CN104736155A - 双环化合物作为激酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的双环化合物，其衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂合物和水合物。本发明的化合物和组合物具有蛋白激酶抑制活性，并且可用于蛋白质激酶介导的疾病和条件。所公开的新的双环化合物包括喹唑啉和喹啉。

Description

双环化合物作为激酶的抑制剂
相关申请的交叉参考
本发明要求于2012年5月14日提交的美国专利临时申请第61/688,736号的权益，其通过引用全部并入本文中。
发明领域
本发明涉及激酶抑制剂以及药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药和代谢产物，其制备方法以及上述化合物在治疗激酶介导的疾病如癌症等中的用途。
发明背景
蛋白激酶代表一个大家族的酶，它催化靶蛋白底物的磷酸化。磷酸化通常是磷酸基团从ATP到蛋白质底物的转移反应。磷酸基团连接到蛋白质底物的共同位点包括，例如，酪氨酸，丝氨酸或苏氨酸残基。由于它们在许多细胞过程的活性，蛋白激酶已成为重要的治疗靶标。
布鲁顿(Bruton's)酪氨酸激酶(BTK)通过参与B细胞受体(BCR)信号通路在促进B细胞的增殖和生存中起着关键作用，并代表一个充满希望的新的药物靶标。在几种B细胞恶性肿瘤的治疗中抑制BCR信号的靶向治疗已成为有前途的媒介。为此，已经尝试确定充当Btk抑制剂的小分子。例如，专利US7982036描述了4,6-二取代的嘧啶化合物作为靶向Tec激酶家族的有用的激酶抑制剂。所公开的化合物包括Btk的抑制剂。另一类的Btk抑制剂已经在美国专利US8088781中公开。
因此，能够抑制蛋白激酶例如布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)活性的化合物是被高度期望的。
发明简述
在本发明的一些实施例中，提供了式I的化合物：
或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物，其中：
X选自CH或氮；
Y选自氧，硫，或NH；
W选自CHR3,O,S,NH,C(O),S(O),或S(O)2；
Ar选自C6-C12芳基,5-12元杂芳基,C3-C12元环烷基,或3-12元杂脂环基,Ar任选地被一个或多个R10取代；
R1选自氢,–(CHR3)mN(O)R11R12,–(CHR3)mNR11R12,或–(CHR3)mR13；
R2选自氢,C1-C6烷基,F,Cl,CN,CF3,或OR14；
每个R3独立地选自氢或C1-C6烷基；
R4,R5,R6,R7,R8和R9独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,F,Cl,CN,或CF3；
每个R10独立地选自卤素,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C6环烷基,C6-C12芳基,3-12元杂脂环基,5-12元杂芳基,NO2,–NR15R16,–(CR17R18)nOR15,–CN,–C(O)R15,–O(CO)R15,–O(CR17R18)nR15,–OCR17R18(CR17R18)nNR15R16,–OCR17R18(CR17R18)nOR15,–NR15C(O)R16,–(CR17R18)nC(O)OR15,–(CR17R18)nC(O)NR15R16,–(CR17R18)nNR15R16,–NR15(CO)NR15R16,–NR15S(O)pR16,–C(O)NR15,–S(O)tR15,或–S(O)2NR15R16,其中Ar上相邻原子上的两个R10基团也可，和这两个R10基团相连接的原子一起,组合形成C6-C12芳基,5-12元杂芳基,C3-C12环烷基或3-12元杂脂环基；
R11和R12独立地选自氢,C1-C6烷基,或–CR17R18(CR17R18)nOR15；
R13选自吗啉,哌啶,哌嗪，哌嗪-N(C1-C3烷基)，或吡咯烷,R13上的每个氢原子任选地被一个或多个C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,卤素,OH,NH2,NH(C1-C6烷基),或N(C1-C6烷基)2取代；
R14选自C1-C6烷基,–CR17R18(CR17R18)nOR15,四氢呋喃-3-基,–(CH2)m–吗啉,–(CH2)m–哌嗪,或–(CH2)m–哌嗪–N(C1-C3烷基)；
每个R15,R16,R17,和R18独立地选自氢,C1-C6烷基；C6-C12芳基,5-12元杂芳基,C3-C12环烷基或3-12元杂脂环基；或者R15,R16,R17,和R18其中任何两个直接连在同一个氮原子上的基团可以,与它们相连的氮原子一起,组合形成3至12元杂脂环基或5-12元杂芳基团，任选包括1至3个额外的包含氮，氧，和硫的杂原子；或R15,R16,R17,和R18其中任何两个直接连在同一个碳原子上的基团,与它们相连的碳原子一起，组合形成C6-C12芳基,5-12元杂芳基,C3-C12环烷基或3-12元杂脂环基基团；
每个m独立地选自1,2,或3；
每个n独立地选自0,1,2,3,或4；
每个p独立地选自1或2；
每个t独立地选自0,1,或2；
条件是化合物非选自N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺或N-(4-((4-苯甲酰苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺。
本发明进一步提供了药物组合物，所述药物组合物包括如上所述通式I的化合物和一种药学上可接受的载体。
本发明进一步提供了调节激酶信号转导的方法，所述方法包括：将治疗有效量的上述式I中的任一化合物施予哺乳动物对象。
发明详述
在本发明的一些实施例中，提供了式I的化合物：
或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物，其中：
X选自CH或氮；
Y选自氧，硫，或NH；
W选自CHR3,O,S,NH,C(O),S(O),或S(O)2；
Ar选自C6-C12芳基,5-12元杂芳基,C3-C12元环烷基,或3-12元杂脂环基,Ar任选地被一个或多个R10取代；
R1选自氢,–(CHR3)mN(O)R11R12,–(CHR3)mNR11R12,或–(CHR3)mR13；
R2选自氢,C1-C6烷基,F,Cl,CN,CF3,或OR14；
每个R3独立地选自氢或C1-C6烷基；
R4,R5,R6,R7,R8和R9独立地选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,F,Cl,CN,或CF3；
每个R10独立地选自卤素,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C6环烷基,C6-C12芳基,3-12元杂脂环基,5-12元杂芳基,NO2,–NR15R16,–(CR17R18)nOR15,–CN,–C(O)R15,–O(CO)R15,–O(CR17R18)nR15,–OCR17R18(CR17R18)nNR15R16,–OCR17R18(CR17R18)nOR15,–NR15C(O)R16,–(CR17R18)nC(O)OR15,–(CR17R18)nC(O)NR15R16,–(CR17R18)nNR15R16,–NR15(CO)NR15R16,–NR15S(O)pR16,–C(O)NR15,–S(O)tR15,或–S(O)2NR15R16,其中Ar上相邻原子上的两个R10基团也可，和这两个R10基团相连接的原子一起,组合形成C6-C12芳基,5-12元杂芳基,C3-C12环烷基或3-12元杂脂环基；
R11和R12独立地选自氢,C1-C6烷基,或–CR17R18(CR17R18)nOR15；
R13选自吗啉,哌啶,哌嗪，哌嗪-N(C1-C3烷基)，或吡咯烷,R13上的每个氢原子任选地被一个或多个C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,卤素,OH,NH2,NH(C1-C6烷基),或N(C1-C6烷基)2取代；
R14选自C1-C6烷基,–CR17R18(CR17R18)nOR15,四氢呋喃-3-基,–(CH2)m–吗啉,–(CH2)m–哌嗪,或–(CH2)m–哌嗪–N(C1-C3烷基)；
每个R15,R16,R17,和R18独立地选自氢,C1-C6烷基；C6-C12芳基,5-12元杂芳基,C3-C12环烷基或3-12元杂脂环基；或者R15,R16,R17,和R18其中任何两个直接连在同一个氮原子上的基团可以,与它们相连的氮原子一起,组合形成3至12元杂脂环基或5-12元杂芳基团，任选包括1至3个额外的包含氮，氧，和硫的杂原子；或R15,R16,R17,和R18其中任何两个直接连在同一个碳原子上的基团,与它们相连的碳原子一起，组合形成C6-C12芳基,5-12元杂芳基,C3-C12环烷基或3-12元杂脂环基基团；
每个m独立地选自1,2,或3；
每个n独立地选自0,1,2,3,或4；
每个p独立地选自1或2；
每个t独立地选自0,1,或2；
条件是化合物非选自N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺或N-(4-((4-苯甲酰苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺。
在本发明的一些实施例中，提供了式II的化合物：
或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物，其中：
R1选自氢，–(CHR3)mN(O)R11R12,–(CHR3)mNR11R12,或–(CHR3)mR13；
R2选自hydrogen,C1-C6烷基,F,Cl,CN,CF3,或OR14；
每个R3独立地选自氢或C1-C6烷基；
R8选自氢,C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,F,Cl,CN,或CF3；
R11和R12独立地选自氢,C1-C6烷基,或–CR17R18(CR17R18)nOR15；
R13选自吗啉,哌啶,哌嗪，哌嗪-N(C1-C3烷基)，或吡咯烷,R13上的每个氢原子任选地被一个或多个C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,卤素,OH,NH2,NH(C1-C6烷基),或N(C1-C6烷基)2取代；
R14选自C1-C6烷基,–CR17R18(CR17R18)nOR15,四氢呋喃-3-基,–(CH2)m–吗啉,–(CH2)m–哌嗪,或–(CH2)m–哌嗪–N(C1-C3烷基)；
每个R15,R16,R17,和R18独立地选自氢,C1-C6烷基；C6-C12芳基,5-12元杂芳基,C3-C12环烷基或3-12元杂脂环基；或者R15,R16,R17,和R18其中任何两个直接连在同一个氮原子上的基团可以,与它们相连的氮原子一起,组合形成3至12元杂脂环基或5-12元杂芳基团，任选包括1至3个额外的包含氮，氧，和硫的杂原子；或R15,R16,R17,和R18其中任何两个直接连在同一个碳原子上的基团,与它们相连的碳原子一起，组合形成C6-C12芳基,5-12元杂芳基,C3-C12环烷基或3-12元杂脂环基基团；
每个R19,R20,R21,R22和R23独立地选自氢,卤素,C1-C6烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C6环烷基,C6-C12芳基,3-12元杂脂环基,5-12元杂芳基,NO2,–NR15R16,–(CR17R18)nOR15,CN,–C(O)R15,–O(CO)R15,–O(CR17R18)nR15,–OCR17R18(CR17R18)nNR15R16,–OCR17R18(CR17R18)nOR15,–NR15C(O)R16,–(CR17R18)nC(O)OR15,–(CR17R18)nC(O)NR15R16,–(CR17R18)nNR15R16,–NR15(CO)–NR15R16,–NR15S(O)pR16,–C(O)NR15,–S(O)tR15,–S(O)2NR15R16,而且相邻原子上的R10基团可以组合形成C6-C12芳基,5-12元杂芳基,C3-C12环烷基或3-12元杂脂环基；
每个m独立地选自1,2,或3；
每个n独立地选自0,1,2,3,或4；
每个p独立地选自1或2；
每个t独立地选自0,1,或2；
条件是化合物非选自N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺。
在某些实施方案中,R1是氢。在一些实施方案中,R1是N,N-二甲基氨基甲基。在其它实施方案中,R2是氢。在某些实施方案中,R2是甲氧基或乙氧基。在其它实施方案中R3是氢。在某些实施方案中R4,R5,R6,R7,R8,或R9是氢。在一些实施方案中,Ar是芳基在其它实施方案中,X是氮和Y是NH。在某些实施方案中,R8,R19,R20,R21,R22,和R23独立地选自氢或卤素。在某些实施方案中,式I-II的化合物是药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，式I-II的化合物是以溶剂化物的形式存在。在其他实施方案中，式I-II的化合物是以代谢物的形式存在。在其他实施方案中，式I-II的化合物是前药的形式。在一些实施方案中，式I-II的化合物是立体异构体。在其他实施方案中，式I-II的化合物是互变异构体。在另一个实施方案中，式I-II化合物中的氘富集至少约1％。
在某些实施方案中，提供了如下的化合物，但不限于从以下组成的组中选出：
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
(S,E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-((4-(4-氟-苯氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((4-(3-氰基苯氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(3-三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(吡啶-2-基氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((4-(3,4-二氯苯氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺；
(E)-4-(二乙基氨基)-N-(7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(E)-4-(二乙基氨基)-N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺；
(E)-N-(7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺；
N-(7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
N-(7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺；
(S)-N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺,和类似物，或其药学上可接受的盐，溶剂化物，或其前药，或其代谢物。在一些实施方案中，提供了包含式I或II的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在某些实施方案中，该组合物可用于治疗受蛋白激酶调节的疾病。在某些实施方案中，该组合物可用于超增殖性紊乱病症的治疗。在一些实施方案中，所述药物组合物还进一步包含抗肿瘤剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，或它们的组合。在其他实施方案中，所述药物组合物适合于口服，肠胃外，或静脉内给药。
在一些实施方案中，本发明提供了用于调节激酶信号传导的方法，所述方法包括给予哺乳动物受试者治疗有效量的式I或II的化合物。
在其它实施方案中，提供了用于治疗或预防布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)介导的病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物受试者治疗有效量的式I的化合物。
在另一个方面，本文中提供的方法用于抑制人类表皮生长因子受体(HER)激酶，所述方法包括给予哺乳动物受试者治疗有效量的式I或II的化合物。
在其它实施方案中，本文提供的方法用于治疗肿瘤，所述方法包括给予需要治疗的哺乳动物受试者治疗有效量的式I的化合物。在某些实施方案中，肿瘤选自B细胞恶性肿瘤，肝癌，皮肤癌，白血病，结肠癌，肾细胞癌，胃肠道间质肿瘤，实体肿瘤癌，骨髓瘤，乳腺癌，胰腺癌，非小细胞肺癌，非霍奇金淋巴瘤，肝细胞癌，甲状腺癌，膀胱癌，结肠直肠癌和前列腺癌。在某些实施方案中，慢性淋巴细胞白血病，套细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤，乳腺癌或肺癌。
下列定义将有助于理解本文所述的发明。
术语“烷基”是指包括直链，支链和环状烃的基团，其仅含有一个单碳-碳键并且可以是未取代的或任选被一个或多个官能团取代。代表性的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，丁基，异丁基，叔丁基，环丁基，戊烷基，环戊基，己基和环己基，所有这些都可以任选地被取代。烷基的链长为1至6个碳原子。C1-C3烷基是指包括C1，C2和C3的烷基。C1-C6烷基是指包括C1，C2，C3，C4，C5和C6的烷基。术语“取代的”或“任选取代的”，当描述是烷基时，该术语是指包括烷基上的一个或多个取代基。该取代基独立地选自卤素，羟基和C1-C6烷氧基。说明性的取代烷基包括，但不限于，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，羟甲基，甲氧基甲基，2-氟乙基，2-甲氧基乙基等。
术语“烷氧基”是指带有烷基氧基和非取代的环烷基氧基基团。C1-C6烷氧基是指包括C1-C6烷基基团,其中C1-C6烷基在本文中定义。说明性的例子包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基等。
环烷基是指3-8元全碳单环，全碳5-元/6-元或6-元/6-元稠合的双环，或者一个多环状稠合环(一个“稠合”环系统是指此系统中的每一个环都与系统中每一个其它环共有一个相邻碳原子对)基团，其中一个或多个环可含有一个或多个双键，但所述环没有一个具有完整共轭π-电子系统。环烷基的实例为(但不限于)环丙烷，环丁烷，环戊烷，环戊烯，环己烷，环己二烯，金刚烷，环庚烷，环庚三烯等。
“烯基”是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如本文定义的烷基。代表性实例包括，但不限于，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯几，1-，2-，或3-丁烯基等。
“炔基”是指是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如本文定义的烷基。代表性实例包括，但不限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-，2-，或3-丁炔基等。
“芳基”是指6至12个碳原子的全碳单环状或稠和环多环基团，具有完整的共轭π-电子系统。芳基的实例为，但不限于苯基，萘基和蒽基。芳基可被取代或未被取代。典型取代基包括卤素、三氟甲基，烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰酰基、亚磺酰基、磺胺基、氨基和-NRXRY,其中RX和RY如上文定义。
“杂芳基”是指5到12个环原子的单环状或稠合环，含有一、二、三、或四个选自N,O,和S的杂原子，其余的环原子是碳。并且此外具有完整的共轭π-电子系统。未被取代的杂芳基的实例为但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、吡唑、毗啶、毗啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。杂芳基可被取代或未被取代。典型取代基包括卤素、三氟甲基，烷基、羟基、烷氧基、芳基氧基、硫基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰酰基、亚磺酰基、磺胺基、氨基和-NRXRY,其中RX和RY如上文定义。
药学上的杂芳基是足够稳定以被连接至本发明的化合物，被配制成药物组合物，以及随后被给予有需要的患者的杂芳基。
"杂脂环族"或"杂环"是指单环或稠合环，在环中具有3到12个环原子，其中一个或二哥环原子为选自N,O,及S(O)t,(其中t为0,1或2),其余的环原子为碳。所述环可以有一个或多个双键。但是所述环不具有完整的共轭π-电子系。此外，一个或多个环原子可被氧基取代。适合的饱和杂脂环族基团的实例包括但不限于:四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、,哌啶、吗啉和哌嗪。
“卤素”是指氟，氯，溴，碘。“卤代”是指氟代，氯代，溴代和碘代，优选氟代或氯代。
本发明还包括同位素标记的本发明的化合物，其中一个或更多的原子被由具有相同原子序数但原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子不同的原子取代。适用于本发明化合物包含同位素的例子包括氢的同位素如氘和碳的同位素例如13C等。某些本发明同位素标记的化合物，例如，那些采用放射性同位素的，在药物和/或底物的组织分布研究中有用。较重的同位素如氘置换可能引起更好的代谢稳定性从而带来一定的治疗优势，例如，增加了在体内的半衰期，或减少剂量的要求，因此在某些情况下可优先考虑。同位素标记的本发明化合物一般可以通过本领域技术人员所熟知的常规工艺或者类似的过程工艺所制备，使用一个适当的同位素标记的试剂代替非标记的试剂。
术语“包括”的意思是开放式的，包括所指示的组分，但不排除其他成分。
参照用于式I-II的化合物时，术语“药学上可接受的”意指的是可安全施用于受试者的化合物的形式。例如，式I-II化合物的游离碱，盐形式，溶剂化物，水合物，前体药物或衍生物的形式，所述化合物已被政府机关或监管机构如美国食品和药物管理局(FDA)批准通过口服给药或任何其他途径用于哺乳动物使用的，是药学上可接受的。
包含式I-II化合物中的游离碱化合物是药学上可接受的盐形式。术语“药学上可接受的盐”包含盐，通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐，其已被批监管机构所批准。盐是由离子关联，电荷-电荷相互作用，共价键合，络合，协调等因素形成。盐的性质不是关键的，只要它是药学上可接受的。
在一些实施方案中，式I的化合物在用于治疗受试者时，是通过药物组合物给予所述的化合物。为此，在一个实施例中，化合物是与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合，其中包括载体，稀释剂或佐剂，以形成合适的组合物，其在本文中有更详细描述
术语“赋形剂”在本文中使用时，是指任何药学上可接受的添加剂，载体，佐剂，或其他合适的成分，活性药物成分(API)除外，其通常包括用于制剂和/或治疗目的等。“稀释剂”和“佐剂”在下文中定义。
本文中所用的术语“治疗”(treat)，“处理”(treating)，“治疗方法”(treatment)和“疗法”(therapy)是指治疗，包括但不限于治愈性治疗(curativetherapy)，预防性治疗(prophylactic therapy)和防止性治疗(preventativetherapy)。预防性治疗(prophylactic therapy)通常构成任何预防疾病的整个发作或延缓个体在疾病的临床诊断前明显阶段的发作。
术语“有效量”意在量化各试剂的量，通过给予各试剂将实现改善病症的严重程度和发生率的目的，同时避免了通常与替代疗法相关的不利的副作用。在一个实施方案中，有效量是以单一剂量形式或以多剂量形式给药。
官能团通过保护基团保护，保护基团本身以及其除去反应(通常被称为“脱保护”)在标准参考著作中已有描述，例如J.F.W.McOmie,Protective Groups in OrganicChemistry,Plenum Press,London and New York(1973),T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,3rd edition,John Wiley and Sons(1999),E.Gross and J.Meienhofer,The Peptides,Volume 3,Academic Press,London and New York(1981)。
本发明还包括“中间体”化合物，包括来自于所描述的合成方法，无论分离与否，在获得最终期望的化合物之前产生的结构。由瞬态的起始原料出发实施反应步骤得到的结构，从任何阶段所描述的方法因差异而产生的结构，在所述的反应条件下形成起始原料的结构都包括在本发明的“中间体”中。另外，通过使用起始原料形成有反应活性的衍生物或盐产生的结构，或者根据发明所述的方法获得的化合物以及从处理发明所述的化合物中产生的结构同样是在本发明的范围内。
本发明的起始材料，或者是已知的，可商购的，或者可以类似或根据已知的现有技术中的方法合成。许多起始原料可以根据已知的方法制备，特别是，可以使用在实施例中描述的方法制备。在合成的起始原料中，在某些情况下必要时官能团需要用合适的保护基团保护。保护基团的引入和除去如前所述。
在一些实施例中，本发明的化合物还以多个互变异构体的形式表示。本发明明确包括所有描述在此的互变异构体的形式。
在一种实施方案中的化合物还以顺式-或反式-、E-或Z-双键异构体形式存在。所有这种化合物的所述异构体的形式均明确包含在本发明的保护范围内。
适应症
本发明提供了能够调节一种或多种信号转导途径的化合物，包括但不限于：布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)。所述的术语“调节”，是指该途径(或它的一个组成部分)的功能活性能被改变到与不存在该化合物时的正常活性相比较。这种效果包括任何质量或程度的调节，包括增加，紧张，充实，提高，促进，刺激，降低，阻断，抑制，减少，衰减，拮抗等。
本发明化合物也可以调节下列一个或多个过程，包括但不限于，如细胞生长(包括如分化，细胞存活和/或增殖)，肿瘤细胞的生长(包括如分化，细胞存活和/或增殖)，肿瘤消退，血管内皮细胞生长(包括如分化，细胞存活和/或增殖)，血管生成(血管生长)，淋巴管生成(淋巴管的生长)，和/或造血(例如T细胞和B细胞发育，树突状细胞的发育等)。
虽然不希望受任何理论或作用机制的束缚，但已发现，本发明的化合物具有调节激酶活性的能力。但是，本发明的方法不局限于任何特定的机制或化合物如何达到其治疗效果。短语“激酶活性”是指一个γ-磷酸从三磷酸腺苷(ATP)转移至蛋白质底物一个氨基酸残基(例如丝氨酸，苏氨酸或酪氨酸)上的催化活性。化合物可调节激酶活性，例如通过直接与ATP竞争激酶的ATP结合口袋来抑制，通过产生酶结构的构象变化来影响其活性(例如通过破坏三维结构的生物学活性)，通过结合并锁定非活性构象的激酶等等。
给药途径
合适的给药途径，包括但不限于，口服，静脉内，直肠，气雾剂，肠胃外，眼，肺，经粘膜，经皮，阴道，耳，鼻和局部给药。此外，仅作为示例的方式，肠胃外输送包括肌内，皮下，静脉内，髓内注射，以及鞘内，直接心室内，腹膜内，淋巴管内和鼻内注射。
本发明的化合物可以口服给药。口服给药可以包括吞咽，以使化合物进入胃肠道，或经颊或舌下给药，该途径化合物直接从口进入血流。适合于口服给药的制剂包括固体制剂如片剂，包含微粒的胶囊剂，液体，或粉剂，锭剂(包括液体填充的)，咀嚼剂，多微粒和纳米微粒，凝胶剂，固溶体，脂质体，膜剂(包括粘膜粘附)，胚珠(ovules)，喷雾剂和液体制剂。
液体制剂包括悬浮液，溶液，糖浆剂和酏剂(elixirs)。这类制剂可以用作软或硬胶囊中的填充剂，并且通常包括载体，例如水，乙醇，聚乙二醇，丙二醇，甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可通过重构固体来制备，例如，从香囊(sachet)。
本发明的化合物还可以用于快速溶解、快速崩解剂型，例如在论文ExpertOpinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986by Liang and Chen(2001)所述，其公开的内容通过引用全部并入本文中。
组合
虽然本发明的化合物可以作为唯一的活性药物药剂给药，它们也可组合使用本发明的一种或多种化合物，或与其他药物合并使用。当联合给药时，治疗剂可以配制成能同时给药或者在不同时间顺序给药的分开的组合物，或者作为单一组合物给药的治疗剂。
在一些实施方案中，用于治疗雄激素受体依赖性或雄激素受体介导的病症或疾病如增殖性疾病包括癌症的方法，包括给哺乳动物施用式I的化合物与至少一种其他药剂的组合，其选自：仅以举例的方式如阿仑单抗，三氧化二砷，天冬酰胺酶(聚乙二醇化或者非聚乙二醇化)，贝伐单抗，西妥昔单抗，铂基化合物如顺铂，克拉屈滨，柔红霉素/阿霉素/去甲氧柔红霉素，依立替康，氟达拉滨，5-氟尿嘧啶，吉妥珠单抗，氨甲喋呤，紫杉醇，替莫唑胺，硫鸟嘌呤，或一类药物包括激素(抗雌激素，抗雄激素或促性腺激素释放激素类似物)，干扰素例如α干扰素，氮芥类如白消安或美法仑或氮芥，类视黄醇类物质如维甲酸，拓扑异构酶抑制剂如伊立替康和拓扑替康，酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼或伊马替尼，或治疗上述治疗诱发症状的药物包括别嘌醇，非格司亭，格拉司琼/昂丹司琼/帕洛诺司琼，屈大麻酚。
具体而言，在一些实施方案中，本发明化合物的给药是与在预防或治疗癌症中对本领域技术人员来说公知的其他疗法联合使用的。本发明前面的描述仅是说明性的，并不意味着将本发明仅限制到所公开的化合物、组合物和方法。
化合物的合成
式I-II中的化合物是根据以下所述对本领域技术人员所熟知的方案合成，其中取代基的定义如前面式I所述，除非另外有指出。下面描述的合成方法仅是示例性的，本发明的化合物也可由本领域普通技术人员用其他合适的替代方案所合成。化合物1和2是市售的，文献已知的，或者可以通过文献中类似的方法得到。化合物1和2在醇如异丙醇中德反应可以导致化合物3的合成。化合物3上的硝基可以用金属例如铁还原成氨基来生成化合物4。(Tetrahedron Letters,42(46),8141-8142；2001；FamingZhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu,1313274,19Sep.2001).化合物4上的氨基被烷基化之后给出化合物5。(当R3不是氢的情况)。化合物5被化合物6的酰化导致式I中描述的化合物7的制备(方案1)。
方案1
另外一个生成化合物3(当R2为OR14)描述在方案2中。化合物8和2之间的反应导致化合物9的生成。化合物9上的卤素基团被R2取代来得到化合物3。
方案2
另外一个准备化合物7的方法描述在方案3中。化合物5与with 2-(二乙氧基磷基)乙酸(化合物10)的偶合反应导致了化合物11的合成。化合物11和化合物12的进一步反应导致化合物7的生成。
方案3
式II中的化合物18的合成描述在方案4中。化合物13或14是市售的，文献已知的，或者可以通过文献中类似的合成类似物的方法得到。在醇如异丙醇中，化合物13上的氯被化合物14上的氨基取代后生成了化合物15。化合物15上的硝基还原产生化合物16，化合物16被化合物18酰化后生成了式II中的化合物18。
方案4
另一个准备化合物15(当R2是OR14)的方法描述在方案5中。化合物19和14之间的反应导致了化合物20的制备。化合物20上的氟被R2H和碱，例如氢氧化钠或叔丁醇钾取代生成化合物15。
方案5
另一个制备化合物18的方法描述在方案6中。化合物16和2-(二乙氧基磷基)乙酸(化合物10)的偶合反应导致了化合物21的合成。化合物21进一步和化合物12反应生成了式II中的化合物18。
方案6
化合物19-27的制备描述在方案7中。化合物19和22在异丙醇中的反应生成了化合物23。化合物23上的氟被甲氧基基团取代后产生了化合物24。化合物24上的硝基被还原后生成了化合物25。化合物25和化合物10反应给出了化合物26。化合物26和化合物13的反应导致了化合物27的制备。
方案7
化合物31(方案8)的合成和方案7中描述化合物27的合成相类似。
方案8
化合物35的合成(Scheme 9)的合成和方案7中描述化合物27的合成相类似。
方案9
化合物36的合成描述在方案10中。化合物25和和稀丙酰氯的反应导致了化合物36的制备。
方案10
具体实施方式
这些具体的描述仅以说明性的目的提出，并非旨在作为对本发明保护范围的限制。
质子NMR谱
除非另有注明，所有1H NMR谱均在Varian系列Mercury 300MHz、400MHz和500MHz仪器或者Bruker系列400MHz和500MHz仪器上进行。在如此表征的情况下，将所有观察到的质子报告为从指明的适当溶剂中的四甲基硅烷(TMS)或其它内标向低场的位移，单位为百万分之(ppm)。
缩写
DMF是指N,N-二甲基甲酰胺。
DCM是指二氯甲烷。
DIPEA是指二异丙基乙胺。
THF是指四氢呋喃。
TEA是指三乙胺。
EA是指乙酸乙酯。
EDC是指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)二亚胺。
EDC·HCl是指1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)二亚胺盐酸盐。
AST是指天冬氨酸转氨酸。
ALT是指丙氨酸转氨酶。
KI是指碘化钾。
实施例1:制备4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(化合物19)
7-氟-6硝基喹唑啉-4-醇(15g,0.072mol)溶解在150毫升150mL二氯亚砜中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺。反应加热回流4个小时，然后减压除去液体得到黄色的固体4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(15.4克,94.4％产率)。
实施例2:制备7-氟-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(化合物23)
4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(10g,0.044mol)溶解在100毫升二氯甲烷中，然后在零度滴加苯氧基苯胺(8.96g，0.048mol)在200毫升异丙醇中的溶液。反应液在室温搅拌一个小时，然后在零度加入三乙胺(5.34g,0.052mol)。室温下再搅拌0.5小时后，黄色析出物过滤，用异丙醇(2x 30m)，水(2x 30mL)洗,然后干燥得出黄色固体7-氟-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(15克,90.9％产率)。
实施例3:制备7-甲氧基-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(化合物24)
钠(1.18g,0.051mol)小心溶解在100毫升干燥的甲醇中形成清澈的溶液，然后加入7-氟-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(10g,0.026mol)并且在80度搅拌4个小时。反应液减压浓缩后加入50毫升水。沉淀物过滤干燥后得到7-甲氧基-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(9.2克g,89.3％产率)。
实施例4:制备7-甲氧基-N4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(化合物25)
7-甲氧基-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(6g,0.015mol)和氯化铵(3.0g,0.056mol)溶解在200毫升甲醇,150mL水和80mL乙酸乙酯中，反应加热至70度然后加入铁(3.5g,0.062mol)。反应加热回流4个小时后，过滤和在减压下浓缩。固体收集干燥后得到灰色固体7-甲氧基-N4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(4.1克,74.1％产率)。
实施例5:制备二乙基(2-((7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-2-羰乙基)磷酸酯(化合物26)
7-甲氧基-N4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(2g,5.59mmol),2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(1.42g,7.26mmol)和EDC·HCl(2.1g,10.9mmol)加入20毫升DMF,然后加入DIPEA(1.44g,11.2mmol)反应液在50度搅拌4个小时后倾入200毫升乙酸乙酯中。溶液用水(3x 100mL)洗,有机层浓缩。通过硅胶柱层析提纯得到类白色固体二乙基(2-((7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-2-羰乙基)磷酸酯(1.5克,50.0％产率)。
实施例6:制备(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(化合物27)
得到类白色固体二乙基(2-((7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-2-羰乙基)磷酸酯(1.5g,2.79mmol)和2-(二甲基氨基)-1-羟乙基磺酸钠(1.1g,5.75mmol)和氯化锂(150mg,3.57mmol)加入15毫升DMSO,然后在零度加入叔丁醇钾(3g,26.7mmol)。形成的溶液在50度搅拌2个小时后，倾入150毫升的乙酸乙酯和150毫升水中。有机层浓缩。通过硅胶柱层析提纯得到类白色固体(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(280毫克,21.3％产率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.10(s,1H),8.63(s,1H),8.15(s,1H),7.72-7.36(m,3H),7.36-7.32(m,2H),7.25(s,1H),7.12-7.00(m,6H),6.26-6.21(m,1H),4.05(s,3H),3.19(m,2H),2.31(s,6H)；LCMS:469[M-1]；Btk Kd:2.2nM。
实施例7:制备7-乙氧基-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(化合物28)
将钠(1.18g,0.051mol)小心地溶在100毫升无水乙醇中，然后加入7-氟-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(10g,0.026mol)]并在80度搅拌4个小时。反应液减压浓缩后加入50毫升水。将固体沉淀物过滤并干燥，得到黄色固体7-乙氧基-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(9.5克,88.9％产率)。
实施例8:Preparation of 7-乙氧基-N4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(化合物29)
7-乙氧基-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(10g,0.025mol)和氯化铵(5.0g,0.094mol)溶解在300毫升甲醇中,150毫升水喝100毫升乙酸乙酯中。反应加热到70度后加入铁(11g,0.196mol)。反应混合物加热回流4个小时后，冷却到室温，过滤和减压浓缩。将滤液收集并干燥，得到灰色固体7-乙氧基-N4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(6.0克,64.8％产率)。
实施例9:制备(2-((7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-2-羰乙基)磷酸酯(化合物30)
7-乙氧基-N4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(400mg,1.07mmol,2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(274mg,1.4mmol)和EDC·HCl(454mg,2.36mmol)加入4毫升DMF，然后加入DIPEA(300mg,2.32mmol)后反应在50度搅拌4个小时。反应液倒入40毫升乙酸乙酯，并用水(3x 40mL)洗。有机层浓缩，通过硅胶柱层析提纯得到类白色固体二乙基(2-((7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-2-羰乙基)磷酸酯(250毫克,42.3％产率)。
实施例10:制备(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(化合物31)
二乙基(2-((7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)氨基)-2-羰乙基)磷酸酯(0.5g,0.91mmol),2-(二甲基氨基)-1-羟乙基磺酸钠(0.35g,1.82mmol)和氯化锂(38mg,0.91mmol)加入5毫升DMSO,然后在零度加入叔丁醇钾(1g,8.91mmol)。形成的溶液在50度搅拌2个小时。反应液倾入50毫升的乙酸乙酯和50毫升的水中。有机层浓缩，通过硅胶柱层析提纯得到类白色固体(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(85毫克,19.3％产率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ1.57(t,J＝6.8Hz,3H),2.35(s,6H),1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.11(s,1H),8.63(s,1H),8.18(s,1H),7.72-7.67(m,3H),7.36-7.32(m,2H),7.25(s,1H),7.12-7.00(m,6H),6.26(d,J＝15.2Hz,1H),4.29(q,J＝6.8Hz,2H),3.24-3.22(m,2H),2.36(s,6H),1.57(t,J＝6.8Hz,3H)；LCMS:483[M-1]；Btk Kd:2.6nM。
实施例11:制备(S)-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(化合物32)
在冰浴中，氢化钠(0.54g,60％,0.013mol)小心地加入35毫升无水四氢呋喃的(S)-3羟基四氢呋喃(0.98g,0.011mol)。反应在室温下搅拌2个小时,然后加入7-氟-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺(3.5g,0.009mol)在60度搅拌过夜。反应液用1毫升淬灭和浓缩，通过硅胶柱层析提纯得到类白色固体(S)-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(0.84克,20.3％产率)。
实施例12:Preparation of(S)-N4-(四氢呋喃-3-基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(化合物33)
(S)-6-硝基-N-(4-苯氧基苯基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4-胺(0.8g,1.8mmol)和氯化铵(0.8g,15.1mmol)加入24毫升甲醇，15毫升水喝8毫升乙酸乙酯中。反应加热到70速，然后铁(0.8g,14.3mmol)加入溶液中。反应混合物加热回流4个小时。形成的溶液过滤和浓缩。过滤物收集干燥给出灰色固体(S)-N4-(四氢呋喃-3-基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(0.60克,80.5％产率)。
实施例13:制备(S)-二乙基(2-氧基-2-((4-((4-苯氧基苯基)氨基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)氨基)乙基)磷酸酯(化合物34)
(S)-N4-(四氢呋喃-3-基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(0.6g,1.45mmol),2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(0.35g,1.78mmol)和EDC·HCl(0.6g,3.13mmo)加入6毫升DMF,然后加入DIPEA(0.4g,3.1mmol)。反应在50度搅拌4个小时后倒入50毫升的乙酸乙酯中。反应液用3x 50毫升水洗,有机相浓缩并且通过硅胶柱层析提纯得到类白色固体(S)-二乙基(2-氧基-2-((4-((4-苯氧基苯基)氨基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)氨基)乙基)磷酸酯(0.35克,40.7％产率)。
Example 14:制备(S,E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(化合物35)
(S)-二乙基(2-氧基-2-((4-((4-苯氧基苯基)氨基-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)氨基)乙基)磷酸酯(0.4g,0.67mmol),2-(二甲基氨基)-1-羟乙基磺酸钠(0.2g,1.05mmol)和氯化锂LiCl(40mg,0.95mmol)加入在4毫升的DMSO中,然后在0度加入叔丁醇钾(0.8g,7.1mmol)。该反应在50℃下搅拌两个小时后倾入50毫升的乙酸乙酯和50毫升的水。有机相浓缩并且通过硅胶柱层析提纯得到白色固体(S,E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(18毫克,5.1％产率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ2.21-2.30(m,1H),2.32(s,6H),δ9.16(s,1H),8.63(s,1H),8.07(s,1H),7.68-7.66(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.58(s,1H),7.32-7.36(m,2H),7.20(s,1H),7.12-7.03(m,6H),6.24-6.20(m,1H),5.19(m,1H),4.21-4.16(m,1H),4.10-4.06(m,2H),3.95-3.90(m,1H),3.18-3.17(m,2H),2.50-2.39(m,1H),2.32(s,6H),2.30-2.21(m,1H)。
实施例15:制备N-(7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺(化合物36)
7-甲氧基-N4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(0.5g,1.39mmol),和三乙胺(0.42g,4.16mmol)加入到25毫升的a solution of 25mL二氧六环和25毫升的二氯甲烷中，然后在零度滴加then烯丙酰氯(0.3g,3.29mmol)。反应在室温下搅拌二个小时后倾入100毫升二氯甲烷和100毫升水中。有机相浓缩并且通过硅胶柱层析提纯得到类白色固体N-(7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺(180mg,31.3％产率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.13(s,1H),8.64(s,1H),8.18(s,1H),7.69-7.66(m,2H),7.58(s,1H),7.36-7.32(m,2H),7.26(s,1H),7.12-7.03(m,5H),6.50(d,J＝16.8Hz,1H),6.36(dd,J＝10.4Hz,J＝16.8Hz,1H),5.87(d,J＝10.4Hz,1H),4.06(s,3H)。
Example 16:制备N-(7-氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺(化合物37)
7-乙氧基-N4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(0.5g,1.39mmol),和三乙胺(0.42g,4.16mmol)加入25毫升的二氧六烷15毫升二氯甲烷，然后在零度加入烯丙酰氯(245mg,2.69mmol)。反应在室温下搅拌二个小时后倾入100毫升二氯甲烷和100毫升水中。有机相浓缩并且通过硅胶柱层析提纯得到类白色固体N-(7-氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺(59毫克,10.3％产率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.14(s,1H),8.64(s,1H),8.20(s,1H),7.69-7.65(m,2H),7.48(s,1H),7.37-7.32(m,2H),7.26(s,1H),7.13-7.04(m,5H),6.50(dd,J＝16.8Hz,J＝1.2Hz,1H),6.37(dd,J＝10Hz,J＝16.8Hz,1H),5.87(dd,J＝10Hz,J＝1.2Hz,1H),δ4.32(q,J＝6.8Hz,2H),1.58(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例17:制备(S)-N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺(化合物38)
(S)-N4-(四氢呋喃-3-基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-4,6-二胺(0.6g,1.45mmol)和三乙胺(0.44g,4.36mmol)加入在25毫升的二氧六烷和25毫升的二氯甲烷中，然后在零度加入丙烯酰氯(0.26g,2.87mmol)。形成的溶液在室温搅拌2个小时然后倒入在100毫升的二氯甲烷和100毫升的水中。有机相浓缩并且通过硅胶柱层析提纯得到类白色固体(S)-N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺(80毫克,11.8％产率)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.17(s,1H),8.64(s,1H),8.12(s,1H),7.68-7.65(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.49(s,1H),7.20(s,1H),7.13-7.04(m,5H),6.50(dd,J＝16.4Hz,J＝1.2Hz,1H),6.36(dd,J＝10Hz,J＝16.4Hz,1H),5.87(dd,J＝10Hz,J＝1.2Hz,1H),5.20-5.17(m,1H),4.18-4.15(m,1H),4.11-4.03(m,2H),3.97-3.92(m,1H),2.48-2.39(m,1H),2.29-2.23(m,1H)。
实施例18:制备(E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-((4-(4-氟代苯氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(化合物39)
第一步:4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(1.00当量)溶解在100毫升二氯甲烷中，然后在零度滴加4-(4-氟苯氧基)苯胺(1.05当量)溶在200毫升异丙醇里的溶液。溶液在室温搅拌一个小时后，在零度加入三乙胺(1.10当量)。室温下再搅拌半个小时后，沉淀物过滤，用异丙醇洗并干燥后得到7-氟-N-(4-(4-氟代苯氧基)苯基)-6-硝基硝基喹唑啉-4-胺。
第二步:钠(2.00当量)小心地溶在100毫升无水乙醇中形成清澈的溶液,然后加入7-氟-N-(4-(4-氟代苯氧基)苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(1.00当量)并且在80度下搅拌4个小时。溶液减压浓缩，然后加入水。沉淀物过滤干燥得到N-(4-(4-氟代苯氧基)苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺。
第三步:N-(4-(4-氟代苯氧基)苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(1.00当量)和氯化铵(3.72当量)溶在甲醇，水喝乙酸乙酯(v/v/v,1:1:1)中。反应加热到70度然后加入铁(5.0当量)。反应加热回流4个小时，过滤干燥后减压浓缩。固体收集干燥后得到N4-(4-(4-氟代苯氧基)苯基)-7-甲氧基硝基喹唑啉-4,6-二胺。
第四步:N4-(4-(4-氟代苯氧基)苯基)-7-甲氧基硝基喹唑啉-4,6-二胺(1.00当量),2-(二乙氧基磷酰基)乙酸(1.3当量)和EDC·HCl(1.95当量)加到20毫升DMF中,然后加入DIPEA(2.00当量)。反应液在50度搅拌4个小时后倾入200毫升乙酸乙酯中。溶液用水洗，然后有机层浓缩。通过硅胶柱层析提纯得到二乙基(2-((4-((4-(4-氟代苯氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基硝基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯。
第五步:二乙基(2-((4-((4-(4-氟代苯氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基硝基喹唑啉-6-基)氨基)-2-氧乙基)磷酸酯(1.00当量)和sodium 2-(二甲基氨基)-1-羟乙基磺酸钠(2.06当量)和氯化锂(1.28当量)加入在DMSO,然后在零度加入叔丁醇钾(9.5当量)。形成的溶液在50吨搅拌两个小时，然后倒入乙酸乙酯和水中。有机层浓缩。通过硅胶柱层析提纯得到(E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-((4-(4-氟代苯氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺。
实施例19:制备(E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-((4-(3-氰基苯氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(化合物40)
标题化合物按照方案7合成，用实施例6或实施例18描述的类似步骤进行制备，使用起始原料3-(4-氨基苯氧基)苄腈。
实施例20:制备(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)甲氧基喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(化合物41)
标题化合物按照方案7合成，用实施例6或实施例18描述的类似步骤进行制备，起始原料4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺。
实施例21:制备(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(毗啶-2-基氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺(化合物42)
标题化合物按照方案7合成，用实施例6或实施例18描述的类似步骤进行制备，起始原料4-(毗啶-2-基氧基)苯胺。
实施例22:制备(E)-N-(4-((4-(3，4-二氯苯氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)-丁-2-烯酰胺(化合物43)
标题化合物按照方案7合成，用实施例6或实施例18描述的类似步骤进行制备，起始原料4-(3,4-二氯苯氧基)苯胺。
生物学测试：
如以上所述，在本发明中定义的化合物具有生物活性。可以对这些特性进行评估，例如可以通过下文所列的一种或多种步骤进行评估：
如以上所述，在本发明中定义的化合物具有抗增殖活性。可以对这些特性进行评估，例如可以通过下文所列的一种或多种步骤进行评估：
一种体外测定法，其可以测定受试化合物抑制Btk的能力。
在衍生自BL21菌株的大肠杆菌宿主上制备激酶标记T7噬菌体菌株。大肠杆菌生长至对数期，用T7噬菌体感染，在32℃且振荡条件下进行温育直至大肠杆菌溶解。将溶菌产物进行离心分离，过滤除去细胞残骸。剩下的激酶转到HEK-293细胞中用DNA标记进行qPCR检测。将链亲合素包衣磁珠用生物素酰化小分子配体在室温条件下处理30分钟，产生亲和树脂以用于激酶试验。将配体珠用过量的生物素封闭，用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce))、1％牛血清白蛋白、0.05％吐温20、1mM DTT)冲洗去除未结合配体，减少非特异性结合。通过在1x结合缓冲液(20％SeaBlock、0.17x PBS、0.05％吐温20、6mM DTT)中结合激酶、配体亲和珠、待测化合物来进行结合反应。所有的反应都在终体积为0.135mL的96孔板里进行。试验盘在室温下振荡温育1小时后，用缓冲液(Ix PBS、0.05％吐温20)洗去亲和珠。随后，将磁珠在洗脱缓冲液(1x PBS、0.05％吐温20、0.5μM未被生物素酰化的亲和配体)中再悬浮，在室温下振荡温育30分钟。通过qPCR测定洗脱液中的激酶浓度。
每个试验化合物用100％DMSO配制成3组11个点的终试验浓度100x系列溶液，然后在试验中稀释成1x(DMSO最终浓度1％)。大部分结合常数用化合物最高浓度30000nM测量。如果检测到的最初结合常数小于0.5nM(最低检测限)，检测需要用较低的化合物最高浓度系列溶液重新进行。报告的结合常数值40000nM表明检测的结合常数将大于30，000nM。
结合常数(Kds)是利用Hill方程式:Response＝Background+(Signal–Background)/(1+(KdHill Slope/DoseHill Slope))，通过标准的剂量反应曲线计算而出。The Hill Slope设置为-1.曲线用Levenberg-Marquardt算法非线性最小二乘法拟合。
下面的表1列出了本发明的代表性化合物和它们相对Btk激酶的抑制活性。
表1
No Btk,Kd(nM)
化合物27 2.2
化合物31 2.6
化合物35 <100
化合物36 2.3
化合物37 1.2
化合物38 <100
Btk Ramos细胞试验测定：
Ramos细胞在T225摇瓶中悬浮生长，减慢旋转速度，重新悬浮于50毫升的无血清培养基中并温育1小时。化合物加入到Ramos细胞的无血清培养基中，终浓度分别为1，0.1，0.01，或0.001μM。Ramos细胞与化合物温育1小时，再次洗涤并再悬浮于100μL的无血清培养基中。然后将细胞用1μg的山羊F(ab')2抗人IgM刺激，在冰上孵育10分钟以激活B细胞受体信号转导通路。10分钟后，将细胞用PBS洗涤一次，然后在冰上用Invitrogen公司的细胞提取缓冲液裂解。来源于裂解液的16μg总蛋白上样于凝胶并印迹探查BTK底物PLC.gamma.2的磷酸化。实施例中，化合27和化合物31在Ramos细胞试验测定中抑制BTK信号的IC50小于100nM。

Claims (23)

1. 一种如通式I所示的化合物：
I
或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物，其中：
X 选自CH或N；
Y 选自O, S,或NH；
W选自CHR3, O, S, NH, C(O), S(O), 或 S(O)2;
Ar 选自 C6-C12 芳基, 5-12元杂芳基, C3-C12元环烷基, 或 3-12 元杂脂环基, Ar任选地被一个或多个R10取代;
R1 选自氢, –(CHR3)mN(O)R11R12, –(CHR3)mNR11R12, 或 –(CHR3)mR13;
R2选自氢, C1-C6 烷基, F, Cl, CN, CF3, 或OR14;
每个 R3 独立地选自氢或 C1-C6 烷基;
R4 , R5 , R6 , R7, R8和 R9独立地选自氢, C1-C6 烷基, C1-C6 烷氧基, F, Cl, CN, 或 CF3;
每个R10 独立地选自卤素, C1-C6烷基, C2-C6烯基, C2-C6炔基, C3-C6环烷基, C6-C12 芳基, 3-12 元杂脂环基, 5-12 元杂芳基, NO2, –NR15R16, –(CR17R18)nOR15, –CN, –C(O)R15, –O(CO)R15, –O(CR17R18)nR15, –OCR17R18(CR17R18)nNR15R16, –OCR17R18(CR17R18)nOR15, –NR15C(O)R16, – (CR17R18)nC(O)OR15, –(CR17R18)nC(O)NR15R16, –(CR17R18)nNR15R16, –NR15(CO)NR15R16, –NR15S(O)pR16, –C(O)NR15, –S(O)tR15, 或 –S(O)2NR15R16, 其中Ar上相邻原子上的两个R10 基团也可，和这两个R10 基团相连接的原子一起, 组合形成C6-C12 芳基, 5-12 元杂芳基, C3-C12 环烷基 或3-12 元杂脂环基;
R11 和 R12 独立地选自氢, C1-C6 烷基, 或 –CR17R18(CR17R18)nOR15;
R13 选自吗啉, 哌啶, 哌嗪，哌嗪-N（C1-C3烷基​​），或吡咯烷, R13 上的每个氢原子任选地被一个或多个C1-C6 烷基, C1-C6 烷氧基, 卤素, OH, NH2, NH(C1-C6 烷基), 或 N(C1-C6 烷基)2取代;
R14 选自 C1-C6 烷基, –CR17R18(CR17R18)nOR15, 四氢呋喃-3-基, –(CH2)m–吗啉, –(CH2)m–哌嗪, 或 –(CH2)m–哌嗪–N(C1-C3 烷基);
每个 R15, R16,R17,和 R18独立地选自氢, C1-C6 烷基; C6-C12 芳基, 5-12 元杂芳基, C3-C12 环烷基 或 3-12元杂脂环基; 或者 R15, R16,R17,和 R18其中任何两个直接连在同一个氮原子上的基团可以, 与它们相连的氮原子一起, 组合形成3 至 12 元杂脂环基 或 5-12 元杂芳基团，任选包括1 至 3 个额外的包含氮，氧，和硫的杂原子; 或 R15, R16,R17,和 R18其中任何两个直接连在同一个碳原子上的基团, 与它们相连的碳原子一起，组合形成C6-C12芳基, 5-12 元杂芳基, C3-C12 环烷基 或 3-12元杂脂环基基团;
每个 m 独立地选自1, 2, 或 3;
每个 n独立地选自0, 1, 2, 3, 或 4;
每个 p独立地选自1 或 2;
每个 t独立地选自0, 1, 或 2;
条件是化合物不是N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基) 丙烯酰胺或 N-(4-((4-苯甲酰苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺。
2. 权利要求1所述的化合物, 其中X 是 N, Y 是 NH, 和 W 是 O。
3. 权利要求1所述的化合物, 其中R1 是H, CH2NR11R12,或CH2-N-哌啶。
4. 权利要求1所述的化合物, 其中R2是H, OCH3, 或 OCH2CH3。
5. 权利要求1所述的化合物, 其中R4 , R5 , R6 , R7, R8和 R9独立地选自氢, CH3, OCH3, F, Cl, CN, 和 CF3。
6. 权利要求1所述的化合物, 其中R1 是CH2NR11R12 和 Ar 是 C6-C12 芳基, 其中Ar 基团任选地被1到3个 R10 基团所取代。
7. 一种如通式II所示的化合物:
II
或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物，其中：
R1 选自氢，–(CHR3)mN(O)R11R12, –(CHR3)mNR11R12, 或–(CHR3)mR13;
R2 选自氢, C1-C6 烷基, F, Cl, CN, CF3, 或 OR14;
每个 R3 独立地选自氢或C1-C6 烷基;
R8选自氢, C1-C6 烷基, C1-C6 烷氧基, F, Cl, CN, 或 CF3;
R11 和 R12 独立地选自氢, C1-C6 烷基, 或 –CR17R18(CR17R18)nOR15;
R13 选自吗啉, 哌啶, 哌嗪，哌嗪-N（C1-C3烷基​​），或吡咯烷, R13 上的每个氢原子任选地被一个或多个C1-C6 烷基, C1-C6 烷氧基, 卤素, OH, NH2, NH(C1-C6 烷基), 或 N(C1-C6 烷基)2取代;
R14 选自 C1-C6 烷基, –CR17R18(CR17R18)nOR15, 四氢呋喃-3-基, –(CH2)m–吗啉, –(CH2)m–哌嗪, 或 –(CH2)m–哌嗪–N(C1-C3 烷基);
每个 R15, R16,R17,和 R18独立地选自氢, C1-C6 烷基; C6-C12 芳基, 5-12 元杂芳基, C3-C12 环烷基 或 3-12元杂脂环基; 或者 R15, R16,R17,和 R18其中任何两个直接连在同一个氮原子上的基团可以, 与它们相连的氮原子一起, 组合形成3 至 12 元杂脂环基 或 5-12 元杂芳基团，任选包括1 至 3 个额外的包含氮，氧，和硫的杂原子; 或 R15, R16,R17,和 R18其中任何两个直接连在同一个碳原子上的基团, 与它们相连的碳原子一起，组合形成C6-C12芳基, 5-12 元杂芳基, C3-C12 环烷基 或 3-12元杂脂环基基团;
每个R19 , R20 , R21 , R22和 R23独立地选自氢, 卤素, C1-C6 烷基, C2-C6 烯基, C2-C6 炔基, C3-C6 环烷基, C6-C12 芳基, 3-12 元杂脂环基, 5-12 元杂芳基, NO2, –NR15R16, –(CR17R18)nOR15, CN, –C(O)R15, –O(CO)R15, –O(CR17R18)nR15, –OCR17R18(CR17R18)nNR15R16, –OCR17R18(CR17R18)nOR15, –NR15C(O)R16, –(CR17R18)nC(O)OR15, –(CR17R18)nC(O)NR15R16, –(CR17R18)nNR15R16, –NR15(CO)–NR15R16, –NR15S(O)pR16, –C(O)NR15, –S(O)tR15, –S(O)2NR15R16, 而且相邻原子上的 R10 基团可以组合形成C6-C12 芳基, 5-12 元杂芳基, C3-C12 环烷基 或 3-12 元杂脂环基;
每个 m 独立地选自1, 2, 或 3;
每个 n独立地选自0, 1, 2, 3, 或 4;
每个 p独立地选自1 或 2;
每个 t独立地选自0, 1, 或 2;
条件是化合物不是N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基) 丙烯酰胺。
8. 权利要求7所述的化合物, 其中R1 选自氢或 CH2N(C1-C6 烷基)2。
9. 权利要求7所述的化合物, 其中R2 选自氢, OCH3, OCH2CH3, 或四氢呋喃-3-基氧基。
10. 权利要求7所述的化合物, 其中R8 选自氢, F, Cl, CN, 或 CF3。
11. 权利要求7所述的化合物, 其中R1 选自CH2N(CH3)2 和R8 选自氢或 Cl。
12. 权利要求7所述的化合物, 其中每个R19,R20,R21,R22,和 R23独立地选自氢, 卤素, C1-C6 烷基, CN, 或 CF3。
13. 一种化合物或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物选自如下组成的组：
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基) 丁-2-烯酰胺;
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基) 丁-2-烯酰胺;
(S,E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基) 喹唑啉-6-基) 丁-2-烯酰胺;
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(4-((4-(4-氟-苯氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基) 丁-2-烯酰胺;
(E)-N-(4-((4-(3-氰基苯氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基) 丁-2-烯酰胺;
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-甲氧基-4-((4-（3-三氟甲基）苯氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基) 丁-2-烯酰胺;
(E)-4-(二甲基氨基)-N-(7-甲氧基-4-((4-(吡啶-2-基氧基)苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺;
(E)-N-(4-((4-(3,4-二氯苯氧基)苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基) 丁-2-烯酰胺;
(E)-4-(二乙基氨基)-N-(7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺;
(E)-4-(二乙基氨基)-N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丁-2-烯酰胺;
(E)-N-(4-((4-苯氧基苯基) 氨基) 喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基) 丁-2-烯酰胺;
(E)-N-(7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基) 氨基) 喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基) 丁-2-烯酰胺;
N-(7-甲氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺;
N-(7-乙氧基-4-((4-苯氧基苯基)氨基)喹唑啉-6-基)丙烯酰胺; 和
(S)-N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基) 喹唑啉-6-基)丙烯酰胺。
14. 一种药物组合物，包括上述权利要求中任一项所述的一种化合物和一种药学上可接受的载体。
15. 权利要求1-13任一项所述的化合物或权利要求14所述的药物组合物在医药上的用途。
16. 权利要求1-13任一项所述的化合物或权利要求14所述的药物组合物在治疗或预防超增殖性疾病中的用途。
17. 权利要求1-13任一项所述的化合物在调节激酶信号传导中的用途。
18. 权利要求1-13任一项所述的化合物在治疗或预防布鲁顿激酶（Btk）介导的疾病中的用途。
19. 权利要求1-13任一项所述的化合物在治疗或预防人表皮生长因子受体（HER）激酶介导的疾病中的用途。
20. 权利要求1-13任一项所述的化合物在治疗肿瘤中的用途。
21. 权利要求1-13任一项所述的化合物在治疗癌症疾病的用途，所述癌症选自慢性淋巴细胞白血病，套细胞淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
22. 权利要求1-13任一项所述的化合物在治疗乳腺癌或肺癌中的用途。
23. 权利要求1-13任一项所述的化合物与一种或几种抗肿瘤剂结合在治疗肿瘤中的用途。
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