CN114502562A - 新颖的经取代的6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯化合物、其制备方法以及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(I)的化合物，其中Ar表示苯基或6元杂芳基基团，R1和R2独立地表示氢原子或氘原子，R3表示(1)‑COR4基团、(2)‑BOR5OR6基团、(3)‑X‑Z基团、(4)(C1‑C6)烷基基团或(C1‑C6)烯基基团、(5)‑X‑S(O)n(R7)p(R8)q基团、(6)卤素原子、‑NH2基团或‑CN基团、(7)‑O‑R11基团、(8)‑NH‑COR9基团、(9)‑C(＝NH)NHOH基团、(10)‑NH‑C(NH)‑R9’基团或(11)‑NHCOCOOR12基团或‑NHCOCONR12’R12”基团，X表示键、‑NH‑基团、‑CONH‑基团或‑CO‑基团，Z表示4元或5元环烷基、4元或5元杂环烷基基团、4元或5元杂芳基基团或苯基基团或其药学上可接受的盐。本发明进一步涉及一种包含所述式(I)的化合物的药剂和所述式(I)的化合物，其用作雌激素受体的抑制剂和降解剂。

Description

新颖的经取代的6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯化合物、其制备方 法以及其治疗用途
本发明涉及新颖的经取代的6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯化合物、其制备方法以及其治疗用途，特别是经由对于雌激素受体的选择性拮抗作用和降解而作为抗癌剂的治疗用途。
雌激素受体(ER)属于类固醇/核受体超家族，其参与靶组织中真核基因表达、细胞增殖和分化的调节。ER有两种形式：分别由ESR1和ESR2基因编码的雌激素受体α(ERα)和雌激素受体β(ERβ)。ERα和ERβ是配体激活的转录因子，其被雌激素激活(体内产生的最有效的雌激素是17β-雌二醇)。在不存在激素的情况下，ER主要位于细胞的胞质溶胶中。当雌激素与ER结合时，ER从细胞的胞质溶胶迁移到细胞核，形成二聚体，并且然后与称为雌激素反应元件(ERE)的特定基因组序列结合。DNA/ER复合物与辅助调节因子相互作用以调节靶基因的转录。
ERα主要在生殖组织(如子宫、卵巢、乳腺、骨和白色脂肪组织)中表达。ERα信号传导异常导致多种疾病(如癌症、代谢性疾病和心血管疾病、神经变性疾病、炎症疾病和骨质疏松症)的发展。
ERα在不超过10％的正常乳腺上皮中表达，但在约50％-80％的乳腺肿瘤中表达。此类具有高水平ERα的乳腺肿瘤被归类为ERα阳性乳腺肿瘤。雌激素在乳腺癌中的病因学作用是非常明确的，并且ERα信号传导的调节仍然是用于大多数ERα阳性乳腺肿瘤的支柱性乳腺癌治疗。当前，存在若干种用于抑制乳腺癌中雌激素轴的策略，包括：1-通过芳香酶抑制剂阻断雌激素合成，所述芳香酶抑制剂用于治疗早期和晚期ERα阳性乳腺癌患者；2-通过他莫昔芬拮抗雌激素配体与ERα的结合，他莫昔芬用于治疗在绝经前和绝经后两种背景下的ERα阳性乳腺癌患者；3-通过氟维司群拮抗和下调ERα水平，氟维司群用于治疗尽管接受了内分泌疗法(如他莫昔芬或芳香酶抑制剂)但仍有进展的乳腺癌患者。
尽管这些内分泌疗法已对减少乳腺癌的发展做出巨大贡献，但约超过三分之一的ERα阳性患者对此类现有疗法显示出新生抗性(de-novo resistance)或随着时间的推移发展抗性。已经描述了若干种机制来解释对此类激素疗法的抗性。例如，ERα在用芳香酶抑制剂的治疗中对低雌激素水平的超敏反应、在他莫昔芬治疗中他莫昔芬效应从拮抗剂效应向激动剂效应的转变或多种生长因子受体信号传导通路。最近，在激素疗法开始后发生的ERα的获得性突变可能在治疗失败和癌症进展中起作用。ERα中的某些突变，特别是在配体结合结构域(LBD)中鉴定的那些突变，导致在不存在配体的情况下能够与DNA结合并且在含有此类突变受体的细胞中赋予非激素依赖性。
大多数已鉴定的内分泌疗法抗性机制依赖于ERα依赖性活性。对抗此类抗性的一种新策略是通过使用选择性雌激素受体降解剂(SERD)从肿瘤细胞中去除ERα来关闭ERα信号传导。临床和临床前数据显示，大量的抗性途径可以通过使用SERD来规避。
仍然需要提供具有良好降解功效的SERD。
文件WO 2017/140669公开了可用作SERD的一些经取代的6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯化合物。
本发明的目的是提供能够选择性拮抗和降解雌激素受体的新型化合物(SERD化合物)，其用于癌症治疗。
本发明涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0003571166800000021
其中：
-Ar表示苯基或6元杂芳基基团，所述苯基或6元杂芳基基团任选地被一至三个选自以下的基团取代：卤素原子、-OH基团、(C1-C3)烷基基团、(C1-C3)烷氧基基团、(C1-C3)全氟烷氧基基团如三氟甲氧基、和氧代噁唑烷基基团如2-氧代噁唑烷-3-基，
-R1和R2独立地表示氢原子或氘原子；
-R3表示
-(1)-COR4基团，
-(2)-BOR5OR6基团，
-(3)-X-Z基团，
-(4)(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烯基基团，任选地被1至8个选自以下的基团取代：氟原子、-OH基团和-COOH基团，
-(5)-X-S(O)n(R7)p(R8)q基团，
-(6)卤素原子、-NH2基团或-CN基团，
-(7)-O-R11基团，
-(8)-NH-COR9基团，
-(9)-C(＝NH)NHOH基团，
-(10)-NH-C(NH)-R9’基团，
-(11)-NHCOCOOR12基团或-NHCOCONR12’R12”基团，
R4表示(C1-C6)烷基基团、-NRR’基团、-NHNH2基团、-NHNHCONH2基团、-NHNHCS-1H-咪唑基基团或-NHSO2CH3基团，其中R和R’独立地表示氢原子、-OH基团、(C1-C6)烷氧基基团或(C1-C6)烷基基团，
R5和R6独立地表示氢原子、(C1-C6)烷基基团，任选地与其附接的硼原子一起形成4元或5元环，所述环任选地被1至4个(C1-C4)烷基基团取代，
R7和R8独立地表示任选地部分或完全被氟原子、-NH2基团或＝NH基团取代的(C1-C6)烷基基团，
R9表示氢原子、(C1-C6)烷氧基基团、(C1-C6)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团，每个(C1-C6)烷氧基基团、(C1-C6)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团任选地被一至三个氟原子、-OH基团或(C1-C4)烷基基团取代，
R9’表示(C1-C6)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团，
R11表示(C1-C6)烷基基团，任选地被一至六个氟原子取代，
R12表示(C1-C6)烷基基团，
R12’和R12”独立地表示氢基团或(C1-C6)烷基基团,
X表示键、-NH-基团、-CONH-基团或-CO-基团，
Z表示
(i)4元或5元环烷基，
(ii)包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂环烷基基团，
(iii)包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂芳基基团，
所述环烷基、杂芳基或杂环烷基基团任选地被1至3个选自以下的基团取代：-OH基团、氧代基团、＝NR12’R12”基团和硫代氧代基团，或
(iv)任选地被以下基团取代的苯基基团：羟基基团、COOR12’基团、-CONH2基团、-NO2基团、-NH2基团或(C1-C6)烷基基团，其本身任选地被羟基基团取代，
n是整数并且意指1或2，
p+q是整数并且意指1或2，其中p和q中的每一个是整数并且意指0、1或2，并且当n是1时，p+q是2并且当n是2时，p+q是1并且所述硫原子保持五价，
以及当n是1并且p+q是2时，在所述硫原子上的两个基团R7和R8能够与其附接的所述硫原子进一步形成5元环，所述环任选地被1至3个选自(C1-C6)烷基基团和氧代基团的基团取代，
或其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物在吡咯烷基基团上含有一个或多个不对称碳原子，更特别地一个不对称碳原子。因此，它们可以以对映异构体的形式存在。这些对映异构体构成本发明的一部分。
至于与式(I)的氧原子相连的吡咯烷基基团的碳3可以呈绝对构型(R)或(S)。在本发明的框架中，所述吡咯烷基基团的碳3呈绝对构型(S)。
式(I)的化合物也可以以互变异构体形式存在，并且是本发明的一部分。例如包含杂芳基基团的化合物就是如此。
式(I)的化合物可以以碱、酸、两性离子或与酸或碱的加成盐的形式存在。此类加成盐、碱、酸和两性离子形成本发明的一部分。因此，本发明尤其涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
这些盐可以用药学上可接受的酸或碱制备，但可用于例如纯化或分离式(I)的化合物的其他酸或碱的盐也形成本发明的一部分。
在形成本发明的一部分的合适的盐中，可以引用以下盐：三氟乙酸盐、盐酸盐和甲酸盐。
在本发明的上下文中，除非在整个说明书中另有提及，否则以下术语具有以下定义：
-卤素原子：氟、氯、溴或碘原子，并且特别是氟和氯原子；
-氧代基：“＝O”基团；
-硫代氧代基：“＝S”基团；
-氰基：“-C≡N”基团；
-胺基团：未经取代的或被一个或多个(C1-C6)烷基基团取代的氮原子；-烷基基团：包含(除非另有提及)1至6个碳原子的基于直链或支链饱和烃的脂肪族基团(记为“(C1-C6)-烷基”)。举例来说，可以提及但不限于：甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基等；
-任选地部分或完全被氟原子取代的(C1-C6)烷基基团分别意指被至少一个氟原子取代或其中每个氢原子都被氟原子替代的(C1-C6)烷基。在后一种情况下，所述基团可以称为全氟烷基基团。全氟烷基基团的例子是三氟甲基基团或全氟丙基基团；
-烯基基团：包含至少一个不饱和度并且包含(除非另有提及)从1至6个碳原子的基于直链或支链烃的脂肪族基团(称为“(C1-C6)-烯基”)；
-烷氧基基团：-O-烷基基团，其中所述烷基基团如前所定义。举例来说，可以提及但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、直链仲丁氧基或叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基或己氧基等；
-全氟烷氧基基团：其中所有氢原子被氟原子取代的烷氧基基团。举例来说，可以提及三氟甲氧基基团等；
-环烷基基团：包含(除非另有提及)4至5个碳原子的饱和或部分不饱和并且未经取代或经取代的环烷基基团(称为“4元或5元环烷基基团”)。举例来说，可以提及但不限于：环丁基、环戊基、环丁烯基、环戊烯基等；
-杂环烷基基团：包含(除非另有提及)4至5个碳原子并且含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的单环烷基基团(称为“4元或5元杂环烷基基团”)。此类杂环烷基基团可以是饱和的或部分饱和的和未经取代的或经取代的。以杂环烷基基团举例来说，可以提及但不限于：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、2H-吡咯、1H-、2H-或3H-吡咯啉、吡咯烷、THF、四氢噻吩、噁二唑并且更特别地1,3,4-噁二唑或1,3,5-噁二唑、噻二唑并且更特别地1,3,4-噻二唑、异噁唑啉、2-或3-吡唑啉并且更特别地3-吡唑啉、吡咯啉、吡唑烷、咪唑烷、咪唑啉、噻唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、二氧戊环、噁噻唑、噁噻二唑、二噁唑基团等。-4元或5元杂芳基基团意指：含有在4与5个之间的碳原子并且含有在1与4个之间的选自氮、氧和硫的杂原子的环状芳族基团。以4元或5元杂芳基举例来说，可以提及但不限于：吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、三唑、四唑、噁二唑、呋咱、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡唑、咪唑基团等；
-6元杂芳基意指含有6个碳原子并且含有在1与4个之间的选自氮、氧和硫的杂原子的环状芳族基团。以6元杂芳基举例来说，可以提及但不限于：吡啶、嘧啶、哒嗪、三嗪基团等。
-两性离子意指：具有正电荷和负电荷并且具有酸性基团和碱性基团的总体中性分子。
在一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R1和R2表示氢原子。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R1和R2表示氘原子。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，Ar表示苯基或吡啶基基团，特别是3-吡啶基基团，所述苯基或吡啶基基团任选地被一或两个选自以下的基团取代：氯、氟、羟基、甲基、三氟甲氧基、2-氧代噁唑烷-3-基和乙氧基，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，所述苯基或所述6元杂芳基基团可以被一个或两个选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、甲基或乙基基团、甲氧基或乙氧基基团、三氟甲氧基和氧代噁唑烷基基团，如2-氧代噁唑烷-3-基。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，Ar表示选自以下的基团：
Figure BDA0003571166800000041
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示-COR4基团，其中
R4表示(C1-C6)烷基基团、-NRR’基团、-NHNH2基团、-NHNHCONH2基团、-NHNHCS-1H-咪唑基基团或-NHSO2CH3基团，并且
R和R’独立地表示氢原子、-OH基团、(C1-C6)烷氧基基团或(C1-C6)烷基基团，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示-BOR5OR6基团，其中
R5和R6独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基基团，任选地与其附接的硼原子一起形成5元环，所述环任选地被1至4个甲基基团取代，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示-B(OH)2基团或
Figure BDA0003571166800000051
基团，其中Ra、Rb、Rc和Rd独立地表示(C1-C4)烷基，并且特别是甲基基团。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示-X-Z基团，其中
X表示键、-NH-基团、-CONH-基团或-CO-基团，
Z表示
(i)4元或5元环烷基，更特别地选自环丁烯基和环戊烯基，
(ii)包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂环烷基基团，更特别地选自氮杂环丁基、氧杂环丁基、二氢吡唑基、二氢异噁唑基、二氢吡咯基并且更特别地1,5-二氢-2H-吡咯基、噁唑烷基、咪唑烷基、二噁唑基，并且甚至更特别地1,2,4-二噁唑基、噁噻唑基，并且甚至更特别地1,3,4-噁噻唑基、噁噻二唑基和吡咯烷基，
(iii)包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂芳基，更特别地选自三唑基，甚至更特别地1,2,4-三唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基，甚至更特别地1,3,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,2,5-噁二唑基、噻二唑基，并且甚至更特别地1,3,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基、四唑基和吡唑基，
所述环烷基、杂芳基或杂环烷基基团任选地被1至3个选自以下的基团取代：-OH基团、氧代基团、＝NR12’R12”基团和硫代氧代基团，或
(iv)任选地被以下基团取代的苯基基团：羟基基团、COOR12’基团、-CONH2基团、-NO2基团、-NH2基团或(C1-C6)烷基基团，其本身任选地被羟基基团取代，
其中R12’和R12”独立地是氢基团或(C1-C6)烷基基团，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示选自以下的基团：
Figure BDA0003571166800000052
Figure BDA0003571166800000061
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示
(i)4元或5元环烷基，更特别地选自环戊烯基，
(ii)包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂环烷基基团，更特别地选自二氢吡唑基、二氢异噁唑基、二氢吡咯基并且更特别地1,5-二氢-2H-吡咯基、噁唑烷基、咪唑烷基、二噁唑基，并且甚至更特别地1,2,4-二噁唑基、噁噻唑基，并且甚至更特别地1,3,4-噁噻唑基、噁噻二唑基和吡咯烷基，
(iii)包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂芳基，更特别地选自三唑基，甚至更特别地1,2,4-三唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基，甚至更特别地1,3,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,2,5-噁二唑基、噻二唑基，并且甚至更特别地1,3,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基、四唑基和吡唑基，
所述环烷基、杂芳基或杂环烷基基团任选地被1至3个选自以下的基团取代：-OH基团、氧代基团、＝NR12’R12”基团和硫代氧代基团，或
(iv)任选地被以下基团取代的苯基基团：羟基基团、COOR12’基团、-CONH2基团、-NO2基团、-NH2基团或(C1-C6)烷基基团，其本身任选地被羟基基团取代，
其中R12’和R12”独立地是氢基团或(C1-C6)烷基基团，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示
(i)4元或5元环烷基，更特别地选自环丁烯基，
(ii)包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂环烷基基团，更特别地选自氮杂环丁基和氧杂环丁基，或
(iii)包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂芳基基团，更特别地选自四唑基
所述环烷基、杂芳基或杂环烷基基团任选地被1至3个选自-OH基团和氧代基团的基团取代，或
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烯基基团，任选地被1至4个选自以下的基团取代：氟原子、-OH基团和-COOH基团，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示选自以下的基团：-SO2NHCO(CH3)基团、-CONHSO2(CH3)基团、-SO2NH2基团、-SO(CH3)NH基团、-SO2CH3基团、-NHSO2(CH3)基团或-NHSO2(CF3)基团，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示卤素原子特别是溴原子、-NH2基团或-CN基团，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示-O-R11基团，其中
R11表示任选地被一至六个氟原子、优选地被一至三个氟原子取代的(C1-C6)烷基基团，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示-NH-COR9基团，其中
R9表示(C1-C6)烷氧基基团、(C1-C6)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团，每个(C1-C6)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团任选地被一至三个氟原子、-OH基团或(C1-C4)烷基基团取代，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示-NH-C(NH)-R9’基团，其中
R9’表示(C1-C6)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团，
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R3表示-NHCOCOOR12基团或-NHCOCONR12’R12”基团，其中
R12表示(C1-C6)烷基基团，并且
R12’和R12”独立地表示氢基团或(C1-C6)烷基基团,
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，
Ar表示苯基或吡啶基基团，特别是3-吡啶基基团，所述苯基或吡啶基基团任选地被一或两个选自以下的基团取代：氯、氟、羟基、甲基、三氟甲氧基、2-氧代噁唑烷-3-基和乙氧基，
R1和R2独立地表示氢原子，
R3表示
-(1)-COR4基团，其中R4表示(C1-C6)烷基基团、-NRR’基团、-NHNH2基团、-NHNHCONH2基团、-NHNHCS-咪唑-1-基基团或-NHSO2CH3基团，并且R和R’独立地表示氢原子、-OH基团、(C1-C6)烷氧基基团和(C1-C6)烷基基团，
-(2)4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基或-B(OH)2基团，
-(3)
·环戊烯基，
·-NH-Z基团，其中Z是环丁烯基，
·-CO-Z基团，其中Z是氮杂环丁基，
·包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂环烷基基团，更特别地选自氮杂环丁基、二氢吡唑基、二氢异噁唑基、二氢吡咯基并且更特别地1,5-二氢-2H-吡咯基、噁唑烷基、咪唑烷基、二噁唑基，并且甚至更特别地1,2,4-二噁唑基、噁噻唑基，并且甚至更特别地1,3,4-噁噻唑基、噁噻二唑基和吡咯烷基，
·-CO-NH-Z基团，其中Z是氧杂环丁基，
·包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂芳基，更特别地选自三唑基，甚至更特别地1,2,4-三唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基，甚至更特别地1,3,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,2,5-噁二唑基、噻二唑基，并且甚至更特别地1,3,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基、四唑基和吡唑基，
·-CO-NH-Z基团，其中Z是四唑基，
所述环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1至3个选自以下的基团取代：-OH基团、氧代基团、＝NR12R12’基团和硫代氧代基团，或
·任选地被以下基团取代的苯基基团：羟基基团、COOR12’基团、-CONH2基团、-NO2基团、-NH2基团或(C1-C6)烷基基团，其本身任选地被羟基基团取代，
其中R12’和R12”独立地是氢基团或(C1-C6)烷基基团，
-(4)(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烯基基团，任选地被1至8个选自以下的基团取代：氟原子、-OH基团和-COOH基团，
-(5)-CONHSO2CH3基团、-NH-SO2CH3基团、-NHSO2-CF3基团或-NHSO2CH3基团，
-(6)卤素原子、-NH2基团或-CN基团，
-(7)OCF2H基团，
-(8)-NH-COR9基团，其中R9表示(C1-C6)烷氧基基团、(C1-C6)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团，每个(C1-C6)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团任选地被一至三个氟原子、-OH基团或(C1-C4)烷基取代，
-(9)-C(＝NH)NHOH基团，
-(10)-NH-C(NH)-R9’基团，其中R9’表示(C1-C3)烷基基团，
-(11)-NHCOCOOR12基团或-NHCOCONR12’R12”基团，其中
R12表示(C1-C6)烷基基团，
R12和R12’独立地表示氢基团或(C1-C6)烷基基团，
或其药学上可接受的盐。
在作为本发明的主题的式(I)的化合物中，可以特别提及以下化合物：
-(S)-3-(4-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷(1)
-(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)硼酸(2)
-(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺(3)
-(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)异噁唑-3-醇(4)
-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2-二氟乙-1-醇(5)
-(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰肼(6)
-(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,3,4-噁二唑(7)
-(S)-3-(4-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(二氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷(8)
-(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,3,4-噻二唑(9)
-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(10)
-(S)-3-(4-(3-溴-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷(11)
-(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(12)
-(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)异噁唑-5(4H)-酮(13)
-(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-羰基)肼-1-甲酰胺(14)
-(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺(15)
-(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2H-四唑(16)
-(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-(2H-四唑-5-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺(17)
-(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺(18)
-(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-甲氧基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺(19)
-(S,E)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)丙烯酸(20)
-(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑(21)
-(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲腈(22)
-(S)-4-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑(23)
-(S)-3-(4-(3-(二氟甲氧基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷(24)
-(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸甲酯(25)
-(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲脒(26)
-(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(27)
-(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺(28)
-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3H-1,2,3,5-噁噻二唑2-氧化物盐酸盐(29)
-(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)甲烷磺酰胺(30)
-(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(31)
-(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(32)
-(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,3,4-噁噻唑-2-酮(33)
-(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮(34)
-(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺(35)
-(S)-3-((8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基)-4-羟基环丁-3-烯-1,2-二酮(36)
-(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮(37)
-(S)-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3-甲氧基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(38)
-(S)-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙-1-酮(39)
-(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)噁唑烷-2-酮(40)
-(S)-3-(8-(2-氯-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)噁唑烷-2-酮(41)
-(S)-4-(3-氨基-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-8-基)-3-氯苯酚(42)
-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)咪唑啉-2,4-二酮(43)
-(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺(44)
-(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮(45)
-(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙脒(46)
-(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(47)
-(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酰胺(48)
-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙-1-醇(49)
-(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)丙-2-醇(50)
-(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑(51)
-(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯酚(52)
-(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯酚(53)
-(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯酚(54)
-(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸(55)
-(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸甲酯(56)
-(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸甲酯(57)
-(S)-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)吡咯烷-2-酮(58)
-(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N'-(1H-咪唑-1-硫代羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰肼(59)
-(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)环丙烷甲酰胺(60)
-(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)噻唑-2-胺(61)
-(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)特戊酰胺(62)
-(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺(63)
-(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐(64)
-1-(8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(65)
-(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺(66)
-(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺(67)
-(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2-羟基环戊-2-烯-1-酮(68)
-(S,Z)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-N,3-二甲基噻唑-2(3H)-亚胺盐酸盐(69)
-(S)-5-(8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2H-四唑2,2,2-三氟乙酸盐(70)
-(S)-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-8-苯基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(71)
-(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸(72)
-(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑-5-胺(73)
-(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮(74)
-(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-(氧杂环丁-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺(75)
-(S)-2-((8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(76)
-(S)-N1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)草酰胺(77)
-(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺(78)
-(S)-8-(6-乙氧基-2-氟吡啶-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺(79)
-(S)-8-(6-乙氧基-2-氟吡啶-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐(80)
-(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酰胺(81)
-(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)甲醇(82)
-(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸甲酯(83)
-(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺甲酸盐(84)
-(S)-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮(85)
-(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸(86)
-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(87)
-(S)-3-((8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基)-4-羟基环丁-3-烯-1,2-二酮(88)
-(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺(89)
-(S)-N-(8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)甲烷磺酰胺(90)
-(S)-1-(3-氟丙基)-3-(4-(8-苯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)吡咯烷(91)
-(S)-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-8-苯基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)硼酸(92)
-(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酸(93)
-(S)-2-(3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯基)丙-2-醇(94)
-(S)-2-(4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯基)丙-2-醇(95)
-(S)-3-(4-(8-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-硝基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷(96)
-(S)-3-(8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯胺(97)
(S)-2-(4-(8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯基)丙-2-醇(98)
或其药学上可接受的盐。
在前述所列化合物中，可以特别引用以下化合物：(2)、(3)、(5)、(8)、(10)、(21)、(28)、(31)、(42)、(43)、(45)、(46)、(49)、(63)、(64)、(78)、(80)、(82)、(89)和(92)。
本发明的另一个主题是选自上述列表的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于疗法，尤其是作为雌激素受体的抑制剂和降解剂。
本发明的另一个主题是选自上述列表的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症，尤其是乳腺癌。
本发明的另一个主题是治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者、特别是人施用治疗有效量的选自上述列表的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个主题是药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的有效剂量的选自上述列表的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明，式(I)的化合物可以通过以下方法制备。
使用下面描述的技术和材料或本领域技术人员已知的其他技术和材料合成具有不同取代基的式(I)的化合物以及其他相关化合物。另外，下面给出的溶剂、温度和其他反应条件可以根据本领域技术人员认为适当而变化。
以下用于制备本发明的化合物的通用方法任选地通过使用适当的试剂和条件以引入如下所述的式(I)中发现的各个部分来修改。
使用以下缩写和经验式：
AIBN 2,2'-偶氮二异丁腈
CDI 1,1’-羰基二咪唑
Cs2CO3 碳酸铯
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DPA 二苯基磷酰基叠氮化物
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl 盐酸
iPrOH 异丙醇
K2CO3 碳酸钾
LiAlH4 氢化铝锂
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MgCl2 氯化镁
MgSO4 硫酸镁
NaBH4 硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaIO4 高碘酸钠
NaOAc 乙酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NH4CO3 碳酸铵
NH4HCO3 碳酸氢铵
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
P4-T-BU N”'-(1,1-二甲基乙基)-N,N',N”-三[三(二甲基氨基)膦亚基]亚氨基磷酸三酰胺
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2 1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
Pd(PPh3)2Cl2 双(三苯基膦)氯化钯(II)
PIDA 二乙酸苯碘
PTAB 苯基三甲基过溴化铵
TBAF 四丁基氟化铵
tBuXPhos 2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基二苯基
TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基四氟硼酸铵
TCDI 1,1’-硫代羰基二咪唑
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
THPO-NH2 O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺
方案1a：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000141
根据方案1a，其中Ar是如上所定义的，化合物1A(根据WO 2017140669制备)可以在步骤1中通过在非质子溶剂(如DCM)中在碱(如吡啶)的存在下用三氟甲磺酸酐处理转化为相应的化合物1B。此中间体可以在步骤2中通过在碱(如NaOAc)的存在下在微波装置中在密封管中在回流温度或更高温度下例如用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)处理并且用在1,4-二噁烷中的溶液中的钯催化剂(例如双(三苯基膦)氯化钯(II)Pd(PPh3)2Cl2)处理转化为化合物1C。此化合物1C可以在步骤3中在室温下使用在THF和水中的溶液中的NaIO4进行水解例如35分钟以得到化合物1D。
所述路线进一步允许制备例如以下化合物：
Figure BDA0003571166800000142
方案1b：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000143
根据方案1b，其中Ar是如上所定义的，化合物1B可以在步骤1中通过在约120℃的温度下在HECK条件下在DMF中在催化剂(如双(三苯基膦)氯化钯(II))以及作为碱的TEA的存在下用叔丁基催化剂处理1小时转化为化合物1E。此化合物1E可以在步骤2中在1,4-二噁烷中的溶液中在酸(如盐酸)的存在下转化为化合物1F。
方案1c：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000151
根据方案1c，其中Ar是如上所定义的，化合物1A(根据WO 2017140669制备)可以在步骤1中通过在约0℃的温度下例如在MeCN和水的混合物中在过氧化钾的存在下用(溴二氟甲基)磷酸二乙酯处理1小时转化为化合物1G。
方案1d：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000152
根据方案1d，其中Ar是如上所定义的，化合物1B可以在步骤1中在室温下在甲苯中用2-噁唑烷酮或吡咯烷酮、tBuXphos、Pd2(dba)3、叔丁酸钠转化为化合物1H。
方案1e：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000153
根据方案1e，其中Ar是如上所定义的，化合物1B可以在步骤1中在110℃下在甲苯中用2-噁唑烷酮、tBuXphos、Pd2(dba)3、叔丁酸钠转化为化合物1I。
方案1f：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000161
根据方案1f，其中Ar是如上所定义的，化合物1J(根据WO 2017140669制备)可以在步骤1中在微波装置中在100℃下例如在1,4-二噁烷和水的混合物中例如用(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)硼酸、Pd(dppf)Cl2、Cs2CO3转化为化合物1K。化合物1K可以在步骤2中在室温下在THF中用三溴化吡啶鎓溴化为化合物1L。化合物1L可以在步骤3中在微波装置中在100℃下在铃木(Suzuki)条件下在1,4-二噁烷和水的混合物中用硼酸衍生物、d(dppf)Cl2、Cs2CO3转化为化合物1M。
所述程序可以用于通过在步骤1中使用可替代的起始材料(即可替代的硼酸衍生物)获得其他的式(I)的化合物，其中R3是-X-Z基团，其中X是键，相应的修改落入本领域熟练的技术人员的技术内。
方案1g：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000162
根据方案1g，其中Ar是如上所定义的，化合物1B(根据WO 2017140669制备)可以在步骤1中在铃木条件下用3-吡唑硼酸转化为化合物1N。化合物1B可以在步骤2中在铃木条件中用羟基苯基硼酸转化为化合物1O。化合物1B，
可以在步骤3中在铃木条件下用甲氧基羰基苯基硼酸转化为化合物1P。化合物1P可以在步骤4中在60℃下在MeOH和THF的混合物中用NaOH转化为化合物1Q。化合物1Q可以在步骤5中通过在室温或更高温度下在1,4-二噁烷中的溶液中在碱(如吡啶)的存在下例如用NH4HCO3和二碳酸二叔丁酯处理转化为化合物1R。化合物1B可以在步骤6中在铃木条件下用相应的硼酸转化为化合物1S。
方案1h：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000171
根据方案1h，其中Ar是如上所定义的，化合物1C(方案1a)可以在步骤1中通过在铃木条件下用3-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊-2-烯-1-酮处理转化为相应的化合物1T。此中间体可以在步骤2中通过在室温下在THF中用TBAF处理转化为化合物1U。
方案1i：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000172
根据方案1i，其中Ar是如上所定义的，化合物1B(根据WO 2017140669制备)可以在步骤1中在铃木条件下例如用硝基硼酸转化为化合物1V。化合物1V可以在步骤2中在回流下在iPrOH中例如用锌粉和NH4Cl转化为化合物1W。
方案2a：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000181
其中-CO-NRaRb涵盖以下两种含义：(1)-COR4基团，其中R4是如上所定义的，以及(3)X-Z基团，其中X表示-CO-基团并且Z是如上所定义的。
根据方案2a，其中Ar是如上所定义的，化合物2A(根据WO 2017140669制备)可以在步骤1中例如通过在室温或更高温度下在1,4-二噁烷中的溶液中在碱(如吡啶)的存在下例如用NH4HCO3和二碳酸二叔丁酯处理转化为化合物2B。化合物2A可以在偶联试剂(如HBTU)的存在下用相应的NHRaRb胺(其中Ra和Rb是如上所定义的)转化为化合物2B’。化合物2B可以如步骤2中在室温下在DCM中用TFA和TEA转化为化合物2C，持续16小时。化合物2C可以如在步骤3中在微波装置中在100℃下在1,4-二噁烷中用叠氮基三甲基硅烷转化为化合物2D，持续11小时。
方案2b：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000182
根据方案2b，其中Ar是如上所定义的，化合物2A(根据WO 2017140669制备)可以在步骤1中例如通过在回流下在THF中用CDI、丙二酸单甲酯钾盐和MgCl2处理24小时转化为化合物2E。化合物2E可以在步骤2中在微波装置中在120℃下在NMP中用THPO-NH2(O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺)转化为化合物2F，持续2.5小时。化合物2F可以在步骤3中在室温下在MeOH中用浓HCl转化为化合物2G。化合物2E也可以在步骤4中在50℃下在THF中用NaOH 1N转化为化合物2H。化合物2E同样可以在步骤5中在微波装置中在80℃下在THF中例如用水合肼转化为化合物2I。此外，化合物2E可以在步骤6中在回流EtOH中例如用羟胺盐酸盐转化为化合物2J。
方案2c：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000191
根据方案2c，其中Ar是如上所定义的，化合物2A(根据WO 2017140669制备)可以在步骤1中在室温下在DMF中例如用N,O-二甲基羟胺盐酸盐、DIPEA、HBTU转化为相应的化合物2K，持续4小时。化合物2K可以在步骤2中在-30℃下在THF中用LiAlH4转化为化合物2L，持续45分钟。此化合物2L可以在步骤3中在室温下在DMF中例如用(二氟甲基)三甲基硅烷和P4-T-BU转化为化合物2M，持续45分钟。化合物2K可以在步骤4中在0℃下在THF中例如用格氏试剂(如甲基溴化镁)转化为化合物2H。化合物2L也可以在步骤5中在70℃下在THF和水中例如用NH4CO3和氰化钾转化为化合物2N。化合物2L同样可以在步骤6中在室温下在DCM中例如用deoxofluor(双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)转化为化合物2O，持续24小时。此外，化合物2L可以在步骤7中在室温下在THF中例如用三氟甲基三甲基硅烷和氟化铯转化为化合物2P。
方案2d：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000201
根据方案2d，其中Ar是如上所定义的，化合物2Q可以在步骤1中在回流叔丁醇中例如用DPA从化合物2A(根据WO 2017140669制备)获得，持续16小时。化合物2Q也可以在步骤2中在回流甲苯中例如用氨基甲酸叔丁酯、叔丁醇钾、tBuXPhos、Pd2(dba)3从化合物1B获得。化合物2Q可以在步骤3中在室温下在DCM中例如在酸性条件(如TFA)下转化为化合物2R。化合物2R也可以在步骤4中通过以下方法从化合物2B获得：首先在35℃下在DCM中与PIDA、2-(三甲基甲硅烷基)乙醇反应，然后在55℃下在MeCN中与TBAF和氟化钾反应。化合物2B也可以在步骤5中在室温下在溶剂(如MeOH和DCM)的混合物中例如用DBU、NBS转化为化合物2S。化合物2S可以在步骤6中在回流MeOH中例如用氢氧化钾转化为化合物2R。
方案2e：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000211
其中-NH-COY基团涵盖以下两种含义：(3)X-Z基团，其中X表示-NHCO并且Z是如上所定义的；和(8)-NH-COR9基团，其中R9是如上所定义的。
根据方案2e，其中Ar是如上所定义的，化合物2R可以在步骤1中在室温下在DCM中在TEA的存在下例如用三氟甲烷磺酸酐转化为化合物2T。化合物2R可以在步骤2中在室温下在DCM中在TEA的存在下例如用磺酰氯转化为化合物2U。化合物2R可以在步骤3中在微波装置中在130℃下在DMF中例如用方酸转化为化合物2V。化合物2R可以在步骤4中在室温下在MeCN中在TEA的存在下例如用亚氨逐乙酸甲酯盐酸盐转化为化合物2W。化合物2R可以在步骤5中在室温下在DCM中在TEA的存在下用例如酰氯(alcoyl chloride)(其中Z和R9是如上所述定义的)转化为化合物2X，或者在DMF中在叔铵的存在下在偶联试剂(如HATU或EDAC)的存在下用羧酸(其中Z和R9是如上所述定义的)转化为化合物2X。化合物2R可以在步骤6中在室温下在THF中在TEA的存在下例如用三氟乙酸酐转化为化合物2Y。
方案2f：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000221
根据方案2f，其中Ar是如上所定义的，化合物2C可以在步骤1中在80℃下在EtOH中用羟胺盐酸盐转化为化合物2Z。化合物2Z可以在步骤2中在回流1,4-二噁烷下用DBU和CDI转化为化合物2AA。化合物2Z可以在步骤3中通过以下方法转化为化合物2AB：首先在室温下在THF中用DBU和TCDI处理然后添加三氟化硼-乙醚。化合物2Z可以在步骤4中在回流MeCN中用DBU和TCDI处理转化为化合物2AC。化合物2Z可以在步骤5中在室温下在THF中在吡啶的存在下用亚硫酰氯处理转化为化合物2AD。
方案2g：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000222
根据方案2g，其中Ar是如上所定义的，化合物2A(根据WO 2017140669制备)可以在步骤1中在室温下在MeCN中用肼基甲酸叔丁酯、TBTU和DIPEA转化为化合物2AE。化合物2AE可以在步骤2中在微波装置中在110℃下在1,4-二噁烷中用劳森试剂(Lawesson’reagent)转化为化合物2AF。化合物2AF可以在步骤3中在室温下用1,4-二噁烷中4N盐酸转化为化合物2AG。化合物2AG可以在步骤4中在微波装置中在100℃下用原甲酸三乙酯转化为化合物2AH。
方案2h：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000231
根据方案2h，其中Ar是如上所定义的，化合物2A(根据WO 2017140669制备)可以在步骤1中通过以下方法转化为化合物2AI：首先在DMF中与O-苄基羟胺、HATU和DIPEA反应16小时，并且在室温下在MeOH中用钯碳氢化。化合物2A可以在步骤2中在室温下在DMF中用O-甲基羟胺盐酸盐、HATU和DIPEA转化为化合物2AJ。化合物2A可以在步骤3中在室温下在DCM中用DMAP和EDCI转化为化合物2AK。化合物2A可以在步骤4中在室温下在DMF中用氨基四唑、HATU和DMAP转化为化合物2AL。
方案2i：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000241
根据方案2i，其中Ar是如上所定义的，化合物2A(根据WO 2017140669制备)可以在步骤1中通过以下方法转化为化合物2AM：使用巴顿条件(Barton’s conditions)首先在室温下与亚硫酰氯反应3小时，然后在回流温度下在溴三氯甲烷和四氯化碳的混合物中与2-巯基吡啶N-氧化物钠盐和AIBN(2,2'-偶氮二异丁腈)反应3小时。化合物2AM可以在步骤2中在乌尔曼条件(Ullmann’s condition)下在微波装置中在110℃下在1,4-二噁烷和DMF的混合物中用4-甲氧基-3-吡咯啉-2-酮、磷酸钾、碘化铜、N,N’-二甲基乙二胺转化为化合物2AN。
方案2j：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000242
根据方案2j，其中Ar是如上所定义的，化合物2B可以在步骤1中在回流甲苯中用氯羰基亚磺酰氯转化为化合物2AO。
方案2k：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000251
根据方案2k，其中Ar是如上所定义的，化合物2H(方案2c)可以在步骤1中在室温下在EtOH中用NaBH4转化为相应的化合物2AP。化合物2H(方案2c)可以在步骤2中在室温下在THF中用MeMgBr转化为相应的化合物2AQ。化合物2H(方案2c)可以在步骤3中通过以下方法转化为相应的化合物2AR：首先在室温下在THF中用PTAB处理，然后在回流MeOH中与硫脲反应。
方案2l：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000252
根据方案2l，其中Ar是如上所定义的，化合物2R(方案2d)可以在步骤1中在室温下在DCM中用乙基草酰氯和TEA转化为相应的化合物2AS。化合物2AS可以在步骤2中在室温下在MeOH中用氨转化为相应的化合物2AT。
方案2m：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000253
根据方案2m，其中Ar是如上所定义的，化合物2H(方案2c)可以在步骤1中通过以下方法转化为相应的化合物2AU：首先在回流DCM中用苄基三甲基二氯碘酸铵处理16小时，然后在回流EtOH中用N,N'-二甲基硫脲处理3小时。
方案2n：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000261
根据方案2n，其中Ar是如上所定义的，化合物2AM(方案2i)可以在步骤1中在回流甲苯中使用(S)-4-羟基-2-吡咯烷酮、(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺、碘化亚铜、碳酸钾转化为化合物2AV，持续16小时。
方案3a：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000262
根据方案3a，其中Ar是如上所定义的，化合物3A(根据WO 2017140669制备)可以在步骤1中在回流下在EtOH中用水合肼转化为相应的化合物3B，持续4小时。化合物3B可以在步骤2中在50℃下在溶剂(如氯仿)中用氰酸钠和乙酸转化为化合物3C，持续24小时。化合物3B可以在步骤3中在微波装置中在160℃下用在乙酸中的原甲酸三乙酯溶液转化为化合物3D，持续20分钟。化合物3B可以在步骤4中在微波装置中在160℃下在1,4-二噁烷中用DBU和CDI转化为化合物3E，持续20分钟。化合物3B可以在步骤5中在微波装置中在160℃下在1,4-二噁烷中用DBU和TCDI转化为化合物3F和化合物3G，持续20分钟。
方案3b：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000271
根据方案3b，其中Ar是如上所定义的，化合物3A可以在步骤1中在室温下在DMSO中用MeCN和氢化钠转化为化合物3G。化合物3G可以在回流下在EtOH中用水合肼转化为化合物3H。
方案4：式(I)的化合物的制备-通用方法
Figure BDA0003571166800000281
根据方案4，其中Ar是如上所定义的，化合物4A可以在步骤1中在微波装置中在135℃下在DMF中在氯化锌和Pd(dib)2/P(t-Bu)3的存在下用1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-甲氧基乙烯转化为相应的化合物4B，持续3小时。化合物4B可以在室温下在DCM中用三氟甲磺酸酐和吡啶转化为化合物4C。化合物4C可以在铃木条件下用化合物4D(根据WO2017140669制备)转化为化合物4E。化合物4E可以在室温下在DCM中用三溴化吡啶鎓转化为化合物4F。化合物4F可以在铃木条件下用芳基硼酸转化为化合物4G。化合物4G可以在回流下在MeOH中用NaOH转化为化合物4H。
下文进一步详述表1中以粗体指示的具有编号的实施例。
400和500MHz的1H NMR波谱分别在Bruker Avance DRX-400和Bruker AvanceDPX-500波谱仪上进行，其中在303K的温度下在溶剂二甲基亚砜-d6(d6-DMSO)中的化学位移(δ，以ppm为单位)以2.5ppm为参考。耦合常数(J)以赫兹为单位给出。
液相色谱/质谱(LC/MS)在UPLC Acquity Waters仪器、光散射检测器Sedere和SQDWaters质谱仪上使用UV检测DAD 210<l<400nm和柱Acquity UPLC CSH C18 1.7μm，尺寸2.1x 30mm，流动相H2O+0,1％HCO2H/CH3CN+0,1％HCO2H获得。
表1：
Figure BDA0003571166800000282
Figure BDA0003571166800000291
Figure BDA0003571166800000301
Figure BDA0003571166800000311
Figure BDA0003571166800000321
Figure BDA0003571166800000331
Figure BDA0003571166800000341
Figure BDA0003571166800000351
Figure BDA0003571166800000361
Figure BDA0003571166800000371
Figure BDA0003571166800000381
Figure BDA0003571166800000391
Figure BDA0003571166800000401
Figure BDA0003571166800000411
Figure BDA0003571166800000421
Figure BDA0003571166800000431
Figure BDA0003571166800000441
Figure BDA0003571166800000451
Figure BDA0003571166800000461
Figure BDA0003571166800000471
Figure BDA0003571166800000481
Figure BDA0003571166800000491
Figure BDA0003571166800000501
Figure BDA0003571166800000511
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Figure BDA0003571166800000531
Figure BDA0003571166800000541
Figure BDA0003571166800000551
Figure BDA0003571166800000561
Figure BDA0003571166800000571
Figure BDA0003571166800000581
以下实施例描述了根据本发明的一些化合物的制备。以下例示的化合物的数量与上表1中给出的数量相匹配。除非另有说明，否则所有反应均在惰性气氛下进行。
在以下实施例中，当未指定起始产物的来源时，应理解所述产物是已知化合物。
实施例：
实施例1.(S)-3-(4-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷
Figure BDA0003571166800000582
步骤1：(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-l)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐.
Figure BDA0003571166800000583
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇[WO 2017140669](141mg，267.82μmol)在DCM(2ml)和吡啶(35μl，429μmol)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(96μl，568μmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。添加冷水(5ml)和DCM(10ml)。倾析后，将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发以得到203mg的(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-l)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐。
LC/MS(m/z,MH+)：558
步骤2：(S)-3-(4-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷
Figure BDA0003571166800000591
将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-l)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐(89mg，81μmol)、1,4-二噁烷(0,9ml)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(55mg，216.59μmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(7mg，10μmol)和乙酸钠(45mg，543μmol)的混合物在130℃下微波5小时。添加水(5ml)和DCM(10ml)。疏水柱倾析后，将有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法用MeOH在DCM中的梯度(100/0至95/05，v/v)洗脱进行纯化以得到18mg(34％)的叔丁基(S)-3-(4-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷。
实施例2.(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)硼酸
Figure BDA0003571166800000592
将叔丁基(S)-3-(4-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷[实施例1](159mg，250μmol)在THF(1.6ml)、水(0.4ml)和NaIO4(160mg，749μmol)中的混合物在室温下搅拌35分钟。添加盐酸1M(0.17ml，170μmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。添加水(10ml)和DCM(10ml)。疏水柱倾析后，将有机相在减压下蒸发并且将残余物通过反相HPLC纯化以得到23mg(17％)的(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)硼酸。
实施例3.(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺
Figure BDA0003571166800000593
将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸[WO 2017140669](511mg，921.58μmol)、吡啶(0.05ml，594.68μmol)、二碳酸二叔丁酯(105mg，460.79μmol)和NH4HCO3(112mg，1.38mmol)在1,4-二噁烷(2.5ml)中的混合物在40℃下搅拌5小时并且在室温下搅拌18小时。添加水(10ml)和DCM(10ml)。疏水柱倾析后，将有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法用MeOH在DCM中的梯度(100/0至90/10，v/v)洗脱进行纯化以得到236mg(46％)的(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺。
实施例4.(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)异噁唑-3-醇
Figure BDA0003571166800000601
步骤1：(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3-氧代丙酸甲酯
Figure BDA0003571166800000602
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸[WO 2017140669](300mg，541.04μmol)在THF(10ml)中的溶液中添加CDI(164.50mg，811.57μmol)，并且将反应混合物在回流下加热3小时。添加3-甲氧基-3-氧代丙酸钾(352.08mg，2.16mmol)和氯化镁(208,12mg，2.16mmol)在THF(4ml)中的悬浮液并且将所得的反应混合物在回流下加热16小时。将溶剂在减压下蒸发并且将残余物在EtOAc与水之间分配，将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM、EtOAc和MeOH(50/45/5，v/v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到0.56g(85％)(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3-氧代丙酸甲酯。
LC/MS(m/z,MH+)：610
步骤2：3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3-氧代-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺.
Figure BDA0003571166800000603
将(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3-氧代丙酸酯(100mg，163.79μmol)、o-(四氢-2h-吡喃-2-基)羟胺(60.59mg，491.36μmol)和4-二甲基氨基吡啶(54mg，442.23μmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的混合物在120℃下微波2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM、EtOAc和MeOH(50/45/5，v/v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到42mg(37％)的3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3-氧代-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺。
LC/MS(m/z,MH+)：695
步骤3：(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)异噁唑-3-醇
Figure BDA0003571166800000611
向3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3-氧代-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙酰胺(42mg，60.37μmol)在MeOH(2ml)中的溶液中添加浓HCl(0.5ml，6.25mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌40分钟。添加饱和NaHCO3溶液和EtOAc并且将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM、EtOAc和MeOH(50/45/5，v/v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到21mg(59％)的(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)异噁唑-3-醇。
实施例5.1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2-二氟乙-1-醇
Figure BDA0003571166800000612
步骤1：(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲醛
Figure BDA0003571166800000613
向在-40℃下冷却的(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺[实施例44](3.3g，5.52mmol)在THF(150ml)中的混合物中逐滴添加LiAlH4(4.14ml，8.28mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌30分钟并且用水(4ml)、NaOH 5N(4ml)淬灭并且用水(12ml)再次淬灭。将形成的沉淀物过滤，用EtOAc洗涤并且然后将有机层用盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用MeOH在DCM中的梯度(100/0至95/05，v/v)洗脱进行纯化以得到2.7g(91％)的(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲醛
LC/MS(m/z,MH+)：538。
步骤2：1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2-二氟乙-1-醇
Figure BDA0003571166800000621
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲醛(100mg，185.71μmol)在DMF(3ml)中的混合物中添加(二氟甲基)三甲基硅烷(34.60mg，278.56μmol)和在己烷中的磷腈碱P4-t-Bu 0.8M(46.43μl，37.14μmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后，添加水(2ml)然后添加HCl 5N以达到pH 2。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加水(5ml)然后添加K2CO3的饱和水溶液以达到pH 10。将混合物用EtOAc萃取两次并且将有机层集合并且用盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用MeOH在DCM中的梯度(100/0至95/05，v/v)洗脱进行纯化以得到20mg(18％)的1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2-二氟乙-1-醇。
实施例6.(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰肼
Figure BDA0003571166800000622
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]oxy)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯[WO 2017140669](849mg，1.49mmol)在EtOH(15ml)中的溶液中添加水合肼(724.94μl，14.93mmol)。将反应混合物在回流下加热16小时，并且在EtOAc与水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(95/05，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到200mg(23.6％)的(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰肼。
实施例7.(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0003571166800000623
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰肼[实施例6](160mg，281.44μmol)在乙酸(1ml)中的溶液中添加原甲酸三乙酯(1ml，5.83mmol)。将反应混合物在160℃下微波20分钟，并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(98/02，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到127mg(78％)的(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,3,4-噁二唑。
实施例8.(S)-3-(4-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(二氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷
Figure BDA0003571166800000631
向((S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲醛[实施例5，步骤1](300mg，557.12μmol)在DCM(5ml)中的混合物中添加在甲苯(2.06ml，5.57mmol)中的双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫2.7M。将反应混合物在室温下搅拌72小时。添加水并且将混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用MeOH在DCM中的梯度(100/0至95/05，v/v)洗脱进行纯化以得到80mg(26％)的S)-3-(4-(8-(2,4-二氯苯基)-3-二氟甲基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷。
实施例9.(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,3,4-噻二唑
Figure BDA0003571166800000632
步骤1：(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-羰基)肼-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003571166800000633
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸[WO 2017140669](400mg，721.39μmol)在MeCN(10ml)中的悬浮液中添加DIPEA(377,99μl，2.16mmol)、肼基甲酸叔丁酯(129mg，937.81μmol)和TBTU(354.53mg，1.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，在水与EtOAc之间分配，并且将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(95/5，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到450mg(93％)的(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-羰基)肼-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+)：668
步骤2：(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-硫代羰基)肼-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003571166800000641
向(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-羰基)肼-1-甲酸叔丁酯(100mg，149.56μmol)在1,4-二噁烷(1.5ml)中的溶液中添加劳森试剂(62mg，149.56μmol)，并且将反应混合物在100℃下微波10分钟。将反应混合物在水与EtOAc之间分配，并且将有机相用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(95/5；v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到40mg(39％)的(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-硫代羰基)肼-1-甲酸叔丁酯
LC/MS(m/z,MH+)：684
步骤3：(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-硫代甲酰肼
Figure BDA0003571166800000642
将(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-硫代羰基)肼-1-甲酸叔丁酯(225mg，328.61μmol)和在1,4-二噁烷中的HCl 4N(1ml，4.00mmol)的混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂在减压下蒸发以得到150mg(78％)的粗(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-硫代甲酰肼。
LC/MS(m/z,MH+)：584
步骤4：(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,3,4-噁二唑
Figure BDA0003571166800000643
将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-硫代甲酰肼(150mg，256.59μmol)在原甲酸三乙酯(1.5ml)中的悬浮液在100℃下微波10分钟。将反应混合物在水与EtOAc之间分配，并且将有机相用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM、EtOAc和MeOH(50/45/5；v/v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到43.7mg(33％)的(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,3,4-噁二唑。
实施例10.1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇
Figure BDA0003571166800000651
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲醛[实施例5，步骤1](160mg，297.13μmol)在THF(5ml)中的混合物中添加(三氟甲基)三甲基硅烷(58μl，0.392mmol)和氟化铯(22mg，0.145mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后，添加水(2ml)然后添加HCl 5N以达到pH 2。将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加水(5ml)然后添加K2CO3的饱和水溶液以达到pH 10。将混合物用EtOAc萃取两次并且将有机层收集并且用盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物用MeOH在DCM中(100/0至95/05，v/v)的梯度通过快速色谱法纯化以得到44mg(25％)的1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇。
实施例11.(S)-3-(4-(3-溴-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷
Figure BDA0003571166800000652
步骤1：(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-碳酰氯
Figure BDA0003571166800000653
在惰性气氛下在0℃下向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸[WO 2017140669](300mg，541μmol)中添加亚硫酰氯(3mL)，将反应混合物在室温下搅拌3h。将亚硫酰氯在减压下蒸发以得到308mg(99.4％)的(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-碳酰氯，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：(S)-3-(4-溴-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷
Figure BDA0003571166800000661
在惰性气氛下向2-巯基吡啶N-氧化物钠盐(136mg，876μmol)在105℃下的回流溴三氯甲烷(5mL)中的悬浮液中逐滴(5min)添加(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-碳酰氯(308mg，537μmol)和AIBN(22.5mg，134μmol)在溴三氯甲烷(8mL)中的溶液。加热3小时后，将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法用EtOAc洗脱进行纯化以得到134mg(42％)的(S)-3-(4-溴-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷。
实施例12.(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮
Figure BDA0003571166800000662
向(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3-氧代丙酸酯[实施例4，步骤1](117mg，191.63μmol)在EtOH(10ml)、THF(1ml)和水合肼(12mg，191.63μmol)中的溶液在80℃下微波20分钟。将反应混合物在水与EtOAc之间分配，并且将有机相用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM、EtOAc和MeOH(50/45/5，v/v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到19mg(16％)的(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮。
实施例13.(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)异噁唑-5(4H)-酮
Figure BDA0003571166800000663
将(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3-氧代丙酸酯氧代丙酸酯[实施例4，步骤1](80mg，131.03μmol)在EtOH(4ml)、羟胺盐酸盐(23.47mg，327.57μmol)和NaHCO3(22mg，262.06μmol)中的混合物在回流下加热3小时。将反应混合物在水与EtOAc之间分配，并且将有机相用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(95/5，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到20.8mg(27％)的(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)异噁唑-5(4H)-酮。
实施例14.(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-羰基)肼-1-甲酰胺
Figure BDA0003571166800000671
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰肼[实施例6](200mg，351.79μmol)在氯仿(10ml)中的溶液中添加乙酸(20.74μl，351.79μmol)和氰酸钠(35.36mg，529.69μmol)。将反应混合物在50℃下加热24小时，并且在减压下去除溶剂。将残余物在DCM与水之间分配，将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(90/10，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到47.5mg(22.1％)的(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-羰基)肼-1-甲酰胺。
实施例15.(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺.
Figure BDA0003571166800000672
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]oxy)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸[WO 2017140669](150mg，270μmol)在DCM(10ml)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(108mg，541μmol)、4-二甲基氨基吡啶(68.85mg，541μmol)和甲烷磺酰胺(53mg，541μmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并且在DCM与水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(95/05，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到17.6mg(10.3％)的(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺。
实施例16.(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2H-四唑
Figure BDA0003571166800000681
将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲腈[实施例22](43mg，66μmol)、二丁基氧化锡(5mg，20.47μmol)和叠氮基三甲基硅烷(36μl，260μmol)在1,4-二噁烷(0.6ml)中的混合物在100℃下微波6小时。冷却并且LCMS控制后，添加二丁基氧化锡(5mg，20.47μmol)和叠氮基三甲基硅烷(36μl，260μmol)并且将混合物在100℃下微波另外的5小时。冷却后，添加水(5ml)和DCM(10ml)。疏水柱倾析后，将有机相在减压下浓缩并且将残余物通过超临界流体色谱(SFC)方法纯化，相：2-乙基吡啶(Princeton)，5μm，250x 30mm；洗脱液：在3min期间CO2 65％/MeOH(+0.1％TEA)35％，然后CO2 60％/MeOH(+0.1％TEA)40％；流量：120ml/min；Pinlet：160巴；Poutlet：100巴；烘箱温度：40℃；λ＝254nm以得到20mg(53％)的(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2H-四唑。
实施例17.(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-(2H-四唑-5-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺.
Figure BDA0003571166800000682
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基]氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸[WO 2017140669](150mg，270μmol)在DMF(15ml)中的溶液中添加(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，114.29mg，5297.57μmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.72mg，13.53μmol)、TEA(112.1μl，811.57μmol)和氨基四唑(23mg，270.52μmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，并且在DCM与水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(95/05；v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到22.5mg(13.4％)的(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-(2H-四唑-5-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺。
实施例18.(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺
Figure BDA0003571166800000691
步骤1：(S)-N-(苯基氧基)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺
Figure BDA0003571166800000692
向(R)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸[WO 2017140669](277mg，500μmol)在DMF(6ml)中的溶液中添加O-苄基羟胺(96mg，90.94μmol)、HATU(333mg，850μmol)和DIPEA(464μl，2.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。添加冷水(25ml)和DCM/MeOH 80/20的混合物(30ml)。倾析后，将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发并且将残余物通过快速色谱法用DCM、MeOH和MeCN(96/2/2，v/v/v)洗脱进行纯化以得到230mg(69％)的(S)-N-(苄基氧基)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺。
LC/MS(m/z,MH+)：659
步骤2：(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺
Figure BDA0003571166800000693
在高压釜中，在20℃下将(S)-N-(苯基氧基)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺(150mg，227μmol)和Pd/C 10％(15mg)在MeOH(6ml)中的混合物氢化(H2，2巴)2,5小时。将反应混合物过滤，将滤液在减压下蒸发并且将残余物通过快速色谱法用DCM、MeOH和MeCN(98/1/1，v/v/v)洗脱进行纯化以得到69mg(53％)的(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺。
实施例19.(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-甲氧基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺
Figure BDA0003571166800000701
向(R)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸[WO 2017140669](110mg，198μmol)在DMF(2.5ml)中的溶液中添加O-甲基羟胺盐酸盐(25mg，297μmol)、HATU(132mg，337μmol)和DIPEA(184μl，992μmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。添加冷水(25ml)和DCM/MeOH 80/20的混合物(30ml)。倾析后，将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发并且将残余物通过快速色谱法用DCM/MeOH/MeCN(96/2/2，v/v/v)洗脱进行纯化以得到63mg(54％)的(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-甲氧基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺。
实施例20.(S,E)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)丙烯酸
Figure BDA0003571166800000702
步骤1：(S,E)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)丙烯酸叔丁酯
Figure BDA0003571166800000703
将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-l)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[实施例1，步骤1](203mg，308μmol)、DMF(3ml)、丙烯酸叔丁酯(305μl，308μmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(48mg，68μmol)和TEA(382μl，308μmol)的混合物在120℃下微波1小时。添加水(5ml)和EtOAc(10ml)。倾析后，将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发并且将残余物通过快速色谱法用DCM/MeOH(99/1，v/v)洗脱进行纯化以得到83mg(42％)的(S,E)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)丙烯酸叔丁酯。
步骤2.(S,E)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)丙烯酸
Figure BDA0003571166800000711
将(S,E)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)丙烯酸叔丁酯(83mg，130μmol)和盐酸(2.2ml，在1,4-二噁烷中的4N)的混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物在减压下蒸发并且将残余物在SCX(强阳离子交换)柱上处理以得到39mg(52％)的(S,E)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)丙烯酸。
实施例21.(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑
Figure BDA0003571166800000712
步骤1：(S)-4-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑
Figure BDA0003571166800000713
将(S)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[WO 2017140669](500mg，973μmol)、1,4-二噁烷(12ml)、水(2ml)、Cs2CO3(666mg，2.04mmol)和(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(207mg，974μmol)与Pd(dppf)Cl2(43mg，58.42μmol)的混合物在100℃下微波1小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。向残余物中添加DCM(50ml)和水(50ml)。倾析后，将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发并且将残余物通过快速色谱法用DCM/MeOH/MeCN(94/3/3，v/v/v)洗脱进行纯化以得到275mg(66％)的(S)-4-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑。
LC/MS(m/z,MH+)：432
步骤2：(S)-4-(8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑
Figure BDA0003571166800000721
将(S)-4-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑(170mg，394μmol)、THF(15ml)和溴化吡啶鎓过溴化物(133mg，414μmol)的混合物在室温下搅拌2小时。添加水(20ml)和DCM(100ml)，然后添加NaHCO3的饱和溶液以达到pH 7。倾析后，将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发以得到160mg(80％)的(S)-4-(8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-l)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑。
LC/MS(m/z,MH+)：510
步骤3：(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑
Figure BDA0003571166800000722
将(S)-4-(8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑(90mg，176μmol)、1,4-二噁烷(8ml)、Pd(dppf)Cl2(9mg，11μmol)、水(1.5ml)、Cs2CO3(121mg，370μmol)和(2,4-二氯苯基)硼酸(37mg，194μmol)的混合物在100℃下微波50分钟。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物在DCM(50ml)与水(50ml)之间分配。倾析后，将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发并且将残余物通过快速色谱法用DCM/MeOH/MeCN(90/5/5，v/v/v)洗脱进行纯化以得到55mg(52％)的(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑。
实施例22.(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲腈
Figure BDA0003571166800000723
向在0℃下冷却的(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺[实施例3](100mg，180.67μmol)在THF(1ml)中的混合物中添加TEA(33μl，235μmol)和TFAA(28μl，199μmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟并且在室温下搅拌45分钟。添加NH4Cl溶液(5ml)和DCM(10ml)。疏水柱倾析后，将有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法用MeOH在DCM中(100/0至95/05，v/v)的梯度洗脱进行纯化以得到97mg(85％)的呈三氟乙酸盐的(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲腈。
实施例23.(S)-4-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑
Figure BDA0003571166800000731
将叔丁基(S)-4-(8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑[实施例21，步骤2](160mg，285μmol)、1,4-二噁烷(8ml)、Pd(dppf)Cl2(14mg，17μmol)、水(1.5ml)、Cs2CO3(195mg，599μmol)和(4-三氟甲氧基)苯基)硼酸(65mg，314μmol)的混合物在100℃下微波50分钟。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。向残余物中添加DCM(50ml)和水(50ml)。倾析后，将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发并且将残余物通过快速色谱法用DCM/MeOH/MeCN(90/5/5，v/v/v)洗脱进行纯化以得到43mg(26％)的(S)-4-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑。
实施例24.(S)-3-(4-(3-(二氟甲氧基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷
Figure BDA0003571166800000732
向在0℃下冷却的(S)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇[WO 2017140669](100mg，184.64μmol)在MeCN(1.5ml)中的溶液中添加在水(0,5ml)和(溴二氟甲基)磷酸二乙酯(54μl，295μmol)中的溶液中的KOH(122mg，1.85mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。添加水(10ml)和DCM(25ml)。疏水柱倾析后，将有机相在减压下浓缩并且将残余物通过快速色谱法用DCM/MeOH(95/05，v/v)洗脱进行纯化以得到17mg(16％)的(S)-3-(4-(3-(二氟甲氧基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷。
实施例25.(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003571166800000741
在-78℃下向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺[实施例3](200mg，361.34μmol)在DCM(5ml)和MeOH(5ml)中的溶液中添加1,8-二氮杂双环十一-7-烯(170.65μl，1.08mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(65.63mg，361.34μmol)。允许反应混合物达到室温过夜，并且在减压下去除溶剂。将残余物在DCM与水之间分配，将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(90/10；v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到47.5mg(22.1％)的(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸酯。
实施例26.(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲脒
Figure BDA0003571166800000742
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲腈[实施例22](526mg，809.84μmol)在EtOH(10ml)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(84.41mg，1.21mmol)和DIPEA(418.68mg，3.24mmol)。将反应混合物在80℃下加热4小时，并且在减压下去除溶剂以得到344mg(74.7％)的(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲脒。
实施例27.(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮.
Figure BDA0003571166800000743
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲脒[实施例26](175mg，307.82μmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加1,8-二氮杂双环十一-7-烯(53.30μl，338.60μmol)和CDI(76.40mg，461.73μmol)。将反应混合物在回流下加热1小时，并且在减压下去除溶剂。将残余物在DCM与水之间分配，将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(95/05；v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到102.5mg(56％)的(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。
实施例28.(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺
Figure BDA0003571166800000751
向(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸酯[实施例25](70mg，119.96μmol)在MeOH(5ml)中的溶液中添加在MeOH中的7N氢氧化钾溶液(2ml，14mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜并且用EtOAc稀释。将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(95/05，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到14mg(22.2％)的((S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺。
实施例29.4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3H-1,2,3,5-噁噻二唑2-氧化物盐酸盐.
Figure BDA0003571166800000752
在0℃下向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲脒[实施例26](1.2g，2.11mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加吡啶(343.49μl，4.22mmol)和在DCM(1ml)中的溶液中的亚硫酰氯(230μl，3.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且在减压下去除溶剂。将残余物在DCM与水之间分配，将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(95/05，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到173.8mg(13％)的(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮盐酸盐。
实施例30.(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)甲烷磺酰胺.
Figure BDA0003571166800000761
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺[实施例28](200mg，380.60μmol)在DCM(10ml)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(33μl，418.66μmol)和TEA(59μl，418.66μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(98/02；v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到67.3mg(22.2％)的(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)甲烷磺酰胺。
实施例31.(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮
Figure BDA0003571166800000762
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰肼[实施例6](141mg，248.01μmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加1,8-二氮杂双环十一-7-烯(43.72mg，272.82μmol)和CDI(61.56mg，372.02μmol)。将反应混合物在160℃下微波20分钟，并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(98/02，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到27mg(18.3％)的(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
实施例32.(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯.
Figure BDA0003571166800000763
将三乙胺(5.59ml，39.68mmol)添加至固体(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸[WO 2017140669](10g，18.03mmol)中并且将混合物在室温下搅拌1小时。将二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(4.81ml，21.64mmol)添加至浆料中，然后添加叔丁醇(27ml)。将反应混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物倒在冰(250g)上，并且在室温下搅拌过夜。将形成的白色固体在布式漏斗(Büchner)上过滤，用水冲洗并且干燥。将粗化合物通过快速色谱法用EtOAc洗脱进行纯化以得到5.8g(51％)的(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
可替代的方法：
在氩气下向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[实施例1，步骤1](500mg，0.85mmol)、氨基甲酸叔丁酯(127mg，1.06mmol)和叔丁醇钠(147mg，1.51mmol)在无水甲苯(5ml)中的溶液中添加tBuXPhos(2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基，151mg，0.31mmol)和Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，108mg，0.13mmol)。将反应混合物在密封管中在110℃下加热3小时，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用庚烷和EtOAc(70/30；v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到50mg(52.6％)的(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
实施例33.(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,3,4-噁噻唑-2-酮
Figure BDA0003571166800000771
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺[实施例3](200mg，361.34μmol)在甲苯(5ml)中的溶液中添加氯羰基亚磺酰氯(57mg，433.60μmol)。将反应混合物回流1小时，用EtOAc稀释并且随后用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。首先将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(99/01；v/v)的混合物洗脱进行纯化并且然后通过反相HPLC纯化以得到121.5mg(55％)的(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,3,4-噁二唑。
实施例34.(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮
Figure BDA0003571166800000772
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲脒[实施例26](218mg，383.46μmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加1,8-二氮杂双环十一-7-烯(482μl，3mmol)和TCDI(108mg，575.18μmol)。将反应混合物在回流下加热2小时，并且在减压下去除溶剂。将残余物在DCM与水之间分配，将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。首先将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(98/02；v/v)的混合物洗脱进行纯化并且然后通过反相HPLC纯化以得到124mg(53％)的(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮。
实施例35.(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺
Figure BDA0003571166800000781
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺[实施例28](200mg，380.60μmol)在DCM(10ml)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(70μl，418.66μmol)和TEA(59μl，418.66μmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并且用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。首先将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(98/02；v/v)的混合物洗脱进行纯化并且通过反相HPLC纯化以得到52mg(20.8％)的(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺。
实施例36.(S)-3-((8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基)-4-羟基环丁-3-烯-1,2-二酮
Figure BDA0003571166800000782
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺[实施例28](200mg，380.60μmol)在DMF(10ml)中的溶液中添加3,4-二氢环丁基-3-烯-1,2-二酮(48mg，418.66μmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并且在130℃下微波7小时。将残余物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。首先将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(98/02，v/v)的混合物洗脱进行纯化并且通过反相HPLC纯化以得到52mg(20.8％)的(S)-3-((8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基)-4-羟基环丁-3-烯-1,2-二酮。
实施例37.(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮
Figure BDA0003571166800000791
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-羟基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲脒[实施例26](324mg，569.91μmol)在THF(10ml)中的溶液中添加TCDI(128mg，683.89μmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并且在EtOAc与水之间分配，将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物溶解于THF(10ml)中，冷却至0℃，并且添加三氟化硼乙醚(412.68mg；2.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并且在EtOAc与水之间分配，将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。首先将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(95/05；v/v)的混合物洗脱进行纯化并且然后通过反相HPLC纯化以得到180mg(53％)的(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮。
实施例38.(S)-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3-甲氧基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮
Figure BDA0003571166800000792
在氩气下向(S)-3-(4-(3-溴-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷[实施例11](50mg，0.084mmol)在1,4-二噁烷(1.5ml)和DMF(0.25ml)中的溶液中添加4-甲氧基-3-吡咯啉-2-酮(30mg，0.25mmol)、磷酸钾(22mg，0.11mmol)、碘化亚铜(25mg，0.14mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(0.02ml，0.17mmol)。将反应混合物在100℃下微波5小时，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。首先将残余物通过快速色谱法用EtOAc洗脱进行纯化，并且然后通过反相HPLC纯化以得到6mg(6％)的(S)-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3-甲氧基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮。
实施例39.(S)-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙-1-酮
Figure BDA0003571166800000793
向(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3-氧代丙酸甲酯[实施例4，步骤1](300mg，491.36μmol)在THF(10ml)中的溶液中添加NaOH溶液(1N，3ml)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时，倒入水中并且用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并且在压力下蒸发以得到229mg(84％)的(S)-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙-1-酮。
可替代的方法：
在0℃下向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺[实施例44](500mg，836.75μmol)在THF(10ml)中的溶液中添加在THF中的甲基溴化镁2.5M溶液(1.7ml，5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。添加NH4Cl的饱和溶液，并且将混合物用EtOAc萃取，并且将有机相用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发以得到350mg(76％)的(S)-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙-1-酮。
实施例40.(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)噁唑烷-2-酮
Figure BDA0003571166800000801
在氩气下向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[实施例1，步骤1](100mg，0.151mmol)、2-噁唑烷酮(27.3mg，0.30mmol)和叔丁醇钠(30mg，0.304mmol)在无水甲苯(2ml)中的混合物中添加tBuXPhos(2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基，20mg，0.050mmol)和Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，29mg，0.030mmol)。在密封的管中将反应混合物在室温下搅拌48小时，用EtOAc稀释，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用EtOAc、庚烷和MeOH(75/20/5，v/v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到45mg(50％)的(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)噁唑烷-2-酮。
实施例41.(S)-3-(8-(2-氯-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)噁唑烷-2-酮
Figure BDA0003571166800000811
在氩气下向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[实施例1，步骤1](100mg，0.151mmol)、2-噁唑烷酮(19mg，0.212mmol)和叔丁醇钠(43mg，0.432mmol)在无水甲苯(2ml)中的混合物中添加tBuXPhos(2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基，20mg，0.050mmol)和Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，29mg，0.030mmol)。在密封管中将反应混合物在110℃下搅拌48小时，用EtOAc稀释，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。首先将残余物通过快速色谱法用EtOAc和MeOH(97/3；v/v)的混合物洗脱进行纯化，并且然后通过反相HPLC纯化以得到8mg(8.2％)的(S)-3-(8-(2-氯-4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)噁唑烷-2-酮。
实施例42.(S)-4-(3-氨基-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-8-基)-3-氯苯酚
Figure BDA0003571166800000812
步骤1：(S)-(8-(2-氯-4-羟基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003571166800000813
在氩气下向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[实施例1，步骤1](500mg，0.85mmol)、氨基甲酸叔丁酯(127mg，1.06mmol)和叔丁醇钠(147mg，1.51mmol)在无水甲苯(5ml)中的溶液中添加tBuXPhos(2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基，151mg，0.31mmol)和Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，108mg，0.13mmol)。将反应混合物在密封管中在110℃下加热16小时，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用庚烷和EtOAc(70/30，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到400mg(86.8％)的(S)-(8-(2-氯-4-羟基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS(m/z,MH+)：607
步骤2：(S)-4-(3-氨基-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-8-基)-3-氯苯酚
Figure BDA0003571166800000821
向(S)-(8-(2-氯-4-羟基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)在无水DCM(2ml)中的溶液中添加TFA(三氟乙酸盐，0.2ml)。将反应混合物搅拌16小时，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发以得到70mg(86.4％)的(S)-4-(3-氨基-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-8-基)-3-氯苯酚。
实施例43.5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)咪唑啉-2,4-二酮
Figure BDA0003571166800000822
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲醛[实施例5，步骤1](200mg，371.41μmol)在MeOH(2ml)中的溶液中添加NH4CO3(107,06mg，1.11mmol)、氰化钾(26.60mg，408.55μmol)、水(2ml)和THF(1ml)。将反应混合物在密封管中在70℃下加热20小时，倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过反相HPLC纯化以得到16mg(7％)的5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)咪唑啉-2,4-二酮。
实施例44.(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺
Figure BDA0003571166800000823
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸[WO 2017140669](3g，5.41mmol)在DMF(100ml)中的溶液中添加DIPEA(2.83ml，16.23mmol)、HBTU(3g，7.75mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(604.71mg，5.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩并且然后添加EtOAc。将有机层用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次。将有机层收集，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将获得的粗产物通过快速色谱法用EtOAc在庚烷中的梯度(5％EtOAc至100％EtOAc，v/v)洗脱进行纯化以得到3.2g(99％)的(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺。
实施例45.(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮
Figure BDA0003571166800000831
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰肼[实施例6](386mg，678.96μmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加DBU(120mg，746.86μmol)和TCDI(191mg，178.03μmol)。将反应混合物回流1小时，并且在减压下蒸发。将残余物在DCM与水之间分配，并且将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(90/10，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到28mg(6.8％)的(S)-5-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮。
实施例46.(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙脒
Figure BDA0003571166800000832
向亚氨逐乙酸甲酯盐酸盐(375.26mg，3.43mmol)在MeCN(10ml)中的混合物中添加TEA(480.94μl，3.43mmol)。在室温下将反应混合物搅拌15分钟。然后，添加(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺[实施例28](600mg，1.14mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将固体滤出，并且用EtOAc(200ml)洗涤。将有机相用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。将获得的粗产物通过快速色谱法第一次用MeOH在DCM中的梯度(100/0至90/10，v/v)洗脱并且第二次用(MeOH/10％NH3-MeOH 2N)在DCM中的梯度(90/10至75/25，v/v)洗脱进行纯化以得到200mg(31％)的(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙脒。
实施例47.(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0003571166800000841
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺[实施例28](180mg，342.54μmol)在THF(5ml)中的混合物中添加TEA(57.71μl，411.05μmol)和TFAA(57.75μl，411.05μmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水并且将混合物用EtOAc萃取两次。将有机层收集，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用MeOH在DCM中的梯度(100/0至90/10，v/v)洗脱进行纯化以得到200mg(79％)的(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺。
实施例48.(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酰胺
Figure BDA0003571166800000842
在0℃下向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺[实施例28](100mg，190.30μmol)在DCM(5ml)中的混合物中添加TEA(58.94μl，418.66μmol)和乙酰氯(33.26μl，456.72μmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时。添加水并且将混合物用DCM萃取两次。将有机层收集，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用MeOH在DCM中的梯度(100/0至90/10，v/v)洗脱进行纯化以得到86mg(80％)的(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酰胺。
实施例49.1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙-1-醇
Figure BDA0003571166800000843
在0℃下向(S)-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙-1-酮[实施例39](200mg，361.98μmol)在EtOH(20ml)中的混合物中添加NaBH4(27.39mg，723.97μmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，添加水并且将混合物用EtOAc萃取两次。将有机层收集，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法首先用EtOAc在庚烷的梯度(95/5至0/100，v/v)洗脱并且用EtOAc在MeOH中(95/5，v/v)的溶液洗脱进行两次纯化以得到140mg(70％)的1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙-1-醇。
实施例50.(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)丙-2-醇
Figure BDA0003571166800000851
在0℃下向(S)-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙-1-酮[实施例39](200mg，361.98μmol)在无水THF(10ml)中的混合物中添加甲基溴化镁(361.98μl，1.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，添加水并且将混合物用EtOAc萃取两次。将有机层收集，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法首先用EtOAc在庚烷中的梯度(95/5至0/100，v/v)洗脱并且用EtOAc在MeOH中(95/5，v/v)的溶液洗脱进行两次纯化以得到70mg(22％)的(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)丙-2-醇。
实施例51.(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑
Figure BDA0003571166800000852
将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[实施例1，步骤1](350mg，478.34μmol)、1,4-二噁烷(13ml)、Pd(dppf)2Cl2(21mg，28.70μmol)、水(3ml)、Cs2CO3(389.63mg，1.20mmol)和1H-吡唑-3-硼酸频那醇酯(136.78mg，669.67μmol)的混合物在90℃下微波30分钟。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。添加水并且将混合物用EtOAc萃取两次。将有机层收集，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用MeOH在DCM中的梯度(100/0至90/10，v/v)进行纯化以得到140mg(51％)的(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑。
实施例52.(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯酚
Figure BDA0003571166800000861
将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[实施例1，步骤1](300mg，410μmol)、1,4-二噁烷(13ml)、Pd(dppf)2Cl2(18mg，24.60μmol)、水(3ml)、Cs2CO3(333.97mg，1.03mmol)和(4-羟基苯基)硼酸(71.43mg，492.01μmol)的混合物在90℃下微波45分钟。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。添加水并且将混合物用EtOAc萃取两次。将有机层收集，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用EtOAc在庚烷中的梯度(95/5至0/100，v/v)洗脱进行纯化以得到140mg(57％)的(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯酚。
实施例53.(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯酚
Figure BDA0003571166800000862
将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[实施例1，步骤1](300mg，410μmol)、1,4-二噁烷(13ml)、Pd(dppf)2Cl2(18mg，24.60μmol)、水(3ml)、Cs2CO3(333.97mg，1.03mmol)和(3-羟基苯基)硼酸(79.17mg，574.01μmol)的混合物在90℃下微波45分钟。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。添加水并且将混合物用EtOAc萃取两次。将有机层收集，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将获得的粗产物通过快速色谱法用EtOAc在庚烷中的梯度(95/5至0/100，v/v)洗脱进行纯化以得到150mg(61％)的(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯酚。
实施例54.(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯酚
Figure BDA0003571166800000863
将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[实施例1，步骤1](300mg，410μmol)、1,4-二噁烷(13ml)、Pd(dppf)2Cl2(18mg，24.60μmol)、水(3ml)、Cs2CO3(333.97mg，1.03mmol)和(2-羟基苯基)硼酸(67.86mg，492.01μmol)的混合物在90℃下微波45分钟。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。添加水并且将混合物用EtOAc萃取两次。将有机层收集，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将获得的粗产物通过快速色谱法首先用EtOAc在庚烷中的梯度(95/5至0/100，v/v)洗脱并且用EtOAc在MeOH中(95/5，v/v)的溶液洗脱进行两次纯化以得到170mg(69％)的(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯酚。
实施例55.(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸
Figure BDA0003571166800000871
向(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸甲酯[实施例57](280mg，434.37μmol)在MeOH(20ml)和THF(10ml)中的混合物中添加NaOH 2M溶液(10ml，434.37μmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。添加水，然后添加HCl 5N的溶液直到pH 5。将混合物用EtOAc萃取两次并且将有机层收集并且用盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发以得到175mg(64％)的(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸。
实施例56.(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003571166800000872
将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[实施例1，步骤1](400mg，546.67μmol)、1,4-二噁烷(13ml)、Pd(dppf)2Cl2(24mg，32.80μmol)、水(3ml)、Cs2CO3(445.29.63mg，1.37mmol)和4-甲氧基羰基苯基硼酸(142mg，765.34μmol)的混合物在90℃下微波30分钟。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。添加水并且将混合物用EtOAc萃取两次。将有机层收集，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将获得的粗产物通过快速色谱法用EtOAc在庚烷中的梯度(95/5至0/100，v/v)洗脱进行纯化以得到220mg(62％)的(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸甲酯。
实施例57.(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003571166800000881
将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[实施例1，步骤1](400mg，546.67μmol)、1,4-二噁烷(13ml)、Pd(dppf)2Cl2(24mg，32.80μmol)、水(3ml)、Cs2CO3(445.29mg，1.37mmol)和3-甲氧基羰基苯基硼酸(118mg，656.01μmol)的混合物在90℃下微波30分钟。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。添加水并且将混合物用EtOAc萃取两次。将有机层收集，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将获得的粗产物通过快速色谱法用EtOAc在庚烷中的梯度(95/5至0/100，v/v)洗脱进行纯化以得到310mg(88％)的(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸甲酯。
实施例58.(S)-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003571166800000882
在氩气下在微波容器中向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[实施例1，步骤1](100mg，0.216mmol)、2-噁唑烷酮(27mg，0.302mmol)和叔丁醇钠(43mg，0.432mmol)在无水甲苯(2ml)中的溶液中添加t-Bu-XPhos(28mg，0.065mmol)和Pd2(dba)3(41mg，0.043mmol)。用氩气脱气5分钟后，将管密封并且在室温下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释，将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用EtOAc和MeOH(97/03，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到30mg的粗产物。在20℃下通过使用CSH 50X250 mm，5μm柱通过制备型反相高效液相色谱法应用A：H2O/0.1％甲酸和B：CH3CN/0.1％甲酸的以下梯度：t＝0min时30％的B，t＝5min时30％的B，t＝25min时50％的B进一步纯化，并且随后的冻干提供5mg(4％)的白色固体(S)-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)吡咯烷-2-酮。
实施例59.(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N'-(1H-咪唑-1-硫代羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰肼
Figure BDA0003571166800000891
所遵循的程序描述于实施例45中，将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(90/10，v/v)的混合物洗脱进行进一步纯化以得到238mg(51.7％)的(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N'-(1H-咪唑-1-硫代羰基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰肼。
实施例60.(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0003571166800000892
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺[实施例28](600mg，1.14mmol)在DCM(60ml)中的溶液中添加TEA(138.65mg，1.37mmol)和环丙烷碳酰氯(127.09μl，1.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩并且然后添加EtOAc。将有机层用K2CO3的饱和水溶液洗涤两次并且用盐水洗涤一次。将有机层收集，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将获得的粗产物通过快速色谱法用EtOAc在庚烷中的梯度(5％EtOAc至100％EtOAc，v/v)洗脱进行纯化以得到480mg(71％)的(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)环丙烷甲酰胺。
实施例61.(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)噻唑-2-胺
Figure BDA0003571166800000893
向(S)-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙-1-酮[实施例39](150mg，271.49μmol)在无水THF(20ml)中的混合物中添加苯基三甲基三溴化铵(244.94mg，651.58μmol)并且将反应混合物在室温下搅拌7小时。将形成的沉淀物过滤并且用THF洗涤三次，并且将有机相收集并且在减压下蒸发。将粗残余物吸收在MeOH(30ml)中并且添加硫脲(22.73mg，298.64μmol)。将反应混合物在回流下搅拌4小时。将反应混合物在减压下蒸发并且将粗残余物在EtOAc中稀释。将有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将获得的粗产物通过快速色谱法第一次用EtOAc在庚烷中的梯度(95/5至0/100，v/v)洗脱并且第二次用EtOAc在MeOH中(95/5，v/v)的溶液洗脱进行纯化以得到45mg(27％)的(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)噻唑-2-胺。
实施例62.(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)特戊酰胺
Figure BDA0003571166800000901
在0℃下向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺[实施例28](600mg，1.14mmol)在DCM(60ml)中的混合物中添加TEA(138.65mg，1.37mmol)和特戊酰氯(165.21mg，1.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。添加水并且将混合物用DCM萃取两次。将有机层收集，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过用EtOAc在庚烷中的梯度(95/5至0/100，v/v)纯化以得到500mg(72％)的(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)特戊酰胺。
实施例63.(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺
Figure BDA0003571166800000902
其通过与实施例3类似的方法以81％的产率从(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸[WO2017140669]获得。
实施例64.(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲腈，2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003571166800000903
其通过与实施例22类似的方法以44％的产率从(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺[实施例63]获得。
实施例65.1-(8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇
Figure BDA0003571166800000911
步骤1：(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺
Figure BDA0003571166800000912
此化合物已经如实施例44中所述，从(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸[WO 2017140669](440mg，818μmol)开始制备以得到300mg(63％)的(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺。
LC/MS(m/z,MH+)：581
步骤2：(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲醛
Figure BDA0003571166800000913
此化合物已经如实施例5，步骤1中所述，从(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺(300mg，516μmol)开始制备以得到240mg(89％)的(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲醛。
LC/MS(m/z,MH+)：522
步骤3：1-(8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇
Figure BDA0003571166800000921
此化合物已经如实施例10中所述，从(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲醛(240mg，459.74μmol)开始制备以得到120mg(44％)的1-(8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇。
实施例66.(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003571166800000922
向1-氟环丙烷-1-甲酸(10.01mg，91.34μmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加1(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(17.87mg，91.34μmol)和4-二甲基氨基吡啶(11.27mg，91.34μmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟并且添加(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺[实施例28](40mg，76.12μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且添加EtOAc。将有机层用K2CO3的饱和水溶液洗涤两次并且用盐水洗涤一次。将有机层收集，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将获得的粗产物通过快速色谱法用EtOAc在庚烷中的梯度(5％EtOAc至100％EtOAc，v/v)洗脱进行纯化以得到42mg(90％)的(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺。
实施例67.(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003571166800000923
向1-甲基环丙烷-1-甲酸(58.32mg，570.90μmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加1(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(111.68mg，570.90μmol)和4-二甲基氨基吡啶(70.45mg，570.90μmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟并且添加(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺[实施例28](100mg，190.30μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且添加EtOAc。将有机相用K2CO3的饱和水溶液洗涤两次并且用盐水洗涤一次。将有机相经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将获得的粗产物通过快速色谱法用EtOAc在庚烷中的梯度(5％EtOAc至100％EtOAc，v/v)洗脱进行纯化以得到54mg(47％)的(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺。
实施例68.(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2-羟基环戊-2-烯-1-酮
Figure BDA0003571166800000931
步骤1：(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)环戊-2-烯-1-酮
Figure BDA0003571166800000932
将3-溴-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环戊-2-烯-1-酮(91.53mg，314μmol)、(S)-3-(4-(8-(2,4-二氯苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)-吡咯烷[实施例1](200mg，314μmol)、Cs2CO3(256mg，785μmol)和Pd(dppf)Cl2(13.8mg，18.9μmol)在1,4-二噁烷(2ml)和水(2ml)中的溶液在90°下微波30分钟。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取，将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发以得到225mg的粗(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)环戊-2-烯-1-酮(85％LCMS纯度)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2-羟基环戊-2-烯-1-酮
Figure BDA0003571166800000933
在0℃下向粗(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)环戊-2-烯-1-酮(225mg，314μmol)在THF(2ml)中的溶液中添加在THF中的TBAF 1M(625μl，625μmol)。将反应混合物在室温下搅拌40分钟，并且用EtOAc稀释。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将褐色油状物通过快速色谱法用DCM和MeOH(95/05，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到134mg(70％)的米色固体(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)-吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2-羟基环戊-2-烯-1-酮。
实施例69.(S,Z)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-N,3-二甲基噻唑-2(3H)-亚胺盐酸盐
Figure BDA0003571166800000941
向(S)-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙-1-酮[实施例39](100mg，181μmol)在DCM(4ml)中的溶液中添加苄基三甲基二氯碘酸铵(200mg，557μmol)。将反应混合物在回流下搅拌16小时。添加EtOH(10ml)和N,N'-二甲基硫脲(19.9mg，181μmol)，将混合物在氮气流下加热至80℃以便蒸发DCM，并且然后在回流下加热3h。添加水后，将混合物用EtOAc萃取，将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(70/30，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到12mg(10％)的呈米色固体的(S,Z)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-N,3-二甲基噻唑-2(3H)-亚胺。
实施例70.(S)-5-(8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2H-四唑,2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003571166800000942
其通过与实施例16类似的方法以35％的产率从(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲腈[实施例64]获得。
实施例71.(S)-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-8-苯基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003571166800000943
步骤1：(S)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-8-苯基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐
Figure BDA0003571166800000951
在0℃下向(S)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-8-苯基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇[WO 2017140669](2g，4.37mmol)在DCM(200ml)和吡啶(536μl，6.6mmol)中的溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(1.8ml，8.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。添加冷水(5ml)和饱和的NaHCO3(10ml)。倾析后，将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发以得到2.6g(100％)的粗(S)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-8-苯基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐。
LC/MS(m/z,MH+)：590。
步骤2：(S)-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-8-苯基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003571166800000952
向(S)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-8-苯基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐(170mg，288μmol)在甲苯(1ml)中的混合物中添加氨基甲酸叔丁酯(43mg，360μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(41mg，43μmol)、2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯基(18mg，43μmol)和叔丁醇钠(50mg，519μmol)。将反应混合物在100℃下微波1小时。将反应混合物在EtOAc与水之间分配，将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(95/5，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到36mg(22％)的(S)-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-8-苯基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
实施例72.(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸
Figure BDA0003571166800000953
向(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸甲酯[实施例56](180mg，279.24μmol)在MeOH(20ml)和THF(10ml)中的混合物中添加NaOH 2M溶液(1ml，1mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。添加水，然后添加HCl 5N溶液以达到pH 5。将混合物用EtOAc萃取两次并且将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发以得到120mg(68％)的(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸。
实施例73.(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0003571166800000961
步骤1：(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-l)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3-氧代丙腈
Figure BDA0003571166800000962
向DMSO(3ml)和MeCN(138,83μl，2,64mmol)的混合物中添加氢化钠(70,35mg，1,76mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后添加(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯[WO2017140669](500mg，879,49μmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并且缓慢添加水，并且将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM在MeOH中(95/5；v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到430m(75％)的(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-l)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3-氧代丙腈。LC/MS(m/z,MH+)：577。
步骤2：(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0003571166800000963
向(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-3-氧代丙腈(150mg，259.73μmol)在EtOH(1.5ml)中的溶液中添加水合肼(59.70mg，1.17mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且添加EtOAc。将有机层用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次。将有机层收集，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法用MeOH在DCM中的梯度(100/0至90/10，v/v)纯化以得到70mg(46％)的(S)-3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1H-吡唑-5-胺。
实施例74.(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮
Figure BDA0003571166800000971
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸[WO 2017140669](100mg，180.35μmol)在DCM(10ml)中的溶液中添加DIPEA(94.39μl，541.04μmol)、HBTU(75.24mg，198.38μmol)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(20.37mg，180.35μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且添加EtOAc。将有机层用K2CO3的饱和水溶液洗涤两次并且用盐水洗涤一次。将有机相经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法用EtOAc在庚烷中的梯度(5％EtOAc至100％EtOAc，v/v)洗脱进行纯化以得到82mg(75％)的(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮。
实施例75.(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-(氧杂环丁-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺
Figure BDA0003571166800000972
向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸[WO 2017140669](100mg，180.35μmol)在DCM(10ml)中的溶液中添加DIPEA(94.39μl，541.04μmol)、HBTU(75.24mg，198.38μmol)和3-氧杂环丁胺(13.59mg，180.35μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且添加EtOAc。将有机层用K2CO3的饱和水溶液洗涤两次并且用盐水洗涤一次。将有机相经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法用EtOAc在庚烷中的梯度(5％EtOAc至100％EtOAc，v/v)洗脱进行纯化以得到100mg(91％)的(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-N-(氧杂环丁-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺。
实施例76.(S)-2-((8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯
Figure BDA0003571166800000981
在0℃下向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺[实施例28](100mg，190.30μmol)在DCM(10ml)中的溶液中添加TEA(66.98μl，475.5μmol)和乙基草酰氯(32.60μl，285.45μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且在减压下浓缩。添加EtOAc，并且将有机相用K2CO3的饱和水溶液洗涤两次并且用盐水洗涤一次。将有机相经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法用MeOH在DCM中的梯度(100/0至90/10，v/v)洗脱进行纯化以得到50mg(42％)的(S)-2-((8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯。
实施例77.(S)-N1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)草酰胺
Figure BDA0003571166800000982
向(S)-2-((8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯[实施例76](40mg，63.94μmol)在MeOH(1ml)中的溶液中添加在MeOH中的7M氨(18.27μl，127.88μmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且添加EtOAc。将有机层用K2CO3的饱和水溶液洗涤两次并且用盐水洗涤一次。将有机层收集，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法用MeOH在DCM中(100/0至90/10，v/v)的梯度洗脱进行纯化以得到30mg(79％)的乙基(S)-N1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)草酰胺。
实施例78.(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺
Figure BDA0003571166800000983
步骤1：(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯
Figure BDA0003571166800000991
向(S)-8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯氢溴酸盐[WO 2017140669](6.3g，10.80mmol)在1,4-二噁烷(50ml)中的溶液中添加2-氯-4-甲基苯基硼酸(2.01g，11.45mmol)、在水(20ml)中的Cs2CO3(11.27g，34.56mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(499mg，648.00μmol)。将反应混合物在70℃下加热1小时，倒入水中并且用DCM萃取。将有机萃取物用水洗涤，在hyflo上过滤，并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(97/3，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到2.92g(49.3％)的(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯。LC/MS(m/z,MH+)：548。
步骤2：(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸
Figure BDA0003571166800000992
向(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯(1g，1.82mmol)在MeOH(15ml)中的溶液中添加NaOH溶液(2M，3ml，6mmol)。将反应混合物回流1小时，并且添加盐酸1N以达到pH 6-7。将水相用DCM萃取，并且将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发以得到963mg(99％)的粗(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸。LC/MS(m/z,MH+)：534。
步骤3：(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺
Figure BDA0003571166800000993
如实施例3中进行合成，将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸用(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸(963mg，1.8mmol)替换以得到571mg(59％)的(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺。LC/MS(m/z,MH+)：533。
步骤4：(S)-(8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸甲酯
Figure BDA0003571166800001001
如实施例25中进行合成，将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺用(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺(571mg，1.07mmol)替换以得到407mg(67.5％)的(S)-(8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸甲酯。LC/MS(m/z,MH+)：563。
步骤5：(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺
Figure BDA0003571166800001002
如实施例28中进行合成，将(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸酯用(S)-(8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基甲酸酯(407mg，723μmol)替换以得到247mg(67.7％)的(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺。
实施例79.(S)-8-(6-乙氧基-2-氟吡啶-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺
Figure BDA0003571166800001003
其通过与实施例78，步骤1、2、3类似的方法以85％的产率从(S)-8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸甲酯氢溴酸盐[WO 2017140669]获得。
实施例80.(S)-8-(6-乙氧基-2-氟吡啶-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲腈2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003571166800001011
其通过与实施例22类似的方法以70％的产率从(S)-8-(6-乙氧基-2-氟吡啶-3-基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酰胺[实施例79]获得。
实施例81.(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酰胺
Figure BDA0003571166800001012
将(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸[实施例72](200mg，279.11μmol)、吡啶(57.40mg，725.68μmol)、二碳酸二叔丁酯(91.37mg，418.66μmol)和NH4HCO3(33.10mg，418.66μmol)在1,4-二噁烷(40ml)中的混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物在减压下浓缩并且然后添加EtOAc。将有机层用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次。将有机层收集，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法用MeOH在DCM中的梯度(100/0至90/10，v/v)洗脱进行纯化以得到70mg(40％)的(S)-4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酰胺。
实施例82.(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)甲醇
Figure BDA0003571166800001013
在0℃下向(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)-吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸[WO 2017140669](200mg，361μmol)在THF(4ml)中的溶液中添加在THF中的硼烷二甲基亚砜复合物2M(1.08ml，2.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h并且再次冷却至0℃。充分添加KH2PO4的饱和水溶液(4ml)并且在室温下搅拌20min。添加EtOAc后，将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(90/10，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到115mg(21％)的白色固体。将此化合物在THF中回流6h(硼-复合物的分解)并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(95/5，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到68mg(33％)的呈白色固体的(S)-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)甲醇。
实施例83.(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0003571166800001021
将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[实施例1，步骤1](350mg，478.34μmol)、Pd(dppf)2Cl2(21mg，28.70μmol)、Cs2CO3(389.63mg，1.20mmol)和2-甲氧基羰基苯基硼酸(124.25mg，669.67μmol)在1,4-二噁烷(13ml)和水(3ml)中的混合物在90℃下微波30分钟。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。添加水并且将混合物用EtOAc萃取两次。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用EtOAc在庚烷中的梯度(95/5至0/100，v/v)洗脱进行纯化以得到70mg(23％)的(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸甲酯。
实施例84.(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺甲酸盐
Figure BDA0003571166800001022
向1-羟基环丙烷-1-甲酸(58.28mg，570.90μmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中添加HATU(160.80mg，418.66μmol)和TEA(161.28μl，1.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，并且添加(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺[实施例28](200mg，380.60μmol)。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且添加EtOAc。将有机层用K2CO3的饱和水溶液洗涤两次并且用盐水洗涤一次。将有机层收集，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法用EtOAc在庚烷中的梯度(5％EtOAc至100％EtOAc，v/v)洗脱以得到13mg(5％)的(S)-N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-1-羟基环丙烷-1-甲酰胺甲酸盐。
实施例85.(S)-1-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003571166800001031
将(S)-3-(4-(3-溴-8-(2,4-二氯苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷[实施例11](135mg，229μmol)、(S)-4-羟基-2-吡咯烷酮(28.36mg，275μmol)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(3.4mg，22.9μmol)、碘化亚铜(2.2mg，11.45μmol)和K2CO3(63mg，458μmol)在3ml甲苯中的溶液放置在密封的5ml微波容器中。1分钟的超声处理后，将混合物在110℃下在油浴中加热16h。添加水后，将混合物用EtOAc萃取，将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用DCM和MeOH(90/10，v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到30mg(21％)的米色固体的(S)-1-(8-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并-[7]轮烯-3-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮。
实施例86.(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸
Figure BDA0003571166800001032
向(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸甲酯[实施例83](240mg，372.32μmol)在MeOH(15ml)和THF(15ml)中的混合物中添加NaOH 2M溶液(2ml，4mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。添加水，然后添加HCl 5N溶液以达到pH 5。将混合物用EtOAc萃取两次并且将有机层收集并且用盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发以得到170mg(72％)的(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯甲酸
实施例87.N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0003571166800001033
向2,2-二氟环丙烷-1-甲酸(48.91mg，380.60μmol)在DMF(5ml)中的溶液中添加HATU(80.40mg，209.33μmol)和TEA(80.64μl，570.90μmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，并且添加(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺[实施例28](100mg，190.30μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且添加EtOAc。将有机层用K2CO3的饱和水溶液洗涤两次并且用盐水洗涤一次。将有机层收集，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将获得的粗产物通过快速色谱法首先用EtOAc在庚烷中的梯度(95/5至0/100，v/v)洗脱并且用MeOH在DCM中的梯度(100/0至90/10，v/v)洗脱进行两次纯化以得到40mg(33％)的N-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-(((S)-1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺。
实施例88.(S)-3-((8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基)-4-羟基环丁-3-烯-1,2-二酮
Figure BDA0003571166800001041
如实施例36中制备化合物，将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺用(S)-8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺[实施例78](233mg，461.32μmol)替换以得到100mg的(S)-3-((8-(2-氯-4-甲基苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)氨基)-4-羟基环丁-3-烯-1,2-二酮。
实施例89.(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺
Figure BDA0003571166800001042
如实施例78，步骤3、4、5中制备化合物，但是从(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-甲酸[WO2017140669](1g，1.81mmol)开始，以得到68mg(34％)的(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺。
实施例90.(S)-N-(8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0003571166800001043
向(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-胺(58mg，114μmol)[实施例89]在DCM(10ml)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(10μl，126μmol)和TEA(18μl，126μmol)。将反应混合物在室温下放置过夜并且用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过制备型SFC纯化以得到22mg(63％)的(S)-N-(8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)甲烷磺酰胺。
实施例91.(S)-1-(3-氟丙基)-3-(4-(8-苯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)吡咯烷
Figure BDA0003571166800001051
将化合物如实施例1，步骤1和2制备，但是将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇用(S)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-8-苯基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇[WO2017140669](2g，4.37mmol)替换以得到45mg(31.3％)的(S)-1-(3-氟丙基)-3-(4-(8-苯基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)吡咯烷。
实施例92.(S)-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-8-苯基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)硼酸
Figure BDA0003571166800001052
其在实施例91中作为副产物获得以得到19mg(16％)的(S)-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-8-苯基-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)硼酸。
实施例93.(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酸
Figure BDA0003571166800001053
步骤1：2-(5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003571166800001054
向2-溴-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]-轮烯-5-酮(1.2g，5.02mmol)在DMF(10ml)中的溶液中添加1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-甲氧基乙烯(2.1g，10.59mmol)、氯化锌(342mg，2.51mmol)、双(二亚苄基乙酮)钯(149mg，251μmol)和三叔丁基膦(63mg，301μmol)。将反应混合物在130℃下加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物在减压下蒸发并且将残余物通过快速色谱法用异丙醚洗脱进行纯化以得到411mg(35％)的2-(5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)乙酸甲酯。(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐
步骤2：2-(9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003571166800001061
向2-(5-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)乙酸酯(650mg，2.8mmol)、DCM(20ml)和吡啶(338μl，4.2mmol)的溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(0.94ml，5.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。添加冷水(5ml)和饱和的NaHCO3(10ml)。倾析后，将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发以得到1g(98％)的2-(9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酸甲酯。LC/MS(m/z,MH+)：365。
步骤3：(S)-2-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003571166800001062
向2-(9-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酸甲酯(1,05g，2,88mmol)在1,4-二噁烷(25ml)中的溶液中添加(S)-1-(3-氟丙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)吡咯烷(1.11g，3.17mmol)[WO2017140669]、Cs2CO3(1.88g，5.76mmol)、Pd(dppf)Cl2(222mg，288μmol)和水(5ml)。将反应混合物在60℃下加热45分钟，并且在水(40ml)与DCM(40ml)之间分配。将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法用DCM/MeOH/NH4OH 28％(37/18/2；v/v/V)洗脱进行纯化以得到1,2g(95％)的甲基(S)-2-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-烯zo[7]轮烯-3-基)乙酸甲酯。LC/MS(m/z,MH+)：438。
步骤4：(S)-2-(8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酸甲酯氢溴酸盐
Figure BDA0003571166800001063
向(S)-2-(9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-烯zo[7]轮烯-3-基)乙酸甲酯(900mg，2.06mmol)在DCM(30ml)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(888mg，2.78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加水(30ml)并且将pH用NaHCO3的浓溶液调节至7。倾析后，将有机相经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法用MeOH在DCM中的梯度(1％至3％，V/V)洗脱进行纯化以得到1g(81％)的(S)-2-(8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酸甲酯氢溴酸盐。LC/MS(m/z,MH+)：596。
步骤5：(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003571166800001071
向(S)-2-(8-溴-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酸甲酯氢溴酸盐(300mg，502μmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加(2,4-二氯苯基)硼酸(115mg，603μmol)、Pd(dppf)Cl2(23mg，30μmol)和Cs2CO3的1,5M溶液(670μl，1mmol)。将反应混合物在70℃下加热45分钟。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法用异丙醚/MeOH(95/05；v/v/V)洗脱进行纯化以得到110mg(38％)的(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酸甲酯。LC/MS(m/z,MH+)：582。
步骤6：(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酸
Figure BDA0003571166800001072
向(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酸甲酯(110mg，188μmol)在MeOH(5ml)中的溶液中添加NaOH 5N(151μl，755μmol)。将反应混合物在回流下加热2小时。冷却至室温后，在减压下去除溶剂。将残余物吸收在水(10ml)中并且添加HCl水溶液(5M)以达到pH 5。将浆料用DCM萃取，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将获得的残余物在强阳离子交换(SCX)柱上纯化以得到65mg(60％)的(S)-2-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)乙酸。LC/MS(m/z,MH+)：568。
实施例94.(S)-2-(3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯基)丙-2-醇
Figure BDA0003571166800001073
将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[实施例1，步骤1](250mg，379.63μmol)、1,4-二噁烷(13ml)、Pd(dppf)2Cl2(16.67mg，22.78μmol)、水(3ml)、碳酸铯(272.12mg，835.19μmol)和(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)硼酸(100.71mg，531.49μmol)的混合物在90℃下微波30分钟。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。添加水并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层收集，用NaCl的饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下蒸发。将获得的粗产物通过快速色谱法用乙酸乙酯在庚烷中的梯度(95/5至0/100，v/v)洗脱进行纯化以得到220mg(90％)的(S)-2-(3-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯基)丙-2-醇
实施例95.(S)-2-(4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯基)丙-2-醇
Figure BDA0003571166800001081
将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[实施例1，步骤1](300mg，455.56μmol)、1,4-二噁烷(13ml)、Pd(dppf)2Cl2(20mg，27.33μmol)、水(3ml)、碳酸铯(326.55mg，1mmol)和(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)硼酸(118.36mg，637.78μmol)的混合物在90℃下微波30分钟。
冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。添加水并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层收集，用NaCl的饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下蒸发。将获得的粗产物通过快速色谱法用乙酸乙酯在庚烷中的梯度(95/5至0/100，v/v)洗脱进行纯化以得到60mg(60％)的(S)-2-(4-(8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯基)丙-2-醇
实施例96.(S)-3-(4-(8-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-硝基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷
Figure BDA0003571166800001082
向(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐[实施例98，步骤1](260mg，404,94μmol)在1,4-二噁烷(13ml)中的溶液中添加3-硝基苯基硼酸(68,97mg，404,94μmol)、Pd(dppf)2Cl2(17,78mg，24,30μmol)和Cs2CO3(290,26mg，890,86μmol)在水中的溶液(3ml)。将反应混合物在90℃下微波30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和K2CO3溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。
将残余物通过快速色谱法用庚烷/EtOAc和EtOAc/MeOH(95/5；和95/5；v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到175mg(70,3％)的(S)-3-(4-(8-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-硝基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷。
实施例97.(S)-3-(8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯胺
Figure BDA0003571166800001091
向(S)-3-(4-(8-(2-氯-3-氟苯基)-3-(3-硝基苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基)苯氧基)-1-(3-氟丙基)吡咯烷[实施例96](150mg，243,86μmol)在iPrOH(35ml)中的溶液中添加在水(5ml)中的溶液中的锌粉(95,66mg，1,46mmol)和NH4Cl(104,35mg，1,95mmol)。将反应混合物回流2小时，过滤，用iPrOH冲洗并且将滤液在减压下蒸发。将残余物吸收在EtOAc中，用饱和K2CO3溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法用庚烷/EtOAc和EtOAc/MeOH(95/5；和95/5；v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到95mg(67％)的(S)-3-(8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯胺。
实施例98.(S)-2-(4-(8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯基)丙-2-醇
Figure BDA0003571166800001092
步骤1：(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐
Figure BDA0003571166800001093
将此化合物如实施例1，步骤1制备，但是将(S)-8-(2,4-二氯苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇用(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇[WO 2017140669](750mg，1.47mmol)替换以得到800mg(85％)的(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐。LC/MS(m/z,MH+)：642。
步骤2：(S)-2-(4-(8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯基)丙-2-醇
Figure BDA0003571166800001101
将(S)-8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基三氟甲烷磺酸盐(200mg，311.49μmol)、1,4-二噁烷(13ml)、Pd(dppf)2Cl2(13.68mg，18.69μmol)、水(3ml)、碳酸铯(223.28mg，685.27μmol)和(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)硼酸(80.93mg，436.08μmol)的混合物在60℃下微波30分钟。冷却至室温后，将反应混合物在减压下浓缩。添加水并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层收集，用K2CO3的饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下蒸发。将获得的粗产物通过快速色谱法用乙酸乙酯在庚烷中(95/5，v/v)和乙酸乙酯在甲醇中(95/5；v/v)的混合物洗脱进行纯化以得到60mg(60％)的(S)-2-(4-(8-(2-氯-3-氟苯基)-9-(4-((1-(3-氟丙基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-基)苯基)丙-2-醇。
使根据本发明的化合物经受药理学测试以确定它们对雌激素受体的降解作用。
测试：雌激素受体降解活性
所述测试涉及测量本发明的化合物的体外降解活性。
在如下所述的细胞蛋白质印迹测定中使用乳腺癌细胞ERα进行降解活性的测量。
将MCF7细胞(ATCC)以在含有5％活性炭葡聚糖抽提FBS的无酚红MEMα培养基(invitrogen)中10000个细胞/30μL/孔的浓度接种于384孔(胶原包覆的)微量培养板中。第二天，将在2.5μL中终浓度范围为3-0.0000018μM(在表2中的列《在3μM下的降解％)或0.3-0.0000018μM(在表2中的列《在0.3μM下的降解％)的每种化合物的9点连续1:5稀释液或0.1μM氟维司群(用作阳性对照)添加至细胞。在添加化合物后4小时，通过在室温添加25μL福尔马林(含有0.1％triton的终浓度为5％的福尔马林)将细胞固定10分钟，并且然后用PBS洗涤两次。然后，经30分钟在室温下将50μL含有0.1％Triton的LI-COR封闭缓冲液添加至板中。除去LI-COR封闭缓冲液，并且将细胞在冷室中与在含有0.1％tween-20的LI-COR封闭缓冲液中以1:1000稀释的50μL抗ER兔单克隆抗体(Thermo scientific MA1-39540)孵育过夜。将用封闭缓冲液但没用抗体处理的孔用作背景对照。将孔用PBS(0.1％tween-20)洗涤两次并且在37℃下在含有山羊抗兔抗体Alexa 488(1:1000)和Syto-64 DNA染料(终浓度2μM)的LI-COR(0.1％tween-20)中孵育60分钟。然后将细胞在PBS中洗涤3次并且在ACUMENexplorer(TTP-Labtech)中扫描。测量绿色荧光和红色荧光的积分强度以分别确定ERα和DNA的水平。
在此测试中针对雌激素受体的降解活性由降解50％雌激素受体的浓度(或IC50)(以nM为单位)给出。
如下确定ERα水平降低的％：抑制％＝100*(1-(样品-氟维司群:DMSO-氟维司群))。
下表2指示在3μM或0.3μM下测试的根据本发明的化合物的雌激素受体降解活性结果，并且表明所述化合物对雌激素受体具有显著的降解活性。
表2：
Figure BDA0003571166800001102
Figure BDA0003571166800001111
Figure BDA0003571166800001121
因此，明显的是，本发明的化合物对雌激素受体具有降解活性，其中IC50小于1μM并且降解水平大于50％。因此，根据本发明的化合物可以用于制备药剂，尤其是作为雌激素受体降解剂的药剂。
因此，在其另一方面，本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药剂。
本发明还涉及上文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法，尤其是作为雌激素受体抑制剂和降解剂。
本发明还涉及上文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗排卵功能障碍、癌症、子宫内膜异位症、骨质疏松症、良性前列腺肥大或炎症。
特别地，本发明还涉及上文定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
在一个实施方案中，所述癌症是激素依赖性癌症。
在另一个实施方案中，所述癌症是雌激素受体依赖性癌症，特别地，所述癌症是雌激素受体α依赖性癌症。
在另一个实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、子宫癌、宫颈癌和肺癌或其转移。
在另一个实施方案中，所述转移是脑转移。
在另一个实施方案中，所述癌症是乳腺癌。特别地，所述乳腺癌是雌激素受体阳性乳腺癌(ERα阳性乳腺癌)。
在另一个实施方案中，所述癌症对抗激素治疗具有抗性。
在进一步的实施方案中，式(I)的化合物用作单一药剂或与其他药剂(如CDK4/6或PI3K抑制剂)组合。
根据其另一方面，本发明还涉及一种治疗以上指示的病理病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在此治疗方法的一个实施方案中，所述受试者是人。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造可用于治疗以上指示的任何病理病症、更特别地可用于治疗癌症的药剂中的用途。
根据其另一方面，本发明涉及包含作为活性成分的根据本发明的化合物的药物组合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据所希望的药物形式和施用方法，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的惯用赋形剂。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠施用的本发明的药物组合物中，上式(I)的活性成分或其碱、酸、两性离子或其盐可以以单位施用形式在与常规药物赋形剂的混合物中施用于动物和人类，用于治疗以上障碍或疾病。
适当的单位施用形式包括口服形式，如片剂、软或硬凝胶胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液；舌下、口腔、气管内、眼内和鼻内施用形式；用于吸入、外用、透皮、皮下、肌内或静脉内施用的形式；直肠施用形式和植入物。对于外用应用，有可能将根据本发明的化合物用于乳膏、凝胶、软膏或洗剂中。
作为例子，呈片剂形式的根据本发明的化合物的单位施用形式可以包含以下组分：
Figure BDA0003571166800001131
在某些特殊情况下，更高或更低的剂量是合适的；这样的剂量不脱离本发明的范围。根据通常的实践，适于每个患者的剂量由医生根据施用方式和所述患者的体重和反应来确定。

Claims (19)

1.一种式(I)的化合物
Figure FDA0003571166790000011
其中：
-Ar表示苯基或6元杂芳基基团，所述苯基或6元杂芳基基团任选地被一至三个选自以下的基团取代：卤素原子、-OH基团、(C1-C3)烷基基团、(C1-C3)烷氧基基团、(C1-C3)全氟烷氧基基团如三氟甲氧基、和氧代噁唑烷基基团如2-氧代噁唑烷-3-基，
-R1和R2独立地表示氢原子或氘原子；
-R3表示
-(1)-COR4基团，
-(2)-BOR5OR6基团，
-(3)-X-Z基团，
-(4)(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烯基基团，任选地被1至8个选自以下的基团取代：氟原子、-OH基团和-COOH基团，
-(5)-X-S(O)n(R7)p(R8)q基团，
-(6)卤素原子、-NH2基团或-CN基团，
-(7)-O-R11基团，
-(8)-NH-COR9基团，
-(9)-C(＝NH)NHOH基团，
-(10)-NH-C(NH)-R9’基团，
-(11)-NHCOCOOR12基团或-NHCOCONR12’R12”基团，
R4表示(C1-C6)烷基基团、-NRR’基团、-NHNH2基团、-NHNHCONH2基团、-NHNHCS-1H-咪唑基基团或-NHSO2CH3基团，其中R和R’独立地表示氢原子、-OH基团、(C1-C6)烷氧基基团或(C1-C6)烷基基团，
R5和R6独立地表示氢原子、(C1-C6)烷基基团，任选地与其附接的硼原子一起形成4元或5元环，所述环任选地被1至4个(C1-C4)烷基基团取代，
R7和R8独立地表示任选地部分或完全被氟原子、-NH2基团或＝NH基团取代的(C1-C6)烷基基团，
R9表示氢原子、(C1-C6)烷氧基基团、(C1-C6)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团，每个(C1-C6)烷氧基基团、(C1-C6)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团任选地被一至三个氟原子、-OH基团或(C1-C4)烷基基团取代，
R9’表示(C1-C6)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团，
R11表示(C1-C6)烷基基团，任选地被一至六个氟原子取代，
R12表示(C1-C6)烷基基团，
R12’和R12”独立地表示氢基团或(C1-C6)烷基基团,
X表示键、-NH-基团、-CONH-基团或-CO-基团，
Z表示
(i)4元或5元环烷基，
(ii)包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂环烷基基团，
(iii)包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂芳基基团，
所述环烷基、杂芳基或杂环烷基基团任选地被1至3个选自以下的基团取代：-OH基团、氧代基团、＝NR12’R12”基团和硫代氧代基团，或
(iv)任选地被以下基团取代的苯基基团：羟基基团、COOR12’基团、-CONH2基团、-NO2基团、-NH2基团或(C1-C6)烷基基团，其本身任选地被羟基基团取代，
n是整数并且意指1或2，
p+q是整数并且意指1或2，其中p和q中的每一个是整数并且意指0、1或2，并且当n是1时，p+q是2并且当n是2时，p+q是1并且所述硫原子保持五价，
以及当n是1并且p+q是2时，在所述硫原子上的两个基团R7和R8能够与其附接的所述硫原子进一步形成5元环，所述环任选地被1至3个选自(C1-C6)烷基基团和氧代基团的基团取代，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，所述化合物的特征在于Ar表示苯基或吡啶基基团，特别是3-吡啶基基团，所述苯基或吡啶基基团任选地被一或两个选自以下的基团取代：氯、氟、羟基、甲基、三氟甲氧基、2-氧代噁唑烷-3-基和乙氧基，
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，所述化合物的特征在于R3表示-COR4基团，其中
R4表示(C1-C6)烷基基团、-NRR’基团、-NHNH2基团、-NHNHCONH2基团、-NHNHCS-1H-咪唑基基团或-NHSO2CH3基团，并且
R和R’独立地表示氢原子、-OH基团、(C1-C6)烷氧基基团或(C1-C6)烷基基团，
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，所述化合物的特征在于R3表示-BOR5OR6基团，其中
R5和R6独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基基团，任选地与其附接的硼原子一起形成5元环，所述环任选地被1至4个甲基基团取代，
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，所述化合物的特征在于R3表示-X-Z基团，其中
X表示键、-NH-基团、-CONH-基团或-CO-基团，
Z表示
(i)4元或5元环烷基，更特别地选自环丁烯基和环戊烯基，
(ii)包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂环烷基基团，更特别地选自氮杂环丁基、氧杂环丁基、二氢吡唑基、二氢异噁唑基、二氢吡咯基并且更特别地1,5—二氢-2H-吡咯基、噁唑烷基、咪唑烷基、二噁唑基，并且甚至更特别地1,2,4-二噁唑基、噁噻唑基，并且甚至更特别地1,3,4-噁噻唑基、噁噻二唑基和吡咯烷基，
(iii)包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂芳基，更特别地选自三唑基，甚至更特别地1,2,4-三唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基，甚至更特别地1,3,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,2,5-噁二唑基、噻二唑基，并且甚至更特别地1,3,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基、四唑基和吡唑基，
所述环烷基、杂芳基或杂环烷基基团任选地被1至3个选自以下的基团取代：-OH基团、氧代基团、＝NR12’R12”基团和硫代氧代基团，或
(iv)任选地被以下基团取代的苯基基团：羟基基团、COOR12’基团、-CONH2基团、-NO2基团、-NH2基团或(C1-C6)烷基基团，其本身任选地被羟基基团取代，
其中R12’和R12”独立地是氢基团或(C1-C6)烷基基团，
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1、2或5所述的式(I)的化合物，所述化合物的特征在于R3表示
(i)4元或5元环烷基，更特别地选自环戊烯基，
(ii)包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂环烷基基团，更特别地选自二氢吡唑基、二氢异噁唑基、二氢吡咯基并且更特别地1,5-二氢-2H-吡咯基、噁唑烷基、咪唑烷基、二噁唑基，并且甚至更特别地1,2,4-二噁唑基、噁噻唑基，并且甚至更特别地1,3,4-噁噻唑基、噁噻二唑基和吡咯烷基，
(iii)包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂芳基，更特别地选自三唑基，甚至更特别地1,2,4-三唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基，甚至更特别地1,3,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,2,5-噁二唑基、噻二唑基，并且甚至更特别地1,3,5-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基、四唑基和吡唑基，
所述环烷基、杂芳基或杂环烷基基团任选地被1至3个选自以下的基团取代：-OH基团、氧代基团、＝NR12’R12”基团和硫代氧代基团，或
(iv)任选地被以下基团取代的苯基基团：羟基基团、COOR12’基团、-CONH2基团、-NO2基团、-NH2基团或(C1-C6)烷基基团，其本身任选地被羟基基团取代，
其中R12’和R12”独立地是氢基团或(C1-C6)烷基基团，
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1、2或5所述的式(I)的化合物，所述化合物的特征在于R3表示
(i)4元或5元环烷基，更特别地选自环丁烯基，
(ii)包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂环烷基基团，更特别地选自氮杂环丁基和氧杂环丁基，或
(iii)包含1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的4元或5元杂芳基基团，更特别地选自四唑基
所述环烷基、杂芳基或杂环烷基基团任选地被1至3个选自-OH基团和氧代基团的基团取代，或
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，所述化合物的特征在于R3表示(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烯基基团，任选地被1至4个选自以下的基团取代：氟原子、-OH基团和-COOH基团，
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，所述化合物的特征在于R3表示选自以下的基团：-SO2NHCO(CH3)基团、-CONHSO2(CH3)基团、-SO2NH2基团、-SO(CH3)NH基团、-SO2CH3基团、-NHSO2(CH3)基团或-NHSO2(CF3)基团，
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，所述化合物的特征在于R3表示卤素原子，特别是溴原子、-NH2基团或-CN基团，
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，所述化合物的特征在于R3表示-O-R11基团，其中
R11表示任选地被一至六个氟原子、优选地被一至三个氟原子取代的(C1-C6)烷基基团，
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，所述化合物的特征在于R3表示-NH-COR9基团，其中
R9表示(C1-C6)烷氧基基团、(C1-C6)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团，每个(C1-C6)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团任选地被一至三个氟原子、-OH基团或(C1-C4)烷基基团取代，
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，所述化合物的特征在于R3表示-NH-C(NH)-R9’基团，其中
R9’表示(C1-C6)烷基基团或(C3-C6)环烷基基团，
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，所述化合物的特征在于R3表示-NHCOCOOR12基团或-NHCOCONR12’R12”基团，其中
R12表示(C1-C6)烷基基团，并且
R12’和R12”独立地表示氢基团或(C1-C6)烷基基团,
或其药学上可接受的盐。
15.一种药剂，所述药剂的特征在于包含根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
16.一种药物组合物，所述药物组合物的特征在于所述药物组合物包含根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用作雌激素受体的抑制剂或降解剂。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗排卵功能障碍、癌症、子宫内膜异位症、骨质疏松症、良性前列腺肥大或炎症。
19.根据权利要求18所述的用于所述用途的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症。
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