CN103282053B - 药物缓释性医疗用器械 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种适于眼用镜片的药物缓释性医疗用器械，所述药物缓释性医疗用器械与以往的药物缓释性角膜接触镜相比，降低了所保持的药物的初始缓释量，由此能够长时间缓释治疗有效量的药物，并且具有与以往的SHGCL同等水平的透氧性。上述目的通过下述药物缓释性医疗用器械来解决，所述药物缓释性医疗用器械含有用于保持药物的两亲性水凝胶，其中，所述药物的缓释率在从药物释放开始经过24小时时为50重量%以下。

Description

药物缓释性医疗用器械
相关申请的相互参考
本申请要求2011年3月18日提出的日本特愿2011-061735号的优先权，将其全部记载作为公开内容特别援引于本说明书中。
技术领域
本发明涉及药物缓释性医疗用器械。特别是，本发明涉及适于眼用镜片的药物缓释性医疗用器械。
背景技术
在各种眼病的药物治疗中，使用滴眼液、悬浮液、眼软膏等。滴眼液的施用简单，但滴眼液中的药物会被泪液稀释而快速地由泪道排泄。因此，存在为了维持药物的有效浓度而必须使滴眼液中的药物的用量高或者必须增加滴眼液的施用频率等问题，均给治疗者带来较大负担。
与滴眼液相比，悬浮液和眼软膏能够使药物长时间滞留在眼内。但是，它们的施用会产生使眼睛受刺激、视野变模糊等副作用。
另外，滴眼液、悬浮液和眼软膏均有可能给角膜接触镜带来变形、变质等不利影响，使用它们的药物治疗不适合于角膜接触镜佩戴者。
一般而言，角膜接触镜大致分为非含水性角膜接触镜和含水性角膜接触镜。对于非含水性角膜接触镜而言，为了提高透氧性，一般使用硅氧烷类材料作为镜片材料的构成成分。另外，近年来，对于含水性角膜接触镜而言，考虑到对眼睛的安全性，也开始使用透氧性更高的硅氧烷类材料作为构成成分。这种以硅氧烷类材料作为构成成分的含水性角膜接触镜已经作为所谓的硅氧烷水凝胶角膜接触镜(以下称为SHGCL)进入市场。SHGCL具有高透氧性，不会阻碍佩戴时对角膜的供氧，并且能够抑制由氧不足引起的眼损伤。公开了一种利用该优点的眼用镜片(参考作为专利文献1的日本特开2009-204770号公报，该文献的记载作为公开内容特别援引于本说明书中)，其中，含有普仑司特作为药物并且以含硅氧烷单体作为构成成分。
另外，作为含有药物并在佩戴后缓释出该药物的角膜接触镜，例如已知一种使阳离子性药物与以具有亲水性单体和磷酸基的甲基丙烯酸酯和具有氮原子的单体作为构成成分的水凝胶配位而形成的药物缓释性眼用镜片(参考作为专利文献2的日本特开2004-305313号公报，该文献的记载作为公开内容特别援引于本说明书中)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2009-204770号公报
专利文献2：日本特开2004-305313号公报
发明内容
发明所要解决的问题
专利文献1中，公开了专利文献1中记载的眼用镜片能够在较长期间内对过敏性眼病产生药效。但是，专利文献1中并没有公开如何对专利文献1中记载的眼用镜片所涉及的药物的缓释量和缓释速度进行控制等。特别是，并没有提及作为SHGCL构成成分的硅氧烷化合物所显示出的适合控制药物缓释速度的作用。另外，鉴于硅氧烷化合物具有疏水性这一特性，可以推测专利文献1中记载的眼用镜片的药物的摄入量少，因而药物治疗的效果有限。
专利文献2中记载的药物缓释性眼用镜片通过以亲水性单体和极性单体作为水凝胶的构成成分，能够在佩戴后使镜片内的水溶性药物缓释。这是基于如下原理：水溶性药物利用水凝胶内的离子性官能团与水溶性药物的离子性相互作用而保持在水凝胶内，通过佩戴时的离子交换反应而溶出到水凝胶内的水部分，接着通过水凝胶内的水部分与泪液的交换反应(抽吸作用)流出到泪液中而到达眼组织。
但是，水凝胶内的离子性官能团容易对温度和pH等外部环境变化产生反应，从而使水凝胶无法稳定地保持药物。即，专利文献2中记载的眼用镜片存在如下问题：与室温保存时的药物的保持性相比，佩戴时的保持性降低，容易产生在刚开始佩戴后药物以高浓度释放的现象即初期突释。另外，由于透氧性不足而难以长时间佩戴。
因此，本发明人将提供适于眼用镜片的药物缓释性医疗用器械作为本发明所要解决的问题，所述药物缓释性医疗用器械与以往的药物缓释性角膜接触镜相比，降低了所保持的药物的初始释放量，由此能够长时间缓释治疗有效量的药物，并且具有与以往的SHGCL同等水平的透氧性。
用于解决问题的手段
为了解决上述问题，本发明人想到对通过离子交换反应释放到水凝胶内的水部分的药物利用抽吸作用流出到泪液中的程度进行控制可能是重要的。进而想到，如果能够降低水凝胶内的水部分与泪液的交换效率，则可能能够有效地控制药物的流出量。
因此，本发明人进行了深入研究，并想到通过使水溶性药物保持在含有具有离子基团的亲水性单元和作为硅氧烷化合物的疏水性单元的两亲性水凝胶中，可能会使利用与离子基团的离子键保持的水溶性药物的释放由于与疏水性单元的排斥作用而得到控制，进而建立了可能能够通过控制亲水性单元和疏水性单元的组成来控制水溶性药物的缓释速度的假说。
但是，在使用离子性单体作为亲水性单元的情况下，由于离子性单体的亲水性非常高，因此难以与作为疏水性单元使用的含硅氧烷单体相容。因此，本发明人进一步反复进行了研究开发，发现了相容性高的离子性单体与含硅氧烷单体的组合，并成功地使用该组合得到了均匀的单体溶液。另外，通过使用使该单体溶液共聚而得到的两亲性水凝胶，成功地创制了适于眼用镜片的药物缓释性医疗用器械，所述药物缓释性医疗用器械与以往的药物缓释性角膜接触镜相比，降低了所保持的药物的初始释放量，由此能够长时间缓释治疗有效量的药物，并且具有与以往的SHGCL同等水平的透氧性。本发明是基于上述发现而完成的发明。
因此，根据本发明，提供一种药物缓释性医疗用器械，含有用于保持药物的两亲性水凝胶，所述药物缓释性医疗用器械中，
上述药物的缓释率在从药物释放开始经过24小时时为50重量%以下。
优选上述药物的缓释率在从药物释放开始经过4小时时为25重量%以下。
优选上述两亲性水凝胶含有含硅氧烷单体与离子性单体的共聚物。
优选上述含硅氧烷单体具有1~3个单烷基硅氧基、二烷基硅氧基或三烷基硅氧基。
优选上述离子性单体为阴离子性单体。
此外，根据本发明的另一方式，提供一种药物缓释方法，其为使用用于保持药物的两亲性水凝胶来使药物缓释的方法，其特征在于，
上述药物的缓释率在从药物释放开始经过4小时时为25重量%以下并且在从药物释放开始经过24小时时为50重量%以下。
发明效果
本发明的药物缓释性医疗用器械由两亲性水凝胶、例如含有具有离子基团的亲水性单元和作为硅氧烷化合物的疏水性单元的两亲性水凝胶构成，由此，能够利用与疏水性单元的排斥作用来控制利用与离子基团的离子键保持的水溶性药物的缓释速度。
另外，本发明的药物缓释性医疗用器械通过使疏水性单元具有特定的结构，具有与以往的SHGCL同等水平的透氧性并且能够长时间缓释治疗有效量的药物。因此，例如在将本发明的药物缓释性医疗用器械作为眼用器械使用的情况下，患有眼病的人能够长时间、例如72小时以上连续佩戴该眼用器械来治疗疾病。
在如专利文献1中记载的、包含含硅氧烷单体的眼用器械的情况下，由于水溶胀性降低，因此难以摄入水溶性的药剂。与此相对，基于本发明的药物缓释性医疗用器械的眼用器械通过以与含硅氧烷单体的相容性高的离子性单体作为构成成分，使含水性(吸水性)高而容易摄入药物。更有利的是，摄入的药物利用与离子性单体的离子键而不易缓释。并且，能够根据离子性单体的配合量来调节药物的摄入量。
附图说明
图1是表示测定温度25℃(室温)下的药物缓释率的图。
图2是表示测定温度37℃(室温)下的药物缓释率的图。
具体实施方式
以下，具体地对本发明进行说明。
本发明的药物缓释性医疗用器械含有用于保持药物的两亲性水凝胶。另外，本发明的药物缓释性医疗用器械中，药物的缓释率在从药物释放开始经过24小时时为50重量%以下，优选在从药物释放开始经过4小时时为25重量%以下并且在从药物释放开始经过24小时时为50重量%以下。
药物的缓释率由质量百分率(重量%)表示，并由下述关系式求出：
药物的缓释率(重量%)=(经过预定时间后的药物释放量/药物摄入量总量)×100。
药物摄入量总量通过如下方法求出：将本发明的药物缓释性医疗用器械浸渍到药物易溶性的溶剂中，静置24小时后取出器械，使用高效液相色谱法(HPLC)，通过标准曲线法或内标法等本领域技术人员公知的方法对浸渍液中的药物量进行定量，将所得到的值作为药物摄入量总量。
经过预定时间后的药物释放量通过如下方法求出：将本发明的药物缓释性医疗用器械浸渍到生理盐水中，经过预定时间后对浸渍液进行取样，通过使用HPLC的本领域技术人员公知的通常方法对浸渍液中的药物量进行定量，将所得到的值作为经过预定时间后的药物释放量。
药物摄入量总量和经过预定时间后的药物释放量具体通过后述的实施例中记载的方法求出。
构成本发明的药物缓释性医疗用器械的两亲性水凝胶只要使药物的缓释率在从药物释放开始经过24小时时为50重量%以下则没有特别限制，可以列举例如含硅氧烷单体与离子性单体的共聚物。这种情况下，两亲性水凝胶中，含硅氧烷单体作为疏水性单元发挥作用，并且离子性单体作为亲水性单元发挥作用。
作为亲水性单元发挥作用的离子性单体只要具有离子性官能团且与含硅氧烷单体相容则没有特别限制，可以列举例如侧链上具有离子基团的单体。本发明中，优选使用阴离子性单体，其中，更优选具有羧基的单体。作为离子性单体的具体例，可以列举：(甲基)丙烯酸、2-(甲基)丙烯酰氧基乙基琥珀酸、2-(甲基)丙烯酰氧基乙基六氢邻苯二甲酸、2-(甲基)丙烯酰氧基乙基邻苯二甲酸、2-(甲基)丙烯酰氧基乙基-2-羟乙基-邻苯二甲酸等，可以将这些离子性单体单独使用或者组合使用两种以上。
作为亲水性单元的离子性单体与具有成对的离子基团的水溶性药物形成离子键，从而能够将药物保持在两亲性水凝胶内。离子性单体的配合量优选为1~20重量%的范围。低于1重量%时，保持在水凝胶内的水溶性药物的量少，无法有效地进行治疗。另一方面，超过20重量%时，作为水凝胶的形状稳定性和机械强度降低。鉴于上述情况，离子性单体的更优选的配合量为5~15重量%。
作为疏水性单元发挥作用的含硅氧烷单体为分子结构中具有硅氧烷化合物作为共聚成分的单体。本发明中，优选为分子结构中具有烷基硅氧基的含硅氧烷单体。
本发明的药物缓释性医疗用器械通过具有含硅氧烷单体作为疏水性单元，不仅能够提高器械的透氧性，而且能够利用与疏水性单元的排斥作用降低两亲性水凝胶内的水部分与泪液的交换效率，由此，使药物向泪液中的流出量得到抑制。特别是，含硅氧烷单体所具有的疏水性能够实现高的抑制效果，此外，分子结构中具有烷基硅氧基的含硅氧烷单体会产生高度的空间位阻，从而能够更有效地抑制交换效率。
为了提高抑制两亲性水凝胶内的水部分与泪液的交换效率的效果，优选含硅氧烷单体所具有的烷基硅氧基中的烷基数为一个以上，更优选为两个，进一步优选为三个。另外，基于相同的理由，烷基硅氧基数为1个、2个或3个。
作为含硅氧烷单体的具体例，可以列举例如：α-单(甲基丙烯酰氧基甲基)聚二甲基硅氧烷、α,ω-二(甲基丙烯酰氧基甲基)聚二甲基硅氧烷、α-单(3-甲基丙烯酰氧基丙基)聚二甲基硅氧烷、α,ω-二(3-甲基丙烯酰氧基丙基)聚二甲基硅氧烷、α-单(3-甲基丙烯酰氧基丁基)聚二甲基硅氧烷、α,ω-二(3-甲基丙烯酰氧基丁基)聚二甲基硅氧烷、α-单乙烯基聚二甲基硅氧烷、α,ω-二乙烯基聚二甲基硅氧烷、3-三(三甲基硅氧基)甲硅烷基甲基(甲基)丙烯酸酯、3-三(三甲基硅氧基)甲硅烷基丙基(甲基)丙烯酸酯、3-甲基二(三甲基硅氧基)甲硅烷基甲基(甲基)丙烯酸酯、3-甲基二(三甲基硅氧基)甲硅烷基丙基(甲基)丙烯酸酯、3-三甲基硅氧基二甲基甲硅烷基甲基(甲基)丙烯酸酯、3-三甲基硅氧基二甲基甲硅烷基丙基(甲基)丙烯酸酯、3-甲基二甲氧基甲硅烷基丙基(甲基)丙烯酸酯等，可以将这些含硅氧烷单体单独使用或者组合使用两种以上。
含硅氧烷单体的配合量优选为1~25重量%的范围。低于1重量%时，疏水性弱而无法抑制交换效率。另外，超过25重量%时，与亲水性单体的相容性降低，在单体制备时得不到均匀的溶液。鉴于上述情况，含硅氧烷单体的更优选的配合量为5~15重量%。
构成本发明的药物缓释性医疗用器械时，在上述成分的基础上，可以使用交联性单体。作为交联性单体的具体例，可以列举：乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、亚甲基二(甲基)丙烯酰胺、2-羟基-1,3-二(甲基)丙烯酰氧基丙烷、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯等。交联性单体的配合量优选相对于总单体使用量为0.1~4.0重量%。通过配合交联性单体，能够进行水凝胶的网状结构的形成和机械强度的调节。
构成本发明的药物缓释性医疗用器械时，为了调节器械的含水率、扩散系数和药物的保持量等物性，可以进一步使用任选的能进行共聚的单体。作为任选的能进行共聚的单体，只要对离子性单体和硅氧烷单体具有相容性则可以没有特别限制地配合，可以列举例如：(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸2-羟乙酯、(甲基)丙烯酸2-羟丙酯、(甲基)丙烯酸异丁酯、(甲基)丙烯酸2,2,2-三氟乙酯、(甲基)丙烯酸环己酯等。
本发明的药物缓释性医疗用器械可以通过将本领域技术人员公知的工序组合来制造，并没有特别限制，例如可以包括下述工序：
通过向构成两亲性水凝胶的单体的混合物中添加聚合引发剂并进行搅拌和溶解而得到单体混合液的工序；将所得到的单体混合液加入到期望的成形模具中、通过共聚反应得到共聚物的工序；使共聚物冷却并从成形模具剥离并根据需要进行切削、研磨后，使成形后的共聚物水合溶胀而得到水凝胶的工序；以及将所得到的水凝胶浸渍到溶解有药物的溶液中而得到使药物保持在水凝胶的内部的药物缓释性医疗用器械的工序。
作为聚合引发剂，可以广泛使用本领域技术人员公知的聚合引发剂，可以使用例如：作为普通的自由基聚合引发剂的过氧化月桂酰、过氧化氢异丙苯、过氧化苯甲酰等过氧化物类聚合引发剂；偶氮双二甲基戊腈、偶氮二异丁腈等偶氮类聚合引发剂。作为聚合引发剂的添加量，只要是充分促进单体的共聚反应的量则没有特别限制，例如优选相对于单体总量为约10ppm~约7000ppm。
得到共聚物的工序例如可以通过将单体混合液加入到塑料等医疗用器械的成形模具中、利用恒温槽等在25~120℃的范围内阶段式或连续地升温并用5~120小时完成聚合来实施。关于共聚，也可以利用紫外线、电子束、伽玛射线等。
得到共聚物的工序例如也可以应用通过向单体混合液中添加各种溶剂来进行的溶液聚合。作为溶液聚合时能够使用的溶剂，只要是以该目的使用而被本领域技术人员公知的溶剂则没有特别限制，可以列举例如：水、四氢呋喃、甘油、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧杂环己烷等。对于溶剂的使用量，通常以单体总量的1~60重量%的范围使用，优选使最终得到的医疗用器械的形状良好的5~40重量%。
得到水凝胶的工序例如可以通过在共聚反应后将成形模具冷却至室温并将共聚物从成形模具剥离、根据需要对共聚物进行切削、研磨后使其水合溶胀而形成水凝胶来实施。作为此时使用的液体(溶胀液)，可以广泛使用本领域技术人员公知的液体，可以列举例如：水、生理盐水、等渗性缓冲液等。用于水合溶胀的溶胀处理例如可以通过将共聚物在加热至60~100℃的溶胀液中浸渍一定时间来实现。另外，还可以通过溶胀处理将聚合物中含有的未反应单体除去。
得到药物缓释性医疗用器械的工序例如可以通过将通过溶胀处理得到的水凝胶浸渍到溶解有药物的溶液中来实施。构成本发明的药物缓释性医疗用器械时使用的药物利用与由离子性单体提供的离子基团形成的离子键保持在水凝胶内。因此，使用的药物由离子性单体的属性决定，但优选为水溶性药物。另外，本发明中，优选使用阴离子性单体作为离子性单体，因此，作为水溶性药物，优选为具有阳离子性官能团的结构。
作为具有阳离子性官能团的水溶性药物，优选分子内具有至少一个季铵盐基或伯胺盐基至叔胺盐基的药物，具体而言，可以列举：氧氟沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、加替沙星等。
作为使药物溶解的溶剂，有：水、亲水性溶剂、水与亲水性溶剂的混合溶剂等，作为亲水性溶剂，可以列举例如：乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇等醇类；二甲亚砜等。
使药物溶解在溶剂中得到的药物溶液中的药物浓度只要为两亲性水凝胶能够摄入的量或其以上的量则没有特别限制，例如，根据药物的溶解度、用于表现出药效的最小有效浓度、最大安全浓度、药物释放期间或器械施用期间等由本领域技术人员适当选择。
本发明的药物缓释性医疗用器械可以加工成各种形状并可以在各种领域中利用。具体而言，可以通过进行形状加工使其与前眼部的曲率匹配来制成角膜接触镜。此外，作为与巩膜部分的曲率匹配的环形眼用器械，如果与眼内的形状匹配则可以制成眼内透镜(IOL)。如果将形状加工成片状则可以制成敷布等贴剂，如果为胶囊状则可以作为经口施用剂等利用。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明并不限于这些实施例。
按表1所示的配合量制备本发明的实施例和比较例的医疗用器械的单体溶液，在充分进行氮气置换的同时搅拌约1小时。搅拌后，将各单体混合液加入到眼用镜片用成形模具中，在50~100℃的范围内用25小时进行升温，得到聚合物。将所得到的聚合物冷却至室温后，从容器中取出，在约80℃的蒸馏水中浸渍约4小时，由此进行水合溶胀。所得到的医疗用器械均为无色無色透明的水凝胶。
将这些医疗用器械在25℃下在按表1所示的配合量预先制备好的药物溶液10mL中浸渍48小时，使其保持阳离子性药物。然后，对各医疗用器械进行下述评价。
(含水率的测定)
使医疗用器械溶胀并擦去多余的水分后，测定含水状态的器械的重量(W1)。然后，在60℃的干燥器中干燥一夜，测定干燥状态的器械的重量(W2)，由各自的重量计算出含水率。
含水率(重量%)=[(W1-W2)/W1]×100
(药物摄入量的评价)
将医疗用器械浸渍到25℃、10mL的甲醇中，并静置24小时。将器械取出后，使用HPLC(日本分光株式会社制造；色谱柱：PhenomenexLuna C18 5μ 150×4.6mm)对甲醇中含有的药物量进行定量，将所得到的值作为药物摄入量。
(药物缓释性的评价)
将医疗用器械在25℃或37℃、10mL的生理盐水中浸渍，对于各医疗用器械，对经过一定时间(4小时、8小时、24小时、72小时)后的浸渍液进行取样，使用HPLC(日本分光株式会社制造；色谱柱：Phenomenex Luna C18 5μ 150×4.6mm)对该浸渍液中含有的药物量进行定量。将其值用相对于摄入量总量的百分率表示，对药物缓释性进行评价。
缓释率(%)=(经过各时间后的缓释量/摄入量总量)×100
(实施例1~3和比较例1~2)
将对所得到的医疗用器械进行评价而得到的结果示于表1以及图1和图2中。实施例1~3中，初期突释得到抑制，并且，能够实现72小时以上的药物缓释，药物的缓释性得到了控制。
比较例1中，无法保持足以进行治疗的量的药物。认为这是因为，未配合离子性单体作为医疗用器械的构成成分。
比较例2中，无法控制药物的释放。认为这是因为，未配合含硅氧烷单体作为医疗用器械的构成成分。
综上，根据本发明，通过配合离子性单体作为药物缓释性医疗用器械的构成成分，能够保持治疗有效量的药物，另外，通过还配合含硅氧烷单体，使所保持的药物的释放量得到控制，能够抑制初期突释而长时间缓释药物。
[表1]
实施例和比较例中的简称的含义如下：
MAA：甲基丙烯酸
MOESA：2-甲基丙烯酰氧基乙基琥珀酸
TM0701：サイラプレ一ンTM-0701(チツソ公司制造，3-三(三甲基硅氧基)甲硅烷基丙基甲基丙烯酸酯)
FM0711：サイラプレ一ンFM-0711(チツソ公司制造，末端甲基丙烯酰氧基聚二甲基硅氧烷)
SIA0198：3-甲基二甲氧基甲硅烷基丙基丙烯酸酯(Gelest公司制造)
8F：1H、1H、5H-八氟戊基丙烯酸酯
DMAA：二甲基丙烯酰胺
NVP：N-乙烯基吡咯烷酮
HEMA：甲基丙烯酸2-羟乙酯
DNBAAm：N,N-二正丁基甲基丙烯酰胺
EDMA：乙二醇二甲基丙烯酸酯
1,9-NDA：1,9-壬二醇二甲基丙烯酸酯
AIBN：偶氮二异丁腈。

Claims (4)

1.一种药物缓释性医疗用角膜接触镜，含有用于保持具有阳离子性官能团的水溶性药物的两亲性水凝胶，所述药物缓释性医疗用角膜接触镜中，
所述药物的缓释率在从药物释放开始经过24小时时为50重量%以下，并且，
所述两亲性水凝胶为通过将含有5～15重量%的含硅氧烷单体和5～15重量%的具有羧基的阴离子性单体的单体混合液共聚而得到的共聚物。
2.如权利要求1所述的药物缓释性医疗用角膜接触镜，其中，所述药物的缓释率在从药物释放开始经过4小时时为25重量%以下。
3.如权利要求1所述的药物缓释性医疗用角膜接触镜，其中，还含有相对于总单体使用量为0.1～4.0重量%的交联性单体。
4.如权利要求1所述的药物缓释性医疗用角膜接触镜，其中，所述含硅氧烷单体为具有1～3个单烷基硅氧基、二烷基硅氧基或三烷基硅氧基的含硅氧烷单体。
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