CN111484453A - 一种塞来昔布的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种塞来昔布的合成路线及其制备方法。该方法第一步反应使用了廉价易得的水合肼作为原料，并采用绿色环保的水作为溶剂，合成收率高，后处理简便；第二步反应通过芳香族亲核取代反应(SNAr)制备式IV化合物，避免了使用重金属催化剂，选择性高，减少了位置异构的副产物的生成，具有较高的收率。该方法操作简便、各步分离纯化方便、收率较高、产品质量好、能够用于大规模工业化制备塞来昔布。

Description

一种塞来昔布的合成方法
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种非甾体类抗炎药塞来昔布4-[5-(4- 甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备方法。
背景技术
传统非甾体类抗炎药,如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸钠、消炎痛，在抑制环氧化酶-II(COX-2)的同时，对环氧化酶-1(COS-1)也会产生抑制作用，从而产生胃肠道副作用，甚至严重的消化道损伤。以塞来昔布为代表的COX-2抑制剂，是新一代非甾体类抗炎药，可以选择性的抑制COX-2，对COX-1无明显的抑制作用。它具有显著抗炎解热镇痛的疗效，但不会发生消化道损伤，是一种优良的抗炎镇痛药物。据报道，塞来昔布对肿瘤也有预防和治疗作用。
塞来昔布，又称塞内昔布，中文别名还有塞来西布，赛利克西，塞来考昔，塞来克西，噻利考西，赛来克西，化学名4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，化学结构式如下:
Figure RE-GDA0002554442940000011
塞来昔布的合成方法国内外报道的很多，现将其路线综述如下：
专利WO9711704公开了一种合成方法，以对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯在甲醇钠的催化下进行克莱森缩合，得到中间体1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮。然后该中间体与对磺酰胺基苯肼盐酸盐在乙醇中脱水环合而得到塞来昔布。该工艺流程如下所示：
Figure RE-GDA0002554442940000021
其中，对磺酰胺基苯肼盐酸盐的制备需要经过重氮化反应，所使用的亚硝酸钠在高温时会发生分解产生氮氧化物污染环境，同时由于重氮化反应是放热反应，需对温度进行严格控制防止温度过高，否则易发生危险，因此对设备和反应条件要求较苛刻；另外制备塞来昔布时的脱水环合过程会产生较多的区域异构体杂质，影响产品质量。
专利CN102558056公开了一种用金属偶联反应制备塞来昔布的方法，其路线如下：
Figure RE-GDA0002554442940000022
该方法利用4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)-1,3-丁二酮与廉价易得的水合肼发生环合反应，所得中间体再与4-卤苯磺酰胺偶联得到塞来昔布。该方法能减少区域异构体的产生，但是由于使用了重金属催化剂与配体，不利于降低成本；另外， 4-卤苯磺酰胺需经过重氮化反应和Sandmeyer反应得到，其中重氮化反应有污染环境和安全性的问题，且反应需使用金属试剂进一步提高了成本。
专利CN109232422报道了一种新颖的方法来合成塞来昔布，其路线如下：
Figure RE-GDA0002554442940000031
该方法使用肼基苯磺酰胺盐酸盐与三氟乙醛反应，所得中间体再与1-(1-溴乙烯基)-4-甲苯反应得到塞来昔布，路线总收率可以达到83％。但由于原料三氟乙醛太过于昂贵，且1-(1-溴乙烯基)-4-甲苯不易得，提高了总体成本，不利于产业化生产。
针对以上工艺路线的不足，本发明提供了一种塞来昔布的合成路线及其制备方法。该方法合成路线短，第一步使用了廉价易得的水合肼作为原料，并采用绿色环保的水作为溶剂，合成收率高，后处理简便；第二步通过芳香族亲核取代反应(SNAr)反应制备式IV化合物，避免了使用重金属催化剂，选择性高，减少了位置异构的副产物的生成，具有较高的收率。该方法操作简便、各步分离纯化方便、收率较高、产品质量好、能够用于大规模工业化制备塞来昔布。
发明内容
本申请提供了塞来昔布的合成路线及其制备方法。
本发明提供了一种用于制备塞来昔布(IV)的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure RE-GDA0002554442940000032
其中，步骤(1)的过程中，在溶剂中，式I化合物和水合肼在0℃～150℃下反应制备式II化合物；
其中，步骤(2)的过程中，在50℃～150℃下，在有机溶剂中，式II化合物在碱的作用下与式III化合物反应制备式IV化合物；
在一些实施方式中，步骤(1)的过程中，在溶剂中，式I化合物和水合肼在0℃～150℃下反应制备式II化合物，其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
在另一些实施方式中，步骤(1)的过程中，在溶剂中，式I化合物和水合肼在0℃～150℃下反应制备式II化合物，其中所述的反应温度优选为50℃～100℃。
在一些优选的实施方式中，步骤(1)的过程中，在水中，式I化合物和水合肼在50℃～150℃下反应制备式II化合物。
在一些实施方式中，步骤(2)的过程中，在50℃～150℃下，在有机溶剂中，式II化合物在碱的作用下与式III化合物反应制备式IV化合物，其中所述的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜中的一种或多种。
在另一些实施方式中，步骤(2)的过程中，在50℃～150℃下，在有机溶剂中，式II化合物在碱的作用下与式III化合物反应制备式IV化合物，其中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇纳，氢化钠、二异丙基胺基锂、正丁基锂或六甲基二硅基胺基钠。
在另一些实施方式中，步骤(2)的过程中，在50℃～150℃下，在有机溶剂中，式II化合物在碱的作用下与式III化合物反应制备式IV化合物，其中所述的反应温度优选为75℃～120℃。
在一些优选的实施方式中，步骤(2)的过程中，在75℃～120℃下，在有机溶剂中，式II化合物在碱的作用下与式III化合物反应制备式IV化合物，其中所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜中的一种或多种；所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇纳或氢化钠。
借由上述方案，与现有技术相比，本发明具有以下优点：第一步使用了廉价易得的水合肼作为原料，并采用绿色环保的水作为溶剂，合成收率高，后处理简便；第二步通过芳香族亲核取代反应(SNAr)反应制备式IV化合物，选择性高，减少了位置异构的副产物的生成，具有较高的收率。该方法整体收率较高、产品质量好、能够用于大规模工业化制备塞来昔布。
具体实施方式
本发明用包括但并不仅限于以下实施例来进一步阐述本发明所描述的制备方法。
下述实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，可以使本专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。
在以下实施例中所使用的化学试剂均为市购的化学试剂。
在本发明的示例性实施方式中，式IV的合成路线如下：
Figure RE-GDA0002554442940000051
在上述合成路线中，本领域技术人员还可以对上述合成路线做出改变，例如根据需要改变具体的反应条件或对某一步或几步的合成路线做出调整等，这些未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
实施例1 5-(4-甲基苯)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的合成
往250mL的三口瓶中依次加入4,4,4-三氟-1-(3-甲基苯)丁烷-1,3-二酮(23.0 g,100.0mmol)，水(100mL)和水合肼(80％水溶液,7.5g,120.0mmol)升温至 100℃搅拌6h。冷却至室温，过滤，滤饼用水洗涤。滤饼固体加入30ml异丙醇打浆2h，抽滤干燥得5-(4-甲基苯)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(20.7g,91.6％)。
实施例2 5-(4-甲基苯)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的合成
往250mL的三口瓶中依次加入4,4,4-三氟-1-(3-甲基苯)丁烷-1,3-二酮(18.4 g,80.0mmol)，甲醇(80mL)和水合肼(80％水溶液,6.0g,96.0mmol)升温至50℃搅拌18h。冷却至室温，反应液加入水，用乙酸乙酯萃取分液，有机相再用水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品加入24ml异丙醇打浆 2h，抽滤干燥得5-(4-甲基苯)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(14.9g,82.4％)。
实施例3 5-(4-甲基苯)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的合成
往500mL的三口瓶中依次加入4,4,4-三氟-1-(3-甲基苯)丁烷-1,3-二酮(29.0 g,130.0mmol)，乙醇(150mL)和水合肼(80％水溶液,11.4g,182.0mmol)升温至 78℃搅拌12h。冷却至室温加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相再用水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品加入39ml异丙醇打浆2h，抽滤干燥得5-(4-甲基苯)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(25.1g,85.4％)。
实施例4塞来昔布的合成
往250mL的三口瓶中边搅拌边依次加入5-(4-甲基苯)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(22.6g,100.0mmol)，200ml N,N-二甲基甲酰胺，叔丁醇钾(13.4g,120.0 mmol)，25℃搅拌30min后加入4-氟苯磺酰胺(22.8g,130.0mmol)升温至75℃搅拌12h，冷却至室温。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相再用水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品用乙酸乙酯、正己烷重结晶，抽滤干燥得塞来昔布(34.1g,89.5％)。
实施例5塞来昔布的合成
往250mL的三口瓶中边搅拌边依次加入5-(4-甲基苯)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(7.9g,35.0mmol)，70ml N,N-二甲基乙酰胺，碳酸钾(7.2g,52.5mmol)和4- 氟苯磺酰胺(8.0g,45.5mmol)升温至120℃搅拌16h，冷却至室温。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相再用水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品用乙酸乙酯、正己烷重结晶，抽滤干燥得塞来昔布(10.5g,78.7％)。
实施例6塞来昔布的合成
往100mL的三口瓶中边搅拌边依次加入5-(4-甲基苯)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(4.5g,20.0mmol)，40ml二甲基亚砜，碳酸铯(9.8g,30.0mmol)和4-氟苯磺酰胺(4.5g,26.0mmol)升温至100℃搅拌16h，冷却至室温。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相再用水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品用乙酸乙酯、正己烷重结晶，抽滤干燥得塞来昔布(6.6g,86.7％)。
实施例7塞来昔布的合成
往100mL的三口瓶中边搅拌边依次加入5-(4-甲基苯)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(4.5g,20.0mmol)，50ml N-甲基吡咯烷酮，氢化钠(60％,1.2g,30.0mmol)搅拌30min，加入4-氟苯磺酰胺(5.0g,28.5mmol)升温至100℃搅拌12h，冷却至室温。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相再用水洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品用乙酸乙酯、正己烷重结晶，抽滤干燥得塞来昔布(6.4g,83.6％)。
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。

Claims (8)

1.一种用于制备塞来昔布的方法，其特征在于：包括以下步骤：
Figure FDA0002447992780000011
其中，步骤(1)的过程中，在溶剂中，式I化合物和水合肼在0℃～150℃下反应制备式II化合物；
其中，步骤(2)的过程中，在50℃～150℃下，在有机溶剂中，式II化合物在碱的作用下与式III化合物反应制备式IV化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中所述的反应温度为50℃～100℃。
4.如权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中所述的溶剂为水；所述的反应温度为50℃～100℃。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)中所述的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠，氢化钠、二异丙基胺基锂、正丁基锂或六甲基二硅基胺基钠。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)中所述的反应温度为75℃～120℃。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤(2)中所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜中的一种或多种；所述的碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢化钠；所述的反应温度为75℃～120℃。
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