KR20210029165A - 비아릴에테르형 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

비아릴에테르형 퀴나졸린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20210029165A
KR20210029165A KR1020207038066A KR20207038066A KR20210029165A KR 20210029165 A KR20210029165 A KR 20210029165A KR 1020207038066 A KR1020207038066 A KR 1020207038066A KR 20207038066 A KR20207038066 A KR 20207038066A KR 20210029165 A KR20210029165 A KR 20210029165A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxy
fluoro
mmol
group
piperidin
Prior art date
Application number
KR1020207038066A
Other languages
English (en)
Inventor
겐이치 요시다
고스케 다케우치
히데카즈 이노우에
히데아키 가게지
다카유키 모모세
게이스케 요시다
다케시 짐보
아키코 에가미
Original Assignee
다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 filed Critical 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Publication of KR20210029165A publication Critical patent/KR20210029165A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 엑손 20 삽입 변이를 갖는 EGFR 티로신 키나아제 및/또는 엑손 20 삽입 변이를 갖는 HER2 티로신 키나아제 저해 작용을 갖는 신규의 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염을 제공하는 것이다. 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염. (여기서, 식 (I) 중의 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은, 각각, 명세서 중의 정의와 동일한 의미이다.).

Description

비아릴에테르형 퀴나졸린 유도체
본 발명은, 엑손 20 삽입 변이를 갖는 EGFR 티로신 키나아제 및/또는 엑손 20 삽입 변이를 갖는 HER2 티로신 키나아제 저해제에 관한 것이다.
EGFR (epidermal growth factor receptor : 상피 증식 인자 수용체) 이란, 세포의 증식에 관련되는 인자를 인식함으로써 시그널 전달을 실시하는, 티로신 키나아제형의 수용체를 말한다 (비특허문헌 1). EGFR 은 세포막 상에 존재하는데, 이 수용체가 활성화되면 세포의 분화·증식이 일어난다. 이 EGFR 은 많은 세포에서 볼 수 있고, 과잉 발현이나 유전자 변이가 일어남으로써 암화나 침윤·전이에 관련되게 된다. 비소세포 폐암이나 대장암을 비롯하여 다양한 암세포에서 EGFR 이 유전자 증폭 혹은 유전자 변이하여, 암세포의 증식이 활발해지고 있다. 또한, 유전자 증폭 혹은 유전자 변이하고 있는 세포는 그렇지 않은 세포와 비교하여, 높은 전이성을 나타내는 것을 알 수 있다. EGFR 티로신 키나아제의 인산화를 저해하면, 암세포의 증식에 필요한 시그널 전달을 차단할 수 있고, 이에 의해, 암세포의 증식을 억제한다. EGFR 유전자의 변이로는, 활성화 변이로서, 코드 단백질의 858 번째의 류신이 아르기닌이 되는 변이 (L858R), 엑손 19 의 결실 변이 (exon19del), 코드 단백질의 719 번째의 글리신이 다른 아미노산이 되는 변이 (G719X), 코드 단백질의 861 번째의 류신이 글루타민이 되는 변이 (L861Q) 등을 비소세포 폐암 등에서 볼 수 있는 것이 알려져 있고 (비특허문헌 2 - 4), 게피티닙이나 엘로티닙 등의 이른바 제 1 세대 EGFR 티로신 키나아제 저해약에 내성이 된 암에 있어서는, 코드 단백질의 790 번째의 트레오닌이 메티오닌이 되는 변이 (T790M) 가 발생하는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 5).
한편, EGFR 유전자는, 폐암 등에서 엑손 20 삽입 변이가 일어나는 것이 알려져 있고 그 결과, EGFR 단백질에 1 아미노산 잔기 내지 4 아미노산 잔기의 삽입 변이를 볼 수 있지만, 빈도가 많은 것은 3 아미노산 잔기의 삽입 변이 (V769_D770ins.ASV, D770_N771ins. SVD, H773_V774ins. NPH 등) 이다 (비특허문헌 6 - 8).
HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) 는, 인간 상피 세포 증식 인자 수용체 2 형 관련 암 유전자로서 동정된 대표적인 증식 인자 수용체형의 암 유전자 산물의 하나로, 분자량 185 kDa 의 티로신 키나아제 도메인을 가지는 막 관통형 수용체 단백이다 (비특허문헌 9).
HER2 (neu, ErbB-2) 는 EGFR 패밀리의 하나로, 호모 다이머 혹은 다른 EGFR 수용체인 HER1 (EGFR, ErbB-1), HER3 (ErbB-3), HER4 (ErbB-4) 와의 헤테로 다이머 형성에 의해 세포 내 티로신 잔기가 자기 인산화되어 활성화함으로써, 정상 세포 및 암세포에 있어서 세포의 증식·분화·생존에 중요한 역할을 하고 있는 것이 알려져 있다. HER2 는 유방암, 위암, 난소암 등 여러 가지 암 종류에 있어서 과잉 발현하고 있다 (비특허문헌 10 - 15). HER2 유전자는, 엑손 20 삽입 변이가 폐암, 유방암, 방광암, 난소암 등에서 일어나는 것이 알려져 있고, 1 아미노산 잔기 내지 4 아미노산 잔기의 삽입에 의한 변이로, 빈도가 많은 것은 4 아미노산 잔기의 삽입 변이 (A775_G776 ins. YVMA, E770_A771 ins. AYVM, A771_Y772 ins. YVMA, Y772_A775dup) 이다 (비특허문헌 6, 7, 16).
퀴나졸린 골격을 갖고, 암의 치료약으로서 개발 중인 화합물로는, 포지오티닙이 알려져 있다 (특허문헌 1).
Das, M. et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 74, 2790 - 2794 (1977). Kancha, R. et al., Clin. Cancer Res. 15, 460 - 467 (2009). Lee, C. K. et al., J. Clin. Oncol. 33, 1958 - 1965 (2015). Watanabe, S. et al., J. Thorac. Oncol. 9, 189 - 194 (2014). Pao, W. et al., PLoS Med. 2, e73 (2005). Maria E. A. et al., Clin Cancer Res ; 18 (18) September 15, 2012 Oxnard G. R., J Thorac Oncol. 2013 Feb ; 8(2) : 179 - 184. Yoshihisa K. et al., Cancer Sci, September 2016, 107 (9), 1179 - 1186 Coussens L, et al.,Science. 1985 ; 230 (4730) : 1132 - 1139. Hardwick R, et al., Eur. J Surg Oncol. 1997 (23) : 30 - 35. Korkaya H, et al., Oncogene. 2008 ; 27 (47) : 6120 - 6130. Yano T, et al., OncolRep. 2006 ; 15 (1) : 65 - 71. Slamon DJ, et al., Science. 1987 ; 235 : 177 - 182. Gravalos C, et al., Ann Oncol 19 : 1523 - 1529, 2008. Fukushige S et al., Mol Cell Biol 6 : 955 - 958, 1986. Hyman D. M., et al., Nature. 2018 Feb 8 ; 554 (7691) : 189 - 194
본 발명은, 엑손 20 삽입 변이를 갖는 EGFR 티로신 키나아제 및/또는 엑손 20 삽입 변이를 갖는 HER2 티로신 키나아제 저해 작용을 갖는 신규의 화합물 또는 제약 상 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명은, 다음의 (1) ∼ (49) 에 관한 것이다.
(1) 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 (I) 중,
R1 은, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 - C3 알킬기를 나타내고,
R2 는, 하기 식 (II)
[화학식 2]
Figure pct00002
또는, -NH-CO-CH=CH-CH2-X 를 나타내고,
X 는, 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 피롤리디닐기, 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 아제티디닐기, 또는 모르폴릴기를 나타내고,
R3 은, 할로겐 원자를 나타내고,
R4 는, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R5 는, 벤젠 고리, 티아졸 고리, 또는 할로겐 원자 및 C1 - C3 알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 피라졸 고리를 나타내고,
R6 은, 하기 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 옥사디아졸릴기, 하기 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 트리아졸릴기, 하기 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 피리딜기, 하기 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 피리미딜기, 하기 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 티아디아졸릴기, -CO-N(Y)(Z), 또는 -CH2-CO-N(Y)(Z) 를 나타내고,
Y 및 Z 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 - C6 알킬기, 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 - C3 알킬기로 치환된 C3 - C6 시클로알킬기를 나타내거나, 또는
Y, Z 및 그것들이 결합하는 질소 원자가 하나가 되어 4 내지 6 원의 함질소 포화 복소 고리를 형성해도 된다]
로 나타내는 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염.
A 군 : 할로겐 원자, C1 - C3 알킬기, C1 - C3 알콕시기, 테트라하이드로푸릴기
B 군 : 할로겐 원자, C1 - C3 알킬기, C3 - C6 시클로알킬기, C1 - C3 알콕시기
(2) R1 이, 메틸기인, (1) 에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염.
(3) R2 가, 상기 식 (II) 로 나타내는 기인, (1) 또는 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염.
(4) R3 이, 염소 원자 또는 불소 원자이고, R4 가, 수소 원자인, (1) 내지 (3) 의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염.
(5) R5 가, 벤젠 고리, 또는 피라졸 고리인, (1) 내지 (4) 의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염.
(6) R6 이, 메틸기로 치환되어 있어도 되는 옥사디아졸릴기, 불소 원자 및 메틸기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기, 또는 -CO-NH-Y 이고,
Y 가, 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 tert-부틸기인, (1) 내지 (5) 의 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염.
(7) 하기 군에서 선택되는 어느 1 개의 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염.
N-tert-부틸-3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1H-피라졸-1-카르복사미드,
3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-N-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-1-카르복사미드,
1-{4-[(4-{2-클로로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온,
1-{4-[(4-{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온,
1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온, 및
1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온.
(8) N-tert-부틸-3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1H-피라졸-1-카르복사미드, 또는 그 제약 상 허용되는 염.
(9) N-tert-부틸-3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1H-피라졸-1-카르복사미드 메탄술폰산염.
(10) 3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-N-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-1-카르복사미드, 또는 그 제약 상 허용되는 염.
(11) 3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-N-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-1-카르복사미드 1,5-나프탈렌디술폰산염.
(12) 1-{4-[(4-{2-클로로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온, 또는 그 제약 상 허용되는 염.
(13) 1-{4-[(4-{2-클로로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 메탄술폰산염.
(14) 1-{4-[(4-{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온, 또는 그 제약 상 허용되는 염.
(15) 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온, 또는 그 제약 상 허용되는 염.
(16) 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 벤젠술폰산염.
(17) 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 타르타르산염.
(18) 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 시트르산염.
(19) 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온, 또는 그 제약 상 허용되는 염.
(20) 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 염산염.
(21) 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 1,5-나프탈렌디술폰산염.
(22) 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 시트르산염.
(23) 3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-N-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-1-카르복사미드의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 5.78 ± 0.2, 15.48 ± 0.2, 16.38 ± 0.2, 17.24 ± 0.2, 19.28 ± 0.2, 19.90 ± 0.2, 20.42 ± 0.2, 20.82 ± 0.2, 22.04 ± 0.2 및 24.50 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
(24) 3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-N-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-1-카르복사미드 1,5-나프탈렌디술폰산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 5.74 ± 0.2, 10.32 ± 0.2, 11.58 ± 0.2, 14.62 ± 0.2, 14.94 ± 0.2, 18.72 ± 0.2, 19.60 ± 0.2, 20.84 ± 0.2, 22.96 ± 0.2 및 26.42 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
(25) 1-{4-[(4-{2-클로로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 4.26 ± 0.2, 8.66 ± 0.2, 13.64 ± 0.2, 14.34 ± 0.2, 14.98 ± 0.2, 17.60 ± 0.2, 19.08 ± 0.2, 22.10 ± 0.2, 23.02 ± 0.2 및 25.88 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
(26) 1-{4-[(4-{2-클로로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 메탄술폰산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 3.56 ± 0.2, 7.24 ± 0.2, 15.02 ± 0.2, 16.84 ± 0.2, 17.68 ± 0.2, 20.26 ± 0.2, 21.88 ± 0.2, 22.92 ± 0.2, 25.76 ± 0.2 및 27.08 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
(27) 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 8.08 ± 0.2, 10.32 ± 0.2, 12.90 ± 0.2, 13.48 ± 0.2, 13.82 ± 0.2, 15.44 ± 0.2, 19.76 ± 0.2, 23.60 ± 0.2, 24.24 ± 0.2 및 25.90 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
(28) 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 벤젠술폰산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 6.22 ± 0.2, 12.16 ± 0.2, 13.60 ± 0.2, 16.26 ± 0.2, 18.50 ± 0.2, 19.58 ± 0.2, 20.58 ± 0.2, 21.06 ± 0.2, 23.30 ± 0.2 및 25.76 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
(29) 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 타르타르산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 3.58 ± 0.2, 14.50 ± 0.2, 16.50 ± 0.2, 24.28 ± 0.2, 24.70 ± 0.2, 24.98 ± 0.2, 25.76 ± 0.2, 26.12 ± 0.2, 26.60 ± 0.2 및 27.40 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
(30) 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 시트르산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 7.36 ± 0.2, 8.74 ± 0.2, 13.62 ± 0.2, 15.32 ± 0.2, 16.32 ± 0.2, 17.56 ± 0.2, 19.02 ± 0.2, 19.44 ± 0.2, 21.28 ± 0.2 및 25.02 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
(31) 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 8.14 ± 0.2, 10.56 ± 0.2, 13.10 ± 0.2, 15.16 ± 0.2, 15.50 ± 0.2, 15.92 ± 0.2, 19.30 ± 0.2, 20.18 ± 0.2, 23.92 ± 0.2 및 25.54 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
(32) 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 염산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 5.28 ± 0.2, 5.98 ± 0.2, 7.70 ± 0.2, 8.28 ± 0.2, 10.64 ± 0.2, 12.60 ± 0.2, 13.48 ± 0.2, 16.68 ± 0.2, 17.66 ± 0.2 및 20.80 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
(33) 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 1,5-나프탈렌디술폰산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 8.50 ± 0.2, 13.98 ± 0.2, 15.56 ± 0.2, 16.94 ± 0.2, 18.28 ± 0.2, 19.52 ± 0.2, 20.04 ± 0.2, 25.16 ± 0.2, 25.44 ± 0.2 및 26.10 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
(34) 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 시트르산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 5.34 ± 0.2, 7.32 ± 0.2, 7.86 ± 0.2, 8.68 ± 0.2, 13.56 ± 0.2, 16.26 ± 0.2, 17.50 ± 0.2, 19.36 ± 0.2, 21.22 ± 0.2 및 24.90 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
(35) N-tert-부틸-3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1H-피라졸-1-카르복사미드 메탄술폰산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 6.72 ± 0.2, 8.38 ± 0.2, 11.10 ± 0.2, 13.62 ± 0.2, 16.28 ± 0.2, 17.92 ± 0.2, 19.02 ± 0.2, 21.66 ± 0.2, 22.40 ± 0.2 및 25.64 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
(36) (1) 내지 (22) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염, 또는 (23) 내지 (35) 중 어느 하나에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
(37) (1) 내지 (22) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염, 또는 (23) 내지 (35) 중 어느 하나에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 엑손 20 삽입 변이를 갖는 EGFR 티로신 키나아제 및/또는 엑손 20 삽입 변이를 갖는 HER2 티로신 키나아제 저해제.
(38) (1) 내지 (22) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염, 또는 (23) 내지 (35) 중 어느 하나에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제.
(39) 종양이 폐암, 유방암, 방광암, 또는 난소암인, (38) 에 기재된 항종양제.
(40) 종양이, EGFR 티로신 키나아제의 엑손 20 삽입 변이 및/또는 HER2 티로신 키나아제의 엑손 20 삽입 변이를 갖는 종양인, (38) 또는 (39) 에 기재된 항종양제.
(41) (1) 내지 (22) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염, 또는 (23) 내지 (35) 중 어느 하나에 기재된 결정을 투여하는 것을 특징으로 하는, 종양의 치료 방법.
(42) 종양이 폐암, 유방암, 방광암, 또는 난소암인, (41) 에 기재된 치료 방법.
(43) 종양이, EGFR 티로신 키나아제의 엑손 20 삽입 변이 및/또는 HER2 티로신 키나아제의 엑손 20 삽입 변이를 갖는 종양인, (41) 또는 (42) 에 기재된 치료 방법.
(44) 종양의 치료를 위한 (1) 내지 (22) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염, 또는 (23) 내지 (35) 중 어느 하나에 기재된 결정.
(45) 종양이 폐암, 유방암, 방광암, 또는 난소암인, (44) 에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염, 또는 결정.
(46) 종양이, EGFR 티로신 키나아제의 엑손 20 삽입 변이 및/또는 HER2 티로신 키나아제의 엑손 20 삽입 변이를 갖는 종양인, (44) 또는 (45) 에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염, 또는 결정.
(47) 종양을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물의 제조에 있어서의, (1) 내지 (22) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염, 또는 (23) 내지 (35) 중 어느 하나에 기재된 결정의 사용.
(48) 종양이 폐암, 유방암, 방광암, 또는 난소암인, (47) 에 기재된 사용.
(49) 종양이, EGFR 티로신 키나아제의 엑손 20 삽입 변이 및/또는 HER2 티로신 키나아제의 엑손 20 삽입 변이를 갖는 종양인, (47) 또는 (48) 에 기재된 사용.
본 발명의 화합물 또는 제약 상 허용되는 염은, 엑손 20 삽입 변이를 갖는 EGFR 티로신 키나아제 및/또는 엑손 20 삽입 변이를 갖는 HER2 티로신 키나아제 저해 활성을 가져, 세포 증식을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염은, 항종양제, 특히, 폐암, 유방암, 방광암, 및/또는 난소암 등의 종양의 치료제로서 유용하다. 상기 종양 중에서도, 엑손 20 삽입 변이를 갖는 EGFR 티로신 키나아제 및/또는 엑손 20 삽입 변이를 갖는 HER2 티로신 키나아제를 저해함으로써 치료할 수 있는 종양의 치료약으로서 유효하다.
도 1 은, 실시예 5 에 기재된 화합물에 대하여, Ba/F3-EGFR ins. ASV 세포를 사용한 증식 억제 시험의 결과를 나타낸 도면이다.
도 2 는, 실시예 13 에 기재된 화합물에 대하여, Ba/F3-EGFR ins. ASV 세포를 사용한 증식 억제 시험의 결과를 나타낸 도면이다.
도 3 은, 실시예 27 에 기재된 화합물에 대하여, Ba/F3-EGFR ins. ASV 세포를 사용한 증식 억제 시험의 결과를 나타낸 도면이다.
도 4 는, 실시예 28 에 기재된 화합물에 대하여, Ba/F3-EGFR ins. ASV 세포를 사용한 증식 억제 시험의 결과를 나타낸 도면이다.
도 5 는, 실시예 33 에 기재된 화합물에 대하여, Ba/F3-EGFR ins. ASV 세포를 사용한 증식 억제 시험의 결과를 나타낸 도면이다.
도 6 은, 실시예 40 에 기재된 화합물에 대하여, Ba/F3-EGFR ins. ASV 세포를 사용한 증식 억제 시험의 결과를 나타낸 도면이다.
도 7 은, 실시예 49 에 기재된 화합물에 대하여, Ba/F3-EGFR ins. ASV 세포를 사용한 증식 억제 시험의 결과를 나타낸 도면이다.
도 8 은, 실시예 55 에 기재된 화합물에 대하여, Ba/F3-EGFR ins. ASV 세포를 사용한 증식 억제 시험의 결과를 나타낸 도면이다.
도 9 는, 실시예 4 에 기재된 화합물에 대하여, Ba/F3-HER2 ins. YVMA 세포를 사용한 증식 억제 시험의 결과를 나타낸 도면이다.
도 10 은, 실시예 5 에 기재된 화합물에 대하여, Ba/F3-HER2 ins. YVMA 세포를 사용한 증식 억제 시험의 결과를 나타낸 도면이다.
도 11 은, 실시예 27 에 기재된 화합물에 대하여, Ba/F3-HER2 ins. YVMA 세포를 사용한 증식 억제 시험의 결과를 나타낸 도면이다.
도 12 는, 실시예 28 에 기재된 화합물에 대하여, Ba/F3-HER2 ins. YVMA 세포를 사용한 증식 억제 시험의 결과를 나타낸 도면이다.
도 13 은, 실시예 64 의 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 상대적 선 강도로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 14 는, 실시예 65 의 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 상대적 선 강도로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 15 는, 실시예 66 의 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 상대적 선 강도로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 16 은, 실시예 67 의 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 상대적 선 강도로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 17 은, 실시예 68 의 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 상대적 선 강도로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 18 은, 실시예 69 의 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 상대적 선 강도로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 19 는, 실시예 70 의 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 상대적 선 강도로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 20 은, 실시예 71 의 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 상대적 선 강도로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 21 은, 실시예 72 의 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 상대적 선 강도로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 22 는, 실시예 73 의 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 상대적 선 강도로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 23 은, 실시예 74 의 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 상대적 선 강도로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 24 는, 실시예 75 의 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 상대적 선 강도로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 25 는, 실시예 76 의 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 나타낸다. 도면의 세로축은, 회절 강도를 상대적 선 강도로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
본 발명에 있어서, 「할로겐 원자」 란, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자이다.
본 발명에 있어서, 「C1 - C3 알킬기」 란, 탄소수 1 내지 3 개의 직사슬 또는 분기 사슬 알킬기이고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 또는 이소프로필기이다.
본 발명에 있어서, 「C1 - C6 알킬기」 는, 탄소수 1 내지 6 개의 직사슬 또는 분기 사슬 알킬기이고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 또는 4-메틸펜틸기이다.
본 발명에 있어서, 「C1 - C3 알콕시기」 란, 상기의 C1 - C3 알킬기와 옥시기로부터 형성되는 기이고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 또는 이소프로폭시기이다.
본 발명에 있어서, 「C3 - C6 시클로알킬기」 란, 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 또는 시클로헥실기이다.
본 발명에 있어서, 「1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 - C3 알킬기」 란, 상기 C1 - C3 알킬기가 할로겐 원자로 치환된 기이고, 예를 들어, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 또는 트리플루오로메틸기 등의 치환기를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「4 내지 6 원의 함질소 포화 복소 고리」 란, 고리 내에 질소 원자를 포함하는 포화 고리이고, 예를 들어, 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 또는 피페리딘 고리이다.
다음으로, 일반식 (I) 에 있어서의 바람직한 치환기에 대하여 설명한다.
R1, R2, R3 및 R4 의 바람직한 조합은, R1 이, 메틸기이고, R2 가, 상기 식 (II) 이고, R3 이 불소 원자이고, R4 가 수소 원자이다.
R5 및 R6 의 바람직한 조합은, R5 가, 벤젠 고리, 또는 피라졸 고리이고, R6 이, 메틸기로 치환되어 있어도 되는 옥사디아졸릴기, 불소 원자 및 메틸기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 피리딜기, 또는 -CO-NH-Y 이고,
Y 가, 1 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 tert-부틸기이다.
다른 양태에 있어서의 바람직한 R5 는, 하기 R51 내지 R54 중 어느 1 개이다.
[화학식 3]
Figure pct00003
*1 은, 산소 원자에 결합하고, *2 는, R6 에 결합한다.
다른 양태에 있어서의 보다 바람직한 R5 는, 상기 R52 이다.
다른 양태에 있어서의 바람직한 R6 은, 하기 R61 내지 R632 중 어느 1 개이다.
[화학식 4]
Figure pct00004
[화학식 5]
Figure pct00005
[화학식 6]
Figure pct00006
다른 양태에 있어서의 보다 바람직한 R6 은, 상기 R613 이다.
다른 양태에 있어서의 R5 및 R6 의 바람직한 조합은, 하기 R71 내지 R79 중 어느 1 개이다.
[화학식 7]
Figure pct00007
다른 양태에 있어서의 R5 및 R6 의 보다 바람직한 조합은, 상기 R75 이다.
다른 양태에 있어서의 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 의 바람직한 조합은, R1 이, 메틸기이고, R2 가, 상기 식 (II) 로 나타내는 기이고, R3 이, 불소 원자이고, R4 가, 수소 원자이고, R5 가, 벤젠 고리이고, R6 이, 메틸기로 치환되어 있어도 되는 옥사디아졸릴기, 또는 -CO-NH-C(CH3)3 이다.
다른 양태에 있어서의 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 의 바람직한 조합은, R1 이, 메틸기이고, R2 가, 상기 식 (II) 로 나타내는 기이고, R3 이, 불소 원자이고, R4 가, 수소 원자이고, R5 가, 피라졸 고리이고, R6 이, 불소 원자 및 메틸기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기, 또는 -CO-NH-Y 이고,
Y 가, 1 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 tert-부틸기이다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 원하는 바에 따라 제약 상 허용되는 염으로 할 수 있다. 제약 상 허용되는 염이란, 현저한 독성을 갖지 않고, 의약으로서 사용될 수 있는 염을 말한다. 본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 염기성의 기를 갖는 경우에는 산과 반응시킴으로써 염으로 할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이 염기성의 기를 갖는 경우, 예를 들어, 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 또는 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산 ; 질산, 과염소산, 황산, 또는 인산 등과 같은 무기산 ; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 또는 에탄술폰산과 같은 C1 - C6 알킬술폰산 ; 벤젠술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산 ; 아세트산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아스코르브산, 타르타르산, 옥살산, 아디프산, 또는 말레산과 같은 유기산 ; 글리신, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 글루타민산, 또는 아스파르트산과 같은 아미노산 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 산과 임의의 비율로 조합되어 산 부가 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 염산염은, 1 염산염, 2 염산염, 3 염산염 등이 형성될 수 있는 염을 포함하고, 푸마르산염은, 1 푸마르산염, 1/2 푸마르산염 등이 형성될 수 있는 염을 포함하고, 시트르산염은, 1 시트르산염, 2/3 시트르산염, 1/3 시트르산염 등이 형성될 수 있는 염을 포함한다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 제약 상 허용되는 염은, (i) 그 염기성기가 프로톤화된 일반식 (I) 로 나타내는 화합물과 프로톤이 해리한 산으로부터 형성되는 염, 및, (ii) 그 염기성기가 프로톤화되어 있지 않은 일반식 (I) 로 나타내는 화합물과 프로톤이 해리하고 있지 않은 산으로부터 형성되는 부가체 중 어느 것을 포함하고, 본 발명의 「제약 상 허용되는 염」 은, 상기 (i) 또는 (ii) 중 어느 것도 의미할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염은, 대기 중에 방치하거나, 또는, 재결정함으로써, 물 분자를 삽입하여, 수화물이 되는 경우가 있고, 그러한 수화물도 본 발명의 화합물 또는 염에 포함된다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염은, 용매 중에 방치되거나, 또는, 재결정함으로써, 어느 종류의 용매를 흡수하여, 용매화물이 되는 경우가 있고, 그러한 용매화물도 본 발명의 화합물 또는 염에 포함된다.
또한, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 일반식 (I) 로 나타내는 화합물로 변환되는 화합물, 즉, 효소적으로 산화, 환원, 가수 분해 등을 일으켜 일반식 (I) 로 나타내는 화합물로 변화하는 화합물 또는 위산 등에 의해 가수 분해 등을 일으켜 일반식 (I) 로 나타내는 화합물로 변화하는 화합물은, 「의약적으로 허용되는 프로드러그 화합물」 로서 본 발명에 포함된다.
상기 프로드러그로는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 아미노기가 존재하는 경우에는, 그 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물 (예를 들어, 그 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라하이드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있고, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 하이드록시기가 존재하는 경우에는, 그 하이드록시기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물 (예를 들어, 그 하이드록시기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있다. 또한, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 카르복시기가 존재하는 경우에는, 그 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물 (예를 들어, 그 카르복시기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르화, 또는 메틸아미드화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 프로드러그는 공지된 방법에 의해 일반식 (I) 로 나타내는 화합물로부터 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서의 프로드러그는, 히로카와 서점 1990 년 간행 「의약품의 개발」 제 7 권 분자 설계 163 페이지 ∼ 198 페이지에 기재되어 있는 바와 같은, 생리적 조건에서 일반식 (I) 로 나타내는 화합물로 변화하는 것도 포함된다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염에 있어서는, 모든 입체 이성체가 포함된다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염에 있어서는, 이들의 이성체 및 이들 이성체의 혼합물이 모두 단일의 식, 즉 일반식 (I) 로 나타나 있다. 따라서, 본 발명은 이들의 이성체 및 이들 이성체의 임의의 비율의 혼합물도 모두 포함하는 것이다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염은, 이와 같은 화합물을 구성하는 원자의 1 이상에, 원자 동위체의 비천연 비율도 함유할 수 있다. 원자 동위체로는, 예를 들어, 중수소 (2H), 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 등을 들 수 있다. 또한, 상기 화합물은, 예를 들어, 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 등의 방사성 동위체로 방사성 표지될 수 있다. 방사성 표지된 화합물은, 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어, 에세이 시약, 및 진단제, 예를 들어, 인비보 화상 진단제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위체 변이종은, 방사성인지 여부를 묻지 않고, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
본 발명의 다른 양태로는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염의 결정이다.
본 발명에 있어서, 결정이란, 그 내부 구조가 삼차원적으로 구성 원자나 분자의 규칙적인 반복으로 되어 이루어지는 고체를 말하고, 그러한 규칙적인 내부 구조를 가지지 않는 무정형의 고체, 또는 비정질체와는 구별된다.
본 발명에 있어서, 결정에는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 결정, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 수화물 결정, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 용매화물 결정, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 제약 상 허용되는 염의 결정, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 제약 상 허용되는 염의 수화물 결정, 및 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 제약 상 허용되는 염의 용매화물 결정이 포함된다.
본 발명의 수화물 결정은, 예를 들어, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 또는 5.0 수화물의 형태를 취할 수 있고, 습도에 의해 수화물의 증감이 발생하는 경우가 있다.
본 발명에 있어서는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 및 그 제약 상 허용되는 염이 결정 형태라는 것은, 편광 현미경에 의한 관찰, 분말 X 선 결정 분석, 또는, 단결정 X 선 회석 측정을 이용함으로써 확인할 수 있다. 또한, 결정의 특징을 미리 측정해 둔 각 지표에 기초하는 데이터와 비교함으로써, 그 결정의 타입을 특정할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태에 의하면, 본 발명에 의한 결정은, 이와 같은 측정 수단을 이용하여 결정인 것을 확인할 수 있는 것이다.
본 발명에 있어서는, 분말 X 선 회절에 있어서의 회절 각도가 완전하게 일치하는 결정뿐만 아니라, 회절 각도가 ± 0.2 의 범위 내로 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다. 이것은, 일반적으로, 계측기, 시료 및 시료 조제의 차에서 기인하여, 피크치에 내재하는 변동이 있는 것으로부터, 일반적인 관행이다. 분말 X 선 회절에 있어서의 회절 각도 (2θ) 는 ± 0.2 의 범위 내로 오차가 생길 수 있기 때문에, 상기 회절 각도의 값은 ± 0.2 정도의 범위 내의 수치도 포함하는 것으로서 이해될 필요가 있기 때문이다.
본 발명의 결정 (이하, 각각 「본 발명 실시예 64 의 결정」, 「본 발명 실시예 65 의 결정」, 「본 발명 실시예 66 의 결정」, 「본 발명 실시예 67 의 결정」, 「본 발명 실시예 68 의 결정」, 「본 발명 실시예 69 의 결정」, 「본 발명 실시예 70 의 결정」, 「본 발명 실시예 71 의 결정」, 「본 발명 실시예 72 의 결정」, 「본 발명 실시예 73 의 결정」, 「본 발명 실시예 74 의 결정」, 「본 발명 실시예 75 의 결정」, 「본 발명 실시예 76 의 결정」 이라고 하는 경우가 있다) 은, 의약의 제조에 사용되는 원약의 결정으로서 안정적으로 공급하는 것이 가능하고, 흡습성 또는 안정성이 우수한 것이다. 이들 결정형의 상이는, 특히, 분말 X 선 회절에 의해 구별된다.
본 발명 실시예 64 의 결정은, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ) 5.78 ± 0.2, 15.48 ± 0.2, 16.38 ± 0.2, 17.24 ± 0.2, 19.28 ± 0.2, 19.90 ± 0.2, 20.42 ± 0.2, 20.82 ± 0.2, 22.04 ± 0.2 및 24.50 ± 0.2 에 피크를 갖는 것이다.
본 발명 실시예 64 의 결정은, 예를 들어, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1.0 수화물의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 0.2 수화물이다.
본 발명 실시예 65 의 결정은, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ) 4.26 ± 0.2, 8.66 ± 0.2, 13.64 ± 0.2, 14.34 ± 0.2, 14.98 ± 0.2, 17.60 ± 0.2, 19.08 ± 0.2, 22.10 ± 0.2, 23.02 ± 0.2 및 25.88 ± 0.2 에 피크를 갖는 것이다.
본 발명 실시예 65 의 결정은, 예를 들어, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 또는 1.5 수화물의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 1.0 수화물이다.
본 발명 실시예 66 의 결정은, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ) 8.08 ± 0.2, 10.32 ± 0.2, 12.90 ± 0.2, 13.48 ± 0.2, 13.82 ± 0.2, 15.44 ± 0.2, 19.76 ± 0.2, 23.60 ± 0.2, 24.24 ± 0.2 및 25.90 ± 0.2 에 피크를 갖는 것이다.
본 발명 실시예 66 의 결정은, 예를 들어, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 또는 2.0 수화물의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 1.5 수화물이다.
본 발명 실시예 67 의 결정은, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ) 8.14 ± 0.2, 10.56 ± 0.2, 13.10 ± 0.2, 15.16 ± 0.2, 15.50 ± 0.2, 15.92 ± 0.2, 19.30 ± 0.2, 20.18 ± 0.2, 23.92 ± 0.2 및 25.54 ± 0.2 에 피크를 갖는 것이다.
본 발명 실시예 67 의 결정은, 예를 들어, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 또는 1.5 수화물의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 1.0 수화물이다.
본 발명 실시예 68 의 결정은, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ) 6.72 ± 0.2, 8.38 ± 0.2, 11.10 ± 0.2, 13.62 ± 0.2, 16.28 ± 0.2, 17.92 ± 0.2, 19.02 ± 0.2, 21.66 ± 0.2, 22.40 ± 0.2 및 25.64 ± 0.2 에 피크를 갖는 것이다.
본 발명 실시예 68 의 결정은, 예를 들어, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 또는 3.5 수화물의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 3.0 수화물이다.
본 발명 실시예 68 의 결정은, 예를 들어, 1, 2 또는 3 메탄술폰산염의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 1 메탄술폰산염이다.
본 발명 실시예 69 의 결정은, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ) 5.74 ± 0.2, 10.32 ± 0.2, 11.58 ± 0.2, 14.62 ± 0.2, 14.94 ± 0.2, 18.72 ± 0.2, 19.60 ± 0.2, 20.84 ± 0.2, 22.96 ± 0.2 및 26.42 ± 0.2 에 피크를 갖는 것이다.
본 발명 실시예 69 의 결정은, 예를 들어, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1.0 수화물의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 0.2 수화물이다.
본 발명 실시예 69 의 결정은, 예를 들어, 1/2 또는 1 1,5-나프탈렌디술폰산염의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 1/2 1,5-나프탈렌디술폰산염이다.
본 발명 실시예 70 의 결정은, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ) 3.56 ± 0.2, 7.24 ± 0.2, 15.02 ± 0.2, 16.84 ± 0.2, 17.68 ± 0.2, 20.26 ± 0.2, 21.88 ± 0.2, 22.92 ± 0.2, 25.76 ± 0.2 및 27.08 ± 0.2 에 피크를 갖는 것이다.
본 발명 실시예 70 의 결정은, 예를 들어, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4 또는 1.5 수화물의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 1.0 수화물이다.
본 발명 실시예 70 의 결정은, 예를 들어, 1, 2 또는 3 메탄술폰산염의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 1 메탄술폰산염이다.
본 발명 실시예 71 의 결정은, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ) 6.22 ± 0.2, 12.16 ± 0.2, 13.60 ± 0.2, 16.26 ± 0.2, 18.50 ± 0.2, 19.58 ± 0.2, 20.58 ± 0.2, 21.06 ± 0.2, 23.30 ± 0.2 및 25.76 ± 0.2 에 피크를 갖는 것이다.
본 발명 실시예 71 의 결정은, 예를 들어, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0 수화물의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 1.4 수화물이다.
본 발명 실시예 71 의 결정은, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4 벤젠술폰산염의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 1 벤젠술폰산염이다.
본 발명 실시예 72 의 결정은, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ) 3.58 ± 0.2, 14.50 ± 0.2, 16.50 ± 0.2, 24.28 ± 0.2, 24.70 ± 0.2, 24.98 ± 0.2, 25.76 ± 0.2, 26.12 ± 0.2, 26.60 ± 0.2 및 27.40 ± 0.2 에 피크를 갖는 것이다.
본 발명 실시예 72 의 결정은, 예를 들어, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4 또는 4.5 수화물의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 3.8 수화물이다.
본 발명 실시예 72 의 결정은, 예를 들어, 1/2, 1, 3/2 또는 2 타르타르산염의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 1 타르타르산염이다.
본 발명 실시예 73 의 결정은, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ) 7.36 ± 0.2, 8.74 ± 0.2, 13.62 ± 0.2, 15.32 ± 0.2, 16.32 ± 0.2, 17.56 ± 0.2, 19.02 ± 0.2, 19.44 ± 0.2, 21.28 ± 0.2 및 25.02 ± 0.2 에 피크를 갖는 것이다.
본 발명 실시예 73 의 결정은, 예를 들어, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 또는 2.0 수화물의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 1.2 수화물이다.
본 발명 실시예 73 의 결정은, 예를 들어, 1/2, 1, 3/2 또는 2 시트르산염의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 1 시트르산염이다.
본 발명 실시예 74 의 결정은, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ) 5.28 ± 0.2, 5.98 ± 0.2, 7.70 ± 0.2, 8.28 ± 0.2, 10.64 ± 0.2, 12.60 ± 0.2, 13.48 ± 0.2, 16.68 ± 0.2, 17.66 ± 0.2 및 20.80 ± 0.2 에 피크를 갖는 것이다.
본 발명 실시예 74 의 결정은, 예를 들어, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4 또는 4.5 수화물의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 4.0 수화물이다.
본 발명 실시예 74 의 결정은, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4 염산염의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 1 염산염이다.
본 발명 실시예 75 의 결정은, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ) 8.50 ± 0.2, 13.98 ± 0.2, 15.56 ± 0.2, 16.94 ± 0.2, 18.28 ± 0.2, 19.52 ± 0.2, 20.04 ± 0.2, 25.16 ± 0.2, 25.44 ± 0.2 및 26.10 ± 0.2 에 피크를 갖는 것이다.
본 발명 실시예 75 의 결정은, 예를 들어, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4 또는 2.5 수화물의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 2.0 수화물이다.
본 발명 실시예 75 의 결정은, 예를 들어, 1/2, 1, 3/2 또는 2 1,5-나프탈렌디술폰산염의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 1/2 1,5-나프탈렌디술폰산염이다.
본 발명 실시예 76 의 결정은, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 회절 각도 (2θ) 5.34 ± 0.2, 7.32 ± 0.2, 7.86 ± 0.2, 8.68 ± 0.2, 13.56 ± 0.2, 16.26 ± 0.2, 17.50 ± 0.2, 19.36 ± 0.2, 21.22 ± 0.2 및 24.90 ± 0.2 에 피크를 갖는 것이다.
본 발명 실시예 76 의 결정은, 예를 들어, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4 또는 2.5 수화물의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 2.0 수화물이다.
본 발명 실시예 76 의 결정은, 예를 들어, 1/2, 1, 3/2 또는 2 시트르산염의 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 1 시트르산염이다.
본 발명에 있어서, 「종양」 이란, 악성 종양에 한정되지 않고 모든 종류의 종양을 포함하고, 예를 들어, 카르시노마, 육종, 양성 종양 등을 포함한다. 특히, 악성 종양에 대해서는 「암」 이라고 표현하는 경우도 있다.
본 명세서에서는, 「치료한다」 및 그 파생어는, 암을 발증한 환자에 있어서, 암의 임상 증상의 관해, 완화 및/또는 악화의 지연을 의미한다.
EGFR 이란, 세포의 증식에 관련되는 인자를 인식함으로써 시그널 전달을 실시하는, 티로신 키나아제형의 수용체를 말한다. EGFR 은 세포막 상에 존재하는데, 이 수용체가 활성화되면 세포의 분화·증식이 일어난다. 이 EGFR 은 많은 세포에서 볼 수 있고, 과잉 발현이나 유전자 변이가 일어남으로써 암화나 침윤·전이에 관련되게 된다. 비소세포 폐암이나 대장암을 비롯하여 다양한 암세포에서 EGFR 이 과잉 발현 혹은 유전자 변이하고 있고, 암세포의 증식이 활발해지고 있다. 또한, 과잉 발현 혹은 유전자 변이하고 있는 세포는 그렇지 않은 세포와 비교하여 높은 전이성을 나타내는 것이 알려져 있다. EGFR 티로신 키나아제의 인산화를 저해하면, 암세포의 증식에 필요한 시그널 전달을 차단할 수 있고, 이에 의해, 암세포의 증식을 억제한다.
EGFR 유전자의 변이로는, 활성화 변이로서, EGFR 단백질에 있어서의 코드 단백질의 858 번째의 류신이 아르기닌이 되는 변이 (L858R), 엑손 19 의 결실 변이 (exon19del), 코드 단백질의 719 번째의 글리신이 다른 아미노산이 되는 변이 (G719X), 코드 단백질의 861 번째의 류신이 글루타민이 되는 변이 (L861Q) 등이 비소세포 폐암 등에서 볼 수 있는 것이 알려져 있다.
EGFR 유전자의 엑손 20 삽입 변이란, EGFR 유전자의 엑손 20 영역에 염기가 삽입되는 것에 의해 일어나는 변이이다. 그 결과로서, 1 아미노산 잔기 내지 4 아미노산 잔기가 삽입된 EGFR 단백질이 생성된다. 빈도가 많은 것은 3 아미노산 잔기의 삽입 변이이다. 예를 들어, 코드 단백질의 769 번째의 발린과 770 번째의 아스파르트산 사이에 ASV 가 삽입된 V769_D770ins. ASV, 770 번째의 아스파르트산과 771 번째의 아스파라긴 사이에 SVD 가 삽입된 D770_N771ins. SVD, 및, 773 번째 히스티딘과 774 번째의 발린 사이에 NPH 가 삽입된 H773_V774ins. NPH 등이 알려져 있다.
HER2 는 인간 상피 세포 증식 인자 수용체 2 형 관련 암 유전자로서 동정된 대표적인 증식 인자 수용체형의 암 유전자 산물의 하나로, 분자량 185 kDa 의 티로신 키나아제 도메인을 가지는 막 관통형 수용체 단백이다. HER1 (EGFR, ErbB-1), HER2 (neu, ErbB-2), HER3 (ErbB-3), HER4 (ErbB-4) 로 이루어지는 EGFR 패밀리의 하나로, 호모 혹은 다른 EGFR 인 HER1, HER3, 또는 HER4 와의 헤테로 다이머 형성에 의해 세포 내 티로신 잔기가 자기 인산화되어 활성화함으로써, 정상 세포 및 종양 세포에 있어서 세포의 증식·분화·생존에 중요한 역할을 하는 것이 알려져 있다.
HER2 유전자의 엑손 20 삽입 변이란, HER2 유전자의 엑손 20 영역에 염기가 삽입되는 것에 의해 일어나는 변이이다. 그 결과로서, 1 아미노산 잔기 내지 4 아미노산 잔기가 삽입된 HER2 단백질이 생성된다. 빈도가 많은 것은 4 아미노산 잔기의 삽입 변이이다. 예를 들어, 775 번째의 알라닌과 776 번째의 글리신 사이에 YVMA 가 삽입된 A775_G776 ins. YVMA, 770 번째의 글루타민산과 771 번째의 알라닌 사이에 AYVM 이 삽입된 E770_A771 ins. AYVM, 및, 771 번째의 알라닌과 772 번째의 티로신 사이에 YVMA 가 삽입된 A771_Y772 ins. YVMA, 및, 772 번째의 티로신부터 775 번째의 알라닌까지가 중복되어 있는 Y772_A775dup 등을 들 수 있다.
본 발명의, EGFR 티로신 키나아제 및/또는 HER2 티로신 키나아제의 저해 효과는, 당업자에게 통상적으로 사용되는 키나아제 저해 활성을 측정하는 방법에 의해 측정 가능하다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염의 세포의 증식 저해 활성은, 당업자에게 통상적으로 사용되는 세포 증식 저해 시험법을 사용하여 조사할 수 있다. 예를 들어, 시험예 1 의 방법에 의해 측정 가능하다.
또한, in vivo 에서의 항종양 활성은, 당업자에게 통상적으로 사용되는 항종양 시험법을 사용하여 조사할 수 있다. 예를 들어, 시험예 2 의 방법에 의해 측정 가능하다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염은, 종양 치료에 사용할 수 있다. 예를 들어, 폐암, 유방암, 방광암, 또는 난소암 등의 치료에 사용할 수 있다. 특히, EGFR 유전자 및/또는 HER2 유전자에 엑손 20 삽입 변이를 갖는 종양의 치료에 사용할 수 있다.
EGFR 유전자 및/또는 HER2 유전자에 변이가 존재하는지는, 게놈 DNA 의 염기 서열을 조사하는 등에 의해 확인할 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염은 다른 항종양제와 병용하여 사용해도 된다. 예를 들어, 알킬화제, 대사 길항제, 항종양 항생 물질, 항종양성 식물 성분, BRM (생물학적 응답성 제어 물질), 호르몬, 비타민, 항종양성 항체, 분자 표적약, 그 밖의 항종양제 등을 들 수 있다.
보다 구체적으로, 알킬화제로는, 예를 들어, 나이트로겐 머스터드, 나이트로겐 머스터드-N-옥사이드 혹은 클로람부실 등의 알킬화제, 카르보콘 혹은 티오테파 등의 아지리딘계 알킬화제, 디브로모만니톨 혹은 디브로모둘시톨 등의 에폭시드계 알킬화제, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 니무스틴하이드로클로라이드, 스트렙토조신, 클로로조토신 혹은 라니무스틴 등의 니트로소우레아계 알킬화제, 부술판, 토실산인프로술판 또는 다카바진 등을 들 수 있다.
각종 대사 길항제로는, 예를 들어, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌 혹은 티오이노신 등의 퓨린 대사 길항제, 플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르·우라실, 카모푸르, 독시플루리딘, 브로슈리딘, 시타라빈 혹은 에노시타빈 등의 피리미딘 대사 길항제, 메토트렉세이트 혹은 트라이메트렉세이트 등의 엽산 대사 길항제 등을 들 수 있다.
항종양 항생 물질로는, 예를 들어, 마이토마이신 C, 블레오마이신, 페플로마이신, 다우노루비신, 아클라루비신, 독소루비신, 피라루비신, THP-아드리아마이신, 4'-에피독소루비신 혹은 에피루비신 등의 안트라사이클린계 항생 물질 항종양제, 크로모마이신 A3 또는 악티노마이신 D 등을 들 수 있다.
항종양성 식물 성분으로는, 예를 들어, 빈데신, 빈크리스틴 혹은 빈블라스틴 등의 빈카 알카로이드류, 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 탁산류, 또는 에토포시드 혹은 테니포시드 등의 에피포도필로톡신류를 들 수 있다.
BRM 으로는, 예를 들어, 종양 괴사 인자, 또는 인도메타신 등을 들 수 있다.
호르몬으로는, 예를 들어, 히드로코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프라스테론, 베타메타손, 트리암시놀론, 옥시메톨론, 난드롤론, 메테놀론, 포스페스트롤, 에티닐에스트라디올, 클로르마디논 또는 메드록시프로게스테론 등을 들 수 있다.
비타민으로는, 예를 들어, 비타민 C, 또는 비타민 A 등을 들 수 있다.
항종양성 항체, 분자 표적약으로는, 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙, 니모투주맙, 데노수맙, 베바시주맙, 인플릭시맵, 이매티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 수니티닙, 라파티닙, 또는 소라페닙, 다사티닙, 닐로티닙, 베무라페닙, 오시머티닙 등을 들 수 있다.
그 밖의 항종양제로는, 예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 타목시펜, 캠토테신, 이포스파미드, 시클로포스파미드, 멜팔란, L-아스파라기나제, 아세글라톤, 시조피란, 피시바닐, 프로카르바진, 피포브로만, 네오카르지노스타틴, 하이드록시우레아, 우베니멕스, 또는 크레스틴 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염은, 여러 가지 형태로 투여할 수 있다. 그 투여 형태로는, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 과립제, 유제, 환제, 산제, 시럽제 (액제) 등에 의한 경구 투여, 또는 주사제 (정맥 내, 근육 내, 피하 또는 복강 내 투여), 점적제, 좌제 (직장 투여) 등에 의한 비경구 투여를 들 수 있다. 이들 각종 제제는, 통상적인 방법에 따라 주약에 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 교미 교취제, 용해 보조제, 현탁제, 코팅제 등의 의약의 제제 기술 분야에 있어서 통상적으로 사용할 수 있는 보조제를 사용하여 제제화할 수 있다.
정제로서 사용하는 경우, 담체로서, 예를 들어, 젖당, 백당, 염화나트륨, 글루코오스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제 ; 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 글루코오스액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 전분, 젖당 등의 붕괴제 ; 백당, 스테아린, 카카오 버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제 ; 제 4 급 암모늄염류, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제 ; 글리세린, 전분 등의 보습제 ; 전분, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제 ; 정제 탤크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 윤택제 등을 사용할 수 있다. 또한, 필요에 따라 통상적인 제피를 실시한 정제, 예를 들어 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 코팅정 혹은 이중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제로서 사용하는 경우, 담체로서, 예를 들어, 글루코오스, 젖당, 카카오 버터, 전분, 경화 식물유, 카올린, 탤크 등의 부형제 ; 아라비아 고무 분말, 트라가칸트 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제 ; 라미나란, 한천 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다.
좌제로서 사용하는 경우, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등을 들 수 있다.
주사제로서 사용하는 경우, 액제, 유제 또는 현탁제로서 사용할 수 있다. 이들 액제, 유제 또는 현탁제는, 멸균되고, 혈액과 등장인 것이 바람직하다. 이들 액제, 유제 또는 현탁제의 제조에 사용하는 용매는, 의료용의 희석제로서 사용할 수 있는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르류 등을 들 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성의 용액을 조제하는 데에 충분한 양의 식염, 글루코오스 또는 글리세린을 제제 중에 포함하고 있어도 되고, 또한 통상적인 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 포함하고 있어도 된다.
또한, 상기의 제제에는, 필요에 따라, 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등을 포함할 수도 있고, 추가로, 다른 의약품을 포함할 수도 있다.
상기 제제에 포함되는 화합물의 양은, 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절히 선택되지만, 통상적으로, 전체 조성물 중 0.5 내지 70 중량％, 바람직하게는 1 내지 30 중량％ 포함한다.
그 사용량은 환자 (온혈 동물, 특히 인간) 의 증상, 연령 등에 따라 상이하지만, 경구 투여의 경우에는, 1 일 당, 상한으로서 2000 ㎎ (바람직하게는 100 ㎎) 이고, 하한으로서 0.1 ㎎ (바람직하게는 1 ㎎, 더욱 바람직하게는 10 ㎎) 을 성인에 대하여, 1 일 당 1 내지 6 회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
다음으로, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 대표적인 제조법에 대하여 설명한다. 본 발명의 화합물은 여러 가지 제조법에 의해 제조할 수 있고, 이하에 나타내는 제조법은 일례이고, 본 발명은 이들에 한정하여 해석되어서는 안된다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염은, 그 기본 골격 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 각종 공지된 제조 방법을 적용하여 제조할 수 있다. 공지된 방법으로는, 예를 들어, 「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」, 제 2 판, ACADEMIC PRESS, INC., 1989 년, 「Comprehensive Organic Transformations」, VCH Publishers Inc., 1989 년 등에 기재된 방법이 있다.
그 때, 화합물에 존재하는 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호해 두거나, 또는, 당해 관능기로 용이하게 변환 가능한 기로 치환해 두는 것이 제조 기술 상 효과적인 경우가 있다.
이와 같은 관능기로는, 예를 들어, 아미노기, 하이드록시기, 및 카르복시기 등이 있고, 그들의 보호기로는, 예를 들어, T. W. Greene 및 P. G. Wuts 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (제 4 판, John Wiley ＆ Sons, Inc., 2006 년)」 에 기재된 보호기가 있다.
보호기 또는 당해 관능기로 용이하게 변환 가능한 기는, 화합물 제조를 위한 제조 방법의 각각의 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 이용하면 된다.
이와 같은 방법에 의하면, 당해 기를 도입하여 반응을 실시한 후, 필요에 따라 보호기를 제거, 혹은 원하는 기로 변환함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 동일하게, 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입하거나, 혹은 얻어진 화합물을 사용하여, 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 프로드러그를 제조하기 위한 반응은, 통상적인 에스테르화, 아미드화, 탈수, 수소 첨가 등, 당업자에 의해 공지된 방법을 적용함으로써 실시할 수 있다.
[A 법]
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R2 가, 식 (II) 인 화합물 (a15) 는, 이하에 나타나는 방법에 의해 제조할 수 있다. 각각의 공정은, 반응 기질 그리고 반응 생성물에 영향을 주지 않는 한에 있어서, 반드시 이하에 나타내는 순서에 따라 실시할 필요는 없다.
[화학식 8]
Figure pct00008
[식 중, R1 은, 상기 (1) 에 기재된 정의와 동일한 의미이다. A 법에 있어서의 Pg 는, 질소 원자의 보호기를 나타내고, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다. A 법에 있어서의 Lg 는, 탈리기를 나타내고, 예를 들어 할로겐 원자 등을 나타낸다. Ra1 은 C1 - C6 알킬기를 나타낸다. Ra2 는, Lg, 또는 하이드록시기를 나타낸다. Ra3 은, 질소 원자에 대한 축합 반응에 사용할 수 있는 치환기를 나타내고, 예를 들어 할로겐 원자, 또는 하이드록시기 등을 나타낸다.]
A-1 공정은, 화합물 a1 및 화합물 a2 로부터, 구핵 치환 반응에 의해, 화합물 a3 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 구핵 치환 반응은, 예를 들어, N,N-디메틸디메틸포름아미드 등의 용매 중, 수소화나트륨 등의 염기를 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
A-2 공정은, 화합물 a3 의 카르복시기를 에스테르로 보호하여 화합물 a4 를 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 에스테르화는, 예를 들어, N,N-디메틸디메틸포름아미드 등의 용매 중, 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 요오드화메틸 등의 알킬화제를 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
A-3 공정은, 화합물 a4 의 불소 원자를 하이드록시기로 변환하여 화합물 a5 를 얻는 공정이다. 본 공정은, 예를 들어, 디메틸술폭시드 등의 용매 중, 탄산칼륨 등의 염기 존재하, N-하이드록시아세트아미드를 작용시켜, 가열함으로써 실시할 수 있다.
A-4 공정은, 화합물 a5 로부터, 하이드록시기의 알킬화에 의해, 화합물 a7 을 얻는 공정이다. 본 공정은, 예를 들어, N,N-디메틸디메틸포름아미드 등의 용매 중, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨 등의 염기 존재하, 요오드화메틸 등의 알킬화제 a6 을 작용시킴으로써 실시할 수 있다. 또한 본 공정은, 테트라하이드로푸란 등의 용매 중, 트리페닐포스핀 등의 포스핀 및 아조디카르복실산비스(2-메톡시에틸) 등의 아조디카르복실산에스테르 공존하, 알코올 a6 을 작용시키는, 광연 반응에 의해서도 실시할 수 있다. 또한, 일단 하이드록시기에 탈리기를 갖는 치환기를 도입한 후에, 재차 치환 반응을 실시함으로써 화합물 a7 을 얻을 수도 있다.
A-5 공정은, 화합물 a7 을 화합물 a8 로 변환하는 공정이다. 본 공정에 있어서의 환원 반응은, 예를 들어, 에탄올 등의 용매 중, 팔라듐탄소 등의 귀금속 촉매를 사용한 접촉 수소 환원, 또는 메탄올 등의 용매 중, 아세트산 등의 산 존재하, 아연 등의 금속을 사용한 비챔프 (Bechamp) 환원에 의해 실시할 수 있다.
A-6 공정은, 화합물 a8 의 고리화 반응에 의해 화합물 a9 를 제조하는 공정이다. 본 공정에 있어서의 고리화 반응은, 예를 들어, 2-메톡시에탄올 등의 용매 중, 포름아미딘아세트산염 등의 화합물을 작용시켜 가열함으로써 실시할 수 있다.
A-7 공정은, 화합물 a9 에 탈리기를 도입하여 화합물 a10 으로 변환하는 공정이다. 본 공정에 있어서의 탈리기의 도입은, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중, 염화티오닐 등의 할로겐화제를 작용시켜 가열함으로써 실시할 수 있다.
A-8 공정은, 화합물 a10 의 아미노기를 탈보호하여 화합물 a11 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 탈보호 반응은, 아미노기의 탈보호에 통상적으로 사용되는 방법을 사용할 수 있다. 이 제거 방법 (시약, 용매, 반응 조건) 은, 사용한 보호기에 따른 탈보호 방법으로서, 또한, 반응 기질 및 반응 생성물에 영향을 주지 않는 방법이면, 어떠한 방법도 사용할 수 있다.
A-9 공정은, 화합물 a11 의 아미노기를 아실화함으로써, 화합물 a13 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 아실화 반응은, 예를 들어, 산 염화물, 산 무수물 등의 아실화제의 사용이나, 축합제를 사용한 카르복실산 성분과의 축합에 의해, 반응 조건에 따른 용매, 반응 조건이면, 어떠한 방법도 사용할 수 있다.
A-10 공정은, 화합물 a13 에 대하여 화합물 a14 를 도입하여, 화합물 a15 를 얻는 공정이다. 본 공정은, 반응 기질에 따른 용매, 반응 조건이면, 어떠한 방법도 사용할 수 있다. 예를 들어, 화합물 a14 또는 화합물 a14 로 변환 가능한 합성 중간체를 기질로 하여, 염산이나 트리플루오로아세트산 등의 산 공존하에서 실시할 수 있고, 탄산칼륨이나 탄산세슘 등의 염기 존재하에 있어서도 실시할 수 있다. 또는, 그들의 첨가를 하지 않는 경우에 있어서도, 예를 들어, 2-프로판올이나 디메틸술폭시드 등의 용매 중에서 실시할 수 있다.
A-11 공정은, 화합물 a9 에 대하여 화합물 a14 를 도입하여, 화합물 a16 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 구핵 치환 반응은, 화합물 a14 또는 화합물 a14 로 변환 가능한 합성 중간체를 기질로 하여, 예를 들어, 아세토니트릴 등의 용매 중, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 등의 염기 공존하, 1H-벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스파이트 등의 포스포늄계 축합제를 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
A-10 또는 A-11 공정에 있어서, 화합물 a14 로 변환 가능한 합성 중간체를 기질로서 사용했을 때에는, 반응 기질 그리고 반응 생성물에 영향을 주지 않는 임의의 합성 단계에서, 후술하는 일반식 (III) 으로 나타내는 화합물의 제조 방법을 사용함으로써, 화합물 a15 로 변환할 수 있다.
[B 법]
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서 R2 가 -NH-CO-CH=CH-CH2-X 인 화합물 (b11) 은 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있다. 각각의 공정은, 반응 기질 그리고 반응 생성물에 영향을 주지 않는 한에 있어서, 반드시 이하에 나타내는 순서에 따라서 실시할 필요는 없다.
[화학식 9]
Figure pct00009
[식 중, R1, R3, R4, R5, R6, 및 X 는 상기 (1) 에 기재된 정의와 동일한 의미이다. B 법에 있어서의 Lg 는 탈리기를 나타내고, 예를 들어, 할로겐 원자를 나타낸다. Rb1 은 질소 원자에 대한 축합 반응에 사용할 수 있는 치환기를 나타내고, 예를 들어, 할로겐 원자 또는 하이드록시기 등을 나타낸다. Rb2 는 X, Lg, 또는 Lg 로 변환 가능한 관능기를 나타내고, 예를 들어, 할로겐 원자나 하이드록시기를 나타낸다.]
B-1 공정은, 화합물 b1 로부터, 구핵 치환 반응에 의해, 화합물 b3 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 구핵 치환 반응은, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 등의 용매 중, 수소화나트륨 등의 염기 존재하, 알코올 b2 를 작용시켜 가열함으로써 실시할 수 있다.
B-2 공정은, 화합물 b3 에 탈리기를 도입하여 화합물 b4 로 변환하는 공정이다. 본 공정은 A-7 공정과 동일한 조건으로 실시할 수 있다.
B-3 공정은, 화합물 b4 에 대한 구핵 치환 반응에 의해, 화합물 b5 를 도입하여, 화합물 b6 을 얻는 공정이다. 본 공정은, 화합물 b5 또는 화합물 b5 로 변환 가능한 합성 중간체를 기질로 하여, A-10 공정과 동일한 조건으로 실시할 수 있다.
B-3 공정에 있어서 화합물 b5 로 변환 가능한 합성 중간체를 기질로서 사용했을 때에는, 반응 기질 그리고 반응 생성물에 영향을 주지 않는 임의의 합성 단계에서, 후술하는 일반식 (III) 으로 나타내는 화합물의 제조 방법에 의해, 화합물 b11 로 변환할 수 있다.
B-4 공정은, 화합물 b6 을 화합물 b7 로 변환하는 공정이다. 본 공정은, A-5 공정과 동일한 조건으로 실시할 수 있다.
B-5 공정은, 화합물 b7 과 화합물 b8 을 축합하여, 직접 화합물 b11, 또는 화합물 b11 의 합성 전구체 b9 를 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 아실화 반응은, 반응 기질에 따른 용매, 반응 조건이면, 어떠한 방법도 사용할 수 있다. 예를 들어, 산 염화물, 산 무수물 등의 아실화제에 의한 아실화, 또는, 축합제를 사용한 카르복실산과의 축합 반응을 사용할 수 있다.
B-6 공정은, 화합물 b9 에 치환 반응을 실시하여, 화합물 b11 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 치환 반응은, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재하, 원하는 아민 b10 을 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
다음으로, 일반식 (III) 으로 나타내는 화합물의 제조 방법을 나타낸다.
[화학식 10]
Figure pct00010
[식 중, R3, R4, R5, 및 R6 은 상기 (1) 에 기재된 정의와 동일한 의미이다.]
반응 부위 별 일반적 제조 방법을 순서대로 나타내지만, 각각의 공정은, 반응 기질 그리고 반응 생성물에 영향을 주지 않는 한에 있어서, 반드시 이하에 나타내는 순서에 따라서 실시할 필요는 없다. 또한, A 법 및 B 법에 있어서의 임의의 공정에서, 일반식 (III) 으로 나타내는 화합물로 변환 가능한 합성 중간체를 화합물 a9, a10, a11, a13, 또는 b4 등에 도입한 화합물에 있어서도, 반응 기질 그리고 반응 생성물에 영향을 주지 않는 한에 있어서, 이하의 공정을 임의의 순서로 실시할 수 있다.
[C 법]
일반식 (III) 으로 나타내는 화합물에 있어서, 비아릴에테르 부위는, C 법으로 제조할 수 있다.
[화학식 11]
Figure pct00011
[식 중, Rc1 은 아미노기 또는 아미노기로 변환 가능한 치환기를 나타내고, 예를 들어, 보호기에 의해 치환된 아미노기, 니트로기, 에스테르, 또는 카르복시기 등을 나타낸다. Rc2 는 R4 또는 R4 로 변환 가능한 치환기를 나타내고, 예를 들어, 수소 원자, 또는 할로겐 원자 등을 나타낸다. Rc3 은 -R5-R6 또는 -R5-R6 으로 변환 가능한 치환기를 나타내고, 예를 들어, 치환된 페닐기, 치환된 피라졸릴기, 또는 치환된 티아졸릴기 등을 나타낸다. Rc4 는, 할로겐 원자를 나타낸다. R4, R5, 및 R6 은 상기 (1) 에 기재된 정의와 동일한 의미이다.]
C-1 공정은, 화합물 c1 과 화합물 c2 로부터 화합물 c3 을 얻는 공정, 또는 화합물 c4 와 화합물 c5 로부터 화합물 c3 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 구핵 치환 반응은, 예를 들어, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 또는 테트라하이드로푸란 등의 용매 중, 탄산세슘, 탄산칼륨, 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기를, 기질에 따른 반응 온도에서 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
화합물 c3 은, C-2 공정에 의해서도 얻을 수 있다. C-2 공정은 화합물 c4 와 화합물 c5 의 울만 (Ullmann) 형 커플링에 의해, 화합물 c3 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 커플링 반응은, 예를 들어, 부티로니트릴, 1,4-디옥산 등의 용매 중, 탄산세슘, 또는 탄산칼륨 등의 염기를 이용하여, trans-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, 또는 N,N-디메틸글리신 등의 배위자 공존하, 요오드화구리 (I) 등의 촉매를 작용시켜 가열함으로써 실시할 수 있다.
[D 법]
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서 R6 이 -CO-N(Y)(Z) 또는 -CH2-CO-N(Y)(Z) 인 경우, R6 부위는 D 법으로 제조할 수 있다.
[화학식 12]
Figure pct00012
[식 중, D 법에 있어서의 Lg 는, 메탄술포닐옥시기 등의 탈리기를 나타낸다. Rd1 은, 일반식 (IV) 로 나타내는 기
[화학식 13]
Figure pct00013
[식 중, R3, R4, 및 R5 는 상기 (1) 에 기재된 정의와 동일한 의미이다.],
또는 일반식 (IV) 로 나타내는 기로 변환 가능한 치환기를 나타낸다. Rd2 는, 예를 들어, 에틸기, tert-부틸기 등의 카르복시기의 보호기를 나타낸다. Rd3, 및 Rd4 는, Y, Z, Y 로 변환 가능한 치환기, 또는 Z 로 변환 가능한 치환기를 나타낸다. Y, 및 Z 는, 상기 (1) 에 기재된 정의와 동일한 의미이다.]
D-1 공정은, 화합물 d1 을 화합물 d2 로 변환하는 공정이다. 본 공정은, 예를 들어, Rd2 가 에틸기 등인 경우, 테트라하이드로푸란 등의 용매 중, 수산화나트륨 수용액 등의 염기를 작용시킴으로써 실시할 수 있다. Rd2 가 tert-부틸기인 경우에는, 디클로로메탄 등의 용매 중, 트리플루오로아세트산 등의 산을 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
D-2 공정은, 화합물 d2 와 화합물 d3 을 축합시켜, 화합물 d4 를 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 아미드화는, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 공존하, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스파이트 등의 축합제를 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
D-3 공정은, 화합물 d1 을 환원하여 화합물 d5 를 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 환원 반응은, 예를 들어, 디클로로메탄 등의 용매 중, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 환원제를 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
D-4 공정은, 화합물 d5 의 하이드록시기를 탈리기로 변환하여, 화합물 d6 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 탈리기로는, 예를 들어, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등을 들 수 있고, 통상적으로 사용되는 방법 (시약, 용매, 반응 조건 등) 에 의해 도입할 수 있다.
D-5 공정은, 화합물 d6 에 대하여, 치환 반응에 의해 시아노기를 도입하여, 화합물 d7 을 얻는 공정이다. 본 공정은, 예를 들어, 디메틸술폭시드 등의 용매 중, 시안화나트륨 등을 작용시켜 가열함으로써 실시할 수 있다.
D-6 공정은, 화합물 d7 을 화합물 d8 로 변환하는 공정이다. 본 공정에 있어서의 가수 분해는, 예를 들어, 에탄올 등의 용매 중, 수산화나트륨 수용액 등의 염기를 작용시켜 가열함으로써 실시할 수 있다.
D-7 공정은, 화합물 d8 과 화합물 d3 을 축합시켜, 화합물 d9 를 얻는 공정이다. 본 공정은, D-2 공정과 동일한 조건으로 실시할 수 있다.
D-8 공정은, 화합물 d10 을 화합물 d11 을 사용하여 알킬화하여, 화합물 d12 를 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 알킬화는, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중, 탄산칼륨 등의 염기 존재하, 클로로아세트산 tert-부틸 등의 알킬화제를 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
D-9 공정은, 화합물 d12 로부터 화합물 d8 을 얻는 공정이다. 본 공정은, D-1 공정과 동일한 조건으로 실시할 수 있다.
D-10 공정은, 화합물 d10 을 화합물 d13 을 사용하여 알킬화하여, 화합물 d9 를 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 알킬화는, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중, 탄산칼륨 등의 염기 존재하, N-tert-부틸-2-클로로아세트아미드 등의 알킬화제를 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
[E 법]
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R5 가 트리아졸 고리인 경우, R5-R6 부위는 E 법으로 제조할 수 있다.
[화학식 14]
Figure pct00014
[식 중, Re1 은, 일반식 (IV) 로 나타내는 기 또는 식 (IV) 로 나타내는 기로 변환 가능한 치환기를 나타낸다. Re2 는, 알킬기를 나타낸다. E 법에 있어서의 Pg 는, 예를 들어, 트리메틸실릴기 등의 말단 아세틸렌의 보호기를 나타낸다. E 법에 있어서의 Lg 는, 탈리기를 나타내고, 예를 들어, 할로겐 원자, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 나타낸다.]
E-1 공정은, 소노가시라 반응에 의해 화합물 e1 에 알키닐기를 도입하는 공정이다. 본 공정에 있어서의 소노가시라 반응은, 예를 들어, 트리에틸아민 등의 용매 중, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 등의 팔라듐 촉매 및 요오드화구리 (I) 등의 구리 촉매 공존하, 화합물 e2 를 첨가하여 가열함으로써 실시할 수 있다.
E-2 공정은, 말단 아세틸렌을 탈보호하여 화합물 e4 를 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 탈보호 반응은, 말단 아세틸렌의 탈보호에 통상적으로 사용되는 방법에 의해 실시할 수 있다. 예를 들어, Pg 가 트리메틸실릴기인 경우, 메탄올 등의 용매 중, 탄산칼륨 등의 염기를 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
E-3 공정은, 화합물 e4 와 아지드 화합물의 1,3-쌍극자 부가 고리화 반응에 의해, 화합물 e6 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 1,3-쌍극자 부가 고리화 반응은, 예를 들어, 아세토니트릴 등의 용매 중, 아지화나트륨 등의 아지드원, 화합물 e5 (예를 들어, 요오드메탄 등의 알킬화제), 요오드화구리 (I) 등의 촉매를 가열 하 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
[F 법]
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R5 가,1,3,4-옥사디아졸 고리 또는 1,3,4-티아디아졸 고리인 경우, R5-R6 부위는 F 법으로 제조할 수 있다.
[화학식 15]
Figure pct00015
[식 중, Rf1 은, 일반식 (IV) 로 나타내는 기 또는 일반식 (IV) 로 나타내는 기로 변환 가능한 치환기를 나타낸다. Rf2 는, C1 - C6 알킬기를 나타낸다. Rf3 은, B 군에 기재된 기를 나타낸다. Q 는, 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다. B 군은, 상기 (1) 에 기재된 정의와 동일한 의미이다.]
F-1 공정은, 화합물 f1 에 히드라진을 작용시켜 화합물 f2 를 얻는 공정이다. 본 공정은, 예를 들어, 에탄올 등의 용매 중, 히드라진 1 수화물을 가열 하 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
F-2 공정은, 화합물 f2 를 아실화하여, 화합물 f5 를 얻는 공정이다. 본 공정은, 예를 들어, 디클로로메탄 등의 용매 중, 화합물 f3, 또는 화합물 f4 를 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
F-3 공정은, 화합물 f1 로부터 화합물 f6 을 얻는 공정이다. 본 공정은, D-1 공정과 동일한 조건으로 실시할 수 있다.
F-4 공정은, 화합물 f6 과 화합물 f7 을 작용시켜, 화합물 f5 를 얻는 공정이다. 본 공정은, D-2 공정과 동일한 조건으로 실시할 수 있다.
F-5 공정은, 화합물 f5 로부터 팔-크노르 (Paal-Knorr) 형의 고리화 반응에 의해 화합물 f8 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서, 1,3,4-옥사디아졸 고리는, 예를 들어, 디클로로메탄 등의 용매 중, 트리에틸아민의 공존하, p-톨루엔술포닐클로라이드를 작용시켜 가열함으로써 얻을 수 있다. 1,3,4-티아디아졸 고리에 대해서는, 예를 들어, 톨루엔 등의 용매 중, 로손 시약을 작용시켜 가열함으로써 얻을 수 있다.
[G 법]
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R5 가 피라졸 고리이고, R6 이 -CO-N(Y)(Z) 인 경우, R6 부위는 G 법으로 제조할 수 있다.
[화학식 16]
Figure pct00016
[식 중, G 법에 있어서의 Pg 는, 예를 들어, tert-부톡시카르보닐기 등의 피라졸 질소 원자의 보호기를 나타낸다. Rg1 은, 일반식 (V) 로 나타내는 기,
[화학식 17]
Figure pct00017
[식 중, R3, 또는 R4 는 상기 (1) 에 기재된 정의와 동일한 의미이다.]
또는, 일반식 (V) 로 나타내는 기로 변환 가능한 치환기를 나타낸다. Rg2, Rg3 은 Y, Z, Y 로 변환 가능한 치환기, 또는 Z 로 변환 가능한 치환기를 나타낸다. Y, Z 는 상기 (1) 에 기재된 정의와 동일한 의미이다.]
G-1 공정은, 화합물 g1 을 화합물 g2 로 변환하는 공정이다. 본 공정에 있어서의 질소 원자의 보호는, 통상적으로 사용되는 방법을 사용할 수 있다.
G-2 공정은, 화합물 g2 의 하이드록시기를 수식하여, 화합물 g3 을 얻는 공정이다. 본 공정은, C-1 공정과 동일한 조건으로 실시할 수 있다.
G-3 공정은, 화합물 g3 의 질소 원자를 탈보호하여, 화합물 g4 로 변환하는 공정이다. 본 공정에 있어서의 질소 원자의 탈보호는, 통상적으로 사용되는 방법을 사용할 수 있다.
G-4 공정은, 화합물 g4 와 화합물 g5 를 반응시켜, 화합물 g6 으로 변환하는 공정이다. 본 공정에 있어서의 카르바모일화는, 예를 들어, 1,2-디클로로에탄 등의 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기 공존하, 가열함으로써 실시할 수 있다.
G-5 공정은, 화합물 g7 을 화합물 g5 로 변환하는 공정이다. 본 공정에 있어서의 산 아지드화, 계속되는 쿠르티우스 (Curtius) 전위 반응은, 예를 들어, 톨루엔 등의 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기 존재하, 디페닐인산아지드를 작용시켜 가열함으로써 실시할 수 있다.
G-6 공정은, 화합물 g4 와 클로로포름산 4-니트로페닐을 반응시켜, 화합물 g8 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 우레탄화는, 예를 들어, 디클로로메탄 등의 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기를 공존시킴으로써 실시할 수 있다.
G-7 공정은, 화합물 g8 에 화합물 g9 를 반응시켜, 화합물 g6 으로 변환하는 공정이다. 본 공정에 있어서의 카르바모일화는, 예를 들어, 디클로로메탄 등의 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기를 공존시킴으로써 실시할 수 있다.
[H 법]
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R5 가 하기의 화합물 h2 인 경우, R5 부위는 H 법으로 제조할 수 있다.
[화학식 18]
Figure pct00018
[식 중, Rh1 은, 일반식 (V) 로 나타내는 기, 또는 일반식 (V) 로 나타내는 기로 변환 가능한 치환기를 나타낸다. Rh2 는, R6 또는 R6 으로 변환 가능한 치환기를 나타낸다. R6 은, 상기 (1) 에 기재된 정의와 동일한 의미이다.]
H-1 공정은, 화합물 h1 의 4 위치를 불소화하여, 화합물 h2 를 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 불소화는, 예를 들어, 아세토니트릴 등의 용매 중, N-플루오로-N'-(클로로메틸)트리에틸렌디아민비스(테트라플루오로보레이트) 를 작용시켜, 가열함으로써 실시할 수 있다.
[I 법]
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R5 가 하기의 화합물 i3 인 경우, R5-R6 부위는 I 법으로 제조할 수 있다.
[화학식 19]
Figure pct00019
[식 중, I 법에 있어서의 Lg 는, 예를 들어, 요오드기, 브로모기 등의 탈리기를 나타낸다. Ri1 은, 일반식 (V) 로 나타내는 기, 또는 일반식 (V) 로 나타내는 기로 변환 가능한 치환기를 나타낸다. Ri2 는, R6 또는 R6 으로 변환 가능한 치환기를 나타낸다. R6 은, 상기 (1) 에 기재된 정의와 동일한 의미이다.]
I-1 공정은, 화합물 i1 과 화합물 i2 의 구핵 치환 반응에 의해, 화합물 i3 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 구핵 치환 반응은, 예를 들어, 디메틸술폭시드 등의 용매 중, 탄산세슘 등의 염기 존재하에서, 실시할 수 있다.
I-2 공정은, 화합물 i1 과 화합물 i4 의 울만 (Ullmann) 형 커플링에 의해, 화합물 i3 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 커플링 반응은, 예를 들어, Lg 가 브로모기인 경우, 디메틸술폭시드, 톨루엔 등의 용매 중, 탄산칼륨 등의 염기, trans-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, N,N-디메틸글리신 등의 배위자 공존하, 요오드화구리 (I) 등의 금속 촉매를 작용시켜, 가열함으로써 실시할 수 있다.
[J 법]
일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 있어서, R5 가, 하기의 화합물 j3 인 경우, R5-R6 부위는, J 법으로 제조할 수 있다.
[화학식 20]
Figure pct00020
[식 중, Rj1 은, 일반식 (V) 로 나타내는 기 또는 일반식 (V) 로 나타내는 기로 변환 가능한 치환기를 나타낸다. Rj2 는, R6, 또는 R6 으로 변환 가능한 치환기를 나타낸다. R6 은, 상기 (1) 에 기재된 정의와 동일한 의미이다.]
J-1 공정은, 화합물 j1 과 화합물 j2 로부터 화합물 j3 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 커플링 반응은, 화합물 j1 과 화합물 j2 를, 예를 들어, 함수 1,2-디메톡시에탄 등의 용매 중, 탄산세슘 등의 염기, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 등의 금속 촉매 존재하, 가열함으로써 실시할 수 있다.
J-2 공정은, 화합물 j1 로부터 화합물 j4 를 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 커플링 반응은, 화합물 j1 을, 예를 들어, 1,4-디옥산 등의 용매 중, 아세트산칼륨 등의 염기, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 등의 금속 촉매 존재하, 비스(피나콜라토)디보론을 가열 하 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
J-3 공정은, 화합물 j4 와 화합물 j5 로부터 화합물 j3 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 커플링 반응은, 화합물 j4 와 화합물 j5 를, 예를 들어, 함수 1,2-디메톡시에탄 등의 용매 중, 탄산세슘 등의 염기, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 등의 금속 촉매 존재하, 가열함으로써 실시할 수 있다.
[K 법]
일반식 (III) 으로 나타내는 화합물에 있어서의 방향족 아민 부위는, K 법으로 제조할 수 있다.
[화학식 21]
Figure pct00021
[식 중, R3, R4 는 상기 (1) 에 기재된 정의와 동일한 의미이다. Pg1 은, 예를 들어, tert-부톡시카르보닐기 등의 질소 원자의 보호기를 나타낸다. Pg2 는, 예를 들어, 메틸기, tert-부틸기 등의 카르복시기의 보호기를 나타낸다. Rk1 은, 일반식 (VI) 으로 나타내는 기,
[화학식 22]
Figure pct00022
[식 중, R5, R6 은 상기 (1) 에 기재된 정의와 동일한 의미이다.]
또는 일반식 (VI) 으로 나타내는 기로 변환 가능한 치환기를 나타낸다.]
K-1 공정은, 화합물 k1 의 아미노기를 탈보호하여 화합물 k2 를 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 탈보호 반응은, 아미노기의 탈보호에 통상적으로 사용되는 방법에 의해 실시할 수 있다. 예를 들어, Pg1 이 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 디클로로메탄 등의 용매 중, 트리플루오로아세트산 등의 산을 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
K-2 공정은, 화합물 k2 의 아미노기를 보호하여 화합물 k1 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 아미노기의 보호는, 아미노기의 보호에 통상적으로 사용되는 방법에 의해 실시할 수 있다. 예를 들어, Pg1 이 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 테트라하이드로푸란 등의 용매 중, 이탄산디-tert-부틸 등을 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
K-3 공정은, 화합물 k3 으로부터 화합물 k2 를 얻는 공정이다. 본 공정은, A-5 공정과 동일한 조건으로 실시할 수 있다.
K-4 공정은, 화합물 k4 로부터 화합물 k5 를 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 탈보호 반응은, 카르복시기의 탈보호에 통상적으로 사용되는 방법에 의해 실시할 수 있다. 예를 들어, Pg2 가 tert-부틸기인 경우, 디클로로메탄 등의 용매 중, 트리플루오로아세트산 등의 산을 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
K-5 공정은, 화합물 k5 로부터 화합물 k1 을 얻는 공정이다. 본 공정에 있어서의 산 아지드화, 계속되는 쿠르티우스 (Curtius) 전위 반응을 거치는 카바메이트화는, 예를 들어, Pg1 이 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 톨루엔 등의 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기 존재하, 화합물 k5 에 디페닐인산아지드를 작용시켜 가열하여 이소시안산에스테르를 얻은 후에, tert-부탄올을 가열 하 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
상기의 방법으로 제조된 화합물은, 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 침전, 증류, 크로마토그래피, 분별 재결정, 재결정 등에 의해 단리, 정제할 수 있다.
실시예
이하에, 참고예, 실시예를 들어, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는, 이들에 한정되는 것이 아니고, 이들은 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석되지 않는다. 또한, 본 명세서에 있어서, 특별히 기재되지 않는 시약, 용매 및 출발 재료는, 시판되는 공급원으로부터 용이하게 입수 가능하다.
프로톤 핵 자기 공명 스펙트럼 (1H-NMR) 은, 니혼 전자사 제조 400 ㎒, 혹은, 바리안사 제조 400 ㎒ 핵 자기 공명 장치를 사용하여 측정하였다. 스펙트럼 데이터의 표기는, 의의가 있는 피크에 대하여 나타내고 있고, 화학 시프트 (테트라메틸실란을 표준 물질로 한 상대 ppm (δ) 으로서 나타냈다), 프로톤 수, 피크 분열의 다중도 (s : 일중선 ; d : 이중선 ; t : 삼중선 ; q : 사중선 ; m : 다중선 ; br : 브로드 등으로 나타냈다), 그리고, 명시할 수 있는 경우에는 스핀 결합 정수를 J 값 (단위는 ㎐) 으로서 나타냈다.
질량 스펙트럼 (MS m/z) 은, 전자 스프레이 이온화법 (ESI) 혹은, 대기압 화학 이온화법 (APCI) 을 사용하여 측정하였다. 질량 스펙트럼의 데이터는, 역상 고속 액체 크로마토그래피 칼럼 (Agilent 시스템 ; 칼럼 : Develosil Combi-RP-5, 2.0 × 50 ㎜, Cadenza CD-C18, 3.0 × 75 ㎜, 혹은 ZORBAX SB-C18, 1.8 ㎛, 2.1 × 50 ㎜ ; 용매 : 0.1 ％ 포름산 함유 아세토니트릴/수계, 혹은 0.01 ％ 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴/수계) 을 통과 후의 최대 이온화 피크 (대부분의 경우에 최대 UV 흡수 피크와 일치) 에 대하여 나타냈다.
실리카 겔 칼럼 크로마토그래피는, 시판되는 팩이 완료된 칼럼과 자동 분취 정제 장치 (바이오타지사 제조 SP1, 야마젠사 제조 EPCLC-W-Prep2XY, 쇼코 사이언스사 제조 Purif-α2 등) 를 사용하여 실시하고, 이동상에 사용한 복수의 용매 종류만을 기술하였다. 용출은 박층 크로마토그래피 (TLC) 에 의한 관찰하에 실시하고, TLC 플레이트로서 메르크사 제조의 실리카 겔 60 F254 또는 60 NH2 F254s, 와코 순약 공업사 제조의 NH2 실리카 겔 60 F254 플레이트 혹은 후지 실리시아 화학사 제조 CHROMATOREX NH TLC 를, 전개 용매로는 칼럼 크로마토그래피에 사용한 이동상을, 검출 방법으로는 UV 검출기 혹은 정색 시약을, 각각 채용하였다.
분취 박층 크로마토그래피 (PTLC) 는, 메르크사 제조의 실리카 겔 60 F254 플레이트, 와코 순약 공업사 제조의 실리카 겔 70 PF254 플레이트, NH2 실리카 겔 60 F254 플레이트를 사용하여 실시하고, 이동상에 사용한 복수의 용매 종류만을 기술하였다.
분취 고속 액체 크로마토그래피 (분취 HPLC) 는, 노무라 화학사 제조 역상용 칼럼 (Develosil Combi-RP-5) 을 사용하여 실시하고, 이동상에 0.1 ％ 포름산 함유 아세토니트릴/수계를 사용하였다.
이들 크로마토그래피에 사용한 용매량이나 용매 비율, 그 변환 타이밍, 및 그래디언트 방법은 나타내지 않지만, 여기서 사용한 정제·분리 방법은 통상적인 화학 합성의 지식·기술을 가지고 하면 용이하게 재현할 수 있는 것으로 생각된다.
실시예에 있어서의 분말 X 선 회절 측정에 있어서의 기기 및 측정 조건은 이하와 같다.
기종 : Rigaku Rint TTR-III
샘플 홀더 : 무반사 시료 홀더
시료 : 적당량
X 선 발생 조건 : 50 ㎸, 300 ㎃
파장 : 1.54 Å (구리의 Kα 선)
측정 온도 : 실온
주사 속도 : 20°/분
주사 범위 : 2 ∼ 40°
샘플링 폭 : 0.02°
샘플 조제 : 수 ㎎ 의 결정을 스패튤러로 채취하고, 무반사 시료 홀더에 올려, 약포지로 평평하게 하였다. 그 후, 상기 서술한 조건으로 피크 패턴을 해석하였다.
실시예에서 사용하는 약호는, 다음과 같은 의의를 갖는다.
Ac : 아세틸기, Bn : 벤질기, Boc : tert-부톡시카르보닐기, tBu : tert-부틸기, Cbz : 벤질옥시카르보닐기, CDCl3 : 중클로로포름, CD3OD : 중메탄올, DMSO : 디메틸술폭시드, Et : 에틸기, Me : 메틸기, Ms : 메탄술포닐기, TMS : 트리메틸실릴기.
참고예 및 실시예에 있어서 특별히 기재되지 않는 경우, 헥산은 n-헥산을 나타낸다.
[참고예 A1] 4-클로로-7-메톡시-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린이염산염
[화학식 23]
Figure pct00023
4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 742 - 746) (5.37 g, 13.6 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (55 ㎖) 용액에, 4 ㏖/ℓ 염화수소/1,4-디옥산 용액 (17 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 추가로 4 ㏖/ℓ 염화수소/1,4-디옥산 용액 (38 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응액을 헥산으로 희석하고, 석출된 고체를 여과 채취, 50 ℃ 에서 감압 건조시켜, 미정제의 표기 화합물 (5.14 g) 을 얻었다.
Figure pct00024
[참고예 A2] 1-{4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온
[화학식 24]
Figure pct00025
참고예 A1 에서 제조한 4-클로로-7-메톡시-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린이염산염 (5.14 g) 의 디클로로메탄 (250 ㎖) 현탁액에, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (7.54 ㎖, 54.1 m㏖) 을 적하하고, 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 0 ℃ 에서 염화아크릴로일 (1.32 ㎖, 16.2 m㏖) 의 디클로로메탄 (16.3 ㎖) 용액을 적하하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수로 희석하고, 디클로로메탄 (×3) 으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔류물을 헥산으로 공비하여, 표기 화합물 (4.63 g, 13.3 m㏖, 2 공정 수율 97.8 ％) 을 얻었다.
Figure pct00026
[참고예 A3] 4-[2-하이드록시-5-(메톡시카르보닐)-4-니트로페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 25]
Figure pct00027
4,5-디플루오로-2-니트로벤조산 (2.03 g, 10.0 m㏖), 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (4.03 g, 20.0 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에, 빙랭하, 수소화나트륨 (유성 60 ％, 800 ㎎, 20.0 m㏖) 을 첨가하고, 서서히 실온으로 승온하여, 19 시간 교반하였다. 반응액에 1 ㏖/ℓ 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거 후, 감압하 농축하여, 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}-4-플루오로-2-니트로벤조산을 미정제 생성물로서 얻었다. 이 이상의 정제는 실시하지 않고, 다음 공정에 사용하였다. 5-{[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}-4-플루오로-2-니트로벤조산의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에, 요오드화메틸 (1.24 ㎖, 20.0 m㏖), 탄산칼륨 (2.76 g, 20.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거 후, 감압하 농축하여, 4-[2-플루오로-5-(메톡시카르보닐)-4-니트로페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 미정제 생성물로서 얻었다. 이 이상의 정제는 실시하지 않고, 다음 공정에 사용하였다. 4-[2-플루오로-5-(메톡시카르보닐)-4-니트로페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 디메틸술폭시드 (20 ㎖) 용액에, N-하이드록시아세트아미드 (2.25 g, 30.0 m㏖), 탄산칼륨 (6.90 g, 50.0 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 1 ㏖/ℓ 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 불용물을 여과 제거 후, 감압하 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸 및 2-프로판올을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (2.9 g, 7.3 m㏖, 수율 73 ％) 을 얻었다.
Figure pct00028
[참고예 A4] 4-[2-에톡시-5-(메톡시카르보닐)-4-니트로페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 26]
Figure pct00029
4-[2-하이드록시-5-(메톡시카르보닐)-4-니트로페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (198 ㎎, 0.500 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 용액에, 요오드화에틸 (0.080 ㎖, 1.0 m㏖), 탄산칼륨 (104 ㎎, 0.750 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거 후, 감압하 농축하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (210 ㎎, 0.494 m㏖, 수율 99.0 ％) 을 얻었다.
Figure pct00030
동일한 방법에 의해 대응하는 할로겐화알킬을 이용하여 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 1]
Figure pct00031
[참고예 A7] 4-{5-(메톡시카르보닐)-2-[(메틸술파닐)메톡시]-4-니트로페녹시}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 27]
Figure pct00032
4-[2-하이드록시-5-(메톡시카르보닐)-4-니트로페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (119 ㎎, 0.300 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 용액에, 클로로메틸메틸술파이드 (0.050 ㎖, 0.60 m㏖), 수소화나트륨 (유성 60 ％, 24 ㎎, 0.60 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거 후, 감압하 농축하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (133 ㎎, 0.291 m㏖, 수율 97.1 ％) 을 얻었다.
Figure pct00033
[참고예 A8] 4-[2-(플루오로메톡시)-5-(메톡시카르보닐)-4-니트로페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 28]
Figure pct00034
4-{5-(메톡시카르보닐)-2-[(메틸술파닐)메톡시]-4-니트로페녹시}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (133 ㎎, 0.291 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액에, 염화술푸릴 (0.035 ㎖, 0.44 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액에, 불화테트라-n-부틸암모늄 (1.0 ㏖/ℓ 테트라하이드로푸란 용액, 0.583 ㎖, 0.583 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (53 ㎎, 0.12 m㏖, 수율 43 ％) 을 얻었다.
Figure pct00035
[참고예 A9] 4-[(7-에톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 29]
Figure pct00036
4-[2-에톡시-5-(메톡시카르보닐)-4-니트로페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (210 ㎎, 0.494 m㏖) 의 에탄올 (5 ㎖) 용액에, 10 ％ 팔라듐탄소 (M) Wet (21 ㎎) 을 첨가하고, 상압의 수소 분위기하, 실온에서 7 시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거 후, 감압하 농축하여, 4-[4-아미노-2-에톡시-5-(메톡시카르보닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 미정제 생성물로서 얻었다. 이 이상의 정제는 실시하지 않고, 다음 공정에 사용하였다. 4-[4-아미노-2-에톡시-5-(메톡시카르보닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 2-메톡시에탄올 (3 ㎖) 용액에, 포름아미딘아세트산염 (154 ㎎, 1.48 m㏖) 을 첨가하고, 3 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거 후, 감압하 농축하여, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (145 ㎎, 0.372 m㏖, 수율 75.3 ％) 을 얻었다.
Figure pct00037
[참고예 A10] 4-{[7-(플루오로메톡시)-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 30]
Figure pct00038
4-[2-(플루오로메톡시)-5-(메톡시카르보닐)-4-니트로페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (53 ㎎, 0.12 m㏖) 의 메탄올 (4 ㎖) 용액에, 아세트산 (1 ㎖), 아연 (40 ㎎, 0.62 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거 후, 감압하 농축하여, 4-[4-아미노-2-(플루오로메톡시)-5-(메톡시카르보닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸을 미정제 생성물로서 얻었다. 이 이상의 정제는 실시하지 않고, 다음 공정에 사용하였다. 4-[4-아미노-2-(플루오로메톡시)-5-(메톡시카르보닐)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸의 2-메톡시에탄올 (3 ㎖) 용액에, 포름아미딘아세트산염 (39 ㎎, 0.37 m㏖) 을 첨가하고, 3 시간 가열 환류하였다. 방랭 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거 후, 감압하 농축하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산 및 디클로로메탄/메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (38 ㎎, 0.097 m㏖, 수율 78 ％) 을 얻었다.
Figure pct00039
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 2]
Figure pct00040
[참고예 A13] 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린염산염
[화학식 31]
Figure pct00041
7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-올 (407 ㎎, 1.84 m㏖) 의 염화티오닐 (4 ㎖) 현탁액에, N,N-디메틸포름아미드 (0.007 ㎖, 0.09 m㏖) 를 첨가하고, 가열 환류하 3 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 감압하 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고, 불용물을 여과 채취한 후, 디에틸에테르로 추가로 세정하였다. 감압하 60 ℃ 에서 건조시킴으로써 표기 화합물 (381 ㎎, 1.38 m㏖, 수율 75.0 ％) 을 얻었다.
Figure pct00042
[참고예 B1] 3-(벤질옥시)-N'-프로파노일벤조히드라지드
[화학식 32]
Figure pct00043
3-벤질옥시벤조산 (2.00 g, 8.76 m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸 (355 ㎎, 2.63 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (25 ㎖) 에 용해시키고, 프로파노히드라지드 (772 ㎎, 8.76 m㏖) 와 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (2.18 g, 11.4 m㏖) 을 첨가하여 19 시간 교반하였다. 아세트산에틸로 희석한 후, 물과 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축 후, 얻어진 고체를 아세트산에틸/헥산 (1 : 2) 혼합 용매로 세정하여, 표기 화합물 (2.10 g, 7.04 m㏖, 수율 80.3 ％) 을 얻었다.
Figure pct00044
[참고예 B2] 2-[3-(벤질옥시)페닐]-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸
[화학식 33]
Figure pct00045
3-(벤질옥시)-N'-프로파노일벤조히드라지드 (2.10 g, 7.04 m㏖) 를 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (1.96 ㎖, 14.1 m㏖) 과 p-톨루엔술포닐클로라이드 (2.01 g, 10.6 m㏖) 를 첨가하여 18 시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석한 후, 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (1.75 g, 6.24 m㏖, 수율 88.7 ％) 을 얻었다.
Figure pct00046
[참고예 B3] 3-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페놀
[화학식 34]
Figure pct00047
2-[3-(벤질옥시)페닐]-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸 (1.75 g, 6.24 m㏖) 을 아세트산에틸 (8 ㎖), 에탄올 (8 ㎖) 에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐탄소 (M) Wet (300 ㎎) 을 첨가하였다. 상압의 수소 분위기하, 1.5 시간 교반한 후, 셀라이트 여과로 촉매를 제거하였다. 여과액을 농축 후, 발생한 고체를 아세트산에틸/헥산 (1 : 3) 혼합 용매로 세정하여, 표기 화합물 (1.02 g, 5.36 m㏖, 수율 85.9 ％) 을 얻었다.
Figure pct00048
[참고예 B4] 3-하이드록시-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 35]
Figure pct00049
1H-피라졸-3-올 (3.00 g, 35.7 m㏖), 트리에틸아민 (7.5 ㎖, 54.1 m㏖) 의 디클로로메탄 (50 ㎖) 현탁액에, 이탄산디-tert-부틸 (8.60 g, 39.4 m㏖) 의 디클로로메탄 (50 ㎖) 용액을 적하하고, 하룻밤 실온에서 방치하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 로 정제, 얻어진 생성물을 헥산으로 추가로 세정하여, 표기 화합물 (4.90 g, 26.6 m㏖, 수율 74.6 ％) 을 얻었다.
Figure pct00050
[참고예 C1] 3-(3-클로로-4-니트로페녹시)벤조산메틸
[화학식 36]
Figure pct00051
2-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (16.1 g, 91.7 m㏖) 및 3-하이드록시벤조산메틸 (14.1 g, 92.5 m㏖) 의 디메틸술폭시드 (100 ㎖) 용액에, 실온에서 탄산세슘 (44.8 g, 138 m㏖) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 불용물을 셀라이트 여과, 아세트산에틸로 세정하였다. 세정액을 물 (×3) 및 포화 식염수로 세정, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 실리카 겔 패드에 통과시키고, 아세트산에틸을 사용하여 용출하였다. 용출액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 메탄올을 첨가하여 슬러리로 하였다. 고체를 여과 채취 후, 감압 건조시켜, 표기 화합물 (27.2 g, 88.5 m㏖, 수율 96.5 ％) 을 얻었다.
Figure pct00052
[참고예 C2] 2-플루오로-4-[3-(메톡시카르보닐)페녹시]벤조산
[화학식 37]
Figure pct00053
2,4-디플루오로벤조산 tert-부틸 (J. Org. Chem. 2003, 68, 770 - 778) (6.35 g, 29.6 m㏖) 및 3-하이드록시벤조산메틸 (4.65 g, 30.6 m㏖) 의 디메틸술폭시드 (40 ㎖) 용액에, 실온에서 탄산세슘 (14.5 g, 44.5 m㏖) 을 첨가하고, 40 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸/헥산 (1 : 1) 혼합 용매로 희석하고, 셀라이트 패드를 통과시켜 불용물을 여과, 동 혼합 용매를 사용하여 용출하였다. 용출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물의 디클로로메탄 (32 ㎖) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (8 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하여 공비 조작을 2 회 실시하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 60 ㎖ 를 첨가하고, 가열 환류시켜 용해시켰다. 반응 혼합물에 헥산 120 ㎖ 를 첨가하고, 가열 환류하면서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 되돌렸다. 고체를 여과 채취하고, 아세트산에틸/헥산 혼합 용매로 세정, 감압 건조시켜, 표기 화합물 (4.05 g, 14.0 m㏖, 수율 80.8 ％) 을 얻었다.
Figure pct00054
[참고예 C3] 2-클로로-4-(3-에티닐페녹시)-1-니트로벤젠
[화학식 38]
Figure pct00055
2-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (2.23 g, 12.7 m㏖), 3-하이드록시페닐아세틸렌 (1.50 g, 12.7 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (13 ㎖) 용액에, 탄산칼륨 (2.63 g, 19.0 m㏖) 을 첨가하고, 55 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제, 표기 화합물 (2.19 g, 8.00 m㏖, 수율 63.1 ％) 을 얻었다.
Figure pct00056
[참고예 C4] 3-(4-아미노-3-플루오로페녹시)벤조산에틸
[화학식 39]
Figure pct00057
3-요오드벤조산에틸 (25.0 g, 90.6 m㏖), 4-아미노-3-플루오로페놀 (23.1 g, 181 m㏖), 요오드화구리 (I) (0.89 g, 4.7 m㏖), 탄산칼륨 (56.3 g, 407 m㏖) 및 trans-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (2.9 ㎖, 18 m㏖) 의 부티로니트릴 (226 ㎖) 현탁액을, 질소 분위기하 60 ℃ 에서 86 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 셀라이트 패드를 통과시켜, 톨루엔을 사용하여 용출하였다. 용출액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (4.94 g, 18.0 m㏖, 수율 19.8 ％) 을 얻었다.
Figure pct00058
[참고예 C5] (3-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로페녹시}페닐)아세트산메틸
[화학식 40]
Figure pct00059
2-(3-브로모페닐)아세트산메틸 (3.67 ㎖, 21.3 m㏖), 요오드화구리 (I) (2.02 g, 10.6 m㏖), N,N-디메틸글리신 (2.21 g, 21.4 m㏖), (2-플루오로-4-하이드록시페닐)카르바민산 tert-부틸 (4.83 g, 21.3 m㏖), 탄산세슘 (14.2 g, 43.5 m㏖) 의 1,4-디옥산 (45 ㎖) 현탁액을 질소 분위기하 90 ℃ 에서 7.5 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 셀라이트 여과하였다. 불용물을 아세트산에틸로 세정하고, 여과액과 함께 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하고, 감압하 60 ℃ 에서 건조시킴으로써, 표기 화합물 (5.64 g, 15.0 m㏖, 수율 70.7 ％) 을 얻었다.
Figure pct00060
동일한 방법에 의해 대응하는 할로벤젠으로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 3]
Figure pct00061
[참고예 C7] 2-[3-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)페닐]-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸
[화학식 41]
Figure pct00062
3-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페놀 (250 ㎎, 1.31 m㏖) 과 5-클로로-2,4-디플루오로니트로벤젠 (318 ㎕, 2.63 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (450 ㎕, 2.63 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 7 시간 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물과 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (441 ㎎, 1.21 m㏖, 수율 92.2 ％) 을 얻었다.
Figure pct00063
[참고예 C8] 3-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 42]
Figure pct00064
5-클로로-2,4-디플루오로니트로벤젠 (6.30 g, 32.6 m㏖), 3-하이드록시-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 (6.00 g, 32.6 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (65 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 탄산칼륨 (9.00 g, 65.1 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 및 재결정 (아세트산에틸/헥산) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 (5.05 g, 14.1 m㏖, 수율 43.3 ％) 을 얻었다.
Figure pct00065
동일한 방법에 의해 대응하는 할로벤젠 및 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 4]
Figure pct00066
[참고예 C11] 2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로페녹시}-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸
[화학식 43]
Figure pct00067
(2-플루오로-4-하이드록시페닐)카르바민산 tert-부틸 (9.62 g, 42.3 m㏖), 2-브로모-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸 (10.0 g, 42.4 m㏖), 탄산세슘 (20.0 g, 61.4 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (200 ㎖) 현탁액을, 60 ℃ 에서 8.5 시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석, 아세트산에틸 (×2) 로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 미정제물을 아세트산에틸/헥산 (1 : 9) 으로 슬러리로 하여 고체를 여과 채취, 50 ℃ 에서 감압 건조시켜 표기 화합물 (11.2 g, 29.3 m㏖, 수율 69.1 ％) 을 얻었다.
Figure pct00068
동일한 방법에 의해 대응하는 브로모티아졸로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 5]
Figure pct00069
[참고예 D1] 3-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 44]
Figure pct00070
3-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 (10.0 g, 28.0 m㏖) 의 에탄올 (200 ㎖) 현탁액에, 트리에틸아민 (19.4 ㎖, 140 m㏖), 10 ％ 팔라듐탄소 (M) Wet (5.01 g) 을 첨가하고, 상압의 수소 분위기하 50 ℃ 에서 9.5 시간 교반하였다. 질소 치환 후 실온에서 12.5 시간 방치하고, 촉매를 여과 분리, 에탄올로 세정하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (6.43 g, 21.9 m㏖, 수율 78.4 ％) 을 얻었다.
Figure pct00071
[참고예 D2] 3-(4-아미노-2-클로로-5-플루오로페녹시)-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 45]
Figure pct00072
3-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 (6.00 g, 16.8 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (30 ㎖), 에탄올 (30 ㎖) 용액에, 5 ％ 황 수식 백금탄소 (1.0 g) 를 첨가하고, 상압의 수소 분위기하, 실온에서 5.5 시간 교반하였다. 촉매를 여과한 후 에탄올로 세정, 모액을 농축함으로써, 표기 화합물 (순도 98 ％, 5.63 g, 16.8 m㏖, 정량적) 을 얻었다.
Figure pct00073
[참고예 D3] 3-(4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-플루오로페녹시)-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 46]
Figure pct00074
3-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 (6.14 g, 20.9 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (5.79 g, 41.9 m㏖) 및 클로로포름산벤질 (4.2 ㎖, 30 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 아미노실리카 겔 패드를 통과시키고, 아세트산에틸을 사용하여 용출하였다. 용출액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 감압하 60 ℃ 에서 건조시킴으로써 표기 화합물 (8.15 g, 19.1 m㏖, 수율 91.1 ％) 을 얻었다.
Figure pct00075
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 6]
Figure pct00076
[참고예 E1] 3-(3-클로로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸
[화학식 47]
Figure pct00077
1-[3-(3-클로로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸-1-일]에타논 (970 ㎎, 3.44 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (7 ㎖), 메탄올 (7 ㎖) 용액에, 1 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (6.9 ㎖, 6.9 m㏖) 을 적하하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 물로 희석, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압하 농축하였다. 감압하 건조시킴으로써, 표기 화합물 (순도 95 ％, 871 ㎎, 3.44 m㏖, 정량적) 을 얻었다.
Figure pct00078
[참고예 E2] 3-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸
[화학식 48]
Figure pct00079
3-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 (9.0 g, 25 m㏖) 의 디클로로메탄 (18 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세트산 (12 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔류물을 아세트산에틸로 희석, 포화 중조수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (6.36 g, 24.7 m㏖, 수율 98 ％) 을 얻었다.
Figure pct00080
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 7]
Figure pct00081
[참고예 E6] [2-플루오로-4-(1H-피라졸-3-일옥시)페닐]카르바민산 tert-부틸
[화학식 49]
Figure pct00082
3-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 (23.9 g, 81.3 m㏖) 에, 이탄산디-tert-부틸 (39.0 g, 179 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 용액을 첨가하고, 15 시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 1-메틸피페라진 (22.4 ㎖, 203 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반 후, 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석, 1 ㏖/ℓ 염산 (×2), 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (410 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.13 g, 8.13 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸로 희석, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/헥산 (1 : 9) 혼합 용매로 슬러리로 하고, 고체를 여과 채취, 50 ℃ 에서 감압 건조시켜, 표기 화합물 (20.3 g, 69.3 m㏖, 수율 85.2 ％) 을 얻었다.
Figure pct00083
[참고예 F1] N-tert-부틸-3-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸-1-카르복사미드
[화학식 50]
Figure pct00084
3-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸 (1.93 g, 7.49 m㏖) 의 1,2-디클로로에탄 (37 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (4.15 ㎖, 29.9 m㏖), 이소시안산 tert-부틸 (2.57 ㎖, 22.5 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간, 50 ℃ 에서 2 시간 교반 후, 실온에서 하룻밤 방치하였다. 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (2.39 g, 6.70 m㏖, 수율 89.5 ％) 을 얻었다.
Figure pct00085
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체 및 이소시안산에스테르로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 8]
Figure pct00086
[참고예 F4] 3-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸-1-카르복실산 4-니트로페닐
[화학식 51]
Figure pct00087
3-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸 (1.33 g, 5.16 m㏖) 의 디클로로메탄 (30 ㎖) 용액에, 빙랭하, 클로로포름산 4-니트로페닐 (1.14 g, 5.67 m㏖), 트리에틸아민 (1.00 ㎖, 7.22 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 (순도97 ％, 2.26 g, 5.16 m㏖, 정량적) 을 얻었다. 미정제인 채로 다음 반응에 사용하였다.
Figure pct00088
[참고예 F5] 3-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-N-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-1-카르복사미드
[화학식 52]
Figure pct00089
3-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸-1-카르복실산 4-니트로페닐 (순도 97 ％, 333 ㎎, 0.761 m㏖) 의 디클로로메탄 (12 ㎖) 현탁액에, 빙랭하 1-플루오로-2-메틸프로판-2-아민염산염 (106 ㎎, 0.831 m㏖), 트리에틸아민 (0.273 ㎖, 1.97 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압하 용매를 증류 제거, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (126 ㎎, 0.336 m㏖, 수율 44.2 ％) 을 얻었다.
Figure pct00090
동일한 방법에 의해 대응하는 아민으로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 9]
Figure pct00091
[참고예 F7] 3-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-N-[2-(2H3)메틸(2H6)프로판-2-일]-1H-피라졸-1-카르복사미드
[화학식 53]
Figure pct00092
3-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸 (438 ㎎, 1.70 m㏖) 의 클로로포름 (34 ㎖) 용액에, 빙랭하 트리에틸아민 (0.707 ㎖, 5.10 m㏖), 클로로포름산 4-니트로페닐 (377 ㎎, 1.87 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 30 분간, 실온에서 1.5 시간 교반 후, 2-아미노-2-메틸-d3-프로판-1,1,1,3,3,3-d6 (175 ㎎, 2.13 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 4.5 시간 교반하였다. 다음으로, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (148 ㎎, 0.405 m㏖, 수율 23.8 ％) 을 얻었다.
Figure pct00093
[참고예 G1] 3-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로페녹시}벤조산메틸
[화학식 54]
Figure pct00094
2-플루오로-4-[3-(메톡시카르보닐)페녹시]벤조산 (4.73 g, 16.3 m㏖) 의 톨루엔 (81 ㎖) 현탁액에, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (2.7 ㎖, 19.4 m㏖) 및 디페닐인산아지드 (4.2 ㎖, 19 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간, 100 ℃ 에서 45 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸알코올 (7.64 ㎖, 81.4 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 미정제의 표기 화합물 (순도 93 ％, 6.36 g, 16.3 m㏖, 정량적) 을 얻었다.
Figure pct00095
[참고예 G2] 3-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로페녹시}벤조산
[화학식 55]
Figure pct00096
3-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로페녹시}벤조산메틸 (순도 93 ％, 3.66 g, 9.39 m㏖) 의 메탄올 (20 ㎖), 테트라하이드로푸란 (40 ㎖) 용액에, 실온에서 1 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (20.0 ㎖, 20.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 ㏖/ℓ 염산 (20.0 ㎖, 20.0 m㏖) 을 첨가하여 중화하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 후, 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 물 및 헥산으로 세정 후, 감압 건조시켜, 표기 화합물 (2.97 g, 8.54 m㏖, 수율 90.9 ％) 을 얻었다.
Figure pct00097
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 10]
Figure pct00098
[참고예 G4] [3-(3-클로로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸-1-일]아세트산 tert-부틸
[화학식 56]
Figure pct00099
3-(3-클로로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸 (순도 98 ％, 1.41 g, 5.76 m㏖), 탄산칼륨 (1.63 g, 11.8 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 현탁액에, 클로로아세트산 tert-부틸 (1.01 ㎖, 7.07 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석, 물, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (1.96 g, 5.53 m㏖, 수율 96.6 ％) 을 얻었다.
Figure pct00100
[참고예 G5] [3-(3-클로로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸-1-일]아세트산
[화학식 57]
Figure pct00101
[3-(3-클로로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸-1-일]아세트산 tert-부틸 (500 ㎎, 1.41 m㏖) 의 디클로로메탄 (2.0 ㎖) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (3.0 ㎖, 39 m㏖) 을 적하, 동일 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 미정제의 표기 화합물 (477 ㎎) 을 얻었다. 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
Figure pct00102
[참고예 G6] (2-플루오로-4-{[4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]옥시}페닐)카르바민산 tert-부틸
[화학식 58]
Figure pct00103
2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로페녹시}-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸 (919 ㎎, 2.40 m㏖) 의 디클로로메탄 (12 ㎖) 용액에, 빙랭하, 수소화디이소부틸알루미늄 (1 ㏖/ℓ 톨루엔 용액, 9.5 ㎖, 9.5 m㏖) 을 5 분간에 걸쳐 적하하고, 동일 온도에서 10 분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 승온하고, 40 분간 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각시켜, 포화 로셸염 수용액, 물을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하고, 감압하 60 ℃ 에서 건조시킴으로써, 표기 화합물 (595 ㎎, 1.75 m㏖, 수율 72.7 ％) 을 얻었다.
Figure pct00104
[참고예 G7] (4-{[4-(시아노메틸)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-2-플루오로페닐)카르바민산 tert-부틸
[화학식 59]
Figure pct00105
(2-플루오로-4-{[4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]옥시}페닐)카르바민산 tert-부틸 (595 ㎎, 1.75 m㏖) 의 디클로로메탄 (17 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (0.315 ㎖, 2.27 m㏖), 메탄술포닐클로라이드 (0.260 ㎎, 2.27 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 추가로, 반응액에 트리에틸아민 (0.0484 ㎖, 0.349 m㏖), 메탄술포닐클로라이드 (0.040 ㎎, 0.35 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔류물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 감압하 농축하여, 다음 반응에 그대로 사용하였다. 얻어진 잔류물 (805 ㎎) 의 디메틸술폭시드 (17 ㎖) 용액에 시안화칼륨 (350 ㎎, 5.38 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 물을 첨가하였다. 아세트산에틸 (×2) 로 추출하고, 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압하 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 감압하 60 ℃ 에서 건조시킴으로써 표기 화합물 (527 ㎎, 1.51 m㏖, 수율 86.3 ％) 을 얻었다.
Figure pct00106
[참고예 G8] [2-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-1,3-티아졸-4-일]아세트산염 산염
[화학식 60]
Figure pct00107
(4-{[4-(시아노메틸)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-2-플루오로페닐)카르바민산 tert-부틸 (398 ㎎, 1.14 m㏖) 의 에탄올 (5.68 ㎖), 물 (1.42 ㎖) 현탁액에, 4 ㏖/ℓ 수산화칼륨 수용액 (1.42 ㎖, 5.68 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 물로 희석하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 빙랭하, 수층을 1 ㏖/ℓ 염산 (5.70 ㎖, 5.70 m㏖) 으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압하 농축하였다. 얻어진 잔류물의 테트라하이드로푸란 (4 ㎖) 용액에, 실온에서 4 ㏖/ℓ 염화수소/1,4-디옥산 용액 (4 ㎖, 16 m㏖) 을 적하하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산으로 희석하고, 고체를 여과 채취, 얻어진 고체를 헥산으로 세정 후, 감압 건조시켜, 표기 화합물 (320 ㎎, 1.05 m㏖, 수율 92.2 ％) 을 얻었다.
MS m/z : 269 [M+H]+.
[참고예 H1] {4-[3-(tert-부틸카르바모일)페녹시]-2-플루오로페닐}카르바민산 tert-부틸
[화학식 61]
Figure pct00108
3-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로페녹시}벤조산 (600 ㎎, 1.73 m㏖), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스파이트 (852 ㎎, 2.24 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.44 ㎖, 2.6 m㏖) 및 tert-부틸아민 (0.272 ㎖, 2.59 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (6.9 ㎖) 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 아세트산에틸/헥산 (1 : 2) 혼합 용매로 희석, 실리카 겔 패드에 통과시키고, 동일 용매로 용출하였다. 용출액을 감압 농축하여, 표기 화합물 (685 ㎎, 1.70 m㏖, 수율 98.5 ％) 을 얻었다.
Figure pct00109
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 11]
Figure pct00110
[참고예 H5] [4-({1-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸]-1H-피라졸-3-일}옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐]카르바민산벤질
[화학식 62]
Figure pct00111
{5-클로로-2-플루오로-4-[(1H-피라졸-3-일)옥시]페닐}카르바민산벤질 (5.94 g, 16.4 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (32 ㎖) 용액에, 빙랭하, 탄산칼륨 (3.4 g, 25 m㏖), N-tert-부틸-2-클로로아세트아미드 (2.95 g, 19.7 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 추가로, N-tert-부틸-2-클로로아세트아미드 (246 ㎎, 1.64 m㏖), 탄산칼륨 (340 ㎎, 2.46 m㏖) 을 추가하고, 50 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 다시 N-tert-부틸-2-클로로아세트아미드 (120 ㎎, 0.802 m㏖), 탄산칼륨 (170 ㎎, 1.23 m㏖) 을 추가하고, 50 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 빙랭하고, 아세트산에틸로 묽게 하여, 물을 첨가하여 추출, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (3.06 g, 6.44 m㏖, 수율 39.2 ％) 을 얻었다.
Figure pct00112
[참고예 I1] N-tert-부틸-2-[3-(3-클로로-4-니트로페녹시)-4-플루오로-1H-피라졸-1-일]아세트아미드
[화학식 63]
Figure pct00113
N-tert-부틸-2-[3-(3-클로로-4-니트로페녹시)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드 (260 ㎎, 0.737 m㏖) 의 아세토니트릴 (15 ㎖) 용액에, N-플루오로-N'-(클로로메틸)트리에틸렌디아민비스(테트라플루오로보레이트) (784 ㎎, 2.21 m㏖) 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 7.5 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 아세트산에틸로 묽게 하여, 물, 포화 중조수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (65 ㎎, 0.18 m㏖, 수율 24 ％) 을 얻었다.
Figure pct00114
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 12]
Figure pct00115
[참고예 J1] 4-[3-(3-클로로-4-니트로페녹시)페닐]-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
[화학식 64]
Figure pct00116
2-클로로-4-(3-에티닐페녹시)-1-니트로벤젠 (700 ㎎, 2.56 m㏖) 의 아세토니트릴 (13 ㎖) 용액에, 아지화나트륨 (333 ㎎, 5.12 m㏖), 요오드메탄 (0.287 ㎖, 4.60 m㏖), 요오드화구리 (I) (487 ㎎, 2.56 m㏖) 을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2 시간, 45 ℃ 에서 4 시간 교반 후, 실온에서 6 일간 방치하였다. 반응액을 아세트산에틸, 물로 희석, 셀라이트 여과 후, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (547 ㎎, 1.65 m㏖, 수율 64.7 ％) 을 얻었다.
Figure pct00117
[참고예 J2] (2-플루오로-4-{3-[(트리메틸실릴)에티닐]페녹시}페닐)카르바민산 tert-부틸
[화학식 65]
Figure pct00118
[4-(3-브로모페녹시)-2-플루오로페닐]카르바민산 tert-부틸 (1.16 g, 3.03 m㏖) 의 트리에틸아민 (6 ㎖) 용액에, 트리메틸실릴아세틸렌 (0.63 ㎖, 4.6 m㏖), 요오드화구리 (I) (58 ㎎, 0.30 m㏖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (213 ㎎, 0.303 m㏖) 를 첨가하고, 질소 분위기하, 90 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸로 희석, 불용물을 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (649 ㎎, 1.62 m㏖, 수율 53.5 ％) 을 얻었다.
Figure pct00119
[참고예 J3] [4-(3-에티닐페녹시)-2-플루오로페닐]카르바민산 tert-부틸
[화학식 66]
Figure pct00120
(2-플루오로-4-{3-[(트리메틸실릴)에티닐]페녹시}페닐)카르바민산 tert-부틸 (648 ㎎, 1.62 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖), 메탄올 (5 ㎖) 용액에, 탄산칼륨 (112 ㎎, 0.810 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 아세트산에틸, 물을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (471 ㎎, 1.44 m㏖, 수율 88.7 ％) 을 얻었다.
Figure pct00121
[참고예 J4] {2-플루오로-4-[3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페녹시]페닐}카르바민산 tert-부틸
[화학식 67]
Figure pct00122
[4-(3-에티닐페녹시)-2-플루오로페닐]카르바민산 tert-부틸 (150 ㎎, 0.458 m㏖) 의 메탄올 (6 ㎖), 물 (2.5 ㎖) 현탁액에, 아지화나트륨 (60 ㎎, 0.92 m㏖), 요오드메탄 (0.051 ㎖, 0.82 m㏖), 탄산칼륨 (95 ㎎, 0.69 m㏖), 황산구리 (II) 5 수화물 (23 ㎎, 0.092 m㏖), L-아스코르브산나트륨 (36 ㎎, 0.18 m㏖), 피리딘 (0.018 ㎖, 0.22 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 4 일간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석, 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (33 ㎎, 0.086 m㏖, 수율 19 ％) 을 얻었다.
Figure pct00123
[참고예 K1] (2-플루오로-4-{[1-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}페닐)카르바민산벤질
[화학식 68]
Figure pct00124
[2-플루오로-4-(1H-피라졸-3-일옥시)페닐]카르바민산벤질 (839 ㎎, 2.56 m㏖) 및 2,4-디플루오로피리딘 (365 ㎎, 3.17 m㏖) 의 디메틸술폭시드 (13 ㎖) 용액에, 실온에서 탄산세슘 (2.11 g, 6.48 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 희석하였다. 불용물을 여과 분리하고, 아세트산에틸을 사용하여 용출하였다. 용출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과한 후에 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (924 ㎎, 2.19 m㏖, 수율 85.4 ％) 을 얻었다.
Figure pct00125
[참고예 K2] (2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}페닐)카르바민산벤질
[화학식 69]
Figure pct00126
[2-플루오로-4-(1H-피라졸-3-일옥시)페닐]카르바민산벤질 (201 ㎎, 1.63 m㏖), 요오드화구리 (I) (62.8 ㎎, 0.330 m㏖), 5-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (178 ㎎, 0.936 m㏖), trans-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.096 ㎖, 0.61 m㏖) 및 탄산칼륨 (230 ㎎, 2.21 m㏖) 의 톨루엔 (6.0 ㎖) 현탁액을, 100 ℃ 의 유욕 상에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 실리카 겔 패드 및 셀라이트 패드를 통과시키고, 아세트산에틸을 사용하여 용출하였다. 용출액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (86.0 ㎎, 0.197 m㏖, 수율 32.1 ％) 을 얻었다.
Figure pct00127
동일한 방법에 의해 대응하는 브로모체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 13]
Figure pct00128
[참고예 K4] (2-플루오로-4-{[1-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}페닐)카르바민산 tert-부틸
[화학식 70]
Figure pct00129
[2-플루오로-4-(1H-피라졸-3-일옥시)페닐]카르바민산 tert-부틸 (193 ㎎, 0.657 m㏖), 5-브로모-2-메톡시피리미딘 (188 ㎎, 0.993 m㏖), N,N-디메틸글리신 (72.8 ㎎, 0.706 m㏖), 요오드화구리 (I) (64.4 ㎎, 0.338 m㏖), 탄산칼륨 (267 ㎎, 1.93 m㏖) 의 디메틸술폭시드 (3 ㎖) 용액을, 질소 분위기하 80 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하고, 감압하 60 ℃ 에서 건조시킴으로써 표기 화합물 (48.2 ㎎, 0.120 m㏖, 수율 18.3 ％) 을 얻었다.
Figure pct00130
동일한 방법에 의해 대응하는 브로모체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 14]
Figure pct00131
[참고예 K6] 2-플루오로-4-{[1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐린
[화학식 71]
Figure pct00132
(2-플루오로-4-{[1-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}페닐)카르바민산벤질 (304 ㎎, 0.719 m㏖) 의 메탄올 (3 ㎖), 테트라하이드로푸란 (3 ㎖) 혼합 용액에, 실온에서 28 ％ 나트륨메톡시드메탄올 용액 (0.425 ㎖, 2.16 m㏖) 을 첨가하고, 동일 온도에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 히드라진 1 수화물 (0.4 ㎖, 8 m㏖) 을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 1 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (2.0 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 70 ℃ 에서 9 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후에, 1 ㏖/ℓ 염산을 첨가하여 pH 를 8 - 9 로 조정하고, 물을 첨가하여 희석, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과한 후에 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (165 ㎎, 0.548 m㏖, 수율 76.3 ％) 을 얻었다.
Figure pct00133
[참고예 L1] (2-플루오로-4-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}페닐)카르바민산 tert-부틸
[화학식 72]
Figure pct00134
{4-[(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)옥시]-2-플루오로페닐}카르바민산 tert-부틸 (3.10 g, 7.96 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (650 ㎎, 0.796 m㏖), 아세트산칼륨 (2.36 g, 24.1 m㏖) 및 비스(피나콜라토)디보론 (2.44 g, 9.61 m㏖) 의 1,4-디옥산 (60 ㎖) 현탁액을 90 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 셀라이트 여과를 실시하고, 아세트산에틸을 사용하여 용출하였다. 용출액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 미정제물에 헥산을 첨가하여 슬러리로 하고, 정치 (靜置) 후 데칸테이션에 의해 헥산을 분리, 고체를 감압 건조시켜 표기 화합물 (2.47 g, 5.65 m㏖, 수율 71.0 ％) 을 얻었다.
Figure pct00135
[참고예 L2] (2-플루오로-4-{[4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}페닐)카르바민산 tert-부틸
[화학식 73]
Figure pct00136
(2-플루오로-4-{[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}페닐)카르바민산 tert-부틸 (400 ㎎, 0.917 m㏖), 5-브로모-2-메톡시피리미딘 (209 ㎎, 1.10 m㏖), 탄산세슘 (907 ㎎, 2.78 m㏖) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (75.4 ㎎, 0.0923 m㏖) 의 물 (0.50 ㎖), 1,2-디메톡시에탄 (10.0 ㎖) 현탁액을, 마이크로파 조사하 120 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸을 사용하여 용출하였다. 용출액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (314 ㎎, 0.750 m㏖, 수율 81.8 ％) 을 얻었다.
Figure pct00137
동일한 방법에 의해 대응하는 브로모체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 15]
Figure pct00138
[참고예 M1] 3-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-tert-부틸벤즈아미드염산염
[화학식 74]
Figure pct00139
{4-[3-(tert-부틸카르바모일)페녹시]-2-플루오로페닐}카르바민산 tert-부틸 (685 ㎎, 1.70 m㏖) 의 에탄올 (10 ㎖) 현탁액에, 실온에서 4 ㏖/ℓ 염화수소/1,4-디옥산 용액 (10 ㎖, 40 m㏖) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 톨루엔 및 에탄올을 첨가한 후에 감압 농축하여 고화시켰다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 슬러리로 하고, 여과 후 감압 건조시켜, 미정제의 표기 화합물 (순도 86.0 ％, 619 ㎎, 1.57 m㏖, 수율 92.2 ％) 을 얻었다.
Figure pct00140
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 16]
Figure pct00141
[참고예 M3] 2-플루오로-4-[3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페녹시]아닐린트리플루오로아세트산염
[화학식 75]
Figure pct00142
{2-플루오로-4-[3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페녹시]페닐}카르바민산 tert-부틸 (33 ㎎, 0.086 m㏖) 의 디클로로메탄 (1.5 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖, 7 m㏖) 을 적하하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여, 표기 화합물 (순도 92 ％, 37 ㎎, 정량적) 을 얻었다. 미정제인 채로 다음 반응에 사용하였다.
Figure pct00143
유사한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 17]
Figure pct00144
[참고예 M5] 2-플루오로-4-{[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}아닐린
[화학식 76]
Figure pct00145
(2-플루오로-4-{[4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}페닐)카르바민산 tert-부틸 (279 ㎎, 0.666 m㏖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화 중조수를 첨가하여 퀀치하고, 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 불용물을 여과한 후에 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여 표기 화합물 (189 ㎎, 0.591 m㏖, 수율 88.8 ％) 을 얻었다.
Figure pct00146
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 18]
Figure pct00147
[참고예 N1] 3-(4-아미노-3-클로로페녹시)벤조산메틸
[화학식 77]
Figure pct00148
3-(3-클로로-4-니트로페녹시)벤조산메틸 (6.59 g, 21.4 m㏖) 및 철분 (鐵粉) (4.78 g, 85.7 m㏖) 의 에탄올 (36 ㎖), 물 (30 ㎖), 테트라하이드로푸란 (54 ㎖) 혼합물에, 90 ℃ 에서 교반하면서, 염화암모늄 (119 ㎎, 2.23 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 및 아미노실리카 겔 패드에 통과시키고, 에탄올을 사용하여 용출하였다. 용출액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 실리카 겔 패드를 통과시키고, 아세트산에틸을 사용하여 용출하였다. 용출액을 감압 농축하여, 미정제의 표기 화합물 (순도 95 ％, 6.26 g, 21.4 m㏖, 정량적) 을 얻었다.
Figure pct00149
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 19-1]
Figure pct00150
[표 19-2]
Figure pct00151
[참고예 N6] 4-[3-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]-2-플루오로아닐린
[화학식 78]
Figure pct00152
2-[3-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)페닐]-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸 (441 ㎎, 1.21 m㏖) 을 에탄올 (6 ㎖) 에 용해시키고, 10 ％ 팔라듐탄소 (M) Wet (100 ㎎, 1.88 m㏖) 및 트리에틸아민 (498 ㎕, 6.06 m㏖) 을 첨가하였다. 상압의 수소 분위기하, 50 ℃ 에서 5 시간 교반한 후, 셀라이트 여과로 촉매를 제거하였다. 여과액을 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (292 ㎎, 0.976 m㏖, 수율 80.5 ％) 을 얻었다.
Figure pct00153
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 20-1]
Figure pct00154
[표 20-2]
Figure pct00155
[참고예 N12] 3-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-(프로판-2-일)-1H-피라졸-1-카르복사미드
[화학식 79]
Figure pct00156
3-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)-N-(프로판-2-일)-1H-피라졸-1-카르복사미드 (157 ㎎, 0.458 m㏖) 의 에탄올 (5 ㎖), 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 혼합 용액에, 10 ％ 팔라듐카본 분말 (함수품) K 타입 (엔 이 캠캐트) (60 ㎎) 을 첨가하고, 상압의 수소 분위기하, 실온에서 격렬하게 1 시간 교반하였다. 10 ％ 팔라듐카본 분말 (함수품) K 타입 (엔 이 캠캐트) (40 ㎎) 을 추가하고, 상압의 수소 분위기하, 45 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 추가로 10 ％ 팔라듐카본 분말 (함수품) K 타입 (엔 이 캠캐트) (40 ㎎) 을 추가하고, 상압의 수소 분위기하, 45 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 여과 후 감압하 농축하고, 아세트산에틸을 첨가하여, 포화 중조수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 감압하 농축, 잔류물에 에탄올 (3 ㎖), 테트라하이드로푸란 (3 ㎖), 10 ％ 팔라듐카본 분말 (함수품) K 타입 (엔 이 캠캐트) (60 ㎎) 을 첨가하고, 상압의 수소 분위기하, 45 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 추가로 10 ％ 팔라듐카본 분말 (함수품) K 타입 (엔 이 캠캐트) (40 ㎎) 을 추가하고, 상압의 수소 분위기하, 45 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 에탄올로 세정하였다. 모액을 감압하 농축 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중조수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 감압하 농축하고, 잔류물을 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (76 ㎎, 0.27 m㏖, 수율 60 ％) 을 얻었다.
Figure pct00157
[참고예 O1] 3-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-클로로페녹시}벤조산메틸
[화학식 80]
Figure pct00158
3-(4-아미노-3-클로로페녹시)벤조산메틸 (순도 97 ％, 13.9 g, 48.7 m㏖) 및 이탄산디-tert-부틸 (22.0 g, 101 m㏖) 의 혼합물을, 50 ℃ 에서 5 시간, 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 및, 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (9.87 g, 26.1 m㏖, 수율 53.6 ％) 을 얻었다.
Figure pct00159
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 21]
Figure pct00160
[참고예 O3] {2-클로로-4-[3-(히드라지닐카르보닐)페녹시]페닐}카르바민산 tert-부틸
[화학식 81]
Figure pct00161
3-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-클로로페녹시}벤조산메틸 (2.81 g, 7.44 m㏖) 의 에탄올 (24.8 ㎖) 현탁액에, 실온에서 히드라진 1 수화물 (1.8 ㎖, 37 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (2.53 g, 6.69 m㏖, 수율 90.0 ％) 을 얻었다.
Figure pct00162
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 22]
Figure pct00163
[참고예 O5] {2-클로로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]페닐}카르바민산 tert-부틸
[화학식 82]
Figure pct00164
{2-클로로-4-[3-(히드라지닐카르보닐)페녹시]페닐}카르바민산 tert-부틸 (506 ㎎, 1.34 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.28 ㎖, 2.0 m㏖) 의 디클로로메탄 (14 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 염화아세틸 (0.128 ㎖, 1.81 m㏖) 을 적하하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 퀀치하고, 물로 희석 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 불용물을 여과 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에, p-톨루엔술포닐클로라이드 (0.33 g, 1.7 m㏖), 트리에틸아민 (0.28 ㎖, 2.0 m㏖) 및 디클로로메탄 (6.7 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (289 ㎎, 0.718 m㏖, 수율 53.6 ％) 을 얻었다.
Figure pct00165
[참고예 O6] {2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]페닐}카르바민산 tert-부틸
[화학식 83]
Figure pct00166
{2-플루오로-4-[3-(히드라지닐카르보닐)페녹시]페닐}카르바민산 tert-부틸 (15.8 g, 43.6 m㏖) 의 디클로로메탄 (145 ㎖) 현탁액에, 실온에서 무수 아세트산 (4.33 ㎖, 45.8 m㏖) 을 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기층과 수층을 분리 후, 수층을 디클로로메탄/메탄올 (9 : 1) 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 함께 무수 황산나트륨으로 건조 후, 아미노실리카 겔 패드에 통과시키고, 동일 혼합 용매를 사용하여 용출, 용출액을 감압 농축하였다. 얻어진 미정제의 (4-{3-[(2-아세틸히드라지닐)카르보닐]페녹시}-2-플루오로페닐)카르바민산 tert-부틸 (17.1 g) 에 트리에틸아민 (12 ㎖, 87 m㏖), p-톨루엔술포닐클로라이드 (12.5 g, 65.4 m㏖) 및 디클로로메탄 (220 ㎖) 을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기층과 수층을 분리 후, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 아미노실리카 겔 패드에 통과시키고, 디클로로메탄을 사용하여 용출하였다. 용출액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (14.9 g, 38.8 m㏖, 수율 88.9 ％) 을 얻었다.
Figure pct00167
[참고예 O7] (2-플루오로-4-{3-[5-(프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페녹시}페닐)카르바민산 tert-부틸
[화학식 84]
Figure pct00168
{2-플루오로-4-[3-(히드라지닐카르보닐)페녹시]페닐}카르바민산 tert-부틸 (318 ㎎, 0.881 m㏖), 트리에틸아민 (0.244 ㎖, 1.76 m㏖) 의 디클로로메탄 (9 ㎖) 용액에, 빙랭하 이소부티릴클로라이드 (0.139 ㎖, 1.32 m㏖) 를 첨가하고, 동일 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켜, 트리에틸아민 (0.366 ㎖, 2.64 m㏖), p-톨루엔술포닐클로라이드 (250 ㎎, 1.31 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산), 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 감압하 60 ℃ 에서 건조시킴으로써 표기 화합물 (196 ㎎, 0.474 m㏖, 수율 53.8 ％) 을 얻었다.
Figure pct00169
[참고예 O8] [4-(3-{[2-(시클로프로필카르보닐)히드라지닐]카르보닐}페녹시)-2-플루오로페닐]카르바민산 tert-부틸
[화학식 85]
Figure pct00170
{2-플루오로-4-[3-(히드라지닐카르보닐)페녹시]페닐}카르바민산 tert-부틸 (800 ㎎, 2.21 m㏖) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (614 ㎕, 4.43 m㏖) 과 시클로프로판카르보닐클로라이드 (239 ㎕, 2.66 m㏖) 를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (452 ㎎, 1.05 m㏖, 수율 47.5 ％) 을 얻었다.
Figure pct00171
[참고예 O9] {4-[3-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]-2-플루오로페닐}카르바민산 tert-부틸
[화학식 86]
Figure pct00172
[4-(3-{[2-(시클로프로필카르보닐)히드라지닐]카르보닐}페녹시)-2-플루오로페닐]카르바민산 tert-부틸 (452 ㎎, 1.05 m㏖) 을 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 (293 ㎕, 2.11 m㏖) 과 p-톨루엔술포닐클로라이드 (301 ㎎, 1.58 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석, 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (382 ㎎, 0.928 m㏖, 수율 88.2 ％) 을 얻었다.
MS m/z : 412 [M+H]+.
[참고예 O10] {2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)페녹시]페닐}카르바민산 tert-부틸
[화학식 87]
Figure pct00173
참고예 O6 에서 얻어진, (4-{3-[(2-아세틸히드라지닐)카르보닐]페녹시}-2-플루오로페닐)카르바민산 tert-부틸 (624 ㎎, 1.55 m㏖) 의 톨루엔 (6.0 ㎖) 용액에, 실온에서 로손 시약 (770 ㎎, 1.90 m㏖) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 분리 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하여, 표기 화합물 (103 ㎎, 0.257 m㏖, 수율 16.6 ％) 을 얻었다.
Figure pct00174
[참고예 O11] (4-{[4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-2-플루오로페닐)카르바민산 tert-부틸
[화학식 88]
Figure pct00175
2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로페녹시}-1,3-티아졸-4-카르복실산 (902 ㎎, 2.55 m㏖), 시클로프로판카르복실산히드라지드 (386 ㎎, 3.86 m㏖), 트리에틸아민 (1.1 ㎖, 7.6 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 용액에, 실온에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스파이트 (1.45 g, 3.82 m㏖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 희석하고, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 불용물을 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물 (1.31 g), 트리에틸아민 (1.8 ㎖, 13 m㏖), p-톨루엔술포닐클로라이드 (983 ㎎, 5.15 m㏖) 의 클로로포름 (50 ㎖) 현탁액을 실온에서 6 시간 교반하였다. 추가로 반응 혼합물에 트리에틸아민 (1.1 ㎖, 7.6 m㏖) 및 p-톨루엔술포닐클로라이드 (973 ㎎, 5.10 m㏖) 를 실온에서 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제하였다. 감압하 60 ℃ 에서 건조시킴으로써, 표기 화합물 (950 ㎎, 2.27 m㏖, 수율 89.2 ％) 을 얻었다.
Figure pct00176
[참고예 P1] 2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐린
[화학식 89]
Figure pct00177
{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]페닐}카르바민산 tert-부틸 (6.71 g, 17.4 m㏖) 의 디클로로메탄 (80 ㎖) 용액을 수욕에 부여하면서, 트리플루오로아세트산 (20 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 디클로로메탄을 사용하여 공비 조작을 실시하여, 잔류물 (15.0 g) 을 얻었다. 얻어진 잔류물의 일부 (7.90 g) 를 디클로로메탄으로 희석하고, 빙랭하, 0.2 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액을 사용하여 중화하였다. 유기층과 수층을 분리 후, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 함께, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 후 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄) 로 정제하고, 얻어진 미정제물을 헥산/디에틸에테르 혼합 용매로 고화, 감압 건조시켜 표기 화합물 (2.18 g, 7.63 m㏖, 수율 43.8 ％) 을 얻었다.
Figure pct00178
참고예 P1 의 전반 공정과 동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 23]
Figure pct00179
[참고예 Q1]
3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}벤조산메틸
[화학식 90]
Figure pct00180
3-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-플루오로페녹시}벤조산메틸 (순도 93 ％, 2.50 g, 6.40 m㏖) 의 디클로로메탄 (15 ㎖) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 톨루엔을 첨가하여 공비 조작을 실시하였다. 얻어진 잔류물에 2-프로판올 (40 ㎖) 및 1-{4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 (2.11 g, 6.07 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석, 아미노실리카 겔을 첨가하여 불용물을 여과 후, 클로로포름/메탄올 (9 : 1) 혼합 용매를 사용하여 용출하였다. 용출액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (3.36 g, 5.86 m㏖, 수율 96.6 ％) 을 얻었다.
Figure pct00181
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 24-1]
Figure pct00182
[표 24-2]
Figure pct00183
[참고예 Q5] 4-[(7-에톡시-4-{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 91]
Figure pct00184
4-[(7-에톡시-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (145 ㎎, 0.372 m㏖) 의 아세토니트릴 (5 ㎖) 현탁액에, 1H-벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스파이트 (214 ㎎, 0.484 m㏖), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센 (0.083 ㎖, 0.56 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물의 2-프로판올 (5 ㎖) 현탁액에, 2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐린 (106 ㎎, 0.372 m㏖), 트리플루오로아세트산 (0.128 ㎖, 1.68 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거 후, 감압하 농축하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (240 ㎎, 0.365 m㏖, 수율 98.2 ％) 을 얻었다.
Figure pct00185
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 25-1]
Figure pct00186
[표 25-2]
Figure pct00187
[참고예 R1] 3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}벤조산
[화학식 92]
Figure pct00188
3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}벤조산메틸 (3.36 g, 5.86 m㏖) 의 1,4-디옥산 (10 ㎖), 테트라하이드로푸란 (20 ㎖) 혼합 용액에, 실온에서 4 ㏖/ℓ 수산화리튬 수용액 (3.0 ㎖), 물 (7 ㎖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 1 ㏖/ℓ 염산 (12 ㎖) 을 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 슬러리로 하고, 고체를 여과 채취, 물, 헥산 및 디에틸에테르로 세정 후, 감압 건조시켜, 표기 화합물 (3.21 g, 5.75 m㏖, 수율 98.2 ％) 을 얻었다.
Figure pct00189
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 26]
Figure pct00190
[참고예 R3] N'-아세틸-3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}벤조히드라지드
[화학식 93]
Figure pct00191
3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}벤조산 (303 ㎎, 0.542 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 ㎖, 0.71 m㏖) 및 아세트히드라지드 (55.2 ㎎, 0.745 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2.8 ㎖) 혼합물에, 실온에서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스파이트 (267 ㎎, 0.703 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 추가로, 반응 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.092 ㎖, 0.54 m㏖), 아세트히드라지드 (20 ㎎, 0.27 m㏖), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스파이트 (103 ㎎, 0.271 m㏖) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을, 교반하면서 포화 중조수 (40 ㎖) 중에 적하하고, 발생한 고체를 여과 채취, 물, 헥산 및 디에틸에테르로 세정 후, 감압 건조시켜 표기 화합물 (305 ㎎, 0.497 m㏖, 수율 91.7 ％) 을 얻었다.
Figure pct00192
[참고예 S1] 4-{[4-(4-{[1-(tert-부틸카르바모일)-1H-피라졸-3-일]옥시}-2-플루오로아닐리노)-7-하이드록시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 94]
Figure pct00193
4-{[7-(벤질옥시)-4-(4-{[1-(tert-부틸카르바모일)-1H-피라졸-3-일]옥시}-2-플루오로아닐리노)퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (1.80 g, 2.50 m㏖) 의 에탄올 (50 ㎖) 용액에, 20 ％ 수산화팔라듐탄소 (360 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하, 실온에서 3.5 시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거 후, 감압하 농축하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (1.48 g, 2.33 m㏖, 수율 93.2 ％) 을 얻었다.
Figure pct00194
[참고예 S2] 4-({4-(4-{[1-(tert-부틸카르바모일)-1H-피라졸-3-일]옥시}-2-플루오로아닐리노)-7-[(2H3)메틸옥시]퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 95]
Figure pct00195
4-{[4-(4-{[1-(tert-부틸카르바모일)-1H-피라졸-3-일]옥시}-2-플루오로아닐리노)-7-하이드록시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (64 ㎎, 0.10 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 용액에, 메탄올-d4 (0.75 ㎖), 트리페닐포스핀 (79 ㎎, 0.30 m㏖), 아조디카르복실산비스(2-메톡시에틸) (70 ㎎, 0.30 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 40 분간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제함으로써, 표기 화합물을 미정제 생성물로서 얻었다.
[참고예 T1] 7-에톡시-N-{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]페닐}-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-아민
[화학식 96]
Figure pct00196
4-[(7-에톡시-4-{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 (240 ㎎, 0.365 m㏖) 의 디클로로메탄 (6 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세트산 (1.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거 후, 감압하 농축하여, 표기 화합물을 미정제 생성물로서 얻었다.
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 27-1]
Figure pct00197
[표 27-2]
Figure pct00198
[참고예 U1] (3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}페닐)아세트산메틸염산염
[화학식 97]
Figure pct00199
[3-(4-아미노-3-플루오로페녹시)페닐]아세트산메틸염산염 (1.68 g, 5.39 m㏖), 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린염산염 (1.66 g, 6.00 m㏖) 의 2-프로판올 (30 ㎖) 현탁액을, 50 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 추가로, 반응액에 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린염산염 (188 ㎎, 0.680 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 감압하 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 감압하 60 ℃ 에서 건조시켜, 표기 화합물 (2.77 g, 5.38 m㏖, 수율 99.8 ％) 을 얻었다.
Figure pct00200
[참고예 U2] N-{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]페닐}-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민
[화학식 98]
Figure pct00201
2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐린 (250 ㎎, 0.876 m㏖), 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린 (J. Med. Chem. 1996, 39, 267 - 276) (210 ㎎, 0.876 m㏖) 의, 2-프로판올 (10 ㎖) 현탁액에, 트리플루오로아세트산 (201 ㎕, 2.63 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을, 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 농축시켜, 미정제의 표기 화합물 (428 ㎎, 0.876 m㏖, 정량적) 을 얻었다.
Figure pct00202
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 28-1]
Figure pct00203
[표 28-2]
Figure pct00204
[표 28-3]
Figure pct00205
[표 28-4]
Figure pct00206
[참고예 U10] N-(4-{[4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민염산염
[화학식 99]
Figure pct00207
(4-{[4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-2-플루오로페닐)카르바민산 tert-부틸 (824 ㎎, 1.97 m㏖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔류물을 2-프로판올 (20 ㎖) 에 용해시킨 후, 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린염산염 (566 ㎎, 2.05 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 불용물을 여과 채취, 얻어진 고체를 2-프로판올로 세정하고, 감압하 60 ℃ 에서 건조시킴으로써, 표기 화합물 (1.06 g, 1.89 m㏖, 수율 96.0 ％) 을 얻었다.
Figure pct00208
[참고예 U11] 3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 100]
Figure pct00209
3-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 (924 ㎎, 3.15 m㏖), 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린 (775 ㎎, 3.24 m㏖) 의 2-프로판올 (15 ㎖) 현탁액에, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (1.20 g, 4.76 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 추가로, 반응액에 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린 (142 ㎎, 0.591 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 디클로로메탄, 포화 중조수를 첨가하였다. 2 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 함께 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산, 프리 칼럼으로서 아미노실리카 겔 칼럼을 사용) 로 정제하였다. 감압하 60 ℃ 에서 건조시켜, 표기 화합물 (1.12 g, 2.25 m㏖, 수율 71.6 ％) 을 얻었다.
Figure pct00210
[참고예 U12]
7-플루오로-N-{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]페닐}-6-니트로퀴나졸린-4-아민
[화학식 101]
Figure pct00211
2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐린 (500 ㎎, 1.75 m㏖) 과 4-클로로-7-플루오로-6-니트로퀴나졸린 (Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 3152 - 3161) (419 ㎎, 1.84 m㏖) 을 2-프로판올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (402 ㎕, 5.26 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 농축하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸/헥산 (1 : 1) 혼합 용매로 세정하여, 표기 화합물 (737 ㎎, 1.55 m㏖, 수율 88.3 ％) 을 얻었다.
Figure pct00212
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 29]
Figure pct00213
[참고예 U15] 2-(2-{4-[(6-아미노-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-3-플루오로페녹시}-1,3-티아졸-4-일)-N-tert-부틸아세트아미드
[화학식 102]
Figure pct00214
2-[2-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-1,3-티아졸-4-일]-N-tert-부틸아세트아미드 (249 ㎎, 0.771 m㏖), 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린염산염 (254 ㎎, 0.924 m㏖) 의 2-프로판올 (11 ㎖) 현탁액을, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하였다. 불용물을 여과 채취하고, 감압하 60 ℃ 에서 건조시켰다. 얻어진 고체 (430 ㎎) 의 에탄올 (4 ㎖), 물 (4 ㎖), 테트라하이드로푸란 (8 ㎖) 용액에, 철분 (251 ㎎, 4.49 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 트리에틸아민 (0.32 ㎖, 2.3 m㏖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아미노실리카 겔 패드 및 셀라이트 패드로 순차적으로 여과하고, 에탄올을 사용하여 용출하였다. 용출액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름) 로 정제하여, 표기 화합물 (355 ㎎, 0.714 m㏖, 수율 92.6 ％) 을 얻었다.
Figure pct00215
[참고예 V1] (3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}페닐)아세트산
[화학식 103]
Figure pct00216
(3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}페닐)아세트산메틸염산염 (2.77 g, 5.38 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 (20 ㎖), 메탄올 (20 ㎖) 현탁액에 1 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (20 ㎖, 20 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 1 ㏖/ℓ 염산 (16 ㎖, 16 m㏖) 을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 물로 세정 후, 감압하 60 ℃ 에서 건조시켜, 표기 화합물 (2.47 g, 5.32 m㏖, 수율 98.9 ％) 을 얻었다.
Figure pct00217
[참고예 V2] N-tert-부틸-2-(3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}페닐)아세트아미드
[화학식 104]
Figure pct00218
(3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}페닐)아세트산 (595 ㎎, 1.28 m㏖), tert-부틸아민 (0.162 ㎖, 1.54 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.658 ㎖, 3.84 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (6 ㎖) 용액에, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스파이트 (728 ㎎, 1.91 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세트산에틸) 로 정제하여, 표기 화합물 (548 ㎎, 1.01 m㏖, 수율 82.4 ％) 을 얻었다.
Figure pct00219
[참고예 V3] N-tert-부틸-2-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1,3-티아졸-4-카르복사미드
[화학식 105]
Figure pct00220
2-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1,3-티아졸-4-카르복실산에틸 (667 ㎎, 1.37 m㏖) 의 에탄올 (16 ㎖) 현탁액에, 1 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (4.0 ㎖, 4.0 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 1 ㏖/ℓ 염산 (6.0 ㎖, 6.0 m㏖) 을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하여, 2-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1,3-티아졸-4-카르복실산을 미정제 생성물로서 얻었다. 이 이상의 정제는 실시하지 않고, 다음 공정에 사용하였다. 2-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1,3-티아졸-4-카르복실산의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액에, tert-부틸아민 (0.289 ㎖, 2.75 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.470 ㎖, 2.75 m㏖), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 (607 ㎎, 2.06 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거 후, 감압하 농축하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/헥산) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (423 ㎎, 0.825 m㏖, 수율 60.1 ％) 을 얻었다.
Figure pct00221
[참고예 W1] 7-에톡시-N-{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]페닐}-6-니트로퀴나졸린-4-아민
[화학식 106]
Figure pct00222
수소화나트륨 (유성 63 ％, 256 ㎎, 6.19 m㏖) 을 헥산으로 세정하고, N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 에 현탁시켰다. 0 ℃ 에서 에탄올 (271 ㎕, 4.64 m㏖) 을 첨가하고, 5 분 후, 7-플루오로-N-{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]페닐}-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (737 ㎎, 1.55 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물과 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (371 ㎎, 0.738 m㏖, 수율 47.7 ％) 을 얻었다.
Figure pct00223
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 30]
Figure pct00224
[참고예 X1] 2-(3-{4-[(6-아미노-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-3-플루오로페녹시}페닐)-N-tert-부틸아세트아미드
[화학식 107]
Figure pct00225
N-tert-부틸-2-(3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}페닐)아세트아미드 (548 ㎎, 1.06 m㏖), 철분 (231 ㎎, 4.14 m㏖), 염화암모늄 (59.4 ㎎, 1.11 m㏖) 의 에탄올 (8 ㎖), 물 (2 ㎖) 현탁액을 65 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 셀라이트 여과하였다. 불용물을 메탄올로 세정하고, 여과액과 함께, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 로 정제하고, 감압하 60 ℃ 에서 건조시킴으로써 표기 화합물 (387 ㎎, 0.791 m㏖, 수율 75.0 ％) 을 얻었다.
Figure pct00226
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 31-1]
Figure pct00227
[표 31-2]
Figure pct00228
[표 31-3]
Figure pct00229
[표 31-4]
Figure pct00230
[표 31-5]
Figure pct00231
[참고예 X11]
2-{4-[(6-아미노-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-3-플루오로페녹시}-N-tert-부틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드
[화학식 108]
Figure pct00232
N-tert-부틸-2-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1,3-티아졸-4-카르복사미드 (423 ㎎, 0.825 m㏖) 의 에탄올 (10 ㎖), 테트라하이드로푸란 (10 ㎖) 혼합 용액에, 아세트산 (2 ㎖), 철분 (277 ㎎, 4.95 m㏖) 를 첨가하고, 75 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 방랭 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거 후, 감압하 농축하여, 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제함으로써, 표기 화합물 (230 ㎎, 0.477 m㏖, 수율 57.8 ％) 을 얻었다.
Figure pct00233
유사한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 32]
Figure pct00234
[참고예 X13] N4-(4-{[4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-2-플루오로페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민
[화학식 109]
Figure pct00235
N-(4-{[4-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-아민염산염 (1.06 g, 1.89 m㏖) 의 에탄올 (16 ㎖), 물 (4 ㎖) 현탁액에, 철분 (438 ㎎, 7.83 m㏖) 를 첨가하고, 70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 디클로로메탄, 메탄올을 첨가하였다. 불용물을 여과 분리하고, 메탄올로 세정하였다. 여과액과 세정액을 함께, 감압하 농축하여, 에탄올로 공비하였다. 잔류물에 디클로로메탄/메탄올 (9 : 1) 혼합 용매, 포화 중조수를 첨가하고, 불용물을 여과 분리하였다. 2 층을 분리한 후, 수층을 디클로로메탄/메탄올 (9 : 1) 혼합 용매로 추출하였다. 얻어진 유기층을 함께 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 로 정제, 감압하 60 ℃ 에서 건조시킴으로써, 표기 화합물 (663 ㎎, 1.35 m㏖, 수율 71.4 ％) 을 얻었다.
Figure pct00236
[참고예 X14] 3-{4-[(6-아미노-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-3-플루오로페녹시}-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 110]
Figure pct00237
3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 (529 ㎎, 1.07 m㏖) 의 에탄올 (5 ㎖), 아세트산에틸 (5 ㎖) 현탁액에 5 ％ 팔라듐탄소 (M) Wet (466 ㎎) 을 첨가하고, 수소 분위기하 50 ℃ 에서 6.5 시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 셀라이트 여과하였다. 불용물을 아세트산에틸로 세정하고, 여과액과 함께 감압하 농축하였다. 감압하 60 ℃ 에서 건조시켜, 표기 화합물 (434 ㎎, 0.929 m㏖, 수율 87.2 ％) 을 얻었다.
Figure pct00238
[참고예 Y1] (2E)-N-[4-(4-{3-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸]페녹시}-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-클로로부타-2-엔아미드
[화학식 111]
Figure pct00239
4-브로모크로톤산 (85.9 ㎎, 0.521 m㏖) 의 아세토니트릴 (2 ㎖) 용액에, 옥살릴클로라이드 (0.0670 ㎖, 0.792 m㏖), N,N-디메틸포름아미드 (0.002 ㎖) 를 순차적으로 첨가하고, 50 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 반응액에 2-(3-{4-[(6-아미노-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-3-플루오로페녹시}페닐)-N-tert-부틸아세트아미드 (194 ㎎, 0.396 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (2 ㎖) 용액을 첨가하고, 0 ℃ 에서 10 분간, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중조수, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 로 정제하였다. 감압하 60 ℃ 에서 건조시켜, 표기 화합물 (161 ㎎, 0.271 m㏖, 수율 68.4 ％) 을 얻었다.
Figure pct00240
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 33-1]
Figure pct00241
[표 33-2]
Figure pct00242
[표 33-3]
Figure pct00243
[표 33-4]
Figure pct00244
[참고예 Z1] 3-{4-[(6-{[(2E)-4-(디메틸아미노)부타-2-에노일]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-3-플루오로페녹시}-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸
[화학식 112]
Figure pct00245
(2E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 (230 ㎎, 1.39 m㏖) 의 아세토니트릴 (5 ㎖) 현탁액에 옥살릴클로라이드 (0.118 ㎖, 1.39 m㏖), N,N-디메틸포름아미드 (0.004 ㎖, 0.05 m㏖) 를 순차적으로 첨가하고, 50 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 3-{4-[(6-아미노-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-3-플루오로페녹시}-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 (434 ㎎, 0.929 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (5 ㎖) 용액을 첨가하였다. 동일 온도에서 30 분간 교반하고, 반응액을 실온으로 승온하였다. 반응액을 2.5 시간 교반한 후, 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하고, 얻어진 고체를 감압하 60 ℃ 에서 건조시킴으로써 표기 화합물 (322 ㎎, 0.557 m㏖, 수율 59.9 ％) 을 얻었다.
Figure pct00246
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 34]
Figure pct00247
[참고예 Z3] (2E)-4-(디메틸아미노)-N-{4-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-3-일옥시)아닐리노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}부타-2-엔아미드
[화학식 113]
Figure pct00248
3-{4-[(6-{[(2E)-4-(디메틸아미노)부타-2-에노일]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-3-플루오로페녹시}-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 (1.13 g, 1.95 m㏖) 의 디클로로메탄 (20 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (4 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 포화 중조수를 첨가하였다. 5 분간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 물로 세정하고, 디클로로메탄/메탄올 (9 : 1) 혼합 용매에 용해시켰다. 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압하 농축하였다. 감압하 60 ℃ 에서 건조시킴으로써 표기 화합물 (순도 96 ％, 968 ㎎, 1.95 m㏖, 정량적) 을 얻었다.
Figure pct00249
[참고예 Z4] (3-{3-클로로-4-[(6-{[(2E)-4-(디메틸아미노)부타-2-에노일]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)아세트산
[화학식 114]
Figure pct00250
(3-{3-클로로-4-[(6-{[(2E)-4-(디메틸아미노)부타-2-에노일]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)아세트산 tert-부틸 (227 ㎎, 0.362 m㏖) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔류물에 포화 중조수, 10 ％ 시트르산 수용액을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 채취, 감압하 60 ℃ 에서 건조시켜, 표기 화합물 (188 ㎎, 0.330 m㏖, 수율 91.2 ％) 을 얻었다.
Figure pct00251
[실시예 1] N-tert-부틸-3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}벤즈아미드
[화학식 115]
Figure pct00252
1-{4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 (30.2 ㎎, 0.0868 m㏖) 및 3-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-tert-부틸벤즈아미드염산염 (순도 86.0 ％, 36.8 ㎎, 0.0934 m㏖) 의 2-프로판올 (2.9 ㎖) 용액을, 50 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석 후, 아미노실리카 겔을 첨가하여 불용물을 여과, 클로로포름/메탄올 (9 : 1) 혼합 용매로 용출하고, 용출액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하였다. 얻어진 미정제물의 에탄올 용액을, 교반하면서 수중에 적하하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 고체를 여과 채취, 감압 건조시켜, 표기 화합물 (36.8 ㎎, 0.0600 m㏖, 수율 69.1 ％) 을 얻었다.
Figure pct00253
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 35]
Figure pct00254
[실시예 3] 1-{4-[(4-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온
[화학식 116]
Figure pct00255
1-{4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 (50 ㎎, 0.14 m㏖), 2-클로로-4-[3-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페녹시]아닐린 (43 ㎎, 0.14 m㏖) 의 2-프로판올 (2.5 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.016 ㎖, 0.21 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려, 물, 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후, 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (71 ㎎, 0.12 m㏖, 수율 81 ％) 을 얻었다.
Figure pct00256
[실시예 4] N-tert-부틸-3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1H-피라졸-1-카르복사미드
[화학식 117]
Figure pct00257
1-{4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 (55 ㎎, 0.16 m㏖), 3-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-N-tert-부틸-1H-피라졸-1-카르복사미드 (46 ㎎, 0.16 m㏖) 의 2-프로판올 (2.5 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.018 ㎖, 0.24 m㏖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 방랭 후, 물, 포화 중조수를 첨가하고, 디클로로메탄 (×3) 으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후, 감압하 용매를 증류 제거, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (68.5 ㎎, 0.113 m㏖, 수율 72 ％) 을 얻었다.
Figure pct00258
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 36-1]
Figure pct00259
[표 36-2]
Figure pct00260
[실시예 9] 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온
[화학식 118]
Figure pct00261
1-{4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 (199 ㎎, 0.571 m㏖) 및 2-플루오로-4-{[1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐린 (165 ㎎, 0.548 m㏖) 의 2-프로판올 (15 ㎖) 현탁액에, 트리플루오로아세트산/2-프로판올 (1 : 4) 혼합 용액 (0.210 ㎖, 0.548 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하여 퀀치하고, 클로로포름을 사용하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과한 후에 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (275 ㎎, 0.450 m㏖, 수율 82.0 ％) 을 얻었다.
Figure pct00262
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 37-1]
Figure pct00263
[표 37-2]
Figure pct00264
[실시예 13] 1-{4-[(4-{2-클로로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온
[화학식 119]
Figure pct00265
{2-클로로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]페닐}카르바민산 tert-부틸 (72.5 ㎎, 0.180 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디클로로메탄을 첨가하여 희석 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 2-프로판올 (10 ㎖) 및 1-{4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 (50.4 ㎎, 0.145 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 추가로, 반응 혼합물에 1-{4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 (15.2 ㎎, 0.0437 m㏖) 및 2-프로판올 (5 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 4 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 아미노실리카 겔 패드에 통과시키고, 2-프로판올을 사용하여 용출하였다. 용출액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하고, 얻어진 미정제물을, 분취용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (42.8 ㎎, 0.0698 m㏖, 수율 38.7 ％) 을 얻었다.
Figure pct00266
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 38-1]
Figure pct00267
[표 38-2]
Figure pct00268
[실시예 17] 1-{4-[(4-{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온
[화학식 120]
Figure pct00269
N'-아세틸-3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}벤조히드라지드 (130 ㎎, 0.212 m㏖), 트리페닐포스핀 (170 ㎎, 0.648 m㏖), 트리에틸아민 (147 ㎕, 1.06 m㏖) 의 디클로로메탄 (2.5 ㎖) 현탁액에, 실온에서 헥사클로로에탄 (154 ㎎, 0.651 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 추가로, 반응 혼합물에 헥사클로로에탄 (6.2 ㎎, 0.322 m㏖), 트리페닐포스핀 (83.7 ㎎, 0.319 m㏖) 및 트리에틸아민 (88.2 ㎕, 0.633 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세트산에틸 및 디클로로메탄/메탄올) 로 정제하고, 미정제물에 헥산/2-프로판올 (1 : 1) 혼합 용매를 첨가하여 슬러리로 하였다. 고체를 여과 채취 후, 동일 혼합 용매로 세정, 감압 건조시켜, 표기 화합물 (48.9 ㎎, 0.0820 m㏖, 수율 38.6 ％) 을 얻었다.
Figure pct00270
[실시예 18] 1-{4-[(7-에톡시-4-{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온
[화학식 121]
Figure pct00271
7-에톡시-N-{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]페닐}-6-[(피페리딘-4-일)옥시]퀴나졸린-4-아민의 N,N-디메틸아세트아미드 (4 ㎖) 용액에, 아크릴로일클로라이드 (0.035 ㎖, 0.44 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거 후, 감압하 농축하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하였다. 얻어진 미정제물에 아세트산에틸, 헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 (33 ㎎, 0.054 m㏖, 수율 15 ％) 을 얻었다.
Figure pct00272
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 39-1]
Figure pct00273
[표 39-2]
Figure pct00274
[실시예 22] 3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-N-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1H-피라졸-1-카르복사미드
[화학식 122]
Figure pct00275
트리플루오로메틸시클로프로판-1-카르복실산 (33 ㎎, 0.21 m㏖) 의 톨루엔 (3 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (0.124 ㎖, 0.895 m㏖), 디페닐인산아지드 (0.062 ㎖, 0.29 m㏖) 를 첨가하고, 85 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 방랭 후, 1-{4-[(4-{2-플루오로-4-[(1H-피라졸-3-일)옥시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 (90 ㎎, 0.18 m㏖) 의 1,2-디클로로에탄 (6 ㎖) 현탁액을 첨가하고, 실온에서 20 분간, 40 ℃ 에서 30 분간, 50 ℃ 에서 2 시간, 60 ℃ 에서 2 시간, 70 ℃ 에서 1 시간, 85 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 방랭 후, 감압 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (62 ㎎, 0.095 m㏖, 수율 53 ％) 을 얻었다.
Figure pct00276
동일한 방법에 의해 대응하는 카르복실산으로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 40]
Figure pct00277
[실시예 24] 3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-N-[(2R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일]-1H-피라졸-1-카르복사미드
[화학식 123]
Figure pct00278
1-{4-[(4-{2-플루오로-4-[(1H-피라졸-3-일)옥시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 (75 ㎎, 0.15 m㏖) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액에, 빙랭하, 클로로포름산 4-니트로페닐 (35 ㎎, 0.17 m㏖), 트리에틸아민 (0.082 ㎖, 0.59 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 40 분간, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. (R)-2-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판염산염 (27 ㎎, 0.18 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물로 희석, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (63.5 ㎎, 0.0987 m㏖, 수율 66 ％) 을 얻었다.
Figure pct00279
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체 및 아민으로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 41]
Figure pct00280
[실시예 27] 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온
[화학식 124]
Figure pct00281
(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}페닐)카르바민산벤질 (86.0 ㎎, 0.197 m㏖) 의 에탄올 (4 ㎖) 현탁액에, 10 ％ 팔라듐탄소 (M) Wet (43.0 ㎎) 을 첨가하고, 상압의 수소 분위기하 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 여과하고, 에탄올을 사용하여 용출하고, 용출액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 1-{4-[(4-클로로-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 (74.0 ㎎, 0.213 m㏖) 및 2-프로판올 (8.0 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물에, 트리플루오로아세트산/2-프로판올 (1 : 4) 혼합 용액 (0.0754 ㎖, 0.197 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수로 희석, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (102 ㎎, 0.167 m㏖, 수율 84.6 ％) 을 얻었다.
Figure pct00282
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 42]
Figure pct00283
[실시예 29] 1-(4-{[4-(4-{[1-(2-클로로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온
[화학식 125]
Figure pct00284
1-[4-({4-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-3-일옥시)아닐리노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-1-일]프로파-2-엔-1-온 (120 ㎎, 0.238 m㏖) 및 2-클로로-4-플루오로피리딘 (0.0282 ㎖, 0.285 m㏖) 의 디메틸술폭시드 (2 ㎖) 용액에, 실온에서 탄산세슘 (234 ㎎, 0.719 m㏖) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과한 후에 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (93.3 ㎎, 0.152 m㏖, 수율 63.6 ％) 을 얻었다.
Figure pct00285
[실시예 30] 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온
[화학식 126]
Figure pct00286
1-[4-({4-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-3-일옥시)아닐리노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-1-일]프로파-2-엔-1-온 (200 ㎎, 0.396 m㏖) 및 2,4-디플루오로피리딘 (0.054 ㎖, 0.60 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4.0 ㎖) 용액에, 실온에서 탄산세슘 (324 ㎎, 0.995 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 2 시간 교반하고, 실온으로 승온한 후에 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 희석, 불용물을 여과 제거하고, 아세트산에틸을 사용하여 용출하였다. 용출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과한 후에 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하였다. 미정제물을 아세트산에틸에 용해시키고, 헥산으로 희석하여 고화시켰다. 현탁액을 감압 농축 후, 감압 건조시켜, 표기 화합물 (121 ㎎, 0.201 m㏖, 수율 50.8 ％) 을 얻었다.
Figure pct00287
[실시예 31] 1-(4-{[4-(4-{[1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온
[화학식 127]
Figure pct00288
1-[4-({4-[2-플루오로-4-(1H-피라졸-3-일옥시)아닐리노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-1-일]프로파-2-엔-1-온 (200 ㎎, 0.392 m㏖), 요오드화구리 (I) (37.7 ㎎, 0.198 m㏖), 3-브로모-6-(시클로프로필)피리딘 (122 ㎎, 0.616 m㏖), N,N-디메틸글리신 (46.1 ㎎, 0.447 m㏖) 및 탄산칼륨 (115 ㎎, 0.835 m㏖) 의 디메틸술폭시드 (2.7 ㎖) 현탁액을, 마이크로파 조사하 130 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 희석, 셀라이트 패드를 통과시키고 아세트산에틸을 사용하여 용출하였다. 용출액을 물 (×2) 및 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 불용물을 여과한 후에 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올 및 클로로포름/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (65.2 ㎎, 0.105 m㏖, 수율 26.5 ％) 을 얻었다.
Figure pct00289
유사한 방법에 의해 대응하는 브로모체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 43]
Figure pct00290
[실시예 33] 1-[4-({4-[2-플루오로-4-({4-[5-(프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1,3-티아졸-2-일}옥시)아닐리노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}옥시)피페리딘-1-일]프로파-2-엔-1-온
[화학식 128]
Figure pct00291
2-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1,3-티아졸-4-카르복실산 (151 ㎎, 0.266 m㏖), 이소부티르산히드라지드 (57.1 ㎎, 0.559 m㏖) 및 트리에틸아민 (0.11 ㎖, 0.79 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1.0 ㎖) 용액에, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스파이트 (157 ㎎, 0.413 m㏖) 를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하여 희석하고, 초음파를 조사하여 슬러리로 한 후에 여과하였다. 얻어진 고체를 물 및 헥산으로 세정하고, 감압 건조시켰다. 얻어진 고체에 트리에틸아민 (0.11 ㎖, 1.3 m㏖), p-톨루엔술포닐클로라이드 (102 ㎎, 0.535 m㏖) 및 클로로포름 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 및 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (47.0 ㎎, 0.0744 m㏖, 수율 27.9 ％) 을 얻었다.
Figure pct00292
[실시예 34] 1-(4-{[4-(4-{[4-(6-에틸피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온
[화학식 129]
Figure pct00293
1-{4-[(4-{4-[(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)옥시]-2-플루오로아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 (99.9 ㎎, 0.166 m㏖), 2-에틸피리딘-5-보론산 (50.9 ㎎, 0.337 m㏖), 탄산세슘 (170 ㎎, 0.523 m㏖) 및, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 부가물 (15.2 ㎎, 0.0186 m㏖) 의, 물 (0.150 ㎖), 1,2-디메톡시에탄 (3.0 ㎖) 현탁액을, 마이크로파 조사하 120 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 여과, 아세트산에틸을 사용하여 용출하였다. 용출액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (52.5 ㎎, 0.0838 m㏖, 수율 50.4 ％) 을 얻었다.
Figure pct00294
동일한 방법에 의해 대응하는 보론산으로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 44]
Figure pct00295
[실시예 37] 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[4-(6-메틸피리딘-3-일)-1,3-티아졸-2-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온
[화학식 130]
Figure pct00296
1-{4-[(4-{4-[(4-브로모-1,3-티아졸-2-일)옥시]-2-플루오로아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 (101 ㎎, 0.168 m㏖), 2-메틸-5-피리디닐보론산 (49.9 ㎎, 0.364 m㏖), 탄산세슘 (115 ㎎, 0.354 m㏖) 및, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (12.4 ㎎, 0.0107 m㏖) 의 물 (0.050 ㎖), 1,2-디메톡시에탄 (1.7 ㎖) 현탁액을, 마이크로파 조사하 160 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란으로 희석하고, 불용물을 여과, 테트라하이드로푸란을 사용하여 용출하였다. 용출액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제 후, 미정제물을 분취 박층 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (54.1 ㎎, 0.0883 m㏖, 수율 52.7 ％) 을 얻었다.
Figure pct00297
동일한 방법에 의해 대응하는 보론산으로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 45]
Figure pct00298
[실시예 39] (2E)-4-(디메틸아미노)-N-(4-{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)부타-2-엔아미드
[화학식 131]
Figure pct00299
(2E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 (101 ㎎, 0.611 m㏖) 을 아세토니트릴 (2 ㎖) 에 용해시키고, 옥살릴클로라이드 (52 ㎕, 0.61 m㏖) 와 N,N-디메틸포름아미드 (1 방울) 를 첨가하였다. 50 ℃ 에서 20 분간 교반한 후, 0 ℃ 에서, N4-{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]페닐}-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디아민 (140 ㎎, 0.305 m㏖) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (3 ㎖) 용액을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하여, 표기 화합물 (89 ㎎, 0.16 m㏖, 수율 51 ％) 을 얻었다.
Figure pct00300
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 46-1]
Figure pct00301
[표 46-2]
Figure pct00302
[표 46-3]
Figure pct00303
[표 46-4]
Figure pct00304
[실시예 48] (2E)-N-(4-{2-클로로-4-[(4-플루오로-1-{2-[(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-1H-피라졸-3-일)옥시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔아미드
[화학식 132]
Figure pct00305
(3-{3-클로로-4-[(6-{[(2E)-4-(디메틸아미노)부타-2-에노일]아미노}-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-4-플루오로-1H-피라졸-1-일)아세트산 (45.8 ㎎, 0.0804 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.055 ㎖, 0.32 m㏖), 1-플루오로-2-메틸프로판-2-아민염산염 (12.9 ㎎, 0.101 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (0.877 ㎖) 용액에, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드헥사플루오로포스파이트 (50.1 ㎎, 0.132 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올디클로로메탄/메탄올) 및 아민 수식 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 로 정제하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정 후, 감압하 60 ℃ 에서 건조시켜, 표기 화합물 (22.7 ㎎, 0.0353 m㏖, 수율 43.9 ％) 을 얻었다.
Figure pct00306
[실시예 49] (2E)-N-[4-(4-{3-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸]페녹시}-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-(모르폴린-4-일)부타-2-엔아미드
[화학식 133]
Figure pct00307
(2E)-N-[4-(4-{3-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸]페녹시}-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]-4-클로로부타-2-엔아미드 (47.5 ㎎, 0.0802 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 용액에 모르폴린 (0.0076 ㎖, 0.088 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 추가로, 반응액에 모르폴린 (0.0076 ㎖, 0.088 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 로 정제하였다. 미정제물을 아세트산에틸에 용해시키고, 헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취, 감압하 60 ℃ 에서 건조시킴으로써 표기 화합물 (41.4 ㎎, 0.0644 m㏖, 수율 80.3 ％) 을 얻었다.
Figure pct00308
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체 및 아민으로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 47-1]
Figure pct00309
[표 47-2]
Figure pct00310
[표 47-3]
Figure pct00311
[실시예 55] rac-(2E)-N-{4-[4-({1-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸]-4-플루오로-1H-피라졸-3-일}옥시)-2-클로로아닐리노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)부타-2-엔아미드
[화학식 134]
Figure pct00312
(2E)-N-{4-[4-({1-[2-(tert-부틸아미노)-2-옥소에틸]-4-플루오로-1H-피라졸-3-일}옥시)-2-클로로아닐리노]-7-메톡시퀴나졸린-6-일}-4-클로로부타-2-엔아미드 (48.2 ㎎, 0.0782 m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.0244 ㎖, 0.143 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 용액에 3-플루오로피롤리딘염산염 (20.9 ㎎, 0.166 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 60 ℃ 로 승온하여 4 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 아미노실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/메탄올) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올) 로 정제하였다. 미정제물을 소량의 아세트산에틸에 용해시킨 후, 헥산을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 감압하 60 ℃ 에서 건조시켜, 표기 화합물 (30.2 ㎎, 0.0451 m㏖, 수율 57.7 ％) 을 얻었다.
Figure pct00313
동일한 방법에 의해 대응하는 중간체 및 아민으로부터 이하의 화합물을 합성하였다.
[표 48-1]
Figure pct00314
[표 48-2]
Figure pct00315
[표 48-3]
Figure pct00316
[표 48-4]
Figure pct00317
[실시예 64] 3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-N-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-1-카르복사미드의 결정
실시예 5 에 기재된 화합물 (7.95 g, 12.8 m㏖) 에 아세트산에틸 (64 ㎖), 헥산 (32 ㎖) 을 실온에서 첨가하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 헥산/아세트산에틸 = 2 : 1 의 혼합 용매로 세정 후, 60 ℃ 에서 5 시간 감압 건조시켜 표기 결정을 얻었다. 본 결정에 대하여, 분말 X 선 회절 측정 및 원소 분석을 실시하였다.
원소 분석 실측치 ; C : 59.61 ％, H : 5.42 ％, N : 15.60 ％, F : 5.93 ％
표 49 에 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 (2θ), 격자면 간격 (d 값), 및 상대 강도를 기재한다.
[표 49]
Figure pct00318
[실시예 65] 1-{4-[(4-{2-클로로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온의 결정
실시예 13 에 기재된 화합물 (18.0 g, 29.4 m㏖) 에 2-프로판올 (120 ㎖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 물 (120 ㎖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 15 분간, 실온에서 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 60 ℃ 에서 감압 건조시켜 표기 결정을 얻었다. 본 결정에 대하여, 분말 X 선 회절 측정 및 원소 분석을 실시하였다.
원소 분석 실측치 ; C : 61.01 ％, H : 5.12 ％, N : 13.21 ％, Cl : 5.76 ％
표 50 에 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 (2θ), 격자면 간격 (d 값), 및 상대 강도를 기재한다.
[표 50]
Figure pct00319
[실시예 66] 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온의 결정
실시예 27 에 기재된 화합물 (143 g, 233 m㏖) 에 2-프로판올 (1 ℓ) 을 첨가하여 교반 후, 감압하 2-프로판올을 증류 제거하였다. 추가로 이 조작을 3 회 반복한 후, 잔류물에 2-프로판올 (1 ℓ) 을 첨가하여 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취, 2-프로판올로 세정하여, 표기 결정을 얻었다. 본 결정에 대하여, 분말 X 선 회절 측정 및 원소 분석을 실시하였다.
원소 분석 실측치 ; C : 59.88 ％, H : 5.06 ％, N : 15.32 ％, F : 5.99 ％
표 51 에 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 (2θ), 격자면 간격 (d 값), 및 상대 강도를 기재한다.
[표 51]
Figure pct00320
[실시예 67] 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 의 결정
실시예 28 에 기재된 화합물 (24.77 g, 41.59 m㏖) 에 에탄올 (100 ㎖) 을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 초음파 조사하 30 분간 교반한 후, 석출된 결정을 여과 채취, 에탄올 (50 ㎖) 로 세정하고, 40 ℃ 에서 하룻밤 건조시켜 표기 결정을 얻었다. 본 결정에 대하여, 분말 X 선 회절 측정 및 원소 분석을 실시하였다.
원소 분석 실측치 ; C : 62.45 ％, H : 5.71 ％, N : 15.21 ％, F : 3.01 ％
표 52 에 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 (2θ), 격자면 간격 (d 값), 및 상대 강도를 기재한다.
[표 52]
Figure pct00321
[실시예 68] N-tert-부틸-3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1H-피라졸-1-카르복사미드 메탄술폰산염
실시예 4 에 기재된 화합물 (20.19 ㎎, 32.34 μ㏖) 에 1.0 ㏖/ℓ 의 메탄술폰산 수용액 (34.0 ㎕, 1.05 eq.), 물 (168 ㎕) 을 실온에서 첨가하였다. 40 ℃ 에서 하룻밤 교반한 후, 실온에서 약 30 분간 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취하고, 실온에서 하룻밤 건조시켜 표기 화합물을 얻었다. 본 결정에 대하여, 분말 X 선 회절 측정을 실시하였다.
원소 분석 실측치 ; C : 50.87 ％, H : 5.25 ％, N : 12.78 ％, F : 4.14 ％, S : 4.06 ％
표 53 에 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 (2θ), 격자면 간격 (d 값), 및 상대 강도를 기재한다.
[표 53]
Figure pct00322
[실시예 69] 3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-N-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-1-카르복사미드 1,5-나프탈렌디술폰산염
실시예 5 에 기재된 화합물 (301.21 ㎎, 484.55 μ㏖) 에 에탄올 (753 ㎕), 0.802 ㏖/ℓ 의 1,5-나프탈렌디술폰산 수용액 (317 ㎕, 0.525 eq.), 물 (436 ㎕) 을 실온에서 첨가하였다. 40 ℃ 에서 하룻밤 교반한 후, 실온에서 약 30 분간 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취하고, 실온에서 하룻밤 건조시켜 표기 화합물을 얻었다. 본 결정에 대하여, 분말 X 선 회절 측정 및 원소 분석을 실시하였다.
원소 분석 실측치 ; C : 56.14 ％, H : 5.02 ％, N : 13.00 ％, F : 5.31 ％, S : 3.62 ％
표 54 에 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 (2θ), 격자면 간격 (d 값), 및 상대 강도를 기재한다.
[표 54]
Figure pct00323
[실시예 70] 1-{4-[(4-{2-클로로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 메탄술폰산염
실시예 13 에 기재된 화합물 (20.13 ㎎, 31.90 μ㏖) 에 1.000 ㏖/ℓ 의 메탄술폰산 수용액 (33.5 ㎕, 1.05 eq.), 물 (168 ㎕) 을 실온에서 첨가하였다. 40 ℃ 에서 하룻밤 교반한 후, 실온에서 약 30 분간 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취하고, 실온에서 하룻밤 건조시켜 표기 화합물을 얻었다. 본 결정에 대하여, 분말 X 선 회절 측정 및 원소 분석을 실시하였다.
원소 분석 실측치 ; C : 55.71 ％, H : 4.79 ％, N : 11.62 ％, Cl : 4.97 ％, S : 3.36 ％
표 55 에 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 (2θ), 격자면 간격 (d 값), 및 상대 강도를 기재한다.
[표 55]
Figure pct00324
[실시예 71] 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 벤젠술폰산염
실시예 27 에 기재된 화합물 (20.72 ㎎, 33.77 μ㏖) 에 에탄올 (41 ㎕), 0.998 ㏖/ℓ 의 벤젠술폰산 수용액 (35.5 ㎕, 1.05 eq.), 물 (130 ㎕) 을 실온에서 첨가하였다. 40 ℃ 에서 하룻밤 교반한 후, 실온에서 약 30 분간 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취하고, 실온에서 하룻밤 건조시켜 표기 화합물을 얻었다. 본 결정에 대하여, 분말 X 선 회절 측정 및 원소 분석을 실시하였다.
원소 분석 실측치 ; C : 57.22 ％, H : 4.79 ％, N : 12.30 ％, F : 4.84 ％, S : 4.01 ％
표 56 에 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 (2θ), 격자면 간격 (d 값), 및 상대 강도를 기재한다.
[표 56]
Figure pct00325
[실시예 72] 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 타르타르산염
실시예 27 에 기재된 화합물 (20.21 ㎎, 32.94 μ㏖) 에 에탄올 (40 ㎕), 1.000 ㏖/ℓ 의 타르타르산 수용액 (40 ㎕, 1.05 eq.), 물 (127 ㎕) 을 실온에서 첨가하였다. 40 ℃ 에서 하룻밤 교반한 후, 실온에서 약 30 분간 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취하고, 실온에서 하룻밤 건조시켜 표기 화합물을 얻었다. 본 결정에 대하여, 분말 X 선 회절 측정 및 원소 분석을 실시하였다.
원소 분석 실측치 ; C : 51.96 ％, H : 5.01 ％, N : 11.64 ％, F : 4.58 ％
표 57 에 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 (2θ), 격자면 간격 (d 값), 및 상대 강도를 기재한다.
[표 57]
Figure pct00326
[실시예 73] 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 시트르산염
실시예 27 에 기재된 화합물 (20.57 ㎎, 33.52 μ㏖) 에 에탄올 (41 ㎕), 1.000 ㏖/ℓ 의 시트르산 수용액 (35.2 ㎕, 1.05 eq.), 물 (129 ㎕) 을 실온에서 첨가하였다. 40 ℃ 에서 하룻밤 교반한 후, 실온에서 약 30 분간 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취하고, 실온에서 하룻밤 건조시켜 표기 화합물을 얻었다. 본 결정에 대하여, 분말 X 선 회절 측정 및 원소 분석을 실시하였다.
원소 분석 실측치 ; C : 55.11 ％, H : 4.79 ％, N : 11.92 ％, F : 4.55 ％
표 58 에 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 (2θ), 격자면 간격 (d 값), 및 상대 강도를 기재한다.
[표 58]
Figure pct00327
[실시예 74] 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 염산염
실시예 28 에 기재된 화합물 (20.24 ㎎, 31.56 μ㏖) 에 에탄올 (40 ㎕), 1.004 ㏖/ℓ 의 염산 (33.0 ㎕, 1.05 eq.), 물 (129 ㎕) 을 실온에서 첨가하였다. 40 ℃ 에서 하룻밤 교반한 후, 실온에서 약 30 분간 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취하고, 실온에서 하룻밤 건조시켜 표기 화합물을 얻었다. 본 결정에 대하여, 분말 X 선 회절 측정 및 원소 분석을 실시하였다.
원소 분석 실측치 ; C : 54.64 ％, H : 5.59 ％, N : 13.91 ％, Cl : 4.43 ％, F : 2.72 ％
표 59 에 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 (2θ), 격자면 간격 (d 값), 및 상대 강도를 기재한다.
[표 59]
Figure pct00328
[실시예 75] 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 1,5-나프탈렌디술폰산염
실시예 28 에 기재된 화합물 (20.08 ㎎, 31.31 μ㏖) 에 에탄올 (40 ㎕), 1.000 ㏖/ℓ 의 1,5-나프탈렌디술폰산 수용액 (32.9 ㎕, 1.05 eq.), 물 (128 ㎕) 을 실온에서 첨가하였다. 40 ℃ 에서 하룻밤 교반한 후, 실온에서 약 30 분간 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취하고, 실온에서 하룻밤 건조시켜 표기 화합물을 얻었다. 본 결정에 대하여, 분말 X 선 회절 측정 및 원소 분석을 실시하였다.
원소 분석 실측치 ; C : 57.41 ％, H : 4.82 ％, N : 12.57 ％, F : 2.64 ％, S : 4.35 ％
표 60 에 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 (2θ), 격자면 간격 (d 값), 및 상대 강도를 기재한다.
[표 60]
Figure pct00329
[실시예 76] 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 시트르산염
실시예 28 에 기재된 화합물 (20.23 ㎎, 31.55 μ㏖) 에 에탄올 (40 ㎕), 1.000 ㏖/ℓ 의 시트르산 수용액 (33.1 ㎕, 1.05 eq.), 물 (129 ㎕) 을 실온에서 첨가하였다. 40 ℃ 에서 하룻밤 교반한 후, 실온에서 약 30 분간 교반하고, 석출된 결정을 여과 채취하고, 실온에서 하룻밤 건조시켜 표기 화합물을 얻었다. 본 결정에 대하여, 분말 X 선 회절 측정 및 원소 분석을 실시하였다.
원소 분석 실측치 ; C : 55.53 ％, H : 5.20 ％, N : 12.22 ％, F : 2.97 ％
표 61 에 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 (2θ), 격자면 간격 (d 값), 및 상대 강도를 기재한다.
[표 61]
Figure pct00330
[시험예 1]
세포 증식 억제 시험
Ba/F3-Mock, Ba/F3-EGFR WT, Ba/F3-EGFR ins. ASV, 및 Ba/F3-EGFR ins. SVD 세포주는, 10 ％ FBS 함유 RPMI 1640 에 1.5 ug/㎖ 퓨로마이신 (puromycin) 첨가의 배양액을 베이스로 하여 배양하고, 여기에 Ba/F3-Mock 는 5 ng/㎖ IL-3 을, Ba/F3-EGFR WT 는 EGF 100 ng/㎖ 를 각각 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 로 설정한 CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 희석 조제 후의 검체를, Echo555 (Labcyte Inc.) 를 사용하여 384 구멍 조직 배양용 플레이트에 파종하고, Ba/F3-Mock, Ba/F3-EGFR WT, 및 Ba/F3-EGFR ins. SVD 는 400 세포/웰, Ba/F3-EGFR ins. ASV 는 200 세포/웰이 되도록 세포를 파종하고 (day 0), 추가로 3 일간 배양하였다. 화합물 첨가 당일 (day 0) 그리고 화합물 첨가 3 일 후 (day 3) 에 CellTiter-Glo (등록상표) 2.0 (Promega Corporation.) 을 사용하여 ATP 량을 측정하고, 세포량의 지표로 하였다 (N = 4). 시험시에는 퓨로마이신 무첨가의 배양액을 사용하였다. EXCEL 을 사용하여, day 0 부터 day 3 까지의 세포 증식을 50 ％ 억제하는 농도 (GI50) 를 산출하였다. 결과를 표 62 에 나타낸다.
[표 62-1]
Figure pct00331
[표 62-2]
Figure pct00332
[표 62-3]
Figure pct00333
[시험예 2]
항종양 시험
실시예 4, 5, 13, 27, 28, 33, 40, 49, 및 55 에 기재된 화합물에 대하여, 마우스 proB 세포 유래 Ba/F3 세포에 유전자 도입하여 제작한 Ba/F3-EGFR ins. ASV 혹은 Ba/F3-HER2 ins. YVMA 를 피하 이식하여 항종양 시험을 실시하였다.
각 세포는 인산 완충 생리 식염수를 사용하여 1 × 108 세포/㎖ 가 되도록 현탁하고, 조제한 세포 현탁액을 누드 마우스 (자성, 6 주령) 의 피하에 0.1 ㎖ 이식하였다. 사용하는 마우스의 평균 추정 종양 체적이 100 - 300 ㎣ 에 이른 시점에서, 추정 종양 체적 값에 의한 군 나누기를 실시하고, 동일한 날부터 강제 경구 투여를 개시하였다. 투여는 1 일 1 회 혹은 2 회, 10 ㎖/㎏ 의 약액으로 실시하였다.
각 화합물은 0.5 ％ 메틸셀룰로오스액 (0.5 ％ MC) 또는 2 당량 메탄술폰산 첨가 0.5 ％ MC 로 현탁, 혹은 20 ％ PEG 400/3 ％ Tween 80/DW 로 용해하였다. 시간 경과적으로 종양의 장경 (㎜) 및 단경 (㎜) 을 전자 디지털 노기스로 계측하고, 이하에 나타내는 계산식 (1) 에 의해 추정 종양 체적을 산출하여 도면을 작성하였다. 또한 시간 경과적으로 작은 동물용 자동 천칭을 사용하여 체중 (g) 을 측정하고, 이하에 나타내는 계산식 (2) 에 의해 체중 변화율 (Body weight change ％) 을 산출하여 화합물 투여의 체중에 대한 영향을 검토함과 함께, 바로 직전의 체중 측정 결과를 투여량 산출에 사용하였다.
Estimated Tumor Volume (㎣) = 각 개체의 추정 종양 체적의 평균치···(1)
각 개체의 추정 종양 체적 = An × Bn2/2
An : n 일째의 종양의 장경
Bn : n 일째의 종양의 단경
Body Weight Change (％) = 각 개체의 체중 변화율의 평균치···(2)
각 개체의 체중 변화율 = (1 - BWn/BWs) × 100
BWn : n 일째의 체중
BWs : 투여 개시일의 체중
결과를 도 1 ∼ 12 에 나타낸다.

Claims (49)

  1. 일반식 (I)
    Figure pct00334

    [식 (I) 중,
    R1 은, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 - C3 알킬기를 나타내고,
    R2 는, 하기 식 (II)
    Figure pct00335

    또는, -NH-CO-CH=CH-CH2-X 를 나타내고,
    X 는, 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 아미노기, 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 피롤리디닐기, 하기 A 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 아제티디닐기, 또는 모르폴릴기를 나타내고,
    R3 은, 할로겐 원자를 나타내고,
    R4 는, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    R5 는, 벤젠 고리, 티아졸 고리, 또는 할로겐 원자 및 C1 - C3 알킬기로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 피라졸 고리를 나타내고,
    R6 은, 하기 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 옥사디아졸릴기, 하기 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 트리아졸릴기, 하기 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 피리딜기, 하기 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 피리미딜기, 하기 B 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 가지고 있어도 되는 티아디아졸릴기, -CO-N(Y)(Z), 또는 -CH2-CO-N(Y)(Z) 를 나타내고,
    Y 및 Z 는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 - C6 알킬기, 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 C1 - C3 알킬기로 치환된 C3 - C6 시클로알킬기를 나타내거나, 또는
    Y, Z 및 그것들이 결합하는 질소 원자가 하나가 되어 4 내지 6 원의 함질소 포화 복소 고리를 형성해도 된다]
    로 나타내는 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염.
    A 군 : 할로겐 원자, C1 - C3 알킬기, C1 - C3 알콕시기, 테트라하이드로푸릴기
    B 군 : 할로겐 원자, C1 - C3 알킬기, C3 - C6 시클로알킬기, C1 - C3 알콕시기
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이, 메틸기인, 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2 가, 상기 식 (II) 로 나타내는 기인, 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이, 염소 원자 또는 불소 원자이고, R4 가, 수소 원자인, 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 가, 벤젠 고리, 또는 피라졸 고리인, 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이, 메틸기로 치환되어 있어도 되는 옥사디아졸릴기, 불소 원자 및 메틸기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 피리딜기, 또는 -CO-NH-Y 이고,
    Y 가, 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환되어 있어도 되는 tert-부틸기인, 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염.
  7. 하기 군에서 선택되는 어느 1 개의 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염.
    N-tert-부틸-3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1H-피라졸-1-카르복사미드,
    3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-N-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-1-카르복사미드,
    1-{4-[(4-{2-클로로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온,
    1-{4-[(4-{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온,
    1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온, 및
    1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온.
  8. N-tert-부틸-3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1H-피라졸-1-카르복사미드, 또는 그 제약 상 허용되는 염.
  9. N-tert-부틸-3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1H-피라졸-1-카르복사미드 메탄술폰산염.
  10. 3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-N-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-1-카르복사미드, 또는 그 제약 상 허용되는 염.
  11. 3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-N-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-1-카르복사미드 1,5-나프탈렌디술폰산염.
  12. 1-{4-[(4-{2-클로로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온, 또는 그 제약 상 허용되는 염.
  13. 1-{4-[(4-{2-클로로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 메탄술폰산염.
  14. 1-{4-[(4-{2-플루오로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온, 또는 그 제약 상 허용되는 염.
  15. 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온, 또는 그 제약 상 허용되는 염.
  16. 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 벤젠술폰산염.
  17. 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 타르타르산염.
  18. 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 시트르산염.
  19. 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온, 또는 그 제약 상 허용되는 염.
  20. 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 염산염.
  21. 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 1,5-나프탈렌디술폰산염.
  22. 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 시트르산염.
  23. 3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-N-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-1-카르복사미드의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 5.78 ± 0.2, 15.48 ± 0.2, 16.38 ± 0.2, 17.24 ± 0.2, 19.28 ± 0.2, 19.90 ± 0.2, 20.42 ± 0.2, 20.82 ± 0.2, 22.04 ± 0.2 및 24.50 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
  24. 3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-N-(1-플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-피라졸-1-카르복사미드 1,5-나프탈렌디술폰산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 5.74 ± 0.2, 10.32 ± 0.2, 11.58 ± 0.2, 14.62 ± 0.2, 14.94 ± 0.2, 18.72 ± 0.2, 19.60 ± 0.2, 20.84 ± 0.2, 22.96 ± 0.2 및 26.42 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
  25. 1-{4-[(4-{2-클로로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 4.26 ± 0.2, 8.66 ± 0.2, 13.64 ± 0.2, 14.34 ± 0.2, 14.98 ± 0.2, 17.60 ± 0.2, 19.08 ± 0.2, 22.10 ± 0.2, 23.02 ± 0.2 및 25.88 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
  26. 1-{4-[(4-{2-클로로-4-[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페녹시]아닐리노}-7-메톡시퀴나졸린-6-일)옥시]피페리딘-1-일}프로파-2-엔-1-온 메탄술폰산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 3.56 ± 0.2, 7.24 ± 0.2, 15.02 ± 0.2, 16.84 ± 0.2, 17.68 ± 0.2, 20.26 ± 0.2, 21.88 ± 0.2, 22.92 ± 0.2, 25.76 ± 0.2 및 27.08 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
  27. 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 8.08 ± 0.2, 10.32 ± 0.2, 12.90 ± 0.2, 13.48 ± 0.2, 13.82 ± 0.2, 15.44 ± 0.2, 19.76 ± 0.2, 23.60 ± 0.2, 24.24 ± 0.2 및 25.90 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
  28. 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 벤젠술폰산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 6.22 ± 0.2, 12.16 ± 0.2, 13.60 ± 0.2, 16.26 ± 0.2, 18.50 ± 0.2, 19.58 ± 0.2, 20.58 ± 0.2, 21.06 ± 0.2, 23.30 ± 0.2 및 25.76 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
  29. 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 타르타르산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 3.58 ± 0.2, 14.50 ± 0.2, 16.50 ± 0.2, 24.28 ± 0.2, 24.70 ± 0.2, 24.98 ± 0.2, 25.76 ± 0.2, 26.12 ± 0.2, 26.60 ± 0.2 및 27.40 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
  30. 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(5-플루오로-6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 시트르산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 7.36 ± 0.2, 8.74 ± 0.2, 13.62 ± 0.2, 15.32 ± 0.2, 16.32 ± 0.2, 17.56 ± 0.2, 19.02 ± 0.2, 19.44 ± 0.2, 21.28 ± 0.2 및 25.02 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
  31. 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 8.14 ± 0.2, 10.56 ± 0.2, 13.10 ± 0.2, 15.16 ± 0.2, 15.50 ± 0.2, 15.92 ± 0.2, 19.30 ± 0.2, 20.18 ± 0.2, 23.92 ± 0.2 및 25.54 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
  32. 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 염산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 5.28 ± 0.2, 5.98 ± 0.2, 7.70 ± 0.2, 8.28 ± 0.2, 10.64 ± 0.2, 12.60 ± 0.2, 13.48 ± 0.2, 16.68 ± 0.2, 17.66 ± 0.2 및 20.80 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
  33. 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 1,5-나프탈렌디술폰산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 8.50 ± 0.2, 13.98 ± 0.2, 15.56 ± 0.2, 16.94 ± 0.2, 18.28 ± 0.2, 19.52 ± 0.2, 20.04 ± 0.2, 25.16 ± 0.2, 25.44 ± 0.2 및 26.10 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
  34. 1-(4-{[4-(2-플루오로-4-{[1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일]옥시}아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시}피페리딘-1-일)프로파-2-엔-1-온 시트르산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 5.34 ± 0.2, 7.32 ± 0.2, 7.86 ± 0.2, 8.68 ± 0.2, 13.56 ± 0.2, 16.26 ± 0.2, 17.50 ± 0.2, 19.36 ± 0.2, 21.22 ± 0.2 및 24.90 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
  35. N-tert-부틸-3-{3-플루오로-4-[(7-메톡시-6-{[1-(프로파-2-에노일)피페리딘-4-일]옥시}퀴나졸린-4-일)아미노]페녹시}-1H-피라졸-1-카르복사미드 메탄술폰산염의 결정으로서, CuKα 방사선을 사용한 분말 X 선 회절에 있어서, 6.72 ± 0.2, 8.38 ± 0.2, 11.10 ± 0.2, 13.62 ± 0.2, 16.28 ± 0.2, 17.92 ± 0.2, 19.02 ± 0.2, 21.66 ± 0.2, 22.40 ± 0.2 및 25.64 ± 0.2 에서 선택되는 회절 각도 (2θ) 에, 적어도 5 개의 피크를 갖는 결정.
  36. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염, 또는 제 23 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  37. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염, 또는 제 23 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 엑손 20 삽입 변이를 갖는 EGFR 티로신 키나아제 및/또는 엑손 20 삽입 변이를 갖는 HER2 티로신 키나아제 저해제.
  38. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염, 또는 제 23 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 항종양제.
  39. 제 38 항에 있어서,
    종양이 폐암, 유방암, 방광암, 또는 난소암인, 항종양제.
  40. 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서,
    종양이, EGFR 티로신 키나아제의 엑손 20 삽입 변이 및/또는 HER2 티로신 키나아제의 엑손 20 삽입 변이를 갖는 종양인, 항종양제.
  41. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염, 또는 제 23 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 투여하는 것을 특징으로 하는, 종양의 치료 방법.
  42. 제 41 항에 있어서,
    종양이 폐암, 유방암, 방광암, 또는 난소암인, 종양의 치료 방법.
  43. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서,
    종양이, EGFR 티로신 키나아제의 엑손 20 삽입 변이 및/또는 HER2 티로신 키나아제의 엑손 20 삽입 변이를 갖는 종양인, 종양의 치료 방법.
  44. 종양의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염, 또는 제 23 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 기재된 결정.
  45. 제 44 항에 있어서,
    종양이 폐암, 유방암, 방광암, 또는 난소암인, 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염, 또는 결정.
  46. 제 44 항 또는 제 45 항에 있어서,
    종양이, EGFR 티로신 키나아제의 엑손 20 삽입 변이 및/또는 HER2 티로신 키나아제의 엑손 20 삽입 변이를 갖는 종양인, 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염, 또는 결정.
  47. 종양을 치료하는 것에 사용하기 위한 의약 조성물의 제조에 있어서의, 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약 상 허용되는 염, 또는 제 23 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 기재된 결정의 사용.
  48. 제 47 항에 있어서,
    종양이 폐암, 유방암, 방광암, 또는 난소암인, 사용.
  49. 제 47 항 또는 제 48 항에 있어서,
    종양이, EGFR 티로신 키나아제의 엑손 20 삽입 변이 및/또는 HER2 티로신 키나아제의 엑손 20 삽입 변이를 갖는 종양인, 사용.
KR1020207038066A 2018-07-04 2019-07-03 비아릴에테르형 퀴나졸린 유도체 KR20210029165A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2018-127829 2018-07-04
JP2018127829 2018-07-04
PCT/JP2019/026483 WO2020009156A1 (ja) 2018-07-04 2019-07-03 ビアリールエーテル型キナゾリン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210029165A true KR20210029165A (ko) 2021-03-15

Family

ID=69059535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207038066A KR20210029165A (ko) 2018-07-04 2019-07-03 비아릴에테르형 퀴나졸린 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20230025510A1 (ko)
EP (1) EP3822263A4 (ko)
JP (1) JP7288904B2 (ko)
KR (1) KR20210029165A (ko)
CN (1) CN112334460A (ko)
AU (1) AU2019297889A1 (ko)
BR (1) BR112020027064A2 (ko)
CA (1) CA3105602A1 (ko)
CO (1) CO2021000800A2 (ko)
IL (1) IL279858A (ko)
MX (1) MX2021000014A (ko)
PH (1) PH12021550003A1 (ko)
SG (1) SG11202013218QA (ko)
TW (1) TW202012391A (ko)
WO (1) WO2020009156A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020262998A1 (ko) * 2019-06-26 2020-12-30 한미약품 주식회사 항 종양 활성을 갖는 신규 퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
JP7449028B2 (ja) * 2020-08-10 2024-03-13 上海和誉生物医薬科技有限公司 Ｅｇｆｒ阻害剤およびその製造方法と応用
WO2022105908A1 (zh) * 2020-11-23 2022-05-27 上海和誉生物医药科技有限公司 Egfr抑制剂及其制备方法与在药学上的应用
CN113264888A (zh) * 2021-03-04 2021-08-17 江苏康可得生物技术股份有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其药物应用
TW202404590A (zh) * 2022-04-05 2024-02-01 美商纜圖藥品公司 Ｅｇｆｒ抑制劑
CN117384162A (zh) * 2022-05-17 2024-01-12 浙江文达医药科技有限公司 选择性her2抑制剂

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008150118A2 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69710712T3 (de) * 1996-04-12 2010-12-23 Warner-Lambert Co. Llc Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen
CA2527017A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-09 Pfizer Products Inc. Quinazolines and pyrido [3,4-d] pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors
CN104736155B (zh) * 2012-05-14 2018-01-02 杭州德润玉成生物科技有限公司 双环化合物作为激酶的抑制剂
CN103965120B (zh) * 2013-01-25 2016-08-17 上海医药集团股份有限公司 喹啉及喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、组合物及应用
AU2017363199B2 (en) * 2016-11-17 2023-08-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds with anti-tumor activity against cancer cells bearing EGFR or HER2 exon 20 mutations
WO2020262998A1 (ko) * 2019-06-26 2020-12-30 한미약품 주식회사 항 종양 활성을 갖는 신규 퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008150118A2 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Coussens L, et al.,Science. 1985 ; 230 (4730) : 1132 - 1139.
Das, M. et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 74, 2790 - 2794 (1977).
Fukushige S et al., Mol Cell Biol 6 : 955 - 958, 1986.
Gravalos C, et al., Ann Oncol 19 : 1523 - 1529, 2008.
Hardwick R, et al., Eur. J Surg Oncol. 1997 (23) : 30 - 35.
Hyman D. M., et al., Nature. 2018 Feb 8 ; 554 (7691) : 189 - 194
Kancha, R. et al., Clin. Cancer Res. 15, 460 - 467 (2009).
Korkaya H, et al., Oncogene. 2008 ; 27 (47) : 6120 - 6130.
Lee, C. K. et al., J. Clin. Oncol. 33, 1958 - 1965 (2015).
Maria E. A. et al., Clin Cancer Res ; 18 (18) September 15, 2012
Oxnard G. R., J Thorac Oncol. 2013 Feb ; 8(2) : 179 - 184.
Pao, W. et al., PLoS Med. 2, e73 (2005).
Slamon DJ, et al., Science. 1987 ; 235 : 177 - 182.
Watanabe, S. et al., J. Thorac. Oncol. 9, 189 - 194 (2014).
Yano T, et al., OncolRep. 2006 ; 15 (1) : 65 - 71.
Yoshihisa K. et al., Cancer Sci, September 2016, 107 (9), 1179 - 1186

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020009156A1 (ja) 2020-01-09
CN112334460A (zh) 2021-02-05
PH12021550003A1 (en) 2021-09-20
JP7288904B2 (ja) 2023-06-08
EP3822263A4 (en) 2022-03-16
AU2019297889A1 (en) 2021-02-18
BR112020027064A2 (pt) 2021-05-25
TW202012391A (zh) 2020-04-01
CO2021000800A2 (es) 2021-02-08
MX2021000014A (es) 2021-03-09
IL279858A (en) 2021-03-01
SG11202013218QA (en) 2021-02-25
EP3822263A1 (en) 2021-05-19
US20230025510A1 (en) 2023-01-26
CA3105602A1 (en) 2020-01-09
JPWO2020009156A1 (ja) 2021-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210029165A (ko) 비아릴에테르형 퀴나졸린 유도체
TWI585088B (zh) 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
CA2924705C (en) Quinazoline derivative and preparation method therefor
EP2707359B1 (en) Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
US20220041578A1 (en) Isoindoline compound, and preparation method, pharmaceutical composition, and application of isoindoline compound
EA027563B1 (ru) Пиридопиразины, обладающие противораковой активностью через ингибирование fgfr киназ
AU2017230437B2 (en) Urea compound, preparation method therefor and medical use thereof
BR112015019790B1 (pt) derivado de piridina monocíclica com ação inibidora de fgfr ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso médico
EP3590941B1 (en) Urea-substituted aromatic ring-linked dioxane-quinazoline and -linked dioxane-quinoline compounds, preparation method therefor and use thereof
CN113717156B (zh) Egfr抑制剂、其制备方法及用途
EP1559715B1 (en) N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxy]phenyl}-n'-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea salt in crystalline form
JP2021165270A (ja) 置換アリールエーテル系化合物、その調製方法、医薬組成物およびその応用
JP7413346B2 (ja) ピロロピラゾール誘導体
CN110066272B (zh) 取代的苯并[d]咪唑类化合物及其药物组合物
EP3760633B1 (en) Oxazino-quinazoline and oxazino-quinazoline type compound, preparation method therefor, and uses thereof
CN108368094B (zh) 用于局部药物递送的非甾体类糖皮质激素受体调节剂
CN111620821B (zh) 取代的吡唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN111138426B (zh) 吲唑类激酶抑制剂及其用途
CN116332960A (zh) 一种哒嗪类化合物、其药物组合物及应用
CN114539226A (zh) 一种含吲哚类衍生物自由碱的晶型及其制备方法和应用
BR112017022243B1 (pt) Formas cristalinas do composto inibidor de fgfr4 cristalino, método para preparar uma forma cristalina e composição farmacêutica e usos terapêuticos das mesmas

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination