CN115838360A - 一种塞来昔布的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种塞来昔布的制备方法，包括如下步骤：以式I化合物和式II化合物作为起始原料，经过缩合反应得到中间体式III化合物。式III化合物在DDQ的作用下，将仲醇氧化到酮，同时DDQ脱去氮上的对甲氧基苄基的保护，最后酮和胺发生分子内的缩合，“一锅法”制得目标产物塞来昔布。本发明提供的一种塞来昔布的制备方法，整条路线简短新颖，反应条件温和，经济有效，且收率比现有的制备方法高，适于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种塞来昔布的制备方法。
背景技术
塞来昔布，化学名4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺，其化学结构式如下：
塞来昔布是由美国希尔(Searle)公司研制的一种新型非甾体抗炎药、2型环氧酯酶(COX-2)抑制剂，表现出优异的抗炎镇痛作用，可用于治疗各类急、慢性关节炎和类风湿性关节炎等炎症的治疗。由于应用广泛、需求量大，塞来昔布药物的制备工艺成为众多科研人员与医药工作者关切的关键问题。现列出文献报道的几种制备方法。
1、专利CN1699347A、US5466823A以及期刊Med Chem,1997,40(9):1347-1365，公开了塞来昔布的主流制备方法，对甲基苯乙酮和三氟乙酸酯经克莱森缩合反应得到β-二酮中间体，该中间体不经分离纯化，然后再与对氨基磺酰基苯肼盐酸盐环合制备得到塞来昔布，化学反应方程式如下所示：
但该方法存在收率低，产品难分离纯化，操作繁琐，杂质较多等缺点，尤其是不可避免的产生区域异构体杂质B，其结构如下：
2、专利WO2003024400A2公开了一种塞来昔布的制备方法，其反应过程如下：
甲苯和乙氧基三氟丁烯酮在氯化锌作用下制备两端取代的烯酮，进一步与溴反应，碱性条件下得到炔酮，最后与对磺酰胺基苯肼环合制得塞来昔布，该路线易产生异构体杂质B，主产物与异构体杂质比例可达到90％:10％，需要多次精制，且液溴的使用会造成大的污染，不适合工业化生产。
3、期刊Tetrahedron Letter.,2006,47,7943报道了塞来昔布的制备方法
该路线也很容易产生异构体杂质B，并且步骤较长，操作繁琐，总反应总收率低，原料难以购买且价格昂贵，工艺成本较高，不适合商业化生产，而且用到的保护基很容易引入基因毒性杂质苯磺酸脂肪酯。
4、专利CN102558056A公开的相关塞来昔布的制备方法，其制备过程如下：
该方法仍然会产生区域异构体杂质4-[3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1-氢-吡唑-1-基]苯磺酰胺,即杂质B，而且4-卤苯磺酰胺的收率较低。
5、期刊Tetrahedron Letter.,2011,52,6000报道了一种塞来昔布的制备方法：
该工艺以对碘苯磺酰氯和二苯甲胺制备苄基保护的磺酰胺，依次与三氟甲基吡唑和对溴甲苯缩合，最后用浓硫酸脱保护得到塞来昔布。此路线原料难以购买且价格昂贵，工艺成本较高，总收率低，反应总收率30-40％，不适合商业化生产。
综上所述，现有技术中合成塞来昔布的方法普遍存在反应路线长、步骤多，区域异构体杂质B的产生需要反复精制，从而收率低等成本难以控制等问题。鉴于塞来昔布应用广泛、需求量大，因此急需开发一种经济、高效的制备方法。
发明内容
为解决现有合成方法的路线长，原料利用率低，生产工艺物料的大量浪费的问题，本发明提供了一种路线短、操作简单、原子经济性高的塞来昔布的制备方法。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是：一种塞来昔布的制备方法，包括如下步骤：
(1)式I化合物和式II化合物反应得到式III化合物：
其中PMB表示对甲氧基苄基；
(2)式III化合物在一定的条件下，制得塞来昔布：
该路线以式I化合物和式II化合物作为起始原料，经过缩合反应得到中间体式III化合物。式III化合物在DDQ的作用下，将仲醇氧化到酮，同时DDQ脱去氮上的对甲氧基苄基的保护，最后酮和胺发生分子内的缩合，“一锅法”制得目标产物塞来昔布。其反应步骤如下：
步骤(1)中式I化合物与式II化合物的摩尔比用量为1:1-1.2，优选1:1.05-1.1；所述的溶剂选自甲苯、二甲苯等芳香烃类，优选甲苯。脱水催化剂为对甲苯磺酸或浓硫酸，优选对甲苯磺酸；脱水催化剂的摩尔用量为式I化合物的5％-15％。反应温度为90℃～120℃，优选100℃～120℃；反应时间为8-10小时。
步骤(2)中式III化合物与DDQ的摩尔比用量为1:4-5，优选1:4-4.5。溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃等非质子溶剂，优选甲苯、N,N-二甲基甲酰胺。反应温度为50℃～100℃，反应时间为2-8小时。
本发明的有益效果为：1、路线设计巧妙，通过将未保护的氮和酮发生缩合反应，从根本上避免了区域异构体杂质B的生成，有利于最终收率的提高。
2、第二步，所得中间体在DDQ的作用下，通过氧化、脱保护、缩合“一锅法”反应，制得塞来昔布，效率高，操作方便。
3、整个反应条件温和，步骤简短，收率高，成本低廉，原子经济性高，符合绿色化学的理念，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1
式III化合物的制备：
(1)将20g式I化合物、11.4g式II化合物、0.4g对甲苯磺酸和200ml甲苯加入到500ml反应瓶中，装上分水器，加热至110℃，回流反应8个小时，TLC检测原料完全转化。反应结束后，减压浓缩掉大部分甲苯，加入300ml二氯甲烷溶解分散，溶液用硅藻土过滤，滤饼再用50ml二氯甲烷洗涤，所得滤液中加入200m水，萃取分层，所得水层再用2×100ml二氯甲烷洗，合并有机相，干燥浓缩，所得固体用四氢呋喃/正己烷精制，得到26.7g淡黄色固体，收率89％，HPLC纯度：96.1％。
MS(m/z):642.22[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.78–7.73(m,2H),7.44–7.39(m,2H),7.35(m,2H),7.23–7.16(m,4H),7.09–7.03(m,2H),6.88–6.82(m,4H),5.26(d,J＝6.2Hz,1H),4.79–4.66(m,2H),4.41(s,2H),3.83–3.72(m,8H),3.30(m,1H),2.30(s,3H),0.58(d,J＝5.1Hz,1H).
实施例2
式III化合物的制备：
(1)将20g式I化合物、11.9g式II化合物、0.4g对甲苯磺酸和200ml甲苯加入到500ml反应瓶中，装上分水器，加热至110℃，回流反应9个小时，TLC检测原料完全转化。反应结束后，减压浓缩掉大部分甲苯，加入300ml二氯甲烷溶解分散，溶液用硅藻土过滤，滤饼再用50ml二氯甲烷洗涤，所得滤液中加入200m水，萃取分层，所得水层再用2×100ml二氯甲烷洗，合并有机相，干燥浓缩，所得固体用四氢呋喃/正己烷精制，得到27.6g淡黄色固体，收率91％，HPLC纯度：94.8％。
MS(m/z):642.22[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.78–7.73(m,2H),7.44–7.39(m,2H),7.35(m,2H),7.23–7.16(m,4H),7.09–7.03(m,2H),6.88–6.82(m,4H),5.26(d,J＝6.2Hz,1H),4.79–4.66(m,2H),4.41(s,2H),3.83–3.72(m,8H),3.30(m,1H),2.30(s,3H),0.58(d,J＝5.1Hz,1H).
实施例3
式III化合物的制备：
(1)将20g式I化合物、11.4g式II化合物、0.8g对甲苯磺酸和200ml甲苯加入到500ml反应瓶中，装上分水器，加热至110℃，回流反应10个小时，TLC检测原料完全转化。反应结束后，减压浓缩掉大部分甲苯，加入300ml二氯甲烷溶解分散，溶液用硅藻土过滤，滤饼再用50ml二氯甲烷洗涤，所得滤液中加入200m水，萃取分层，所得水层再用2×100ml二氯甲烷洗，合并有机相，干燥浓缩，所得固体用四氢呋喃/正己烷精制，得到27.0g淡黄色固体，收率90％，HPLC纯度：94.4％。
MS(m/z):642.22[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.78–7.73(m,2H),7.44–7.39(m,2H),7.35(m,2H),7.23–7.16(m,4H),7.09–7.03(m,2H),6.88–6.82(m,4H),5.26(d,J＝6.2Hz,1H),4.79–4.66(m,2H),4.41(s,2H),3.83–3.72(m,8H),3.30(m,1H),2.30(s,3H),0.58(d,J＝5.1Hz,1H).
实施例4
式III化合物的制备：
(1)将20g式I化合物、11.9g式II化合物、0.8g对甲苯磺酸和200ml甲苯加入到500ml反应瓶中，装上分水器，加热至110℃，回流反应8个小时，TLC检测原料完全转化。反应结束后，减压浓缩掉大部分甲苯，加入300ml二氯甲烷溶解分散，溶液用硅藻土过滤，滤饼再用50ml二氯甲烷洗涤，所得滤液中加入200m水，萃取分层，所得水层再用2×100ml二氯甲烷洗，合并有机相，干燥浓缩，所得固体用四氢呋喃/正己烷精制，得到27.0g淡黄色固体，收率92％，HPLC纯度：93.8％。
MS(m/z):642.22[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.78–7.73(m,2H),7.44–7.39(m,2H),7.35(m,2H),7.23–7.16(m,4H),7.09–7.03(m,2H),6.88–6.82(m,4H),5.26(d,J＝6.2Hz,1H),4.79–4.66(m,2H),4.41(s,2H),3.83–3.72(m,8H),3.30(m,1H),2.30(s,3H),0.58(d,J＝5.1Hz,1H).
实施例5
式III化合物的制备：
(1)将20g式I化合物、11.4g式II化合物、0.23g浓硫酸和200ml甲苯加入到500ml反应瓶中，装上分水器，加热至110℃，回流反应9个小时，TLC检测原料完全转化。反应结束后，减压浓缩掉大部分甲苯，加入300ml二氯甲烷溶解分散，溶液用硅藻土过滤，滤饼再用50ml二氯甲烷洗涤，所得滤液中加入200m水，萃取分层，所得水层再用2×100ml二氯甲烷洗，合并有机相，干燥浓缩，所得固体用四氢呋喃/正己烷精制，得到24.0g淡黄色固体，收率83％，HPLC纯度：95.1％。
MS(m/z):642.22[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.78–7.73(m,2H),7.44–7.39(m,2H),7.35(m,2H),7.23–7.16(m,4H),7.09–7.03(m,2H),6.88–6.82(m,4H),5.26(d,J＝6.2Hz,1H),4.79–4.66(m,2H),4.41(s,2H),3.83–3.72(m,8H),3.30(m,1H),2.30(s,3H),0.58(d,J＝5.1Hz,1H).
实施例6
步骤2，制备塞来昔布：
(2)将实施例1中制备得到的15g式III化合物、21.25gDDQ和200ml甲苯置于500ml反应瓶中，加热至100℃，反应6个小时，TLC检测原料完全转化。反应结束后，减压浓缩掉大部分甲苯，加入300ml二氯甲烷溶解分散，溶液用硅藻土过滤，滤饼再用50ml二氯甲烷洗涤，所得滤液中加入200m水，萃取分层，所得水层再用2×50ml二氯甲烷洗，合并有机相，干燥浓缩，所得粗品用75％乙醇溶液加热溶清，活性炭回流脱色，热过滤，冷却析晶，抽滤，干燥得7.8g塞来昔布，收率88％，HPLC纯度99.78％，且未检测到区域异构体杂质B。
MS(m/z):382.3[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ7.90(d,2H),δ7.47(d,2H),δ7.18(d,2H),δ7.11(d，2H),δ6.74(s,1H),δ4.98(s,2H),δ2.38(s,3H)。
实施例7
步骤2，制备塞来昔布：
(2)将实施例3中制备得到的20g式III化合物、31.8gDDQ和250ml甲苯置于500ml反应瓶中，加热至100℃，反应8个小时，TLC检测原料完全转化。反应结束后，减压浓缩掉大部分甲苯，加入350ml二氯甲烷溶解分散，溶液用硅藻土过滤，滤饼再用100ml二氯甲烷洗涤，所得滤液中加入200m水，萃取分层，所得水层再用2×80ml二氯甲烷洗，合并有机相，干燥浓缩，所得粗品用75％乙醇溶液加热溶清，活性炭回流脱色，热过滤，冷却析晶，抽滤，干燥得10.7g塞来昔布，收率90％，HPLC纯度99.66％，且未检测到区域异构体杂质B。
MS(m/z):382.3[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ7.90(d,2H),δ7.47(d,2H),δ7.18(d,2H),δ7.11(d，2H),δ6.74(s,1H),δ4.98(s,2H),δ2.38(s,3H)。
实施例8
步骤2，制备塞来昔布：
(2)将实施例4中制备得到的10g式III化合物、14.15gDDQ和80ml N,N-二甲基甲酰胺置于250ml反应瓶中，加热至90℃，反应5个小时，TLC检测原料完全转化，降温至室温，反应液中加入500mL水，300mL二氯甲烷萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩所得粗品用75％乙醇溶液脱色精制，干燥得5.4g塞来昔布，收率91％，HPLC纯度99.58％，且未检测到区域异构体杂质B。
MS(m/z):382.3[M+H]+；1H-NMR(CDCl3)：δ7.90(d,2H),δ7.47(d,2H),δ7.18(d,2H),δ7.11(d，2H),δ6.74(s,1H),δ4.98(s,2H),δ2.38(s,3H)。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种塞来昔布的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)式I化合物和式II化合物反应得到式III化合物：
其中PMB表示对甲氧基苄基；
(2)式III化合物在一定的条件下，制得塞来昔布：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中式I化合物与式II化合物的摩尔比用量为1:1-1.2，反应溶剂为芳香烃类溶剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自甲苯、二甲苯中的一种或两种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中需要加入脱水催化剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，脱水催化剂选自对甲苯磺酸、浓硫酸中的一种或两种，其摩尔用量为式I化合物的5％-15％。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应温度为90℃～120℃，反应时间为8-10小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中使用DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌)，其中式III化合物与DDQ的摩尔比用量为1:4-5。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中使用溶剂为非质子溶剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的非质子溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)反应温度为50℃～100℃，反应时间为2-8小时。
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