SA518391118B1 - معدِّلات مستقبل كورتيكويد سكري غير ستيرويدي لتوصيل عقار موضعي - Google Patents

معدِّلات مستقبل كورتيكويد سكري غير ستيرويدي لتوصيل عقار موضعي Download PDF

Info

Publication number
SA518391118B1
SA518391118B1 SA518391118A SA518391118A SA518391118B1 SA 518391118 B1 SA518391118 B1 SA 518391118B1 SA 518391118 A SA518391118 A SA 518391118A SA 518391118 A SA518391118 A SA 518391118A SA 518391118 B1 SA518391118 B1 SA 518391118B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
amino
propoxy
carbonyl
oxotetrahydrofuran
cyclopropylphenyl
Prior art date
Application number
SA518391118A
Other languages
English (en)
Inventor
باتريك ستيفين جوهنسون
كيفين نيل داك
كريستير هينريكسون
Original Assignee
ليو فارما ايه/ اس
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ليو فارما ايه/ اس filed Critical ليو فارما ايه/ اس
Publication of SA518391118B1 publication Critical patent/SA518391118B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركب وفقًا للصيغة (I) حيث يتم اختيار R1 من المجموعة المتكونة من أريل غير متجانس heteroaryl به 5 و6 ذرات، (C1-C6) ألكيل (C1-C6)alkyl، (C3-C6) سايكلو ألأكيل (C3-C6)cycloalkyl، سايكلو ألكيل غير متجانس heterocycloalkyl به (4- 6) ذرات وفينيل phenyl؛ يتم اختيار R2 من (C1-C3) ألكيل (C1-C3)alkyl وهالو (C1-C3)ألكيل halo(C1-C3)alkyl؛ يتم اختيار R3 من فينيل، أريل غير متجانس به 5 ذرات وأريل غير متجانس به 6 ذرات؛ يتم اختيار R4 من الهيدروجين hydrogen، هالوجين halogen، (C1-C4) ألأكيل (C1-C4)alkyl وهالو (C1-C4) ألكيل halo(C1-C4)alkyl؛ يتم اختيار X1 من CH، C(Rb)، N، يتم اختيار X2 من CH و N؛ يتم اختيار Y من -NH- و -O-؛ m هي صفر أو 1؛ n هي صفر أو 1؛ L تعبر عن رابطة، -O-، -NH- أو -N(Rc)-؛ أو أملاح مقبولة صيدليًا، هيدرات hydrates، أو ذوابات منها. كما يتعلق الاختراع بمركبات وسيطة لتحضير المركبات المذكورة، وبتلك المركبات للاستخدام في العلاج، وبتركيبات صيدلية pharmaceutical compositions تشتمل على تلك المركبات، وبطرق علاج الأمراض بتلك المركبات، واستخدام تلك المركبات في تصنيع أدوية. شكل1

Description

‎Nira‏ مستقبل كورتيكويد سكري غير ستيروبدي لتوصيل عقار موضعي ‎NON-STEROIDAL GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS FOR‏ ‎LOCAL DRUG DELIVERY‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات غير ستيرويدية ‎non-steroidal compounds‏ جديدة تكون عبارة
عن معدلات ‎Aad‏ لمستقبل كورتيكويد سكري ‎glucocorticoid receptor‏ ومركبات وسيطة
لتحضيرهاء ويتلك المركبات للاستخدام في العلاج» وبتركيبات صيدلية ‎pharmaceutical‏
‎compositions 5‏ تشتمل على تلك المركبات» وبطرق علاج الأمراض بتلك المركبات»؛ وباستخدام تلك
‏المركبات في تصنيع أدوية .
‏يكون مستقبل كورتيكويد السكري ‎(GR) glucocorticoid receptor‏ هو عضو من ‎ile‏ مستقبل
‏هرمون نووي ‎nuclear hormone receptor‏ من عوامل الانتساخ ‎«transcription factors‏ وعضو
‏من عائلة ‎(sep‏ ستيرويد ‎steroid hormone‏ من عوامل الانتساخ التي ترتبط بمركب ترابطي ‎ligand 0‏ يعزز أو يكبت انتساخ الجينات ‎transcription of genes‏ تحدث مساعدات مستقبل
‏كورتيكويد سكري ‎Glucocorticoid receptor agonists‏ طبيعيًا أو يمكن تحضيرها تخليقيًا. تكون
‏الكورتيكويدات السكرية ‎(GC) Glucocorticoids‏ التي تتفاعل مع مستقبل كورتيكويد السكري هي
‏عوامل مضادة للالتهاب ‎anti-inflammatory agents‏ قوية وتم استخدامها كما هي في التحكم في
‏نطاق واسع من الظروف الأرجية والالتهابية؛ ‎asthma soll Jie‏ التهاب المفاصل الروماتوبدي ‎rheumatoid arthritis 5‏ الإكزيما ‎eczema‏ والصدفية ‎psoriasis‏ كما تم استخدام الكورتيكويدات
‏السكرية للخصائص الكابتة للمناعة لها ولتأثيراتها المضادة للورم ‎anti-tumor‏
‏تم تطبيق الكورتيكويدات السكرية موضعيًا لعلاج التهاب الجلد ‎dermatitis‏ الربوء التهاب الملتحمة
‏5 00700» واضطرابات أخرى بالعين.
‏مع ذلك يقتصر استخدام الكورتيكويدات السكرية بسبب كل من التأثيرات الجانبية الموضعية 0 والجهازية؛ وتتضمن تلك التأثيرات ضمور الجلد والعضل؛ هشاشة العظام ‎osteoporosis‏ السكر
‎diabetes‏ ضعف التثام الجروح ‎impaired wound healing‏ التعرض للعدوى ‎infection‏ الخلل
‏الوظيفي اتش بى أيه ‎<HPA‏ الضمور الكظري ‎cadrenal atrophy‏ المياه البيضاء ‎cataracts‏ القرح
‏الهيضمية ‎peptic ulcers‏ ارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ متلازمة التأيض ‎metabolic‏
‎syndrome‏ وعدم التوازن الإلكتروليتي ‎Shacke et al., Pharmacology [ electrolyte imbalance‏ ‎.[and Therapeutics (2002), vol. 96(1), 23-43‏ عادة ما تكون الآثار الجانبية أكثر حدة بعد التطبيق الجهازي وليس الموضعي. مع ذلك؛ حتى العلاج الموضعي ‎topical therapy‏ قد يتضمن ‎HBT‏ جانبية؛ كما لوحظ بعد العلاج الجلدي ‎cutaneous therapy 5‏ لالتهاب الجلد الالتهابي ‎inflammatory dermatitis‏ والعلاج الرثوي ‎pulmonary therapy‏ للريو. تحدث ‎OEY)‏ الجانبية مع انتشار ‎cabling‏ في أعضاء مختلفة؛ ويعد فترات علاج مختلفة. تتراوح الحدة من جوانب متعلقة أكثر بالناحية ‎cian)‏ على سبيل المثال التوسع الوعائي البعيد ‎teleangiectasia‏ و فرط الأشعار ‎chypertrichosis‏ إلى إعاقة خطيرة بل وحالات تهدد الحياة ‎Ae)‏ سبيل ‎(JUAN‏ النزف المعدي ‎Shacke et al., [ (gastric hemorrhage‏ ‎.[Pharmacology and Therapeutics (2002), vol. 96(1), 2343 10‏ يتم تنشيط مستقبل الكورتيكويد السكري بواسطة ريط هرمون الكورتيكويد السكري كورتيزول ‎cortisol‏ ‏والمشتقات التخليقية ‎synthetic derivatives‏ اله إلى ‎ils‏ مساعدات غير ستيرويدية ‎non-‏ ‎steroidal agonists‏ على ذلك تكون نظائر الكورتيكويد السكري التي أساسها ستيرويد وتلك التي لا تقوم على ستيرويد معروفة جيدًا في الفن. الطلب الدولي رقم 076048/2008 يكشف عن إستر إندازوليل ‎indazolyl ester‏ ومشتقات ‎ad‏ ‎amide derivatives‏ لعلاج اضطرابات يساهم فيها مستقبل الكورتيكويد السكري. ‎Cais‏ الطلب الدولي رقم 142571/2009 عن مشتقات إندازول ‎derivatives‏ 100020168 بها استبدال بفينيل ‎phenyl‏ وينزو دايوكسينيل ‎benzodioxinyl‏ كمعدلات لمستقبل الكورتيكويد السكري. يكشف الطلب الدولي رقم 142569/2009 عن مشتقات إندازول بها استبدال بفينيل وبيريدينيل ‎pyridingl 0‏ كمعدلات لمستقبل الكورتيكويد السكري. هناك حاجة مستمرة لتطوير معدلات مستقبل الكورتيكويد السكري الجديدة غير الستيرويدية (على سبيل المثتال» مساعدات؛ مضادات ‎cantagonists‏ مساعدات جزئية ‎partial agonists‏ أو مضادات جزئية ‎(partial antagonists‏ وبخاصة؛ تطوير كورتيكويدات سكرية غير ستيرويدية تحتفظ بالفعالية المضادة للالتهاب لكورتيكويدات سكرية مع تقليل الآثار الجانبية التي تكون ذات فائدة 5 كبيرة لعدد كبير من المرضى المصابين بالأمراض الالتهابية ‎inflammatory diseases‏ قد يوفر تطوير الكورتيكويدات السكرية غير الستيرويدية ذات تصفية جهازية ‎systemic clearance‏ عالية و/
أو نصف عمر قصير مركبات ذات آثار جانبية منخفضة مع الاحتفاظ بالفعالية المضادة للالتهاب الموضعية. للاستخدام الموضعي يكون تطوير الكورتيكويدات السكرية غير الستيرويدية ذات تسمم ضوئي منخفض مفيد. الوصف العام للاختراع يهدف الاختراع الحالي إلى توفير مركبات غير ستيرويدية تكون ‎Ble‏ عن ‎(Nae‏ وبخاصة مساعدات أو مساعدات جزئية؛ لمستقبل كورتيكويد سكري وتكون ذات نشاط قوي مضاد للالتهاب وتتمتع بمزايا بالنسبة للآثار الجانبية؛ التسمم؛ و/ أو التأيض ‎.metabolism‏ ‏بصورة أكثر تحديدًا؛ يوفر الاختراع الحالي مركبات جديدة تكون عبارة عن معدلات ‎«modulators‏ ‏وبخاصة مساعدات أو مساعدات جزئية؛ لمستقبل كورتيكويد سكري؛ يكون للمركبات تأثير مضاد 0 لاللالتهاب وذات نموذج ثبات في النسيج الحيوي ‎biological tissue‏ مما يلمح إلى ملاحظة فقط تعرض جهازي منخفض للغاية للمركبات بعد على سبيل ‎(Jl‏ الإعطاء الموضعي ‎topical‏ ‎administration‏ وهناك ميزة خاصة لبعض مركبات الاختراع الحالي وهي أن لها تصفية عالية في ميكروسومات الكبد البشري ‎liver microsomes‏ صقتتنط. علاوة على ذلك؛ تتحلل بعض مركبات الاختراع الحالي بسرعة في دم كامل بشري وتعرض بعض مركبات الاختراع الحالي في وقت ما ‎Bw 5‏ نحو التحلل الإنزيمي ‎enzymatic hydrolyses‏ في الخلايا الكيراتينية البشرية ‎human‏ ‎keratinocytes‏ علاوة على ذلك؛ تبدي بعض مركبات الاختراع الحالي تسمم ضوئي ‎photo‏ ‎toxicity‏ منخفض. بالتالي» يتعلق الاختراع الحالي بمركب وفقًا للصيغة )1( و 0 2 وري ّ| إل ‎Fer‏ ف ‎ye‏ ‏© 0 0 حيث ‎Ry‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ به 5 و6 ذرات» ‎(C1-Ce)‏ ‏ألكيل ‎(C3-Co) «(Ci-Coalkyl‏ سايكلو ألكيل ‎(Ca-Co)eycloalkyl‏ سايكلو ألكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ به )6-4( ‎dl Cus Jandy hd‏ غير متجانس الذي به 5 و6 ذرات
المذكور؛ (م©-:0) ‎«JIT‏ (م©-:0) سايكلو ‎(JI‏ سايكلو ألكيل غير متجانس به (6-4) ذرات وفينيل يتم استبداله على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎(C1-Ca)‏ ألكيل 1وللهزت-.©)» ‎(C1-Ca)‏ الكوكسي ‎«(Ci-Ca)alkoxy‏ هالوجين ‎chalogen‏ ‏هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ وسيانو ‎tcyano‏ ‏5 8 يتم اختيارها من (©-,©) ألكيل ‎(C1-Cs) slag (Ci-Ca)alkyl‏ ألكيل ‎thalo(C1-Cs)alkyl‏
‎Rs‏ يتم اختيارها من فينيل؛ أريل غير متجانس به 5 ذرات وأريل غير متجانس به 6 ذرات؛ حيث فينيل المذكورء أريل غير متجانس به 5 ذرات وأريل غير متجانس به 6 ذرات يتم استبدالها على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎(Rs‏ ‎Ry‏ يتم اختيارها من الهيدروجين» هالوجين» (ب©-:©6) ألكيل وهالو(ت-:©) ألكيل -:0)فلفط
‎¢«Cyalkyl 0‏ ‎Rs‏ يتم اختيارها من هالوجين؛ سيانوء (م©-.©) ألكيل؛ (م©-:©) سايكلو ألكيل» (م©-,0) ألكوكسي ‎¢«(C1-Co)alkoxy‏ هالوو©-©) ألكيل ‎chalo(C1-Celalkyl‏ هالو(ء©-©) ألكوكسي ‎halo(C1-‏ ‎«Colalkoxy‏ هيدروكسي ‎(C1-Cs)‏ ألكيل ‎chydroxy(Ci-Ce)alkyl‏ فينيل» ‎dl‏ غير متجانس به 5 ذرات؛ أريل غير متجانس به 6 ذرات وم8ا:(560-» حيث ‎Re‏ تعبر عن (ب©-,©) ألكيل؛
‏5 622 يتم اختيارها من ‎«Ny ©)80( «CH‏ حيث ‎Rp‏ تعبر عن هالوجين» (ب©-:©) ألكيل أو ‎Cr-) sila‏ ‎(Cs‏ ألكيل؛ ‎Xo‏ يتم اختيارها من ‎{Ny CH‏ ‎Y‏ يتم اختيارها من ‎-NH-‏ و-0-؛ ‎Am‏ صفر أو 1؛ 8 هي صفر أو 1؛
‎pmsl 0‏ عن رابطة؛ -0-؛ ‎-NH-‏ أو ‎(R)-N‏ حيث ‎Re‏ تعبر عن ‎(C1-Ca)‏ ألكيل؛ أو أملاح؛ هيدرات ‎hydrates‏ ذوابات ‎solvates‏ منها مقبولة صيدليًا. علاوة على ذلك»؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركب وفقًا للصيغة (1) للاستخدام في العلاج. بالإضافة إلى ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركب ‎By‏ للصيغة ‎(I)‏ للاستخدام في الوقاية من؛ علاج أو تخفيف الأمراض أو الحالات الالتهابية؛ الأرجية أو التكاثرية الجلدية.
‏25 ‏شرح مختصر للرسومات
‎Ble 1 JS‏ عن رسم بياني يوضح متحنى ‎asd) DSC‏ التفاضلي لقياس ‎Sal‏ ‎(Differential scanning calorimetry‏ (مصمت) و1768 (تحليل تفاضلي حراري ‎Thermo‏ ‎(gravimetric analysis‏ (شرطي) لعديد الأشكال © للمركب 37. الشكل 2 يوضح نمط ‎XRPD‏ (مقياس حيود الأشعة السينية في المسحوق ‎X Ray Powder‏ ‎(Diffractogram 5‏ لعديد الأشكال © للمركب 37. الشكل 3 يوضح رسم أوه آر تى إى بى ‎ORTEP‏ للبنية البلورية المطلقة ‎absolute crystal‏ ‎structure‏ لعديد الأشكال ‎F‏ من المركب 37. يكون للبنية فقط جزيء واحد في وحدة الخلية غير المتمائثتة ‎.asymmetric unit cell‏ الوصف التفصيلي: 0 التعريفات يقصد من التعبير "ألكيل" توضيح شق تم الحصول عليه عند إزالة ذرة هيدروجين ‎hydrogen‏ واحدة من هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ متفرع أو خطي. يشتمل ألكيل المذكور على 6-1؛ وبفضل 4-1؛ ‎Jie‏ 3-1؛ ‎Jie‏ 3-2 أو ‎Jie‏ 2-1 ذرة كريون «0:000. يتضمن التعبير الفئات الفرعية ألكيل طبيعي ‎pn)‏ -ألكيل ‎¢(n-alkyl‏ ألكيل ثانوي وثلاثي؛ ‎Jie‏ ميثيل ‎methyl‏ إيثيل الإطاه» ‎n‏ - بروبيل ‎a-propyl 5‏ أيزو بروييل درون #7 -بيوتيل اجانن- أيزو بيوتيل ‎dsobutyl‏ سيك -بيوتيل ‎sec-butyl‏ تيرت- بيوتيل ‎crert.-butyl‏ م - بنتيل ‎en-pentyl‏ أيزو بنتيل ‎cisopentyl‏ نيو بنتيل ‎cneopentyl‏ 7 — هكسيل ‎n-hexyl‏ وأيزو هكسيل ‎.isohexyl‏ ‏يقصد من التعبير "الكايلين ‎"alkylene‏ أن يوضح مجموعة هيدر ‎hydrocarbyl group Jug‏ أليفاتية مشبعة ثنائية التكافؤ ‎divalent saturated aliphatic‏ يفضل أن يكون بها من 1 إلى 6 0 ويفضل أكثر من 1 إلى 3 ذرات كربون إما تكون أحادية السلسلة أو متفرعة. تم ‎mung‏ هذا التعبير بواسطة مجموعات مثل ميثيلين ‎«(-CHz-) methylene‏ إيفيلين ‎n «(-CH2CHz-) ethylene‏ — بروبيلين ‎gl «(-CH2CH2CHa-) n-propylene‏ — بروييلين ‎(-CH2CH(CH3)-) iso-propylene‏ أو ‎«(-CH(CH3)CH2-)‏ وما إلى ذلك. يقصد من التعبيرات ‎JS‏ أوكسي ‎"alkyloxy‏ وألكوكسي" أن تدل على شق له الصيغة ‎OR’‏ ‏5 حيث © هي ألكيل كما هو موضح هناء حيث تكون مجموعة ألكيل مرفقة بالشطر ‎Gall‏ ‎molecular moiety‏ الأصلي من خلال ذرة أكسجين ‎oxygen‏ على سبيل المثال» ميثوكسي
‎methoxy‏ (:0011-)» إيثوكسي ‎«(-OCHCH3) ethoxy‏ « - بروبوكسي ‎«n-propoxy‏ أيزو بروبوكسي ‎¢iSOPropoxy‏ بيوتوكسي ‎cbutoxy‏ تيرت- بيوتوكسي ‎crerr-butoxy‏ وما إلى ذلك. على ذلك يقصد من التعبير '(©-:©) ألكوكسي" أن يدل على شق له الصيغة 0- ‎(C1-Cs)‏ ألكيل - ‎«O(Ci-Cy)alkyl‏ على سبيل ‎Jal‏ ميثوكسي (د0021-)؛ إيثوكسي ‎n «(-OCH:CH;)‏ - برويوكسي ؛ أيزو بروبوكسي» « -بيوتوكسي 0-07 أيزو- بيوتوكسي ‎iso-butoxy‏ أو تيرت- بيوتوكسي. يقصد من التعبير "ألكيل ‎"alkylthio off‏ أن يدل على شق له الصيغة ‎SR’‏ حيث 8 هو ألكيل كما هو موضح هناء حيث تكون مجموعة ألكيل مرفقة بالشطر الجزيني الأصلي من خلال 0 سلفر ع«ن:اماني؛ على سبيل المثال و5-011- (ميثيل ‎(methylthio si‏ أو 5-011:©115- ‎Jil)‏ ثبو 0 منطايط). يقصد من التعبير "أريل” أن يدل على شق حلقات حلقية ‎carbocyclic rings‏ كربونية أروماتية تشتمل على 6- 13 ذرة كربون؛ ‎Jie‏ 9-6 ذرات كربون»؛ ‎Jie‏ 6 ذرات ‎(05S‏ وبخاصة 5 أو 6 ذرات ‎dala‏ 21005-ع10» وتتضمن حلقات حلقية كربونية ملتحمة ‎fused carbocyclic rings‏ مع حلقة أروماتية ‎aromatic ring‏ واحدة على الأقل. إذا كانت مجموعة أريل هي حلقة حلقية كربونية 5 ملتحمة ‎fused carbocyclic ring‏ يمكن أن تكون نقطة ربط مجموعة أربل بالشطر ‎call‏ ‏| لأصلي من خلال ذرة أروماتية أو من خلال ذرة كريون أليفاتية ‎alifatic carbon atom‏ داخل مجموعة أريل. تتضمن الأمثلة التوضيحية لأريل؛ على سبيل المثال وليس الحصرء فينيل» نافثيل ‎naphthyl‏ إندينيل الإمععصة إندائيل ‎cindanyl‏ داي هيدرو نافثيل ‎cdihydronaphtyl‏ تيترا هيدرو نافيل ‎tetrahydronaphtyl‏ وفلوربنيل ‎fluorenyl‏ ‏20 يقصد من التعبير "سيانو' أن يوضح مجموعة ‎ON‏ مرتبطة بالشطر الجزيئي الأصلي من خلال ذرة الكربون. يقصد من التعبير "سايكلو ألكيل" أن يوضح شق هيدروكربون سايكلو ألكان مشبع ‎saturated‏ ‎ccycloalkane hydrocarbon‏ يشتمل على 6-3 ذرات كريون» ويفضل 5-3 ذرات كريون؛ مثل 3- 4 ذرات كربون؛ على سبيل ‎(JE‏ سايكلو بروبيل ‎lu ccyclopropyl‏ بيوتيل ‎«cyclobutyl‏ ‏5 سايكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ وسايكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ بالمثل يقصد من التعبير ‎(C3-Cs)"‏
سايكلو ألكيل" أن يدل على شق هيدروكربون سايكلو ألكان مشبع؛ يشتمل على 6-3 ذرات كربون؛ على سبيل المثال؛ سايكلو بروييل؛ سايكلو بيوتيل؛ سايكلو بنتيل وسايكلو هكسيل. يقصد من التعبير "هالو ‎"AS‏ أن يوضح مجموعة ألكيل كما تحدد هنا بها استبدال بواحدة أو أكثر من ذرات هالوجين كما تحدد هناء على سبيل المثال فلورو ‎fluoro‏ أو كلورو ‎cchloro‏ مثل فلورو ميثيل ‎fluoromethyl‏ داي فلورو ‎difluoromethyl (ie‏ أو تراي فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ ‏على ذلك يقصد من التعبير "هالو (و©-:©) ألكيل" أن يوضح مجموعة ‎(C1-C3)‏ ألكيل كما تحدد هنا بها استبدال بواحدة أو أكثر من ذرات الهالوجين كما تحدد هناء ‎Jie‏ على سبيل المثال فلورو ميثيل؛ داي فلورو ميثيل؛ تراي فلورو ميثيل؛ داي فلورو إيثيل ‎edifluoroethyl‏ تراي فلورو إيثيل ‎trifluoroethyl‏ أو فلورو بروييل 1لا2000:00:00. بالمثل يقصد من التعبير "هالو ‎(C1-Cs)‏ ألكيل" 0 أن يوضح مجموعة ‎(C1-Co)‏ ألكيل كما تحدد هنا بها استبدال بواحدة أو أكثر من ذرات الهالوجين كما تحدد هنا. يقصد من التعبيرات "هالو ألكيل أوكسي ‎sla” 5 "haloalkyloxy‏ ألكوكسي ‎"haloalkoxy‏ أن توضح مجموعة هالو ألكيل كما تحدد هنا وهي مرفقة بالشطر الجزيئي ‎NI‏ من خلال ذرة أكسجين؛ مثل ‎(gla‏ فلورو ميثوكسي ‎difluoromethoxy‏ أو تراي فلورو ميثوكسي ‎.trifluoromethoxy‏ على ذلك 5 يقصد من التعبير "هالو ‎(C1-Co)‏ ألكيل أوكسي ‎halo(C1-Co)alkyloxy‏ أن يوضح مجموعة هالو ‎(CC)‏ ألكيل كما تحدد هنا التي تكون ملحقة بالشطر الجزيئي الأصلي من خلال ذرة أكسجين. يقصد أن يوضح التعبير "هالوجين" مجموعة استبدال من المجموعة الرئيسية السابعة من الجدول الدوري للعناصرء مثل فلورو؛ كلورو وبرومو ‎bromo‏ ‏يقصد من التعبير ‎df‏ غير متجانس" أن يوضح شقوق حلقات أروماتية غير متجانسة أحادية 0 الحلقة ‎monocyclic heteroaromatic rings‏ تشتمل على حلقة بها 5 أو 6 ذرات تحتوي على ما يتراوح من 5-1 ذرات كربون ومن 5-1 ذرات غير متجانسة ‎heteroatoms‏ تم اختيارها من الأكسجين؛ سلفر والنيتروجين» ‎Jie‏ 3-1 ذرات كريون و4-2 ذرات غير متجانسة تم اختيارها من 0» 1 و 5؛ ‎Jie‏ 3-2 ذرات كريون و3-2 ذرات غير متجانسة تم اختيارها من ‎NO‏ و 5؛ ‎Jie‏ ‏1 ذرة كريون و4 ذرات غير متجانسة تم اختيارها من ‎NO‏ و 5؛ ‎die‏ 2 ذرة كريون و3 ذرات 5 غير متجانسة تم اختيارها من ‎NO‏ و 8؛ مثل 3 ذرات كريون و2 من الذرات غير المتجانسة التي تم اختيارها من ‎NO‏ و 5» مثل 4 ذرات كربون و1 ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ تم اختيارها
من ‎NO‏ و 8» ‎Jie‏ 3 ذرات كريون و3 ذرات غير متجانسة تم اختيارها من ‎Jie (N‏ 4 ذرات كريون و2 ذرات غير متجانسة تم اختيارها من ‎oN‏ مثل 5 ذرات كريون و1 ذرة غير متجانسة تم اختيارها من 17. يمكن توصيل شق أريل غير متجانس بالشطر الجزيئي الأصلي من خلال ذرة كربون أو ذرة نيتروجين محتواة في أي موضع داخل مجموعة ‎dl‏ غير متجانس. تتضمن الأمثلة التوضيحية لمجموعات أريل غير متجانس؛ على سبيل المثال وليس الحصرء فيورائيل ‎furanyl‏ ‏إيميدازوليل ‎cimidazolyl‏ أيزو تيازوليل ‎cisothiazolyl‏ أيزوكسازوليل ‎cisoxazolyl‏ أوكسا دايازوليل ‎coxadiazolyl‏ أوكسازوليل ‎coxazolyl‏ بيرازينيل ‎epyrazinyl‏ بيرازوليل ‎epyrazolyl‏ بيريدازينيل الإستعماءتدرم» بيريديل ‎pyridyl‏ بيريميدينيل انإصنةنستدرم» بيروليل ‎epyrrolyl‏ تيترازوليل ‎ctetrazolyl‏ ثيادايازوليل ‎cthiadiazolyl‏ تيازوليل ‎«thiazolyl‏ تبينيل ‎cthienyl‏ ترايازوليل ‎.triazolyl‏
يقصد من التعبير "أريل غير متجانس به 5 ذرات" أن يوضح أريل غير متجانس كما تحدد هنا يشتمل على 5 ذرات حلقية؛ ويحتوي على ما يتراوح من 4-1 ذرات كربون ومن 4-1 ذرات غير متجانسة تم اختيارها من الأكسجين؛ سلفر والنيتروجين» مثل 3-1 ذرات كريون و4-2 ذرات غير متجانسة تم اختيارها من ‎NO‏ و ‎Jie ¢S‏ 3-2 ذرة كريون و3-2 ذرات غير متجانسة تم اختيارها من ‎NO‏ و 5؛ مثل 1 ذرة كريون و4 ذرات غير متجانسة تم اختيارها من ‎NO‏ و 8« مثل 2 ذرة
5 كربون و3 ذرات غير متجانسة تم اختيارها من ‎NO‏ و 8؛ ‎Jie‏ 3 ذرات كربون و2 ذرات غير متجانسة تم اختيارها من 0؛ 17 و 5؛ ‎Jie‏ 4 ذرات كريون و1 ذرة غير متجانسة تم اختيارها من ‎NO‏ و ‎LS‏ تتضمن الأمثلة التوضيحية لمجموعات ‎dol‏ غير متجانس بها 5 ذرات؛ على سبيل المثال وليس الحصرء فيورانيل؛ إيميدازوليل» أيزو ثيازوليل» أيزوكسازوليل» أوكسا دايازوليل؛ أوكسازوليل» بيرازوليل» بيروليل» تيترازوليل» ثيادايازوليل» ثيازوليل» ثيينيل» ترايازوليل.
0 يقصد من التعبير ‎bf‏ غير متجانس به 6 ذرات" أن يوضح أريل غير متجانس كما تحدد هنا يشتمل على 6 ذرات حلقية؛ وتحتوي على 5-1 ذرات كربون ومن 5-1 ذرات غير متجانسة تم اختيارها من الأكسجين؛ سلفر والنيتروجين»؛ مثل 4-2 ذرة كريون و4-2 ذرات غير متجانسة تم اختيارها من ©0؛ 14 و ‎¢S‏ مثل 3-2 ذرة كريون و4-3 ذرات غير متجانسة تم اختيارها من ‎NO‏ ‏و 5؛ ‎Jie‏ 3 ذرات كريون و3 ذرات غير متجانسة تم اختيارها من ‎Jie (N‏ 4 ذرات كريون و2 ذرة
5 غير متجانسة تم اختيارها من 18 ‎Jie‏ 5 ذرات كربيون و1 ذرة غير متجانسة تم اختيارها ‎Ne‏
تتضمن الأمثلة التوضيحية لمجموعات أريل غير متجانس؛ على سبيل المثال وليس الحصرء بيرازينيل» بيريدازينيل؛ بيربديل؛ بيريميدينيل. يقصد من التعبير 'سايكلو ألكيل غير متجانس ‎"heterocycloalkyl‏ أن يوضح شق سايكلو ألكان ‎cycloalkane radical‏ كما تم الوصف ‎Cua (ld‏ يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الكريون بذرات غير متجانسة؛ تشتمل على 6-1 ذرات الكريون؛ على سبيل المثال 5-2 أو 4-2 ذرات ‎cp)‏ تشتمل ‎Lind‏ على 3-1 ذرات غير متجانسة؛ ويفضل 1 إلى 2 ذرات غير متجانسة؛ يتم اختيارها من ‎NO‏ أو 8. يمكن توصيل شق سايكلو ألكيل غير المتجانس بالشطر الجزيئي الأصلي من خلال ذرة كربون أو ذرة نيتروجين محتواة في أي موضع داخل مجموعة سايكلو ألكيل غير متجانسة. تتضمن الأمثلة التوضيحية لمجموعات سايكلو ألكيل غير متجانسة؛ على سبيل 0 المثال وليس ‎asl‏ أزيبائيل الإصدمععة» أزبتيدينيل ‎cazetidingl‏ أزيربدينيل ‎caziridinyl‏ ‏دايوكسولائيل ‎¢dioxolanyl‏ دايوكسوليل 1نر01ه«متل» إيميدازوليدينيل ‎¢imidazolidinyl‏ مورفولينيل الإستامطممدس» أوكسيتائيل الإصماء«ه» بيبرازيئيل ‎cpiperazinyl‏ بيبريدينيل ‎cpiperidinyl‏ ‏بي روليدينيل ‎cpyrrolidinyl‏ تيترا هيدرو فيورانيل ‎ctetrahydrofuranyl‏ تيترا هيدرو بيرانيل ‎ctetrahydropyranyl‏ تيترا هيدرو ثيو فينيل ‎ctetrahydrothiophenyl‏ تيترا هيدرو ثيو بيرانيل ‎.tetrahydrothiopyranyl 5‏ يقصد من التعبير "سايكلو ألكيل غير متجانس به (6-4) ذرات" أن يوضح سايكلو ألكيل غير متجانس كما تحدد ‎lia‏ ويشتمل على 4- 6 ذرات حلقية؛ وتشتمل على 5-1 ذرات الكربون» على سبيل المثال 5-2؛ 5-3؛ 5-4 أو 4-2 ذرات كريون؛ تشتمل أيضًا على 5-1؛ 4-1 أو 3-1 ذرات غير متجانسة؛ ويفضل 1 إلى 2 ذرات غير متجانسة؛ يتم اختيارها من ‎NO‏ أو 58. تتضمن 0 الأمثلة التوضيحية لمجموعات سايكلو ألكيل غير متجانسة بها (6-4)_ذرات آزبتيدينيل؛ دايوكسائيل» دايوكسولائيل» إيميدازوليدينيل» مورفولينيل أوكسيتائيل» بيبرازيثيل» بيبريدينيل؛ بيروليدينيل» تيترا هيدرو فيورانيل» تيترا هيدرو بيرانيل»؛ تيترا هيدرو ‎of‏ بيرانيل؛ تيترا هيدرو ثيو ‎Jad‏ ¢ ثبيتانيل ‎.thietanyl‏ ‏يقصد من التعبير ‎GE‏ هيدروكربون" أن يوضح شق يحتوي على فقط ذرات الهيدروجين والكربون؛ 5 وقد يحتوي على واحدة أو أكثر من روابط الكريون- الكريون ‎carbon-carbon bonds‏ المزدوجة و/ أو الثلاثية؛ وقد تشتمل على أشطار حلقية ‎cyclic moieties‏ في توليفة مع أشطار متفرعة أو
خطية. يشتمل الهيدروكربون المذكور على 6-1 ذرات كربون؛ ويفضل أن يشتمل على 5-1» على سبيل ‎(Jha)‏ 4-1؛ على سبيل ‎Jd‏ 3-1؛ على سبيل ‎JE‏ 2-1 ذرة كريون. يتضمن ‎ed‏ الكيلء سايكلو ألكيل وأريل؛ كما هو موضح هنا. يقصد من التعبير "هيدروكسي ‎"hydroxy‏ أو "هيدروكسيل" أن يوضح مجموعة 011- مرتبطة بالشطر الجزيئي الأصلي من خلال ذرة الأكسجين. يقصد من التعبير "هيدروكسي ‎(C1-Co)‏ ألكيل" أن يوضح مجموعة ‎(C1-Co)‏ ألكيل كما تحدد هنا بها استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات هيدروكسيل كما تحدد هنا (011-)؛ ‎Jie‏ على سبيل المثال هيدروكسي ميثيل ‎chydroxymethyl‏ هيدروكسي إيثيل ‎hydroxyethyl‏ هيدروكسي بروبيل ‎hydroxypropyl‏ أو ‎(gla‏ هيدروكسي ‎.dihydroxypropyl Jug»‏ في بعض الحالات؛ تم توضيح عدد ذرات الكربون في شق هيدروكربون (على سبيل المثال؛ ألكيل؛ سايكلو ألكيل وأريل) بواسطة السابقة ‎Cus (CC)‏ 8 هي أدنى عدد و 5 هي أقصى عدد من الكربونات ‎carbons‏ في شق الهيدروكربون. على ذلك؛ على سبيل المثال يقصد من ‎(CC)‏ ألكيل توضيح شق ألكيل يشتمل على 1 إلى 4 ذرات ‎OS‏ ويقصد من ‎(C=C)‏ ألكيل أن يوضح شق ألكيل يشتمل على ما يتراوح من 1 إلى 6 ذرات كربون ويقصد من ‎(CoCo)‏ سايكلو ألكيل أن 5 يوضح شق سايكلو ألكيل يشتمل على ما يتراوح من 3 إلى 6 ذرات حلقية. يقصد من التعبير 'هيدروكسي الأكيل ‎"hydroxyalkyl‏ أن يوضح مجموعة ألكيل كما تحدد أعلاه بها استبدال بواحدة أو أكثر من هيدروكسي؛ على سبيل المثال؛ هيدروكسي ميثيل؛ هيدروكسي ‎(di)‏ هيدروكسي بروبيل. يقصد من التعبير "أوكسو ‎"oxo‏ أن يوضح ذرة أكسجين متصلة بالشطر الجزيئي ‎NI‏ من خلال 0 رابطة مزدوجة ‎double bond‏ (0-). يقصد من التعبير 'ثيوكسو 1080" أن يوضح 83 سلفر متصلة بالشطر الجزيئي الأصلي من خلال رابطة مزدوجة (5-). يقصد من المجموعة ‎C(O)‏ أن تعبر عن مجموعة كريوثيل ‎carbonyl‏ (0-). يقصد من التعبير "ملح مقبول ‎Wane‏ أن يوضح أملاح تم تحضيرها بواسطة تفاعل مركب له 5 الصيغة ‎of‏ وهو يشتمل على شطر قاعدي ‎cbasic moiety‏ مع حمض عضوي ‎organic acid‏ أو غير عضوي ملائم» متل حمض هيدروكلوريك ‎chydrochloric‏ هيدرويروميك ‎<hydrobromic‏
هيدرو يوديك ‎chydroiodic‏ سلفريك ‎sulfuric‏ تيتريك ‎¢nitric‏ فوسفوريك عل:0م0108؛ فورميك ‎formic‏ أسيتيك ‎gh -2 2 «acetic‏ كلورو أسيتيك ‎2.2-dichloroaetic‏ أديبيك ‎cadipic‏ ‏أسكورييك ‎L ascorbic‏ -أسبارتيك ‎L «L-aspartic‏ -جلوتاميك ‎(L-glitamic‏ جالاكتاريك ‎¢galactaric‏ لاكتيك ‎lactic‏ مالييك ‎L maleic‏ — ماليك ‎L-malic‏ فثاليك ‎cphthalic‏ سيتربيك ‎citric 5‏ برونيونيك ‎propionic‏ بنزويك ‎benzoic‏ جلوتاريك ‎cglutaric‏ جلوكونيك ‎D «gluconic‏ - جلوكورونيك ‎<D-glucuronic‏ ميثان سلفونيك ‎cmethanesulfonic‏ ساليسيليك ‎salicylic‏ سكسينيك ‎«succinic‏ مالونيك ‎cmalonic‏ طرطريك عتتها:ة؛ ‎(piu‏ سلفونيك ‎cbenzenesulfonic‏ إيثان- 1؛ ‎(gla -2‏ سلفونيك ‎cethane-1,2-disulfonic‏ حمض 2- هيدروكسي إيثان سلفونيك ‎2-hydroxy‏ ‎ethanesulfonic acid‏ تولوين سلفونيك ‎ctoluenesulfonic‏ حمض سلفاميك ‎sulfamic‏ أو فيوماريك ‎WS fumaric 0‏ يمكن تحضير أملاح مقبولة صيدليًا من مركبات لها الصيغة 1 تشتمل على شطر حمضي ‎acidic moiety‏ بواسطة التفاعل مع قاعدة ملائمة مثل هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ هيدروكسيد البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ هيدروكسيد الماجنسيوم ‎magnesium‏ ‎hydroxide‏ هيدروكسيد الكالسيوم ‎calcium hydroxide‏ هيدروكسيد الفضة ‎¢silver hydroxide‏ الأمونيا ‎ammonia‏ أو ما إلى ذلك؛ أو أمينات غير سامة ‎non-toxic amines‏ ملائمة؛ مثل ألكيل أمينات ‎alkylamines‏ صغرى» هيدروكسي- ‎JI‏ أمينات صغرى ‎<hydroxy-lower alkylamines‏ سايكلو ألكيل أمينات ‎ccycloalkylamines‏ أو بنزيل أمينات ‎cbenzylamines‏ أو 1 -أرجينين ‎L-‏ ‎arginine‏ أو .1 - لايسين ‎Llysine‏ تم إدراج أمثلة أخرى من الأملاح المقبولة ‎Waa‏ في ‎«Berge, S.M.; J.
Pharm.
Sci.; (1977), 66(1), 1-19‏ وهو متضمن هنا بالإحالة. يقصد من التعبير ‎"solvate ded‏ أن يوضح أنواع متكونة بواسطة ‎de lial‏ بين مركب؛ على سبيل 0 المثال؛ مركب له الصيغة ‎of‏ ومذيب؛ على سبيل ‎(JU‏ كحول؛ جليسرول ‎glycerol‏ أو الماء؛ حيث تكون الأنواع المنكورة في صورة متبارة أو غير متبلرة. عندما يكون الماء هو المذيب؛ يُشار إلى الأنواع المذكورة ‎aul‏ هيدرات. يعني التعبير "علاج” كما هو مستخدم هنا السيطرة على والعناية بمريض بغرض تخفيف مرض؛ اضطراب أو حالة. ويقصد من التعبير تضمين تأخير تطور المرض»؛ الاضطراب أو الحالة؛ 5 وتخفيف؛ أو ‎dag‏ أو راحة الأعراض والمضاعفات؛ و/ أو شفاء أو استبعاد المرض» الاضطراب أو الحالة. كما يمكن أن يتضمن التعبير منع الحالة؛ حيث يُفهم من المنع السيطرة على والعناية
بمريض بغرض تهدئة المرض» الحالة أو الاضطراب ويتضمن إعطاء المركبات النشطة لمنع
ظهور الأعراض أو المضاعفات. مع ذلك؛ تكون العلاجات الوقائية (المانعة) والعلاجية (الشفائية)
جانبين منفصلين.
تم تضمين كل المراجع؛ وتتضمن النشرات» وطلبات براءة الاختراع وبيراءات الاختراع؛ الموضحة هنا بالإحالة إليها في مجملها وكما لو كان قد تم توضيح كل مرجع على حدة وبصورة خاصة على
أنه متضمن بالإحالة ‎ad)‏ بغض النظر عن أي تضمين مزود على حدة للمستندات الخاصة التي
تتم في موضع آخر هنا.
تجسيدات الاختراع
يوفر أحد تجسيدات الاختراع مركب له الصيغة (1)
0 حيث ‎Ry‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من ‎dof‏ غير متجانس به 5 ذرات» ‎(C1-Ce)‏ ألكيل؛ (©-:0) سايكلو ألكيل وسايكلو ألكيل غير متجانس به (6-4) ذرات؛ حيث أريل غير متجانس المذكور به 5 ذرات؛ (م©-,©) ألكيل؛ ‎(C3-Ce)‏ سايكلو ألكيل وسايكلو ألكيل غير متجانس به (4- 6) ذرات يتم استبداله على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎«SI (CrCl)‏ (©-,©) ألكوكسي؛ هالوجين و هيدروكسيل.
ييوفر أحد تجسيدات الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث 182 هي ميثيل. يوفر أحد تجسيدات الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ هي فينيل به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎Rs‏ ‏يوفر أحد تجسيدات الاختراع مركب له الصيغة ‎Rs Cus (I)‏ يتم اختيارها من هالوجين» ‎(C1-Co)‏ ‎«J‏ (م©-:6) سايكلو ألكيل وفينيل.
0 يوفر أحد تجسيدات الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Rs‏ يتم اختيارها من ‎eine «sag‏ إيثيل؛ سايكلو بروييل وفينيل. يوفر أحد تجسيدات الاختراع مركب له الصيغة (1) ‎Ry Cus‏ هي الهيدروجين. يوفر أحد تجسيدات الاختراع مركب له الصيغة (1) حيث 362 يتم اختيارها من ‎Ns CH‏ يوفر أحد تجسيدات الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Xa‏ هي ‎CH‏
5 يوفر أحد تجسيدات الاختراع مركب له الصيغة )1( حيث ‎Xi‏ هي 27 ‎Xo‏ هي ‎CH‏ ولا هي 1111
— 4 1 — يوفر أحد تجسيدات الاختراع مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Xi‏ هي ‎Xo «CH‏ هي ‎CH‏ و7 هي -0- يوفر أحد تجسيدات الاختراع مركب له الصيغة )1( حيث 0 هي صفر و« هي 1. يوفر أحد تجسيدات الاختراع مركب له الصيغة (1) حيث ,1 تعبر عن رابطة؛ -0- أو -1011-.
يوفر ‎al‏ تجسيدات الاختراع مركب له الصيغة (1)؛ حيث يتم اختيار المركب المذكور من -[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]|-3-بيبريديل]-5-[(18 28)- 1-(م-توليل)-2(1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-‏ ‎¢«2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏
‎dR)-S 0‏ 1-658-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-‏ ‎¢piperidyl]pyridine-2-carboxamide‏
‎aR)-5 5‏ 1-05-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-(2 2- داي_فلورو_بروبانويل أمينو) برويوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(2,2-‏ ‎difluoropropanoylamino)propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-‏ ‎«3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide‏
‎—4)-2-(2R <IS)I-N 0‏ سايكلو ‎dug‏ فينيل)-1-ميثيل-2-[[6-[35(1)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبربديل] كربامويل]-3- بيريديل] أوكسي] إيثيل] أيزو ثيازول -3- كريوكساميد ‎N-[(1S.2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-‏ ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-‏ ‎«pyridyl]Joxy]ethyl]isothiazole-3-carboxamide‏
‎—4)-2-(2R ¢IS)I-N 5‏ سايكلو بروبيل فينيل)-1-ميثيل-2-[[6-[35(1)-1-[(38)-5- أوكسو ‎Ins‏ هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبربديل] كربامويل]-3- ‎[dane‏ أوكسي] إيثيل] أيزو ثيازول -5- كريوكساميد ‎N-[(1S.2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-‏
— 1 5 —
oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-
«pyridyl]Joxy]ethyl]isothiazole-5-carboxamide
‎Jug sibs —4)-2-(2R «1S)]-N‏ فينيل)-1-ميثيل -2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو
‏تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] كربامويل]-3- بيربديل] أوكسي] إيثيل]أوكسازول-
‎N-[(1S.2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- ‏كريوكساميد‎ -2 5
‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]Jcarbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]Joxazole-2-
‎«carboxamide
‎Jug sibs —4)-2-(2R «1S)]-N‏ فينيل)-1-ميثيل -2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو
‏تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] كربامويل]-3- بيريديل] أوكسي] إيثيل] ثيازول -4- 0 كربوكساميد ‎N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)- 1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-‏
‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridylJoxy]ethyl]thiazole-4-
‎«carboxamide
‎Jug sibs —4)-2-(2R «1S)]-N‏ فينيل)-1-ميثيل -2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو
‏تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] كربامويل]-3- بيريديل] أوكسي] إيثيل]-3-ميثيل- 15 أيزوكسازول-5- كريوكساميد ‎N-[(1S.2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-‏
‎1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]-
‎«3-methyl-isoxazole-5-carboxamide
‎Jug sibs —4)-2-(2R «1S)]-N‏ فينيل)-1-ميثيل -2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو
‏تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] كربامويل]-3- بيربديل] أوكسي] إيثيل]أوكسازول- 0 5- كريوكساميد ‎N-[(1S.2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-‏
‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]Jcarbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]Joxazole-5-
‎«carboxamide
‎«IR)}-5‏ 28(-1-)4— سايكلو_بروييل فينيل)-25(11-2)-2- هيدروكسي _بيوتانويل] أمينو]
‏برويوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2S)-2-‏
‎hydroxybutanoyl]Jamino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-
‎«3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide
— 6 1 — ‎—4)-1-(2S ¢IR)]-5‏ سايكلو_بروييل فينيل)-2-[[(28)-2- هيدروكسي_بروبانويل] أمينو] برويوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-2-‏ ‎hydroxypropanoyl]amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-‏ ‎«3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide 5‏ ‎Jug sibs —4)-2-(2R «1S)]-N‏ فينيل)-1-ميثيل -2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو ‎as‏ هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] كربامويل]-3- بيربديل] أوكسي] إيثيل] أيزوكسازول-5- كريوكساميد ‎N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-‏ ‎1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-‏ ‎«pyridyl]oxy]ethyl]isoxazole-5-carboxamide 0‏ ‎«IR)}-5‏ 28(-1-)4— سايكلو_بروبيل فينيل)-2-[[(28)-2- هيدروكسي بيوتانويل] أمينو] برويوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-2-‏ ‎hydroxybutanoyl]Jamino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-‏ ‎«3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide 5‏ ‎¢IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(2-ميثوكسي أسيتيل) أمينو] 0 ‎“N= [S509‏ [(1-35-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R.2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2-methoxyacetyl)amino]propoxy]-‏ ‎N-[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-‏ ‎«carboxamide 0‏ ‎«IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2- هيدروكسي -2-ميثيل-برويانويل) أمينو] برويوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,2S5)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2-hydroxy-2-methyl-‏ ‎propanoyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-‏ ‎«piperidyl]pyridine-2-carboxamide 5‏ ‎«IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(3- هيدروكسي بروبانويل أمينو) بروبوكسي]- -[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R.2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(3-hydroxypropanoylamino)propoxy]-‏
— 1 7 —
N-[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2- «carboxamide ‎—4)-1-(2S «R)]-5‏ سايكلو_بروبيل فينيل)-2-[(1- هيدروكسي سايكلو بيوتان كربونيل) ‏أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] ‏5 بيربدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(1-‏ ‎hydroxycyclobutanecarbonyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3- ‎«carbonyl ]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide ‎<IR)]-S‏ 25(-1-)4— سايكلو بروييل فينيل)-2-[(1- هيدروكسي سايكلو بروبان كريونيل) ‏أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] 0 بيربدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(1-‏ ‎hydroxycyclopropanecarbonyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran- ‎¢«3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide ‎Jug sibs —4)-2-(2R «1S)]-N‏ فينيل)-1-ميثيل -2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو ‏تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] كريامويل]-3- بيريديل] أوكسي] إيثيل]أوكسازول- 4- كريوكساميد ‎N-[(1S.2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-‏ ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]Jcarbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]Joxazole-4- ‎«carboxamide ‎«IR)]}-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(25)- ‎has‏ هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] ‏برويوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين 0 0 -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2S)-tetrahydrofuran-2-‏ ‎carbonyl]amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3- ‎¢piperidyl]pyridine-2-carboxamide ‎¢IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(2- هيدروكسي أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]- ‏-[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] بيريدين -2- 5 كربوكساميد ‎5-[(1R.2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2-hydroxyacetyl)amino]propoxy]-‏ ‎N-[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2- ‎«carboxamide
— 8 1 — ‎«IR)]-S‏ 28)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-28([1-2)- تيترا هيدرو فيوران-2-كريونيل] أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R.2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-‏ ‎carbonyl]amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-‏ ‎«piperidyl]pyridine-2-carboxamide 5‏ ‎Jug sibs —4)-2-(2R «1S)]-N‏ فينيل)-1-ميثيل -2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو ‎as‏ هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] كربامويل]-3- بيربديل] أوكسي] إيثيل] أيزوكسازول-3- كريوكساميد ‎N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-‏ ‎1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]Jcarbamoyl]-3-‏ ‎«pyridyl]oxy]ethyl]isoxazole-3-carboxamide 0‏ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -(35)] ‎1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl amino] propoxy]benzoate‏ ([(358)-38(1-1)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 25)-1- (4- سايكلو بروييل فينيل)-2-(1؛ 2 5-ثيا دايازول -3-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات ‎[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-(1,2,5-thiadiazole-3-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- 0 (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(5-ميثيل ثيازول -2-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -(35)] ‎1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(5-methylthiazole-2-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(ثيازول -5-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات ‎[(3S)-1-[3R)-‏ ‎5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] ~ 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2- 5‏ ‎¢«(thiazole-5-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- )4— سايكلو بروييل فينيل)-4([1-2-ميثيل-1» 2 5- أوكسا دايازول -3-كريونيل) أمينو]
— 9 1 — بروبوكسي] بنزوات -4 ‎[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]‏ ‎[(IR,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(4-methyl-1,2,5-oxadiazole-3-‏ ‎<carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(5-ميثيل ثيازول -4-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -(35)] ‎1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(5-methylthiazole-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(4-ميثيل ثيازول -5-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -(35)] ‎1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4- 10‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(4-methylthiazole-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- )4— سايكلو بروييل فينيل)-2-[(5-ميثيل-1» 3 4- أوكسا دايازول -2-كريونيل) أمينو] بروبوكسي] بتزوات -4 ‎[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]‏ ‎[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(5-methyl-1,3,4-0xadiazole-2- 5‏ ‎<carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(4-ميثيلثيا دايازول -5-كريونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(4-methylthiadiazole-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate 0‏ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(4-ميثيلأوكسازول-5-كريونيل) أمينو] برويوكسي] بنزوات ‎[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(4-methyloxazole-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏5 ([(38)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2-ميثوكسي أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بنزوات -(38)]-357-1)] ‎S-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-‏ ‎¢«[(2-methoxyacetyl)amino Jpropoxy]benzoate‏
— 0 2 — [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- )4— سايكلو بروييل فينيل)-2-[(2-ميثيل بيرازول -3-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(2-methylpyrazole-3-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏5 [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2-ميثيل ثيازول -5-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -(35)] ‎1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(2-methylthiazole-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- 0 (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(28)- تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonylJamino]propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(3-ميثيل ترايازول -4-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4- 15‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(3-methyltriazole-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(1» 2 4- أوكسا دايازول -3-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات ‎[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-(1,2,4-oxadiazole-3-carbonylamino)propoxy|benzoate 0‏ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو ‎dug‏ فينيل)-2-[(1-ميثيل إيميدازول -2-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(1-methylimidazole-2-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏5 ([(38)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(3-ميثيل أيزوكسازول-5-كريونيل) أمينو] برويوكسي] بنزوات ‎[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(3-methylisoxazole-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏
— 1 2 — [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(5-ميثيل-1» 2 4- أوكسا دايازول -3-كريونيل) أمينو] بروبوكسي] بتزوات -4 ‎[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]‏ ‎[(IR,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazole-3-‏ ‎«carbonyl)amino]propoxy]|benzoate 5‏ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 28)-1- (4- سايكلو ‎dug‏ فينيل)-2-[(1-ميثيل إيميدازول -4-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(1-methylimidazole-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏0 ([[(38)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(أيزو ثيازول -3-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات -1-(35)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-(isothiazole-3-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(3-ميثيل أيزوكسازول-4-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(3-methylisoxazole-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(ثيازول -2-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات ‎[(3S)-1-[3R)-‏ ‎5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] ~ 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2- 0‏ ‎¢(thiazole-2-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(أيزو ثيازول -5-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات -1-(35)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-(isothiazole-5-carbonylamino)propoxy]benzoate 5‏ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(5-ميثيل أيزو ثيازول -4-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(5-methylisothiazole-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏
— 2 2 — [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(أوكسازول-2-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات -(38)]-1-(35)] ‎S-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-‏ ‎¢«(oxazole-2-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏5 [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(أوكسازول-5-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات -(38)]-1-(35)] ‎S-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-‏ ‎¢«(oxazole-5-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- 0 (4- سايكلو بروييل فينيل)-2-(أيزوكسازول-3-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات -1-(35)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-(isoxazole-3-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(ثيا دايازول -4-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات -1-(35)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4- 15‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-(thiadiazole-4-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(5-ميثيل أيزوكسازول-3-كربونيل) أمينو] برويوكسي] بنزوات ‎[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(5-methylisoxazole-3-carbonyl)amino]propoxy]benzoate 0‏ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(أيزوكسازول-5-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات -1-(35)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-(isoxazole-5-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏5 ([(358)-38(1-1)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(ثيازول -4-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات ‎[(3S)-1-[3R)-‏ ‎S-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-‏ ‎¢(thiazole-4-carbonylamino)propoxy]benzoate‏
— 3 2 — [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- )4— سايكلو بروييل فينيل)-2-[(3-ميثيل-1» 2 4- أوكسا دايازول -5-كريونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -4 ‎[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]‏ ‎[(IR,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(3-methyl-1,2,4-oxadiazole-5-‏ ‎«carbonyl)amino]propoxy]|benzoate 5‏ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(1-ميثيل بيرازول -3-كريونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(1-methylpyrazole-3-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏0 ([[(358)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 25)-1- (4- سايكلو ‎Jug‏ فينيل)-2-(2؛ 2- داي فلورو بروبانويل أمينو) برويوكسي] بنزوات -1-(35)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-(2,2-difluoropropanoylamino)propoxy]benzoate‏ ‏-[(38)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل]-5-[(18 25)- ١-(م-توليل)-2-[(2»‏ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) ‎[ond‏ برويوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3R)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,25)-1-(p-tolyl)-‏ ‎¢«2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ ‏-[(38)-1-[(35)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]|-3-بيبريديل]-5-[(18 ‎—(2S‏ ‏1-(م-توليل)-2(1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3R)-1-[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyD)- ~~ 20‏ ‎¢«2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ ‏-[(38)-1-[(25)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -2-كريونيل]|-3-بيبريديل]-5-[(18 ‎—(2S‏ ‏1-(م-توليل)-2(1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3R)-1-[(25)-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-‏ ‎«2-[(2,2,2-trifluoroacetyl )amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide 5‏ -[(38)-1-[(28)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -2-كريونيل]-3-بيبربديل]-5-[(18 25)- 1-(م-توليل)-2(1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3R)-1-[(2R)-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-‏ ‎¢«2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏
7-[(35)-35(1-1)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل]-5-[(18 25)- 1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(35)-1-[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-‏ ‎¢«2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ ‏5 35([<8)-25(1-1)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل]-3بيبريديل]-5-[(18 25)- 1-(م-توليل)-2(1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(35)-1-[(2S)-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-‏ ‎¢«2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ ‎suSs-5-(3R)I-1-(3R)IN‏ تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل] بيروليدين -3- يل]-5-[(18 0 28)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3R)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]pyrrolidin-3-yl]-5-‏ ‎«[(IR,25)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ ‎¢IR)]-5‏ 25)-1-(4- إيثيل فينيل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] ‎“N—[ S509‏ [(35)-1-[(38)-5- أوكسو ‎bas‏ هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] بيريدين -2- كربوكساميد ‎5-[(1R.2S)-1-(4-ethylphenyl)-2-[(2,2.,2-trifluoroacetyl Jamino]propoxy]-N-‏ ‎¢«[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide‏ ‎«IR)]-5‏ 25)-1-(4- برومو فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]- -35([1)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(IR,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino | propoxy]-N-‏ ‎<[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide 0‏ 35([1-7)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل]-5-[(18 25)- 1-(4-فينيلفينيل)-2(1-2» 2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,25)-‏ ‎¢«1-(4-phenylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl Jamino] propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ 5 «-39(1)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]|-3-بيبريديل]-4-[(18 ‎—(2S‏ ‏1-(م-توليل)-2(1-2؛ 2< 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزاميد ‎N-[(38)-1-[(3R)-5-‏
‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-4-[(1R,25)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]benzamide‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- (م-توليل)-2(1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎[3S)-1-[BR)-5-‏ ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(p-tolyD)-2-[(2,2,2- 5‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏-38([1)-38([1-1)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] كربامويل]-3-بيبريديل]-5-[(18؛ 1-5-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3S)-1-[[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl]carbamoyl]-3-piperidyl]-5-‏ ‎([(1R,28)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino] propoxy]pyridine-2-carboxamide 0‏ <-[(35)-1-[[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] كربامويل]-3-بيبريديل]-5-[(118 8)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي_ فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3S)-1-[[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl]carbamoyl]-3-piperidyl]-5-‏ ‎¢«[(1R,2S5)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino] propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ [(35)-2-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] (51-3-35-[(18» 258)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎[(3S)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl] (3S)-3-[[5-[(1R.2S)-1-(p-toly])-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‏[(388)-2-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- ‎[ch‏ (35)-3-[5-[(18» 28)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 0 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎[(3R)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl] (3S)-3-[[5-[(1R,2S5)-1-(p-toly])-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‏[(35)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] (51-3-35-[(18» 258)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎[(3S5)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl] (35)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏ أو
— 6 2 — [(34)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] (35)-3-[[5-[(18» 258)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎[(34)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl] (35)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolyD)-2-[(2,2,2-‏ ‎trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‏5 أو أملاح؛ هيدرات؛ ذوابات منها مقبولة صيدليًا. تعتبر أي توليفة من اثنين أو أكثر من التجسيدات التي تم وصفها هنا ضمن مجال الاختراع الحالى. يتضمن الاختراع الحالي كل التجسيدات حيث يتم دمج ‎(Ry‏ يكل بقل بقل ‎Xz «Xi Rs‏ ات ص ‎n‏ ‎Ly‏ في أي توليفة في أي موضع تم وصفه هنا . ‎ye 0‏ أحد تجسيدات الاختراع ‎JAS‏ مركب له الصيغة ‎(Ja)‏ ‎Ry‏ 0 ‎he |‏ > رحب ‎H Rj Re do n‏ ‎Y N L‏ ته ل » 2 0 0 يوفر ‎af‏ تجسيدات الاختراع الحالي مركب له الصيغة (15). ‎Ry‏ 0 ‎RA N A "9 ١‏ : مالي : و ‎H‏ ‎Y N L‏ ‎mo 0‏ ‎(Ib) ©‏ 0 يوفر أحد تجسيدات الاختراع ‎Jad)‏ مركب له الصيغة (ع1). ‎Ry‏ © ‎he |‏ بر ل ‎Ré hp‏ ‎Y N L‏ ‎mo 0‏ ‎(Ic) ©‏ 9 يوفر أحد تجسيدات الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎(1d)‏
وم 0 9" اباس ل ‎nr ye‏ 0 ا ‎Y N_‏ ‎NE Tho‏ ‎(Id) ©‏ يوفر أحد تجسيدات الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎(le)‏ ‏© 0 2 ملام = 1 ‎CR de H‏ ‎Y N L‏ ‎hah ¢ 0‏ ‎(le) 0‏ 0 يوفر أحد تجسيدات الاختراع الحالي مركب له الصيغة (10)؛ حيث 0 هي صفر و« هي 1. ‎R,‏ © ‎RONAN "9 |‏ ‎H Rj Ng Lo‏ ‎X 0‏ ‎o_o‏ بع ‎Y 0 Aer‏ 00 يوفر أحد تجسيدات الاختراع الحالي مركب له الصيغة (ع1)؛ حيث ‎Am‏ صفر و« هي 1. ‎Ry‏ 0 ‎_X2‏ ململي مال ‎H Rs x‏ ‎X 0‏ 0 ابه ‎L As 0‏ ار © ‎Yo‏ ‎dg)‏ ‏يوفر أحد تجسيدات الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎((Th)‏ ‎Ry‏ 0 ‎RN r®‏ : كباج 0 ار يلا ‎Y‏ ‎Ek‏ ‎Rs 0 0‏ ‎(In)‏ ‏10 _ييوفر أحد تجسيدات الاختراع مركب له الصيغة ‎of‏ ويكون المركب المذكور هو [(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3 كربونيل]-3 بيبربديل] ‎IR)‏ 28(-1-)4 سايكلو بروبيل فينيل)-2-
])39(-1-]38(-5- ‏تيترا هيدرو فيوران-2 كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات‎ -(2R)]]
oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-
(37 ‏(المركب‎ [[(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]benzoate
يوفر أحد تجسيدات الاختراع مركب له الصيغة ‎oT‏ ويكون المركب المذكور هو 17-[(15؛ ‎2-(2R‏ ‏5 )4 سايكلو بروبيل فينيل)-1-ميثيل-6[1-2-[[35(1)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-
كربونيل]-3-بيبريديل] كربامويل]-3- ‎[dian‏ أوكسي] إيثيل] أيزوكسازول-3- كريوكساميد ‎No‏
[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-
3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]isoxazole-3-carboxamide
(المركب 23(
ييوفر أحد تجسيدات الاختراع مركب له الصيغة ]؛ ويكون المركب المذكور هو ‎TN‏ [(35)-1- [(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3 كربونيل]-3 بيبريديل]-18(1-5» 258)-1-(-«توليل)-2(12؛ 2 2تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(38)-1-[BR)-5-‏ ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,25)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-‏
(1 ‏(المركب‎ trifluoroacetyl)amino]propoxy|pyridine-2-carboxamide
‎ge 5‏ أحد تجسيدات الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ هي ميثيل؛ ‎Rs‏ هي فينيل حيث يتم استبدال فينيل المذكور بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎Rs (Rs‏ هي الهيدروجين و ‎Xa‏ هي ‎CH‏ ‏يوفر أحد تجسيدات الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎Ry Cus (I)‏ هي فينيل يتم استبداله في الموضع بارا بمجموعة استبدال يتم اختيارها من ‎Rs‏
‎ge 0‏ أحد تجسيدات الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎Ry Cus (I)‏ هي أريل غير متجانس به 5 ذرات على نحو اختياري به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎(C=C) «JS (CCl)‏ ألكوكسي؛ هالوجين؛ هيدروكسيل وسيانو؛ ‎Ra‏ هي ميثيل؛ ‎Rs‏ ‏هي فينيل حيث يتم استبدال فينيل المذكور بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎Ry Rs‏ هي الهيدروجين و ‎Xz‏ هي ‎CH‏
‏25 ييوفر أحد تجسيدات الاختراع الحالي مركب له الصيغة (1) حيث ‎Ri‏ هي ‎(JI (C1-Co)‏ على نحو اختياري به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎(C1-Ca)‏ ‎«JS‏ (©-,©) ألكوكسي؛ هالوجين؛ هيدروكسيل وسيانو؛ ‎Ro‏ هي ميثيل؛ ‎Ry‏ هي فينيل حيث يتم
استبدال فينيل المذكور بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎Rs Rs‏ هي الهيدروجين و ‎Xo‏ هي ‎CH‏ ‏يوفر أحد تجسيدات الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎Ry Cus (I)‏ هي ميثيل؛ ‎Rs‏ هي فينيل حيث يتم استبدال فينيل المذكور بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من معا؛ يبعا هي الهيدروجين؛ ‎Xo‏ هي ‎Am CH‏ صفر؛ « هي 1 وآ تعبر عن رابطة. يوفر أحد تجسيدات الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎Ry Cus (I)‏ هي ميثيل؛ ‎Rs‏ هي فينيل حيث يتم استبدال فينيل المذكور بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎Ry Rs‏ هي الهيدروجين؛ ‎Xi‏ هي ‎(CH‏ دز هي ‎CH‏ ا هي -0-؟؛ « هي صفر؛ «0 هي 1 وآ تعبر عن رابطة. ‎ge 0‏ أحد تجسيدات الاختراع الحالي مركب له الصيغة ‎Ry Cus (I)‏ هي ميثيل؛ ‎Rs‏ هي فينيل حيث يتم استبدال فينيل المذكور بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎Ry (Rs‏ هي الهيدروجين؛ ‎Xi‏ هي ‎Xa IN‏ هي ‎(CH‏ لا هي -1111-؟؛ 0« هي صفر؛ « هي 1 وآ تعبر عن رابطة. يمكن الحصول على مركبات الصيغة 1 في صورة متبلرة إما مباشرة بواسطة التركيز من مذيب عضوي ‎organic solvent‏ أو بواسطة التبلر أو إعادة التبلر من مذيب عضوي أو خليط من المذيب المذكور ومذيب مشترك ‎cosolvent‏ يمكن أن يكون عضوي أو غير عضوي؛ مثل الماء. يمكن ‎Je‏ البلورات في صورة خالية من المذيب بصورة كبيرة أو ‎Jie dl)‏ هيدرات. يغطي الاختراع كل الصور المتبلرة؛ ‎Jie‏ عديدات أشكال وعديدات أشكال زائفة؛ وأيضًا خلائط منها. تشتمل مركبات الصيغة 1 على ذرات كربون (استقطابية) بها استبدال غير متماثل تعزز من وجود 0 الصور ‎١‏ لأيزومرية؛ على سبيل المثال؛ المتشاكلات ‎leg enantiomers‏ نحو محتمل مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ يتعلق الاختراع الحالي بكل تلك الأيزومرات ‎Ll cisomers‏ في صورة نقية من ضوئيًا أو كخلائط منها (على سبيل المثال» خلائط راسيمية ‎racemic mixtures‏ أو خلائط ضوئية ‎optical mixtures‏ منقاة جزثئيًا). يمكن الحصول على صور أيزومرية فراغية نقية من المركبات والمركبات الوسيطة بالاختراع بواسطة تطبيق الإجراءات المعروفة في الفن. يمكن فصل 5 الصور الأيزومرية المتنوعة بواسطة طرق الفصل ‎Sd‏ مثل تقنيات التبلر والاستشراب ‎Joo Say)‏ سبيل المثال؛ استشراب ‎Je Ble‏ الضغط ‎high pressure liquid‏
‎chromatography‏ باستخدام أطوار ثابتة استقطابية ‎chiral stationary phases‏ يمكن فصل المتشاكلات عن بعضها البعض بواسطة التبلر ‎SEN)‏ لأملاح مزدوجة التجاسم ‎diastereomeric‏ ‏5 لها التي يمكن أن تتكون مع أمينات نشطة ضوئيًا ‎«optically active amines‏ مثل 1 - إيفيدرين عصتتع1م-1» أو مع أحماض نشطة ضوئيًا ‎optically active acids‏ يمكن بعد ذلك تحرير المركبات المنقاة ضوئيًا عن الأملاح مزدوجة التجاسم المنقاة المذكورة. يمكن تحليل المتشاكلات بواسطة تكوين مشتقات مزدوجة التجاسم ‎diastereomeric derivatives‏ بطريقة بديلة؛ يمكن فصل المتشاكلات بواسطة تقنيات الاستشراب باستخدام أطوار ثابتة استقطابية. يمكن أيضًا اشتقاق الصور الأيزومرية الفراغية النقية من الصور الأيزومرية الفراغية النقية المناظرة من مواد البدء ‎dD) starting materials‏ شرط حدوث التفاعل بصورة انتقائية فراغية أو نوعية فراغية. 0 على نحو مفضل؛ في ‎Ala‏ الحاجة إلى متجاسم ‎stereoisomer‏ نوعي» يتم تخليق هذا المركب بواسطة طرق التحضير الانتقائية الفراغية أو الفراغية النوعية. تستخدم تلك الطرق بصورة مفيدة مواد البدء النقية الاستقطابية ‎.chiral pure starting materials‏ يتضمن الاختراع ‎Jal‏ مركبات معلمة بالتناظر مقبولة صيدليًا لها الصيغة 1 حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من الذرات بذرات ذات نفس العدد الذرزي ‎catomic number‏ ولكن كتلة ذرية ‎atomic‏ ‎mass 5‏ أو عدد كتلي ‎mass number‏ مختلف عن العدد الكتلي الذري الذي يسود في الطبيعة. تتضمن أمثلة النظائر الملائمة للتضمين في المركبات نظائر الهيدروجين؛ مثل ‎GH 2H‏ نظائر ‎(MC (BC IC Jie (gS‏ نظائر النيتروجين؛ ‎Jie‏ نظائر ‎BN‏ و ‎BN‏ للأكسجين؛ مثل وكا 5170 330« ونظائر الفلور ‎BF Jie fluorine‏ يوفر أحد تجسيدات الاختراع المركبات الوسيطة 0 حمض ‎¢IR)-5‏ 28)-1-(م-توليل)-2([1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيربدين -2-كريوكسيلي ‎5-[(IR,2S)-1-(p-Tolyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylic acid‏ حمض 18([1-5؛ 5)-1-(4- إيثيل فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] ‎5-[(IR.2S)-1-(4-Ethylpheny)-2-[(2,2,2- يليسكويرك-2- نيديريب [Sogn‏ ‎ctrifluoroacetyl)amino]propoxy|pyridine-2-carboxylic acid 5‏
حمض 18(1-4» 28)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي_ فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]بنزوبك ‎4-[(1R.2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoic‏ ‏000 ‏حمض 5-[(18» ‎—4)-1-(2S‏ برومو فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2-كريوكسيلي ‎5-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2.2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylic acid‏ حمض ‎CIR)‏ 28)-1-(4- برومو فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]بنزوبك ‎4-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎.trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoic acid‏ يوفر أحد تجسيدات الاختراع المركبات الوسيطة -[(38)-3-بيبربديل]-5-[(18» 28)-1-(م-توليل)-2([1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيربدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3S)-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-toly])-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ ‏٠-[(38)-3-بيبربديل]-5-[(188»‏ 28)-1-(م-توليل)-2-[[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3R)-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-toly])-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ ‎«IR)]-5‏ 25)-1-(4- إيثيل فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] ‎NL Sng‏ [(35)-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,2S)-1-(4-ethylpheny])-2-[(2,2,2-‏ ‏عل تنص 3-01061101[017110106-2-0217007-(35) ]- أ1- [ لم10 [ ممتمصة (انجا01111101010226) 0 1-5(عاء» ‎—4)-1-(2S‏ سايكلو بروبيل فينيل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي]-17-[(35)-3-بيبريديل] . بيريدين -2- كريوكساميد -18.25-1-4)]-5 ‎cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino] propoxy]-N-[(3S)-3-‏ ‎¢piperidyl]pyridine-2-carboxamide‏ ‎«IR)]-S‏ 28)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-28([1-2)- ‎Lis‏ هيدرو فيوران-2-كريونيل] 5 أمينو] بروبوكسي]-35(1-77)-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد -1-4-(18,25)]-5 ‎cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]-N-[(35)-3-‏ ‎¢piperidyl]pyridine-2-carboxamide‏
‎ «IS)]-N‏ 2-28-(4-._ سايكلو بروبيل ‎I= (Jd‏ ميثيل -2-[[6-[[(35)-3- بيبريديل] كربامويل]-3-. بيربديل] أوكسي] ‎[did‏ أيزوكسازول-3- كريوكساميد ‎N-[(1S.2R)-2-(4-‏ ‎cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-3-piperidyl]carbamoyl]-3-‏ ‎«pyridylJoxy]ethyl]isoxazole-3-carboxamide‏ ‎<IR)]-5 5‏ 25)-1-(م-توليل)-2(1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]-17-[(38)- بيروليدين ‎ -3-‏ يل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(IR2S)-1-(p-olyD-2-[(2.2.2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]pyridine-2-carboxamide‏ ‎—4)-1-(2S ¢IR)]-5‏ برومو فينيل)-2([1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]- 17-[(35)-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎«trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide 0‏ -[(38)-3-بيبربديل]-4-[(118» 28)-1-(م-توليل)-2([1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزاميد ‎N-[(3S)-3-piperidyl]-4-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]benzamide‏ ‏[(35)-3-بيبربديل] 4-[(18» 25)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] ‎[(3S)-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2- Clg‏ ‎.trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏يوفر أحد تجسيدات الاختراع المركبات الوسيطة تيرت-بيوتيل (38)-18(1-51-3» 28)-1- (م-توليل)-2([1-2؛ 2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كربوكسيلات -3-(35) ‎Tert-butyl‏ ‎[[5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2- 0‏ ‎<carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‏تيرت-بيوتيل (18(1-51-3-65» 28)-1-(4- برومو فينيل)-2(1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيربدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎tert-butyl‏ ‎(35)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎«trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate 5‏ تيرت-بيوتيل (5[1-3-658-[(18» 28)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎tert-‏
— 3 3 — ‎butyl (35)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‏تيرت-بيوتيل (18(1-51-3-68» 28)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[[(28)- تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بيربدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كربوكسيلات ‎tert-butyl (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2- 5‏ ‎<carbonyl]amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‏تيرت-بيوتيل (35)-18([1-511-3» 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2- (أيزوكسازول-3- كربونيل أمينو) بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎tert-butyl‏ ‎(35)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(isoxazole-3-‏ ‎«carbonylamino)propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate 0‏ تيرت-بيوتيل (38)-3-[18(1-4» 28)-1-(4- برومو فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزويل] أوكسي بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎tert-butyl (3S)-3-[4-‏ ‎[(1R,25)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoyl]Joxypiperidine-1-carboxylate‏ ‏5 تيرت-بيوتيل (18(1-41-3-68 28)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزويل] أوكسي بيبريدين -1- كريوكسيلات -3-(35) ‎tert-butyl‏ ‎[4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoyl]Joxypiperidine-1-carboxylate‏ ‏تيرت-بيوتيل (511-3-38-[(18» 25)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) 0 أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيروليدين -1- كريوكسيلات ‎tert-butyl (3R)-3-‏ ‎[[5-[(1R,25)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-‏ ‎<carbonyl]amino]pyrrolidine-1-carboxylate‏ ‏تيرت-بيوتيل (38)-18([1-4[1-3» 25)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بنزويل] أمينو] بيبريدين -1- كربوكسيلات ‎tert-butyl (38)-3-[[4-[(IR.28)-1-‏ ‎(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoylJamino]piperidine-1- ~~ 5‏ ‎carboxylate‏ و تيرت-بيوتيل (3-35-[18([1-4؛ 25)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي 558 أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بنزويل] أوكسي بيبريدين -1- كريوكسيلات -م)-1-(18,25)]-4]-3-(35) ‎tert-butyl‏ ‎tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoyl]oxypiperidine-1-carboxylate‏ و
تيرت-بيوتيل (3-35-[15([1-5» 28)-1-(م-توليل)-2([1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيربدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات -5[[-3-)38( ‎tert-butyl‏ ‎[(1S,25)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-‏ ‎carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏
في واحد أو أكثر من تجسيدات الاختراع الحالي؛ تكون المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ كما تحدد أعلاه مفيدة في العلاج ومفيدة بخاصة لعلاج التهاب الجلد الاستشرائي؛ الصدفية أو الإكزيما. تكون مركبات الاختراع الحالي» على نحو اختياري في توليفة مع مركبات نشطة أخرى؛ مفيدة لعلاج الأمراض أو الحالات الالتهابية؛ الأرجية أو التكاثرية الجلدية؛ وبخاصة لعلاج التهاب الجلد الاستشرائي؛ الصدفية أو الإكزيما.
0 يوفر أحد تجسيدات الاختراع مركب ‎By‏ للصيغة العامة (1) للاستخدام في علاج ‎(aye‏ اضطراب أو ‎dlls‏ ويكون هذا المرض؛ أو الاضطراب؛ أو الحالة مستجيبة لتعديل مستقبل كورتيكويد القشري . يوفر أحد تجسيدات الاختراع استخدام مركب ‎By‏ للصيغة (1) في تصنيع دواء للوقاية من» علاج أو تخفيف الأمراض أو الحالات الالتهابية؛ الأرجية أو التكاثرية الجلدية.
5 يوفر أحد تجسيدات الاختراع استخدام مركب وفقًا للصيغة العامة ‎(I)‏ تصنيع دواء للوقاية من؛ علاج أو تخفيف التهاب الجلد الاستشرائي؛ الصدفية أو الإكزيما. يوفر أحد تجسيدات الاختراع طريقة ‎cpa‏ علاج أو تخفيف الأمراض أو الحالات الالتهابية؛ الأرجية أو التكاثرية الجلدية؛ الطريقة تشتمل على إعطاء شخص يعاني من واحدة على الأقل من تلك الأمراض أو الاضطرابات كمية فعالة من واحد أو أكثر من المركبات وفقًا للصيغة العامة ([)؛
0 على نحو اختياري إلى جانب مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدليًا أو واحد أو أكثر من السواغات ‎excipients‏ على نحو اختياري في توليفة مع مركبات أخرى نشطة علاجيًا. يوفر أحد تجسيدات الاختراع طريقة لمنع؛ علاج أو تخفيف التهاب الجلد الاستشرائي الالتهابي؛ الأرجي أو التكاثري؛ الصدفية أو الإكزيماء تشتمل الطريقة على إعطاء شخص يعاني من واحدة على الأقل من تلك الأمراض أو الاضطرابات كمية فعالة من واحد أو أكثر من المركبات ‎ly‏
5 للصيغة العامة )1(
إلى جانب كونها مفيدة لعلاج البشرء قد تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة للعلاج البيطري ‎veterinary treatment‏ _للحيوانات وتتضمن الثدييات مثل ‎(Jedd‏ الماشية؛ الخراف؛ الخنازيرء ‎«DIS‏ والقطط. التركيبات الصيدلية بالاختراع للاستخدام في العلاج؛ تكون مركبات الاختراع الحالي ‎hat‏ في صورة تركيبة صيدلية. لهذا يتعلق
الاختراع بتركيبة صيدلية تشتمل على مركب له الصيغة ‎of‏ على نحو اختياري مع واحد أو أكثر من المركبات النشطة ‎therapeutically active compound(s) Gade‏ إلى ‎ila‏ سواغ ‎cexcipient‏ ‏مادة ناقلة أو مادة حاملة مقبولين صيدليًا. يجب أن يكون السواخ 'مقبول" بمعنى أن يتوافق مع المكونات الأخرى للتركيبة ولا يكون ضار لمتلقيه.
0 على نحو ملائم؛ يشتمل المكون النشط على ما يتراوح من 0.0001- 799.9 بالوزن من الصيغة. في صورة ‎Bing‏ جرعة ؛ يمكن إعطاء المركب مرة أو أكثر في اليوم وبينها فترات فاصلة ملائمة؛ تعتمد ‎lily‏ مع ذلك؛ على ‎Alla‏ المريض» ووفقًا للوصف الذي يقدمه الطبيب. على نحو ملائم؛ تحتوي وحدة جرعة للصيغة على ما يتراوح بين 0.001 مجم و1000 مجم؛ ويفضل بين 0.01 مجم و100 مجم؛ مثل 0.1- 50 مجم من مركب له الصيغة 1.
5 سوف تعتمد جرعة ملائمة من مركب الاختراع» ضمن أمور أخرى؛ على عمر وحالة ‎(andl‏ ‏وحدة المرض المراد علاجه وعوامل أخرى معروفة جيدًا للطبيب المعالج. يمكن إعطاء المركب إما عن ‎ill Goh‏ عن ‎Goh‏ غير معوي؛ ‎lage‏ عبر الجلد أو داخل الجلد + أنماط أخرى ‎Gig‏ ‏لجداول جرعات مختلفة؛ على سبيل المثال يوميًّاء ‎Legend‏ أو مع فووصل شهرية. بشكل عام تكون جرعة واحدة في نطاق من 0.001 إلى 400 مجم/ كجم من وزن الجسم. يمكن إعطاء المركب
0 كجرعة كبيرة (أي يتم إعطاء الجرعة اليومية بالكامل مرة واحدة) أو في جرعات مقسمة مرتين أو أكثر في اليوم. في سياق المعالجة الموضعية ‎topical treatment‏ قد يكون من ‎Dll‏ أكثر الإشارة إلى 'وحدة ‎(An‏ مما يعبر عن جرعة واحدة يمكن إعطاؤها إلى مريض» التي يمكن تداولها وتعبئتها بسهولة؛ وتظل كوحدة جرعة ‎iene‏ من الناحية الفيزيائية والكيميائية تشتمل على أي من المادة النشطة كما
5 هي أو خليط ‎lie‏ مع مواد مخففة ‎diluents‏ أو مواد حاملة صلبة؛ شبه صلبة أو سائلة مقبولة
يعني التعبير ‎Saag‏ جرعة" بالاشتراك مع استخدام موضعي» جرعة موحدة؛ أي واحدة؛ يمكن إعطاؤها موضعيًا إلى ‎(aie‏ في تطبيق لكل سنتيمتر مريع من مساحة العلاج ‎treatment area‏ من 0.001 ميكرو جرام إلى 1 مجم وبفضل من 0.05 ميكرو جرام إلى 0.5 مجم من المكون النشط محل الاهتمام. ومن المتصور أيضًا أنه في بعض أنظمة العلاج ‎ctreatment regimes‏ يمكن أن يكون الإعطاء مع فواصل أطول؛ على سبيل المثال؛ يوم بعد ‎cas‏ كل أسبوع؛ أو حتى فواصل أطول مفيدًا. إذا ما اشتمل العلاج على إعطاء مركب ‎Al therapeutically active compound Gade dads‏ من المقترح الرجوع إلى ‎Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of‏ ‎«Therapeutics, 12% Ed., J.G.
Hardman and L.E.
Limbird (Eds.), McGraw-Hill 2011‏ 0 للكشف عن الجرعات المفيدة للمركبات المذكورة. يمكن أن يكون إعطاء مركب الاختراع الحالي مع واحدة أو أكثر من المركبات النشطة الأخرى إما مصاحب أو متعاقب. تتضمن الصيغ؛ على سبيل ‎(JE‏ تلك في صورة ملائمة للإعطاء عن طريق الفم (ويتضمن الإطلاق المستمر أو المتحكم فيه)؛ عبر المستقيم؛ عن طريق غير معوي (وبتضمن تحت الجلد ‎«subcutaneous 5‏ في البريتون ‎intraperitoneal‏ داخل العضل ‎Jala intramuscular‏ المفصل ‎nes intraarticular‏ الوريد ‎«(intravenous‏ عبر ‎ctransdermal Mall‏ داخل ‎cintradermal Mall‏ في ‎nasal <a! «Grass cophthalmic (pall‏ تحت اللسان ‎sublingual‏ تجويف الفم ‎buccal‏ ‏يمكن تقديم الصيغ على نحو ملائم في صورة وحدة جرعة ويمكن تحضيرها على سبيل المثال 0 وليس الحصر ‎gh‏ طرق معروفة جيدًا في فن الصيدلة؛ على سبيل المثال؛ كما تم الكشف في ‎.Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ed ed., 2005‏ تتضمن كل الطرق خطوة جلب المكون النشط إلى ترابط مع المادة الحاملة؛ مما يشكل واحد أو أكثر من المكونات الملحقة. بشكل ‎cole‏ يتم تحضير الصيغ بواسطة ترابط منتظم ووثيق للمكون النشط مع مادة حاملة سائلة ‎«liquid carrier‏ مادة حاملة شبه صلبة ‎semisolid carrier‏ أو مادة حاملة صلبة مقسمة بدقة 5 أو توليفات منهاء ثم؛ متى لزم الأمرء تشكيل المنتج إلى الصيغة المفضلة.
يمكن أن تكون صيغ الاختراع الحالي الملائمة للإعطاء عن طريق الفم وعبر تجويف الفم في صورة وحدات منفصلة من الكبسولات؛ الأكياس؛ الأقراص» العلك أو أقراص مص ‎dozenges‏ ‏تحتوي كل منها على كمية محددة مسبقًا من المكون النشط؛ في صورة مسحوق؛ حبوب أو خرزات؛ في صورة محلول أو معلق في سائل مائي ‎aqueous liquid‏ أو سائل غير مائي ‎non-aqueous liquid 5‏ مثل إيثانول ‎ethanol‏ أو جليسرول ‎¢glycerol‏ أو في صورة هلام» مستحلب بحجم النانو أو ‎Sue‏ 9« مستحلب ‎Cu)‏ في ماء ‎oil-in-water emulsion‏ مستحلب ماء في زيت ‎water-in-oil emulsion‏ أو أنظمة توزيع ‎dispensing systems‏ أخرى. يمكن أن تكون الزيوت هي زيوت ‎dalla‏ للأكل؛ على سبيل المثال وليس الحصرء زبت بذر القطن؛ زيت السمسم؛ زيت جوز ‎wig‏ أو زيت الفول السوداني. تتضمن عوامل التشتيت أو التعليق الملائمة للمعلقات المائية ‎aqueous suspensions 0‏ مواد خافضة للتوتر السطحي ‎surfactants‏ تخليقية أو طبيعية وعوامل إكساب لزوجة ‎viscosifyring agents‏ على سبيل المثال وليس الحصرء الكثراء طتممعمدع08؛ ألجينات ‎alginate‏ السنط ‎acacia‏ دكستران ‎dextran‏ صوديوم كريبوكسي ميثيل سليولوز ‎sodium‏ ‎ccarboxymethylcellulose‏ جيلاتين عناداءع» ميثيل سليولوز ‎methylcellulose‏ هيدروكسي بروييل ميثيل سليولوز ‎chydroxypropylmethyleellulose‏ هيدروكسي بروييل سليولوز ‎<hydroxypropylcellulose 15‏ كريوميرات ‎«carbomers‏ بولي قينيل بيروليدون ‎¢polyvinylpyrrolidone‏ بولي سوريات ‎cpolysorbates‏ إسترات حمض دهني ‎fatty acid esters‏ لسوربيتان ‎sorbitan‏ يمكن أيضًا إعطاء المكونات النشطة في صورة جرعة كبيرة؛ لعوق ‎electuary‏
أو عجينة. ‎(Sa‏ صنع قرص بواسطة ضغطء قولبة أو تجفيف بالتجميد للمكون النشط على نحو اختياري مع 0 واحد أو أكثر من المكونات. يمكن تحضير الأقراص المضغوطة ‎Compressed tablets‏ بالضغط في ماكينة ملائمة؛ للمكون (المكونات) النشطة في صورة حرة التدفق من هذا المسحوق أو الحبيبات» مخلوطة على نحو اختياري بواسطة ‎sale‏ رابطة ‎binder‏ و/ أو ‎sale‏ مالئة ‎Jie filler‏ على سبيل المثال؛ لاكتوز ‎lactose‏ جلوكوز ‎cglucose‏ نشا مانيتول ‎starch‏ 101نصصه» جيلاتين» ‎faa‏ السنط؛ صمغ الكثيراء» ألجينات الصوديوم ‎csodium alginate‏ فوسفاتات الكالسيوم ‎calcium‏ ‎phosphates 25‏ سليولوز دقيق البلورات ‎«microcrystalline cellulose‏ كريوكسي ميثيل سليولوز ‎ccarboxymethylcellulose‏ ميثيل سليولوز» هيدروكسي ‎dug yr‏ سليولوزء هيدروكسي بروبيل ميثيل
سليولوز» إيثيل سليولوز ‎ethylcellulose‏ هيدروكسي إيثيل سليولوز ‎<hydroxyethylcellulose‏ ‏بولي إيثيلين جلايكول ‎«polyethylene glycol‏ أنواع شمع أو ما إلى ذلك؛ ‎sale‏ تزليق ‎lubricant‏ ‎Jie‏ على سبيل المثال أوليات الصوديوم ‎sodium oleate‏ ستيارات الصوديوم ‎«sodium stearate‏ ستيارات الماجنسيوم ‎cmagnesium stearate‏ بنزوات الصوديوم ‎¢sodium benzoate‏ أسيتات الصوديوم ‎sodium acetate‏ كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ أو ما إلى ذلك؛ عامل تفكيك ‎Ji disintegrating agent‏ على سبيل المثال النشاء ميثيل سليولوزء أجار؛ بنتونيت ‎cbentonite‏ ‏كروس كارميلوز الصوديوم ‎ccroscarmellose sodium‏ صوديوم ‎Li‏ جلايكولات ‎sodium starch‏ ‎eglycollate‏ كروس بوفيدون ‎crospovidone‏ أو ما إلى ذلك أو عامل تشتيت ‎«dispersing agent‏ مثل بولي سوريات ‎polysorbate‏ 80. يمكن صنع الأقراص المقولبة ‎Moulded tablets‏ بواسطة 0 القولبة؛ في ماكينة ملائمة؛ لخليط من المكون النشط المسحوق ومادة حاملة ملائمة مرطبة بمادة مخففة سائلة خاملة ‎inert liquid diluent‏ يمكن تكوين أقراص مجففة بالتجميد ‎Freeze dried‏ ‎tablets‏ في مجفف بالتجميد ‎freeze-dryer‏ من محلول من ‎sale‏ العقار ‎.drug substance‏ يمكن تضمين مادة ‎All‏ ملائمة. يمكن أن تكون الصيغ المخصصة للإعطاء عبر المستقيم في صورة أقماع يتم فيها خلط مركب 5 الاختراع الحالي مع مواد صلبة ‎ALE‏ للذويان في الماء أو غير قابلة للذويان في الماء؛ عند نقطة صهر منخفضة مثل زيد الكاكاو» زيوت نباتية مهدرجة ‎hydrogenated vegetable oils‏ بولي إيثبلين جلايكول أو إسترات أحماض دهنية لبولي إيثيلين جلايكولات ‎glycols‏ 00176171606 بينما يمكن تحضير أشرية محلاه باستخدام ميرستيل بالميتات ‎-myristyl palmitate‏ تشتمل الصيغ الملائمة للإعطاء عن طريق غير معوي على نحو تقليدي مستحضر زبتي أو مائي 0 معقم من المكونات النشطة؛ التي يفضل أن تكون متساوية التوتر مع دم المتلقي؛ على سبيل المثال» محلول ملحي متساوي التوتر ‎cisotonic saline‏ محلول جلوكوز متساوي التوتر ‎isotonic‏ ‎glucose solution‏ محلول منظم ‎buffer solution‏ علاوة على ذلك؛ يمكن أن تحتوي الصيغة على مذيب مشترك» عامل إذابة ‎sf [5 solubilising agent‏ عوامل تعقيد ‎.complexation agents‏ يمكن أن تكون الصيغة على نحو تقليدي معقمة بواسطة على سبيل المثال الترشيح من خلال 5 مرشح يحتجز البكتيريا ‎cbacteria retaining filter‏ إضافة عامل تعقيم ‎sterilising agent‏ إلى الصيغة؛ معالجة الصيغة بالإشعاع أو تسخين الصيغة. كما تكون صيغ الجسيم الشحمي
Encyclopedia of Pharmaceutical ‏كما تم الكشف على سبيل المثال في موسوعة‎ Liposomal ‏ملائمة للإعطاء عن طريق غير معوي.‎ (Technology, vol.9, 1994
على نحو بديل؛ يمكن تقديم مركبات الصيغة 1 في صورة مستحضر معقم؛ صلب؛ على سبيل المتال» مسحوق مجفف بالتجميد ‎freeze-dried powder‏ يذوب بسهولة في مذيب معقم ‎sterile‏
‎solvent 5‏ قبل الاستخدام مباشرة.
‎(Sa‏ أن تكون الصيغ المخصصة للإعطاء عبر الجلد في صورة لصوق؛ ‎dad)‏ إبر ميكرونية 01000660168 أنظمة توصيل جسيم شحمي أو دقائقية بحجم النانو ‎nanoparticulate‏ أو صيغ جلدية أخرى يتم تطبيقها على الجلد.
‏يمكن أن تكون الصيغ الملائمة للإعطاء في العين في صورة مستحضر مائي معقم ‎sterile aque-‏
‎ous preparation 0‏ من المكونات النشطة؛ التي قد تكون في صورة متبلرة ‎cdi‏ على سبيل المثال» في صورة معلق متبلر دقيق ماي ‎aqueous microcrystalline suspension‏ كما يمكن استخدام صيغ الجسيم الشحمي أو أنظمة البوليمر القابلة للتحلل الحيوي ‎biodegradable polymer systems‏ على سبيل المثال؛ كما تم الكشف في ,701.2 ‎Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,‏ 1989 لتقديم المكون النشط للإعطاء في العين.
‏5 تتضمن الصيغ الملائمة للإعطاء الموضعي؛ مثل الجلدي؛ عبر الجلد أو في العين مستحضرات سائلة أو شبه صلبة ‎Jie‏ مروخ ‎dliniments‏ غسول؛ هلام؛ دهان رش؛ رغوات؛ أنظمة تكوين غشاء ‎film forming systems‏ إبر ‎(dads‏ مستحلبات دقيقة أو نانوء مستحلبات ‎<u) emulsions‏ في ماء أو ماء في زبت ‎ie‏ كريمات؛ مراهم أو عجائن؛ أو محاليل أو معلقات ‎Jie‏ قطرات. للإعطاء الموضعي؛ يمكن تقديم المركب ذي الصيغة ‎T‏ نمطيًا بكمية من 0.001 إلى 720 بالوزن
‏0 من التركيبة؛ ‎Jie‏ 70.01 إلى حوالي 0 7 مثل 70.5 - 75 ولكن قد توجد أيضًا بكمية تصل إلى حوالي 7100 من التركيبة. تتضمن الصيغ الملائمة للإعطاء عبر الأنف أو تجويف الفم مسحوق؛ صيغ ذاتية الدفع ورش؛ ‎(fie‏ أيروسولات ‎aerosols‏ ووسائل ترذيذ 2100158©5. تم الكشف عن تلك الصيغ بمزيد من التفاصيل في على سبيل المثال؛ ‎Modern Pharmaceutics, 2™ ed., 6.5. Banker and C.T.‏
‎Rhodes (Eds.), page 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3h 25 ed., G.S.
Banker and C.T.
Rhodes (Eds.), page 618-619 and 718-721, Marcel Dekker,
‎New York and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J.
Swarbrick and‏ ‎.J.C.
Boylan (Eds), page 191-221, Marcel Dekker, New York‏ بالإضافة إلى المكونات المذكورة سابًاء يمكن أن تتضمن صيغ مركب له الصيغة 1 واحد أو أكثر من المكونات الإضافية ‎Jie‏ المواد المخففة؛ المواد المنظمة ‎buffers‏ عوامل إكساب نكهة ‎«flavouring agents 53‏ عامل تلوين» عوامل نشطة ‎surface active agents Usa‏ عوامل ‎Lalas‏ ‎cthickeners‏ عوامل تعزيز نفاذ ‎cpenetration enhancing agents‏ مواد حافظة لعوامل تعزيز قابلية الذويان ‎csolubility enhancing agents‏ على سبيل المثال؛ ميثيل هيدروكسي بنزوات ‎methyl‏ ‎hydroxybenzoate‏ (وتتضمن مضادات أكسدة ‎¢(anti-oxidants‏ عوامل استحلاب ‎emulsifying‏ ‎agents‏ وما إلى ذلك. 0 عند إعطاء المكون النشط في صورة أملاح مع أحماض أو قواعد غير سامة مقبولة ‎(Wana‏ تكون الأملاح المفضلة على سبيل المثال قابلة للذويان في الماء بسهولة أو قابلة للذويان بقدر ضئيل في الماء؛ للحصول على معدل خاص وملائم من الامتصاص. الاستخدام الطبي بسبب قدرتها على ‎Ta)‏ بمستقبل كورتيكويد سكري تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة كعوامل مضادة للالتهاب؛ وقد تبدي أنشطة مضادة للحساسية؛ كابتة للمناعة ومضادة للتكاثر. على ذلك يمكن استخدام مركب له الصيغة (1) كدواء لعلاج أو الوقاية من واحدة أو أكثر من الحالات المرضية التالية (حالات المرض) في تديي: الأمراض الجلدية ‎(Dermatological diseases‏ التي تتزامن مع العمليات الالتهابية؛ الأرجية و/ أو التكاثرية: 0 التهاب الجلد الاستشرائي؛ الصدفية؛ الإكزيماء مثل على سبيل المثال؛ الإكزيما المنتبذة ‎atopic‏ ‎ceczema‏ إكزيما المثية ‎seborrheal eczema‏ إكزيما ‎nummular eczema du‏ أو إكزيما جفافية ‎eczema‏ عناهن»_التهاب الجلد التقشري ‎(Exfoliative dermatitis‏ أمراض احمرارية ‎«Erythematous diseases‏ يتم تتبيهها بواسطة عوامل ضارة مختلفة؛ على سبيل المثال ‎glad]‏ أو مواد كيميائية» حروق» حروق حمض ‎(Acid burns‏ التهاب الجلد الفقاعي ‎«Bullous dermatoses‏ مثل؛ على سبيل المثال؛ الفقاع الشائع ذاتي المناعة ‎autoimmune pemphigus vulgaris‏ أو شبيه الفقاع الفقاعي ‎»01100٠5 pemphigoid‏ أمراض مجموعة حزازية ‎clichenoid group‏ الوردية
‎Rosacea‏ الحمامى العديدة الأشكال النضحية ‎«Erythema exudativum multiform‏ حمامى عقدة
‎(Erythema nodosum‏ التهاب الحشفة ‎(Balanitis‏ الحكة ‎«Pruritus‏ على سبيل المتال من أصول
‎alopecia ‏التهاب الفرج متانجان7؛ الثعلبة‎ vascular diseases ‏ظهور الأمراض الوعائية‎ doa)
‏مثل الثعلبة البقعية ‎calopecia areata‏ التعلبة الشاملة ‎alopecia totalis‏ أو التعلبة الشاملة؛ قرصية
‏5 الشكل ‎lupus‏ لتهععنك» الورم اللمفاوي بالخلية التاثية الجلدي ‎«Cutaneous T-cell lymphoma‏
‏طفح ‎Rashes‏ من أي أصل أو جلادات ‎dermatoses‏ التخالية الحمراء الشعرية ‎Pityriasis rubra‏
‎.pilaris
‏أمراض الرئة ‎Lung diseases‏ التي تتزامن مع العمليات الالتهابية؛ الأرجية و/ أو التكاثرية:
‏أمراض الرئة الانسدادية المزمنة ‎Chronically obstructive lung diseases‏ من أي ‎cual‏ بصورة 0 أساسية الريو الشعبي ‎bronchial asthma‏ مرض )693( انسدادي ‎chronic obstructive (sje‏
‎disease‏ 1100م التهاب الشعب الهوائية ‎bronchitis‏ أصول مختلفة؛ متلازمة ضيق
‏التنفس للبالغين ‎(ARDS) adult respiratory distress syndrome‏ متلازمة ضيق التنفس الحاد
‎cacute respiratory distress syndrome‏ توسع القصبات ‎«Bronchiectases‏ وكل صور أمراض
‏الرئة المقيدة؛ بصورة أساسية التهاب الأسناخ ‎Lgl‏ الأرجي ‎callergic alveolitis‏ كل صور الوذمة ‎pulmonary edema Lad 5‏ بصورة أساسية الوذمة الرئوية السامة؛ الساركويد ‎sarcoidoses‏
‏والأورام الحبيبية ‎cgranulomatoses‏ مثل مرض ‎Bock‏
‏أمراض العين؛ التي تتزامن مع العمليات الالتهابية؛ الأرجية و/ أو التكائرية:
‏التهاب الأنف ‎١‏ لأرجي ‎callergic rhinitis‏ إلى جانب صور مزمنة من التهاب القرنية ‎Jie keratitis‏
‏فيروسة غدانية ‎adenoviral‏ والتهاب القرنية ثايجيسون ‎keratitis‏ 11786500:5»_التهاب_القرنية 0 والملتحمة الربيعي ‎vernal keratoconjunctivitis‏ احمرار العين الحاد 0108060011056 التهاب
‏ظاهر الصلبة ‎cepiscleritis‏ التهاب العنبية ‎uveitis‏ التهاب القزحية و10 التهاب الملتحمة
‎conjunctivitis‏ التهاب الجفن 106:ه1م16؛ التهاب العصب البصري ‎coptic neuritis‏ التهاب
‎-sympathetic ophthalmia ‏الرمد التعاطفي‎ cchorioiditis ‏المشيمية‎
‏أمراض منطقة الأنف- الأذن والرقبة؛ التي تتزامن مع العمليات الالتهابية؛ الأرجية و/ أو التكاثرية: التهاب ‎al‏ الأرجي؛ حمى القش ‎fever‏ تيقد التهاب الأذن الظاهرة ‎externa‏ مننه» التهاب
‏الأذن الوسطى ‎media‏ كثاناه.
الأمراض الأرجية ‎Allergies‏ التي تتزامن مع العمليات الالتهابية؛ الأرجية و/ أو التكائرية: كل صور التفاعلات الأرجية ‎«allergic reactions‏ على سبيل المثال وذمة ‎«Quincke‏ وعض الحشرات؛ والتهاب الجلد التلامسي ‎١ Jie contact dermatitis‏ لأرجي والتهيجي 1080076 الأرتيكاريا ‎.urticaria‏ ‏5 طرق التحضير يمكن تحضير مركبات الاختراع الحالي بعدة طرق معروفة جيدًا لأصحاب المهارة بفن التخليق. يمكن تحضير مركبات الصيغة 1 على سبيل المثال باستخدام التفاعلات والتقنيات الموضحة فيما يلي إلى جانب الطرق المعروفة في الفن لكيمياء التخليق العضوية؛ أو متغيرات منها كما هو معروف لأصحاب المهارة في الفن. تتضمن الطرق المفضلة؛ على سبيل المثال وليس الحصرء 0 تك التي سيتم وصفها فيما يلي. تتم التفاعلات في مذيبات ملائمة للمواد الكاشفة ‎reagents‏ والمواد المستخدمة والملائمة للتحويلات المتحققة. علاوة على ذلك؛ في الطرق التخليقية التي سيتم وصفها ‎Lad‏ يلي» من المفهوم أنه قد تم اختيار كل ظروف التفاعل المقترحة؛ وتتضمن اختيار المذيب؛ جو ‎celal‏ ودرجة ‎sha‏ التفاعل» وفترة التجرية وإجراءات المعالجة؛ لتكون ظروف معيارية لهذا التفاعل» التي يجب التعرف عليها بسهولة بواسطة صاحب المهارة في الفن. لا تكون كل المركبات التي تقع ضمن ‎AB‏ ما متوافقة مع بعض ظروف التفاعل المطلوية في بعض الطرق التي تم وصفها. سوف تتضح تلك القيود على مجموعات الاستبدال المتوافقة مع ظروف التفاعل بسهولة لصاحب المهارة في الفن ويمكن استخدام طرق بديلة. يمكن تنقية مركبات الاختراع الحالي أو أي مركب وسيط منها عند الحاجة باستخدام طرق معياربة معروفة جيدًا لكيميائي بالمجال العضوي التخليقي» على سبيل ‎(Jia‏ الطرق التي تم وصفها في ‎“Purification of Laboratory‏ ‎.Chemicals”, 6% ed. 2009, W.
Amarego and ©. Chai, Butterworth-Heinemann 0‏ تكون مواد البدء إما مركبات معروفة؛ متاحة ‎(Glas‏ أو يمكن تحضيرها بواسطة طرق تخليق روتينية معروفة جيدًا لصاحب المهارة في الفن. أنماط التخليق توضح المخططات التالية تحضير مركبات الصيغة ‎oT)‏ وتم من خلالها تكون ‎Ri Xz «Xi‏ مغل فل ‎LY Ry‏ تت وه كما تم تعريفها سابقًا:
# ‏انس‎ ‎MEL ‏ل‎ TE Ale
BEE A ‏عا‎ a 8 ‏م م"‎ 8 MEL, المخطط 1 عندما تكون ,1 هي رابطة؛ فإن: تكون الأحماض الملائمة للاستخدام باعتبارها المركب ‎(IT)‏ متاحة تجاريًا؛ معروفة في الكتب أو يمكن تحضيرها كما هو موضح في المخطط 5. 1 الخطوة (أ): يتفاعل الحمض ‎(HI)‏ مع أمين ‎(IT)‏ لإنتاج المركب ذي الصيغة (1). يتم هذا التفاعل بواسطة طرق معيارية. يمكن أن يتم الاقتران باستخدام أي من )1( مشتق كلوريد الحمض ‎acid chloride derivative‏ من الحمض ‎(I)‏ + أمين ‎o(I1)‏ مع كمية 0 فائضة من قاعدة في مذيب ملائم؛ أو )2( الحمض ‎(III)‏ مع عامل اقتران ‎coupling agent‏ تقليدي + أمين ‎(IO)‏ على نحو اختياري في وجود محفز ‎catalyst‏ مع كمية فائضة من قاعدة في مذيب ملائم. نمطيًا تكون الظروف كما يلي: (1) كلوريد حمض للحمض ‎(I)‏ (منتج في الموقع)؛ كمية فائضة من أمين ((1)؛ على نحو 5 اختياري مع كمية فائضة من 3* أمين ‎ie‏ تراي إيثيل أمين ‎(EN) Triethylamine‏ قاعدة 5 ر(دذاي أيزو ‎dog pn‏ إيثيل أمين) ‎Diisopropylethylamine‏ أو 177-ميثيل مورفولين ‎N-‏ ‎«(NMM) Methylmorpholine‏ في ‎(gla‏ كلورو ميثان ‎(DCM) Dichloromethane‏ أو تيترا ‏هيدرو فيوران ‎(THF) Tetrahydrofuran‏ دون تسخين لمدة 1 إلى 24 ساعة؛ ‏أو ‏0 )2( حمض ‎(II)‏ كربو ‎gla‏ إيميد قابل للذويان فى الماء ‎water-soluble carbodiimide‏ ‏([0506)/ 7 17-داي _سايكلو هكسيل كريو داي إيميد ‎N, N’-Dicyclohexylcarbodiimide‏ ‎-1 / (HOBT) 1-Hydroxybenzotriazole ‏و 1- هيدروكسي -7-آزا بنزو ترايازول‎ (DCC) ‏هيدروكسي -7-آزا بنزو ترايازول ‎((HOAT) 1-Hydroxy-7-azabenzotriazole‏ كمية فائضة من ‏أمين (11)» مع كمية فائضة من 17-ميثيل مورفولين» تراي إيثيل ‎eal‏ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين
في تيترا هيدرو فيوران» داى كلورو ميثان أو إيثيل أسيتات ‎(EtOAc) Ethyl acetate‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 4 إلى 48 ساعة؛ ‎off‏ الحمض (11)» (بنزو ترايازول-1- يل أوكسي) تراي بيروليدينو فوسفونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎(Benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium‏ ‎hexafluorophosphate‏ (073009/برومو تراي بيروليدينو فوسفونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎/(PyBrOP®) Bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate 5‏ المادة الكاشفة ‎«<Mukaiyama reagent‏ كمية فائضة من أمين )10( مع كمية فائضة من ‎Hie N‏ مورفولين» تراي إيثيل أمين» داي أيزو بروبيل إيثيل أمين في تيترا هيدرو فيوران؛ داى كلورو ميثان أو إيثيل أسيتات» عند درجة حرارة الغرفة ‎saad‏ 4 إلى 24 ساعة. تكون الظروف المفضلة هي: 1.5 مكافئ كلوريد الحمض من الحمض ‎(IM)‏ (منتج في الموقع)؛ 1 0 مكافئ أمين ‎(II)‏ في داى كلورو ميثان عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة؛ أو 1.5 حمض كربيوكسيلي ‎carboxylic acid (II) (HI)‏ امكافئ 1- هيدروكسي -7-آزا بنزو ترايازول» 1 مكافئ كربو داي إيميد قابل للذويان فى الماء؛ 1 مكافئ أمين ‎(I)‏ في داي كلورو ميثان عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. عندما تكون ‎L‏ هي ‎(RN NH‏ أو 0؛ فإن: يمكن تحضير المركب (1) كما هو موضح في المخطط 1.1 م ا ‎Pew Hy‏ ا رم عي ا ‎RW‏ وذ ب 8 8 . ‎J‏ ‏المخطط 1 .1 تكون أمينات وكحولات ملائمة للاستخدام باعتبارها المركب (17) متاحة تجاريًا أو معروفة في الكتب. 0 16 تعبر عن مجموعة تاركة ‎cleaving group‏ نمطيًا كلورو» مركبات ‎Ladle‏ للاستخدام باعتبارها المركب ‎(V)‏ معروفة في الكتب أو متاحة تجاريًا.
الخطوة (ب): يتحول الأمين أو كحول ‎alcohol (IV) (IV)‏ الموضع إلى المركب الوسيط التفاعلي ‎reactive intermediate‏ (17)؛ إذا كان مجموعة تاركة هو كلورو فإن (:7]) هو أيزو سيانات ‎(isocyanate‏ كلوريد كريامويل ‎carbamoyl chloride‏ أو كريونو كلورو إيميدات ‎.carbonochloroimidate‏ ‏5 تكون الظروف النمطية هي؛
)1( الأمين أو كحول ‎(IV)‏ في مذيب ¥ بروتوني ‎solvent‏ ع20:00_ملاثم مع فوسجين ‎<phosgene‏ تراي فوسجين ‎ctriphosgene‏ داي فوسجين ‎diphosgene‏ أو كربونيل داي إيميدازول ‎(CDI) Carbonyldiimidazole‏ في وجود قاعدة ثلاثية ‎ctertiary base‏ دون تسخين لمدة 1 إلى 4 ساعة.
0 الظروف المفضلة هي: الأمين أو كحول ‎(IV)‏ في داى كلورو ميثان مع تراي فوسجين (0.4 مكافئ) مع قاعدة ‎Hunig‏ (2 مكافئ)؛ دون تسخين ‎Baal‏ ساعتين. الخطوة (ج): يتفاعل المركب الوسيط التفاعلي ‎(IV)‏ مع أمين ‎(IT)‏ تكون الظروف النمطية هي؛ )1( المركب الوسيط التفاعلي ‎(IV?)‏ مذيب لا بروتوني ملائم مع أمين ‎(I)‏ في وجود قاعدة ثلاثية ‎Jie‏ 17-ميثيل مورفولين؛ قاعدة 110:8 تراي إيثيل أمين دون تسخين ‎sad‏ 1 إلى 24
ماعة. الظروف المفضلة هي: المركب الوسيط التفاعلي ‎(IVY)‏ (2 مكافئ) مع أمين ‎(I)‏ مع تراي إيثيل أمين (3 مكافئ) في ‎Jie (gh‏ فورماميد ‎(DMF) Dimethylformamide‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة على نحو بديل؛ عندما تكون ‎L‏ هي ‎(RN (NH‏ أو 0؛ فإن :
0 يمكن تحضير المركب ‎(I)‏ كما هو موضح في المخطط 1 .2
— 6 4 — يخ 9 ا ) ‎PEE pe‏ 0 ِ 0 ال سياس ال 58 ‎k 0 © fd‏ 1 1 0 م ‎he ra‏ م 3 ها ل ‎A Td‏ ا ري 3 > ب ‎Fit‏ ٍ 1 ب 0 8 ‎i‏ ‎RE a‏ ‎ind pS‏ نا ‎Lo‏ ‏: ات + ‎PEAT‏ ‎“EL ]‏ حًُ ب ‎J‏ 8 المخطط 1. 2 تكون أمينات وكحولات ملائمة للاستخدام باعتبارها المركب ‎(IV)‏ متاحة ‎Gilad‏ أو معروفة في الكتب. ‎LG 5‏ تعبر عن مجموعة تاركة على سبيل المثال كلوروء مركبات ملائمة للاستخدام باعتبارها المركب ‎(V)‏ معروفة في الكتب أو متاحة ‎Glad‏ أو يمكن تحضيرها كما هو موضح في المخطط 6.1 الخطوة (ب): يتحول الأمين ‎(I)‏ في الموضع إلى المركب الوسيط التفاعلي ‎(IF)‏ إذا كان مجموعة تاركة هو كلورو فإن ‎(IV?)‏ هو كلوريد كربامويل. 0 تتكون الظروف النمطية هي؛ )2( الأمين ‎(I)‏ في مذيب لا بروتوني ملائم مع فوسجين»؛ تراي فوسجين؛ داي فوسجين أو كريونيل داي إيميدازول في وجود قاعدة ثلاثية؛ دون تسخين لمدة 1 إلى 24 ساعة. الظروف المفضلة هي ‎jo‏ لأمين 0( في داى كلورو ميثان مع تراي فوسجين )4 0 مكافئ) مع قاعدة ‎Hunig‏ (2 مكافئ)؛ دون تسخين ‎Baal‏ ساعتين. الخطوة (ج): يتفاعل المركب الوسيط التفاعلي (11) مع أمين أو كحول (17). تكون الظروف النمطية هى؛ (2) المركب الوسيط التفاعلي (17) في مذيب لا بروتوني ملائم مع أمين أو كحول ‎(I)‏ ‏وجود قاعدة ثلاثية مثل 17-ميثيل مورفولين» قاعدة ‎(Hung‏ تراي إيثيل أمين أو قاعدة قوية ‎ie‏ ‏هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ مع التسخين لمدة 1 إلى 24 ساعة.
— 7 4 — الظروف المفضلة هي: المركب الوسيط التفاعلي (17) مع أمين أو كحول ‎(IV)‏ )2 مكافئ) مع تراي إيثيل أمين (3 مكافئ) في داي ميثيل فورماميد عند 50 درجة مئوية ‎sad‏ 5 ساعات. ‎Sa‏ تحضير مركبات ملائمة للاستخدام كمركبات ‎(IT)‏ كما هو موضح في المخطط 2. 1 و2. 2 ووم مازلا 885 1 قا م ‎Re‏ 1 ‎ee " Mi :‏ صرح ى ا > لخ ال 5 الما ‎Mag TT d Fa I.‏ 5 = 0 ل ‎Sh is} LI kd A‏ ب ‎vo eso‏ 0 ‎oe 7‏ ‎AA Ap u Y 3‏ 8 ب ‎BOR of Sp‏ ‎Tot tie‏ ‎i 7 5‏ المخطط 2 .1 ‎PROT‏ تعبر عن مجموعة حماية ‎group‏ ع08:ه016م_ملائمة للنيتروجين. يتم استخدام طرق معيارية لمجموعات حماية النيتروجين ‎fie‏ تلك الموجودة في الكتب 3 (على سبيل المثال ‎(“Protecting Groups in Organic Synthesis” by T.W.
Greene and P.
Wutz‏ . 10 تتكون مركبات ملائمة للاستخدام باعتبارها المركب ‎(VII)‏ متاحة تجاريًا أو معروفة في الكتب. الخطوة (د 6 : يتم نزع حماية المركب ‎(V)‏ باستخدام طرق معيارية؛ كما تم الوصف فى ‎“Protecting Groups in Organic Synthesis” by T.W.
Greene and P.
Wutz"‏ عندماً تكون مجموعة حماية الملائمة للنيتروجين هو ‎Boc‏ الطريقة المفضلة هي كلوريد الهيدروجين في مذيب ملائم ‎Jie‏ 1 4-دايوكسان ع0ة»10ل-1,4 عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16-1 ساعة؛ أو محلول من حمض تراي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ في داي كلورو ميثان ‎sad‏ 1- 2 ساعة.
عندما يكون مجموعة حماية الملائمة للنيتروجين هو 632 الطريقة المفضلة هي تحلل الهيدروجين ‎hydrogenolysis‏ باستخدام محفز بالاديوم ‎palladium catalyst‏ ملائم في مذيب مثل إيثانول. عندما يكون مجموعة حماية الملائمة للنيتروجين هو أليل كريامات ‎callyl carbamate‏ الظروف المفضلة هي حمض ثيو بنزويك ‎thiobenzoic acid‏ ومحفز بالاديوم ملائم ‎Jie‏ تريس داى بنزيليدين أسيتون داى بالاديوم(0) ‎Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)‏ (د(ة02)00ط)
مع ‎Sale‏ مضافة ‎Je idle hus‏ 1 4- بيس (داي ‎did‏ فوسفينو) بيوتان -1,4 ‎bis(diphenylphosphino)butane‏ في تيترا هيدرو فيوران لمدة 20 دقيقة. الخطوة (أ): يتفاعل الحمض ‎(VI)‏ مع أمين أو كحول ‎(VII)‏ لإنتاج المركب ذي الصيغة (17). يتم هذا التفاعل بواسطة طرق معيارية.
0 يمكن أن يتم الاقتران باستخدام أي من )1( مشتق كلوريد الحمض من الحمض ‎(VI)‏ + أمين أو كحول (1711)؛ مع كمية فائضة من قاعدة في مذيب ملائم؛ أو (2) الحمض ‎(VI)‏ مع عامل اقتران تقليدي + أمين أو كحول (1711)؛ على نحو اختياري في وجود محفز؛ مع كمية فائضة من قاعدة في مذيب ملائم.
5 نمطيًا تكون الظروف كما يلي: (2) كلوريد حمض للحمض ‎(VI)‏ (منتج في الموقع)؛ كمية فائضة من أمين أو كحول ‎(VI)‏ ‏على نحو اختياري مع كمية فائضة من 3* أمين ‎Jie‏ تراي ‎dil‏ أمين؛ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎dine Nf‏ مورفولين» في داى كلورو ميثان أو تيترا هيدرو فيوران» دون تسخين لمدة 1 إلى 4 ساعة؛
0 أو ‎Cus‏ لآ هي ‎(NH‏ ‏)3( حمض ‎(VI)‏ كربو داي إيميد قابل للذويان فى الماء / 7 !1-داي سايكلو هكسيل كربو داي إيميد و1- هيدروكسي -7-آزا بنزو ترايازول / 1- هيدروكسي -7-آزا بنزو ترايازول» كمية فائضة من أمين ‎(VID)‏ مع كمية فائضة من ‎Jie N‏ مورفولين؛ تراي إيثيل أمين؛ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين في تيترا هيدرو ‎(Obs‏ داى كلورو ميثان؛ ‎(gla‏ ميثيل فورماميد أو إيثيل
5 أسيتات؛ عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 4 إلى 48 ساعة؛ ‎of‏ الحمض ‎(VI)‏ (بنزو ترايازول-1- يل أوكسي) تراي بيروليدينو فوسفونيوم هكسا فلورو فوسفات/برومو تراي بيروليدينو فوسفونيوم
هكسا فلورو فوسفات/ المادة الكاشفة ‎<Mukaiyama‏ كمية فائضة من أمين ‎(VII)‏ مع كمية فائضة من ‎Jie N‏ مورفولين» تراي إيثيل أمين» داي أيزو بروبيل إيثيل أمين في تيترا هيدرو فيوران» داى كلورو ‎(gla (One‏ ميثيل فورماميد أو إيثيل أسيتات» عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 إلى 24 ساعة. أو ‎Cun‏ لا هي 0 (4) الحمض (71)» 1- إيثيل-3-(داى ميثيل أمينو بروييل) كاريو ‎(gla‏ أميد ‎1-Ethyl-3-(3-‏ ‎(EDC) dimethylaminopropyl)carbodiimide‏ كمية فائضة من كحول ‎(VII)‏ في داى كلورو ميثان» تيترا هيدرو فيوران أو داي ميثيل فورماميد مع 4-داى_ميثيل أمينو بيريدين -4 ‎(DMAP) Dimethylaminopyridine‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 إلى 24 ساعة. 0 تكون الظروف المفضلة هي: 1.5 مكافئ كلوريد الحمض من الحمض ‎(VI)‏ (منتج في الموقع)؛ 1 مكافئ أمين أو كحول ‎(VID)‏ في داى كلورو ميثان عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة؛ أو 1 مكافئ حمض كربوكسيلي ‎(VI)‏ 1 مكافئ 1- هيدروكسي -7-آزا بنزو ترايازول» 1 مكافئ كربو داي إيميد قابل للذويان فى الماء؛ 1.5 مكافئ أمين ‎(VID)‏ في داي ميثيل فورماميد عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة أو 5 أو 2 مكافئ حمض كربوكسيلي ‎(VI)‏ 1 -إيثيل -3- (داى ميثيل أمينو بروييل) كاريو داى ‎cael‏ ‏1 مكافئ كحول ‎(VT)‏ مع 4-داى ميثيل أمينو بيريدين (2.5 مكافئ) في داي ميثيل فورماميد عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. - اا eH — ‏دبلا‎
TT RRR vow
Apna 0 Helo
HES ‏ا‎ Sa 4 3 8 ١ an ١ 2. 2 ‏المخطط‎
يعبر بى آر أوه تى ‎PROT‏ و مجموعة حماية ‎LD‏ للنيتروجين عن مجموعات حماية متعامدة ملائمة للنيتروجين التي يمكن نزع حمايتها تعريفًا كل على حدة عن بعضها البعض. يتم استخدام طرق معيارية لمجموعات حماية النيتروجين؛ مثل تلك الموجودة في الكتب؛ (على سبيل المثال ‎(“Protecting Groups in Organic Synthesis” by T.W.
Greene and P.
Wutz‏ . تكون مركبات ملائمة للاستخدام باعتبارها المركب ‎(X)‏ متاحة تجاريًا أو معروفة في الكتب. يمكن تحضير مركبات ‎(V7)‏ بطريقة مماثلة للمركب ‎(V)‏ كما هو موضح في المخطط 1.2 ‎PROT «Glas‏ هو تى أف أيه ‎«TFA‏ أف ‎of‏ أوه سى ‎FMOC‏ و مجموعة حماية الملائمة للنيتروجين هو بى أوه سى ‎CBz (BOC‏ لكن يدرك أصحاب المهارة في الفن أن ‎PROT‏ قد يكون ‎CBz «BOC‏ و مجموعة حماية الملاثمة للنيتروجين ‎.FMOC (TFA‏ 0 عندما يكون ‎PROT‏ هو ‎TFA‏ و مجموعة حماية الملائمة للنيتروجين هو ‎BOC‏ ‏الخطوة (د): المركب ‎(IX)‏ في مذيب بروتوني مثل ‎(Jol‏ ميثانول أو مذيبات ‎ALE‏ للمزج مائية مثل دايوكسان؛ تيترا هيدرو فيوران؛ داي ‎dine‏ فورماميد؛ داى ميثيل سلفوكيد ‎Dimethyl‏ ‎(DMSO) sulfoxide‏ مع هيدروكسيد الصوديوم» هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ أو هيدروكسيد البوتاسيوم. 5 على نحو ‎(inde‏ ‏المركب ‎(IX)‏ دايوكسان مع 1.2 مكافئ من هيدروكسيد الليثيوم عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0 ساعة. يمكن تحضير مركبات ‎(VI)‏ كما هو موضح في المخطط 3. 1
— 1 5 — 3 ‎AN‏ ‎Fagin‏ ‎a ’ | : ray Oy‏ ب ‎Pi {sd REE‏ ‎(BN‏ ‎f= Ry |‏ ‎Une #2 I.‏ راسي مح 8 3 بهي ‎H Ed a‏ ‎I EE A‏ 2 يم 8 ‎wa WY‏ ‎ow 1‏ الهم ‎ERI‏ > نش ‎iF‏ ‎aan | taf | i‏ ‎ix‏ ‎gM Ry‏ ‎“NY TT NOY‏ ‎of Seg [3 Hy a 1 7‏ 85 ‎EAN 88 84‏ 8 المخطط 3. 1 تكون نيتريلات ‎Nitriles‏ ملائمة للاستخدام كمركبات ‎(XVI)‏ متاحة ‎(Glad‏ معروفة في الكتب أو ‎(Sa‏ تحضيرها من مركبات وسيطة متاحة تجاريًا باستخدام طرق موضحة في؛ بين أمور أخرى؛ ‎Kondolff, Tetrahedron 60(17), 3813 (2004), Mormino et al., Organic letters, 16(6), 5‏ ‎Maillard PCT 2004024081 and Tet.
Letters 2002, 43, 6987-6990‏ ,2014 ,1744-47 الخطوة (ه): كحول أمينو ‎(XV) amino alcohol‏ مع قاعدة قوية مثل هيدريد معدني ‎metal‏ ‎hydride‏ أو معدن هكسا ميثيل داي سيلازيد ‎metal hexamethyldisilazide‏ في ‎cule‏ لا بروتوني ملاثم مع نيتريل ‎(XVI) nitrile‏ عند صفر درجة ‎gic‏ إلى 70 درجة مئوية لمدة 1 إلى 6 0 ساعات. عندما تكون ‎Xi‏ هي ‎N‏ ‏على نحو مفضل» كحول أمينو ‎(XV)‏ مع 1.5 مكافئ هيدريد الصوديوم ‎(NaH) Sodium hydride‏ في تيترا هيدرو فيوران عند 50 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة؛ تم التبريد إلى صفر درجة ‎Liga‏
وتمت إضافة 1.2 مكافئ من نيتريل ‎(XVI)‏ وإبقاؤه عند صفر درجة مثئوية لمدة 4 إلى 8
ساعات.
عندما تكون :6 هي ‎C(Ry) «CH‏
على نحو مفضل؛ كحول أمينو ‎(XV)‏ مع 1.5 مكافئ هيدريد الصوديوم في تيترا هيدرو فيوران
عند 50 درجة ‎Asie‏ لمدة ساعة واحدة؛ تتم إضافة 1.2 مكافئ نيتريل (671ل)؛ والتسخين عند 50
درجة مئوية ‎sad‏ 1 إلى 4 ساعات.
الخطوة (و) : أمينو نيتريل ‎(XIV) amino nitrile‏ في مذيب بروتوني ‎Jie protic solvent‏ إيثانول»
ميثانول أو مذيبات ‎ALE‏ للمزج مائية مثل دايوكسان» تيترا هيدرو فيوران» داي ميثيل فورماميد» داى
‎die‏ سلفوكيد مع هيدروكسيد الصوديوم؛ هيدروكسيد الليثيوم أو هيدروكسيد البوتاسيوم؛ مع 0 التسخين لمدة ساعة واحدة إلى 48 ساعة.
‏على نحو مفضل؛ عندما تكون ‎Xi‏ هي ل
‏المركب ‎(XIV)‏ في إيثانول والماء مع 5 مكافئات من هيدروكسيد الصوديوم عند 85 درجة مئوية
‏لمدة ساعتين.
‏عندما يكون ‎Xi‏ هي ‎«C(Ry) «CH‏ المركب ‎(XIV)‏ في إيثانول والماء مع 5 مكافئ من هيدروكسيد الصوديوم عند 85 درجة مئوية
‏لمدة 16 إلى 48 ساعة.
‏الخطوة (ز): الحمض الأميني ‎(XII)‏ في ميثانول مع محفز حمض قوي ‎acid catalyst‏ ع008تاىي
‏مع التسخين.
‏تمطيًاء الحمض الأميني ‎(XI)‏ في ميثانول غير مائي مع 0.2 مكافئ 798 حمض سلفريك ‎sulphuric acid 0‏ عند 85 درجة مثوية لمدة 16 ساعة إلى 48 ساعة.
‏الخطوة (ح): الحمض الأميني ‎(XII)‏ في مذيب ‎Jie ale‏ داي إيثيل ‎cdiethyl ether Ji)‏ تيترا
‏هيدرو فيوران» دايوكسانء أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ داى كلورو ميثان مع كمية فائضة من كلوريد
‏الحمض أو أنهيدريد الحمض ‎(X) anhydride of acid‏ على نحو اختياري في وجود 3" قاعدة
‏مثل؛ تراي إيثيل أمين ‎JN triethylamine‏ مورفولين» بيريدين ‎pyridine‏ أو قاعدة غير 5 عضوبنة مائية ‎caqueous inorganic base‏ على نحو اختياري مع التسخين لمدة 1 إلى 6 ساعات.
‏نمطيًاء
الحمض الأميني ‎(XID)‏ في داى كلورو ميثان مع كمية فائضة من كلوريد الحمض من الحمض
‎(X)‏ في وجود كمية فائضة مائية من هيدروكسيد الصوديوم المائي ‎sad‏ 1 إلى 6 ساعات.
‏أو إذا كانت ‎Ry‏ هي ‎«CF;‏
‏الحمض ‎١‏ لأميني ‎(XII)‏ في أسيتونيتريل بيربدين ‎acetonitrile pyridine‏ مع كمية فائضة من تراى
‏5 فلورو أسيتيك أنهيدريد ‎(TFAA) Trifluoroacetic anhydride‏ في وجود كمية فائضة من بيريدين
‏عند 0 درجة مئوية ‎sad‏ 1 إلى 4 ساعات.
‏الخطوة (ط): إستر أمينو ‎(XT) amino ester‏ في مذيب بروتوني مثل إيثانول؛ ميثانول أو مذيبات
‏قابلة للمزج مائية ‎Jie‏ دايوكسان؛ تيترا هيدرو فيوران؛ داي ميثيل فورماميد؛ داى ميثيل سلفوكيد مع
‏هيدروكسيد الصوديوم»؛ هيدروكسيد الليثيوم أو هيدروكسيد البوتاسيوم» على نحو اختياري مع 0 التسخين لمدة ساعة واحدة إلى 48 ساعة.
‏عندما تكون ‎Xi‏ هي 17 و ‎Ri‏ هي ‎CF;‏
‏نمطيًا؛ إستر أمينو ‎(XT)‏ في ميثانول مع 1.5 مكافئ هيدروكسيد الصوديوم عند درجة حرارة الغرفة
‏لمدة 6 ساعات؛
‏عندما تكون ‎Xi‏ هي ‎C(Ry) «CH‏ و ‎Ri‏ لا تكون ‎CF;‏ ‏5 ممطيّاء
‏إستر أمينو ‎(XI)‏ في ميثانول مع 1.5 مكافئ هيدروكسيد الصوديوم عند مع التسخين إلى 60
‏درجة مئوية لمدة ساعتين.
‏تكون كحول أمينات ‎Amino alcohols‏ ملائمة للاستخدام باعتبارها المركب ‎(XV)‏ متاحة تجاريًا أو
‏معروفة في الكتب أو يمكن تحضيرها باستخدام الطرق الموضحة في المخطط 4. 1 وبخاصة في 0 المخططات 7. 1و7 .2.
‏مسرا‎ ‏قل‎ “ ١00 ‏ا ابن‎ 8 ©
AHN 0 (XX) A ‏لس الي‎
Hol HoT ‏م‎ 0 ORV 7 © Ra
EE — 041 ّ . ‏حيطي‎ TT eh (KWH {KV 1 .4 ‏المخطط‎ ‏معروفة في الكتب أو متاحة تجاريًا.‎ (XIX) amide ‏تكون مركبات ملائمة للاستخدام كأميد‎
Zn Mg «Li ‏نمطيًا‎ cmetal ‏تعبر عن معدن‎ Met * تعبر عن هالوجين؛ ‎9S Ghai‏ 9« برومو أو يودو 10000. الخطوة (ك): أميد ‎(XIX)‏ في مذيب لا بروتوني ملاثم مثل تيترا هيدرو فيوران؛ داي إيثيل إيثرء دايوكسين ‎dioxin‏ مع مركب معدني عضوي ‎(XX)‏ عند درجة حرارة منخفضة لمدة ساعة واحدة إلى 24 ساعة. نمطيًا؛ أميد ‎(XIX)‏ مع 2.5 مكافئ من ‎(XX) Grignard‏ (معدن هي ‎(Mg‏ في تيترا هيدرو فيوران 0 عند صفر درجة مثوية إلى درجة حرارة الغرفة لمدة 6 ساعات إلى 18 ساعة. الخطوة (م): كيتون ‎(XVIII) Ketone‏ في مذيب ملائم مع عامل اختزال ‎reducing agent‏ ‎hs‏ ‏0 كيتون ‎(XVII)‏ في كحول مائي ‎aqueous alcohol‏ ميثانول» إيثانول أو كحول ‎(IPA) Isopropyl alcohol Jag yg‏ مع صوديوم/ ليثيوم ‎[lithium‏ بوتاسيوم بوروهيدريد ‎potassium borohydride 5‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 إلى 4 ساعات. 2( كيتون ‎(XVID)‏ في تولوين وكحول أيزوبروبيل مع أيزو بروبوكسيد ألومنيوم حفزي ‎catalytic aluminium isopropoxide‏ مع التسخين لمدة 6 إلى 24 ساعة. 3( كيتون ‎(XVI)‏ في مذيب بروتوني مثل تيترا هيدرو فيوران» داي إيثيل إيثر أو دايوكسان عند درجة حرارة منخفضة مع ‎‘Dibal‏
على نحو مفضل؛ كيتون ‎(XVII)‏ في تولوين وكحول أيزوبروبيل مع 0.5 مكافئ ألومنيوم أيزو برودوكسيد ‎aluminium isopropoxide‏ عند 60 درجة مئوية لمدة 8 ساعات. ‎OR‏ ‏- ب( ‎a Ps . { eo‏ ‎{RXR 0 8‏ المخطط 5 .1 مركبات ‎(XXT)‏ معروفة في الكتب. الخطوة (ن): ألكن ‎(XX)‏ مذيب ملائم تحت ظروف انقسام أكسيدي ‎.oxidative cleavage‏ ‎laa‏ ألكن ‎(XXI)‏ في أسيتونيتريل ؛ تيترا كلوريد الكريون ‎carbon tetrachloride‏ والماء مع 75 روثنيوم (1177) كلوريد ‎ruthenium(II) chloride‏ وكمية فائضة من صوديوم بيريودات ‎sodium‏ ‎.periodate‏ ‎LE 1‏ ‎SUN‏ ل ا ااا ‎SG‏ ‎OFS a‏ ‎Hn SE Ea 4‏ ا 88 تكون مركبات ملائمة للاستخدام كحمض بوروتيك ‎boronic acid‏ (أو إستر) ‎(XXII)‏ متاحة ‎Glad‏ ‏أو معروفة في الكتب- ‎Hal‏ تعبر عن هاليد يودو ‎chalide Todo‏ برومو أو كلورو. الخطوة (ع): هاليد (77) في مذيب ملائم مع حمض بورونيك (أو إستر) ‎(XXL)‏ في وجود محفز 5 بالاديوم ومركب ترابطي فوسفين ‎cphosphine ligand‏ في وجود قاعدة مع التسخين ‎sad‏ 1 إلى 48 ساعة. نمطيًاء؛ هاليد (:7) مع 5 مكافئ بالاديوم ‎(I)‏ أسيتات ‎«palladium (II) acetate‏ 0.15 مكافئ ‎(gly‏ سايكلو هكسيل فوسفين ع0نم02071016«710105» 3 مكافئ بوتاسيوم أسيتات ‎potassium‏ ‎cacetate‏ 1.5 مكافئ حمض بورونيك ‎(XXII)‏ في تولوين/ ماء مسخن في جو خامل (النيتروجين 0 أو أرجون ‎(argon‏ إلى 100 درجة مئوية لمدة 6 ساعات.
‎(Sa‏ أن يدرك أصحاب المهارة في الفن أنه متى كان ذلك مناسبًا ‎(Sa‏ تغيير ترتيب الخطوات المتبعة ولكن قد يستلزم خطوات حماية/ نزع حماية إضافية للوظائف الحساسة. يتم استخدام طرق معيارية لحماية المجموعات؛ مثل الموجودة في الكتب؛ ‎(Je)‏ سبيل المثال؛ ‎“Protecting Groups‏ ‎.in Organic Synthesis” by T.W.
Greene and P.
Wutz, John Wiley & Sons Inc‏ ( . الإجراءات العامة المستحضرات والأمثلة تم استخدام الاختصارات التالية طوال الكشف: ‎EN‏ تراي إيثيل أمين قاعدة ‎Hiinig‏ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ‎NMM‏ ت1-ميثيل مورفولين ‎DCM 0‏ داي كلورو ميثان ‎THF‏ تيترا هيدرو فيوران ‎WSCDI /EDAC‏ 7-(3-داي _ميثيل أمينو بروبيل)-7<- إيثيل كربو داي إيميد هيد روكلوريد ‎N-(3-Dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide hydrochloride‏ ‎N DCC‏ 17-داي سايكلو هكسيل كربو داي إيميد ‎HOBt 5‏ 1- هيدروكسي بنزو ترايازول ‎HOAt‏ 1- هيدروكسي -7- آزا بنزو ترايازول ‎EtOAc‏ إيثيل أسيتات ‎PyBOP®‏ (نزو ترايازول-1- يل أوكسي) تراي بيروليدينو فوسفونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎PyBrOP®‏ برومو تراي بيروليدينو فوسفونيوم هكسا فلورو فوسفات 0 المادة الكاشفة ‎Mukaiyama‏ 1-ميثيل-2-كلورو بيريدينيوم يوديد ص كريونيل داي إيميدازول ‎DMF‏ داي ميثيل فورماميد تم تسجيل أطياف الرنين المغناطيسي النووي ‎(NMR) 'H nuclear magnetic resonance 'H‏ عند 0 ميجا هرتز ما لم يوضح خلاف ذلك. تم ذكر ‎ad‏ الإزاحة الكيميائية ‎Chemical shift‏ (6؛ 5 بالجزء في المليون) بالنسبة لمعايير تيترا ميثيل سيلان ‎tetramethylsilane‏ الداخلية )§ = 0.00). تم إعطاء قيمة مجموعة ‎Badia‏ إما محددة كمجموعة مزدوجة ‎¢(d) doublet‏ ثلاثية ‎«(t) triplet‏
‎((q) quartet del,‏ أو لا ‎(m)‏ عند النقطة المتوسطة التقريبية ما لم يتم ذكر نطاق. ‎(br)‏ تدل على قمة شاملة ‎«broad peak‏ بينما تدل ‎(s)‏ على مجموعة أحادية ‎«singlet‏ تم تسجيل كل أطياف الرنين المغناطيسي النووي بداى ميثيل سلفوكيد-46 ما لم يتقرر مذيب آخر . كانت المذيبات العضوية ‎organic solvents‏ المستخدمة غير مائية في المعتاد. تشير نسب المذيب الموضحة إلى حجم: حجم ما لم يوضح خلاف ذلك. طريقة يو بى أل سى-أم أس ‎UPLC-MS‏ رقم 1. العمود؛: 13 ‎Waters Aquity UPLC HSS‏ 1.8 ميكرو مترء 2.1 50 ملليمتر. درجة حرارة العمود: 60 درجة مئوية. الأشعة فوق البنفسجية: بى دى أيه ‎PDA‏ 400-210 نانو متر. حجم الحقن: 2 ميكرو لتر. مواد التصفية ‎Eluents‏ التتابعية: ‎:A‏ 10 مللي مولار أمونيوم أسيتات ‎Ammonium acetate‏ مع 1 حمض فورميك ‎formic acid‏ 8 0 أسيتونيتريل مع 70.1 حمض فورميك. التدرج: الزمن ‎LA‏ 718 التدفق 0.0 95 5 1.2 0.9 5 95 1.2 0.91 5 95 1.3 1.2 5 95 1.3 1.21 5 95 1.2 1.4 95 5 1.2 5: تحويل الرش الإلكتروني ‎Electrospray switching‏ بين التأين 0 الإيجابي والسلبي. الأدوات: ‎Waters SQD «Waters Aquity UPLC‏ طريقة ‎UPLC-MS‏ 2: العمود؛ 13 ‎Acquity UPLC HSS‏ 1.8 ميكرو متر؛ 2.1 ‎x‏ 50 ملليمتر 5 التدفق: 0.7 ملليلتر/ الدقيقة درجة حرارة العمود: 40 درجة مئوية الأطوار المتنقلة ‎Ale 10 :A :Mobile phases‏ مولار أمونيوم أسيتات + 70.1 حمض فورميك
8 0 أسيتونيتريل + 70.1 حمض فورميك الأشعة فوق البنفسجية: 400-240 نانو متر حجم الحقن: 2 ميكرو لتر ا ال لع سا اله ال نا لح ل "7 اه ‎IEC‏ ‎Cn‏ ال ا ل ل ا سه اا 8 سه ا
XE Metode 7 CM ‏(طريقة المدخل):‎ UPLC
PosNeg_50_1000 :MS— ‏صطريقة‎ 5
Waters LCT Premier XE «Waters Acquity UPLC ‏الأدرات:‎ نموذج حيود الأشعة السينية في المسحوق: تم الحصول على مقياس حيود ‎diffractogram‏ على مقياس حيود ‎X’pert PRO MPD diffractometer‏ تقليدي من ‎PANalytical‏ تم تصميمه بشكل إرسال ومزود بكاشف ‎PIXcel detector‏ تم استخدام نطاق مسح 2 ثيتا متصل 3- 30 مع إشعاع 0 .32 »كن = 1.5418 أنجستروم مصدر وقدرة مولد 40 كيلو فولت و45 مللي أمبير. تم استخدام حجم خطوة 2 ثيتا 0.0070 / الخطوة مع زمن خطوة 148.92 ثانية. تم إجراء معايرة الأداة باستخدام معيار مرجعي سيليكون ‎silicon reference standard‏ تمت تسوية العينة برفق على عين في طبق به 96 عين لقياسات الإرسال. تم تحريك طبق العيون ‎ALS‏ والخلف في اتجاه ‎x‏ وتم إجراء التجرية عند درجة حرارة الغرفة. الفحص التفاضلي لقياس الحرارة: تم إجراء ‎dad‏ الفحص التفاضلي لقياس الحرارة باستخدام نظام ‎Perkin Elmer DSC8500‏ تم استخدام حوالي 1.7 مجم من العينة للقياس. تم استخدام وعاء ألومنيوم للتحليل وإحكام الغلق بواسطة تطبيق ضغط باليد ودفع كل جزءِ من الوعاء معّاء تم تدرج
درجة الحرارة من -60 إلى 250 درجة ‎digi‏ عند 20 درجة متوية/الدقيقة. تم استخدام النيتروجين باعتباره غاز التطهير ‎purge gas‏ مع معدل تدفق 20 ملليلتر/ الدقيقة. تحليل الجاذبية القياسي الحراري: تم ‎chal‏ تحليل تفاضلي حراري باستخدام 83 ‎Perkin Elmer‏ ‎TGA‏ 1 وندرط. تمت تعبئة حوالي 1.4 مجم من العينة إلى وعاء خزفي للقياس. تدرجت درجة ‏5 حرارة العينة من 25 إلى 500 درجة ‎Augie‏ عند 10 درجة مئوية/ الدقيقة. تم استخدام النيتروجين ‏كغاز تطهير بمعدل تدفق 40 ملليلتر/ الدقيقة. ‏تم تجميع بيانات حيود ‎X‏ أحادي البلورة ‎Alaaiul Single-crystal X-ray diffraction‏ ‎«SuperNova‏ مقياس حيود مزدوج ‎Dual diffractometer‏ مع كاشف مساحة ‎area detector‏ سى ‏سى دى ‎Atlas CCD‏ (درجة الحرارة: 2(120) كلفن؛ ‎glad)‏ 3 0166© = 1.5418 أنجستروم؛ 0 طريقة تجميع البيانات: عمليات مسح © ‎scans‏ 0). يمكن إيجاد تفاصيل أخرى في الجدول 3. تم ‎CrysAlisPro, Agilent Techuologies, Version :ةينبلا‎ dal ‏استخدام البرنامج (البرامج)‎ ‎(Sheldrick, 2008) ShelXL. «(release 22-05-2014 CrysAlis171 NET) 1.171.37.34‏ لتحديد ‎ORTEP ‏لأشكال‎ (Dolomanov et al, 2009) Olex2 ‏البنية و‎ ‏يمكن أن تكون نطاقات الخطأً المعطاة في هذا الطلب للصفات الفراغية الطيفية؛ وتتضمن تلك في عناصر الحماية؛ معتمدة بصورة أو أخرى على عوامل معروفة جيدًا لصاحب المهارة في فن ‏القياس الطيفي وقد يعتمد على سبيل المثال على تحضير العينة؛ مثل توزيع حجم الجسيم؛ أو ما ‏إذا كانت الصورة المتبلرة جزا من صيغة؛ وعلى تركيبة الصيغة؛ إلى جانب التفاوت في الأدوات؛ ‏وعوامل أخرى. ‏المستحضرات ‎AAA PICU hed SAI
MA | ‏لي‎ ‎5 ‎| 20 ‏المخطط 1.7
— 0 6 — المستحضر 1: (5)-تيرت- بيوتيل -(1-ميثوكسي (ميثيل) أمينو)-1-أوكسو بروبان-2- يل) كريامات ‎(S)-tert-Butyl-(1-methoxy(methyl)amino)- 1-oxopropan-2-yl)carbamate‏ ‎I‏ ‎AAA‏ ‏0 ‏تمت إضافة 17-(3-داي ميثيل أمينو بروبيل)-17- إيثيل كريو داي إيميد هيدروكلوريد ‎N-3-‏ ‎Ale 2378.4 «aha 455) dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarboiimide hydrochloride 5‏ ‎¢(Jse‏ 1- هيدروكسي بنزو ترايازول ‎1-hydroxybenzotriazole‏ )214.3 جرام» 1585.6 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )571.9 ملليلتر؛ 3964 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب ‎stirred‏ ‎(solution‏ حمض (25)-2- ‎cy)‏ بيوتوكسي كريونيل أمينو) برويانويك -2-01©1-<25) ‎butoxycarbonylamino)propanoic acid‏ (300 جرام» 1585.6 ‎Me‏ مول) في داي كلورو 0 ميثان (3 لتر) عند 0 درجة مئوية؛ تليه 17 0-داي ميثيل هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد -0 ,15 ‎dimethyl hydroxylamine hydrochloride‏ )185.6 جرام» 1902.7 ‎Ale‏ مول). تم السماح بتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. بعد الإتمام» تم إجراء خليط التفاعل تحت ضغط منخفض. تمت إضافة الماء (1 لتر) إلى الخام الناتج وتم تقليب الخليط لمدة 0.5 ساعة؛ وتم الترشيح والتجفيف للحصول على المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة بيضاء اللون (290 جرام» 778.8( نظام تى أل سى ‎TLC‏ 730 إيثيل أسيتات في إيثر ‎Ry «petroleum ether Js su‏ 0.2. ‎'H NMR (400MHz, CDCls) 8 = 5.25 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.77 (s, 3H),‏ ‎(s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (d, J=6.7 Hz, 3H).‏ 3.21 المستحضر 2: (5)-تيرت- بيوتيل (1- أوكسو-1-(م-توليل) بروبان -2- يل) كريامات ‎(S)-‏ ‎tert-Butyl(1-oxo-1-(p-tolyl)propan-2-yl)carbamate 0‏ 0 ‎JL‏ ‎H‏ ‏0 ‏تمت إضافة 4-ميثيل فينيل ماجنسيوم بروميد ‎4-Methylphenyl magnesium bromide‏ )3 مكافئ» 646 مللي مول) [تم تحضيره ‎Baas‏ من 4- برومو تولوين ‎4-bromotoluene‏ )106 ملليلترء» 619.7 مللي مول) باستخدام رقاقات الماجنسيوم (22.3 جرام» 929 مللي ‎«(Je‏ اليود ‎Iodine 5‏ (حفزي) و1 2- داي برومو إيثان ‎1.2-dibromoethane‏ )0.5 ملليلتر) في تيترا هيدرو
فيوران (1 لتر) عند درجة حرارة الغرقة] ببطء؛ خلال ساعة واحدة؛ إلى محلول خاضع للتقليب من الأميد من المستحضر 1 (50 جرام؛ 215.5 مللي مول) في تيترا هيدرو فيوران (1 لتر) عند 0 درجة مئوية. بعد الإضافة؛ تم السماح بتقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. بعد الإتمام؛ تم تبريد خليط التفاعل إلى 5 درجة ‎she‏ وتم الإخماد باستخدام محلول كلوريد الأمونيوم ‎ammonium chloride solution‏ المائي المشبع (1 لتر) وتم الاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات ‎x2)‏ 1 لتر). تم غسل طبقات إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate layers‏ المجمعة بماء (1 لتر)؛ براين (250 ملليلتر)؛ وتم التجفيف بواسطة سلفات الصوديوم ‎sodium sulphate‏ وتم التبخير تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتخلفة التي تم الحصول عليها بواسطة هلام السيليكا ‎silica‏ ‎gel‏ )200-100 _مش) استشراب العمود التصفية التتابعية مع تدرج إيثيل أسيتات (710-3) في 0 إيثر بترول للحصول على المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة بيضاء اللون )31 جرام؛ 753 ‏مادة صلبة بيضاء اللون). ‏نظام ©.11: 710 إيثيل أسيتات في إيثر بترول» ‎Re‏ 0.5. ‎'H NMR (300MHz, CDCl3) § = 7.87 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.58 (br ‎d, J=6.3 Hz, 1H), 5.27 (td, J=7.1, 14.3 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (d,
J=7.1 Hz, 3H). 15 ‏المستحضر 13 تيرت- بيوتيل ((18؛ 25)-1- هيدروكسي -1-(م-توليل) بروبان -2- يل) ‎tert-Butyl((1R, 2S)-1-hydroxy-1-(p-tolyl)propan-2-yl)carbamate ‏كريامات‎ ‎0 ‎Ae . ‏تمت إضافة ألومنيوم أيزو بروبوكسيد ‎aha 32.9) Aluminium isopropoxide‏ 161.5 مللي مول) وأيزو برويائول ‎isopropanol‏ (255 مليلتر) إلى محلول خاضع للتقليب من ‎ORS‏ من ‏المستحضر 2 )85 ‎aba‏ 323.2 مللي مول) في تولوين ‎toluene‏ )425 ملليلتر) عند درجة حرارة ‏الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل عند 60 درجة ‎Digi‏ لمدة 16 ساعة. بعد الإتمام؛ تم تبريد خليط ‏التفاعل إلى 5 درجة متوية وتم الإخماد باستخدام 1ع حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ ‏مائي (300 ملليلتر) وتم الاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات ‎x2)‏ 500 ملليلتر). تم غسل طبقات ‎Ji 5‏ أسيتات المجمعة بماء )300 مليلتر)؛ براين ‎brine‏ )200 مليلتر)؛ وتم التجفيف بواسطة
— 2 6 — سلفات الصوديوم وتم التبخير تحت ضغط منخفض. تم سحق المادة المتخلفة ‎al‏ تم الحصول عليها باستخدام 1 خليط (1: 1) من «-بنتان ‎n-pentane‏ وداي إيثيل إيثر ‎x2)‏ 150 ملليلتر) وتم التجفيف للحصول على المركب المطلوب على هيئة ‎sale‏ صلبة بيضاء اللون (80 جرام؛ 793.43( نظام ©11: 720 إيثيل أسيتات في إيثر ‎Re «Jos‏ 0.4 ‎'H NMR (300MHz, CDCl3) 8 = 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 4.82 (t, J=3.5‏ ‎Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.10 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 0.99‏ ‎.HPLC/97 :‏ نقاء ‎(d, J=7.0 Hz, 3H)‏ المستحضر 4: ‎(dilsip)=1- sac -2-)25 (IR)‏ برويان -1- أول ‎(1R, 28)-2-Amino-1-(p-‏ ‎tolyl)propan-1-ol 0‏ ‎Ion‏ ‎HN‏ ‏أضيف حمض 1؛ 1؛ 1-تراي فلورو أسيتيك ‎1,1,1-Trifluoroacetic acid‏ )2 لترء 18113 مللي ‎shay (Use‏ إلى محلول خاضع للتقليب من كريامات من المستحضر 3 (80 ‎lle 301.8 cal‏ ‎(Use‏ في داي كلورو ميثان (600 مليلتر) والماء (600 مليلتر) عند 0 درجة مئوية؛ خلال ساعة 5 ونصف. تمت تدفئة خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة 4 ساعات. تم فصل طبقة داي كلورو ميثان وتم تركيز طبقة حمض 1؛ 1؛ 1-تراي فلورو أسيتيك إلى حجم بسيط تحت ضغط منخفض. بعد ذلك تم تبريد المحلول المائي الناتج في حمام ثلج قبل جعله قاعدي مع 0 محلول هيدروكسيد الصوديوم المائي وتم الاستخلاص باستخدام ‎(gh‏ كلورو ميثان ‎x2)‏ 1 لتر). تم ‎Jue‏ طبقات داي كلورو ميثان المجمعة مع براين (100 ملليلتر)؛ وتم التجفيف بواسطة 0 سلفات الصوديوم وتم التبخير تحت ضغط منخفض لإنتاج المركب المطلوب كمادة صلبة بيضاء اللون )40 جرام» 780.3). نظام ‎A 10 TLC‏ ميثانول في داي كلورو ميثان»؛ ‎‘Re‏ 1 .0 ‎'H NMR (400MHz, DMSO-ds) 5 = 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 5.05 (br s,‏ ‎1H), 4.26 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (br s, 2H), 0.84 (d,‏ ‎J=6.7 Hz, 3H) 25‏
— 3 6 — ‎JIT Br‏ ° اب ‎=o‏ ‏الى ‎SI‏ ‏المخطط 2.7 المستحضر 5: (5)-تيرت- بيوتيل -(1-(4- برومو فينيل)-1-أوكسو برويان-2- يل) كريامات ‎(S)-tert-Butyl-(1-(4-bromophenyl)- 1-oxopropan-2-yl)carbamate‏ ‎Br‏ 0 ‎AIST‏ ‎Hol 5‏ باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه للمستحضر 2؛ ولكن باستخدام 4- برومو فينيل ماجنسيوم بروميد ‎magnesium bromide‏ 071عطم4-000:0؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة بيضاء اللون (30 جرام؛ 742.6( نظام ©.11: 710 إيثيل أسيتات في إيثر بترول» ‎Rr‏ 0.5 ‎(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.48 (br 0‏ 7.84 = § (منلعص ‎'H NMR (400MHz,‏ ‎J=7.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (d, J/=7.3 Hz, 3H).‏ با ‎d, J=6.7 Hz, 1H), 5.23 (br‏ المستحضر 6: تيرت- بيوتيل ‎«IR))~‏ 1-5-(4- برومو فينيل)-1- هيدروكسي برويان -2- يل) كريامات ‎tert-Butyl-((1R, 2S)-1-(4-bromophenyl)-1-hydroxypropan-2-yl)carbamate‏ 0 ال الملا ‎Br‏ ‏5 باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه للمستحضر 3؛ ولكن باستخدام المركب من المستحضر 5؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة بيضاء اللون )78 جرام؛ 9 796( . نظام ‎TLC‏ 720 إيثيل أسيتات في إيثر بترول» ‎Re‏ 0.45 ‎'H NMR (400MHz, CDCl3) § = 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.81 (d,‏ ‎J=2.4 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.98 (d,‏ ‎J=7.0 Hz, 3H). 20‏ المستحضر 7: ‎(IR)‏ 25)-2- أمينو-1-(4- برومو ‎(did‏ برويان -1- أول -2-)28 ‎(IR,‏ ‎amino- 1-(4-bromophenyl) propan-1-ol‏
— 4 6 — ‎pe‏ ‏> ‏باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه للمستحضر 4؛ ولكن باستخدام المركب الذي تم وصفه في المستحضر 6؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة بيضاء اللون (20 جرام؛ %71.8( نظام ‎A 10 TLC‏ ميثانول في داي كلورو ميثان»؛ ‎‘Re‏ 1 .0 ‎(m, 2H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.25 (br‏ 7.47 - 7.52 = ة 1150-40 ‎'H NMR (400MHz,‏ ‎s, 1H), 4.30 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 1.53 - 1.08 (m, 2H), 0.83 (d, J=6.7 Hz,‏ ‎3H).‏ ‏المستحضر 8: تيرت- بيوتيل 15([1-77)-2-(4- إيثيل فينيل)-1-ميثيل-2- أوكسو- إيثيل] 0 كريامات ‎tert-Butyl N-[(1S)-2-(4-ethylphenyl)-1-methyl-2-oxo-ethyl]carbamate‏ بلسي ‎H‏ ‏0 ‏باستخدام إجراء ‎files‏ لما تم وصفه للمستحضر 2؛ ولكن باستخدام 4- إيثيل فينيل ماجنسيوم بروميد ‎magnesium bromide‏ الإ060م4-71؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة ‎ale‏ ‏صلبة بيضاء اللون (25 جرام؛ 769( 5 نظام ©11: 720 إيثيل أسيتات في ‎yl‏ بترول» ‎Re=‏ 0.5 ‎'H NMR (300MHz, CDCls) § = 7.90 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.58 (br‏ ‎d, J=6.9 Hz, 1H), 5.27 (br t, J=7.1 Hz, 1H), 2.72 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40‏ ‎(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.7 Hz, 3H). LCMS:‏ 97.9 الكتلة ‎(M+H)‏ = 278.4 المستحضر 9: تيرت- بيوتيل 18(1-78» 28)-2-(4- إيثيل فينيل)-2- هيدروكسي -1-ميثيل- ‎[Aa 0‏ كريامات ‎fert-Butyl ~~ N-[(1S,2R)-2-(4-ethylphenyl)-2-hydroxy-1-methyl-‏ ‎ethyl]carbamate‏ ‎AA,‏ ‎H‏ ‎OH‏ ‏باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه للمستحضر 3؛ ولكن باستخدام المركب من المستحضر 8؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة بيضاء اللون )20 جرام» 780.3).
— 6 5 — 0.4 Re= ‏إيثيل أسيتات في إيثر بترول»‎ 720 TLC ‏نظام‎ ‎'H NMR (300MHz, CDCl) § = 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 4.82 (t, 1-4
Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.05 (br s, 1H), 2.64 (q, J/=7.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.9 Hz, 3H) (LCMS ‏الكتلة‎ 299.7 : 1111-4 5 )18,2572- ‏أمينو-1-(4- إيثيل فينيل) بروبان -1- أول‎ -2-)25 (IR) :10 ‏المستحضر‎ ‎Amino-1-(4-ethylphenyl)propan-1-ol ‎OH ‏باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه للمستحضر 4؛ ولكن باستخدام المركب الذي تم وصفه في‎ ‏المستحضر 9؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة بيضاء اللون (23 جرام؛‎ 0 (181.4 02 ‘Rf ‏ميثانول في داي كلورو ميثان»؛‎ A 1 0 TLC ‏نظام‎ ‎'H NMR (400MHz, CDCl3) & = 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 4.49 (d, 19
Hz, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.65 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.39 (m, 2H), 1.24 (t, 1-6
Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H) 15
H, Am ZN ; + ‏6ع"‎ [EE ‏مالي اس 1 2 ملي‎ 2 1 ] 0 La a 18948 ZL SPN © ‏وبلا‎ TE ‏المستحضر 11: 5-[(18؛ 25)-2- أمينو-1-(0-توليل) بروبوكسي] بيربدين -2-كريو نيتريل‎ 5-[(1R,25)-2-Amino- 1-(p-tolyl)propoxy]pyridine-2-carbonitrile
Qed 74.6 ‏جرام»‎ 2.99 mineral oil ‏تمت إضافة هيدريد الصوديوم )£60 وزن/ وزن في زبت معدني‎ 20 57.4 ‏في نسب صغيرة إلى محلول من الكحول الأميني من المستحضر 4 (10 جرام؛‎ (se lle
مللي مول) في تيترا هيدرو فيوران )200 مليلتر). تم تقليب التفاعل عند 50 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة قبل التبريد إلى -25 درجة مئوية. تمت إذابة 5-فلورو بيريدين -2-كربو نيتريل -5 ‎Fluoropyridine-2-carbonitrile‏ )7.93 جرام» 64.9 مللي ‎(se‏ في تيترا هيدرو فيوران )100 ملليلتر) وأضيف خلال 15 دقيقة إلى خليط التفاعل المبرد. تم السماح بتدفئة خليط التفاعل إلى 0 درجة ‎Augie‏ وتم التقليب لمدة 3 ساعات قبل الإخماد بواسطة الصب على كلوريد الأمونيوم المائي المشبع المبرد بالثلج )500 ملليلتر). تم استخلاص المنتج باستخدام ‎di)‏ أسيتات (4 ‎x‏ 250 ملليلتر). تم تجفيف المواد العضوية المجمعة ‎combined organics‏ بواسطة ماجنسيوم سلفات ‎cmagnesium sulphate‏ وتم الترشيح والتبخير تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتخلفة التي تم الحصول ‎gle‏ بواسطة هلام السيليكا )200-100 ‎(ie‏ استشراب العمود التصفية 0 التتابعية مع ‎dads :2‏ من ‎Ji)‏ أسيتات: هبتان ‎heptane‏ حتى تتم التصفية التتابعية للشوائب العالية تليه 90: 10: 1 إيثيل أسيتات: ميثانول ‎methanol‏ 0.880 أمونيا مائية ‎aqueous‏ ‏متصمسصه. تم تبخير أجزاء نظيفة تحت ضغط منخفض لإنتاج المركب المطلوب على هيئة ‎cu‏ ‏)10.04 جرام» 765). ‎(dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz,‏ 8.35 ة ‎'H NMR (300 MHz, CDCl3)‏ ‎1H), 7.25 — 7.14 (m, 4H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 5‏ ‎(qd, J =6.5,5.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H).‏ المستحضر 12: ‎dine‏ 5-[(18؛ 25)-2- أمينو-1-(م-توليل) بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكسيلات ‎Methyl 5-[(1R,2S)-2-amino-1-(p-tolyl)propoxy]pyridine-2-carboxylate‏ ‎ASN‏ مل ‎J 3‏
تمت إضافة هيدروكسيد الصوديوم (732 وزن في ‎cele‏ 27 جرام؛ 216 ‎(Ae‏ مول) إلى محلول من النيتريل من المستحضر 11 )10.0 جرام؛ 37.4 ‎Ale‏ مول) في إيثانول )100 ملليلتر) وتم تسخين الخليط الناتج إلى 85 درجة مئوية لمدة ساعتين. تمت إزالة المذيب بالتبخير تحت ضغط منخفض تليه التقطير أ لأزبوتروبي ‎azeotropic distillation‏ مع تولوين (3 ‎x‏ 150 ملليلتر). تم 5 تعليق المادة الصلبة الناتجة في ميثانول (300 ملليلتر) و798 مركز. تمت إضافة حمض سلفريك )12 ملليلترء 224 ‎Je‏ مول) خلال 0.05 ساعة. تم تسخين خليط التفاعل إلى 85 درجة ‎Lge‏
— 7 6 — لمدة 18 ساعة. تم تبريد الخليط وتركيزه؛ بالتبخير تحت ضغط منخفض؛ إلى حجم بسيط. تم صب المادة المتخلفة الناتجة على خليط من صوديوم هيدروجين كريونات ‎sodium hydrogen carbonate‏ المشبع مبرد بالثلج (300 ملليلتر) و ‎Ji)‏ أسيتات (300 ملليلتر). تم استخلاص الطبقة المائية ثلاث مرات أخرى مع إيثيل أسيتات (3 ‎x‏ 200 مليلتر). تم تجفيف طبقات إيثيل أسيتات المجمعة بواسطة ماجنسيوم سلفات؛ وتم الترشيح والتبخير لإنتاج المركب المطلوب على هيئة ‎cw)‏ )8.82 جرام؛ 778( ‎'H NMR (300 MHz, CDCl3) § = 8.37 (dt, J=2.9, 0.6, 1H), 7.94 (dt, J=8.7, 0.6, 1H), 7.22‏ ‎(m, 5H), 5.01 (d, J=5.2, 1H), 3.92 (d, J=0.6, 3H), 3.46 — 3.31 (m, 1H), 2.32 (s,‏ 7.09 - ‎3H), 1.20 (dd, J=6.6, 0.6, 3H).‏
المستحضر 13: ميثيل ‎¢IR)]=5‏ 25)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيربدين -2- كريوكسيلات ‎5-[(1R.2S)-1-(p-tolyD)-2-[(2,2,2-‏ الإطاعاا ‎trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylate‏ ‏0 ‎F So BY 0 TL‏ ‎F H i‏ ‎F = a 0‏ ‎S EN‏ 5 تمت إضافة تراي فلورو أسيتيك أنهيدريد ‎Trifluoroacetic anhydride‏ )4.5 ملليلتر؛ 32 مللي مول) إلى محلول من إستر أمينو ‎amino ester‏ من المستحضر 12 (7.4 جرام؛ 25 ‎Ale‏ مول) وتراي إيثيل أمين مذاب في داي كلورو ميثان (74 ملليلتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 . 0 ساعة. تم إخماد ‎Je tall‏ بواسطة إضافة صوديوم هيدروجين كريونات ‎all‏ ‏المشبع (75 ملليلتر) وتم الاستخلاص باستخدام ‎(gla‏ كلورو ميثان (3 ‎x‏ 75 ملليلتر). تم تجفيف 0 طبقات داي كلورو ميثان المجمعة بواسطة ماجنسيوم سلفات»؛ وتم الترشيح والتبخير. تمت تنقية المادة المتخلفة التي تم الحصول عليها بواسطة هلام السيليكا (200-100 مش) استشراب العمود التصفية التتابعية مع تدرج إيثيل أسيتات )1100-25( في هبتان لإنتاج المركب المطلوب على هيئة ‎cu)‏ (7.90 جرام؛ 781( ‎(d, J=8.4, 1H), 8.35 (d, J=3.0, 1H), 7.92 (d,‏ 9.50 = § و1150-4 ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎J=8.7, 1H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.9, 1H), 7.25 (d, J=8.1, 2H), 7.16 (d, J=8.0, 2H), 5.43 (d, 5‏ ‎J=6.0, 1H), 4.25 (dt, J=14.1, 6.9, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.8, 3H).‏
— 8 6 — المستحضر 14: حمض ‎¢IR)]-5‏ 25)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيربدين -2-كريوكسيلي 0 ‎F So BY 0 TL‏ ‎F H ©‏ ‎F 2 > 0‏ تمت إذابة هيدروكسيد الصوديوم )0.866 ‎cabs‏ 21.6 مللي مول) في ماء )19.7 ملليلتر) وأضيف إلى محلول من إستر المستحضر 13 )7.8 ‎aha‏ 19.7 مللي مول) مذاب في ميثانول (80 ملليلتر). تم تقليب الخليط عند 50 درجة مئوية لمدة 8 ساعات. تمت إزالة ميثانول بالتبخير تحت ضغط منخفض وتم تجفيف المادة المتخلفة بالتجميد. تمت إذابة المادة المتخلفة المجففة في كمية صغيرة من ميثانول )0 1 ملليلتر) وأضيف الماء (40 ملليلتر) . تم جعل الخليط حمضي يقدر 0 ضثئيل مع 4 مولار حمض هيدروكلوريك المائي (الرقم الهيدروجيني = 4) وتم الاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات (3 ‎x‏ 150 ملليلتر). تم تجفيف طبقات إيثيل أسيتات المجمعة بواسطة ماجنسيوم سلفات؛ وتم الترشيح والتبخير لإنتاج المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة وردية اللون )6.71 جرام» 789.2). ‎(dd, J=2.8, 0.6, 1H), 8.04 (dd, 128.7, 0.7, 1H),‏ 8.22 حة ‎'H NMR (300 MHz, CDCl3)‏ ‎(m, SH), 6.44 (d, J=8.8, 1H), 5.43 (d, J=3.2, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 5‏ 7.16 — 7.23 ‎(d, J=6.8, 3H).‏ 1.29 المستحضر 15: تيرت-بيوتيل (35)-53[[1-3-[(18» 25)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات 0 ‎Ss 70‏ ‎F H‏ ‎F A > 0 o‏ ملم اب
تمت إضافة 0-(7-آزا بنزو ترايازول-1- يل)-1؛ ‎ASNT oN” oN‏ ميثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎N’-tetramethyluronium‏ ,1 ,ا ‎O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,‏ ‎hexafluorophosphate‏ )8.53 جرام» 22.4 ‎Ale‏ مول) إلى محلول من حمض المستحضر 14
— 9 6 — ‎aha 5.72)‏ 15.0 مللي مول)؛ تيرت-بيوتيل (35)-3- أمينو بيبربدين -1- كريوكسيلات ‎tert-‏ ‎butyl (3S)-3-aminopiperidine-1-carboxylate‏ )4.49 جرام» 22.4 مللي مول) وتراي إيثيل أمين (6.06 جرام»؛ 60 مللي مول) في 17 17-داي ميثيل فورماميد ‎N.N-dimethylformamide‏ ‏)150 مليلتر). تم تقليب التفاعل طوال الليل عند درجة ‎sha‏ الغرفة. تم تبخير الخليط تحت ضغط منخفض وتمت إذابة المادة المتخلفة الناتجة فى داي إيثيل إيثر (500 مليلتر). تم غسل محلول داي إيثيل إيثر هذا باستخدام 710 محلول حمض سيتريك ‎citric acid solution‏ مائي )3 ‎x‏ 50 ملليلتر) تليه 710 أمونيا ‎dil‏ محلول براين مشبع ‎saturated brine solution‏ وتم التجفيف بواسطة ماجنسيوم سلفات؛ وتم الترشيح والتبخير. تمت ‎4a‏ المادة المتخلفة بواسطة هلام السيليكا )200-100 مش) استشراب العمود التصفية التتابعية مع 750 ‎Ji‏ أسيتات في هبتان لإنتاج 0 المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة ‎amorphous solid‏ )7.2 جرام» 786). ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) § = 9.47 (d, J=8.4, 1H), 8.27 (d, J=8.1, 1H), 8.21 (dd,‏ ‎J=2.9, 0.6, 1H), 7.89 (dd, J=8.7, 0.6, 1H), 7.39 (dd, J=8.8, 2.9, 1H), 7.25 (d, J=8.2, 2H),‏ ‎(d, 127.8, 2H), 5.41 (d, J=6.1, 1H), 4.27 (h, 126.8. 1H), 3.55 (s, 3H), 2.97 ) 2H),‏ 7.15 ‎(s, 3H), 1.77 (s, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.50 — 1.24 (m, 13H).‏ 2.26 5 طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 564.26 ‎(MY)‏ زمن الاحتجاز = 2.63 دقيقة. المستحضر 16: 17-[(35)-3-بيبربديل]-5-[(18؛ 25)-1-(م-توليدل)-2(1-2» 2 2 تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد 0 الها 0 ‎A Ao‏ ‎F Ho:‏ ‎F 2 > 0‏ 1 ل
تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )50 ‎«alia‏ 653 مللي مول) إلى محلول من كريامات المستحضر 15 (7.2 ‎can‏ 12.8 مللي مول) مذاب في داي كلورو ميثان (100 ملليلتر). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 دقيقة. تم تبخير خليط التفاعل»؛ وانقسم بين داي 5 إيثيل إيثر و710 محلول ‎Usd‏ مائية؛ تم غسل طبقة داي ‎Ji‏ إيثر باستخدام 710 حمض سيتريك ‎100x 5 ) le‏ ملليلتر) ثم تم غسل طبقات سيتريك المجمعة مرة أخرى مع حجم بسيط
٠ 7 0 ٠ من داي إيثيل إيثر (50 ملليلتر). بعد ذلك تم جعل طبقات سيتريك المائية المجمعة قاعدية باستخدام الأمونيا وتم الاستخلاص باستخدام داي إيثيل إيثر (3 ‎x‏ 200 مليلتر). تم تجميع طبقات ‎glo‏ إيثيل إيثر وتم غسلها مع حجم بسيط من براين؛ ثم تم التجفيف بواسطة ماجنسيوم سلفات؛ وتم ‏الترشيح والتبخير لإنتاج المركب المطلوب على هيئة رغوة لونها يميل إلى الأصفر (5.86 جرام؛ ‎(799 5 ‎'H NMR (300 MHz, ‏(ملعص‎ § = 8.15 (dd, 122.9, 0.6, 1H), 8.09 - 7.95 (m, 2H), 7.21 - ‎7.11 (m, 5H), 6.61 (d, J=8.8, 1H), 5.37 (d, J=3.3, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.03 (tq, J=7.5, 3.7, ‎1H), 3.11 (dd, J=11.9, 3.4, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.81 — 2.60 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.89 ‎(td, J=7.6, 3.7, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.60 — 1.48 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.9, 3H). ‏10 طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 464.2 ‎o(M*)‏ زمن الاحتجاز = 2.02 دقيقة. ‏المستحضر 17: 7<-[(38)-3-بيبريديل]-18([1-5 28)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي ‏فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎0 ‎A Ao 0 ‏الها‎ ‎F Ho i
F = > 0 ‏ل‎ ' ‎Cr ‎15 ‏باستخدام إجراء ممائل لما تم وصفه للمستحضر 15« ولكن باستخدام ‎—(3R)‏ 3- أمينو ‎CR‏ - ‏1- كريوكسيلات ‎((3R)-3-aminopiperidine-1-carboxylate‏ تليه إجراء مماثل لما تم وصفه في ‏المستحضر 16( تم تحضير المركب المطلوب على هيئة رغوة بيضاء اللون )0.156 ‎cola‏ ‏0 164). ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ‏ة‎ = 9.49 (d, J=8.4, 1H), 8.38 (d, J=8.6, 1H), 8.24 (d, ‎1-2.8, 1H), 7.88 (d, J=8.7, 1H), 7.38 (dd, J=8.7, 2.9, 1H), 7.25 (d, J=8.0, 2H), 7.15 (d, ‎1-7.9, 2H), 5.40 (d, J=6.2, 1H), 4.27 (q, 127.1, 1H), 3.99 — 3.81 (m, 1H), 2.95 (dd, ‎J=11.8, 3.7, 1H), 2.88 — 2.77 (m, 1H), 2.61 (dd, J=11.6, 8.4, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.78 — 1.40 (m, 4H), 1.30 (d, J=6.8, 3H). 25 ‏طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 464.2 ‎o(M*)‏ زمن الاحتجاز = 2.01 دقيقة.
— 1 7 — المستحضر 18: 5-[(18؛ 25)-2- ‎sud‏ -1-(4- إيثيل فينيل) بروبوكسي] بيربدين -2-كريو نيتريل ‎5-[(1R,25)-2-Amino- 1-(4-ethylphenyl)propoxy]pyridine-2-carbonitrile‏ امخض ا 8 8 باستخدام ‎sha)‏ مماثل لما تم وصفه للمستحضر 11؛ ولكن باستخدام الكحول الأميني الذي تم وصفه في المستحضر 10؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة زبت بني اللون )0.55 جرام؛ ‎i %70‏ ‎NMR (300 MHz, CDCl3) 6 = 8.35 (dd, J=2.9, 0.6, 1H), 7.48 (dd, J=8.6, 0.6, 1H),‏ 111 ‎(m, 4H), 7.09 (dd, J=8.7, 2.9, 1H), 4.93 (d, J=5.4, 1H), 3.45 — 3.24 (m, 1H), 2.63‏ 7.20 ‎(q,J=7.6, 2H), 1.25 — 1.18 (m, 6H). 10‏ المستحضر 19: ميثيل ‎1R)]-5‏ ¢ 5)-2- أمينو - 1-(4- إيثيل فينيل) برويوكسي] بيريدين -2- كريوكسيلات ‎methyl 5-[(1R,25)-2-Amino- 1-(4-ethylphenyl)propoxy]pyridine-2-‏ ‎carboxylate‏ ‎ZN‏ ملي ‎i Wk Mo‏
باستخدام إجراء ممائل لما تم وصفه للمستحضر 2 1 3 ولكن باستخدام المركب الذي تم وصفه فى المستحضر 18؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة زبت بني اللون )0.48 جرام» 779). ‎(d, 122.7, 1H), 7.95 (dd, J=8.7, 0.6, 1H), 7.25 -‏ 8.37 جحة ‎NMR (300 MHz, CDCls)‏ 111 ‎(m, 5H), 5.01 (d, J=5.2, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.48 — 3.24 (m, 1H), 2.62 (q, J=7.6, 2H),‏ 7.11 ‎(m, 6H). 20‏ 1.17 — 1.24 المستحضر 20: حمض 5-[(18» 25)-1-(4- إيثيل ‎(dud‏ —2-])2 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كريوكسيلي
٠ 7 2 ٠ 0 ‏ل‎ Jo 0 TL
F H i
F A nn 0 . 7 ‏باستخدام إجراء ممائل لما تم وصفه للمستحضر 3 1 3 ولكن باستخدام المركب الذي تم وصفه فى‎ ‏مماثل للمستخدم في المستحضر 14 تم تحضير المركب المطلوب‎ sha) ‏المستحضر 19( تليه‎ .)771 ‏على هيئة زيت )0.089 جرام»‎ 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) § = 9.50 (d, J=8.4, 1H), 8.33 (d, J=2.9, 1H), 791 (d, 5
J=8.8, 1H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.9, 1H), 7.30 — 7.17 (m, 4H), 5.44 (d, J=5.9, 1H), 4.46 — 4.09 (m, 1H), 2.56 (q, J=7.6, 2H), 1.29 (d, J=6.8, 3H), 1.14 (t, J=7.6, 3H). ‏المستحضر 21: 5-[(18» 25)-1-(4- إيثيل فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو]‎ ‏برويوكسي]-17-[(35)-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد‎ 0 0
A OO
F H ©
F A > 0
Oy ‏لما تم وصفه للمستحضر 15؛ ولكن باستخدام المركب من المستحضر‎ files ‏باستخدام إجراء‎ cu) ‏تليه إجراء مماثل لما تم وصفه في المستحضر 16؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة‎ (754 ‏جرام»‎ 0.066) 'H NMR (300 MHz, ‏بس 8.22 — 8.35 = & منص‎ 2H), 8.18 (d, J=2.7, 1H), 7.94 (d, 15
J=8.7, 1H), 7.20 (s, 4H), 7.09 (dd, J=8.7, 2.8, 1H), 6.67 (d, J=8.7, 1H), 5.39 (d, J=3.2, 1H), 4.60 — 4.42 (m, 1H), 4.37 — 4.14 (m, 1H), 3.31 (dd, J=12.9, 3.9, 1H), 3.19 — 2.94 (m, 3H), 2.63 (q, J=8.0, 2H), 2.09 — 1.91 (m, 2H), 1.89 — 1.63 (m, 2H), 1.28 (d, J=6.9, 3H), 1.22 (t, J=7.6, 3H).
— 3 7 — ‎Z‏ لي ب تت تان ‎oO" ° |‏ 9 ‎LIP SVN DL‏ 3 . ‎I 0‏ 77 لي ‎“td 1 i‏ ‎Se‏ حل بم اول المستحضر 22: ‎1R)]-5‏ ¢ 2-5- أمينو -1 -(4- برومو فينيل) برويوكسي] ‎(pam‏ -2-كريو نيتريل ‎5-[(1R,25)-2-Amino-1-(4-bromophenyl)propoxy]pyridine-2-carbonitrile‏ ‎Hy “Cr‏ ‎Br‏ ‏5 باستخدام ‎sha)‏ مماثل لما تم وصفه للمستحضر 11؛ ولكن باستخدام الكحول الأميني الذي تم وصفه في المستحضر 7 3 تم تحضير المركب المطلوب على هيئة ‎cu)‏ )2 جرام 3 5 8 0 . ‎(dd, J=3.0, 0.7, 1H), 7.89 (dd, 128.7, 0.6, 1H),‏ 8.44 = & و1150-4 ‎"H NMR (300 MHz,‏ ‎(m, 2H), 7.42 (dd, J=8.7, 2.9, 1H), 7.38 — 7.33 (m, 2H), 5.34 (d, J=5.1, 1H),‏ 7.52— 7.61 ‎(m, 1H), 1.03 (d, J=6.5, 3H).‏ 3.20 - 3.28
المستحضر 23: ميثيل ‎«IR)]-5‏ 5)-1-(4- برومو فينيل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكسيلات ‎methyl 5-[(IR,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-‏ ‎[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylate‏ ‏0 ‎ZN‏ ملل ‎EN‏ ‎Br‏ ‏5 1 باستخدام إجراء ممائل لما تم وصفه للمستحضر 2 1 3 ولكن باستخدام المركب الذي تم وصفه في المستحضر 22 تليه إجراء مماثل لما تم وصفه في المستحضر 13 تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة )1.73 جرام» 762.3).
— 7 4 —
'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) § = 9.51 (d, J=8.5, 1H), 8.38 (dd, 3.0. 0.6, 1H), 7.94 (dd, J=8.8, 0.6, 1H), 7.67 — 7.51 (m, 2H), 7.44 — 7.27 (m, 3H), 5.48 (d, J=6.0, 1H), 4.30 (h, J=6.7, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.8, 3H). -2 2 ‏المستحضر 24: تيرت-بيوتيل (35)-3-[[5-[(18؛ 25)-1-(4- برومو فينيل)-2-[(2؛‎ 5
تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات
0 ‎SAS S448‏ ل ‎F‏ ‎F 2 > 0 0‏ ‎J ١ ne AN‏ ‎CO‏ ‏باستخدام إجراء ممائل لما تم وصفه للمستحضر 4 1 3 ولكن باستخدام المركب الذي تم وصفه فى المستحضر 23 وباستخدام 2 مولار هيدروكسيد الصوديوم المائي )3 2 مكافئ) في ‎SIN «N‏ 0 ميثيل فورماميد (10 ملليلتر/ جرام) للحصول على الحمض الوسيط ‎intermediate acid‏ حمض ‎¢IR)]-5‏ 25)-1-(4- برومو فينيل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيربدين - 2 كريوكسيلي ‎5-[(IR,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎ctrifluoroacetyl)amino]propoxylpyridine-2-carboxylic acid‏ تليه إجراء مماثل لما تم وصفه في المستحضر 15 ولكن باستخدام 0-(ينزو ترايازول-1- يل)-؟» ‎TREN NN‏ ميثيل بيورونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎O-(benzotriazol-1-yl)-N, N, N°, N’-tetramethyluronium‏ ‎hexafluorophosphate‏ بدلا من ©0-(7-آزا بنزو ترايازول-1- يل)-11؛ ‎JEN oN” oN‏ ميثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎O-(7-Azabenzotriazol-1-y)-N, N, N°, N’-‏ ‎ctetramethyluronium hexafluorophosphate‏ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة ‎ale‏ ‏صلبة غير متبلرة لونها يميل إلى اللون الأصفر (1.08 ‎cola‏ 754). ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) § = 9.50 (d, J=8.4, 1H), 8.29 (d, J=8.1, 1H), 8.23 (d, 20‏ ‎J1=2.8, 1H), 7.91 (d, J=8.7, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.42 (dd, J=8.7, 2.9, 1H), 7.33 (d, 2H),‏ ‎(d, J=6.2, 1H), 4.30 (h, J=6.8, 1H), 3.91 — 3.39 (m, 3H), 3.27 — 2.71 (m, 2H), 1.78‏ 5.45 ‎(s, 1H), 1.72 — 1.56 (m, 2H), 1.51 — 1.29 (m, 13H).‏ 5 المستحضر 25: تيرت-بيوتيل (35)-3-[[5-[(18» 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1-
— 5 7 — 0 ‎AA 0 ZN‏ ‎(APIS‏ ‏0 ‎ot HN Cr‏ تمت إضافة بالاديوم ‎(II)‏ أسيتات ‎Palladium (II) acetate‏ )0.015 جرام» 0.06910 مللي مول) إلى محلول من بروميد ‎bromide‏ من المستحضر 24 )87 .0 جرام؛ 1.382 مللي مول) ¢ حمض سايكلو بروبيل بورونيك ‎cyclopropyl boronic acid‏ )0.154 جرام» 1.797 ‎Ale‏ مول)» تراي ‎lle 5‏ هكسيل فوسفين ‎«aly» 0.038) tricyclohexylphosphine‏ 0.1382 مللي ‎(dso‏ ‏وبوتاسيوم فوسفات ‎potassium phosphate‏ )1.03 جرام» 4.837 مللي مول) في تولوين: ماء 120 1 )3 5 ملليلتر) ‎٠.‏ بعد دفق القنينة مع أرجون تم إحكام غلقها وتم تسخين ‎Je lal)‏ عند 100 درجة مئوية لمدة ساعتين. تم السماح بتبريد التفاعل والتخفيف مع إيثيل أسيتات )50 ملليلتر) وتم غسلها مع 710 محلول حمض سيتريك ‎x 2( ile‏ 20 مليلتر). تم تجفيف طبقة إيثيل أسيتات بواسطة 0 ماجنسيوم سلفات؛ وتم الترشيح والتبخير تحت ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتخلفة بواسطة هلام السيليكا (200-100 ‎(Ue‏ استشراب العمود بالتصفية التتابعية مع تدرج إيثيل أسيتات فى هبتان (750 إلى 1100( لإنتاج المركب المطلوب على هيئة رغوة لونها يميل إلى الأصفر ‎«abs 0.762)‏ 793). ‎'H NMR (600 MHz, DMSO-ds) § = 9.55 (d, J=8.3, 1H), 8.48 — 8.26 (m, 1H), 8.21 (d,‏ ‎J=2.8, 1H), 7.89 (d, J=8.7, 1H), 7.39 (dd, J=8.7, 2.8, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 5‏ ‎(d, J=6.0, 1H), 4.25 (dt, J=8.3, 6.4, 1H), 3.94 — 3.43 (m, 3H), 3.23 — 2.69 (m, 2H),‏ 5.41 ‎(tt, J=8.4, 5.1, 1H), 1.80 — 1.72 (m, 1H), 1.72 — 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.16 (m, 13H),‏ 1.86 ‎(m, 2H), 0.69 — 0.54 (m, 2H).‏ 0.87 - 0.97 0 المستحضر 26: تيرت-بيوتيل (35)-18([1-5[1-3؛ 25)-2- أمينو-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل) بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات -3-(35) ‎tert-butyl‏ ‎[[5-[(1R,2S)-2-amino-1-(4-cyclopropylphenyl)propoxy]pyridine-2-‏ ‎carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‎Ao‏ ‎ZN‏ ب ‎HN"‏ ‏0 مله ; مرح ‎HN,‏ 7
تمت إضافة محلول هيدروكسيد الليثيوم المائي (1 مولارء؛ 54 ملليلتر؛ 54 مللي مول) إلى محلول من المركب من المستحضر 25 )32 جرام» 54 مللي ‎(Use‏ في 1 4-دايوكسان (250 ملليلتر). تم تسخين خليط التفاعل إلى 50 درجة مئوية لمدة ساعتين. بعد الإتمام تم تبريد الخليط وتم التبخير تحت ضغط منخفض لإزالة 1 4-دايوكسان. تم استخلاص المادة المتخلفة بداي كلورو ميثان )4 ‎x‏ 150 مليلتر) وتم تجفيف المواد العضوية المجمعة بواسطة ماجنسيوم سلفات؛
وتم الترشيح والتبخير تحت ضغط منخفض لإنتاج المركب المطلوب على هيئة رغوة بيضاء اللون (2.7 جرام؛ 7100( طريقة 1 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة ‎Mass ion‏ 495 (*1111)؛ زمن الاحتجاز = 0.67 دقيقة
0 المستحضر 27: تيرت-بيوتيل (51-3-68-[(18 28)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2- ‎—(2R)]]‏ تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات
ملا ‎aE,‏ ot ‏لمر‎
5 تمت إضافة أوكساليل كلوريد ‎Oxalyl chloride‏ )4.2 ملليلتر؛ 50 مللي مول) إلى محلول من حمض ‎—(2R)‏ تيترا هيدرو فيوران-2- كربيوكسيلي ‎(2R)-tetrahydrofuran-2-carboxylic acid‏ ‎cabin 0.580(‏ 5 مللي مول) في داي كلورو ميثان )20 مليلتر) تليه داي ميثيل فورماميد الحفزي (0.02 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم تم التبخير تحت ضغط منخفض لإنتاج صمغ أصفر اللون. تمت إذابة هذا الصمغ في تولوين (20 مليلتر)
0 وتم التبخير تحت ضغط منخفض؛ تكررت العملية لإزالة الكمية الفائضة من أوكساليل كلوريد . تمت إضافة كلوريد حمض ‎—(2R)‏ تيترا هيدرو فيوران-2- كريوكسيلي الناتج إلى محلول من الأمين من المستحضر 26 )13 ‎ba‏ 2.7 مللي ‎(Use‏ و4-ميثيل مورفولين 4 ‎«jill 1.5( methylmorpholine‏ 14 مللي مول) في داي كلورو ميثان )30 ملليلتر) عند 5 درجة متئوية. تم تقليب التفاعل عند 5 درجة ‎Lge‏ لمدة 0.5 ساعة ثم تم التبخير تحت ضغط
منخفض. تم تقسيم المادة المتخلفة بين تيرت-بيوتيل ميثيل ‎tert-butylmethyl ether Ji)‏ (200
ملليلتر) و75 محلول حمض سيتربك ‎x 2( (Sle‏ 50 مليلتر). تم استخلاص الطبقات المائية
المجمعة ‎combined aqueous layers‏ مرة أخرى مع تيرت-بيوتيل ميثيل إيثر (2 ‎x‏ 50 ملليلتر)
وتم تجميع طبقات إيثر وتم غسلها مع 75 محلول أمونيا مائية (2 ‎x‏ 50 مليلتر)؛ براين مشبع (30 مليلتر) وتم التجفيف بواسطة ماجنسيوم سلفات» وتم الترشيح والتبخير لإنتاج رغوة بنية اللون.
تمت تنقية الرغوة البنية تلك بواسطة استشراب العمود على السيليكا (120 جرام) التصفية التتابعية
مع تدرج إيثيل أسيتات في هبتان (70 إلى 2100) لإنتاج المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة
غير متبلرة )1.24 جرام» 777).
طريقة ‎UPLC-MS‏ 1: أيون الكتلة 593 (*1111)؛ زمن الاحتجاز = 0.88 دقيقة
المستحضر 28: تيرت-بيوتيل (35)-3-[[5-[(18؛ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2- (أيزوكسازول-3-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] ‎[ond‏ بيبريدين -1- كريوكسيلات
0 م 077 لمر ب
5 باستخدام ‎shal‏ مماثئل لما تم وصفه للمستحضر 27 ولكن باستخدام حمض أيزوكسازول-3- كريوكسيلي ‎Ya isoxazole-3-carboxylic acid‏ من حمض (28)- تيترا هيدرو فيوران -2- كريوكسيلي ‎¢(2R)-tetrahydrofuran-2-carboxylic acid‏ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة )1.46 جرام» 790( طريقة 1 0010-145: أيون الكتلة 590 ‎(MH?)‏ زمن الاحتجاز = 0.90 دقيقة
“xX. ‏دة اهو‎ Amy EA 007 7 SN
Br = gr - ‏ع‎ ‏ان‎ Lo girs المستحضر 29 18(1-4؛ 25)-2- أمينو-1-(4-_برومو_فينيل) برويوكسي]بنزو نيتريل 4-[(1R,2S)-2-amino-1-(4-bromophenyl)propoxy]benzonitrile hydrochloride ‏هيد روكلوريد‎ الخ ‎ah‏ ‎Br‏ ‏5 تمت إضافة هيدريد الصوديوم )£60 وزن/ وزن في زيت معدني؛ 2.9 جرام؛ 73 مللي مول) في نسب صغيرة إلى محلول من الكحول الأميني من المستحضر 7 (15.3 ‎aha‏ 66.5 مللي ‎(Use‏ ‏في ‎dine N‏ بيروليدين -2- أون ‎N-methylpyrrolidin-2-one‏ (46 ملليلتر). تم تقليب التفاعل عند 60 درجة ‎sad digs‏ 0.5 ساعة قبل إضافة 4-فلورو بنزو نيتريل ‎4-fluorobenzonitrile‏ ‎cali 9.66)‏ 79.8 مللي مول) والتسخين ‎sad‏ 0.5 ساعة أخرى. تم تبخير خليط التفاعل تحت 0 ضغط منخفض (3.2 مللي بار) عند 70 درجة مئوية. تم تخفيف المادة المتخلفة باستخدام إيثيل أسيتات (200 ملليلتر) وتم غسلها مع 710 محلول حمض سيتربك مائي (50 ملليلتر) تليه محلول صوديوم هيدروجين كربونات المائي المشبع ‎x2)‏ 25 مليلتر). تم تجفيف طبقة إيثيل أسيتات بواسطة ماجنسيوم سلفات؛ وتم الترشيح وتمت معالجة ناتج الترشيح مع 1 مولار كلوريد الهيدروجين إيثري. تم تبخير الخليط الناتج تحت ضغط منخفض لإنتاج مادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر. 5 .تم سحق المادة الصلبة تلك مع حجم بسيط من إيثيل أسيتات البارد لإنتاج المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة بيضاء اللون (19.8 جرام» 781). ‎(s, 3H), 774 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.34 (d,‏ 8.52 = ة 1150-0 ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎2H), 7.06 (d, 2H), 5.86 (d, J=3.1, 1H), 3.91 — 3.47 (m, 1H), 1.18 (d, J=7.1, 3H).‏
المستحضر 30: تيرت-بيوتيل (35)-3-[4-[(18؛ 258)-1-(4- برومو فينيدل)-2-[(2؛ 2 2- تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بنزويل] أوكسي بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎A‏ ‏1 ماله 8 ‎H‏ الم ‎J Sore‏ ‎Br‏ ‏5 تمت إضافة محلول هيدروكسيد الصوديوم المائي )732 وزن/ وزن؛ 8.6 ملليلتر؛ 93 مللي مول) إلى محلول من المركب من المستحضر 29 )6.85 جرام؛ 18.6 مللي مول) مذاب في إيثانول )44 ملليلتر). تم تسخين المحلول الناتج إلى 85 درجة مئوية لمدة 20 ساعة ثم التبريد والتبخير تحت ضغط منخفض. تم إخماد المادة المتخلفة باستخدام 4 مولار حمض هيدروكلوربك المائي (25 ملليلتر). تم تبخير الخليط الناتج تحت ضغط منخفض وتم تعليق المادة المتخلفة في تولوين ‎(lle 100 x 3( 0‏ وتم التبخير تحت ضغط منخفض لإنتاج ملح حمض هيدروكلوريد أمينو الوسيط ‎intermediate amino acid hydrochloride‏ تم تعليق الملح في خليط من أسيتونيتريل )75 ملليلتر) و بيريدين ‎pyridine‏ )75 ملليلتر) ثم التبريد قبل إضافة تراي فلورو أسيتيك أنهيدريد (10 ملليلتر). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة قبل التبخير تحت ضغط منخفض. انقسمت المادة المتخلفة الناتجة بين داي كلورو ميثان )250 ملليلتر) و710 محلول حمض سيتريك ‎x 3( Sle‏ 50 ملليلتر). بعد ذلك تم غسل طبقة داي كلورو ميثان مع محلول صوديوم هيدروجين كربونات المائي المشبع (25 ملليلتر) قبل التجفيف بواسطة ماجنسيوم سلفات؛ وتم الترشيح. تم تبخير ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض لإنتاج تراي فلورو أسيتاميد الوسيط ‎intermediate trifluoroacetamide‏ حمض 4-[(18؛ 25)-1-(4- برومو فينيدل)-2-[(2 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزويك ‎4-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎crifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoic acid 0‏ على هيئة زبت بني اللون )8.3 جرام). تمت إذابة هذا ‎call‏ في ‎(gla‏ كلورو ميثان )300 مليلتر) قبل إضافة 1- إيثيل-3-(3-داي ميثيل أمينو ‎(Jug‏ كربو داي إيميد هيدروكلوريد ‎1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide‏ ‎hydrochloride‏ )7.14 جرام» 37.2 ‎Jie NN (Je Ale‏ أمينو بيريدين ‎N-‏ ,1« ‎dimethylaminopyridine‏ )6.8 جرام» 55.8 مللي مول) وتيرت-بيوتيل (35)-3- هيدروكسي
بيبربيدين -1- كربوكسيلات ‎tert-butyl (35)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate‏ )4.12 جرام؛ مللي مول). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات قبل الغسل مع 0 محلول حمض ‎x2) Sle hj‏ 50 ملليلتر)» صوديوم هيدروجين كربونات المشبع (2 ‎x‏ ‏5 مليلتر) والتجفيف بواسطة ماجنسيوم سلفات. تم ترشيح الخليط وتم التبخير تحت ضغط 5 منخفض. تمت تنقية المادة المتخلفة الناتجة بواسطة استشراب العمود على السيليكا (220 جرام) التصفية التتابعية مع تدرج إيثيل أسيتات في هبتان (صفر” إلى 1100( لإنتاج المركب المطلوب على هيئة ‎ale‏ صلبة غير متبلرة لونها يميل إلى اللون الأصفر (6.08 جرام»؛ 752). طريقة 1 ‎:UPLC-MS‏ أيون ‎«(tBu—[*'Br] MH* «(Bu—[""Br] MH") 575 «573 LS‏ 529 ‎(BOC-[*'Br] MH* «BOC—["Br] MH*) 531‏ زمن الاحتجاز = 0.97 دقيقة
المستحضر 31 تيرت-بيوتيل (18(1-4[1-3-35؛ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزويل] أوكسي بيبريدين -1- كريوكسيلات : ‎OL‏ < لمن ‎ot‏ ‏5 باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه للمستحضر 25؛ ولكن باستخدام البروميد الذي تم وصفه في المستحضر 30؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة (4.6 جرام؛ 197( طريقة 1 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 535 ‎(MH* (BOC-MH*) 491 «(tBu-MH*)‏ زمن الاحتجاز = 0.98 دقيقة 0 المستحضر 32: تيرت-بيوتيل (38)-51-3-[(18» 25)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيربدين -2-كربونيل] أمينو] بيروليدين -1- كربوكسيلات : ب 7< 0 ‎SEN‏
باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه للمستحضر 15؛ ولكن باستخدام تيرت-بيوتيل (3-68- أمينو بيروليدين -1- كريوكسيلات ‎tert-butyl (3R)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate‏ بدلاً من تيرت-بيوتيل (3-638- أمينو بيبريدين -1- كريوكسيلات؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبارة. طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 550.24 (*11)؛ زمن الاحتجاز = 2.53 دقيقة المستحضر 33: حمض (38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريوكسيلي -5-(38) ‎oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid‏ ‎H‏ بن حلي 0 تمت إضافة صوديوم بيريودات ‎aba 114) Sodium periodate‏ 533 مللي مول) بحذر في نسب صغيرة إلى خليط تم تقليبه بسرعة من (45)-4-فينيل تيترا هيدرو فيوران-2- أون -48(7-4) ‎vinyltetrahydrofuran-2-one‏ )15 جرام» 133 ‎Mo‏ مول) وروثنيوم تراي كلوريد ‎ruthenium‏ ‎aba 1.39( wichloride‏ 6.7 مللي مول) ‎Ql‏ في خليط تيترا كلورو ‎Ole‏ ‎tetrachloromethane‏ )150 ملليلتر)؛ أسيتونيتريل (150 مليلتر) والماء (225 مليلتر). يكون 5 التفاعل طارد للحرارة بصورة كبيرة وتم السماح بوصول خليط التفاعل إلى 50 درجة مئوية أثناء إضافة صوديوم بيريودات. حينما تمت إضافة كل صوديوم بيريودات تم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة إضافية. تمت إضافة صوديوم كلوريد ‎Sodium chloride‏ )200 جرام) إلى خليط التفاعل إلى جانب إيثيل أسيتات (250 ‎(LiL‏ ثم تم التقليب بسرعة لمدة 5 دقائق. تم تصفيق إيثيل أسيتات واستبداله بإيثيل أسيتات نقي (250 مليلتر) وتم التقليب بسرعة مرة أخرى والتصفيق؛ 0 تكررت العملية مع 4 أقسام أخرى من إيثيل أسيتات. تم تجميع مستخلصات إيثيل أسيتات وتم التجفيف بواسطة ماجنسيوم سلفات؛ وتم الترشيح والتبخير تحت ضغط منخفض لإنتاج زيت بني داكن. تم تخزين الزيت في المجمد طوال الليل وأثناء هذا الوقت تحول إلى اللون الأسود. تمت إذابة تلك المادة السوداء في داي كلورو ميثان (200 ملليلتر) وتم الترشيح من خلال سدادة صغيرة من سيليكا لإزالة الشوائب سوداء اللون. تم تبخير ناتج الترشيح لإنتاج المركب المطلوب كمادة 5 صلبة بيضاء اللون متبلرة )12.2 جرام» 770).
'H NMR (300 MHz, ‏ة بفيلوصط‎ = 10.81 (s, 1H), 4.69 — 4.39 (m, 2H), 3.53 (dddd, J=9.6, 8.0, 6.9, 6.3, 1H), 3.05 — 2.67 (m, 2H). (39)-5- ‏المستحضر 34: حمض (358)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3 كريوكسيلي‎ oxotetrahydrofuran-3-carboxylic acid 050 5 باستخدام إجراء ممائل لما تم وصفه للمستحضر 33( ولكن باستخدام (48)-4-فينيل تيترا هيدرو فيوران-2- ‎Oe Ya of‏ (48)-4-فينيل ‎Las‏ هيدرو فيوران-2- أون -48(4) ‎cvinyltetrahydrofuran-2-one instead of (4S)-4-vinyltetrahydrofuran-2-one‏ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة لونها بني شمعي.
NMR (300 MHz, CDClsd) 6 = 10.81 (s, 1H), 4.69 - 4.39 (m, 2H), 3.53 (dddd, J=9.6, 0 8.0, 6.9, 6.3, 1H), 3.05 — 2.67 (m, 2H). 4-])18,25(-2- ‏أمينو-1-(م-توليل) بروبوكسي]بنزو نيتريل‎ -2-)25 ¢IR)]-4 :35 ‏المستحضر‎ ‎amino- 1-(p-tolyl)propoxy]benzonitrile a0 15 تمت إضافة هيدريد الصوديوم )£60 وزن/ وزن في زيت معدني» 0.67 جرام؛ 17 مللي مول) في نسب صغيرة إلى محلول من الكحول الأميني من المستحضر 4 (2.5 جرام؛ 15 مللي مول) في 177-ميثيل بيروليدين -2- أون )30 ملليلتر). تم تقليب التفاعل عند 60 درجة مئوية ‎sad‏ 0.5 ساعة قبل إضافة 4-فلورو بنزو نيتريل (2.2 جرام؛ 18 مللي مول) والتسخين لمدة 0.5 ساعات 0 أخرى. تم تبريد خليط التفاعل والصب بحذر إلى خليط من داي إيثيل إيثر )300 ‎(lle‏ و4 مولار حمض هيدروكلوريك المائي (150 مليلتر). تم استخلاص طبقة داي إيثيل إيثر مرة أخرى مع 4 مولار حمض هيدروكلوريك ‎All‏ (100 ملليلتر). بعد ذلك تم استخلاص الطبقات المائية المجمعة مرة أخرى مع هبتان )100 ‎(Lille‏ ثم جعلها قاعدية مع 732 محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎All‏ وتم الاستخلاص باستخدام داي إيثيل إيثر (2 ‎100x‏ ملليلتر). بعد ذلك تم ‎Jue‏ طبقات ‎gh‏ إيثيل إيثر بالماء ‎x2)‏ 30 مليلتر)؛ براين مشبع وتم التجفيف بواسطة سلفات الصوديوم؛ وتم الترشيح والتبخير تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الزيت الناتج بواسطة استشراب
— 3 8 — العمود على السيليكا )80 جرام) التصفية التتابعية مع تدرج ميثانول: تراي إيثيل أمين (1: 1) في إيثيل أسيتات ‎joa)‏ 7 إلى 210( لإنتاج المركب المطلوب على هيئة زيت عديم اللون )1.38 جرام؛ 734( ‎(m, 1H), 7.22 — 7.04 (m, 1H), 7.01 — 6.69‏ 7.40 — 7.56 = § بلصلوط ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎(m, 1H), 4.91 (d, J=5.3, OH), 3.40 — 3.24 (m, OH), 2.33 (s, 1H), 1.16 (d, J=6.6, 1H). 5‏ المستحضر 36: حمض ‎¢IR)]-4‏ 25)-2- أمينو-1-(م-توليل) برويوكسي]بنزويك ‎4-[(1R,2S)-‏ ‎2-amino- 1-(p-tolyl)propoxy]benzoic acid‏ ملح ‎A‏ ‏10 تمت إضافة 2 مولار هيدروكسيد الصوديوم المائي (62 ‎Ale 124 lille‏ مول) إلى محلول من النيتريل من المستحضر 35 )1.38 ‎(ge Ale 5.1 aba‏ في ميثانول (12 ملليلتر) وتم تسخين الخليط الناتج إلى 85 درجة مثوية لمدة 3 ساعات. تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض إلى حجم بسيط (20 ملليلتر) وتمت المعادلة (الرقم الهيدروجيني 7) مع 4 مولار حمض هيدروكلوريك المائي. تم خفض حجم الخليط بصورة أكبر (20 ملليلتر) تحت ضغط منخفض وتم ترشيح المادة الصلبة بيضاء اللون الناتجة وتم غسلها مع حجم بسيط من ماء بارد لإنتاج المركب المطلوب (16. 1 جرام؛ 79م): ‎(d, J=8.8, 2H), 7.37 — 7.07 (m, 4H), 6.93 (d,‏ 7.78 = ة ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-ds)‏ ‎J=8.8, 2H), 5.30 (d, J=4.6, 1H), 3.46 — 3.16 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.07 (d, J=6.5, 3H).‏ 0 المستحضر 37: حمض ‎¢IR)[-4‏ 25)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]بنزوبك ‎4-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoic‏ ‎acid‏ ‏0 ‏يلها 0 ‎F So bY‏ ‎F H‏ ‎F 5 0‏ تمت إضافة تراي فلورو أسيتيك أنهيدريد (1.13 ملليلترء 8.13 مللي مول) إلى معلق من الحمض 5 الأميني من المستحضر 36 في داي كلورو ميثان (50 ملليلتر)؛ أسيتونيتريل (20 ملليلتر) وتراي
— 4 8 — إيثيل أمين )5.66 ‎Ale 40 ¢ lille‏ مول). تم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة قبل الترشيح. تم تبخ ‎PAN‏ ناتج الترشيح تحت ضغط مثخة ‎adie‏ وتمت التنقية بواسطة ‎J‏ ستشر اب العمود على هلام السيليكا )80 ‎(aha‏ التصفية التتابعية مع تدرج إيثيل أسيتات في هبتان (صفر# إلى 730( لإنتاج المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة )0.93 جرام» 760). ‎(d, J=8.9, 2H), 7.18 (s, 4H), 6.87 )41-9.0, 2H), 5‏ 7.95 = § بيط ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎(d, J=8.9, 1H), 5.40 (d, J=3.1, 1H), 4.62 — 4.39 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.25 (d,‏ 6.47 ‎J=7.0, 3H).‏ المستحضر 38: تيرت-بيوتيل (3-35-[[4-[(18؛ 25)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-ترزاي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزويل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات 0 ‎F. 0‏ مال 7 0 للم اب 10 باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه للمستحضر 15؛ ولكن باستخدام الحمض من المستحضر 7 م تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة (63 ‎cane‏ 785). طريقة 1 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 508 ‎«(BOC-MHY) 464 ((‘Bu~MH*)‏ زمن الاحتجاز = 9 دقيقة المستحضر 39: تيرت-بيوتيل (35)-3-[18([1-4» 25)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بنزويل] أوكسي بيبريدين -1- كريوكسيلات 0 ‎F. 0‏ ماله ‎vy‏ ‏0 ‏بطر ‎J‏ ‏تمت إضافة 1- إيثيل-3-(3-داي ميثيل أمينو بروبيل) كربو داي إيميد هيدروكلوريد (25 مجم 0.1 مللي مول) إلى محلول من الحمض من المستحضر 37 (25 مجم؛ 0.066 مللي مول)؛ 0 ا 1-داي ‎Je‏ أمينو بيريدين (16 ‎aan‏ 0.131 مللي مول) وتيرت-بيوتيل (35)-3- هيدروكسي بيبريدين -1- كريوكسيلات )20 مجم؛ 0.098 مللي مول) في ‎SIN «N‏ ميثيل فورماميد (3 ملليلتر). تم رج الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 ساعة قبل التخفيف مع
إيثيل أسيتات (10 مليلتر) والغسل باستخدام 1 مولار محلول حمض هيدروكلوريك المائي (2* 3 ‎of bile‏ صوديوم هيدروجين كربونات المشبع (2 ‎x‏ 2 ملليلتر) والتجفيف بواسطة ماجنسيوم سلفات لإنتاج المركب المطلوب على هيئة زيت )30 ‎cane‏ 780). طريقة 1 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 563.3 ‎(HM)‏ زمن الاحتجاز = 0.98 دقيقة المستحضر 40: تيرت-بيوتيل (35)-3-[18([1-4؛ 25)-2- أمينو-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل) بروبوكسي] بنزويل] أوكسي بيبريدين -1- كريوكسيلات هيد روكلوريد -4]-3-(35) ‎tert-butyl‏ ‎[(IR,2S)-2-amino-1-(4-cyclopropylphenyl)propoxy]benzoyl]oxypiperidine-1-‏ ‎carboxylate hydrochloride‏ يالك ‎PY‏ ‎cl 2 0 0‏ ارس ل : 0 تمت إضافة 1 مولار هيدروكسيد الليثيوم المائي (68 ملليلتر؛ 69.8 مللي مول) إلى محلول من تراي فلورو أسيتاميد من المستحضر 31 )33 جرام» 55.88 مللي مول) في تيترا هيدرو فيوران (330 ملليلتر) وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض وتم تخفيف المادة المتخلفة الناتجة مع ماء )100 ‎(alle‏ وتم الاستخلاص باستخدام إيثيل أسيتات ‎x4)‏ 250 مليلتر). تم غسل طبقات إيثيل أسيتات المجمعة مع 2 مولار 5 حمض ميدروكلوريك المائي (100 مليلتر)؛ براين مشبع وتم التجفيف بواسطة ماجنسيوم سلفات. تم ترشيح الخليط وتم ‎Jud‏ عجينة ترشيح ‎filter cake‏ ماجنسيوم سلفات مع 720 ميثانول في إيثيل أسيتات ‎x5)‏ 100 ملليلتر). تم تبخير نواتج ترشيح ‎filtrates‏ إيثيل أسيتات المجمعة تحت ضغط منخفض لإنتاج مادة صلبة صفاء اللون. تم تحويل المادة الصلبة صفراء اللون إلى ملاط مع تيرت-بيوتيل ميثيل إيثر ‎x3)‏ 100 مليلتر) وتم الترشيح والتجفيف عند 70 درجة مئوية لإنتاج 0 المركب المطلوب كماة صلبة لونها أصفر ‎13a ald‏ )23.4 جرام» 779). ‎:UPLC-MS 1 dah‏ أيون الكتلة 439 ‎(MHY) 495 (tBu-MHY)‏ زمن الاحتجاز = 0.74 ‎dead‏
المستحضر 41: تيرت-بيوتيل (4[1-3-35-[(18» 25)-1-(4- سايكلو_بروييل فينيل)-2- ‎—(2R)]‏ تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزويل] أوكسي بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎tert-butyl (35)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-‏ ‎tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]benzoyl]oxypiperidine- 1-carboxylate‏ مد 0 ماللا " 3 ‎yo‏ ‏5 ‏تمت إضافة أوكساليل كلوريد )36 مليلترء 0.425 مول) إلى محلول من (28)- تيترا هيدرو فيوران -12-حمض كريوكسيلي ‎(2R)-tetrahydrofuran-2-carboxylic acid‏ )9.87 جرام» 85 مللي مول) في داي كلورو ميثان (300 مليلتر). تمت إضافة داي ميثيل فورماميد (50 ميكرو لترء حفزي) وتم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين قبل التبخير تحت ضغط منخفض. أعيد إذابة المادة 0 المتخلفة في ‎(gla‏ كلورو ميثان (200 ملليلتر) وتم التبخير تحت ضغط منخفض؛ تكررت تلك العملية مرتين أخريين لإنتاج المركب الوسيط (28)- تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل كلوريد ‎intermediate (2R)-tetrahydrofuran-2-carbonyl chloride‏ تمت إذابة ‎—(2R)‏ تيترا هيدرو فيوران -2-كريونيل كلوريد (7.5 ‎aba‏ 52.4 مللي ‎(se‏ في داي كلورو ميثان )50 مليلتر) وأضيف بالتقطير إلى محلول مبرد بالثلج ‎ice cooled solution‏ من الأمين من المستحضر 40 ‎Je 42.9 pha 22.8( 5‏ مول) و4-ميثيل مورفولين (14 ‎«lille‏ 129 مللي مول) في داي كلورو ميثان (400 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج عند 5 درجة مئوية لمدة 20 دقيقة ثم تم التبخير تحت ضغط منخفض. أعيد تعليق المادة المتخلفة الناتجة في إيثيل أسيتات (500 مليلتر) وتم غسلها مع 1 مولار حمض هيدروكلوريك المائي ‎x3)‏ 100 ملليلتر) تليه صوديوم هيدروجين كربونات المائي المشبع ‎x2)‏ 50 مليلتر) وبراين. تم تجفيف محلول إيثيل أسيتات بواسطة 0 ماجتسيوم سلفات؛ وتم الترشيح من خلال سدادة صغيرة من سيليكا وتم التبخير تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتخلفة في داي كلورو ميثان ‎x3)‏ 200 ملليلتر) وتم التبخير لإنتاج المركب المطلوب على هيئة رغوة لونها أصفر شاحب (23.5 جرام»؛ 792( طريقة 1 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 537 (*30-1411)؛ زمن الاحتجاز = 0.95 دقيقة
المستحضر 42: تيرت-بيوتيل (4[1-3-35-[(18» 25)-1-(4- سايكلو_بروييل فينيل)-2- [[(2)- تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزويل] أوكسي بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎tert-butyl (35)-3-[4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2S)-‏ ‎tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]benzoyl]oxypiperidine- 1-carboxylate‏ ‎avy‏ ‎Te. o‏ تر 1 ‎o‏ ‏كن ال
تمت إضافة 1-إيثيل-3-(داى ميثيل أمينو بروبيل) كاربو ‎add la‏ -1-8071-3-3 ‎(EDAC) dimethylaminopropyl)carbodiimide‏ )1520 مجم؛ 7.9 ‎Ae‏ مول) إلى محلول من الأمين من المستحضر 40 )3.0 ‎cabin‏ 5.65 مللي ‎(dss‏ حمض (25)- تيترا هيدرو فيوران-2- كريوكسيلي ‎(2S)-tetrahydrofuran-2-carboxylic acid‏ (787 مجم 6.78 مللي مول) و ‎Oxyma® 0‏ (إيثيل-2-سيانو -2- هيدروكسي إيمينو -أسيتات) ‎(ethyl-2-cyano-2-hydroxyimino-‏ ‎acetate)‏ )321 مجم 2.26 مللي مول) في أسيتونيتريل (30 ملليلتر). إلى الخليط الناتج تمت إضافة تراي إيثيل أمين (1.97 ‎lle 14 ¢ bile‏ مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 20 ساعة. تم تبخير خليط التفاعل تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتخلفة الناتجة في إيثيل أسيتات 5 (200 مليلتر) وتم غسلها مع 1 مولار حمض هيدروكلوريك المائي ‎x2)‏ 100 مليلتر) تليه صوديوم هيدروجين كربونات المائي المشبع ‎x1)‏ 100 ملليلتر). تم التبخير المشترك لمحلول إيثيل أسيتات مع تولوين (2* 200 مليلتر) لإنتاج المركب المطلوب على هيئة زيت أصفر صافي )3.36 جرام» 100 7). طريقة 1 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 537 (0-1411)؛ زمن الاحتجاز = 4 دقيقة 0 المستحضر 43: [(35)-3-بيبريديل] 4-[(18؛ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(28)- تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات هيدروكلوريد -4 ‎[(3S)-3-piperidyl]‏ ‎[(IR,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-‏ ‎carbonyl]amino]propoxy]benzoate hydrochloride‏
— 8 8 — ‎BY‏ ‎avy‏ ‏0 تر "' ‎o‏ ‎O.. NH‏ ‎Cee‏ ‏تمت إضافة ‎aan‏ هيد روكلوريك (4 مولار في 1 3 4-دايوكسان 3 60 ملليلتر) إلى محلول من كربامات من المستحضر 23(41 جرام؛ 38.8 مللي مول) في داي كلورو ميثان )100 ‎(lll‏ ‏تم تقليب خليط التفاعل بسرعة عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0.33 ساعة ثم تم التبخير تحت ضغط منخفض لإنتاج المركب المطلوب على هيئة رغوة بيضاء اللون. )20.5 جرام؛ 100 0 طريقة 1 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 493 ‎«(MHY)‏ زمن الاحتجاز 0.60 دقيقة. المستحضر 44: [(38)-3-بيبريديل] 4-[(18؛ 28)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(25)- تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات هيدروكلوريد -4 ‎[(3S)-3-piperidyl]‏ ‎[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2S)-tetrahydrofuran-2-‏ ‎carbonyl]amino]propoxy]benzoate hydrochloride 0‏ 0 ‎Ao‏ نيم ‎o H Tho‏ 0 ‎“NH‏ «“ ‎Yio‏ ‏باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه للمستحضر 43؛ ولكن باستخدام كريامات من المستحضر 2 تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة. طريقة 1 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 493 ‎«(MHY)‏ زمن الاحتجاز 0.62 دقيقة. ‎rs‏ 8" 303 ال ليده ‎F 1, oy F 1, oy Ay orn,‏ 0 . بي ‎TCL ow Laps TCL ow TH Tho H F‏ ب ‎TO ©‏
— 9 8 — المستحضر 45: [(15» 25)-2- (تيرت -بيوتوكسي كربونيل أمينو)-1-(م-توليل) ‎[dug yn‏ 4- نيترو بنزوات ‎[(1S,2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(p-tolyl)propyl] 4-nitrobenzoate‏ ‎NO;‏ ‎BOC, 0 1 1‏ ‎N‏ ‎H ; 0‏ إلى محلول خاضع للتقليب من الكحول من المستحضر 3 )5 ‎calyx‏ 18.867 مللي مول)؛ تراي فينيل فوسفين ‎«ala 14.83) triphenylphosphine‏ 56.6 مللي مول) وحمض 4- نيترو بنزوبك ‎4-nitro benzoic acid‏ )3.78 جرام» 22.640 ‎Ae‏ مول) في تيترا هيدرو فيوران (100 ملليلتر» 0 حجم) تمت إضافة داي إيثيل آزو ‎(gla‏ كريوكسيلات ‎diethylazodicarboxylate‏ )9.85 جرام؛ 6 مللي مول) بالتقطير عند 0 درجة مئوية لمدة 5 دقائق. تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 16 ساعة. بعد الإتمام؛ تم تخفيف التفاعل باستخدام ‎ele‏ )100 ملليلتر). تم 0 استخلاص المحلول الناتج مع إيثيل أسيتات (2 ‎X‏ 100 مليلتر). تم تجفيف الطبقة العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم وتم التركيز تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة هلام السيليكا (200-100_مش) استشراب العمود )740-30 إيثيل أسيتات في إيثر بترول باعتباره مادة التصفية التتابعية) للحصول على المركب المطلوب على هيئة صمغ عديم اللون (2.3 جرام؛ 33" 5 ربا 7.19 ‎'H NMR (CDCl3, 400 MHz): § = 8.26 (s, 4H), 7.33 (m, J = 7.8 Hz, 2H),‏ ‎Hz, 2H), 5.74 — 5.72 (m, 1H), 4.53 — 4.49 (m, 1H), 4.34 — 4.30 (m, 1H), 2.34 (s,‏ 7.8 ‎3H), 1.32 (s, 9H), 1.07 (m, J = 6.8 Hz, 3H).‏ المستحضر 146 تيرت-بيوتيل ‎¢IS)I-N‏ 25)-2- هيدروكسي -1-ميثيل-2-(م-توليل) إيثيل] 0 كريامات ‎tert-butyl N-[(1S,2S)-2-hydroxy-1-methyl-2-(p-tolyl) ethyl]carbamate‏ ‎BOC.
OH‏ ‎H‏
— 0 9 — إلى محلول خاضع للتقليب من كريامات من المستحضر 45 )2 جرام) في ميثانول )20 ملليلتر» ‎(ana 0‏ تمت إضافة بوتاسيوم كريونات ‎potassium carbonate‏ )1 جرام» 7.246 مللي مول) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. بعد الإتمام؛ تم ترشيح خليط التفاعل وتم غسله مع ميثانول وتم التركيز تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة هلام السيليكا )200-100 مش) استشراب العمود )720 إيثيل أسيتات في هكسان ‎hexane‏ باعتباره مادة التصفية التتابعية) للحصول على المركب المطلوب كمادة صلبة ‎dad‏ إلى اللون الأصفر )1.1 جرا 785). ‎'H NMR (CDCls, 400 MHz): § = 7.20-7.24 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 4.83-4.80 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.09-3.07‏ 7.13-7.19 ‎(m, 1H), 2.28-2.39 (m, 3H), 1.37-1.52 (m, 9H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESD):‏ ‎m/z 266 [M+H]* 0‏ زمن الاحتجاز = 2.65 دقيقة؛ ‎KINETEX-1.7u XB-C18)‏ العمود» 70.05 حمض فورميك في ماء مع أسيتونيتريل). المستحضر 47: ‎(1S)‏ 258)-2- أمينو-1-(م-توليل) برويان -1- أول ‎(1S,28)-2-amino-1-(p-‏ ‎tolyl)propan-1-ol‏ ‎OH‏ ‎H,N‏ ‏15 ‏باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه للمستحضر 4؛ ولكن باستخدام كريامات من المستحضر 46 تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة لونها بني شاحب. ,:ل60020) ‎'H NMR‏ ‎400MHz): 6 = 7.21-7.24 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 4.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.09-3.07‏ ‎(m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 166‏ ‎¢M+H]* 0‏ ¢785 زمن الاحتجاز = 1.43 دقيقة؛ ‎cageadl KINETEX-1.7u XB-C18)‏ 70.05 حمض فورميك في ماء مع أسيتونيتريل). المستحضر 48: 5-[(15 2-5- أمينو-1-(م-توليل) برويبوكسي] بيريدين -2-كريو نيتريل ‎5-[(1S,2S)-2-Amino-1-(p-tolyl)propoxy]pyridine-2-carbonitrile‏ ‎Sy‏ >
— 9 1 — باستخدام ‎shal‏ مماثل لما تم وصفه للمستحضر 11؛ ولكن باستخدام الكحول الأميني من المستحضر 47؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة زبت لونه أصفر شاحب؛ (600 مجم؛ ‎'H NMR (CDCl, 300MHz): 6 = 8.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, ٠ (%74‏ ‎1H), 7.10-7.20 (m, SH), 4.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.04‏ = ‏زمن الاحتجاز‎ £797.85 ¢/(d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 268 [M+H]*; 97.85 5 ‏فورميك في ماء مع‎ mes 70.05 cagead) KINETEX-1.7u XB-C18) dads 1.97 ‏أسيتونيتريل).‎ ‎-2- ‏بروبوكسي] بيريدين‎ (dds ‏5-[(15؛ 25)-2- أمينو-1-(م‎ dine 49 ‏المستحضر‎ ‎methyl 5-[(1S.2S)-2-amino-1-(p tolyl)propoxy] pyridine-2-carboxylate ‏كريوكسيلات‎ ‎SN‏ | 0 لاو ‎OMe‏ ‏0 ‏10 ‏باستخدام إجراء ‎Silas‏ لما تم وصفه للمستحضر 12؛ ولكن باستخدام النيتريل من المستحضر 48؛ تم تحضير المركب المطلوب كمادة صلبة تميل إلى اللون الأصفرء )500 مجم 774). ‎H‏ ‎NMR (CDCls, 300MHz): 6 = 8.37 ) J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12-‏ ‎7.21 (m, 5H), 4.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.31-3.38 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.02 = ‏794؛ زمن الاحتجاز‎ ¢1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H) LCMS (ESD): m/z 301 [M+H]* 5 ‏العمود؛ 70.05 حمض فورميك في ماء مع أسيتونيتريل).‎ KINETEX-1.7u XB-C18) ‏دقيقة‎ ‏المستحضر 50: ميثيل 5-[(15» 25)-1-(م-توليل)-2([1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كربوكسيلات ‎Methyl =~ 5-[(1S.25)-1-(p-toly)-2-[(22.2-‏ ‎trifluoroacetyl)amino] propoxy]pyridine-2-carboxylate 0 ‏ب‎ ١ oN
FH J ome 0 ‏مماثل لما تم وصفه للمستحضر 13؛ ولكن باستخدام الأمين من المستحضر 49؛‎ shal ‏باستخدام‎ ‎111 NMR (CDCl, (£75 ‏تم تحضير المركب المطلوب كسائل أصفر اللونء )800 مجم؛‎ 400MHz): 6 - 8.37 (d, 7 2.4 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.06-7.20 (m, 5H), 6.31-6.54
— 2 9 — ‎(m, 1H), 5.25-5.43 (m, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.23-1.38 (m,‏ ‎LCMS (ESD): m/z 397 [M+H]* ; 38.45‏ (7311؛ ¢238.45 زمن الاحتجاز = 1.24 ‎dads‏ + 3 ؛ زمن الاحتجاز = 2.84 ‎KINETEX-1.7u XB-C18)‏ العمودء؛ 70.05 حمض فورميك في ماء مع أسيتونيتريل). المستحضر 51: حمض 5-[(15؛ 25)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كريوكسيلي ‎5-[(18S,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]‏ ‎propoxy]pyridine-2-carboxylic acid‏ 0 ‎pS‏ ‎on‏ .لي ! ‎Foo‏ ‏06 ‏باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه للمستحضر 14؛ ولكن باستخدام الإستر من المستحضر 50؛ 0 "تم تحضير المركب المطلوب كمادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر )600 مجم 789). ‎"HNMR‏ ‎(CDCl3, 400MHz): 6 = 8.25-8.23 (m, 1H), 8.03-8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.17 (m,‏ ‎5H), 6.29-6.30 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.35‏ ‎¢(d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 383 [M+H]*‏ 82.16/¢ زمن الاحتجاز = 2.43 دقيقة ‎KINETEX-1.7u XB-C18)‏ العمود؛ 70.05 حمض فورميك في ماء مع أسيتونيتريل). 5 المستحضر 52: تيرت-بيوتيل (35)-3-[[5-[(15» 258)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات 0 0 لبيك ‎N SN 0‏ ‎FH H NG‏ ° ال يا اه ‎F‏ ‏0 ‏باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه للمستحضر 15؛ ولكن باستخدام الحمض من المستحضر 51( فيما عدا أنه قد تمت تنقية المادة الخام بواسطة تنقية أس أف سى ‎SFC‏ (العمود: ‎Chiralpak‏ ‎(250%4.6)LuxCellulose-2 - 20‏ ملليمتر؛ 5 ميكرون؛ 7 ثانى أكسيد الكريون ‎carbon dioxide‏ ‎(C02)‏ 80 #المذيب المشترك: 720 (7100 ميثانول)؛ إجمالي التدفق: 100 جرام/ دقيقة؛ الضغط الرجعي: 100 بارء الأشعة فوق البنفسجية: 246 نانو مترء؛ زمن الرص: 32 دقيقة؛
— 3 9 — التعبئة: 10 مجم) للحصول على المركب المطلوب كمادة صلبة تميل إلى اللون الأصفر )400 مجم). ‎'H NMR (CDCl3, 400MHz): § = 8.14-8.12 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.93‏ ‎(m, 1H), 7.12-7.20 (m, 5H), 6.30-6.34 (m, 1H), 5.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.88 5‏ 4.07 ‎(m, 1H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.42 (s, 7H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z‏ ‎[M+H]*‏ ¢565 98/¢ زمن الاحتجاز = 3.11 دقيقة ‎¢3saall KINETEX-1.7u XB-C18)‏ حمض فورميك في ‎ae slo‏ أسيتونيتريل) و اتش بى أل سى ‎HPLC‏ الاستقطابي ~¢£99.7 زمن الاحتجاز = 3.41 دقيقة [طريقة ©57: حجم الحقن: 10؛ المذيب: 70.5 داى 0 لإيثانول أمين ‎(DEA) Diethanolamine‏ في _ميثانول» العمود: ‎Chiralpak LuxCellulose-‏ 2) مليمتر؛ 53 ‎Og Sn‏ موضع العين: ‎(DIO‏ درجة حرارة العمود: 29.9« التدفق: 3؛ الضغط: 100« زمن الاحتجاز: 3.41 دقيقة القمة 1 وزمن الاحتجاز: 4.54 دقيقة القمة 2]. المستحضر 53: تيرت-بيوتيل (35)-3-[[5-[(15» 258)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات 0 ‎F 0‏ ‎“NH‏ 2 0
باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه للمستحضر 15؛ ولكن باستخدام الحمض من المستحضر 1 للحصول على المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة لونها أخضر شاحب (300 مجم؛ 3). ,ه) 8.25 ‎'H NMR (DMSO, 300MHz): § = 9.50-9.54 (m, 1H), 8.63-8.67 (m, 1H),‏ ‎J - 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.13-‏ ‎(m, 2H), 5.43 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.25-4.29 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 3.07-3.23 0‏ 7.19 ‎(m, 2H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.71-2.75 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.80-1.84 (m, 2H), 1.60-‏ ‎(m, 2H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z 465 [M+H]*‏ ¢1.71 $499 _زمن الاحتجاز = 1.24 دقيقة. ‎cagenll KINETEX-1.7u XB-C18)‏ 70.05 حمض فورميك في ماء مع أسيتونيتريل) 5 ‎HPLC‏ الاستقطابي-799؛ طريقة ©51: حجم الحقن: 10 المذيب: 70.5 داى 5 إيثانول أمين في ميثانول؛ العمود: ‎Chiralpak LuxCellulose‏ 250*4.6(2) ملليمتر؛ 5 ميكرون؛ درجة حرارة العمود: 29.9 التدفق: 3؛ الضغط: 100« زمن الاحتجاز: 4.17 دقيقة.
الأمثلة المثال 1: 77-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل]-5- -2- ‏25)-1-(م-توليل)-2(1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين‎ ¢IR)] كريوكساميد (المركب 1) 0 ب 7<
J HN, 0 0 تمت إضافة 2 مولار أوكساليل كلوريد (40 ‎lille‏ 80 مللي مول) في داي كلورو ميثان إلى محلول من اللاكتون ‎lactone‏ من المستحضر 33 )1.9 ‎ala‏ 14.6 مللي مول) في داي كلورو ميثان )80 ملليلتر) تليه داي ميثيل فورماميد الحفزي (0.02 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم تم التبخير تحت ضغط منخفض لإنتاج صمغ أصفر 0 اللون. تمت إذابة هذا الصمغ في تولوين (50 ملليلتر) وتم التبخير تحت ضغط منخفض؛ تكررت العملية لإزالة الكمية الفائضة من أوكساليل كلوريد. تمت إذابة كلوريد الحمض الناتج في داي كلورو ميثان (20 ملليلتر) وأضيف إلى محلول من الأمين من المستحضر 16 )5.52 جرام؛ 9 مللي ‎(Use‏ و4-ميثيل مورفولين (3 ملليلترء 27.3 مللي مول) في داي كلورو ميثان )150 ملليلتر) عند 3 درجة مئوية. تم تقليب التفاعل عند 5 درجة مئوية لمدة 0.5 ساعة ثم تم التبخير تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتخلفة في داي كلورو ميثان وتمت التنقية بواسطة استشراب العمود على السيليكا (400 جرام) التصفية التتابعية مع 7100 إيثيل أسيتات لإنتاج رغوة بيضاء (6.7 جرام). تمت إذابة تلك الرغوة البيضاء في إيثيل أسيتات (25 مليلتر) وأضيف داي إيثيل إيثر (200 مليلتر). تم تقليب المادة الصلبة الصمغية البيضاء الناتجة لمدة ساعتين ثم تم الترشيح. تمت إذابة المسحوق الأبيض الناتج في إيثيل أسيتات تحت الارتداد الحراري (250 0 مليلتر) وتم تركيز المحلول الناتج تحت ضغط منخفض إلى حوالي 50 ملليلتر وتم حث التبلر مع كمية صغيرة من نوى التبلر ‎seed crystals‏ (مسحوق أبيض أعلاه) ‎٠‏ تم تخزين هذا الخليط في المجمد طوال الليل وتم ترشيح البلورات البيضاء الناتجة وتم التجفيف تحت تفريغ لإنتاج المركب المطلوب )4.8 جرام» 770). نقطة الصهر: 207.5 درجة ‎Asie‏
— 5 9 — طريقة 1 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 577 ‎(MH?)‏ زمن الاحتجاز = 0.74 4283 طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 576.22 ‎((M*)‏ زمن الاحتجاز = 2.3 دقيقة ‎(s, 1H), 8.43 (dd, J=26.8,‏ 9.52 = 6 خليط من المتشاكلات ‎'"H NMR (600 MHz, DMSO-dg)‏ ‎1H), 8.24 (dd, J=11.9, 2.8, 1H), 7.90 (dd, J=14.4, 8.7, 1H), 7.39 (td, J=8.8, 2.9, 1H),‏ ,8.3 ‎(d,J=7.9, 2H), 7.16 (d, J=7.9, 2H), 5.41 (dd, J=7.9, 6.0, 1H), 4.60 (t, J=8.5, 0.53H), 5‏ 7.25 ‎(t, J=8.4, 0.47H), 4.27 (ddd, J=8.4, 5.7, 2.5, 2H), 4.21 (dd, J=12.5, 4.1, 0.47H),‏ 4.44 ‎(m, 0.53H), 3.86 — 3.69 (m, 3H), 3.09 — 2.96 (m, 1H), 2.82 — 2.55 (m, 3H),‏ 4.10 — 4.16 ‎(s, 3H), 1.84 (m, J=11.8, 11.0, 3.4, 1H), 1.77 — 1.61 (m, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 1H),‏ 2.26 ‎(dd, J=6.9, 1.2, 3H).‏ 1.30 0 المثال 2 5-[(18 1-628-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد (المركب 2) 0 ‎Ae ZN‏ مالك ‎“TW‏ ‎gi‏ ‎HN 2‏ 0 لصي 7 ‎Gr‏ ب تمت إضافة حمض تراي فلورو أسيتيك )4 ملليلتر) إلى محلول من كربامات من المستحضر 25 (0.752 جرام» 1.275 مللي مول) في أسيتونيتريل (4 ملليلتر) وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0.2 ساعة. تم تبخير خليط التفاعل تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتخلفة الناتجة فى 2 مولار حمض أسيتيك فى ميثانول وتمت التنقية بواسطة استشراب تبادل الأيون ‎jon exchange chromatography‏ (خرطوشة أس سى أكس ‎SCX‏ 10 جرام) التصفية التتابعية مع 7100 ميثانول تليه 2 مولار الأمونيا في ميثانول. تبخرت مادة التصفية التتابعية 0 ميثائول التشادري ‎ammonical methanol eluent‏ تحت ضغط منخفض لإنتاج المركب الوسيط للأمين الخام (5-[(18» 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد) ‎(5-[(1R.28)-1-(4-‏ ‎cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino] propoxy]-N-[(3S)-3-‏ ‎cast. piperidyl]pyridine-2-carboxamide)‏ إذابة المركب الوسيط للأمين الخام المذكور في ‎(N‏ ‏25 -داي ميثيل فورماميد (30 ملليلتر) إلى جاتب الحمض من المستحضر 33 )0.248 ‎cay»‏ 1.9 مللي مول) وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين )0.89 ‎Ale 5.1 «lille‏ مول) ‎Badly‏ تمت ‎Nails)‏
‎N' «N‏ 'ل1-تيترا ميثيل-0-(170 -بنزو ترايازول-1-.يل) يورونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎N,N,N’ N'-tetramethyl-O-(1H-benzotriazol-1-yl)uronium hexafluorophosphate‏ )0.965 جرام» 2.55 مللي مول). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة قبل التبخير تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتخلفة التي تم الحصول عليها في إيثيل أسيتات (150 ملليلتر) وتم غسلها مع 710 محلول حمض سيتريك مائي (2 ‎x‏ 20 مليلتر) تليه صوديوم هيدروجين كريونات المشبع (1 ‎x‏ 50 ملليلتر). تم تجفيف المحلول بواسطة ماجنسيوم سلفات؛ وتم الترشيح والتبخير تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتخلفة الناتجة بواسطة استشراب العمود على السيليكا التصفية التتابعية مع تدرج إيثيل أسيتات في هبتان (صفر# إلى 1100( لإنتاج المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير ‎sli‏ بيضاء اللون (0.55 جرام» 772). 0 طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 602.24 ‎(M+)‏ زمن الاحتجاز = 2.36 دقيقة. ‎(d, 18.5, 1H), 8.40 (dd,‏ 9.48 = 8 ,خليط من المتشاكلات ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-d)‏ ‎J=13.9, 8.1, 1H), 8.23 (dd, J=5.4, 2.8, 1H), 7.95 — 7.75 (m, 1H), 7.38 (ddd, J=7.8, 4.5,‏ ‎1H), 7.23 (d, J=8.1, 2H), 7.04 ) J=8.2, 2H), 5.41 (t, J=5.1, 1H), 4.59 (t, J=8.5,‏ ,2.9 ‎0.55H), 4.44 (t, J=8.4, 0.45H), 4.39 — 4.00 (m, 3H), 3.78 (m, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.86 -‏ ‎(m, 3H), 1.97 - 1.60 (m, 4H), 1.60 — 1.35 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.8, 3H), 0.92 (dd, 15‏ 2.57 ‎J=8.3, 2.4, 2H), 0.79 — 0.50 (m, 2H).‏ بت ,0 5 ‎ot oor Y Ty‏ ‎A.
E‏ ‎ra‏ ‎Yolo‏ ‏المثال 3: ‎¢IR)]=5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-(2؛ 2- داي فلورو بروبانويل أمينو) برويوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين 0 -2- كريوكساميد (المركب 3(
0 2894 ‎a, J.‏ ‎YT “oer‏ تمت إضافة محلول هيدروكسيد الليثيوم المائي )1 مولار؛ 2 ملليلترء 2 مللي مول) إلى محلول من المركب من المثال 2 )100 ‎(Ae 0.166 cane‏ مول) وتم تسخين المحلول الناتج إلى 70 درجة ‎Lge‏ لمدة 1.5 ساعة. تم تبخير خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتم تعليق المادة المتخلفة الناتجة في تولوين (2 ‎(able 50 x‏ وتم التبخير لإزالة أي ماء متخلف لإنتاج المركب الوسيط مفتوح الحلقة منزوع الحماية. تمت إذابة المركب الوسيط )0.018 مللي ‎(Use‏ حمض 2 2-داي فلورو بروياتويك ‎2,2-difluoropropanoic acid‏ (3 مجم» 0.027 ‎Ae‏ مول) و آل آل !لل ‎“N'‏ ‏تيترا ميثيل-0-(177 -بنزو ترايازول-1- يل) يورونيوم هكسا فلورو فوسفات (17 ‎cane‏ 0.045 مللي ‎(se‏ في ‎oN‏ 17-داي ميثيل فورماميد (0.5 ملليلتر) وأخيرًا داي أيزو بروبيل إيثيل أمين 0 (0.013 ملليلتر» 0.072 مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج إلى 40 درجة ‎Augie‏ لمدة ثم تمت ‎dul‏ بواسطة ‎hple‏ الطور العكسي ‎reverse phase‏ التحضيري باستخدام تدرج أسيتونيتريل في 1 حمض فورميك مائي (710 إلى 7100) لإنتاج المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة طريقة 2 0010-115: أيون الكتلة 598.26 ‎(M+)‏ زمن الاحتجاز = 2.32 دقيقة. 5 المثال 21-4: مركبات الأمثلة المدرجة بالجدول التالية (الجدول 1) ذات الصيغة العامة: 0 ‎Hy‏ ‏, ماله : ‎HN, .,‏ ‎oor‏ 7 تم تحضيرها بواسطة طريقة مماثلة لتلك الموضحة بالمثال 3 باستخدام الحمض الملائم بدلاً من حمض 2 2-داي فلورو برويانوبك. 0 الجدول 1.
‎CE NO ==‏ ‎—4)-2-(2R «1S)]-N‏ سايكلو بروبيل فينيل)- 1١-ميثيل-2-[[6-‏ [[(38)-38(1-1)-5- ‎i‏ أوكسو تيترأ . هيدرو 4 مدل | 3 235 = فيوران -3- كربونيل]- 3بيبريديل] كربامويل]- ‎[am -3‏ أوكسي] إيثيل] أيزو ثيازول -3- كربوكساميد 1-7[(ق1 28)-2-(4- ‎SSL‏ بروييل فينيل)- 1١-ميثيل-2-[[6-‏ [[(38)-38(1-1)-5- ‎i‏ أوكسو تيترأ . هيدرو مر ‎TT‏ 6723/0 235 \ فيوران -3-كربونيل] 3بيبريديل] كربامويل]- 3- بيريديل] أوكسي] إيثيل] أيزو ثيازول -5- كربوكساميد 1-7[(ق1 28)-2-(4- ‎SSA ِ:‏ بروبيل فينيل)- مرخ ١-ميثيل-2-[6- ‏ 223160125 [[(38)-38(1-1)-5- ‎ssl‏ تيترا . هيدرو
فيوران -3- كربونيل]- 3 بيبريديل] كريامويل]- 3- بيريديل] أوكسي] إيثيل]|أوكسازول-2- كربوكساميد ‎«1S)]-N‏ 28)-2-(4- ‎SSL‏ بروييل فينيل)- 1-ميثيل-2-[[6- [((33)-1-[(38)-5- ‎EY Hon 7‏ | رين وود
‎ON‏ |فيوران-3-كربونيل]- 3بيبريديل] كريامويل]- ‎[am -3‏ أوكسي] ‎[da‏ ثيازول -4- كربوكساميد ‎«1S)]-N‏ 28)-2-(4- سايكلو بروبيل فينيل)- 1-ميثيل-2-[[6- [((35)-1-[(38)-5-
‏1 أوكسو تيترأ . هيدرو
‏طح فيوران-3-كريونيل]- | 1615.27 2.34 3 بيبريديل] كريامويل]- 3- بيريديل] أوكسي] إيثيل]|-3-ميثيل- أيزوكسازول-5- كربوكساميد
‎-4)-2-(2R «1S)]-N‏ سايكلو بروبيل فينيل)- 1-ميثيل-2-[[6- [((33)-1-[(38)-5- ‎pS Ha‏ 601.25 | 2.16 م فيوران -3-كربونيل]- 3 بيبريديل] كريامويل]- ‎[am -3‏ أوكسي] إيثيل]|أوكسازول-5- كربوكساميد 1801-5 28)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)- 08(1-2)-2- هيدروكسي. بيوتانويل] ‎Lee Aa 10‏ بروبوكسيا 13 9 2.19 [(35)-1-[(8)-5- أوكسو تيترأ . هيدرو فيوران -3- كربونيل]- 3 بيبريديل] بيريدين - 2- كربوكساميد 10-5 28)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)- 11 رماب جه 7 2.10 ‎OH‏ هيدروكسي برويانويل] أمينو] برويوكسي]-؟1- [(35)-1-[(8)-5-
أوكسو تيترا . هيدرو فيوران -3- كربونيل]- 3 بيبريديل] بيريدين - 2- كربوكساميد ‎-4)-2—(2R 15(1-‏ ‎SSL‏ بروييل فينيل)- 1-ميثيل-2-[[6- [(39)-38(1-1)-5- ‎on 12‏ = ئلا .هيدرو 5 2.25 ف .ا فيوران-3-كربونيل]- 3 بيبريديل] كريامويل]- 3- بيريديل] أوكسي] إيثيل] أيزوكسازول-5- كربوكساميد ‎«IR)}-5‏ 258)-1-(4- ‎SSL‏ بروييل فينيل)- 2(12)-2- هيدروكسي. بيوتانويل] 13 اب ‎Ls‏ بروبوكسيا 13 9 2.15 :1 [(38)-8([1-1)-5- أوكسو تيترا . هيدرو فيوران -3- كربونيل]- 3 بيبريديل] بيريدين - 2- كربوكساميد ل ا ‎oA, 14‏ 7 2.19 سايكلو بروييل فينيل)-
2-[(2-ميثوكسي أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)- 38([1-1)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- كريونيل]-3-بيبريديل] بيريدين -2- كربوكساميد ‎«IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)- 2- هيدروكسي - 2-ميثيل-بروياتويل) ماب موا برووضيا ‎١‏ 9 2.15 ‎on‏ [(35)-1-[(38)-5- أوكسو ‎lan‏ هيدرو فيوران -3-كريونيل]- 3 بيبربديل] بيريدين - 2- كربوكساميد ‎«IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)- 2-- .| هيدروكسي ‎fing IL 16‏ 5( 578.27 | 2.06
© 0 © ا ‎RE) i ETSY‏ 38([1-1)-5-أوكسو ‎Lis‏ هيدرو فيوران-3- كريونيل]-3-بيبربديل]
بيريدين -2- ‎HE‏ ‎<IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)- 2-(1- | هيدروكسي سايكلو بيوتان كريونيل) 17 مايوه" ميقا ‎hear‏ 9 2.212 [(35)-38([1-1)-5- أوكسو تيترأ . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- 3بيبريديل] بيريدين - 2- كربوكساميد ‎<IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)- 2-(1- | هيدروكسي سايكلو برويان كربونيل) ‎vo.
La 18‏ ميا ‎leer‏ 7 و2115 [(35)-38([1-1)-5- أوكسو تيترأ . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- 3 بيبريديل] بيريدين - 2- كربوكساميد ‎—4)-2-(2R 18([-‏ ?19 ملم ‎Res‏ 5 2.23 [3)-38(1-1)-5-
أوكسو تيترا . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- 3 بيبريديل] كريامويل]- 3- بيريديل] أوكسي] إيثيل]أوكسازول-4- كربوكساميد ‎«IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)- 28(1-2)- تيترا هيدرو فيوران -2-كربونيل] لحم ما وووضيا ‎١‏ 9 224 ° [(35)-38([1-1)-5- أوكسو تيترأ . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- 3 بيبريديل] بيريدين - 2- كربوكساميد ‎«IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)- 2-(2- | هيدروكسي أسيتيل) أمينو] ‎wo JL 21‏ مالسل 564.26 | 208 ‎oH‏ 38([1-1)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- كربونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد
1. طريقة 2 ‎UPLC-MS‏ المستخدمة. 111 NMR (600 MHz, DMSO-d6) 6 = 8.57 (dd, 122.0, 1.0, 1H), 8.50 (dd, :19 ‏المركب‎ .2
J=2.2, 1.0, 1H), 8.45 (d, J=7.9, 0.5H), 8.40 (d, J=8.6, 0.5H), 8.25 (dd, J=11.0, 2.8, 1H), 8.12 (dd, J=8.9, 1.7, 1H), 7.89 (dd, J=14.9, 8.7, 1H), 7.38 (ddd, J=8.8, 7.7, 2.9, 1H), 7.26 (d, J=7.9, 2H), 7.07 — 6.97 (m, 2H), 5.57 (t, J=6.1, 1H), 4.68 — 4.36 (m, 2H), 431 - 5 4.09 (m, 2H), 3.78 (m, 3H), 3.11 — 2.97 (m, 1H), 2.82 — 2.55 (m, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.80 — 1.57 (m, 2H), 1.28 (dd, J=6.8, 2.1, 3H), 0.90 (dt, J=8.4, 1.7, 2H), 0.72 — 0.46 (m, 2H) المثال 22: ‎¢IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(2)- تيترا هيدرو فيوران -2- كربونيل] أمينو] بروبوكسي]-14-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل])-3- بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد (المركب 22) 0 إ ‎TE = N‏ ‎A a 0 Ji‏ 0 ‎HN 2‏ ‎N ta, 0‏ 2 تمت إضافة حمض هيدروكلوريك (4 مولار في دايوكسان» 40 ملليلتر) إلى محلول من كريامات 5 .من المستحضر 27 (25. 1 جرام؛ 2.11 مللي مول) في داي كلورو ميثان (20 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل بسرعة عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0.33 ساعة ثم تم التبخير تحت ضغط منخفض لإنتاج المركب الوسيط منزوع الحماية أمين (5-[(18؛ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2- [[(28)- تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-3-بيبريديل] بيريدين = 2- كريوكساميد) ‎amine (5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-‏ ‎carbonyllamino]propoxy]-N-[(3S)-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide) 0‏ (طريقة ‏ 1 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 493 ‎o(MHY)‏ زمن الاحتجاز 0.56 دقيقة). في الوقت ‎eld‏ تمت إضافة 2 مولار أوكساليل كلوريد )40 ‎bile‏ 80 مللي ‎(Use‏ في داي كلورو ميثان إلى محلول من اللاكتون من المستحضر 33 )0.468 ‎aba‏ 3.6 مللي مول) في داي كلورو ميثان )20 ملليلتر) تليه داي ميثيل فورماميد الحفزي (0.01 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة ‏5 الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم تم التبخير تحت ضغط منخفض لإنتاج صمغ أصفر اللون. تمت إذابة هذا الصمغ في تولوين (50 ملليلتر) وتم التبخير تحت ضغط منخفض» تكررت العملية لإزالة
الكمية ‎dill‏ من أوكساليل كلوريد. تمت إذابة كلوريد الحمض الناتج في داي كلورو ميثان )20 ملليلتر) وأضيف إلى محلول من المركب الوسيط أمين (2.11 مللي مول) في داي كلورو ميثان )50 ملليلتر) و4-ميثيل مورفولين (2.6 ملليلترء 24 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل هذا عند درجة مئوية لمدة 0.5 ساعة قبل التبخير تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتخلفة في 5 ليثيل أسيتات )200 مليلتر) وتم غسلها مع 75 محلول حمض سيتريك ‎(Alle 50 x 2( Sle‏ صوديوم هيدروجين كربونات المائي المشبع (1 ‎x‏ 50 ملليلتر)؛ براين مشبع )50 ملليلتر) وتم التجفيف بواسطة ماجنسيوم سلفات؛ وتم الترشيح وتبخير ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض لإنتاج مادة صلبة غير متبلرة بنية اللون (1.25 جرام). تمت تنقية تلك المادة الصلبة بواسطة استشراب العمود على هلام ‎Shall‏ )40 جرام) التصفية التتابعية مع 7100 إيثيل أسيتات ثم تدرج 0 أسيتونيتريل في إيثيل أسيتات (صفر# إلى 770). تمت إذابة ‎sald)‏ الصلبة غير المتبلرة الناتجة في أسيتونيتريل )50 ملليلتر) وأضيف ماء ‎(AIS‏ لإنتاج محلول مغبر بقدر ضئيل )80 مليلتر) ثم أضيف أسيتونيتريل (2 ملليلتر) لإنتاج محلول صافي. تم تجميد هذا المحلول ثم التجفيف بالتجميد لمدة 70 ساعة لإنتاج المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة بيضاء اللون (0.88 ‎cab‏ 770). 5 طريقة 1 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 605 (*111)؛ زمن الاحتجاز = 0.70 دقيقة طريقة 2 001.0-145: أيون الكتلة 604.29 (117)؛ زمن الاحتجاز = 2.21 دقيقة ‎(d, J=8.0, 1H), 8.24 (dd,‏ 8.45 = § خلبط من المتشاكلات ‎'H NMR (600 MHz, DMSO-de),‏ ‎J=10.5, 2.8, 1H), 7.90 (dd, J=14.6, 8.7, 1H), 7.62 (d, J=9.4, 1H), 7.38 (ddd, J=9.6, 7.1,‏ ‎1H), 7.24 (d, J=8.0, 2H), 7.02 (d, J=8.0, 2H), 5.39 (t, J=6.2, 1H), 4.60 (t, J=8.5,‏ ,2.9 ‎0.53H), 4.44 (t, 128.4, 0.47H), 4.34 — 4.06 (m, 4H), 3.89 - 3.65 (m, 5H), 3.11 —2.96 (m, 0‏ ‎1H), 2.83 - 2.55 (m, 3H), 1.87 (m, 3H), 1.78 - 1.57 (m, 3H), 1.54 - 1.38 (m, 1H), 1.32‏ ‎(m, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.91 (m, 2H), 0.67 — 0.53 (m, 2H).‏ المثال 23: ‎¢1S)]-N‏ 28)-2-(4- سايكلو بروييل فينيل)-1-ميثيل-2-[[6-[[(38)-1-[(38)- 5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] كريامويل]-3- بيربديل] أوكسي] إيثيل] 5 أيزوكسازول-3- كريوكساميد (المركب 23(
0 0770 0 0 > 2 لان ‎HN, sy 0‏ »© 7 باستخدام إجراء ‎Slee‏ لما تم وصفه على سبيل المثال 22 ولكن باستخدام كريامات من المستحضر 28 (1.4 جرام؛ 2.4 ‎Ae‏ مول) من خلال المركب الوسيط أمين 17-[(15» 2)-2- )4— سايكلو_بروييل فينيل)-1-ميثيل-2-[[6-[[(35)-3-بيبريديل] كريامويل]-3- ‎[dane‏ ‏5 أوكسي] إيثيل] أيزوكسازول-3- كريوكساميد؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة بيضاء اللون )0.85 جرام» 760). طريقة 0010-151: أيون الكتلة 602 (24117)؛ زمن الاحتجاز = 0.73 دقيقة طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 601.25 (*11)؛ زمن الاحتجاز = 2.29 دقيقة ‎(s, 1H), 8.80 (d, 18.5,‏ 9.05 < 8 ,خليط من المتشاكلات ‎'"H NMR (600 MHz, DMSO-d):‏ ‎1H), 8.45 (d, 128.0. 1H), 8.24 (dd, J=11.8, 2.9, 1H), 7.89 (dd, J=14.7, 8.7, 1H), 7.37 (td, 0‏ ‎J=8.3, 2.9, 1H), 7.26 (d, J=8.0, 2H), 7.03 (d, J=8.1, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.51 (t, J=6.4,‏ ‎1H), 4.60 (t, J=8.5, 0.5H), 4.51 — 4.37 (m, 1.5H), 4.33 — 4.10 (m, 2H), 3.92 — 3.68 (m,‏ ‎3H), 3.09 — 2.95 (m, 1H), 2.81 — 2.55 (m, 3H), 1.85 (ddd, J=10.3, 8.4, 5.1, 2H), 1.79 -‏ ‎(m, 2H), 1.55 — 1.36 (m, 1H), 1.35 — 1.23 (m, 3H), 0.90 (dd, J=8.5, 2.5, 2H), 0.66 —‏ 1.59 ‎(m, 2H). 15‏ 0.56 المثال 24: [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18؛ 1-5-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات (المركب 24) 0 ‎F‏ ‎F 0‏ مض ‎SN‏ ‎o Sh‏ 0 باستخدام إجراء ‎Blas‏ لما تم وصفه على سبيل المثال 2؛ ولكن باستخدام كريامات من المستحضر 31 )4.6 جرام؛ 7.79 مللي مول)؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة بيضاء اللون (3.32 جرام» 790). طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 602.22 (*11)؛ زمن الاحتجاز = 2.51 دقيقة ‎Jada , 58 9.73 — 9.31 (m, 1H), 7.90 —‏ من المتشاكلات ‎'H NMR (600 MHz, DMSO-ds):‏ ‎(m, 2H), 7.21 (dd, J=8.3, 2.0, 2H), 7.06 — 7.01 (m, 2H), 7.00 — 6.96 (m, 1H), 6.95 -- 5‏ 7.66
‎(m, 1H), 5.34 (dd, J=11.6, 6.1, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.45 (ddd, J=10.4, 8.8, 7.9, 1H),‏ 6.92 ‎(m, 2H), 3.89 — 3.80 (m, 1H), 3.77 — 3.70 (m, 1H), 3.68 — 3.50 (m, 2H), 3.38‏ 4.14 - 4.27 ‎(m, 0.5H), 3.29 (m, 0.5H), 2.75 — 2.63 (m, 1H), 2.58 (dd, J=17.2, 6.0, 0.5H), 2.47 (dd,‏ ‎J=17.2, 9.0, 0.5H), 1.97 — 1.63 (m, 4H), 1.57 (m, 0.5H), 1.50 (m, 0.5H), 1.32 - 1.23 (m,‏ ‎3H), 0.97 - 0.86 (m, 2H), 0.68 — 0.56 (m, 2H). 5‏ أ - . ‎SPY . _ AAA‏ محر" بل ‎o‏ 1“ م حر" ‎ot Uy‏ ‎rotor 285448 1‏ 0 ب 7 0 ض ‎BN‏ 0 الأمثلة 158-25 مركبات الأمثلة المدرجة بالجدول التالية (الجدول 2) ذات الصيغة العامة: 0 لا ماله " ا ‎SN‏ ‎Orr‏ ¥ 10 تم تحضيرها كمصفوفة موازية باستخدام الطريقة الموضحة فيما يلى. تمت إضافة ‎gla‏ -تيرت-بيوتيل داي كريونات ‎Di-rert-butyl dicarbonate‏ )0.426 جرام» 1.96 مللي مول) إلى محلول من المركب من المثال 24 )0.59 جرام» 0.98 مللي مول) و11 ‎GN‏ ‏ميثيل بيربدين ‎cane 12) N.N-dimethylpyridine‏ 0.098 مللي مول) في داي كلورو ميثان )5 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة قبل التخفيف مع داي كلورو ميثان )100 ملليلتر) وتم غسلها مع 710 محلول حمض سيتريك مائي (2 ‎x‏ 20 ملليلتر)؛ صوديوم هيدروجين كريونات ‎All‏ المشبع ) 1 ‎x‏ 25 ملليلتر) ثم تم التجفيف بواسطة ماجنسيوم
سلفات؛ وتم الترشيح والتبخير تحت ضغط منخفض لإنتاج مادة صلبة غير متبلرة. تمت إذابة تلك المادة الصلبة في تيترا هيدرو فيوران (100 ‎(ible‏ وأضيف 710 محلول كربونات الصوديوم ‎Al‏ (5 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 70 ساعة. تم تبخير الخليط تحت ضغط منخفض وتم تخفيف والمادة المتخلفة الناتجة مع داي كلورو ميثان (70 مليلتر) وتم غسلها مع 710 محلول حمض سيتريك مائي (2 ‎x‏ 25 ملليلتر)؛ صوديوم هيدروجين كريونات المائي المشبع (1 ‎x‏ 25 ملليلتر) ثم تم التجفيف بواسطة ماجنسيوم سلفات؛ وتم الترشيح والتبخير. تمت ‎dd‏ الصمغ الناتج بواسطة استشراب العمود على هلام السيليكا )120 ‎(ahs‏ ‏التصفية التتابعية مع تدرج إيثيل أسيتات في هبتان (صفر” إلى 7100( لإنتاج المركب الوسيط كريامات. تمت إذابة المركب الوسيط كريامات في 4 مولار حمض هيدروكلوريك في دايوكسان (5 0 مليلتر) وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0.5 ساعة. تم تركيز هذا الخليط؛ بالتبخير تحت ضغط منخفض؛ إلى حجم بسيط. تم ترشيح الخليط الناتج لإنتاج ملح المركب الوسيط أمين على هيئة مادة صلبة بيضاء اللون. تمت إذابة ملح المركب الوسيط أمين )0.015 ‎Ae‏ مول) في ‎N‏ ‏»-داي ميثيل فورماميد (0.15 ملليلتر) وأضيف الحمض الملائم )0.023 مللي مول) تليه محلول من ‎JAN’ «N' «NN‏ ميثيل-0-(170 -بنزو ترايازول-1- يل) يورونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎(Use AL 0.03( 5‏ وداي أيزو بروبيل إيثيل أمين في 87 17-داي ميثيل فورماميد (0.15 مليلتر). تم تقليب الخلائط الناتجة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم تمت التثقية بواسطة ‎hple‏ ‏الطور العكسي التحضيري باستخدام تدرج أسيتونيتريل في 70.1 حمض فورميك مائي (710 إلى 0 ) لإنتاج المركب المطلوب كمواد صلبة غير متبلرة. الجدول 2 المثال الأيون اليمج [(35)-38([1-1)-5- 1 أوكسو تيترأ . هيدرو امد فيوران-3-كربونيل]!- 1618.21 2.50 3 بيبريديل] 4-[(18؛ 28(-1-)4— سايكلو
بروبيل فينيل)-2-(1؛ 2 5-ثيا دايازول -3- كريونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات [(3)-38([1-1)-5- أوكسو تيترأ . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- 0 3بيبربديل] 4-ز[(ع1؛ ‎va. 26‏ 25(-1-)4— سايكلو | 631.24 2.58 بروبيل فينيل)-2-[(5- ميثيل ثيازول -2- كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات [(3)-38([1-1)-5- أوكسو تيترأ . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- : 3 بيبريديل] ‎ARYA‏ ‎(To 27‏ 25(-1-)4— سايكلو | 235061722 بروبيل | فينيل)-2- (ثيازول -5-كريونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات [(3)-38([1-1)-5- 28 ملل ‎FEY‏ ورين ئئد ‎oh‏ |فيوران-3-كربونيل]- 3 بيبريديل] ‎ARYA‏
4-1-5- . سايكلو ‎dus‏ فينيل)-2-[(4- ميثيل-1 20 5- ‎LS‏ دايازولن -3- كربونيل) أمينو]
بروبوكسي] بنزوات [(38)-38([1-1)-5- أوكسو تيترا . هيدرو
فيوران -3-كربونيل]- 3 بيبريديل] 4-ز[(ع1؛
29 مالسل 1-6 زف سيكو | 631.24 2.58
72 بروبيل فينيل)-2-[(5- ميثيل ثيازول -4- كريونيل) أمينو]
بروبوكسي] بنزوات [(38)-38([1-1)-5- أوكسو تيترأ . هيدرو
فيوران -3-كريونيل]- : 3 بيبريديل] ‎AR)‏
مرح ‎—4)-1-(2S‏ سايكلو | 631.24 | 2.38
‎dus‏ فينيل)-2-[(4- ميثيل ثيازول -5- كربونيل) أمينو]
‏بروبوكسي] بنزوات
[(35)-38([1-1)-5- أوكسو تيترا . هيدرو فيوران -3-كريونيل]- 3بيبريديل] 18-4 0 ‎an | ap‏ 195 يوون ايو 4 |بروييل فينيد)-5(1-2- ‎ddd‏ 3 4 ‎LS‏ دايازول -2- كريونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات [(35)-38([1-1)-5- أوكسو تيترا . هيدرو فيوران -3-كريونيل]- : 3بيبريديل] 18-4 32 ملحل 25(-1-)4— سايكلو | 63223 2.46 ‎A de‏ ميثيلثيا دايازولن -5- ‎(SEP‏ أمينو] بروبوكسي] بنزوات [(35)-38([1-1)-5- أوكسو تيترا . هيدرو :ِ فيوران -3-كريونيل]- 33 مرح 3بيبريديل] 18(1-4 | 615.26 2.38 28(-1-)4— سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(4- ميثيلًوكسازول-5-
كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات [(3)-1-[(38)-5- أوكسو تيترأ . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- 0 3 بيبريديل] 4-[(18,؛
‎oN, 34°‏ 578.26( 2.35 28(-1-)4— سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2- ميثتوكسي أسيتيل) ‎[sisal‏
‏برويوكسي] بنزوات [(3)-1-[(38)-5- أوكسو تيترأ . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- د 3 بيبريديل] ‎ARIA‏
‏35 طح 1-5-(4- . سايكلو | 614.27 | 2.38 ‎١‏ بزوبيل فينيلم-1-2ر2- ميثيل بيرازول -3- كربونيل) أمينو]
‏بروبوكسي] بنزوات
‎-5-)38([-1-)3([
‏أوكسو تيترأ . هيدرو 0 فيوران -3-كربونيل]-
‎yo 36‏ 3 بيبريديل] ‎<IR)]-4‏ | 631.24 2.39 ‎a‏ 28(-1-)4— سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2- ميثيل ثيازول -5-
‎(SEP‏ أمينو] بروبوكسي] بنزوات [(8)-8([1-1)-5- أوكسو تيترا . هيدرو فيوران -3-كريونيل]- 3-بيبريديل] ‎ARIA‏ ‎IGS 1 374‏ سايكو 8 237 ‎OH‏ ل بروبيل فينيل)-2- . . ‎—(2R)]]‏ تيترا هيدرو فيوران -2-كربونيل] أمينو] برويوكسي] ‎lg‏ ‎~5-(3R)]-1-(35)]‏ ‏أوكسو تيترا . هيدرو فيوران -3-كريونيل]- د 3-بيبريديل] ‎ARIA‏ ‏38 مطحي 25(-1-)4— سايكلو | 615.27 2.34 ‎١‏ |بنوبيل ‎(ds‏ ‏ميثيل ترايازولن -4- ‎(SEP‏ أمينو] بروبوكسي] بنزوات [(8)-8([1-1)-5- 1 أوكسو تيترأ . هيدرو 39 طرخ فيوران-3-كريونيل]- | 602.24) 2.37 3-بيبريديل] ‎ARIA‏ ‎—4)-1-(2s‏ سايكلو
بروبيل فينيل)-2-(1؛ 2 4- أوكسا دايازول -3-كربونيل | أمينو) بروبوكسي] بنزوات [(35)-1-[(8)-5- أوكسو تيترأ . هيدرو فيوران -3-كريونيل]- : 3-بيبريديل] ‎AR)‏ ‏40 ملح 25(-1-)4— سايكلو | 24461427 ‎dag‏ فينيل)-2-[(1- ميثيل إيميدازولن -2- كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات [(35)-1-[(8)-5- أوكسو تيترأ . هيدرو فيوران -3-كريونيل]- :ِ 3-بيبريديل] ‎AR)‏ ‎yor 41‏ 1-5-(4- . سايكلو | 615.26 | 2.49 بروييل فينيل)-2-[(3- ميثيل أيزوكسازول-5- كريونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات [(35)-1-[(8)-5- ‎FF = oon 425‏ ىن ارد ‎oh‏ أفيوران-3-كريونيل]- 3-بيبريديل] ‎AR)‏
1-5-(4- . سايكلو ‎dus‏ فينيد)-2-[(5- ميثيل-1 2 4- ‎LS‏ دايازول -3- كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات [(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا . هيدرو فيوران-3-كربونيل]- :ِ 3بيبريديل] ‎AR)4‏ ‎noon 43‏ _ 1-8-(ف. سايكلو | 61427 2.28 ‎der‏ فييلم-2زز- ميثيل إيميدازول -4- كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات [(35)-38([1-1)-5- أوكسو تيترا . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- 3بيبريديل] ‎AR)4‏ ‏44 مرح ‎—4)-1-(2s‏ سايكلو | 61722 2.51 بروبيل فينيل)-2- (أيزو ثيازول | -3-كريونيل ‎(sad‏ بروبوكسي] بنزوات ‎ERE‏ لدي سات ‎on 45‏ 3 6 242 0 أوكسو ‎IAS‏ هيدرو
فيوران -3-كربونيل]- 3بيبريديل] ‎AR)4‏ ‏1-5-(4- . سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(3- ميثيل أيزوكسازول-4- كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات [(35)-38([1-1)-5- أوكسو تيترا . هيدرو فيوران -3-كربونيل]-
AR)4 ‏3بيبريديل]‎ : 46 مطح 25(-1-)4— سايكلو | 61722 2.51 بروبيل | فينيل)-2- (فيازول -2-كريونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات [(35)-38([1-1)-5- أوكسو تيترا . هيدرو فيوران -3-كربونيل]-
AR)4 ‏3بيبريديل]‎ : 47 طح 1-5-(4- ‎sie‏ 2ر244 بروبيل فينيل)-2 (أيزو ثيازول | -5-كريونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات
[(3)-38([1-1)-5- ‎ssl‏ تيترا . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- : 3-بيبريديل] ‎ARIA‏ ‏48 ماطح 25(-1-)4— سايكلو | 631.24 | 2.45 ‎Jue ١‏ فينيل)-2-[(5- ميثيل أيزو ثيازول -4- كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات [(3)-38([1-1)-5- أوكسو تيترأ . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- : 3-بيبريديل] ‎ARIA‏ ‏49 مطح 25(-1-)4~ سايكلو | 601.24 2.38 بروبيل | فينيل)-2- (أوكسازول -2-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات [(3)-38([1-1)-5- أوكسو تيترأ . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- مالم سيدا ‎TH‏ | بر رونا 231 م ‎(1-8١‏ سايكلو بروبيل .| فينيل)-2- (أوكسازول-5-كربونيل ‎(sd‏ برويوكسي]
لأا ‎-5-(3R)]-1-(35)]‏ ‏أوكسو تيترا . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- 3بيبريديل] 18-4 51 مرح 1-5-(4- . سايكلو | 601.24 2.44 بروبيل | فينيل)-2- (أيزوكسازول-3- كريونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات ‎~5-(3R)]-1-(39)]‏ ‏أوكسو تيترا . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- : 3بيبريديل] 18-4 52 مايص | ‎—A)1-(S‏ سايكلو | 61821 2.45 ‎G(s dues]‏ دايازول ‏ -4-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات ‎~5-(3R)]-1-(39)]‏ ‏أوكسو تيترأ . هيدرو . فيوران -3-كربونيل]- 53 مرج 3بيبريديل] 11-4 | 615.26( 2.49 1-5-(4- . سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(5- ميثيل أيزوكسازول-3-
كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات [(38)-38([1-1)-5- أوكسو تيترا . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- : 3بيبريديل] ‎AR)4‏ ‏54 مطح ‎—4)-1-(2s‏ سايكلو | 601.24 2.39 بروبيل | فينيل)-2- (أيزوكسازول-5- كريونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات [(38)-38([1-1)-5- أوكسو تيترأ . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- : 3بيبريديل] ‎AR)4‏ ‏55 ماص | 25(-4)1— سايكلو | 24461722 ‎(uss \=N‏ (فيازول -4-كريونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات [(38)-38([1-1)-5- أوكسو تيترأ . هيدرو 56 مل ورت 53 | 24561605 ف ‎١‏ 3بيبريديل] 1-4( 1-5-(4- . سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(3-
‎ddd‏ 2 4- أوكسا دايازولن -5- كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎~5-(3R)]-1-(35)]‏ ‏أوكسو تيترا . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- : 3 بيبريديل] ‎ARYA‏ ‏57 مارك 25(-1-)4 سايكلو | 614.27 2.38 بروبيل فينيل)-2-[(1- ‎di‏ بيرازول -3- كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎~5-(3R)]-1-(35)]‏ ‏أوكسو تيترأ . هيدرو فيوران -3-كربونيل]- : 3 بيبريديل] ‎ARYA‏ ‎Son 58‏ 25(-1-)4— سايكلو | 598.25 2.46 ‎dug‏ فينيل)-2-(2؛ 2 داي ‏ فلورو برويانويل أمينو) بروبوكسي] بنزوات ! طريقة 2 ‎UPLC-MS‏ المستخدمة. ‎Spall 2‏ 31: ‎(d, J=8.7, 1H), 7.77 (dd,‏ 9.22 = § ,خليط من المتشاكلات ,014850-09 ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎J=8.9, 7.7, 2H), 7.24 (d, J=8.1, 2H), 7.05 — 6.84 (m, 4H), 5.53 — 5.38 (m, 1H), 5.06 —‏ ‎(m, 1H), 4.50 — 4.30 (m, 2H), 4.20 (ddd, J=14.7, 8.7, 5.4, 1H), 3.94 - 3.47 (m, 5H), 5‏ 4.78
2.80 — 2.52 (m, 5H), 2.02 - 1.39 (m, 5H), 1.29 (d, 126.7, 3H), 0.89 (dd, 128.5, 2.4, 2H), 0.69 — 0.47 (m, 2H). :34 Spal 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ‏,خليط من المتشاكلات‎ § = 7.82 — 7.72 (m, 2H), 7.69 (d,
J=8.7, 1H), 7.21 (d, 128.1, 2H), 7.08 — 7.00 (m, 2H), 7.00 — 6.88 (m, 2H), 5.40 ‏ب‎ J=5.0, 5 1H), 4.99 — 4.83 (m, OH), 4.45 (td, J=8.4, 5.1, 1H), 4.20 (ddd, J=15.4, 8.8, 5.5, 2H), 3.92 - 3.41 (m, 7TH), 3.18 (s, 3H), 2.78 — 2.54 (m, 1H), 2.07 (s, 2H), 1.99 — 1.38 (m, 5H), 1.16 (d, J=6.8, 3H), 1.01 — 0.77 (m, 2H), 0.62 (t, J=5.7, 2H). 4 ‏يمكن أن يتبلر المركب 37 من إيثيل أسيتات يليه ملاط في هبتان عند 60 درجة مئوية لمدة‎ * ‏صلبة متبلرة بالكامل نقطة الصهر 146 درجة مئوية.‎ sale ‏أيام لإنتاج‎ 0 'H NMR (300 MHz, DMSO-dg) ‏,خليط من المتشاكلات‎ 8 = 7.84 — 7.65 (m, 2H), 7.58 (d,
J=9.3, 1H), 7.22 (d, J=8.1, 2H), 7.08 — 6.88 (m, 4H), 5.34 (dd, 127.1, 3.8, 1H), 5.09 - 4.83 (m, 1H), 4.45 (td, J=8.3, 6.2, 1H), 4.20 (ddd, J=16.0, 8.7, 5.3, 2H), 4.13 — 4.04 (m, 1H), 3.85 (dt, J=13.3, 7.0, 1H), 3.79 — 3.46 (m, 5H), 3.31 (s, 1H), 2.83 — 2.39 (m, 2H), 2.00 - 1.43 (m, 7H), 1.34 (q, J=3.4, 2H), 1.19 (d, J=6.7, 3H), 0.90 (dq, J=8.4, 1.3, 2H), 5 0.61 (td, J=10.0, 8.8, 5.5, 2H). :42 Spall 'H NMR (300 MHz, DMSO-ds) ‏,خليط من المتشاكلات‎ § = 8.88 (d, J=8.7, 1H), 7.83 — 7.69 (m, 2H), 7.24 (d, 128.2, 2H), 7.11 — 6.79 (m, 4H), 5.47 (dd, 126.2, 4.1, 1H), 5.12 - 4.75 (m, 1H), 4.53 — 4.31 (m, 2H), 4.20 (ddd, J=14.5, 8.8, 5.4, 1H), 3.92 — 3.51 (m, 4H), 0 3.49 — 3.37 (m, 1H), 2.80 — 2.52 (m, 5H), 2.01 — 1.40 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.7, 3H), 1.01 ~0.79 (m, 2H), 0.73 — 0.51 (m, 2H). ‏طريقة بديلة: [(1-635-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-‎ 37 Jad ‏بيبريديل] 4-[(18» 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(28)- تيترا هيدرو فيوران-2-‎ )37 ‏كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات (المركب‎ 5 1 0 WL N AL 0 0 A 0 0 9 ‏مح‎ ‎0 ‏مول) إلى محلول من اللاكتون من‎ Ale 284 «alll 24( ‏تمت إضافة أوكساليل كلوريد‎ ‏كلورو ميثان )250 مليلتر) تليه داي‎ (gla ‏مول) في‎ (Ale 56.7 aba 7.38) 33 ‏المستحضر‎
ميثيل فورماميد الحفزي (0.09 مليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة ثم تم التبخير تحت ضغط منخفض لإنتاج صمغ أصفر اللون. تمت إذابة هذا الصمغ في تولوين ‎x2)‏ 200 ملليلتر) وتم التبخير تحت ضغط منخفض؛ تكررت العملية لإزالة الكمية الفائضة من أوكساليل كلوريد لإنتاج المركب الوسيط (318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل كلوريد ‎«a> 8.4) intermediate (3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl chloride‏ 7100). تمت إذابة المركب الوسيط (31)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل كلوريد )8.4 جرام؛ 7 مللي مول) في داي كلورو ميثان (100 ملليلتر) وأضيف إلى محلول مبرد بالثلج من الأمين من المستحضر 43 (20.0 جرام؛ 37.8 مللي مول) في داي كلورو ميثان (400 مليلتر) و4- ميثيل مورفولين (19.3 ملليلتر» 151 ‎Ale‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل هذا عند 5 درجة مئوية ‎sad 0‏ 2.5 ساعة قبل التبخير تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتخلفة في إيثيل أسيتات )300 ملليلتر) وتم غسلها مع 2 مولار حمض هيدروكلوريك المائي (3 ‎x‏ 100 ملليلتر)؛ صوديوم هيدروجين كربونات المائي المشبع (1 ‎x‏ 50 مليلتر)؛ براين مشبع (50 ملليلتر) وتم التجفيف بواسطة ماجنسيوم سلفات»؛ وتم الترشيح وتبخير ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض لإنتاج ‎Bale‏ ‏صلبة غير متبلرة لونها بني داكن (25 جرام). تمت تنقية هذه المادة الصلبة بواسطة استشراب 5 العمود على هلام السيليكا (250 جرام) التصفية التتابعية مع 7100 إيثيل أسيتات؛ أعيد تبلر المادة الصلبة كريمي اللون الناتجة مرتين من إيثيل أسيتات سخان إلى مادة صلبة متبلرة بيضاء اللون (15.5 جرام). تم تعليق هذه المادة الصلبة في هبتان وتم التسخين إلى 90 درجة مئوية لمدة 5 ساعات ثم تم الترشيح وتم التجفيف إلى وزن ثابت تحت تفريغ عند 7 ملليمتر زثبق و80 درجة مئوية لإنتاج المركب المطلوب. ‎(m, 2H), 7.58 (d, 20‏ 7.65 — 7.84 = 8 ,خليط من المتشاكلات ‎'H NMR (300 MHz, DMSO-ds)‏ ‎J=9.3, 1H), 7.22 (d, J=8.1, 2H), 7.08 - 6.88 (m, 4H), 5.34 (dd, J=7.1, 3.8, 1H), 5.09 -‏ ‎(m, 1H), 4.45 (1d, J=8.3, 6.2, 1H), 4.20 (ddd, J=16.0, 8.7, 5.3, 2H), 4.13 — 4.04 (m,‏ 4.83 ‎1H), 3.85 (dt, J=13.3, 7.0, 1H), 3.79 - 3.46 (m, 5H), 3.31 (s, 1H), 2.83 — 2.39 (m, 2H),‏ ‎(m, 7H), 1.34 (q, J=3.4, 2H), 1.19 (d, 126.7, 3H), 0.90 (dq, J=8.4, 1.3, 2H),‏ 1.43 - 2.00 ‎(td, J=10.0, 8.8, 5.5, 2H). 25‏ 0.61 طريقة 1 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 604.29 ‎«(M*)‏ زمن الاحتجاز = 0.755 4283 طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 604.29 (*11)؛ زمن الاحتجاز = 2.21 دقيقة
تصنيف عديد الأشكال ‎F‏ للمركب 37 الفحص التفاضلي لقياس الحرارة يكون لعديد الأشكال 7 للمركب 37 منحنى فحص تفاضلي لقياس الحرارة يشتمل على حدث داخلي حراري مع بدء عند حوالي 144 درجة مئوية (+ 2 درجة ‎(Liste‏ ويدون فقد وزن مرتبط مع عملية الصهر؛ انظر الشكل 1. مقياس حيود الأشعة السينية في المسحوق يكون لعديد الأشكال 7 للمركب 37 نمط مقياس حيود الأشعة السينية في المسحوق مماثل بصورة كبيرة كما هو موضح في الشكل 2. يتميز عديد الأشكال 7 للمركب 37 بواسطة نمط مقياس حيود الأشعة السينية في المسحوق يبدي واحد أو أكثر من قمم الانعكاس عند حوالي 2ثيتا< 6.3؛ 8.2 0 14.8 17.2 17.4 21.1 و أو 3 (0.12 درجة) على الترتيب ‎ball)‏ العريض رئيسي). تصوير البلورات بالأشعة السينية الأحادي يتميز عديد الأشكال © للمركب 37 بمتغيرات بلورة أحادية مماثلة إلى حد كبير لتلك المزودة في الجدول 3. يكون لعديد الأشكال 7 للمركب 37 بنية تم الحصول عليها بواسطة قياس البلورات 5 بالأشعة السينية ‎١‏ لأحادي ‎(XRC) crystal X-Ray crystallography‏ كما هو موضح في ‎Error!‏
.Reference source not found. ‏الجدول 3. المتغيرات المتبلرة من تحديد البنية البلورية الأحادية.‎
ا يع ا
)4( 9.6783 )© 10.9572 ‏ع (أنجستروم)‎ ob <a
سم دا سي
مقياس الحيود مقياس حيود ‎«SuperNova‏ 000521 عند ‎Ra‏ ‏تصحيح الامتصاص متعدد المسح
Agilent «CrysAlis | PRO 1.171.36.28 ‏النسخة‎ «Technologies
CrysAlis171 2013-02-01 ‏(إصدار‎ :16 2013 ‏في 1 فبراير‎ pans) (NET 14: 44( تصحيح الامتصاص التجرببي باستخدام توافقات كروية؛ تم تنفيذها في لوغاريتم تدرج ‎.SCALE3 ABSPACK‏ عدد الانعكاسات التي تم قياسهاء | 17432« 5906 5148 ‎EE‏ ‎[(1)s2‏
البنية المطلقة طريقة ‎Flack‏ التقليدية المفضلة عن بسبب ‎.s.u‏ الأقل = 01 يمكن تحديد المركب 37 هو متشاكل واحد؛ ويمكن تحديد التصميم المطلق للجزيء بواسطة تحليل تشتت الأشعة السينية الاستثنائية للجزيء بواسطة البلورة. بعد ذلك تتم مقارنة الفروق فى قيم الشدة للتشتت الاستثنائي بقيم شدة التشتت المحسوية لكل متشاكل. يمكن عندئذ تهيئة قيم الشدة التي تم 5 قياسها وحسابها وفق متغيرء؛ على سبيل المثال؛. معامل ‎Flack‏ (انظر ‎Flack, 11. D.;‏ ‎Bernardinelli, G.
Acta Cryst. 1999, ASS, 908; Flack, 11. D.; Bernardinelli, G.
Reporting‏ ‎and evaluating absolute-structure and absolute-configuration determinations, J.
Appl.‏ ‎(Cryst. 2000, 33, 1143‏ يجب أن يكون معامل ‎Flack‏ (متغير البنية المطلقة)؛ ‎x(u)‏ قريب من صفر إذا كان تصميم البنية التى تم حلها صحيكًاء في حدود التفاوتات الإحصائية؛ في المعتاد 0 «2>|ء| أو ‎x‏ يقترب من 1 إذا كان النموذج العكسي صحيحًا. تم توضيح معامل ‎Flack‏ الذي تم قياسه لبنية الصورة ‎F‏ للمركب 37 في الجدول 3 وهي 0.1 مع تفاوت معياري 03 تحتوي تلك البنية على 5 ‎Khe‏ استقطابية ‎chiral centers‏ موجودة عند ‎C25 «C8 «C6 «C4‏ و ‎«C31‏ التي تم تعيينها كما يلي التشكيل 8 ‎Ry 5 RS‏ على الترتيب. يتوافق ذلك مع التصميم المقترح للجزيء . 5 بيانات إحداثى عديد الأشكال ‎CHF‏ 37 © 5.570414 9.768308 -0773260 © - 6.694541 3.522901 8.290236 © - | 6.498150 7.901364 3.789618 © - ]9577783 2.677018 7.166688 © - ]5.145490 4.864314 9.222004 ‎Of‏ | 7993789 2.420543 4211591 © 6.444739 6.580276 —167699 2 8.183500 1.201077 8.166714 5.932253 7.743608 0.188496
نت
7.698331 6.926759 4.848532 8.272386 0.709419 5.776981 7.464140 1.199141 5.558760 8.363778 0014517- 5.138819 2.000624 8.269140 4.367455 1.372305 8.780154 3.852019 2.868846 8.673692 4.307272 2.040608 7.372929 4.025530 1.165245 5.999578 9.964731 0.839662 5.197247 10.303963 1.566513 6.070230 8.644558 1.507965 5.312419 8.109623 2243383- 7.889750 5.876332 7 624658 7.829745 4.976547 9.380512 2.010183 8.123728 9.359092 2.685728 8.819856 10.157342 1.448842 8.269993 0.816814 7.123229 12.214464 1.243785 7.810388 12767776 4.876610 1.329798 9.941995 5.379264 1.604662 10.725136 4.256859 0.628122 10.196054 9.470476 1.641440 5.651646 9.441916 2.086641 4.790141 10.287290 1.121715 5.693756 2269087 6.741904 7.864164 7 624658 5.937637 8.272472 1395153— 6.922888 8.246487 0.431255 5.875696 12.950438 0.662591 5.817626 13.890995 0.476951 5.035619 12.466999 3.902997 8.677564 6.782864 4.094067 8.704663 6.399942
‎Jud‏ 59: 17-[(38)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبريديل]-5- ‎¢IR)]‏ 25)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كربوكساميد (المركب 59( 0 0 ْ ع إ رض ‎H 2‏ تمت إضافة 0-(7-آزا بنزو ترايازول-1- يل)-21» ‎ASNT 0 oN‏ ميثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات )15 ‎lle 0.038 cone‏ مول) إلى محلول من الحمض من المستحضر 33 )6 مجم؛ 9 ملي مول)؛ الأمين من المستحضر 17 )9 ‎cane‏ 0.019 مللي مول) وتراي إيثيل أمين )20 ميكرو لترء 0.095 ‎le‏ مول) في 87 ‎GN‏ ميثيل فورماميد (0.5 مليلتر). تم رج التفاعل ‎sad‏ 0.25 ساعة عند درجة حرارة الغرفة وتمت التنقية بواسطة ‎ple‏ الطور العكسي 0 التحضيري باستخدام تدرج أسيتونيتريل في 50 ‎le‏ مولار محلول ‎linn‏ الأمونيوم ‎ammonium bicarbonate‏ المائي (75 إلى 795( لإنتاج المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة طريقة 2 0010-145: أيون الكتلة 576.22 ‎((M*)‏ زمن الاحتجاز = 2.30 دقيقة 5 المثال 60: 7<-[(ع38)-35(1-1)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3- بيبريديل]-5- ‎¢IR)]‏ 25)-1-(م-توليل)-2([1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد (المركب 60)
0 ‎F‏ ‎F. 0‏ ‎reg‏ ‎١ i‏ مب 9 ‎S‏ ‏0 ‏باستخدام إجراء ممائل لما تم وصفه في المثال 9" ولكن باستخدام الحمض من المستحضر 34 تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة. طريقة 2 0010-115: أيون الكتلة 576.22 (*11)؛ زمن الاحتجاز = 2.30 دقيقة
المثال 61: 38([1-77)-28(1-1)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -2-كريونيل]-3-بيبريديل]-5- ‎«IR)]‏ 25)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد (المركب 61) 0 ‎F‏ ‎F. 0‏ رض ‎N 0‏ ‎Ye‏ ‏10 باستخدام ‎shal‏ مماثل لما تم وصفه في المثال 59( ولكن باستخدام (25)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-12-<حمض كريوكسيلي ‎Yau (25)-5-oxotetrahydrofuran-2-carboxylic acid‏ من الحمض من المستحضر 33؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة. طريقة 2 0010-115: أيون الكتلة 576.22 (*11)؛ زمن الاحتجاز = 2.29 دقيقة المثال 62: 7<-[(3)-1-[(28)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -2-كريونيل]-3-بيبريديل]-5- ‎«IR)] 5‏ 25)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2؛ 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] ‎Cpa‏ -2- كريوكساميد (المركب 62) 0 ‎F‏ ‎F 0‏ رض ‎N 0‏ ‎Ye‏
باستخدام ‎shal‏ مماثل لما تم وصفه في المثال 59؛ ولكن باستخدام (©28)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -2-حمض كريوكسيلي ‎NEY (2R)-5-oxotetrahydrofuran-2-carboxylic acid‏ من الحمض من المستحضر 33؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة. طريقة 2 0010-145: أيون الكتلة 576.22 ‎((M*)‏ زمن الاحتجاز = 2.29 دقيقة المثال 63: 87-[(35)-1-[(35)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل]-5- ‎¢IR)]‏ 25)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد (المركب 63)
Pho
Yer 0 34 ‏باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه في المثال 59؛ ولكن باستخدام الحمض من المستحضر‎ ‏صلبة غير متبلرة.‎ ale ‏والأمين من المستحضر 16 تم تحضير المركب المطلوب على هيئة‎ 0 ‏زمن الاحتجاز = 2.30 دقيقة‎ ((M*) 576.22 ‏طريقة 2 0010-145: أيون الكتلة‎ ‏أوكسو تيترا هيدرو فيوران -2-كربونيل]-3 بيبريديل]-5-‎ -5-)25(1-1-)35([-1<7 :64 Jud -2- ‏25)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين‎ ¢IR)] )64 ‏كريوكساميد (المركب‎ ‏رمالل‎ ‎Fo Tl ° ‏معطم" اب‎ ‏لما تم وصفه في المثال 59( ولكن باستخدام (25)-5-أوكسو تيترا هيدرو‎ flee ‏باستخدام إجراء‎ ‏فيوران-2-حمض كربوكسيلي والأمين من المستحضر 16؛ تم تحضير المركب المطلوب على‎ ‏هيئة مادة صلبة غير متبلرة.‎ ‏زمن الاحتجاز = 2.29 دقيقة‎ ((M*) 576.22 ‏طريقة 2 0010-145: أيون الكتلة‎
المثال 65: 7<-[(38)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل] بيروليدين -3- يل-5-[(18؛ 25)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيربدين -2- كريوكساميد (المركب 65( " ‎Prog.‏ ‎N 0‏ امك" 0 0 باستخدام إجراء ‎files‏ لما تم وصفه في المثال 2؛ ولكن باستخدام الكريامات من المستحضر 32 بدلاً من ذلك من المستحضر 25؛ من خلال المركب الوسيط أمين 5-[(18 25)-1-(م-توليل)- 2 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]-17-[(38)- بيروليدين -3- يل] بيريدين - 2- كريوكساميد؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة. طريقة 2 0010-145: أيون الكتلة 562.20 ‎((M*)‏ زمن الاحتجاز = 2.21 دقيقة 0 المثال 66: ‎(R)}-5‏ 1-625-(4- إيثيل فينيل)-2(1-2؛ 2؛ 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كربوكساميد (المركب 66( " قا الما ‎Ete‏ ‏باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه في المثال 59؛ ولكن باستخدام الأمين من المستحضر 21 5 بدلاً من ذلك من المستحضر 17؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير ‎Ble‏ ‏طريقة 2 0010-115: أيون الكتلة 590.24 (*11)؛ زمن الاحتجاز = 2.38 دقيقة المثال 67: ‎¢IR)]-5‏ 25)-1-(4- برومو فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد (المركب 67(
0 ‎F‏ ‎Ae‏ ‎SS QS‏ ‎HN 2‏ ‎SN °‏ ‎Br © 9‏ باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه فى المثال 2 ولكن باستخدام الكريامات من المستحضر 24 ‎Ya‏ من ذلك من المستحضر 25 لتحضير المركب الوسيط أمين ‎—(2S ¢ 1R)]-5‏ 1-(4- برومو فينيل)-2(1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]-14-[(35)-3-بيبريديل] بيريدين - 2- كريوكساميد؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة. طريقة 2 0010-115: أيون الكتلة 640.11 ‎(MY)‏ زمن الاحتجاز = 2.34 دقيقة ‎(d, J=8.5. 1H). 8.49 (dd,‏ 9.57 8 خليط من المتشاكلات (وه-014150 ‎IH NMR (600 MHz,‏ ‎J=25.5, 8.4, 1H), 8.26 (dd, J=10.3, 2.9, 1H), 7.91 (dd, J=14.8, 8.7, 1H), 7.62 — 7.52 (m,‏ ‎2H), 7.42 (ddd, J=10.5, 8.8, 2.9, 1H), 7.37 — 7.29 (m, 2H), 5.46 (dd, J=9.5, 6.2, 1H),‏ ‎(t,J=8.5, 0.55H), 4.45 (dd, J=8.8, 8.0, 0.45H), 4.34 — 4.10 (m, 3H), 3.91 = 3.67 (m, 10‏ 4.61 ‎3H), 3.08 — 2.94 (m, 1H), 2.82 — 2.54 (m, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.70 (dddd, J=27.2, 17.8,‏ ‎2H), 1.56 — 1.34 (m, OH), 1.54 — 1.34 (m, 1H), 1.30 (dd, J=6.8, 1.6, 3H).‏ ,5.5 ,13.0 ‎Jul‏ 68: 77-[(1-635-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل]-5- ‎«IR)]‏ 25)-1-(4-فينيل فينيل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين 5 -2- كربوكساميد (المركب 68( 0 ‎F‏ ‎Ao 2‏ ‎SPC:‏ ‎GIP EN‏ ‎HN 2‏ 0 اسيم 2 تمت إضافة [1؛ 1'— بيس (داي فينيل فوسفينو)فيروسين] داي كلورو بالاديوم ‎(I)‏ -1,1] ‎Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (IT)‏ )1.7 مجم 0.002 مللي مول) 0 بورونيك ‎phenyl boronic acid‏ )5.5 مجم 0.045 مللي مول)؛ وكريونات الصوديوم الماثية )2 مولار؛ 50 ميكرو لترء 0.1 مللي مول) في تولوين: إيثاول 4: 1 (250 ميكرو لتر). بعد دفق القنينة بأرجون تم إحكام غلقها وتم تسخين التفاعل عند 90 درجة مئوية لمدة ساعتين. تم السماح بتبريد التفاعل والتخفيف مع إيثيل أسيتات )50 مليلتر) وتم غسلها مع 710 محلول حمض
سيتريك مائي (2 ‎x‏ 20 ملليلتر). تم تجفيف طبقة إيثيل أسيتات بواسطة ماجنسيوم سلفات؛ وتم الترشيح والتبخير تحت ضغط منخفض. تم تعريض الناتج المركب الوسيط كريامات إلى ‎shal‏ ‏مماثل لما تم وصفه في المثال 2 لإنتاج المركب المطلوب على هيئة ‎sale‏ صلبة غير متبلرة. طريقة 2 0010-145: أيون الكتلة 638.24 (117)؛ زمن الاحتجاز = 2.43 دقيقة المثال 69: 7<-[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل]-4- ‎¢IR)]‏ 25)-1-(م-توليل)-2(1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزاميد (المركب 69( ‎q‏ ‎F.
F 0‏ ‎ros |‏ ‎HN, 2‏ مولح ‎J‏ ‏باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه في المثال 2 ولكن باستخدام الكريامات من المستحضر 38 0 بدلاً من ذلك من المستحضر 25 لتحضير المركب الوسيط أمين 17-[(38)-3-بيبريديل]-4- ‎¢IR)]‏ 25)-1-(م-توليل)-2(1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بنزاميد؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة. طريقة 2 0010-145: أيون الكتلة 575.22 ‎((M*)‏ زمن الاحتجاز = 2.30 دقيقة المثال 70: [(35)-1-[(318)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] 4-[(18؛ 5 1-25-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات (المركب 70) : 0 لع ‎ory QQ.‏ ‎o, ey,‏ مول ‎J‏ ‏باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه في المثال 2 ولكن باستخدام الكريامات من المستحضر 39 بدلاً من ذلك من المستحضر 25 لتحضير المركب الوسيط أمين [(35)-3-بيبريديل] 4-[(18؛ 1-85-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛ تم تحضير 0 المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير ‎Ble‏ ‏طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 576.21 (*11)؛ زمن الاحتجاز = 2.45 دقيقة
المثال 71: 7<-[(35)-1-[(35)-5-أوكسو ‎bis‏ هيدرو فيوران-3- ‎[dh‏ كربامويل]-3- بيبريديل]-5-[(18» 25)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2؛ 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد (المركب 71) " ب مض ‎Sheds,‏ ‎x‏ © تمت إضافة محلول من تراي إيثيل أمين )0.420 ملليلتر؛ 3.0 مللي مول) و(45)-4- أمينو- تيترا هيدرو فيوران-2- أون ‎(4S)-4-amino-tetrahydrofuran-2-one‏ )206 مجم؛ 1.5 مللي مول) في داي كلورو ميثان (3 مليلتر) بالتقطير إلى محلول من تراي فوسجين )200 مجم؛ 5 ملي مول) في داي كلورو ميثان )5 ملليلتر) مبرد إلى 0 درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ثم تم الترشيح وتبخير ناتج الترشيح تحت ضغط 0 منخفض. تمت إذابة المادة المتخلفة الناتجة في إيثيل أسيتات (10 مليلتر) وتم التقليب لمدة 0.2 ساعة قبل الترشيح. تم تبخير ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض ‎ZY‏ المركب الوسيط الخام ‎gf‏ سيانات. تمت إضافة (45)-4-أيزو سياناتو ‎his‏ هيدرو فيوران-2- أون -4-(48) ‎isocyanatotetrahydrofuran-2-one‏ الخام )14 ‎Ale 0.053 cane‏ مول) إلى محلول من الأمين من المستحضر 16 )10 ‎cane‏ 0.0215 مللي مول) وتراي إيثيل أمين (7.5 ميكرو لتر 0.053 5 مللي مول) في ‎oN‏ 17-داي ميثيل فورماميد (0.3 ملليلتر) وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0.3 ساعة. تمت تنقية خليط التفاعل الخام بواسطة ‎hple‏ الطور العكسي باستخدام تدرج أسيتونيتريل في 50 مللي مولار محلول بيكربونات الأمونيوم المائي (75 إلى 795( لإنتاج المركب المطلوب على هيئة ‎sale‏ صلبة غير متبلرة )8 مجم 763( طريقة 2 0010-145: أيون الكتلة 591.23 ‎((M*)‏ زمن الاحتجاز = 2.26 دقيقة 0 المثال 72: 78-[(39)-38([1-1)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- ‎[dh‏ كربامويل]-3- بيبريديل]-5-[(18» 28)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد (المركب 72)
0 ‎F‏ ‎Ae 2 1‏ ‎F H 8 > | 0‏ م 0" ‎H‏ ‏باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه في المثال 71 ولكن باستخدام (48)-4- أمينو- تيترا هيدرو فيوران -2- أون ‎Ya (4R)-4-amino-tetrahydrofuran-2-one‏ من (45)-4- أمينو- تيترا هيدرو فيوران-2- أون؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة. طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 591.23 ‎«(M*)‏ زمن الاحتجاز = 2.26 دقيقة المثال 73: [(35)-2-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] (35)-51-3-[(18 25)-1-(م- توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كريونيل] أمينو] بيبريدين -1- كربوكسيلات (المركب 73( 0 ‎F‏ ‎PA Jo 140‏ ‎H H‏ ‎F 2 > 0 0 0‏ ‎N 0‏ ‎J HN or‏ تمت إضافة محلول من بيربدين )0.192 ملليلتر» 2.4 مللي مول) وتراي فوسجين )207 مجم 9 مللي ‎(Use‏ في داي كلورو ميثان (5 ‎(le‏ بالتقطير إلى محلول من (35)-3- هيدروكسي - تيترا هيدرو فيوران-2- أون ‎(3S)-3-hydroxy-tetrahydrofuran-2-one‏ )204 مجم؛ 2 مللي مول) في داي كلورو ميثان )5 ملليلتر) مبرد إلى 0 درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم تم التبخير تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتخلفة 5 الناتجة في ‎Ji‏ أسيتات (10 مليلتر) وتم التقليب لمدة 0.2 ساعة قبل الترشيح. تم تبخير ناتج الترشيح تحت ضغط منخفض لإنتاج المركب الوسيط الخام كريونو كلوريدات ‎crude intermediate‏ عة0810000©1010. تمت إضافة [(35)-2- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] كريونو كلوريدات ‎[(3S)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl] carbonochloridate‏ الخام هذا )11 مجم 0.064 مللي مول) إلى محلول من الأمين من المستحضر 16 )12 ‎cane‏ 0.026 مللي مول) وتراي إيثيل أمين 0 (11 ميكرو لترء 0.078 مللي مول) في 1 17-داي_ميثيل فورماميد (0.5 ملليلتر) وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0.3 ساعات. تمت تتقية خليط التفاعل الخام بواسطة
‎hple‏ الطور العكسي باستخدام تدرج أسيتونيتريل في 50 مللي مولار محلول بيكريونات الأمونيوم ‎ld‏ (75 إلى £95( لإنتاج المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة (10 مجم؛ 152( طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 592.21 (*24)؛ زمن الاحتجاز = 2.39 دقيقة المثال 74: [(38)-2- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] (511-3-35-[(18 25)-1-(م- توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كريونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات (المركب 74( 0 ‎F‏ ‎Ae‏ ‏0 0 ملا 8 ‎F H‏ ‎N 0‏ ‎J HN or‏ باستخدام إجراء ممائل لما تم وصفه في المثال 3" ولكن باستخدام ‎—-3-(3R)‏ هيدروكسي - تيترا 0 هيدرو فيوران-2- أون بدلاً من (35)-3- هيدروكسي - تيترا هيدرو فيوران-2- أون؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة. طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 592.21 (*11)؛ زمن الاحتجاز = 2.39 دقيقة المثال 75: [(35)-5-أوكسو ‎Lis‏ هيدرو فيوران-3- يل] (51-3-35-[(18 25)-1-(م- توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كريونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات (المركب 75( 0 ‎F‏ ‎A A Ae 0‏ ملا : ‎ror‏ ‎N 0 jo.‏ ‎J H Oy‏ باستخدام إجراء ممائل لما تم وصفه في المثال 3" ولكن باستخدام (45)-4- هيدروكسي - تيترا هيدرو فيوران-2- أون ‎NEY (4S)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-one‏ من (35)-3- هيدروكسي - تيترا هيدرو فيوران-2- أون؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة. 0 طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 592.21 (*11)؛ زمن الاحتجاز = 2.37 دقيقة ‎(d, J=8.4, 1H), 8.34 (d, J=8.0, 1H), 8.23 (d,‏ 9.50 = ة 1150-49 ‎'H NMR (300 MHz,‏ ‎J=2.8, 1H), 7.88 ) 128.7, 1H), 7.38 (dd, J=8.8, 2.8, 1H), 7.25 (d, J=7.9, 2H), 7.15 (d,‏
‎J=7.8, 2H), 5.41 (d, J=6.1, 1H), 5.24 (d, J=6.3, 1H), 4.48 (dd, J=10.7, 4.6, 1H), 4.27 (dd,‏ ‎J=13.5, 8.6, 2H), 3.93 — 3.61 (m, 3H), 3.14 — 2.80 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.79 (s, 1H),‏ ‎(s, 2H), 1.44 (d, J=11.2, 1H), 1.30 (d, J=6.8, 3H).‏ 1.64 ‎Jad‏ 76 [(34)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] ‎<IR)I-ST-3-(35)‏ 25)-1-(م- توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كريونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات (المركب 76( 0 ‎F‏ ‎JAA 2 1‏ ملكا " غ ‎N 0 5‏ طح" ‎J HN‏ باستخدام إجراء ممائل لما تم وصفه في المثال 3" ولكن باستخدام (48)-4- هيدروكسي - تيترا هيدرو فيوران-2- أون ‎Ya (4R)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-one‏ من (35)-3- هيدروكسي 0 - تيترا هيدرو فيوران-2- أون؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة. طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 592.21 (*11)؛ زمن الاحتجاز = 2.37 دقيقة المثال 77: [(38)-38(1-1)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 4-1-8 سايكلو بروبيل فينيل)-28(1-2)- ‎Lis‏ هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات -4 ‎[(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]‏ ‎[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2- 5‏ ‎carbonyl]amino]propoxy|benzoate‏ (المركب 77( 0 إ ني 0 0 2 0 ‎N Nov 0‏ ”7 0 0 تمت إضافة 1-إيثيل -3-(داى ميثيل أمينو بروبيل) ‎FIL‏ داى أميد )253 ‎(ade‏ 1.32 مللي مول) إلى محلول من الأمين من المستحضر 43 )500 مجم؛ 0.94 مللي مول)؛ الحمض من 0 المستحضر 34 )147 ‎cane‏ 1.13 مللي مول) و ‎Oxyma®‏ (إيثيل-2-سيانو -2- هيدروكسي إيمينو -أسيتات ‎Ae 0.37 cane .53( (ethyl-2-cyano-2-hydroxyimino-acetate‏ مول) في
إيثيل أسيتات (5 ملليلتر). إلى الخليط الناتج تمت إضافة تراي إيثيل أمين (0.32 ‎ible‏ ‏1 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. تم تبخير خليط التفاعل تحت ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتخلفة الناتجة في إيثيل أسيتات )20 ملليلتر) وتم غسلها مع 1 مولار حمض هيدروكلوريك المائي ‎x2)‏ 10 ملليلتر) يليه صوديوم هيدروجين كربونات المائي المشبع ‎x1)‏ 10 مليلتر). تبخر محلول إيثيل أسيتات تحت ضغط منخفض لإنتاج المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة بيضاء اللون )0.54 جرام» 95 7). طريقة 1 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 604.29 ‎«(MHY)‏ زمن الاحتجاز = 0.764 دقيقة ‎Jbl‏ 78: [(35)-1-[(318)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18؛ 5)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[[(25)- تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات -4 ‎[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]‏ ‎[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2S)-tetrahydrofuran-2-‏ ‎carbonyl]amino]propoxy|benzoate‏ (المركب 78( 0 إ 08 0 0 2 0 ‎N So 0‏ 2 0 0 باستخدام إجراء ‎fila‏ لما تم وصفه في المثال 77 ولكن باستخدام الأمين من المستحضر 44 5 والحمض من المستحضر 33؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة. طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 604.29 ‎(MH)‏ زمن الاحتجاز = 0.775 دقيقة المثال 79: [(35)-38([1-1)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبريديل] 18([1-4 ‎—4)-1-(2S‏ سايكلو بروييل فينيل)-2-[[(28)- ‎bis‏ هيدرو فيوران-2-كريونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات (المركب 79) 0 إ م 0 0 2 0 ‎N Nov 0‏ ”7 0 0
باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه في المثال 77؛ ولكن باستخدام الأمين من المستحضر 44؛ تم
تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة.
طريقة 2 ‎:UPLC-MS‏ أيون الكتلة 604.29 ‎(MH)‏ زمن الاحتجاز = 0.774 دقيقة
‎Jul‏ 80: 17-[(35)-1-[(35)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]|-3-بيبريديل]-5-
‎«1S)] 5‏ 25)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3S)-1-[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1S,25)-1-‏ ‎(p-tolyD)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy|pyridine-2-carboxamide‏ (المركب 80( 0 ‎OP‏ رد ‎F > | 0 0‏ ٍ ‎HN 7 N NO 0‏ 0
‏باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه في المثال 77؛ ولكن باستخدام الأمين من المستحضر 53؛ تم 0 تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة ‎dba‏ غير متبلرة )35 مجم 729). ‎'H NMR‏
‎(DMSO, 400MHz): 6 - 9.11 (br s, 1H), 8.20 (d, 7 2.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz,
‎1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (d,
‎J - 7.8 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.80-
‎3.92 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.02-3.19 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 565 15
‎70.05 cageall KINETEX-1.7u XB-C18) ‏زمن الاحتجاز = 2.7 دقيقة‎ ¢£99.6 ¢[M+H]*
‏أف أيه ‎FA‏ في ماء مع أسيتونيتريل ‎HPLC 5 ((ACN) acetonitrile‏ الاستقطابي ~796.9 طريقة
‎Chiralpak ‏الحقن: 10 المذيب: 70.5 داى إيثانول أمين في ميثانول» العمود:‎ aaa :SFC
‎«iad (250%4.6) LuxCellulose-2‏ 5 ميكرون»؛ درجة حرارة العمود: 30؛ التدفق: 4؛ 0 الضغط: 100؛ زمن الاحتجاز: 2.9 دقيقة.
‏المثال 81: 17-[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل]-5-
‏[(15» 25)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-
‎N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1S,2S)- ‏كريوكساميد‎
‎1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ (المركب 81
0 ‎SOE)‏ ‎F > | 0 0‏ ‎CF 0‏ : لع ‎HN 7 N‏ 0 باستخدام إجراء مماثل لما تم وصفه في المثال 77 ولكن باستخدام الأمين من المستحضر 53 والحمض من المستحضر 33؛ تم تحضير المركب المطلوب على هيئة مادة صلبة غير متبلرة )35 مجم 729). ‎'H NMR (DMSO, 400MHz): § 2 9.11 (m, 1H), 8.20 (d, J =2.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8 5‏ ‎Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H),‏ ‎(d, J=7.8 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 3.80-‏ 7.14 ‎(m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.02-3.19 (m, 2H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.26 (s, 3H),‏ 3.92 ‎(m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H) LCMS (ESI): m/z 565‏ 1.80-1.90 ‎¢M+H]* 0‏ 798؛ زمن الاحتجاز = 3.11 دقيقة ‎KINETEX-1.7u XB-C18)‏ العمود» 70.05 ‎FA‏ في ‎ole‏ مع أسيتونيتريل) ‎HPLC‏ الاستقطابي -793 طريقة ‎SFC‏ حجم الحقن: 10؛ المذيب: 70.5 داى إيثانول أمين في ميثانول» العمود: ‎(250+4.6)Chiralpak LuxCellulose-2‏ ملليمترء 5 ميكرون» درجة حرارة العمود: 30 التدفق: 4؛ الضغط: 100؛ زمن الاحتجاز: 2.67 دقيفة. تجربة ربط مستقبل كورتيكويد سكري تم قياس ريط مستقبيل كورتيكويد السكري باستخدام طقم تجاري ‎(A-15897 , Life Technologies)‏ بقراءة استقطاب تألق. تمت حضانة بروتين مستقبل ‎receptor protein‏ كامل الطول» ناتج عن عودة الاتحاد الجيني 4 نانو مولار مع تركيزات متزايدة من المركب الترابطي ‎ligand‏ مستقبل كورتيكويد السكري؛ 2.5 نانو مولار متعاقب مرقم بالتألق ‎fluorescently labeled tracer‏ ‎Kd <Fluormone GS1) 0‏ = 0.75 نانو مولار +/- 0.25 نانو مولار) و100 ميكرو مولار ببتيد تثبيت ‎stabilizing peptide‏ لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف مركبات الاختبار في داى ميثيل سلفوكيد خلال سبع ترتيبات مقدارء وتم التخفيف أيضًا في منظم تجربة والتوزيع إلى أطباق بها 384 عين. كان حد الحساسية لهذه التجرية 2- 4 نانو مولار. تم استخدام استبدال المتعقب ب 10 ميكرو مولار دكساميثاسون ‎dexamethasone‏ لتحديد نافذة التجرية. 5 "تمت معالجة البيانات بواسطة تهيئة المتحنى السينى.
تم تحديد 0و1 المطلقة ‎(Abs)‏ و ‎Emax‏ من تهيئة المنحنى. نطاقات 100 ‎Abs‏ لتجرية ريط مستقبل كورتيكويد سكري ‎Jui *‏ على 10:0 ‎Abs‏ <100 نانو مولار ** يدل على 100 نانو ‎Abs ICs > Vee‏ <300 نانو مولار *** يدل على 300 نانو ‎Abs 1660 > Yee‏ تم توضيح النتائج في الجدول 4. تثبيط إطلاق تى أن أف ‎TNF‏ ألفا من ‎PBMCs‏ البشري تم عزل بى بى ‎al‏ سى ‎PBMC‏ من أغلفة شهباء ‎Lats‏ بواسطة الطرد المركزي بالكثافة ‎density‏ ‎centrifugation‏ باستخدام أنابيب ‎<Medinor AB) lymphoprep‏ رقم كاتالوج 1019818). تم 0 غسل ‎PBMCs‏ المعزولة في وسط التجرية ‎JT)‏ بى أم أى 1640 801111640 مع 25 مللي مولار اتش إى بى إى أس ‎HEPES‏ 71 0/500 200 مللي مولار لتر جلوتامين ‎glutamine‏ و10 7 مصل ‎dae‏ جنيني ‎«(Foetal calf serum‏ تم تجميد ‎PBMCs‏ الفائض في وسط يحتوي على 710 إضافية من مصل عجل جنيني و75 داى ميثيل سلفوكيد. في يوم التجرية؛ تم غسل الخلايا النقية أو الخلايا المحفوظة بالتبريد بعد الإذابة في وسط خالي من المصل (801111640 مع 25 مللي ‎cpen/strep 71 HEPES Nae 5‏ 200 مللي مولار لتر جلوتامين و 70.5 ألبومين مصل بشري) وتم ‎coal)‏ لتحديد جزءٍ الخلايا الحية (بشكل عام > 795( تم تخفيف مركبات الاختراع في داى ميثيل سلفوكيد على سبع ترتيبات ‎«plate‏ وتم التخفيف بصورة أكبر في وسط خالي من المصل والتوزيع إلى عيون بأطباق مزرعة نسيج بها 384 عين. تمت إضافة أل بى أس 188 إلى تركيز نهائي 1 ميكرو جرام/ ملليلتر إلى الخلايا. بعد ذلك مباشرة 0 تمت إضافة مركبات الاختبار المعايّرة وحضانتها لمدة 18 ساعة عند 37 درجة مئوية. تم تحديد مقدار مستوى ‎TNF-a‏ في المادة الطافية للمزرعة بواسطة ‎Perkin ) AlphaLISA‏ ‎(gla -5 3) -2 (Elmer‏ كلورو -4- بيربدينيل) -1- (7-ميثوكسي سبيرو ‎dd]‏ 3-بنزو دايوكسول-2 1-سايكلو ‎[olin‏ -4-يل) -إيثانون ‎2-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-1-(7-‏ ‎(CAS 185406-34-2) methoxyspiro[1,3-benzodioxole-2,1'-cyclopentan]-4-yl)-ethanone‏ عند ‎X100‏ 1050 لتحديد نافذة التجرية. تمت معالجة البيانات بواسطة تهيئة المنحنى السيني. تم تحديد ‎ECso‏ و ‎Emax‏ من تهيئة المنحنى.
تثبيط إطلاق ‎TNF‏ ألفا؛ نطاقات ‎ECso‏ ‎Jui *‏ على 86:0 > 100 نانو مولار ** تدل على 100 نانو مولار ‎ECs0>‏ > 300 نانو مولار *** تدل على 300 نانو مولار > ‎ECso‏ ‏5 تم توضيح النتائج في الجدول 4. تجرية ميكروسومات الكبد البشري ‎(HLM) Human liver microsomes‏ تم إجراء عمليات حضانة مركبات الاختبار في داى ميثيل سلفوكيد؛ مخفف بمنظم فوسفات ‎phosphate buffer‏ )8 الهيدروجيني 7.4 عند 0.5 ميكرو مولار مع ميكروسومات الكبد البشري (0.5 مجم/ ملليلتر). كانت النسبة المئوية للمذيب العضوي في عمليات الحضانة هي 171. 0 تم خلط معلق ميكروسومي ‎microsomal suspension‏ لكبد بشري في منظم فوسفات مع أن أيه دى بى اتش ‎NADPH‏ (1 مللي مولار) والتسخين مسبقًا إلى 37 درجة مئوية قبل إضافة مركب الاختبار. تم أخذ أقسام متساوية عند صفرء 5؛ 10 20 و30 دقيقة؛ وتم إنهاء التفاعلات بإضافة معيار داخلي تحليلي ‎analytical internal standard‏ يحتوي على ميثانول (15). تم التعبير عن النتائج كتصفية ظاهرة ‎(Clapp) apparent clearance‏ (ملليلتر/ الدقيقة / كجم) ونسبة الاستخلاص الكبدي ‎(En) hepatic extraction ratio‏ )7 محسوب من ثابت المعدل ‎rate‏ ‎(k) constant‏ (دقيقة !) من ‎alata‏ مركب الاختبار. * يدل على نسبة الاستخلاص > 790 ** يدل على 750 < نسبة الاستخلاص < 790 *** يدل على نسبة الاستخلاص < 750 0 تتم توضيح النتائج في الجدول 4. تجرية ثبات الدم الكامل البشري تم إجراء عمليات حضانة مركبات الاختبار في داى ميثيل سلفوكيد؛ مخففة مع منظم فوسفات؛ الرقم الهيدروجيني 7.4؛ عند 0.1 ميكرو مولار مع دم كامل بشري مثبت بهيبارين الصوديوم ‎sodium heparin‏ النقي. كانت النسبة المئوية للمذيب العضوي في عمليات الحضانة 71. تم ‎shal‏ ‏5 عمليات الحضانة عند 37 درجة مئوية مع أخذ أقسام متساوية عند صفرء 15« 30 60 و120
دقيقة؛ وتم إنهاء التفاعلات بإضافة معيار داخلي تحليلي يحتوي على أسيتونيتريل. تم تحديد استنفاد مركب الاختبار» باستخدام طريقة أل سى/أم أس/أم أس ‎LC/MS/MS‏ نوعية المركب. تم التعبير عن النتائج كنصف عمر ‎(TH)‏ بالدقائق محسوية من ثابت المعدل (الدقيقة ') من استتفاد مركب الاختبار. تم اختبار بعض مركبات الاختراع الحالي في تجرية ثبات تجربة ثبات الدم الكامل البشري. تجرية ثبات الخلية الكيراتينية ‎Keratinocyte‏ ‏تم إجراء عمليات حضانة مركبات الاختبار في داى ميثيل سلفوكيد» مخفف بوسط نمو ‎growing‏ ‎Cascade Biologics «keratinocyte EpiLife Jaws) medium‏ رقم كاتالوجف-11-271500 بدون مكملات ‎growth supplements gai‏ أو مضادات حيوية ‎GB) (antibiotics‏ الهيدروجيني 7.4 عند 1 ميكرو مولار مع خلايا كيراتينية بشرية في مزرعة ‎-plated human keratinocytes‏ كانت النسبة المئوية للمذيب العضوي في عمليات الحضانة 70.01. تم ‎shal‏ عمليات الحضانة عند 37 درجة مئوية مع أخذ أقسام متساوية عند صفرء 1؛ 3 و6 ساعات؛ وتم إنهاء التفاعلات بإضافة معيار داخلي تحليلي يحتوي على أسيتونيتريل. تم التعبير عن النتائج كنصف عمر ‎FEAL‏ محسوية من ثابت المعدل (الدقيقة ') من استنفاد 5 مركب الاختبار. تم اختبار بعض مركبات الاختراع الحالي في تجرية ثبات الخلية الكيراتينية. الجدول 4 ‎Lm‏ ‏إطلاق ‎TNF‏ ميكروسومات ربط ‎GR‏ ] © الكبد البشري المركب ‎ABS IC50‏ الفا ‎EC50‏ ل" ‎Os)‏ | زنانو ‎ge‏ الاستخلاص الكبدي (7) ‎Combine Ls‏ | ., * سس ‎IE I‏
00006 8 0 9
* 7 * 38 ow 66 = oe
08 * * 70 n.a ok * 76 n.a * * 77 08 * * 78 n.a * * 79 n.a * * 80 ‎n.a * * 81‏ فيما يلي تجسيدات أخرى للاختراع: التجسيد 1. مركب ‎Gy‏ للصيغة )1( ‎0 Ry ‏مي‎ 2
H ‏و"‎ Foye ‏إل‎ n
Y : EL 0 0 © ‏حيث‎ 5 ‏ألكيل» بيع‎ (C1-Co) ‏يتم اختيارها من المجموعة المتكونة أريل غير متجانس به 5 و6 ذرات»‎ [8 ‏سايكلو ألكيل؛ سايكلو ألكيل غير متجانس به (6-4) ذرات وفينيل؛ حيث أريل غير متجانس‎ (Co ‏(م©-:©) سايكلو ألكيل؛ سايكلو ألكيل غير‎ «SI ‏الذي به 5 و6 ذرات المذكورء؛ (م©-.©)‎ ‏متجانس به (6-4) ذرات وفينيل يتم استبداله على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات‎ ‏ألكوكسي؛ هالوجين؛ هيدروكسيل‎ (C1-Ca) ‏ألكيل»‎ (C1-Ca) ‏الاستبدال يتم اختيارها على حدة من‎ 0 ‏وسيانو؛‎
‎Ro‏ يتم اختيارها من (و©-,©) ألكيل وهالو (و©-,©) ألكيل؛ ‎Rs‏ يتم اختيارها من فينيل؛ أريل غير متجانس به 5 ذرات وأريل غير متجانس به 6 ذرات؛ حيث فينيل المذكورء أريل غير متجانس به 5 ذرات وأريل غير متجانس به 6 ذرات يتم استبدالها على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎(Rs‏ ‏5 بع يتم اختيارها من الهيدروجين؛ هالوجين» ‎(C1-Cy)‏ ألكيل وهالو(بت-.©) ألكيل؛ ‎Rs‏ يتم اختيارها من هالوجين؛ ‎(C1-Co) «silos‏ ألكيل؛ (م©-:©) سايكلو ألكيل» (م©-,©) ألكوكسي؛ ‎«Jil (C1-Co) sila‏ هالو(م©-:0) ألكوكسي؛ هيدروكسي (©-©) ألكيل» فينيل» أريل غير متجانس به 5 ذرات؛ أربل غير متجانس به 6 ذرات وي4-5)0(8» حيث ‎Re‏ تعبر عن ‎(C1-Cs)‏ ‏ألكيل؛ ‏0 622 يتم اختيارها من ‎«Ny CR) «CH‏ حيث ‎Rp‏ تعبر عن هالوجين» (ب©-:©) ألكيل أو ‎Cr-) sila‏ ‎(Cs‏ ألكيل؛ ‎Xo‏ يتم اختيارها من ‎{Ny CH‏ ‎Y‏ يتم اختيارها من ‎“NH~‏ و-0-؛ ‎Am‏ صفر أو 1؛ 8 هي صفر أو 1؛ ]1 تعبر عن رابطة» -0-,؛ ‎“NH=‏ أو ‎(R)N=‏ =« حيث ‎Re‏ تعبر عن (©-:6) ألكيل؛ أو أملاح؛ هيدرات؛ ذوابات منها مقبولة صيليًا. التجسيد 2. المركب ‎Gy‏ للتجسيد 1 ذي الصيغة العامة ‎(Ta)‏ ‎Ro‏ 0 ‎RONAN pe‏ ب ‎wp‏ م ‎H Rg‏ ‎Y N L‏ ته ”© ‎(la)‏ ‏0 ‏0 ‏حيث ‎Ri‏ بعل بعل بعل ‎Xz «Xi (Rs‏ لا آء ‎am‏ « وآ تكون كما هي موضحة في التجسيد 1؛ 0 أو أملاح مقبولة ‎(Waa‏ هيدرات أو ذوابات منها. التجسيد 3. المركب ‎Gg‏ لأي من التجسيدات 2-1 ذي الصيغة العامة ‎(Ib)‏
‎Ry‏ 0 ‎Te 9 |‏ ‎n‏ ميل 5 ‎H Rj‏ ‎Y N L‏ 0 »© ‎(Ib) 0‏ 0 حيث ‎Xo «Xi «Rs (Rs (R3 (Ra (Rp‏ لا بآ ‎am‏ « وآ تكون كما هي موضحة في التجسيد 1؛ أو أملاح مقبولة صيدليًا؛ هيدرات أو ذوابات منها. التجسيد 4. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 3-1 ذي الصيغة العامة ‎(Ic)‏ ‏© © 9" ل ل ‎Rd wy‏ " ‎Y N L‏ 0 » ‎(Ic) 0‏ © حيث ‎Xo «Xi «Rs (Rs (R3 (Ra (Rp‏ لا بآ ‎am‏ « وآ تكون كما هي موضحة في التجسيد 1؛ أو أملاح مقبولة صيدليًا؛ هيدرات أو ذوابات منها. التجسيد 5. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 3-1 ذي الصيغة العامة (10). © 0 ‎RN No Ne‏ ل ‎nn R{ pe‏ 0 ا ‎Y N_‏ ول » ‎(Id) 0‏ 0 حيث > يال ‎«Ra <R3‏ مكل كل وال لت 1 ‎em‏ 0 وآ تكون كما هي موضحة في التجسيد 1؛ أو أملاح مقبولة صيدليًا؛ هيدرات أو ذوابات منها. التجسيد 6. المركب ‎By‏ لأي من التجسيدات 5-1 ذي الصيغة العامة ‎(Te)‏ ‏وم 0 ب" ‎no‏ ‏1 ميل م ‎H Rs‏ ‎Y “rt‏ 0 ‎m‏ ‎(le) 0 1‏ 0
‎(Ry Cus‏ يكل بعل بعل مكل كل ‎«Xz‏ لاء آء ‎am‏ « وآ تكون كما هي موضحة في التجسيد 1؛ ‏أو أملاح مقبولة صيدليًاء هيدرات أو ذوابات منها. ‏التجسيد 7. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 6-1 ذي الصيغة العامة (:1)؛ ‎0 Ry
RON yr
H hy ‏بن بط‎
Rs ‏ل‎ 1 Tso (Ih) ‏وآ تكون كما هي موضحة في التجسيد 1؛‎ n em ‏لا آ»‎ Xa «Xi Rs ‏بعل بال‎ Ra (Rj ‏حيث‎ 5 ‏أو أملاح مقبولة صيدليًاء هيدرات أو ذوابات منها. ‏التجسيد 8. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 7-1 حيث ‎Ry‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة ‏من أريل غير متجانس به 5 ذرات؛ ‎(C1-Co)‏ ألكيل» (م©-:©) سايكلو ألكيل وسايكلو ألكيل غير ‏متجانس به (6-4) ذرات؛ حيث أريل غير متجانس المذكور به 5 ذرات» ‎«Jl (C1-Co)‏ بي 0 ع) سايكلو ألكيل وسايكلو ألكيل غير متجانس به (6-4) ذرات يتم استبداله على نحو اختياري ‏بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من (©-:) ألكيل» (ت-.) ‏ألكوكسي؛ هالوجين و هيدروكسيل. ‏التجسيد 9. المركب ‎By‏ لأي من التجسيدات 7-1 حيث ‎Ry‏ هي أريل غير متجانس به 5 ذرات ‏على نحو اختياري به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎«Js ).-©( 5‏ (ت-.©) ألكوكسي؛ هالوجين؛ هيدروكسيل وسيانو؛ ‎Ro‏ هي ميثيل؛ ‎Ry‏ هي فينيل ‏حيث يتم استبدال فينيل المذكور بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة ‎CH ‏هي‎ X23 ‏هي الهيدروجين‎ Rs (Rs ‏من‎ ‏التجسيد 10. المركب ‎Gy‏ لأي من التجسيدات 7-1 حيث ‎Ri‏ هي ‎(CC)‏ ألكيل؛ على نحو ‏اختياري به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎(C1-Ca)‏ ‎(CC) ds 0‏ ألكوكسي؛ هالوجين؛ هيدروكسيل وسيانو؛ ‎Ro‏ هي ميثيل؛ ‎Ry‏ هي فينيل حيث يتم ‏استبدال فينيل المذكور بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎Rs Rs‏ ‏هي الهيدروجين و ‎Xo‏ هي ‎CH‏
التجسيد 11. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 7-1 حيث ‎Ry‏ هي سايكلو ألكيل غير متجانس به (6-4) ذرات على نحو اختياري به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من (ه©-,©) ألكيل» (ب-,©) ألكوكسي؛ هالوجين؛ هيدروكسيل وسيانو؛ ‎Ra‏ هي ميثيل؛ ‎Ry‏ هي فينيل حيث يتم استبدال فينيل المذكور بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎Rs Rs‏ هي الهيدروجين و ‎Xo‏ هي ‎CH‏
التجسيد 12. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 7-1 حيث ‎Ry‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من إيميدازوليل» ثيادايازوليل» ثيازوليل» أوكسا دايازوليل» بيرازوليل» تيترا هيدرو فيورانيل» ترايازوليل» أوكسازوليل؛ أيزوكسازوليل؛ أيزو ثيازوليل» ميثيل؛ ‎edi]‏ بروبيل» أيزو بروييل؛ سايكلو بروبيل وسايكلو بيوتيل» حيث يتم استبدال إيميدازوليل» ثيادايازوليل» ثيازوليل» أوكسا دايازوليل»
0 بيرازوليل» تيترا هيدرو فيورانيل» ترايازوليل» أوكسازوليل» أيزوكسازوليل» أيزو ثيازوليل» ميثيل؛ ‎«Ji‏ بروبيل» أيزو بروبيل؛ سايكلو بروبيل وسايكلو بيوتيل المذكورين على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ميثيل؛ ميثوكسي؛ هيدروكسيل وفلورو. التجسيد 13. المركب ‎Gy‏ لأي من التجسيدات 8-1؛ حيث ‎Ro‏ هي (:©-:6) ألكيل. التجسيد 14. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 13-1؛ حيث ‎Ry‏ هي ميثيل.
5 التجسيد 15. المركب ‎By‏ لأي من التجسيدات 14-1؛ حيث ‎Ry‏ هي فينيل به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎Rs‏ ‏التجسيد 16. المركب ‎Gy‏ لأي من التجسيدات 15-1( حيث ‎Ry‏ هي فينيل به استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من من هالوجين» ‎(C1-Co)‏ ألكيل» و©-:) سايكلو ألكيل وفينيل.
0 التجسيد 17. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 16-1( حيث ‎Rs‏ يتم اختيارها من هالوجين» ‎Cir)‏ ‎(Cs‏ ألكيل» ‎(C5-Ce)‏ سايكلو ألكيل وفينيل. التجسيد 18. المركب ‎Gy‏ لأي من التجسيدات 17-1؛ حيث ‎Rs‏ يتم اختيارها من برومو» ميثيل؛ ‎(Ji)‏ سايكلو بروبيل وفينيل. التجسيد 19. المركب ‎Uy‏ لأي من التجسيدات 18-1؛ حيث ‎Ra‏ هي الهيدروجين.
5 التجسيد 20. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 19-1( ‎Xp Cus‏ يتم اختيارها من ‎Ns CH‏ التجسيد 21. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 20-1 حيث ‎Xi‏ هي 011.
التجسيد 22. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 20-1 حيث .36 هي ‎N‏ ‏التجسيد 23. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 22-1 حيث ‎Xa‏ هي 011. التجسيد 24. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 23-1 ‎Cua‏ .76 هي ‎Xa N‏ هي 011 وا هي - 1 -. التجسيد 25. المركب ‎By‏ لأي من التجسيدات 23-1 حيث ‎Xi‏ هي ‎Xo «CH‏ هي 011 ولا هي 0-. التجسيد 26. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 25-1 حيث 0 هي صفر و« هي 1. التجسيد 27. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 26-1؛ حيث .1 تعبر عن ‎dhl)‏ -0- أو - 1 -. 0 التجسيد 28. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 27-1 حيث .1 تعبر عن رابطة. التجسيد 29. المركب ‎By‏ لأي من التجسيدات 28-1 حيث حيث ‎Xi‏ هي ‎Xo «CH‏ هي ‎Y «CH‏ هي -0-© ‎Am‏ صفرء « هي 1 وآ تعبر عن رابطة. التجسيد 30. المركب ‎By‏ لأي من التجسيدات 28-1 حيث حيث ‎Xi‏ هي ‎Xo «CH‏ هي ‎Y «CH‏ هي ‎NH‏ 00 هي ‎ha‏ « هي 1 وآ تعبر عن رابطة. 5 التجسيد 31. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 28-1 حيث حيث ‎Xi‏ هي 2 ‎Xo‏ هي ‎Y «CH‏ هي ‎ka Am NH‏ 10 هي 1 وآ تعبر عن رابطة. التجسيد 32. المركب وفقًا لأي من التجسيدات 31-1 يتم اختياره من -[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]|-3-بيبريديل]-5-[(18 28)- 1-(م-توليل)-2(1-2؛ 2؛ 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد؛ ‎sila —4)-1-(28 «IR)-5 0‏ بروبيل فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد؛ 11-5 1-628-(4-.سايكلو بروبيل فينيل)-2-(2؛ 2- داي_فلورو_بروبانويل أمينو) برويوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين ‎(uel -2- 5‏
‎—4)-2-(2R «1S)]-N‏ سايكلو بروييل فينيل)-1-ميثيل -2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو
‏تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] كربامويل]-3- بيربديل] أوكسي] إيثيل] أيزو ثيازول
‏-3- كريوكساميد؛
‎—4)-2-(2R «1S)]-N‏ سايكلو بروييل فينيل)-1-ميثيل -2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبربديل] كربامويل]-3- بيربديل] أوكسي] إيثيل] أيزو ثيازول
‏-5- كريوكساميد؛
‎—4)-2-(2R «1S)]-N‏ سايكلو بروييل فينيل)-1-ميثيل -2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو
‏تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] كربامويل]-3- بيريديل] أوكسي] إيثيل]أوكسازول-
‏2- كريوكساميد؛
‏0 [(8ا» ‎—4)-2-(2R‏ سايكلو بروييل فينيل)-1-ميثيل -2-[[6-[[(38)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبريديل] كربامويل]-3- بيربديل] أوكسي] إيثيل] ثيازول -4- كربوكساميد؛ ‎—4)-2-(2R «1S)]-N‏ سايكلو بروييل فينيل)-1-ميثيل -2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] كربامويل]-3- بيريديل] أوكسي] إيثيل]-3-ميثيل -
‏5 أيزوكسازول-5- كربوكساميد؛ ‎—4)-2-(2R «1S)]-N‏ سايكلو بروييل فينيل)-1-ميثيل -2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] كربامويل]-3- بيريديل] أوكسي] إيثيل]أوكسازول- 5- كريوكساميد؛
‎[sud ‏بيوتانويل]‎ Some ‏سايكلو_بروبيل فينيل)-2-[[(25)-2-‎ —4)-1-(28 R)}-5
‏20 بروبوكسي]-10-[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد؛ ‎«IR)]-5‏ 1-65-(4- سايكلو_بروبيل فينيل)-2-[[(28)-2- هيدروكسي_بروبانويل] أمينو] برويوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد؛
‎—4)-2-(2R «1S)]-N‏ سايكلو بروييل فينيل)-1-ميثيل -2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو
‎[did ‏هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] كربامويل]-3- بيريديل] أوكسي]‎ las
‏أيزوكسازول -5- كريوكساميد؛
‎—4)-1-(2S «IR)]-5‏ سايكلو_بروبيل فينيل)-2-[[(28)-2- هيدروكسي_بيوتانويل] أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] بيريدين
‏-2- كريوكساميد؛
‎-١7-]يسكوبورب ‏فينيل)-2-[(2-ميثوكسي أسيتيل) أمينو]‎ Jug pn ‏سايكلو‎ -4(-1-)25 ¢IR)]-5
‏[(35)-1-[(38)-5- أوكسو ‎bas‏ هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] بيريدين -2-
‏كريوكساميد؛
‎«IR)I-5 0‏ 1-25-(4- سايكلو_بروبيل فينيل)-2-[(2- هيدروكسي -2-ميثيل -بروبانويل) أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] بيربدين -2- كربوكساميد؛ ‎«IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(3- هيدروكسي بروبانويل أمينو) بروبوكسي]- -35([1)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] بيريدين -2-
‏5 كربوكساميد؛
‎«R)]-5‏ 1-5-(4- سايكلو_بروبيل فينيل)-2-[(1- هيدروكسي سايكلو بيوتان كربونيل) أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] بيربدين -2- كربوكساميد؛
‎«IR)]-5‏ 1-25-(4- سايكلو_بروبيل فينيل)-2-[(1- هيدروكسي سايكلو بروبان كربونيل)
‏20 أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] بيربدين -2- كربوكساميد؛ ‎—4)-2-(2R «1S)]-N‏ سايكلو بروييل فينيل)-1-ميثيل -2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] كربامويل]-3- بيريديل] أوكسي] إيثيل]أوكسازول- 4- كريوكساميد؛
5-[(ع1؛ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(25)- تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو]
برويوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين
-2- كريوكساميد؛
5-[(ع1؛ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2- هيدروكسي أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]- 38(1-1-68(1-8)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2-
كربوكساميد؛
18(1-5» 28)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(28)- ‎bas‏ هيدرو فيوران-2-كربونيل]
‎[stad‏ بروبوكسي]-18-[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3 بيبريديل]
‏بيريدين -2- كريوكساميد؛
‎<IS)I-N 0‏ 28)-2-(4- سايكلو بروييل فينيل)-1-ميثيل -2-[[6-[[(38)-1-[(38)-5- أوكسو ‎Ips‏ هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل] . كريامويل]-3-. بيريديل] أوكسي] إيثيل] أيزوكسازول-3- كريوكساميد؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛
‏5 ([[(38)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(1؛ 2 5-ثيا دايازول -3-كريونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(5-ميثيل ثيازول -2-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1-
‏0 (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(ثيازول -5-كريونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(4-ميثيل ‎d=‏ 2 5- أوكسا دايازول -3-كريونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1-
‏5 (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(5-ميثيل ثيازول -4-كريونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛
[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1-
(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(4-ميثيل ثيازول -5-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛
[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1-
(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(5-ميثيل ‎d=‏ 3 4- أوكسا دايازول -2-كريونيل) أمينو] برويوكسي] بنزوات؛
[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1-
(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(4-ميثيل ثيا دايازول -5-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛
[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1-
(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(4-ميثيل أوكسازول--5-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛
0 ([[(38)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2-ميثوكسي أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- (4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(2-ميثيل بيرازول -3-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1-
5 (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2([1-2-ميثيل ثيازول -5-كريونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 28)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(28)- ‎bas‏ هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1-
0 (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(3-ميثيل ترايازول -4-كريونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(1» 2 4- أوكسا دايازول -3-كريونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1-
5 (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(1-ميثيل إيميدازول -2-كريونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛
[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(3-ميثيل أيزوكسازول-5-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(5-ميثيل ‎d=‏ 2 4- أوكسا دايازول -3-كريونيل) أمينو] برويوكسي] بنزوات؛
[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(1-ميثيل إيميدازول -4-كريونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(أيزو ثيازول -3-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات؛
0 ([[(38)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(3-ميثيل أيزوكسازول-4-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(ثيازول -2-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1-
5 (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(أيزو ثيازول -5-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- (4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(5-ميثيل أيزو ثيازول -4-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2- (أوكسازول-2-كريونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات؛
0 ([(38)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2- (أوكسازول-5-كريونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2- (أيزوكسازول-3-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1-
5 (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(ثيا دايازول -4-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات؛
[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(5-ميثيل أيزوكسازول-3-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2- (أيزوكسازول-5-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات؛
[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(ثيازول -4-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(3-ميثيل ‎(I=‏ 2 4- أوكسا دايازول -5-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛
0 ([[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبربديل] 4-[(18 258)-1- (4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(1-ميثيل بيرازول -3-كربونيل) أمينو] برويوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبربديل] 4-[(18» 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(2؛ 2- داي فلورو بروبانويل أمينو) بروبوكسي] بنزوات؛ ‎-5-)38([-1-)38([-1١‏ أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3- بيبريديل]-5-[(18 25)-
5 ١-(م-توليل)-2(1-2؛‏ 2؛ 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد؛ -[(38)-1-[(35)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]|-3-بيبريديل]-5-[(18 28)- 1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد؛ -[(38)-1-[(25)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -2-كريونيل]|-3-بيبريديل]-5-[(18 28)- 1-(م-توليل)-2(1-2؛ 2؛ 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد؛
0 «-[(ع3)-1-[(28)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-2-كريونيل]-3-بيبريديل]-5-[(18 25)- 1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد؛ 1-[(38)-1-[(35)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل]-5-[(18 25)- 1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد؛ -[(35)-1-[(25)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -2-كريونيل]-3-بيبريديل]-5-[(18 28)-
5 ١-(م-توليل)-2(1-2؛‏ 2؛ 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد؛
-[(38)-38([1-1)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل] بيروليدين -3- يل]-5-[(18 5)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2- كربوكساميد؛ 5-[(ع1» 25)-1-(4- ‎Jul‏ فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]-؟1- [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كربوكساميد؛ 18([1-5» 25)-1-(4- برومو فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]- -[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] بيريدين -2- كربوكساميد؛
0 -[(39)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبريديل]-5-[(18 25)- 1-(4-فينيل فينيل)-2(1-2» 2؛ 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كربوكساميد؛ -[(38)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل]-4-[(18 28)- 1-(م-توليل)-2(1-2؛ 2؛ 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بنزاميد؛
5 ([(358)-38(1-1)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 25)-1- (م-توليل)-2(1-2؛ 2» 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛ <-38([1)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] كربامويل]-3-بيبربديل]-5-[(18 5)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2- كربوكساميد؛
0 <[(38)-38(1-1)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] كربامويل]-3-بيبريديل]-5-[(118 1-85-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كربوكساميد؛ [(35)-2-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] (51-3-35-[(18» 258)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] ‎Conn‏ -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1-
5 كربوكسيلات؛
[(388)-2-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- ‎[ch‏ (35)-3-[5-[(18» 28)-1-(م-توليل)-2-[(2؛
2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات؛
[(35)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] (51-3-35-[(18» 258)-1-(م-توليل)-2-[(2؛
2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات؛
[(34)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] (511-3-68-[(18» 28)-1-(م-توليل)-2-[(2
2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات؛
0 [(38)-1-(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 1-25“ (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(28)- ‎bas‏ هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18» 258)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(28)- تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي]
5 بنزوات»؛ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1- (4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(28)- ‎bas‏ هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات؛ 1-[(38)-1-[(35)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل]-5-[(18 25)-1-
0 (م-توليل)-2(1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎or‏ ‏1-[(38)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل]-5-[(18 25)- 1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد أو أملاح؛ هيدرات؛ ذوابات منها مقبولة صيليًا. التجسيد 33. مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات 32-1 للإستخدام في العلاج.
5 التجسيد 34. مركب وفقًا لأي من التجسيدات 32-1 للاستخدام في الوقاية ‎coe‏ علاج أو تخفيف الأمراض أو الحالات الالتهابية؛ الأرجية أو التكاثرية الجلدية.
التجسيد 35. المركب ‎By‏ للتجسيد 34 للاستخدام في الوقاية من؛ علاج أو تخفيف التهاب الجلد الاستشرائي؛ الصدفية أو الإكزيما. التجسيد 36. تركيبة صيدلية تشتمل على مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات 32-1 إلى جانب مادة ناقلة أو سواغ مقبولين ‎Wasa‏ أو مادة (مواد) ‎dala‏ مقبولة صيدليًا. التجسيد 37. التركيبة الصيدلية وفقًا للتجسيد 36 إلى جانب واحد أو أكثر من المركبات النشطة ‎Ladle‏ الأخرى. ‏التجسيد 38. استخدام مركب وفقًا للتجسيدات 32-1 في تصنيع دواء للوقاية من» علاج أو تخفيف ‏الأمراض أو الحالات الالتهابية؛ الأرجية أو التكاثرية الجلدية. ‏التجسيد 39. طريقة لمنع» علاج أو تخفيف الأمراض أو الحالات الالتهابية؛ الأرجية أو التكائرية 0 الجلدية؛ الطريقة تشتمل على إعطاء شخص يعاني من واحدة على الأقل من تلك الأمراض أو ‏الاضطرابات كمية فعالة من واحد أو أكثر من المركبات وفقًا لأي من التجسيدات 32-1؛ على ‏نحو اختياري إلى جانب ‎sale‏ حاملة مقبولة صيدليًا أو واحد أو أكثر من السواغات؛ على نحو ‏اختياري في توليفة مع مركبات أخرى نشطة علاجيًا. ‏التجسيد 40. مركب ‎By‏ لأي من التجسيدات 32-1 للاستخدام في علاج ‎(aye‏ اضطراب أو 5 حالة؛ ويكون هذا المرض؛ أو الاضطراب؛ أو الحالة مستجيبة لتعديل مستقبل كورتيكويد القشري. ‏التجسيد 41. مركب وفقًا للصيغة العامة ‎(VI)‏ ‎0 ‏وم‎ ‎J ‎Ry N rd
H Rs 0 21
R4
OH
(VD ‎Cs) ‏ألكيلء‎ (C1-Cg) ‏يتم اختيارها من المجموعة المتكونة أريل غير متجانس به 5 و6 ذرات»؛‎ Ry ‏غير متجانس‎ dol Cus (Judy ‏سايكلو ألكيل غير متجانس به (6-4) ذرات‎ (JI ‏سايكلو‎ (Cs 0 ‏الذي به 5 و6 ذرات المذكورء (م©-.©) ألكيل؛ (م©-:©) سايكلو ألكيل؛ سايكلو ألكيل غير ‏متجانس به (6-4) ذرات وفينيل يتم استبداله على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات
الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎(Cr-Ca)‏ ألكيل» ‎(CrCl)‏ ألكوكسي؛ هالوجين؛ هيدروكسيل وسيانو؛ ‎Ro‏ يتم اختيارها من (و©-,©) ألكيل وهالو (و©-,©) ألكيل؛ ‎Rs‏ يتم اختيارها من فينيل؛ أريل غير متجانس به 5 ذرات وأريل غير متجانس به 6 ذرات؛ حيث فينيل المذكور» ‎df‏ غير متجانس به 5 ذرات ‎duly‏ غير متجانس به 6 ذرات يتم استبدالها على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎(Rs‏ ‎Ry‏ يتم اختيارها من الهيدروجين؛ هالوجين» ‎(C1-Ca)‏ ألكيل وهالو(ت-.©) ألكيل؛ ‎Rs‏ يتم اختيارها من هالوجين؛ ‎(C1-Co) «silos‏ ألكيل؛ (م©-:©) سايكلو ألكيل» (م©-,©) ألكوكسي؛ ‎«Jil (C1-Co) sila‏ هالو(م©-:0) ألكوكسي؛ هيدروكسي (©-©) ألكيل» فينيل» أريل غير 0 متجانس به 5 ذرات؛ أريل غير متجانس به 6 ذرات و.5)0(:8-» حيث ‎Ra‏ تعبر عن ‎(C1-Cs)‏ ‏ألكيل؛ ‏يتم اختيارها من ‎(Ny ©08«( «CH‏ حيث ‎Rp‏ تعبر عن هالوجين» (ب©-:©) ألكيل أو هالو ‎(Cs‏ ألكيل؛ ‎Xo‏ يتم اختيارها من ‎NCH‏ ‏5 التجسيد 42. المركب وفقًا للتجسيد 41 يتم اختياره من حمض 18([1-5» 25)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كريوكسيلي؛ حمض 18([1-5؛ 5)-1-(4- إيثيل فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2-كريوكسيلي؛ حمض 4-ز[ن(ع1ء. 25)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]بنزويك؛ حمض 5-[(18» ‎seg —4)-1-(2S‏ فينيل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيربدين -2-كريوكسيلي؛ حمض 4-[(18؛ 25)-1-(4-_برومو فينيل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] ‎«gif Sop 5‏
حمض 15(1-5» 28)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كريوكسيلي. التجسيد 43. مركب وفقًا للصيغة العامة )11( 0 ‏وم‎ ‏م‎ N 7
H Rs S 0
X;
R{ 1
Y NH m (I ‏حيث‎ 5
Cs) «JS ‏(و©-:6)‎ «chy ‏غير متجانس به 5 و6‎ ol ‏يتم اختيارها من المجموعة المتكونة‎ Ry ‎(Cs‏ سايكلو ألكيل؛ سايكلو ألكيل غير متجانس به (6-4) ذرات ‎(Jad‏ حيث أريل غير متجانس ‏الذي به 5 و6 ذرات المذكور؛ (م©-.©) ‎«SH‏ (م©:©) سايكلو ألكيل؛ سايكلو ألكيل غير ‏متجانس به (6-4) ذرات وفينيل يتم استبداله على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات 10 الاستبدال يتم اختيارها على ‎Baa‏ من ‎(C1-C4)‏ ألكيل ‎(C1-C4)‏ ألكوكسي؛ هالوجين» هيدروكسيل ‏وسيانو؛ ‎Ry‏ يتم اختيارها من (:©-,6) ألكيل ‎(C1-C3) shag‏ ألكيل؛ ‏مع يتم اختيارها من فينيل» أريل غير متجانس به 5 ذرات وأريل غير متجانس به 6 ذرات؛ حيث ‏فينيل المذكورء أريل غير متجانس به 5 ذرات وأريل غير متجانس به 6 ذرات يتم استبدالها على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎(Rs‏ ‎Ry‏ يتم اختيارها من الهيدروجين؛ هالوجين؛ (ب©-,©) ألكيل وهالو(ت-.©) ألكيل؛ ‎Rs‏ يتم اختيارها من هالوجين؛ ‎(C1-Co) «silos‏ ألكيل؛ (م©-:©) سايكلو ألكيل» (م©-,©) ألكوكسي؛ ‏هالو(م©-.©) ألكيل؛ هالو(م©-.,©) ألكوكسي؛ هيدروكسي. م©-.©) ‎dl dad JS‏ غير ‏متجانس به 5 ذرات؛ أريل غير متجانس به 6 ذرات وي500«:8-)»؛ ‎Ra Cus‏ تعبر عن (ب©-:) 0 ألكيل؛ ‏6 يتم اختيارها من ‎«CH‏ (:8)© و7 حيث ‎Ry‏ تعبر عن هالوجين»؛ ‎(CaCl)‏ ألكيل أو هالو0- ‎(Cy‏ ألكيل؛
‎Xo‏ يتم اختيارها من ‎{Ny CH‏ ‎Y‏ يتم اختيارها من -1111- و-0-؛ ‎Am‏ صفر أو 1؛ 8 هي صفر أو 1؛ أو ملح مقبول صيدليًا منها. التجسيد 44. المركب وفقًا للتجسيد 43 يتم اختياره من <-[(38)-3-بيبربديل]-5-[(18» 28)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد؛ 177-[(38)-3-بيبريديل]-5-[(18» 25)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد؛ 0 1-5(ع1ء ‎—4)-1-(2S‏ إيثيل فينيل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]-7١1-‏ [(35)-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد؛ 1-5( 1-68-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد؛ ‎¢IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(28)- تيترا هيدرو فيوران -2-كربونيل] 5 أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد؛ -[(18» 4-2-6 سايكلو بروييل فينيل)-1-ميثيل -6[1-2-[[(38)-3-بيبريديل] كريامويل]-3- بيربديل] أوكسي] إيثيل] أيزوكسازول-3- كريوكساميد؛ ‎¢IR)]-5‏ 25)-1-(م-توليل)-2([1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]-17-[(38)- بيروليدين -3- يل] بيريدين -2- كريوكساميد؛ ‎«IR)]-5 0‏ 1-625-(4- برومو فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]- 17-[(35)-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد؛ <-[(38)-3-بيبربديل]-4-[(18» 28)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزاميد؛ [()-3-بيبريديل] 18(1-4» 28)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] 5 بروبوكسي] بنزوات؛
[(35)-3-بيبريديل] 4-[(18؛ 25)-1-(4-_سايكلو_بروييل فينيل)-2-[[(25)-. ‎ban‏ هيدرو فيوران -2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات هيدروكلوريد؛ تيرت-بيوتيل (5[[1-3-35-[(15» 25)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيربدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات. التجسيد 45. مركب وفقًا للصيغة العامة ‎(Va)‏ ‎Ry‏ 0 2 مر بل ‎H Rs Fhe‏ ‎Y N 0‏ ‎ror‏ ‎(Va) ©‏ ‎Ry‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة أريل غير متجانس به 5 و6 ‎Cs) «SH (C1-Co) «hd‏ ‎(Co‏ سايكلو ‎(JS‏ سايكلو ألكيل غير متجانس به (6-4) ذرات وفينيل» ‎Cus‏ أريل غير متجانس 0 الذي به 5 و6 ذرات المذكور؛ (م©-,©) ألكيل» (م©-:©) سايكلو ألكيل؛ سايكلو ألكيل غير متجانس به (6-4) ذرات وفينيل يتم استبداله على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎(Cr-Ca)‏ ألكيل» ‎(CrCl)‏ ألكوكسي؛ هالوجين؛ هيدروكسيل وسيانو؛ مع[ يتم اختيارها من (©-,0) ألكيل وهالو(ه©-:©) ألكيل؛ 5 8 يتم اختيارها من فينيل؛ أريل غير متجانس به 5 ذرات وأريل غير متجانس به 6 ذرات؛ ‎Cus‏ ‏فينيل المذكورء أريل غير متجانس به 5 ذرات وأريل غير متجانس به 6 ذرات يتم استبدالها على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎(Rs‏ ‎Ry‏ يتم اختيارها من الهيدروجين؛ هالوجين» ‎(C1-Ca)‏ ألكيل وهالو(ت-.©) ألكيل؛ ‎Rs‏ يتم اختيارها من هالوجين؛ سيانو؛ ‎(C1-Co)‏ ألكيل؛ (م©-:0) سايكلو ألكيل؛ (م©-,©) الكوكسي؛ 0 هالو-.©) ألكيل؛ ‎(Cr-Co) sil‏ ألكوكسي؛ هيدروكسي ‎Jol did (JS (CC)‏ غير متجانس به 5 ذرات؛ أريل غير متجانس به 6 ذرات وي500«:8-)»؛ ‎Ra Cus‏ تعبر عن (ب©-:) ألكيل؛
‎X‏ يتم اختيارها من ‎«Ny ©08:( «CH‏ حيث ‎Rp‏ تعبر عن هالوجين» (ب©-:©) ألكيل أو ‎Cr-) sila‏ ‎(Cy‏ ألكيل؛ ‎Xo‏ يتم اختيارها من ‎{Ny CH‏ ‎Y‏ يتم اختيارها من -1111- و-0-؛ ‎am 5‏ صفر أو 1؛ 8 هي صفر أو 1. التجسيد 46. المركب ‎By‏ للتجسيد 45 يتم اختياره من تيرت-بيوتيل (35)-511-3-[(18» 258)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيربدين -2-كريونيل] أمينو] بيبريدين -1- كربوكسيلات؛ تيرت-بيوتيل (3-65-[[5-[(18» 1-25-(4- برومو فينيل)-2-[(2 2 2-تراي فلورو 0 أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيربدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات؛ تيرت-بيوتيل (18([1-5[1-3-68» 1-68-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] ‎Gam‏ -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات؛ تيرت-بيوتيل (5[1-3-38-[(18» 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(28)- تيترا هيدرو فيوران -2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بيربدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات؛ تيرت-بيوتيل (35)-18([1-511-3» ‎—4)-1-(2S‏ سايكلو بروييل فينيل)-2-(أيزوكسازول-3- ‎Jigs‏ أمينو) بروبوكسي] بيربدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات؛ تيرت-بيوتقيل (3-638-[18([1-4» 1-628-(4- برومو فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزويل] أوكسي بيبريدين -1- كربوكسيلات؛ تيرت-بيوتيل (38)-3-[18(1-4» 1-68-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2([1-2» 2 2-تراي 0 فورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزويل] أوكسي بيبريدين -1- كريوكسيلات؛ تيرت-بيوتيل (3-68-[18([1-5؛ 25)-1-(م-توليل)-2(1-2؛ 2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيروليدين -1- كريوكسيلات؛ تيرت-بيوتيل (411-3-358-[(18» 28)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بنزويل] أمينو] بيبريدين -1- كربوكسيلات و
تيرت-بيوتيل (3-35-[18([1-4؛ 25)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزويل] أوكسي بيبريدين -1- كريوكسيلات؛ تيرت-بيوتيل (51-3-35-[(18» 25)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات.
قائمة التتابع ا" تدفق الحرارة الداخلية لأعلى (مللي وات) ب" الوزن 7 7 درجة حرارة (درجة مئوية) د" الموضع )2 ثيتا) ‎(Cu ola)‏
‎(RAY10864 "a" 0‏ الصورة ] و" العد

Claims (1)

  1. عناصر الحماية
    1. مركب ‎Gay‏ للصيغة ‎(I)‏ ‏و 0 2 وري ] إل ‎H Rg Foye‏ ‎Y ~ rE‏ 0 0 )0 ‎Ri‏ هي ‎dl‏ غير متجانس ‎heteroaryl‏ به 5 أو 6 ذرات» ‎(C1-Cs)‏ ألكيل ‎(C3-Cs) «(C1-Co)alkyl‏ سايكلو الكيل ‎«(C3-Co)eycloalkyl‏ سايكلو ألكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ به )6-4( ذراتء أو فينيل ‎Cus cphenyl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ الذي به 5 و6 ذرات المذكور» (م©-©) ألكيل ‎(C3-Co) «(Ci-Coalkyl‏ سايكلو ألكيل ‎(Ca-Co)eycloalkyl‏ سايكلو ألكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ به (6-4) ذرات؛ أو فينيل ‎phenyl‏ يتم استبداله على نحو اختياري بواحدة أو ‏أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من (ت-:) ألكيل ‎«(Ci1-Cayalkyl‏ (ت-) ألكوكسي «ملدزبت- ©)» هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ وسيانو ‎tcyano‏ ‎thalo(C1-Cs)alkyl ‏ألكيل‎ )©,-©( sila ‏ألكيل 1ولله(ت-,©) أو‎ (C1-Cs) ‏هي‎ Ro ‎heteroaryl ‏غير متجانس‎ dl ‏به 5 ذرات» أو‎ heteroaryl ‏غير متجانس‎ Jol «phenyl ‏هي فينيل‎ Rs ‏به 6 ذرات؛ حيث فينيل ‎phenyl‏ المذكور؛ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ به 5 ذرات؛ أو أريل غير ‏متجانس ‎heteroaryl‏ به 6 ذرات يتم استبدالها على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات 5 الاستبدال يتم اختيارها على حدة من ‎‘Rs‏ ‎Ry‏ هي الهيدروجين ‎chydrogen‏ هالوجين ‎(Ci-C4) «halogen‏ ألكيل ‎«(C1-Cy)alkyl‏ أو هالو( ‎thalo(C1-Ca)alkyl ‏ألكيل‎ (Cy ‎Rs‏ هي هالوجين ‎chalogen‏ سيانو ‎(Ci-Co) «cyano‏ ألكيل ‎(C3-Cs) «(C1-Co)alkyl‏ سايكلو ألكيل ‎chalo(C1-Ce)alkyl ‏ألكيل‎ (C1-Cs) ‏هالو‎ «(C1-Co)alkoxy ‏الكوكسي‎ (C1-Ce) «(C3-Co)eycloalkyl chydroxy(Ci-Ce)alkyl ‏ألكيل‎ (C1-Ce) ‏هيدروكسي‎ chalo(C1-Co)alkoxy ‏الكوكسي‎ (Ci-Co) sla 20 ‏فينيل ‎Jol «phenyl‏ غير متجانس ‎heteroaryl‏ به 5 ذرات؛ ‎dl‏ غير متجانس ‎heteroaryl‏ به 6 ‏ذرات؛ أو .5)0(:8-)» حيث ‎Ra‏ تعبر عن ‎(C1-Cs)‏ ألكيل ‎¢(C1-Ca)alkyl‏
    ‎Xi‏ هي ‎«C(Rp) «CH‏ أو 17 ‎Rp Cua‏ تعبر عن هالوجين ‎halogen‏ بت-ن) ألكيل ‎(C1-Cyalkyl‏ ‏أو ‎(C1-Cs) sila‏ ألكيل ‎thalo(C1-Caalkyl‏ ‎Xo‏ هي ‎«CH‏ أو ‎N‏ ‎Y‏ هي 0-8111 أو -0-؛ هي صفر أو 1 هي صفر أو 1 ‎L‏ هي رابطة ‎-NH- -O- bond‏ أو ‎-(Re)-N‏ حيث ‎Re‏ تعبر عن ‎(C1-Cs)‏ ألكيل انوللةزت-.0)؛ أو أملاح؛ هيدرات ‎hydrates‏ ذوابات ‎solvates‏ منها مقبولة صيدليًا.
    2. المركب وفقًا لعنصر الحماية 1؛ حيث ‎Ry‏ هي أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ به 5 ذرات؛ ‎Ci)‏ ‎(Cs 0‏ ألكيل ‎(C3-Co) «(Ci-Coalkyl‏ سايكلو ألكيل الوللدم00»0/0-:©)»؛ أو سايكلو ألكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ به )6-4( ذرات» حيث ‎dl‏ غير متجانس ‎heteroaryl‏ المذكور به 5 ذرات» ‎JST (C=C)‏ اوللة(»©-:©)»؛ ‎(C3-Co)‏ سايكلو ألكيل ‎«(Ca-Co)eycloalkyl‏ أو سايكلو ألكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ به (6-4) ذرات يتم استبداله على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على ‎Baa‏ من ‎(C1-C4)‏ ألكيل ‎«(C1-Cy)alkyl‏ بت-ن) ألكوكسي ‎«(Ci-Ca)alkoxy‏ هالوجين ‎chalogen‏ أو هيدروكسيل ‎hydroxyl‏
    ‏3. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث ‎Ra‏ هي ‎(C1-C3)‏ ألكيل 1نوللة(0-0). 4 المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث د18 هي ‎phenyl Jad‏ به استبدال بواحدة أو ‎SSI‏ من مجموعات الاستبدال يتم اختيارها على حدة من هالوجين ‎¢halogen‏ (و©-:0) ألكيل ‎«(C1-Ce)alkyl‏ ‎(C3-Co)‏ سايكلو ألكيل ‎(C3-Co)eycloalkyl‏ وفينيل ‎.phenyl‏
    ‏5. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 ؛ حيث 164 هي الهيدروجين ‎hydrogen‏ ‏5 6. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث ‎Xi‏ هي ‎CH‏ أو ل1.
    7. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث ‎Xa‏ هي 011.
    8. المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب هو -[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل]-5-[(18» 25)-1- (م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-‏ ‎[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S5)-1-(p-tolyl)-2-‏ ‎<[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide 5‏ ‎si -4(-1-)25 «IR)]-5‏ بروييل فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-‏ ‎«piperidyl]pyridine-2-carboxamide 0‏ ‎«IR)]-5‏ 28(-1-)4— سايكلو بروييل فينيل)-2-(2» 2- داي فلورو بروبانويل أمينو) بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(2,2-‏ ‎difluoropropanoylamino)propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-‏ ‎«3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide 5‏ ‎Jug sibs —4)-2-(2R «1S)]-N‏ فينيل)-1-ميثيل-2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبربديل] كربامويل]-3- ‎[dane‏ أوكسي] إيثيل] أيزو ثيازول -3- كريوكساميد ‎N-[(1S.2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-‏ ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-‏ ‎«pyridyl]oxyJethyl]isothiazole-3-carboxamide 0‏ ‎—4)-2-(2R ¢1S)I-N‏ سايكلو بروبيل فينيل)-1-ميقيل-2-[[6-[[38(1)-1-[(38)-5-أوكسو ‎Ins‏ هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبربديل] كربامويل]-3- ‎[dane‏ أوكسي] إيثيل] أيزو ثيازول -5- كريوكساميد ‎N-[(1S.2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-‏ ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-‏ ‎«pyridyl]JoxyJethyl]isothiazole-5-carboxamide 5‏ ‎Jug sibs —4)-2-(2R «1S)]-N‏ فينيل)-1-ميثيل-2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3 كريونيل]-3-بيبريديل] كريامويل]-3- ‎[dan‏ أوكسي] إيثيل]أوكسازول-2- كريوكساميد ‎N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-‏ oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]Jcarbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]Joxazole-2-
    «carboxamide
    ‎Jug sibs —4)-2-(2R «1S)]-N‏ فينيل)-1-ميثيل-2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو
    ‏تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبربديل] كربامويل]-3- بيريديل] أوكسي] إيثيل] ثيازول -4-
    ‎N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)- 1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- ‏كريوكساميد‎ 5
    ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridylJoxy]ethyl]thiazole-4-
    ‎«carboxamide
    ‎Jug sibs —4)-2-(2R «1S)]-N‏ فينيل)-1-ميثيل-2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو
    ‏تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] كربامويل]-3- بيريديل] أوكسي] إيثيل]-3-ميثيل- 10 أيزوكسازول-5- كريوكساميد ‎N-[(1S.2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-‏
    ‎1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]-
    ‎«3-methyl-isoxazole-5-carboxamide
    ‎Jug sibs —4)-2-(2R «1S)]-N‏ فينيل)-1-ميثيل-2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو
    ‏تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل] كريامويل]-3- بيربديل] أوكسي] إيثيل]أوكسازول-5- 1 كريوكساميد ‎N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)- 1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-‏
    ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]Jcarbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]Joxazole-5-
    ‎«carboxamide
    ‎Jus sil -4(-1-)25 ¢IR)]-5‏ فينيل)-25([1-2)-2- هيدروكسي_ بيوتانويل] أمينو]
    ‏بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين 0 -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2S)-2-‏
    ‎hydroxybutanoyl]Jamino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-
    ‎«3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide
    ‎—4)-1-(2S ¢IR)]-5‏ سايكلو_بروييل فينيل)-2-[[(28)-2- هيدروكسي_بروبانويل] أمينو]
    ‏بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين 5 -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-2-‏
    ‎hydroxypropanoyl]amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-
    ‎«3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide
    ‎—4)-2-(2R ¢1S)I-N‏ سايكلو بروبيل فينيل)-1-ميقيل-2-[[6-[[38(1)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] كربامويل]-3- بيربديل] أوكسي] إيثيل] أيزوكسازول- 5- كريوكساميد ‎N-[(1S.2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-‏ ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridylJoxy]ethyl]isoxazole-‏ ‎<5-carboxamide 5‏ ‎«IR)]-5‏ 1-25-(4- سايكلو_بروبيل فينيل)-2-[[(28)-2- هيدروكسي بيوتانويل] أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-2-‏ ‎hydroxybutanoyl]Jamino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-‏ ‎«3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide 0‏ ‎¢IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2-ميثوكسي أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]-7١-‏ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R.2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2-methoxyacetyl)amino]propoxy]-‏ ‎N-[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-‏ ‎«carboxamide 5‏ ‎¢IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2- هيدروكسي -2-ميثيل-برويانويل) أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,2S5)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2-hydroxy-2-methyl-‏ ‎propanoyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-‏ ‎«piperidyl]pyridine-2-carboxamide 0‏ ‎IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-(3- هيدروكسي بروبانويل أمينو) بروبوكسي]- -[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R.2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(3-hydroxypropanoylamino)propoxy]-‏ ‎N-[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-‏ ‎«carboxamide ~~ 25‏ 18(1-5؛ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-1([1-2- هيدروكسي سايكلو بيوتان كريونيل) أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(1-‏
    ‎hydroxycyclobutanecarbonyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-‏ ‎«carbonyl ]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide‏ ‎(IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-1([1-2- هيدروكسي سايكلو برويان كريونيل) أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(1-‏ ‎hydroxycyclopropanecarbonyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-‏ ‎¢«3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide‏ ‎Jug sibs —4)-2-(2R «1S)]-N‏ فينيل)-1-ميثيل-2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل] كريامويل]-3- بيربديل] أوكسي] إيثيل]أوكسازول-4- 0 كربوكساميد ‎N-[(1S,2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)- 1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5-‏ ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]Jcarbamoyl]-3-pyridyl]oxy]ethyl]Joxazole-4-‏ ‎«carboxamide‏ ‎«IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(25)- تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين 5 -2- كريوكساميد ‎5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2S)-tetrahydrofuran-2-‏ ‎carbonyl]amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-‏ ‎¢piperidyl]pyridine-2-carboxamide‏ ‎<IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2- هيدروكسي أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]- -[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] بيريدين -2- 0 كريوكساميد ‎5-[(1R.2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2-hydroxyacetyl)amino]propoxy]-N-‏ ‎¢«[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide‏ ‎«IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(2)- تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-1-[(318)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبربديل] بيريدين -2- | كريوكساميد | ‎5-[(1R.2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-‏ ‎carbonyl]amino]propoxy]-N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3- 5‏ ‎¢piperidyl]pyridine-2-carboxamide‏ ‎Jug sibs —4)-2-(2R «1S)]-N‏ فينيل)-1-ميثيل-2-[[6-[[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] كربامويل]-3- بيربديل] أوكسي] إيثيل] أيزوكسازول-
    N-[(1S.2R)-2-(4-cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-1-[(3R)-5- ‏كريوكساميد‎ -3 oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]carbamoyl]-3-pyridylJoxy]ethyl]isoxazole-
    ¢«3-carboxamide -4(-1-)25 IR)1-4 ‏أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل]‎ -5-)38([-1-)35([ ])357-1- ‏سايكلو بروييل فينيل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات‎ 5
    [(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4- «cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl amino] propoxy]benzoate -4(-1-)25 IR)1-4 ‏أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل]‎ -5-)38([-1-)35([ ])35(-1- ‏سايكلو بروبيل فينيل)-2-(1؛ 2 5-ثيا دايازول -3-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات‎
    ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1IR,2S)-1-4- 10‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-(1,2,5-thiadiazole-3-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل] ‎¢1R)]-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(5-ميثيل ثيازول -2-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -1-(35)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏
    ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(5-methylthiazole-2-carbonyl)amino]propoxy]benzoate ~~ 15‏ [(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] ‎IR)1-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(ثيازول -5-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات ‎[(3S)-1-[3R)-5-‏ ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-‏ ‎¢«(thiazole-5-carbonylamino)propoxy]benzoate‏
    ‏0 ([(398)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] ‎¢I1R)]-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(4-ميثيل-1؛ 2 5- أوكسا دايازول -3-كريونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-‏ ‎cyclopropylphenyl)-2-[(4-methyl-1,2,5-0xadiazole-3-‏ ‎<carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏
    ‏5 ([[(38)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل] ‎¢IR)]-4‏ 25)-1-(4- سايكلو ‎duis‏ فينيل)-2-[(5-ميثيل ثيازول -4-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -1-(35)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(5-methylthiazole-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏
    [(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] 4-[(18 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-4([1-2-ميثيل ثيازول -5-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -1-(35)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(4-methylthiazole-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏5 [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]|-3-بيبريديل] ‎¢1R)]-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(5-ميثيل-1؛ 3؛ 4- أوكسا دايازول -2-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-‏ ‎cyclopropylphenyl)-2-[(5-methyl-1,3,4-oxadiazole-2-‏ ‎<carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏0 ([[(358)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] ‎¢I1R)]-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(4-ميثيلثيا دايازول -5-كريونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -357-1)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(4-methylthiadiazole-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] ‎IR)1-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(4-ميثيلاًوكسازول-5-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -1-(35)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(4-methyloxazole-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل] ‎¢1R)]-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2-ميثوكسي أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بنزوات -5-(38)]-35-1)] ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyD)-2-[(2- 0‏ ‎«methoxyacetyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل] ‎¢1R)]-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(2-ميثيل بيرازول -3-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -1-(35)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(2-methylpyrazole-3-carbonyl)amino]propoxy]benzoate 5‏ [(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] ‎IR)1-4‏ 25)-1-(4- سايكلو ‎duis‏ فينيل)-2-[(2-ميثيل ثيازول -5-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -1-(35)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(2-methylthiazole-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏
    [(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] 4-[(18 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[[(28)- تيترا هيدرو فيوران-2-كريونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎[(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonylJamino]propoxy]benzoate‏ ‏5 [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]|-3-بيبريديل] ‎¢1R)]-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(3-ميثيل ترايازول -4-كربونيل) أمينو] برويوكسي] بنزوات -1-(35)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(3-methyltriazole-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] ‎IR)1-4‏ 25)-1-(4- 0 سايكلو ‎Jug»‏ فينيل)-2-(1؛ 2 4- أوكسا دايازول -3-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات -(35)] ‎1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-(1,2,4-oxadiazole-3-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل] ‎¢1R)]-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(1-ميثيل إيميدازول -2-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -1-(35)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4- 15‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(1-methylimidazole-2-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] ‎IR)1-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(3-ميثيل أيزوكسازول-5-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -(35)] ‎1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(3-methylisoxazole-5-carbonyl)amino]propoxy]benzoate 0‏ [(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] 4-[(18 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(5-ميثيل-1» 2 4- أوكسا دايازول -3-كريونيل) أمينو] برويوكسي] بنزوات ‎[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-‏ ‎cyclopropylphenyl)-2-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazole-3-‏ ‎«carbonyl)amino]propoxy]benzoate 5‏ [(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] ‎IR)1-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(1-ميثيل إيميدازول -4-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -1-(35)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(1-methylimidazole-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏
    [(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] 4-[(18 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(أيزو ثيازول -3-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات -5-(38)]-1-(35)] ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-‏ ‎¢«(isothiazole-3-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏5 [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]|-3-بيبريديل] ‎¢1R)]-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(3-ميثيل أيزوكسازول-4-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -(35)] ‎1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(3-methylisoxazole-4-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل] ‎¢1R)]-4‏ 25)-1-(4- 0 سايكلو بروبيل فينيل)-2-(ثيازول -2-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات ‎[(3S)-1-[3R)-5-‏ ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-‏ ‎¢(thiazole-2-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] ‎IR)1-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(أيزو ثيازول -5-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات -5-(38)]-1-(35)] ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2- 5‏ ‎¢«(isothiazole-5-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏[(1-35-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 1-25-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(5-ميثيل أيزو ثيازول -4-كربونيل) أمينو] برويوكسي] بنزوات -(35)] ‎1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(5-methylisothiazole-4-carbonyl)amino]propoxylbenzoate 0‏ [(1-35-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 1-25-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-(أوكسازول-2-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات ‎[(3S)-1-[(3R)-5-‏ ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-‏ ‎¢«(oxazole-2-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏5 ([[(38)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل] ‎¢IR)]-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-(أوكسازول-5-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات ‎[(3S)-1-[(3R)-5-‏ ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-‏ ‎¢«(oxazole-5-carbonylamino)propoxy]benzoate‏
    [(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] 4-[(18 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2- (أيزوكسازول-3-كربونيل أمينو) برويوكسي] بنزوات -5-(38)]-1-(35)] ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-‏ ‎¢«(isoxazole-3-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏5 [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]|-3-بيبريديل] ‎¢1R)]-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-(ثيا دايازول -4-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات -5-(38)]-1-(35)] ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-‏ ‎¢«(thiadiazole-4-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] ‎IR)1-4‏ 25)-1-(4- 0 سايكلو بروييل فينيل)-2-[(5-ميثيل أيزوكسازول-3-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -(35)] ‎1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(5-methylisoxazole-3-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏[(1-35-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 1-25-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2- (أيزوكسازول-5-كربونيل أمينو) برويوكسي] بنزوات -5-(38)]-1-(35)] ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2- 5‏ ‎¢«(isoxazole-5-carbonylamino)propoxy]benzoate‏ ‏[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] ‎IR)1-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(ثيازول -4-كربونيل أمينو) بروبوكسي] بنزوات ‎[(3S)-1-[3R)-5-‏ ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-‏ ‎«(thiazole-4-carbonylamino)propoxy]benzoate 0‏ [(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] 4-[(18 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(3-ميثيل-1؛ 2 4- أوكسا دايازول -5-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4-‏ ‎cyclopropylphenyl)-2-[(3-methyl-1,2,4-0xadiazole-5-‏ ‎«carbonyl)amino]propoxy]benzoate 5‏ [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل] ‎¢1R)]-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(1-ميثيل بيرازول -3-كربونيل) أمينو] بروبوكسي] بنزوات -1-(35)] ‎[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[(1-methylpyrazole-3-carbonyl)amino]propoxy]benzoate‏
    [(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] 4-[(18 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-(2؛ 2- داي فلورو برويانويل أمينو) بروبوكسي] بنزوات -(38)]-1-(35)] ‎S-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-‏ ‎¢«(2,2-difluoropropanoylamino)propoxy]benzoate‏ ‏5 7<-[(38)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]|-3-بيبريديل]|-5-[(18» 25)-1- (م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-‏ ‎[(3R)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,25)-1-(p-tolyl)-2-‏ ‎¢«[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ ‎5uS-5-(38)1-1-(3R)I-N‏ تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3- بيبريديل]-5-[(18» 28)-1- 0 (م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-‏ ‎[(3R)-1-[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-‏ ‎¢«[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ ‎5uS5=5-(25)1-1-(3R)I-N‏ تيترا هيدرو فيوران -2-كريونيل]-3- بيبريديل]-5-[(18» 28)-1- (م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-‏ ‎[(3R)-1-[(2S)-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2- 15‏ ‎¢«[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ ‏-[(38)-1-[(28)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -2-كريونيل]|-3-بيبريديل]|-5-[(18» 25)-1- (م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-‏ ‎[(3R)-1-[(2R)-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,25)-1-(p-tolyl)-2-‏ ‎¢[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy|pyridine-2-carboxamide ~~ 20‏ -[(35)-1-[(35)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبربديل]-5-[(18؛ 25)-1- (م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-‏ ‎[(35)-1-[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-‏ ‎¢«[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ ‏5 «<-[(38)-25(1-1)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -2-كربونيل]-3-بيبريديل]-5-[(18» 25)-1- (م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-‏ ‎[(3S)-1-[(2S)-5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-‏ ‎¢«[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏
    -[(38)-38(1-1)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل] بيروليدين -3- يل]-18([1-5 1-5-(م-توليل)-2([1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3R)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]pyrrolidin-3-yl]-5-‏ ‎¢«[(1R,2S5)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino] propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ ‎(IR)]-5 5‏ 28)-1-(4- إيثيل فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]-؟1- [()-38(1-1)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(1R.2S)-1-(4-ethylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-‏ ‎¢«[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide‏ ‎¢IR)]-5‏ 25)-1-(4- برومو ‎(iid‏ 2-])2 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] 0 ‎“N= S910‏ 0 ((38(1-1-68)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كريونيل]-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(IR,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino | propoxy]-N-‏ ‎¢«[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide‏ ‏-[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل]-5-[(18» 25)-1- (4-فينيلفينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(4- 15‏ ‎<phenylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ ‏-[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل]-4-[(18» 25)-1- (م-توليل)-2(1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزاميد ‎N-[(38)-1-[(3R)-5-‏ ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-4-[(1R,25)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎«trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzamide 0‏ [(1-35-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل] 4-[(1 25)-1-(م- توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بنزوات ‎[BS)-1-[BR)-5-‏ ‎oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(p-tolyD)-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏5 8-[(5)-35(11-1)-5- أوكسو تبتر هيدرو فيوران-3- يل] كربامويل]-3-بيبريديل]-5-[(118 1-5-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-
    كريوكساميد ‎N-[(3S)-1-[[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl]carbamoyl]-3-piperidyl]-5-‏ ‎¢«[(1R,2S5)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino] propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ -38(1)-38([1-1)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] كربامويل]-3-بيبربديل]-5-[(18 8)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي_ فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3S)-1-[[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl]carbamoyl]-3-piperidyl]-5-‏ ‎¢«[(1R,2S5)-1-(p-tolyl])-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino] propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ [(35)-2-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] (51-3-35-[(18» 258)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات -2,2.,2)]-2-(1-0-10171-(11425)]-3-1/13-(38) ‎[(35)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl]‏ ‎«trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino] piperidine-1-carboxylate 0‏ [(388)-2-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- ‎[ch‏ (35)-3-[[5-[(18» 258)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎[(3R)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl] (3S)-3-[[5-[(1R,25)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‏5 [(35)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] (51-3-35-[(18» 258)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl] (3S)-3-[[5-[(1R.2S)-1-(p-tolyD)-2-[(2.2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‏[(34)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3- يل] (38)-18(1-511-3» 25)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 0 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎[(34)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl] (3S)-3-[[5-[(1R,25)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‏[(35)-1-[(35)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]-3-بيبريديل] 4-[(18 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[[(28)- تيترا هيدرو فيوران-2-كريونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات ‎[(35)-1-[(3S)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(4- 5‏ ‎«cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonylJamino]propoxy]benzoate‏
    [(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]-3-بيبربديل] 4-[(18 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[[(25)- تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات [(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4- «cyclopropylphenyl)-2-[[(2S)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]benzoate [(35)-1-[(38)-5-أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كربونيل]|-3-بيبريديل] ‎¢1R)]-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(28)- تيترا هيدرو فيوران-2-كريونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات [(35)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl] 4-[(1R,25)-1-(4- «cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonylJamino]propoxy]benzoate 1-[(38)-1-[(35)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران-3-كربونيل]-3-بيبريديل]-5-[(18 25)-1- 0 (م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-‏ [(3S)-1-[(35)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1S,2S)-1-(p-tolyl)-2- ‎¢«[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ أو ‏-[(35)-1-[(38)-5- أوكسو تيترا هيدرو فيوران -3-كريونيل]|-3-بيبريديل]-5-[(18» 25)-1- ‏(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-‏ ‎[(3S)-1-[(3R)-5-oxotetrahydrofuran-3-carbonyl]-3-piperidyl]-5-[(1S,2S)-1-(p-tolyl)-2- 5‏ ‎[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide ‏أو أملاح؛ هيدرات ‎hydrates‏ ذوابات ‎solvates‏ منها مقبولة صيدليًا.
    ‏9. تركيبة صيدلية ‎pharmaceutical composition‏ تشتمل على مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎Cuno]‏ ‏0 تشتمل ‎Lad‏ على مادة ناقلة مقبولة صيدلاتياً ‎pharmaceutically acceptable vehicle‏ واحدة على ‏الأقل أو سواغ مقبول صيدلانياً ‎pharmaceutically acceptable excipient‏ أو مادة حاملة مقبولة
    ‎.pharmaceutically acceptable carrier ‏صيد لانياً‎
    ‏0. التركيبة الصيدلية ‎(dg pharmaceutical composition‏ لعنصر الحماية 9< حيث تشتمل أيضاً 5 على مركب نشطة ‎therapeutically active compound bade‏ آخر واحد على الأقل يكون قادر ‏على الوقاية من» علاج أو تخفيف التهاب الجلد التأتبي ‎«atopic dermatitis‏ الصدفية ‎«psoriasis‏ أو
    ‎.eczema ‏الإكزيما‎
    ‏11. مركب يتم انتقاؤه من
    حمض 5-[(18» 28)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2( 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كريوكسيلي ‎5-[(1R,2S5)-1-(p-Tolyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylic acid‏ حمض 18([1-5؛ 28)-1-(4- إيثيل فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيربدين -2-كريوكسيلي ‎5-[(1R,25)-1-(4-Ethylphenyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylic acid‏ حمض ‎¢IR)]-4‏ 25)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي]بنزويك ‎«4-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoic acid‏ حمض 5-[(18؛ 25)-1-(4- برومو فينيل)-2-[(2؛» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] 0 بيربدين - 2 كريوكسيلي ‎5-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxylic acid‏ حمض 4-[(18» 8)-1-(4- برومو فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي_فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]بنزوبك ‎-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎«rifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoic acid‏ و حمض 18(1-5, 28)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كريوكسيلي ‎5-[(1S,28)-1-(p-tolyl)-2-[(2.,2,2-trifluoroacetyl)amino] propoxy]pyridine-‏ ‎«2-carboxylic acid‏ -[(38)-3-بيبربديل]-5-[(18» 28)-1-(م-توليل)-2([1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيربدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3S)-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-toly])-2-[(2,2,2-‏ ‎«trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide 0‏ "<-[(38)-3-بيبريديل]-5-[(18» 28)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2- كريوكساميد ‎N-[(3R)-3-piperidyl]-5-[(1R,2S)-1-(p-toly])-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carboxamide‏ ‎(IR)]-S‏ 1-68-(4- إيثيل فينيل)-2(1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي]-؟18- 5 ([(35)-3-بيبريديل] بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(IR,2S)-1-(4-ethylphenyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎ctrifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3S)-3-piperidyl]pyridine-2-carboxamide‏
    ‎«IR)]-5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]-17-[(35)-3-بيبربديل] . بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[IR2S)-1-(4-‏ ‎cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino] propoxy]-N-[(3S)-3-‏ ‎¢piperidyl]pyridine-2-carboxamide‏ ‎«IR)]-5 5‏ 25)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2-[[(28)- تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي]-11-[(35)-3-بيبريديل] . بيريدين ‏ -2- كريوكساميد ‏ -018,28-1-4]-5 ‎cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-carbonyl]amino]propoxy]-N-[(35)-3-‏ ‎¢piperidyl]pyridine-2-carboxamide‏ ‏-18(1» 28)-2-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-1-ميثيل-2-[[6-[[(38)-3- بيبريديل] كربامويل]- ‎[daw -3 0‏ أوكسي] ‎[did‏ أيزوكسازول-3- كريوكساميد -2-4-(05,28]-1 ‎cyclopropylphenyl)-1-methyl-2-[[6-[[(3S)-3-piperidyl]carbamoyl]-3-‏ ‎«pyridylJoxy]ethyl]isoxazole-3-carboxamide‏ ‎¢IR)]-5‏ 25)-1-(م-توليل)-2([1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي]-17-[(318)- بيروليدين ‎[dy -3-‏ بيريدين -2- كريوكساميد ‎5-[(AR2S)-1-(p-tolyD-2-[(2,2,2-‏ ‎«trifluoroacetyl)amino]propoxy]-N-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]pyridine-2-carboxamide 5‏ ‎¢IR)]-5‏ 25)-1-(4- برومو فينيل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي]-17- [(35)-3- بيبريديل] بيريدين -2- كربوكساميد ‎5-[(1R,2S)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-‏ ‏عل تنص 3-01061101[017110106-2-0217007-(35) ]- أ1- [ لم10 [ ممتمصة (انجا01111101010226) 35([1-7)-3-بيبريديل]-4-[(18» 25)-1-(م-توليل)-2(1-2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] 0 برويوكسي] بنزاميد ‎N-[(3S)-3-piperidyl]-4-[(1R,2S)-1-(p-toly])-2-[(2,2.2-‏ ‎trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzamide‏ ‏[(3-35-بيبريديل] 4-[(18» 28)-1-(م-توليل)-2-[(2» 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] ‎[(3S)-3-piperidyl] 4-[(1R,2S)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2- Clg‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoate‏ ‏5 ([[(35)-3-بيبريديل] ‎«IR)]-4‏ 25)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[[(25)- تيترا هيدرو فيوران- 2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بنزوات هيدروكلوريد -257-1-4ب18)]-4 ‎[(3S)-3-piperidyl]‏ ‎cyclopropylphenyl)-2-[[(2S)-tetrahydrofuran-2-carbonylJamino]propoxy]benzoate‏ ‎<hydrochloride‏
    تيرت-بيوتيل (51-3-35-[(18» 25)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات -5[[-3-)38( ‎tert-butyl‏ ‎[(1S,25)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-‏
    ‎.carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‏5 تيرت-بيوتيل (511-3-35-[(18» 25)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كربوكسيلات -5]]-3-(35) ‎Tert-butyl‏ ‎[(1R,2S5)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-‏ ‎<carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‏تيرت-بيوتيل (35)-5[1-3-[(18» 28)-1-(4- برومو فينيل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) 0 أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات -5]]-3-(35) ‎tert-butyl‏ ‎[(1R,2S5)-1-(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-‏ ‎<carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‏تيرت-بيوتيل (18([1-51-3-658» 28)-1-(4- سايكلو بروييل فينيل)-2(1-2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كربوكسيلات ‎tert-butyl‏ ‎(3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2- 5‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‏تيرت-بيوتيل ‎¢IR)]-5]1-3-(3S)‏ 25)-1-(4- سايكلو ‎Jug n‏ فينيل)-2-[[(28)- تيترا هيدرو فيوران-2-كربونيل] أمينو] بروبوكسي] بيربدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كربوكسيلات ‎tert-butyl (3S)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[[(2R)-tetrahydrofuran-2-‏ ‎«carbonyl]amino]propoxy]pyridine-2-carbonyl]Jamino]piperidine-1-carboxylate 0‏ تيرت-بيوتيل ‎sls -4(-1-)25 ¢IR)]-511-3-(3S)‏ بروييل فينيل)-2-(أيزوكسازول-3- كربونيل أمينو) بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎tert-butyl‏ ‎(35)-3-[[5-[(1R,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-(isoxazole-3-‏ ‎«carbonylamino)propoxy]pyridine-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏ ‏25 تيرت-بيوتيل (18(1-4[1-3-68» 28)-1-(4- برومو فينيل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزويل] أوكسي بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎tert-butyl (3S)-3-[4-[(1R,2S)-1-‏ ‎(4-bromophenyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoyl]oxypiperidine-1-‏ ‎«carboxylate‏
    تيرت-بيوتيل (38)-3-[18(1-4» 28)-1-(4- سايكلو بروبيل فينيل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بنزويل] أوكسي بيبريدين -1- كريوكسيلات -4]-3-(35) ‎tert-butyl‏ ‎[(IR,2S)-1-(4-cyclopropylphenyl)-2-[(2,2,2-‏ ‎strifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoyl]oxypiperidine- 1-carboxylate‏ تيرت-بيوتيل (18([1-511-3-638» 25)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيروليدين -1- كريوكسيلات -5]]-3-(38) ‎tert-butyl‏ ‎[(1R,2S5)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-‏ ‎<carbonyl]amino]pyrrolidine-1-carboxylate‏ ‏تيرت-بيوتيل (3-635-[[4-[(18» 25)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] 0 بروبوكسي] بنزويل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎tert-butyl (38)-3-[[4-[(IR,2S)-1-(p-‏ ‎tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]benzoyl]amino]piperidine- 1-carboxylate‏ و تيرت-بيوتيل (3-35-[18([1-4؛ 25)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] برويوكسي] بنزويل] أوكسي بيبريدين -1- كريوكسيلات ‎tert-butyl (3S)-3-[4-[(1R.2S)-1-(p-‏ ‎«tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl )amino]propoxy]benzoyl]oxypiperidine- 1-carboxylate 5‏ أو تيرت-بيوتيل (51-3-35-[(18» 25)-1-(م-توليل)-2-[(2؛ 2 2-تراي فلورو أسيتيل) أمينو] بروبوكسي] بيريدين -2-كربونيل] أمينو] بيبريدين -1- كريوكسيلات -5[[-3-)38( ‎tert-butyl‏ ‎[(1S,25)-1-(p-tolyl)-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propoxy]pyridine-2-‏
    ‎.carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate‏
    YEAR tha er mm———— Pee ‏ا‎ 1 Yen y A i \ oj : 8» it ] ¥_ ‏ا‎ Tox ‏ل حا‎ ‏ا‎ 3 ‏رن‎ ْ * No bE & \ 8 ِِ + ‏ا‎ ‎8 ‏حم اا ادع‎ 4 ‏م دك واه و اا الج‎ Yay Teo ‏دا باط‎ [i] ft 3 ١ ‏الشكل‎
    ! ‏الى‎ op ‏ا و‎ ‏ض الاك‎ 3 La} ِ | Lo il CNT ‏اب إلا‎ fae . i YY HEIR 1 ‏اس“‎ ١١ TH ETE ‏اران لض‎ TINUE ‏ال‎ 1 i) Bob A.
    UHL TA Wl TLV I RP 4 ) Y. .. | 0 NG A ‏الشكل ؟‎
    017 OY ‏شه 17م اه‎ ‏ال ا أ ب او‎ 01 Sv
    0 ¢ \ 3 Se ‏ا‎ ‎ng i J A ‏ا‎ 8 3 ٍ L — 58 : ‏ب‎ 1 - LO.
    Fak ‏جع‎ LIES ‏حت‎ FE Ah Sy DYE LOR Be ay ‏بأ‎ EP Sf ‏ل مجم ل‎ > - hy ¥ ‏ا ;1 يخم‎ 2 FL wen} 3 1“ = Le hy St Ey NN pt od NTH 3 LS £13 BD SUSE ! he 3 a 2 3 ‏مار ام ل اتا احرج‎ i NN 4 0 1 ; vi 0 07 A Cat ‏؟‎ 11 ‏أ ادا ءا اع اح‎ 1 A A a ‏ا‎ a : y Se 1 { i 4 - ‏ا‎ ; 0 ; 3 03 3 § 4 hy 0 {i Cops, NE 3 ‏ا‎ SE S30 Ne A —~ 8 05 | : <4 1 ‏ب‎ 9 : ‏م‎ ١ 8 pad 2 5 > bY EN os 2 a << = ‏خا حي‎ 4 > & fg AY, pe. ois on ‏يد‎ ‎af LS NEG ‏ا‎ Ae CR3 3 OREN 5 ‏ل‎ I Sul yo 2 i Re HES ‏عن نج‎ . bog] ms ‏حم‎ CL 02 LS ‏ل‎ 9 5 . kK Sy : ‏وجح‎ 3 0 2 5 Lr 5 ; N : ‏ب م‎ os p 1 $ 8 ‏ا‎ i Nena § re Li ~ ros 6 05 ‏نالا ا‎ ® ‏سين‎ 3 ١ aye Wilko ‏حملا‎ 0 - (R © 2 4 0 0 ‏اناا معنا‎ ‏ب‎ £24 Tian LN ‏الا وا ب‎ 04 v JLo & if
    لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518391118A 2015-09-15 2018-03-15 معدِّلات مستقبل كورتيكويد سكري غير ستيرويدي لتوصيل عقار موضعي SA518391118B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15185283 2015-09-15
PCT/EP2016/071580 WO2017046096A1 (en) 2015-09-15 2016-09-13 Non-steroidal glucocorticoid receptor modulators for local drug delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518391118B1 true SA518391118B1 (ar) 2021-07-14

Family

ID=54145684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518391118A SA518391118B1 (ar) 2015-09-15 2018-03-15 معدِّلات مستقبل كورتيكويد سكري غير ستيرويدي لتوصيل عقار موضعي

Country Status (27)

Country Link
US (1) US10494363B2 (ar)
EP (1) EP3350175B1 (ar)
JP (1) JP6749399B2 (ar)
KR (1) KR20180050408A (ar)
CN (1) CN108368094B (ar)
AU (1) AU2016323254B2 (ar)
CA (1) CA2996819A1 (ar)
CY (1) CY1122592T1 (ar)
DK (1) DK3350175T3 (ar)
ES (1) ES2770303T3 (ar)
HK (1) HK1258975A1 (ar)
HR (1) HRP20200130T1 (ar)
HU (1) HUE048410T2 (ar)
IL (1) IL257549B (ar)
LT (1) LT3350175T (ar)
MX (1) MX2018003250A (ar)
MY (1) MY192275A (ar)
PL (1) PL3350175T3 (ar)
PT (1) PT3350175T (ar)
RS (1) RS60007B1 (ar)
RU (1) RU2731618C2 (ar)
SA (1) SA518391118B1 (ar)
SI (1) SI3350175T1 (ar)
TW (1) TWI733696B (ar)
UA (1) UA120980C2 (ar)
WO (1) WO2017046096A1 (ar)
ZA (1) ZA201801306B (ar)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113382730A (zh) 2019-01-22 2021-09-10 阿克里斯生物医药有限公司 用于治疗受损的皮肤伤口愈合的选择性糖皮质激素受体修饰剂
CN116535324A (zh) * 2023-07-07 2023-08-04 广东嘉博制药有限公司 一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL146057A (en) * 2000-10-27 2007-09-20 Pfizer Prod Inc A process for the preparation of modulators of a non-steroidal glucocorticoid receptor
TWI370129B (en) * 2005-02-14 2012-08-11 Msd Oss Bv Non steroidal glucocorticoid receptor modulators
JO2754B1 (ar) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي مشتقات الأميل إندازوليل لعلاج الاضطرابات المتواسطة بمستقبل الجلوكورتيكويد
NZ578661A (en) * 2007-02-02 2010-12-24 Pfizer Prod Inc Tricyclic compounds and their use as glucocorticoid receptor modulators
US20100080786A1 (en) 2008-05-20 2010-04-01 Markus Berger Phenyl or Pyridinyl Substituted Indazoles Derivatives
DK2685827T3 (en) * 2011-03-18 2016-05-17 Corcept Therapeutics Inc PYRIMIDIN -cyclohexyl- glucocorticoid receptor MODULATORS

Also Published As

Publication number Publication date
JP6749399B2 (ja) 2020-09-02
UA120980C2 (uk) 2020-03-10
RU2018113438A (ru) 2019-10-16
WO2017046096A1 (en) 2017-03-23
IL257549A (en) 2018-04-30
CN108368094A (zh) 2018-08-03
JP2018528270A (ja) 2018-09-27
US10494363B2 (en) 2019-12-03
TWI733696B (zh) 2021-07-21
MY192275A (en) 2022-08-16
CA2996819A1 (en) 2017-03-23
CN108368094B (zh) 2021-07-02
EP3350175B1 (en) 2019-11-06
ES2770303T3 (es) 2020-07-01
PL3350175T3 (pl) 2020-07-27
AU2016323254B2 (en) 2020-08-20
RU2018113438A3 (ar) 2020-01-24
US20180258080A1 (en) 2018-09-13
RS60007B1 (sr) 2020-04-30
HK1258975A1 (zh) 2019-11-22
CY1122592T1 (el) 2021-01-27
SI3350175T1 (sl) 2020-04-30
AU2016323254A1 (en) 2018-03-08
EP3350175A1 (en) 2018-07-25
IL257549B (en) 2021-01-31
DK3350175T3 (da) 2020-02-03
KR20180050408A (ko) 2018-05-14
TW201720814A (zh) 2017-06-16
MX2018003250A (es) 2018-08-21
HUE048410T2 (hu) 2020-07-28
LT3350175T (lt) 2020-02-25
PT3350175T (pt) 2020-02-19
ZA201801306B (en) 2019-07-31
RU2731618C2 (ru) 2020-09-07
HRP20200130T1 (hr) 2020-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020273302B2 (en) Heterocyclic inhibitors of ERK1 and ERK2 and their use in the treatment of cancer
CA3124898C (en) Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof
ES2913929T3 (es) Compuestos químicos como inhibidores de la ruta de ATF4
ES2791315T3 (es) Agonistas triazoles del receptor APJ
WO2018225093A1 (en) Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
SA519402422B1 (ar) مركبات 2-أريل غير متجانس-3-أكسو-2، 3-ثنائي هيدرو بيريدازين-4-كربوكساميد لمعالجة السرطان
BR112020000122A2 (pt) derivados da n-(3-(2-(4-clorofenóxi)acetamido)biciclo[1.1.1] pentan-1-il)-2-ciclobutano-1-carboxamida e compostos relacionados como inibidores do atf4 para tratamento contra o câncer e outras doenças
BR112015012571B1 (pt) Compostos de imidazopiridina e usos terapêuticos dos mesmos
EP2976341B1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
CN104592205A (zh) 用于治疗癌的化合物
TW200944519A (en) Pyrrolidinone glucokinase activators
TW202235072A (zh) 用於治療ｔｒｐｍ３介導病症之雜環衍生物
CA3066328A1 (en) Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
SA518391118B1 (ar) معدِّلات مستقبل كورتيكويد سكري غير ستيرويدي لتوصيل عقار موضعي
US6627647B1 (en) Substituted 1-(4-aminophenyl)imidazoles and their use as anti-inflammatory agents
CA2567352A1 (en) 5-anilino-4-heteroarylpyrazole derivatives useful for the treatment of diabetes
WO2019229464A1 (en) Urea derivative modulators of tryptophan catabolism
CA3167361A1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
SG178043A1 (en) Substituted benzamide derivatives as glucokinase (gk) activators
CA3196526A1 (en) Malt-1 modulators
CA3162388A1 (en) 4-phenyl-n-(phenyl)thiazol-2-amine derivatives and related compounds as aryl hydrocarbon receptor (ahr) agonists for the treatment of e.g. angiogenesis implicated or inflammatory disorder
JP2022521895A (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとしての置換二環式化合物
JPWO2019140188A5 (ar)
TW202342061A (zh) Ｌｏｎｐ１抑制劑、用途及方法
BR112018004956B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto