CN100348599C - 新的稠合咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)所代表的化合物[其中，T1代表环中含有一个或两个氮原子的任选取代的单环或二环的4-至12-员杂环基；X代表任选取代的C1-6烷基等；Z1和Z2每个独立地代表氮原子或式-CR2-所代表的基团；R1和R2每个独立地代表氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基等]、或其盐或水合物。这些新化合物显示出极好的抑止DPPIV的活性。

Description

新的稠合咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及用作二肽基肽酶-IV(DPPIV)抑制剂的新的稠合咪唑衍生物和其用途。
背景技术
二肽基肽酶IV(DPPIV)是丝氨酸蛋白酶，其特定水解由多肽链的游离N端的二肽-X-Pro(X＝任意氨基酸)。
饭后消化道中所分泌的称为肠促胰岛素(GLP-1：胰高血糖素样肽-1和GIP：糖依赖性胰岛素释放肽)的依赖于葡糖的、促胰岛素分泌荷尔蒙被DPPIV快速水解并失活。当抑止由DPPIV的水解作用时，肠促胰岛素(GLP-1和GIP)的活性增强，其同样也增加由胰腺的β细胞的胰岛素的促葡萄糖分泌。在口服葡萄糖耐量试验中显示出可改善高血糖症(参见Diabetologia1999Nov，42(11)，1324-31)。此外，已知GLP-1与食欲和摄食的抑止有关。已报导GLP-1对通过增强β细胞分化和细胞增殖来保护胰腺的β细胞具有效果。因此，DPPIV抑制剂可用作与GLP-1和/或GIP有关的疾病如肥胖症和糖尿病的治疗或预防性药物。
此外，有很多报导提出了二肽基肽酶IV和如下所述的各种疾病之间的关系。因此，DPPIV抑制剂可用于如下疾病的治疗药物：
(1)用于AIDS的预防和治疗药物(参见Science 1993，262，2045-2050)，
(2)用于骨质疏松症的预防和治疗药物(参见Clinical chemistry 1988，34，2499-2501)，
(3)用于肠病的预防和治疗药物(参见Endocrinology 2000，141，4013-4020)，
(4)用于糖尿病、肥胖症和高脂血症的预防和治疗药物(参见Diabetes1998，47，1663-1670；和Life Sci 2000，66(2)，91-103)，
(5)用于血管发生的预防和治疗药物(参见Agents and Actions 1991，32，125-127)，
(6)用于不育症的预防和治疗药物(参见International Publication WO00/56296)，
(7)用于炎性疾病、自身免疫性疾病和慢性类风湿性关节炎的预防和治疗药物(参见The Journal of Immunology 2001，166，2041-2048)，和
(8)用于癌症的预防和治疗药物(参见Br J Cancer 1999 Mar，79(7-8)，1042-8；和J Androl 2000 Mar-Apr，21(2)，220-6)。
一些DPPIV抑制剂公开于美国专利号2002/0161001；国际公开WO03/004496；以及美国专利号2002/0198205的公开文本中。然而，没有已知的具有次黄嘌呤或咪唑并哒嗪酮结构主链的DPPIV抑制剂。
具有抑止DPPIV活性的化合物可用作如上所述的渴望寻求的药物制剂。然而，具有极好的抑止DPPIV活性，并且其作为临床上有效的药物十分有用的化合物还没有发现。特别地，本发明的一个目的是提供具有抑止DPPIV活性、并且其可用作糖尿病或类似疾病的预防性、治疗性、或缓解性药物的化合物。
发明内容
考虑到上述背景，本发明者进行了深入的研究。因此，他们成功地合成了新颖的稠合咪唑衍生物，其包括次黄嘌呤和咪唑并哒嗪酮衍生物。为了完成本发明，他们还发现这些化合物可极好地抑止DPPIV活性。特别地，本发明包括：
[1]下式所代表的化合物、或其盐或水合物，
Figure C0381896800091
其中，
T1代表环中含有一个或两个氮原子的单环或二环4-至12-员杂环基，其可具有一个或多个取代基；
X代表可具有一个或多个取代基的C1-6烷基、可具有一个或多个取代基的C2-6链烯基、可具有一个或多个取代基的C2-6炔基、可具有一个或多个取代基的C6-10芳基、可具有一个或多个取代基的5至10-员杂芳基、可具有一个或多个取代基的C6-10芳基C1-6烷基、或可具有一个或多个取代基的5至10-员杂芳基C1-6烷基；
Z1和Z2每个独立地代表氮原子或式-CR2＝所代表的基团；
R1和R2每个独立地代表式-A0-A1-A2的基团
(其中A0代表单键或C1-6亚烷基，其可具有1-3个选自由下述取代基组成的基团B的取代基；
A1代表单键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、式-O-CO-所代表的基团、式-CO-O-所代表的基团、式-NRA-所代表的基团、式-CO-NRA-所代表的基团、式-NRA-CO-所代表的基团、式-SO2-NRA-所代表的基团、或式-NRA-SO2-所代表的基团；
A2和RA每个独立地代表氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环基、5至10-员杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、或C2-7烷基羰基；
然而，A2和RA每个可独立地具有1-3个选自下述取代基B的取代基：
当Z2为式-CR2＝所代表的基团时，R1和R2可共同形成5至7-员环；
除了下列情况：[1]R1为氢原子；Z1为氮原子；并且Z2为-CH＝；和[2]Z1为氮原子；并且Z2为-C(OH)＝；
<取代基B>
取代基B代表下列基团：羟基、巯基、氰基、硝基、卤原子、三氟甲基、可具有一个或多个取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、式-SO2-NRB1-RB2所代表的基团、式-NRB1-CO-RB2所代表的基团、式-NRB1-RB2(其中RB1和RB2每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)所代表的基团、式-CO-RB3(其中RB3代表4至8-员杂环基)所代表的基团、式-CO-RB4-RB5所代表的基团和式-CH2-CO-RB4-RB5所代表的基团(其中RB4代表单键、氧原子、或式-NRB6-所代表的基团；RB5和RB6每个独立地代表氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、或5至10-员杂芳基C1-6烷基))，和
[2]根据[1]的化合物、或其盐或水合物，其中T1为，
下式所代表的基团：
Figure C0381896800111
(其中，n和m每个独立地代表0或1)，其可具有一个或多个取代基；
可具有一个或多个取代基的氮杂环丁-1-基；
可具有一个或多个取代基的吡咯烷-1-基；
可具有一个或多个取代基的哌啶-1-基；或
可具有一个或多个取代基的氮杂环庚(azepan)-1-基；
[3]根据[1]的化合物、或其盐或水合物，其中T1为，
下式所代表的基团：
Figure C0381896800112
(其中n和m每个独立地代表0或1)；
可具有氨基基团的氮杂环丁-1-基；
可具有氨基基团的吡咯烷-1-基；
可具有氨基基团的哌啶-1-基；或
可具有氨基基团的氮杂环庚-1-基；
[4]根据[1]的化合物、或其盐或水合物，其中T1为哌嗪-1-基或3-氨基哌啶-1-基；
[5]根据[1]的化合物、或其盐或水合物，其中T1为哌嗪-1-基；
[6]根据[1]至[5]中任一项的化合物、或其盐或水合物，其中X为式-X1-X2(其中X1代表单键或可具有一个或多个取代基的亚甲基；X2代表可具有一个或多个取代基的C2-6链烯基、可具有一个或多个取代基的C2-6炔基、或可具有一个或多个取代基的苯基)所代表的基团；
[7]根据[1]至[5]中任一项的化合物、或其盐或水合物，其中X为式-X11-X12(其中X11代表单键或亚甲基；X12代表C2-6链烯基、C2-6炔基或可具有一个或多个取代基的苯基)所代表的基团；
[8]根据[6]或[7]的化合物、或其盐或水合物，其中可具有一个或多个取代基的苯基为在2-位上可具有取代基的苯基，所述取代基选自羟基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、氟甲基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、氰基、甲酰基和C2-7烷氧基羰基；
[9]根据[1]至[5]中任一项的化合物、或其盐或水合物，其中X是3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁炔-1-基、苄基或2-氯苯基；
[10]根据[1]至[5]中任一项的化合物、或其盐或水合物，其中X是2-丁炔-1-基；
[11]根据[1]至[10]中任一项的化合物、或其盐或水合物，其中Z1或Z2是氮原子；
[12]根据[1]至[10]中任一项的化合物、或其盐或水合物，其中，
Z1是氮原子；和
Z2是式-CR2＝所代表的基团(其中R2如上[1]中所定义)；
[13]根据[1]至[10]中任一项的化合物、或其盐或水合物，其中，
Z2是氮原子；和
Z1是式-CR2＝所代表的基团(其中R2如上[1]中所定义)；
[14]根据[1]至[13]中任一项的化合物、或其盐或水合物，
其中R1代表氢原子或式-A10-A11-A12所代表的基团
(其中A10代表可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的C1-6亚烷基；
A11代表单键、氧原子、硫原子或羰基；
A12代表氢原子、可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的C6-10芳基、可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的5至10-员杂芳基、可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的5至10-员杂芳基C1-6烷基、或可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的C6-10芳基C1-6烷基：
<取代基C>
取代基C代表下列基团：羟基、硝基、氰基、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、式-NRC1-RC2(其中每个RC1和RC2独立地代表氢原子或C1-6烷基)所代表的基团、式-CO-RC3-RC4所代表的基团和式-CH2-CO-RC3-RC4所代表的基团(其中RC3代表单键、氧原子或式-NRC5-所代表的基团；RC4和RC5每个独立地代表氢原子或C1-6烷基))；
[15]根据[1]至[13]中任一项的化合物、或其盐或水合物，
其中R1是氢原子、可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的C1-6烷基、可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的5至10-员杂芳基C1-6烷基、或可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的C6-10芳基C1-6烷基：
<取代基C>
取代基C代表下列基团：羟基、硝基、氰基、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、式-NRC1-RC2(其中每个RC1和RC2独立地代表氢原子或C1-6烷基)所代表的基团、式-CO-RC3-RC4所代表的基团和式-CH2-CO-RC3-RC4所代表的基团(其中RC3代表单键、氧原子、或式-NRC5-所代表的基团；RC4和RC5每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)；
[16]根据[14]或[15]的化合物、或其盐或水合物，其中取代基C选自氰基、C1-6烷氧基、C2-7烷氧基羰基和卤原子；
[17]根据[1]至[13]中任一项的化合物、或其盐或水合物，其中R1是甲基、氰苄基、氟氰苄基、苯乙基、2-甲氧基乙基或4-甲氧基羰基吡啶-2-基；
[18]根据[1]至[13]中任一项的化合物、或其盐或水合物，其中R1是甲基或2-氰苄基；
[19]根据[1]至[18]中任一项的化合物、或其盐或水合物，
其中R2是氢原子、氰基或式-A21-A22所代表的基团
(其中A21代表单键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、式-O-CO-所代表的基团、式-CO-O-所代表的基团、式-NRA2-所代表的基团、式-CO-NRA2-所代表的基团、或式-NRA2-CO-所代表的基团；
A22和RA2每个独立地代表氢原子、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-员杂芳基、4-至8-员杂环基、5-至10-员杂芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基；
然而，A22和RA2每个可独立地具有1-3个选自下述取代基D的取代基：
<取代基D>
取代基D代表下列基团：羟基、氰基、硝基、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、式-NRD1-RD2(其中RD1和RD2每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)所代表的基团、式-CO-RD3(其中RD3代表4至8-员杂环基)所代表的基团、和式-CO-RD4-RD5(其中RD4代表单键、氧原子、或式-NRD6-所代表的基团；RD5和RD6每个独立地代表氢原子、C3-8环烷基、或C1-6烷基)所代表的基团)；
[20]根据[1]至[18]中任一项的化合物、或其盐或水合物，
其中R2代表氢原子、氰基、羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、式-CONRD7RD8(其中RD7和RD8每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)所代表的基团、或式-A23-A24所代表的基团
(其中A23代表氧原子、硫原子或式-NRA3-所代表的基团；
A24和RA3每个独立地代表氢原子、可具有选自下述取代基D1的取代基的C1-6烷基、可具有选自下述取代基D1的取代基的C3-8环烷基、可具有选自下述取代基D1的取代基的C2-6链烯基、可具有选自下述取代基D1的取代基的C2-6炔基、可具有选自下述取代基D1的取代基的苯基、或可具有选自下述取代基D1的取代基的5至10-员杂芳基：
<取代基D1>
取代基D1代表下列基团：羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、式-CONRD7RD8(其中RD7和RD8每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)所代表的基团、吡咯烷-1-基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基)；
[21]根据[1]至[18]中任一项的化合物、或其盐或水合物，
其中R2代表氢原子、氰基、C1-6烷氧基、或式-A25-A26所代表的基团
(其中A25代表氧原子、硫原子、或式-NRA4-所代表的基团；
A26和RA4每个独立地代表氢原子、具有选自下述取代基D1的取代基的C1-6烷基、具有选自下述取代基D1的取代基的C3-8环烷基、或具有选自下述取代基D1的取代基的苯基：
<取代基D1>
取代基D1代表下列基团：羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、式-CONRD7RD8(其中RD7和RD8每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)所代表的基团、吡咯烷-1-基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基)；
[22]根据[1]至[18]中任一项的化合物、或其盐或水合物，
其中R2是氢原子、氰基、甲氧基、氨基甲酰基苯氧基、或下式所代表的基团：
Figure C0381896800151
或
Figure C0381896800152
(其中A27代表氧原子、硫原子或-NH-；A28和A29每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)；
[23]根据[1]至[18]中任一项的化合物、或其盐或水合物，其中R2是氢原子、氰基或2-氨基甲酰基苯氧基；
[24]根据[1]的化合物、或其盐或水合物，其中如上所示的式(I)化合物选自：
7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮，
3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮，
2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-丁炔基)-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮，
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺，
7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈，和
2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲基]苄腈；
[25]包含[1]至[24]中任一个化合物的药物制剂；
[26]包含[1]至[24]中任一个化合物的二肽基肽酶IV抑制剂；
[27]包含[1]至[24]中任一个化合物和用于制剂的佐剂的药物组合物；
[28]用于糖尿病的预防性或治疗性的药物，其包括[1]至[24]中的任一个化合物；
[29]用于糖尿病、肥胖症、高脂血症、AIDS、骨质疏松症、胃肠道病症、血管发生、不育症、炎性疾病、变应性疾病、或癌症的预防性或治疗性的药物，其包括[1]至[24]中的任一个化合物；
[30]免疫调节剂、激素调节剂、或抗风湿药，其包括[1]至[24]中的任一个化合物；
[31]对疾病的治疗或预防性方法，在所述疾病中二肽基肽酶IV的抑止是有效的，其中所述方法包括将[1]至[24]中的任一个化合物、或其盐或水合物以药学上有效量给药于患者；
[32][1]至[24]中的任一个化合物、或其盐或水合物在制备药物制剂中的用途；
[33][1]至[24]中的任一个化合物、或其盐或水合物在制备对疾病治疗或预防性的药物中的用途，在所述疾病中二肽基肽酶IV的抑止是有效的；
[34]下式所代表的化合物、或其盐或水合物
Figure C0381896800161
其中，
T0代表，
如上述[1]中的T1所代表的基团、可具有一个或多个取代基的吡啶基、可具有一个或多个取代基的吡啶、下式所代表的基团：
下式所代表的可具有一个或多个取代基的基团：
Figure C0381896800163
(其中n和m每个独立地代表0或1)、或下式所代表的可具有一个或多个取代基的基团：
Figure C0381896800171
(其中n和m每个独立地代表0或1)；
X0代表可具有一个或多个取代基的C3-8环烷基、可具有一个或多个取代基的C1-6烷基、可具有一个或多个取代基的C2-6链烯基、可具有一个或多个取代基的C2-6炔基、可具有一个或多个取代基的C6-10芳基、可具有一个或多个取代基的5至10-员杂芳基、可具有一个或多个取代基的C6-10芳基C1-6烷基、或可具有一个或多个取代基的5至10-员杂芳基C1-6烷基；和
R1、Z1和Z2如上[1]所定义；
[35]下式所代表的化合物、或其盐或水合物，
Figure C0381896800172
其中R1、R2、T1、Z1和Z2如上[1]所定义；
[36]下式所代表的化合物、或其盐或水合物，
Figure C0381896800173
其中R1、R2、T1、Z1和Z2如上[1]所定义；
[37]下式所代表的化合物、或其盐或水合物，
其中，
R1如上[1]中所定义；
Rp5代表叔丁氧基羰基氧基、三苯甲基或式-SO2NH2所代表的基团；和
T10代表卤原子或氢原子；
[38]下式所代表的化合物、或其盐或水合物，
Figure C0381896800181
其中，
R1如上[1]中所定义；和
T11代表卤原子或下式所代表的基团：
Figure C0381896800182
(其中T13代表叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、或甲酰基))；
[39]下式所代表的化合物、或其盐或水合物，
Figure C0381896800183
其中，
R1和X分别如上[1]所定义；和
T12代表卤原子；
[40]下式所代表的化合物、或其盐或水合物，
Figure C0381896800184
其中，
X如上[1]中所定义，除了当X为苄基外；
T21和T22每个独立地代表卤原子；和
T11代表卤原子或下式所代表的基团：
Figure C0381896800185
(其中T13代表叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、或甲酰基))；
[41]下式所代表的化合物、或其盐或水合物
Figure C0381896800191
其中，
X和R1分别如上[1]所定义；
T22代表卤原子；和
T13代表叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、或甲酰基；
[42]下式所代表的化合物、或其盐或水合物
Figure C0381896800192
其中，
T1的环代表在环中含有两个氮原子的单环或二环6-至12-员杂环基，其可具有一个或多个取代基；
X代表可具有一个或多个取代基的C1-6烷基、可具有一个或多个取代基的C2-6链烯基、可具有一个或多个取代基的C2-6炔基、可具有一个或多个取代基的C6-10芳基、可具有一个或多个取代基的5至10-员杂芳基、可具有一个或多个取代基的C6-10芳基C1-6烷基、或可具有一个或多个取代基的5至10-员杂芳基C1-6烷基；
X可与构成T1环的原子形成化学键；
Z1和Z2每个独立地代表氮原子或式-CR2＝所代表的基团；
R1和R2独立地代表氢原子、可具有一个或多个取代基的4-至8-员杂环基、或式-A0-A1-A2所代表的基团
(其中A0代表单键或可具有1-3个选自下述取代基B的取代基的C1-6亚烷基；A1代表单键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、式-O-CO-所代表的基团、式-CO-O-所代表的基团、式-NRA-所代表的基团、式-CO-NRA-所代表的基团、式-NRA-CO-所代表的基团、式-SO2-NRA-所代表的基团、或式-NRA-SO2-所代表的基团；
A2和RA每个独立地代表氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、或4至8-员杂环基。然而，A2和RA每个可独立地具有1-3个选自下述取代基B的取代基：
除了下述情况外：(i)R1和R2都为氢原子，和(ii)R2为羟基。
<取代基B>
取代基B代表下列基团：羟基、氰基、卤原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和式-CO-RB-RB2(其中RB代表单键、氧原子、或式-NRB3-所代表的基团；RB2和RB3每个独立地代表氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5至10-员杂芳基C1-6烷基、1-吡咯烷基、1-吗啉基、1-哌嗪基、或1-哌啶基)所代表的基团)；
具体实施方式
下面将详细说明本发明。
本文中，为了便于说明，化合物的结构式有时代表某一确定的异构体。然而，本发明的化合物可包括所有可能的异构体，如结构上可能的几何异构体、由于不对称碳原子的存在而导致的旋光异构体、立体异构体、互变异构体、以及异构体的混合物，并不局限于为了便于说明所用式的异构体，并且可为两种异构体中的任何一个或两种异构体的混合物。因此，本发明的化合物可为在它们的分子或它们的外消旋化合物中具有不对称碳原子的光活性化合物中的任何一个，并不限于它们中的一个而是包括它们两者。此外，本发明的化合物可显示晶体多晶型现象，但同样的并不局限于这些中的任何一个而可为这些晶形中的任何一个或以两种或更多种晶形的混合物形式存在。本发明的化合物还包括无水和水合形式。本发明化合物通过体内新陈代谢所产生的物质也包括在本权利要求的范围内。
定义文中所用的术语和符号，并在下文中详细描述本发明。
如文中所用的短语“C1-6烷基”指的是含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其为可通过从含有1-6个碳的脂肪族烃中除去任一个氢原子而得到的单价基团，并且特别地，包括例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基和2，3-二甲基-2-丁基。
如文中所用的短语“C2-6链烯基”指的是含有2-6个碳的直链或支链的链烯基，并且特别地，包括例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基和己烯基。
如文中所用的短语“C2-6炔基”指的是含有2-6个碳的直链或支链的炔基，并且特别地，包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
如文中所用的短语“C3-8环烷基”指的是含有3-8个碳原子的环状脂肪族烃基团，并且特别地，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如文中所用的短语“C1-6亚烷基”指的是由如上定义的“C1-6烷基”中除去另一个任意的氢原子所获得的二价基团，并且特别地，包括例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、四亚甲基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基。
如文中所用的短语“C3-8环亚烷基”指的是由如上定义的“C3-8环烷基”中除去另一个任意的氢原子所获得的二价基团。
如文中所用的短语“C1-6烷氧基”指的是氧代基与如上定义的“C1-6烷基”相连，并且特别地，包括例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基3，3-二甲基-2-丁氧基和2，3-二甲基-2-丁氧基。
如文中所用的短语“C1-6烷硫基”指的是硫代基与如上定义的“C1-6烷基”相连，并且特别地，包括例如甲硫基、乙硫基、1-丙硫基、2-丙硫基、丁硫基和戊硫基。
如文中所用的短语“C2-7烷氧基羰基”指的是羰基与如上定义的“C1-6烷氧基”相连，并且特别地，包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、1-丙氧基羰基和2-丙氧基羰基。
如文中所用的短语“C2-7烷基羰基”指的是羰基与如上定义的“C1-6烷基”相连，并且特别地，包括例如甲基羰基、乙基羰基、1-丙基羰基和2-丙基羰基。
如文中所用的术语“卤素原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
如文中所用的短语“C6-10芳基”指的是含6-10个碳原子的芳香环烃基，并且特别地，包括例如苯基、1-萘基和2-萘基。
如文中所用的术语“杂原子”指的是硫原子、氧原子、或氮原子。
如文中所用的短语 “5至10-员杂芳环”指的是含有一个或更多杂原子的芳香5至10-员环，并且特别地，包括例如吡啶环、噻吩环、呋喃环、吡咯环、唑环、异唑环、噻唑环、噻二唑环(thiadiazole ring)、异噻唑环、咪唑环、三唑环、吡唑环、呋咱环、噻二唑环(thiadiazole ring)、二唑环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、三嗪环、吲哚环、异吲哚环、吲唑环、色烯环、喹啉环、异喹啉环、噌啉环、喹唑啉环、喹啉环、萘啶环、2，3-二氮杂萘环、嘌呤环、蝶啶环、噻吩并呋喃环、咪唑并噻唑环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并唑环、苯并噻唑环、苯并噻二唑环、苯并咪唑环、咪唑并吡啶环、吡咯并吡啶环、吡咯并嘧啶环和吡啶并嘧啶环。优选的“5至10-员杂芳环”包括吡啶环、噻吩环、呋喃环、吡咯环、咪唑环、1，2，4-三唑环、噻唑环、噻二唑环、吡唑环、呋咱环、噻二唑环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、异喹啉环、苯并唑环、苯并噻唑环和苯并咪唑环。最优选的实例为吡啶环。
如文中所用的短语“ 5至10-员杂芳基”指的是由上述“5至10-员杂芳环”中除去任何一个或两个氢原子所得到的一价或二价基团。
如文中所用的短语“4至8-员杂环”指的是非芳香环，其中：
(i)构成该环的原子数为4-8；
(ii)构成该环的原子包括1-2个杂原子；
(iii)该环可含有1-2个双键；
(iv)该环可含有1-3个羰基；和
(v)该环为单环。
具体地，所述4至8-员杂环包括，例如氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、氮杂环庚烷环、氮杂环辛烷(azocane)环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、吗啉环、硫吗啉环、哌嗪环、噻唑烷环、二烷环、咪唑啉环、噻唑啉环和下式之一所代表的环：
Figure C0381896800231
或
Figure C0381896800232
(其中s代表1-3的整数；T3x代表亚甲基、氧原子或式-NT4x-所代表的基团，其中T4x代表氢原子或C1-6烷基。优选地“4-至8-员杂环”包括吡咯烷环、哌啶环、氮杂环庚烷环、吗啉环、硫吗啉环、哌嗪环、二氢呋喃-2-酮环和噻唑烷环。
如文中所用的短语“4至8-员杂环基”指的是由上述“4至8-员杂环”中除去任何一个或两个氢原子所得到的一价或二价基团。优选地，该“4至8-员杂环基”包括哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和吗啉-4-基。
如文中所用的短语“C6-10芳基C1-6烷基”指的是如上所定义的“C1-6烷基”中的任意氢原子被如上所定义的“C6-10芳基”所取代而得到的基团，并且特别地，包括例如苄基、苯乙基和3-苯基-1-丙基。
如文中所用的短语“5至10-员杂芳基C1-6烷基”指的是如上所定义的“C1-6烷基”中的任意氢原子被如上所定义的“5至10-员杂芳基”所取代而得到的基团，并且特别地，包括例如2-吡啶基甲基和2-噻吩基甲基基团。
如文中所用的短语“4至8-员杂环C1-6烷基”指的是如上所定义的“C1-6烷基”中的任意氢原子被如上所定义的“4至8-员杂环基”所取代而得到的基团。
如文中所用的短语“环中含一个或两个氮原子的单环或二环4至12-员杂环基，其可具有一个或多个取代基”指的是其可具有一个或多个取代基的非芳香环基团。在所述非芳香环基团中：
(i)构成该环状基团的环原子数为4-12；
(ii)构成该环状基团的环原子包括一个或两个氮原子；和
(iii)该基团为单环或二环结构。
特别地，该基团由下式代表：
或
Figure C0381896800242
(其中n和m每个独立地代表0或1；R31至R44独立地代表氢原子或选自短语“其可具有一个或多个取代基”中所涉及的取代基(如下定义的取代基S)；R31至R44中任意两个可共同形成C1-6亚烷基)。
如文中所用的短语“其可具有一个或多个取代基”指的是在可取代的位置以任何组合可具有一个或多个取代基的基团。特别地，该取代基包括，例如选自如下定义的取代基S的取代基。
<取代基S>
该基团包括：
(1)卤原子，
(2)羟基，
(3)巯基，
(4)硝基，
(5)氰基，
(6)甲酰基，
(7)羧基，
(8)三氟甲基，
(9)三氟甲氧基，
(10)氨基，
(11)氧代基，
(12)亚氨基，和
(13)式-T1x-T2x所代表的基团(其中T1x为单键、C1-6亚烷基、氧原子、式-CO-所代表的基团、式-S-所代表的基团、式-S(O)-所代表的基团、式-S(O)2-所代表的基团、式-O-CO-所代表的基团、式-CO-O-所代表的基团、式-NRT-所代表的基团、式-CO-NRT-所代表的基团、式-NRT-CO-所代表的基团、式-SO2-NRT-所代表的基团、式-NRT-SO2-所代表的基团、式-NH-CO-NRT-所代表的基团或式-NH-CS-NRT-所代表的基团；
T2x代表氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、1-萘基、2-萘基、5至10-员杂芳基或4至8-员杂环基；
RT代表氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
条件是T2x和RT每个可独立地具有1-3个选自如下定义的取代基T的取代基)。
<取代基T>
该基团包括：羟基、氰基、卤原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、1-萘基、2-萘基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-7烷氧基羰基等。
<取代基S>优选包括：
(1)卤原子，
(2)羟基，
(3)氰基，
(4)羧基，
(5)三氟甲基，
(6)三氟甲氧基，
(7)氨基，
(8)C1-6烷基，
(9)C3-8环烷基，
(10)C2-6链烯基，
(11)C2-6炔基，
(12)苯基，和
(13)C1-6烷氧基。
如文中所用的术语“下式所代表的基团：
Figure C0381896800251
(其中n和m每个独立地代表0或1)，其可具有一个或多个取代基”指的是下式所代表的基团：
(其中R31至R44独立地代表氢原子或选自如上定义的短语“其可具有一个或多个取代基”中所涉及的取代基(如上定义的取代基S)；n和m每个独立地代表0或1)。优选其中m＝n＝0的情况。更优选地，该术语指的是下式之一所代表的基团：
Figure C0381896800262
或
Figure C0381896800263
(其中R31、R32、R33、R34和R35独立地代表氢原子或选自短语“其可具有一个或多个取代基”中所涉及的取代基(如上定义的取代基S))；条件是R31、R32、R33、R34和R35中至少三个为氢原子。还更优选地，该术语指的是下式之一所代表的基团：
Figure C0381896800264
或
最优选地，该术语指的是下式所代表的基团：
Figure C0381896800266
如文中所用的术语“下式所代表的基团：
Figure C0381896800267
(其中n和m每个独立地代表0或1)”指的是下式之一所代表的基团：
Figure C0381896800271
或
Figure C0381896800272
如文中所用的术语“可具有一个或多个取代基的哌啶-1-基”指的是“哌啶-1-基”，其在可取代的位置可具有一个或多个选自短语“其可具有一个或多个取代基”中所涉及的取代基(如上定义的取代基S)。优选地，该“可具有一个或多个取代基的哌啶-1-基”指的是下式所代表的基团：
Figure C0381896800273
(其中R31、R32、R33、R34和R35每个独立地代表氢原子或选自短语“其可具有一个或多个取代基”中所涉及的取代基(如上定义的取代基S))；条件是R31、R32、R33、R34和R35中至少三个为氢原子。优选地，该术语指的是下式之一所代表的基团：
或
更优选地，该术语指的是下式之一所代表的基团：
Figure C0381896800281
如文中所用的短语“可具有一个或多个取代基的氮杂环丁-1-基”指的是“氮杂环丁-1-基”，其在可取代的位置可具有一个或更多选自短语“其可具有一个或多个取代基”中所涉及的取代基。
如文中所用的短语“可具有一个或多个取代基的吡咯烷-1-基”指的是“吡咯烷-1-基”，其在可取代的位置可具有一个或更多选自短语“其可具有一个或多个取代基”中所涉及的取代基。
如文中所用的短语“可具有一个或多个取代基的哌啶-1-基”指的是“哌啶-1-基”，其在可取代的位置可具有一个或更多选自短语“其可具有一个或多个取代基”中所涉及的取代基。
如文中所用的短语“可具有一个或多个取代基的氮杂环庚-1-基”指的是“氮杂环庚-1-基”，其在可取代的位置可具有一个或更多选自短语“其可具有一个或多个取代基”中所涉及的取代基。
如文中所用的短语“可具有氨基基团的哌啶-1-基”指的是在可取代的位置可具有氨基基团的“哌啶-1-基”。特别地，该“可具有氨基基团的哌啶-1-基”例如，指的是下式之一所代表的基团：
并且优选地，指的是下式之一所代表的基团：
Figure C0381896800291
如文中所用的短语“可具有氨基基团的氮杂环丁-1-基”指的是在可取代的位置可具有氨基基团的“氮杂环丁-1-基”。
如文中所用的短语“可具有氨基基团的吡咯烷-1-基”指的是在可取代的位置可具有氨基基团的“吡咯烷-1-基”。
如文中所用的短语“可具有氨基基团的哌啶-1-基”指的是在可取代的位置可具有氨基基团的“哌啶-1-基”。
如文中所用的短语“可具有氨基基团的氮杂环庚-1-基”指的是在可取代的位置可具有氨基基团的“氮杂环庚-1-基”。
如文中所用的在如上定义的取代基B中的短语“可具有一个或多个取代基的C1-6烷基”指的是“C1-6烷基”，其在可取代的位置可具有一个或更多选自短语“其可具有一个或多个取代基”中所涉及的取代基。优选地，所述“可具有一个或多个取代基的C1-6烷基”指的是可具有一个或两个取代基的C1-6烷基，该取代基选自氰基、羧基、C2-7烷氧基羰基、式-NR3TCOR4T所代表的基团、式-CONR3TR4T所代表的基团(其中R3T和R4T每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)和C1-6烷氧基。
在上述式(I)所代表的化合物中，R1和R2每个独立地代表式-A0-A1-A2(其中A0、A1和A2如上所定义)所代表的基团；当A0和A1都为单键时，“-A0-A1-”代表单键。
在上述式(I)中，短语“当Z2代表式-CR2＝所代表的基团时，R1和R2可共同形成5至7-员环”指的是上述式(I)所代表的化合物包括下式所代表的化合物(II)：
Figure C0381896800292
(其中Z1、X和T1如上所定义；AT1代表氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、可具有一个或多个取代基的亚甲基、或可具有一个或多个取代基的氮原子；AT2代表可具有一个或多个取代基的C2-6亚烷基)。在上述式(II)中，AT1优选代表氧原子，并且AT2优选代表C2-4亚烷基。
如文中所用的短语“氰苄基”指的是具有一个氰基基团的苄基，并且特别地，包括例如2-氰苄基、3-氰苄基和4-氰苄基。
如文中所用的短语“氟氰苄基”指的是具有一个氟原子和一个氰基基团的苄基，并且特别地，包括例如2-氰基-4-氟苄基和2-氰基-6-氟苄基。
如文中所用的短语“氨基甲酰基苯氧基基团”指的是具有式-CONH2所代表的基团的苯氧基基团，并且特别地，包括例如2-氨基甲酰基苯氧基基团、3-氨基甲酰基苯氧基基团和4-氨基甲酰基苯氧基基团。
文中对于“盐”的类型没有限制，只要这种盐为药学上可接受的并且是由本发明的任何化合物衍生得到的。这种盐包括，例如无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐和酸性或碱性氨基酸盐。
优选的无机酸盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。优选的有机酸盐的实例包括醋酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
优选的无机碱盐的实例包括：碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如钙盐和镁盐；铝盐；和铵盐。优选的有机碱盐的实例包括二乙胺盐、二乙醇胺盐、甲葡胺盐和N，N’-二苄基乙二胺盐。
优选的酸性氨基酸盐的实例包括天冬氨酸盐和谷氨酸盐。优选的碱性氨基酸盐的实例包括精氨酸盐、赖氨酸盐和鸟氨酸盐。
本发明提供下式(I)所代表的化合物、或其盐或水合物：
Figure C0381896800301
其中，
T1代表环中含有一个或两个氮原子的单环或二环4-至12-员杂环基，并且可具有一个或多个取代基；
X代表可具有一个或多个取代基的C1-6烷基、可具有一个或多个取代基的C2-6链烯基、可具有一个或多个取代基的C2-6炔基、可具有一个或多个取代基的C6-10芳基、可具有一个或多个取代基的5-至10-员杂芳基、可具有一个或多个取代基的C6-10芳基C1-6烷基、或可具有一个或多个取代基的5-至10-员杂芳基C1-6烷基；
Z1和Z2每个独立地代表氮原子或式-CR2＝所代表的基团；
R1和R2每个独立地代表式-A0-A1-A2所代表的基团
(其中A0代表单键或可具有1-3个选自下述取代基B的取代基的C1-6亚烷基；
A1代表单键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、式-O-CO-所代表的基团、式-CO-O-所代表的基团、式-NRA-所代表的基团、式-CO-NRA-所代表的基团、式-NRA-CO-所代表的基团、式-SO2-NRA-所代表的基团、或式-NRA-SO2-所代表的基团；
A2和RA每个独立地代表氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环基、5至10-员杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、或C2-7烷基羰基，条件是A2和RA每个可独立地具有1-3个选自下述取代基B的取代基)；
当Z2代表式-CR2＝所代表的基团时，R1和R2可共同形成5至7-员环。
然而排除下列情况：[1]R1是氢原子；Z1为氮原子；并且Z2为-CH＝；和[2]Z1为氮原子；并且Z2为-C(OH)＝。
<取代基B>
取代基B代表下列基团：羟基、巯基、氰基、硝基、卤原子、三氟甲基、可具有一个或多个取代基的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、式-SO2-NRB1-RB2所代表的基团、式-NRB1-CO-RB2所代表的基团、式-NRB1-RB2所代表的基团(其中RB1和RB2每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)、式-CO-RB3(其中RB3代表4至8-员杂环基)所代表的基团、式-CO-RB4-RB5所代表的基团和式-CH2-CO-RB4-RB5所代表的基团(其中RB4代表单键、氧原子或式-NRB6-所代表的基团；RB5和RB6每个独立地代表氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、或5至10-员杂芳基C1-6烷基)。
优选的式(I)所代表的化合物包括例如下列化合物：
(1)其中Z1和Z2中任一个但不是全部为氮原子的化合物；
(2)其中Z1为氮原子；Z2为式-CR2＝所代表的基团(其中R2具有与如上定义的R2相同的定义)的化合物；
(3)其中Z2为氮原子；Z1为式-CR2＝所代表的基团(其中R2具有与如上定义的R2相同的定义)的化合物；
(4)其中T1为可具有一个或多个取代基并由下式所代表的基团：
(其中n和m每个独立地代表0或1)、可具有一个或多个取代基的氮杂环丁-1-基、可具有一个或多个取代基的吡咯烷-1-基、可具有一个或多个取代基的哌啶-1-基、或可具有一个或多个取代基的氮杂环庚-1-基的化合物；
(5)其中T1为下式所代表的基团：
Figure C0381896800322
(其中n和m每个独立地代表0或1)、可具有氨基基团的氮杂环丁-1-基、可具有氨基基团的吡咯烷-1-基、可具有氨基基团的哌啶-1-基、或可具有氨基基团的氮杂环庚-1-基的化合物；
(6)其中T1为哌嗪-1-基或3-氨基哌啶-1-基的化合物；
(7)其中T1为哌嗪-1-基的化合物；
(8)其中X为式-X1-X2(其中X1代表单键或可具有一个或多个取代基的亚甲基；X2代表可具有一个或多个取代基的C2-6链烯基、可具有一个或多个取代基的C2-6炔基、或可具有一个或多个取代基的苯基)所代表的基团的化合物；
(9)其中X为式-X11-X12(其中X11代表单键或亚甲基；X12代表C2-6链烯基、C2-6炔基、或可具有一个或多个取代基的苯基)所代表的基团的化合物；
(10)化合物，其中上面式-X11-X12基团所代表的X的可具有一个或多个取代基的苯基为在2位上可具有取代基的苯基，所述取代基选自：羟基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、氟甲基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、氰基、甲酰基和C2-7烷氧基羰基；
(11)其中X为3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁炔-1-基、苄基、或2-氯苯基的化合物；
(12)其中X为2-丁炔-1-基的化合物；
(13)其中R1是氢原子或式-A10-A11-A12所代表的基团的化合物，
其中A10代表可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的C1-6亚烷基；
A11代表单键、氧原子、硫原子、或羰基；
A12代表氢原子、可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的C6-10芳基、可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的5至10-员杂芳基、可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的5至10-员杂芳基C1-6烷基、或可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的C6-10芳基C1-6烷基；
<取代基C>
取代基C代表下列基团：羟基、硝基、氰基、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、式-NRC1-RC2(其中每个RC1和RC2独立地代表氢原子或C1-6烷基)所代表的基团、式-CO-RC3-RC4所代表的基团和式-CH2-CO-RC3-RC4(其中RC3代表单键、氧原子或式-NRC5-所代表的基团；RC4和RC5每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)所代表的基团；
(14)其中R1是氢原子、可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的C1-6烷基、可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的5至10-员杂芳基C1-6烷基、或可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的C6-10芳基C1-6烷基的化合物；
<取代基C>
取代基C代表下列基团：羟基、硝基、氰基、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、式-NRC1-RC2(其中RC1和RC2每个独立地代表氢原子、或C1-6烷基)所代表的基团、式-CO-RC3-RC4所代表的基团和式-CH2-CO-RC3-RC4所代表的基团(其中RC3代表单键、氧原子、或式-NRC5-所代表的基团；RC4和RC5每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)；
(15)化合物，其中由R1代表的式-A10-A11-A12基团的如上所定义的取代基C包括氰基、C1-6烷氧基、C2-7烷氧基羰基和卤原子；
(16)其中R1为甲基、氰苄基、氟氰苄基、苯乙基、2-甲氧基乙基或4-甲氧基羰基-吡啶-2-基的化合物；
(17)其中R1为甲基或2-氰苄基的化合物；
(18)其中R2是氢原子、氰基、或式-A21-A22所代表的基团的化合物，
其中A21代表单键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、式-O-CO-所代表的基团、式-CO-O-所代表的基团、式-NRA2-所代表的基团、式-CO-NRA2-所代表的基团、或式-NRA2-CO-所代表的基团；
A22和RA2每个独立地代表氢原子、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、4至8-员杂环基、5至10-员杂芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，条件是A22和RA2每个可独立地具有1-3个选自下述取代基D的取代基；
<取代基D>
取代基D代表下列基团：羟基、氰基、硝基、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、式-NRD1-RD2(其中RD1和RD2每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)所代表的基团、式-CO-RD3(其中RD3代表4至8-员杂环基)所代表的基团、和式-CO-RD4-RD5(其中RD4代表单键、氧原子、或式-NRD6-所代表的基团，RD5和RD6每个独立地代表氢原子、C3-8环烷基或C1-6烷基)所代表的基团；
(19)化合物，其中R2是氢原子、氰基、羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、式-CONRD7RD8(其中RD7和RD8每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)所代表的基团、式-A23-A24所代表的基团(其中A23代表氧原子、硫原子、或式-NRA3-所代表的基团；A24和RA3每个独立地代表氢原子、可具有选自下述取代基D1的取代基的C1-6烷基、可具有选自下述取代基D1的取代基的C3-8环烷基、可具有选自下述取代基D1的取代基的C2-6链烯基、可具有选自下述取代基D1的取代基的C2-6炔基、可具有选自下述取代基D1的取代基的苯基、或可具有选自下述取代基D1的取代基的5至10-员杂芳基；
<取代基D1>
取代基D1代表下列基团：羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、式-CONRD7RD8(其中RD7和RD8每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)所代表的基团、吡咯烷-1-基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(20)其中R2是氢原子、氰基、C1-6烷氧基、或式-A25-A26(其中A25代表氧原子、硫原子、或式-NRA4-所代表的基团；A26和RA4每个独立地代表氢原子、具有选自下述取代基D1的取代基的C1-6烷基、具有选自下述取代基D1的取代基的C3-8环烷基或具有选自下述取代基D1的取代基的苯基)所代表的基团的化合物；
<取代基D1>
取代基D1代表下列基团：羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、式-CONRD7RD8(其中RD7和RD8每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)所代表的基团、吡咯烷-1-基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
(21)其中R2是氢原子、氰基、甲氧基、氨基甲酰基苯氧基、下式之一所代表的基团：
Figure C0381896800351
或
Figure C0381896800352
(其中A27代表氧原子、硫原子、或式-NH-所代表的基团；A28和A29每个独立地代表氢原子或C1-6烷基)的化合物；
(22)其中R2是氢原子、氰基、或氨基甲酰基苯氧基的化合物。
在上述化合物中，对于Z1和Z2，优选的序号为(1)-(3)，最优选序号(3)；对于T1，优选的序号为(4)-(7)，最优选序号(7)；对于X，优选的序号为(8)-(12)，最优选序号(12)；对于R1，优选的序号为(13)-(17)，最优选序号(17)；对于R2，优选的序号为(18)-(22)，最优选序号(22)。
此外，优选的上式(I)所代表的化合物包括选自(1)-(3)、(4)-(7)、(8)-(12)、(13)-(17)和(18)-(22)中的任意2至5个实施方案中所定义的化合物。
优选的化合物包括，例如下面具体的实施方案的结合所定义的化合物：
(i)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(1)、(4)、(8)、(13)和(18)中所描述的那些基团；
(ii)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(2)、(6)、(11)、(16)和(19)中所描述的那些基团；
(iii)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(2)、(6)、(11)、(16)和(20)中所描述的那些基团；
(iv)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(2)、(6)、(11)、(16)和(21)中所描述的那些基团；
(v)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(2)、(6)、(11)、(16)和(22)中所描述的那些基团；
(vi)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(2)、(6)、(12)、(17)和(19)中所描述的那些基团；
(vii)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(2)、(6)、(12)、(17)和(20)中所描述的那些基团；
(viii)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(2)、(6)、(12)、(17)和(21)中所描述的那些基团；
(ix)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(2)、(6)、(12)、(17)和(22)中所描述的那些基团；
(x)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(3)、(6)、(11)、(16)和(19)中所描述的那些基团；
(xi)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(3)、(6)、(11)、(16)和(20)中所描述的那些基团；
(xii)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(3)、(6)、(11)、(16)和(21)中所描述的那些基团；
(xiii)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(3)、(6)、(11)、(16)和(22)中所描述的那些基团；
(xiv)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(3)、(6)、(12)、(17)和(19)中所描述的那些基团；
(xv)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(3)、(6)、(12)、(17)和(20)中所描述的那些基团；
(xvi)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(3)、(6)、(12)、(17)和(21)中所描述的那些基团；
(xvii)上式(I)所代表的化合物，其中Z1和Z2、T1、X、R1和R2分别代表上述(3)、(6)、(12)、(17)和(22)中所描述的那些基团。
在这些化合物中，对于(ii)至(ix)，优选程度按照(ii)至(ix)的顺序增加，而且对于(x)至(xvii)，优选程度按照(x)至(xvii)的顺序增加。
式(I)化合物的具体实例列于下表中，但是并不局限于此。
Figure C0381896800371
表中所用的缩写具有下列含义：
P1，哌嗪-1-基；P2，3-氨基-哌啶-1-基；2Btyn，2-丁炔-1-基；3Me2Bten，3-甲基-2-丁烯-1-基；Me，甲基；Et，乙基；2-CNBen，2-氰基苄基；6F2CNBen，6-氟-2-氰基苄基；苯乙基，2-苯基乙基；2Ph2OxEt，2-苯基-2-氧代乙基；-CR2＝，-CR2＝
    Z1     Z2  T1  X   R1   R2
    123456789101112131415161718     NNNNNNNNNNNNNNNNNN     -CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝  P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1  2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn   -CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH32-CNBen2-CNBen2-CNBen2-CNBen2-CNBen2-CNBen2-CNBen2-CNBen6F2CNBen6F2CNBen   -H-CN-OMe-O-1-C2H4-1-CO2Et-O-CH2-CO2Et-O-1-cC3H4-1-CO2Et-S-CH2-CO2Me氨基甲酰基苯氧基-H-CN-OMe-O-1-C2H4-1-CO2Et-O-CH2-CO2Et-O-1-cC3H4-1-CO2Et-S-CH2-CO2Me氨基甲酰基苯氧基-H-CN
  19202122232425262728293031323334353637383940414243444546474849   NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN   -CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝   P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P1P2P2P2P2P2P2P2P2P2  2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn2Btyn     6F2CNBen6F2CNBen6F2CNBen6F2CNBen6F2CNBen6F2CNBen苯乙基苯乙基苯乙基苯乙基苯乙基苯乙基苯乙基苯乙基2Ph2OxEt2Ph2OxEt2Ph2OxEt2Ph2OxEt2Ph2OxEt2Ph2OxEt2Ph2OxEt2Ph2OxEt-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH32-CNBen -OMe-O-1-C2H4-1-CO2Et-O-CH2-CO2Et-O-1-cC3H4-1-CO2Et-S-CH2-CO2Me氨基甲酰基苯氧基-H-CN-OMe-O-1-C2H4-1-CO2Et-O-CH2-CO2Et-O-1-cC3H4-1-CO2Et-S-CH2-CO2Me氨基甲酰基苯氧基-H-CN-OMe-O-1-C2H4-1-CO2Et-O-CH2-CO2Et-O-1-cC3H4-1-CO2Et-S-CH2-CO2Me氨基甲酰基苯氧基-H-CN-OMe-O-1-C2H4-1-CO2Et-O-CH2-CO2Et-O-1-cC3H4-1-CO2Et-S-CH2-CO2Me氨基甲酰基苯氧基-H
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    143144145146147148149150151152153154155156157158159160161162163164165166167168169170171172173 -CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CR2＝-CH＝-CH＝-CH＝ NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN-CR2＝-CR2＝-CR2＝  P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P2P1P1P1  3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten3Me2Bten2Btyn2Btyn2Btyn   -CH3-CH3-CH3-CH32-CNBen2-CNBen2-CNBen2-CNBen2-CNBen2-CNBen6F2CNBen6F2CNBen6F2CNBen6F2CNBen6F2CNBen6F2CNBen苯乙基苯乙基苯乙基苯乙基苯乙基苯乙基2Ph2OxEt2Ph2OxEt2Ph2OxEt2Ph2OxEt2Ph2OxEt2Ph2OxEt-CH3-CH3-CH3 -OMe-CONH2-O-CH2-CO2Et氨基甲酰基苯氧基-H-CN-OMe-CONH2-O-CH2-CO2Et氨基甲酰基苯氧基-H-CN-OMe-CONH2-O-CH2-CO2Et氨基甲酰基苯氧基-H-CN-OMe-CONH2-O-CH2-CO2Et氨基甲酰基苯氧基-H-CN-OMe-CONH2-O-CH2-CO2Et氨基甲酰基苯氧基-H-CN-CO2Me
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在上面所列出的化合物中，优选序号1、2、4、6、7、8、10、13、16、41、42、44、50、53、81、85、86、87、111、141和183，并且更优选序号2、4、8、10、81、87和111的化合物。
[典型的合成方法]
制备上式(I)所代表的本发明化合物的典型方法描述如下。
制备方法中的每个符号定义如下。R31至R42、n、m、R1、R2、X、A0、A1、A2、RA和T1如上所定义。
U1和U3每个独立地代表离去基团，如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、或对甲苯磺酰氧基。
Rp1、Rp2和Rp3每个独立地代表-NH-保护基，如新戊酰氧基甲基和三甲基硅烷基乙氧基甲基。
Rp4代表羟基-保护基，如叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
Rp5代表NH-保护基，如N，N-二甲基氨磺酰基、三苯甲基、苄基和叔丁氧基羰基。
U2和U4每个独立地代表氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、式-B(OH)2所代表的基团、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂甲硼烷-2-基、或式-Sn(Rz)3(其中Rz代表C1-6烷基)所代表的基团。
Rx2为式-O-A2所代表的基团、式-S-A2所代表的基团、式-N(RA)A2所代表的基团、或可具有一个或多个取代基的4-至8-员杂环基(例如1-吡咯烷基、1-吗啉基、1-哌嗪基、或1-哌啶基)等。
Rx3代表式-A0-A1-A2所代表的基团，如氰基、可具有一个或多个取代基的C1-6烷基、可具有一个或多个取代基的C3-8环烷基、可具有一个或多个取代基的C2-6链烯基、可具有一个或多个取代基的C2-6炔基和可具有一个或多个取代基的C6-10芳基。
A2COOR代表C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-员杂芳基、4-至8-员杂环基、5-至10-员杂芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每个含有酯基。
A2COOH代表C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-员杂芳基、4-至8-员杂环基、5-至10-员杂芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每个含有羧酸。
A2NO2代表C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-员杂芳基、4-至8-员杂环基、5-至10-员杂芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每个含有硝基。
A2NH2代表C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-员杂芳基、4-至8-员杂环基、5-至10-员杂芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每个含有氨基。
A2CN代表C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-员杂芳基、4-至8-员杂环基、5-至10-员杂芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每个含有腈基。
ACONH2代表C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-员杂芳基、4-至8-员杂环基、5-至10-员杂芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基，其中每个含有羧酰胺基。
M代表-MgCl、-MgBr、-Sn(Rz)3(其中Rz定义同上)等。
术语“室温”指的是约20至约30℃的温度。
T1a定义为T1所代表的基团、或下式所代表的基团：
Figure C0381896800461
下式所代表的基团：
Figure C0381896800462
(其中R31至R44如上所定义，除了R31至R44中任何一个代表-NH-Rp3以外)、或下式所代表的基团：
Figure C0381896800463
(其中R31至R40如上所定义，除了R31至R40中任何一个代表-NH-Rp3以外)。
在下面反应图解中所代表的反应实例中，除非另外指明，所用的反应物、催化剂、及其它的量(当量、重量％和重量比)是以每个反应图解中与主要化合物的比例来表示的。主要化合物指的是反应图解中化学式所代表的并具有本发明化合物主链的化合物。
制备方法A
Figure C0381896800471
[步骤A1]
在该步骤中，将-NH-保护试剂与化合物(1a)[CAS No.56160-64-6]反应，得到化合物(2a)。反应条件是根据所用的-NH-保护试剂的类型来选择。该反应可以在使用试剂来引入保护基的通常所用的条件下进行。
-NH-保护试剂可以是通常用于引入-NH-保护基的试剂。特别地，这种-NH-保护试剂包括例如氯甲基新戊酸酯。优选使用1-2当量的保护试剂。用于该反应的溶剂包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷。优选使用N，N-二甲基甲酰胺。
该反应可以在碱存在下完成。该反应中所用的碱的实例包括碳酸铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和氢化钠。优选使用氢化钠。在这种情况下，碱的使用量优选为1至5当量。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。优选的反应温度为室温。
[步骤A2]
在该步骤中，将化合物(2a)与化合物(2a-2)反应，得到化合物(3a)。
化合物(2a-2)可以是任何为亲电试剂的化合物，如卤代烷。具体实例包括卤烃类如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷和苄基溴；链烯基卤化物如烯丙基溴化物和1-溴-3-甲基-2-丁烯；以及炔基卤化物如炔丙基溴化物和1-溴-2-丁炔。优选使用一至两当量的亲电试剂。
用于该反应的溶剂包括，例如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二烷、四氢呋喃和甲苯。
该反应可以在有或没有碱的存在下完成。该反应中所用的碱的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、甲基锂、双(三甲基硅烷基)氨基化锂、双(三甲基硅烷基)氨基化钠和双(三甲基硅烷基)氨基化钾。在这种情况下，优选使用一至两当量的碱。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
[步骤A3]
在该步骤中，除去化合物(3a)7-位上的苄基，得到化合物(4a)。
特别地，化合物(4a)可以由化合物(3a)例如在氢气下，在金属催化剂存在下通过催化还原制备得到，但反应条件并不局限于此。
用于该反应的具体溶剂包括，例如甲醇、乙醇、丙醇、乙酸、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二烷、四氢呋喃和甲苯。金属催化剂的实例包括钯碳、氧化铂和兰尼镍。金属催化剂优选以0.5-50重量％的量使用。氢的压强优选为1-5atm。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
[步骤A4]
在该步骤中，将化合物(4a)与化合物(4a-2)反应，得到化合物(5a)。
化合物(4a-2)的具体实例为：卤烃类如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷和苄基溴；链烯基卤化物如烯丙基溴化物和1-溴-3-甲基-2-丁烯；或炔基卤化物如炔丙基溴化物和1-溴-2-丁炔。这些卤化物优选以一至两当量使用。
用于该反应的溶剂包括二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二烷、四氢呋喃和甲苯。
该反应可以在有或没有碱的条件下进行。该反应中所用的碱的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、甲基锂、双(三甲基硅烷基)氨基化锂、双(三甲基硅烷基)氨基化钠和双(三甲基硅烷基)氨基化钾。在这种情况下，优选使用1-4当量的碱。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
化合物(5a)可以通过使化合物(4a)在铜催化剂和碱存在下与化合物(4a-2)反应制备得到。在这种情况下，优选使用0.1-2当量的铜催化剂和1-10当量的碱。
在该反应中，化合物(4a-2)可为芳基硼酸、杂芳基硼酸等，其中X是可具有一个或多个取代基的C6-10芳基、或可具有一个或多个取代基的5-至10-员杂芳基，并且U2为-B(OH)2等。优选使用一至三当量的化合物(4a-2)。
在这种情况下，反应溶剂包括二氯甲烷、氟仿、1，4-二烷、四氢呋喃、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和N，N-二甲基氨基吡啶。铜催化剂包括乙酸铜(II)、三氟乙酸铜(II)、氯化铜(II)和碘化铜(II)。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
[步骤A5]
在该步骤中，化合物(5a)与卤化试剂反应，得到化合物(6a)。
卤化试剂的具体实例包括，例如N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺和N-碘琥珀酰亚胺。卤化试剂的使用量优选为1-4当量。
用于该反应的溶剂包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
[步骤A6]
在该步骤中，化合物(6a)与化合物(7a)反应，得到化合物(8a)。在这种情况下，优选使用1-4当量的化合物(7a)。
该反应可以例如在如四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、1，4-二烷、甲苯和二甲苯的溶剂中，或在没有溶剂存在的条件下进行。该反应可以在0℃-200℃的温度下，在有或没有碱存在下进行。碱的实例包括三乙胺、碳酸钾和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳烯。在这种情况下，优选使用1-4当量的碱。
[步骤A7]
在该步骤中，除去化合物(8a)的3-位上的-NH-保护基，得到化合物(9a)。根据所要除去的-NH-保护基的类型选择反应条件。该脱保护反应可以在通常用于该保护基的条件下进行。
例如，当Rp2为新戊酰氧基甲基时，该反应可以在甲醇、或甲醇和四氢呋喃的混合溶液中，使用碱如甲醇钠、氢化钠、或1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯，在0-150℃的温度下进行。在这种情况下，优选使用0.1至2当量的碱。
或者，当Rp2为三甲基硅烷基乙氧基甲基时，该反应可以在如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃、或二甲氧基乙烷的溶剂中，使用氟化试剂如四丁基氟化铵或氟化铯，在0-150℃的温度下进行。在这种情况下，优选使用1至5当量的氟化试剂。
[步骤A8]
在该步骤中，氯化化合物(9a)，得到化合物(10a)。
对反应条件没有特别的限制，该反应可以在氯化反应的标准条件下进行。例如，该反应可以在0-150℃的温度下，在如三氯氧磷的溶剂中进行。在这种情况下，优选使用按重量计10-200倍量的卤化试剂。
当Rp3为叔丁氧基羰基等时，该基团可以在使用三氯氧磷等化合物的上述条件下除去，应当再引入保护基。
对于该保护反应的条件没有特别的限制。在叔丁氧基羰基的情况下，该反应可以使用-NH-保护试剂如二碳酸二叔丁酯，在溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃、或二甲氧基乙烷中，在碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、或三乙胺的存在下，在0-150℃下进行。
[步骤A9]
在该步骤中，使化合物(10a)与化合物(11a-2)反应，得到化合物(11a)。
化合物(11a-2)包括A2-OH所代表的醇化合物或酚化合物，A2(RA)NH所代表的胺化合物等，以及A2-SH所代表的硫醇化合物。在这种情况下，化合物(11a-2)的用量优选为1-10当量或按重量计5-100倍。
用于该反应的溶剂包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇和乙醇。
该反应可以在有或没有碱的条件下进行。该反应中所用的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、甲基锂、双(三甲基硅烷基)氨基化锂、双(三甲基硅烷基)氨基化钠、双(三甲基硅烷基)氨基化钾和三乙胺。在这种情况下，优选使用1-10当量的碱。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
[步骤A10]
在该步骤中，化合物(10a)与化合物(13a)在金属催化剂存在下反应，得到化合物(12a)。在这种情况下，优选使用1-50当量的化合物(13a)。
用于该反应的溶剂包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇和乙醇。
金属催化剂包括钯催化剂和铜催化剂。钯催化剂包括四(三苯基膦)钯、醋酸钯和二亚苄基丙酮(dibenzylideneacetone)钯。铜催化剂包括碘化铜。优选使用0.01-2当量的金属催化剂。
该反应可以在有机磷配体的存在下进行。当该反应在有机磷配体的存在下进行时，该配体的实例包括邻甲苯基膦和二苯基膦二茂铁。在这种情况下，对于金属催化剂优选使用1-5当量的有机磷配体。
该反应可以在有或没有碱的条件下进行。该反应中所用的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化锂、氢化钠、氢化钾、磷酸钾、双(三甲基硅烷基)氨基化锂、双(三甲基硅烷基)氨基化钠、双(三甲基硅烷基)氨基化钾和三乙胺。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
[步骤A11]
在该步骤中，化合物(10a)与氰化试剂反应，得到化合物(14a)。
具体地，氰化试剂包括例如氰化钠和氰化钾。用量优选为1-20当量。
用于该反应的溶剂包括，例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇和乙醇。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
[步骤A12]
在该步骤中，水解化合物(14a)的氰基，得到化合物(15a)。对反应条件没有特别的限制，并且该反应可以在通常用于通过水解将氰基转化为氨基甲酰基的条件下进行。
用于该反应的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇以及四氢呋喃和甲醇的混合溶剂。
该反应可以在有或没有碱的条件下进行。当使用碱时，可以使用碱的水溶液如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、或氨水进行该反应。该反应可以在加入过氧化氢水溶液(优选30％过氧化氢的水溶液)后完成。
该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
[步骤A13]
在该步骤中，除去化合物(16a)的Rp3，得到化合物(17a)。化合物(11a)、(12a)、(14a)、(15a)和其它可用作化合物(16a)。
Rp3的脱保护反应可以在用于除去-NH-保护基的标准反应条件下进行。
例如，当Rp3为叔丁氧基羰基时，该反应可以在酸如氯化氢的无水甲醇溶液、氯化氢的无水乙醇溶液、氯化氢的无水二烷溶液、三氟乙酸、或甲酸的存在下进行。
制备化合物(10a)的另外一种方法描述如下。
[步骤A14]
在该步骤中，氯化化合物(18a)，得到化合物(19a)。对反应条件没有特别的限制，并且该反应可以在用于氯化的标准条件下进行。例如，该反应可以在溶剂如三氯氧磷中，在0-150℃的温度下进行。优选使用按重量计10-200倍的氯化试剂。
当Rp3为叔丁氧基羰基等时，该基团可以在使用三氯氧磷等化合物的上述条件下除去，应当再引入保护基。
对保护反应的条件没有特别的限制，并且当Rp3为叔丁氧基羰基时，该反应可以使用-NH-保护试剂如二碳酸二叔丁酯，在溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃、和二甲氧基乙烷中，在碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、或三乙胺的存在下，在0-150℃下进行。
[步骤A15]
在该步骤中，化合物(19a)被部分水解，得到化合物(20a)。该反应在碱如乙酸钠、碳酸钾、或氢氧化钠的存在下进行。优选使用一至十当量的碱。用于该反应的溶剂包括二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、水和其混合物。该反应可在0℃-100℃的温度下进行。
[步骤A16]
在该步骤中，化合物(20a)与化合物(21a)反应，得到化合物(22a)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行。
制备化合物(19a)的另一种方法描述如下。
Figure C0381896800531
[步骤A17]
在该步骤中，使用化合物(23a)[CASNo.1076-22-8]和化合物(4a-2)进行取代反应，得到化合物(24a)。
该反应可以在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
[步骤A18]
在该步骤中，化合物(24a)与卤化试剂反应，得到化合物(25a)。
该反应可以在与制备方法A的[步骤A5]中所用的相同条件下进行。
[步骤A19]
在该步骤中，氯化化合物(25a)，得到化合物(26a)。
对反应条件没有特别的限制，并且化合物(25a)可以与三氯氧磷、五氯化磷、或其混合物，在溶剂中或没有溶剂存在下，在0-150℃的温度下反应。溶剂包括例如，甲苯、乙腈和二氯乙烷。
[步骤A20]
在该步骤中，化合物(26a)与化合物(7a)反应，得到化合物(19a)。
该反应可以在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
制备方法B
Figure C0381896800541
[步骤B1]
在该步骤中，将化合物(1b)进行苄基化作用，并裂解糖链，得到化合物(2b)。
对反应条件没有特别的限制。化合物(2b)可以通过下面方法获得：使化合物(1b)与苄基溴在如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、1，4-二烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲醇、或乙醇的溶剂中，在0-150℃的温度下反应，加入3-10当量的盐酸，并将混合物在0-150℃的温度下孵育(incubating)以裂解糖部分。优选使用1-3当量的苄基溴。
[步骤B2]
在该步骤中，化合物(2b)与卤化试剂反应，得到化合物(3b)。该卤化反应可以在与制备方法A的[步骤A5]中所用的相同条件下进行。
[步骤B3]
在该步骤中，化合物(3b)与化合物(4b)反应，得到化合物(5b)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
[步骤B4]
在该步骤中，化合物(5b)与化合物(5b-2)反应，得到化合物(6b)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行。
[步骤B5]
在该步骤中，除去化合物(6b)的Rp3，得到化合物(7b)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法B-2
下式所代表的化合物(9b)可以通过下面方法制备得到：
Figure C0381896800551
使用H-T1a所代表的化合物(8b)代替如上所述制备方法A的[步骤A6]中的化合物(7a)，在与[步骤A6]中所用的相同反应条件下，并然后适当地应用如上所述的[步骤A7]至[步骤A13]。
下式所代表的化合物(10b)可以通过下面方法制备得到：
Figure C0381896800552
使用H-T1a所代表的化合物(8b)代替如上所述制备方法B的[步骤B3]中的化合物(3b)，在与[步骤B3]中所用的相同反应条件下，并然后适当地应用如上所述的[步骤B4]至[步骤B6]。化合物(8b)的优选实例包括哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯。
制备方法C
Figure C0381896800561
Figure C0381896800571
[步骤C1]
在该步骤中，化合物(1c)与化合物(1c-2)反应，得到化合物(2c)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
[步骤C2]
在该步骤中，化合物(1c)与乙醇反应，得到化合物(3c)。
化合物(3c)可以例如，通过在酸如硫酸或盐酸的存在下，加热回流化合物(2c)的乙醇溶液获得。然而，反应条件并不局限于此。在该反应中，优选使用一至两当量的酸。
[步骤C3]
在该步骤中，化合物(2c)与乙醇反应，得到化合物(4c)和(5c)。该反应可以在与制备方法C中的[步骤C2]中所用的相同条件下进行。
[步骤C4]
在该步骤中，化合物(3c)与化合物(3c-2)反应，得到化合物(4c)和(5c)。该反应可以在与制备方法A中的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
[步骤C5]
在该步骤中，化合物(4c)与化合物(6c)反应，得到化合物(7c)。该反应可以在与制备方法A中的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
[步骤C6]
在该步骤中，将化合物(7c)硫代酰胺化，得到化合物(8c)。用于该反应的溶剂包括甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷。硫代酰胺化试剂包括硫化铵、硫化钠和硫化氢。优选使用2-10当量的硫代酰胺化试剂。当使用硫化氢作为硫代酰胺化试剂时，该反应在碱如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下进行。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
[步骤C7]
在该步骤中，化合物(8c)与甲基化试剂反应，得到化合物(9c)。甲基化试剂包括三甲基氧四氟硼酸盐、硫酸甲酯、碘甲烷和三甲基亚磷酸酯。优选使用1.0-1.5当量的甲基化试剂。
当使用三甲基氧四氟硼酸盐作为甲基化试剂时，化合物(9c)可以通过在卤化试剂如二氯甲烷中，在0℃至50℃的温度下进行该反应制备得到。
当使用硫酸甲酯、碘甲烷、或三甲基亚磷酸酯作为甲基化试剂时，化合物(9c)可以通过在碱如碳酸钾、三乙胺、或N，N-二异丙基乙胺存在下进行该反应制备得到。在这种情况下，优选使用1.0-1.5当量的碱。用于该反应的溶剂包括丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷。该反应可以在0℃-100℃的温度下完成。
[步骤C8]
在该步骤中，水解化合物(9c)，得到化合物(10c)。
对水解的反应条件没有特别的限制。该反应可以在乙醇和水的混合溶剂中，在酸如硫酸、盐酸、或对甲苯磺酸存在下，在0℃-80℃的温度下进行。在这种情况下，优选使用5-50当量的酸。
当Rp3是如叔丁氧基羰基的基团时，其在上述条件下被除去，应当再引入保护基。对于这个保护基的引入反应条件没有特别的限制。当Rp3为叔丁氧基羰基时，该反应可以使用试剂如二碳酸叔丁酯，在溶剂如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、或四氢呋喃中，在碱如吡啶、4-氨基吡啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺存在下，在0℃-80℃的温度下进行。在这种情况下，优选使用2-3当量的碱。
[步骤C9]
在该步骤中，化合物(10c)与还原剂反应，得到化合物(11c)。
对还原的反应条件没有特别的限制。该反应可以通过下面方法完成：使化合物(10c)与氢在兰尼镍存在下，在溶剂如苯、乙醇、2-丙醇、或丙酮中，在0℃至50℃的温度下反应，或者使化合物(10c)与还原剂如硼氢化钠，在溶剂如甲醇、乙醇、或2-甲基-2-丙醇、或水和四氢呋喃的混合溶剂中，在0℃至50℃的温度下反应，或者使化合物(10c)与还原剂如硼氢化钠，在1-5当量的汞盐如醋酸汞的存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、或2-甲基-2-丙醇中；在0℃至50℃的温度下反应。优选使用二至三当量的还原剂。
[步骤C10]
在该步骤中，使化合物(11c)进行氧化反应，得到化合物(12c)。
当使用氧化剂如二氧化锰、氯铬酸吡啶、或重铬酸吡啶用于氧化反应时，化合物(12c)可以通过在溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在20℃-80℃的温度下进行该反应制备得到。或者，化合物(12c)也可以在通过将伯醇氧化为醛的标准条件如Swern氧化下进行该反应制备得到。优选使用5-20当量的氧化剂。
[步骤C11]
在该步骤中，化合物(12c)与化合物(13c)反应，得到化合物(17c)。在这种情况下，优选使用2-10当量的化合物(13c)。
化合物(17c)可以通过下面反应制备得到：例如通过使化合物(12c)和(13c)在溶剂如甲醇、乙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃、或二甲氧基乙烷中，或没有溶剂存在下混合，并使混合物在20-150℃的温度下反应。然而，反应条件并不局限于此。
[步骤C12]
在该步骤中，化合物(12c)与肼反应，得到化合物(15c)。该反应可以在与制备方法C的[步骤C11]中所用的相同条件下进行。优选使用2-10当量的肼。
[步骤C13]
在该步骤中，取代反应使用化合物(15c)和化合物(16c)完成，得到化合物(17c)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行。优选使用1-3当量的化合物(16c)。
[步骤C14]
在该步骤中，除去化合物(17c)的Rp3，得到化合物(14c)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
[步骤C15]
在该步骤中，化合物(5c)与化合物(6c)反应，得到化合物(18c)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
[步骤C16]
在该步骤中，水解化合物(18c)，得到化合物(19c)。
对水解的反应条件没有特别的限制。例如，化合物(19c)可以通过使化合物(18c)在碱存在下在0℃-100℃的温度下孵育制备得到。
用于该反应的溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或其混合物。碱包括氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。优选使用1-2当量的碱。
[步骤C17]
在该步骤中，化合物(19c)与还原剂反应，得到化合物(20c)。该还原可以在将羧酸还原为甲醇的标准条件下完成。
还原剂包括硼烷衍生物如硼烷-四氢呋喃络合物和硼烷甲基硫醚络合物，以及硼氢化钠。优选使用5-30当量的还原剂。
当使用硼烷衍生物作为还原剂时，化合物(20c)可以通过使用溶剂如1，4-二烷、四氢呋喃、或二甲氧基乙烷，在-78℃-35℃的温度下进行该反应制备得到。
或者，当使用硼氢化钠作为还原剂时，首先使化合物(19c)与活化剂如氯甲酸异丁酯，在-78℃-20℃的温度下反应，然后与还原剂如硼氢化钠，在-78℃-35℃的温度下反应，得到化合物(20c)。用于该反应的溶剂包括1，4-二烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷。
[步骤C18]
在该步骤中，硫代酰胺化化合物(20c)，得到化合物(21c)。该反应可以在与制备方法C的[步骤C6]中所用的相同条件下进行。
[步骤C19]
在该步骤中，化合物(21c)与甲硅烷基化试剂在碱存在下反应，得到化合物(22c)。
用于该反应的溶剂包括二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷。碱包括咪唑、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺。甲硅烷基化试剂包括叔丁基二甲基氯硅烷和叔丁基氯二苯基硅烷。优选使用1.0-1.5当量的碱和1.0-1.5当量的甲硅烷基化试剂。该反应可在0℃-80℃的温度下进行。
[步骤C20]
在该步骤中，甲基化化合物(22c)，得到化合物(23c)。
该反应可以在与制备方法C的[步骤C7]中所用的相同条件下进行。
[步骤C21]
在该步骤中，水解化合物(23c)，得到化合物(24c)。
对水解的反应条件没有特别的限制。化合物(24c)可以通过在乙醇和水的混合溶剂中，在酸如硫酸、盐酸、或对甲苯磺酸存在下，在50℃-100℃的温度下进行该反应制备得到。
当该反应导致-Rp3除去时，通过保护反应-NH-被再保护。特别地，例如当Rp3为叔丁氧基羰基时，该反应可以使用试剂如二碳酸二叔丁基酯，在溶剂如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、或四氢呋喃中，在碱如吡啶、4-氨基吡啶、三乙胺、或N，N-二异丙基乙胺存在下，在0℃-80℃的温度下进行。然而，该反应并不局限于此。
制备方法D
Figure C0381896800621
[步骤D1]
在该步骤中，化合物(1d)与化合物(1d-2)反应，得到化合物(2d)。
特别地，化合物(1d-2)包括例如，卤烃类如碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、苄基溴、2-溴苯乙酮、氯甲基苄基醚和溴乙腈；链烯基卤化物如烯丙基溴化物和1-溴-3-甲基-2-丁烯；以及炔基卤化物如炔丙基溴化物和1-溴-2-丁炔。优选使用1-1.5当量的化合物(1d-2)。
用于该反应的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二烷和二氯甲烷。该反应可以在有或没有碱的条件下进行。该反应中所用的碱包括1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳烯、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺和氢化钠。在这种情况下，优选使用1-1.5当量的碱。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
[步骤D2]
在该步骤中，化合物(2d)与亚硝酸盐反应，得到化合物(3d)。
用于该反应的溶剂包括水和选自N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二烷溶剂的混合溶剂。亚硝酸盐包括亚硝酸钠和亚硝酸钾。优选使用3-5当量的亚硝酸盐。该反应可以在20℃至120℃的温度下进行。
[步骤D3]
在该步骤中，化合物(3d)与氨水反应，得到化合物(4d)。优选使用10-20当量的氨水。
该反应可以在溶剂如甲醇、乙醇、或1，4-二烷中，在20℃-200℃的温度下完成。
[步骤D4]
在该步骤中，将化合物(4d)在氢气下或在2-3当量的肼存在下，使用金属催化剂进行催化还原，得到化合物(5d)。
用于该反应的溶剂包括甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二烷、水、或其混合溶剂。金属催化剂包括钯碳、氧化铂和兰尼镍。使用金属催化剂的量优选为0.5-10重量％。该反应可以在0℃-150℃的温度范围内进行。
[步骤D5]
在该步骤中，化合物(5d)与原甲酸酯反应，得到化合物(6d)。
该反应是在羧酸酐如醋酸酐存在下完成的。原甲酸酯包括原甲酸甲酯和原甲酸乙酯。优选使用按重量计1-20倍量的原甲酸酯和3-10当量的羧酸酐。该反应可以在20℃-200℃的温度下进行。
[步骤D6]
在该步骤中，保护化合物(6d)的1-位上的NH基团，得到化合物(7d)。
保护试剂包括N，N-二甲基氨磺酰基氯、三苯甲基氯、二碳酸二叔丁酯和苄基溴。优选使用1-1.5当量的保护试剂。用于该反应的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃。碱包括吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳烯、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺。在典型的情况下，优选使用1.2当量的碱。然而，当保护试剂为二碳酸二叔丁酯时，优选使用0.005-0.1当量的4-二甲基氨基吡啶。该反应可在20℃-200℃的温度下进行。
[步骤D7]
在该步骤中，氯化化合物(7d)，得到化合物(8d)。
对反应条件没有特别的限制。例如，该反应按照如下进行。将化合物(7d)与碱在-100℃-20℃的温度下反应，并然后将其与氯化试剂反应。该反应生成化合物(8d)。化合物(8d)也可以通过使化合物(7d)与碱在氯化试剂存在下反应制备得到。用于该反应的溶剂包括例如，乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二烷。碱包括正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基化锂、双(三甲基硅烷基)氨基化锂和二异丙基氨基化镁。优选使用1-1.5当量的碱。氯化试剂包括六氯乙烷和N-氯琥珀酰亚胺。优选使用1-3当量的氯化试剂。
[步骤D8]
在该步骤中，化合物(8d)与化合物(9d)反应，得到化合物(10d)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
[步骤D9]
在该步骤中，取代反应使用化合物(10d)和化合物(10d-2)完成，得到化合物(11d)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
[步骤D10]
在该步骤中，除去化合物(11d)的Rp3，得到化合物(12d)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
[步骤D11]
在该步骤中，化合物(11d)的5-位上的基团通过脱烷基作用获得，得到化合物(13d)。对脱烷基作用的反应条件没有特别的限制。例如，如下的反应条件可以完成该反应：
当R1是苯甲氧基甲基时，将化合物(11d)与3-10当量的三溴化硼、三氯化硼等，在如二氯甲烷的溶液中，在-100℃-20℃的温度下反应。该反应生成化合物(13d)。
当该反应导致除去Rp3时，通过保护反应再保护-NH-。特别地，例如当Rp3是叔丁氧基羰基时，该反应可以使用试剂如二碳酸二叔丁酯，在溶剂如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、或四氢呋喃中，在碱如吡啶、4-氨基吡啶、三乙胺、或N，N-二异丙基乙胺存在下，在0℃-80℃的温度下完成。然而，该反应并不局限于此。
[步骤D12]
在该步骤中，化合物(13d)与化合物(13d-2)反应，得到化合物(14d)。该反应可以在与制备方法D的[步骤D1]中所用的相同条件下进行。
[步骤D13]
在该步骤中，除去化合物(14d)的Rp3，得到化合物(12d)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
另外一种制备化合物(11d)的方法描述如下。
Figure C0381896800651
[步骤D14]
在该步骤中，将化合物(8d)脱保护，得到化合物(15d)。
该脱保护反应可以根据保护基的种类在标准反应条件下完成。例如，在叔丁氧基羰基的情况下，该脱保护反应可通过使用碱如氢氧化钠、碳酸钾和氨水，在四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、水、或其混合溶剂中，在0℃-100℃的温度下进行该反应来完成。当在前面的氯化步骤后加入溶剂和碱时，可以在不分离化合物(8d)的情况下完成该脱保护反应。
[步骤D15]
在该步骤中，将X引入到化合物(15d)中，得到化合物(16d)。该反应可以使用X-U2，在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
可使用Mitsunobu反应引入醇(X-OH)。具体地，化合物(16d)可通过使醇(X-OH)与偶氮二甲酸二烷基酯和三苯基膦，在溶剂如四氢呋喃中，在-70℃-50℃温度下反应制备得到。
[步骤D16]
在该步骤中，化合物(16d)与化合物(9d)反应，得到化合物(11d)。
该反应可以在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
制备方法E
下式所代表的化合物(1e)可通过下面方法制备得到：
Figure C0381896800661
使用H-T1a所代表的化合物(8b)代替上述制备方法C的[步骤C5]或[步骤C15]中的化合物(6c)，在与[步骤C5]中所用的相同条件下，并然后适当地应用如上所述的[步骤C6]至[步骤C21]。
下式所代表的化合物(1e)可通过下面方法制备得到：
Figure C0381896800662
使用H-T1a所代表的化合物(8b)代替上述制备方法D的[步骤D8]中的化合物(9d)，在与[步骤D8]中所用的相同反应条件下，然后适当地应用如上所述的[步骤D9]至[步骤D13]。
制备方法F
Figure C0381896800663
[步骤F1]
在该步骤中，水解化合物(1f)的酯基，得到化合物(2f)。该反应可以在与制备方法C的[步骤C16]中所用的相同条件下进行。
[步骤F2]
在该步骤中，除去化合物(2f)的Rp3，得到化合物(3f)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法G
Figure C0381896800671
[步骤G1]
在该步骤中，还原化合物(1g)的硝基，得到化合物(2g)。
用于该反应的溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、水或其混合物。还原剂包括铁、锡和锌。催化剂包括盐酸和铵盐如氯化铵。该反应可以在20℃至120℃的温度下进行。
[步骤G2]
在该步骤中，除去化合物(2g)的Rp3，得到化合物(3g)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法H
[步骤H1]
在该步骤中，水解化合物(1h)的腈基，得到化合物(2h)。
对反应条件没有特别的限制。例如，该反应按照如下进行。化合物(2h)可通过使化合物(1h)与过氧化氢，在碱存在下，在-20℃-50℃的温度下反应制备得到。溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、水、或其溶剂混合物。碱包括氨水和烷基胺如三乙胺。
[步骤H2]
在该步骤中，除去化合物(2h)的Rp3，得到化合物(3h)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法I
Figure C0381896800691
[步骤I1]
在该步骤中，将化合物(1i)与烷基金属试剂或芳基金属试剂反应，得到化合物(2i)。
对反应条件没有特别的限制。例如，该反应按照如下进行。可将化合物(1i)与试剂如烷基锂、芳基锂、烷基格氏试剂、或芳基格氏试剂，在如乙醚或四氢呋喃的溶剂中，在-100℃至100℃的温度下反应。或者，该化合物可与烷基锌或芳基锌，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在0℃至50℃的温度下反应。
[步骤I2]
在该步骤中，氧化化合物(2i)，得到化合物(3i)。通常用于氧化醇的典型试剂可用作氧化剂。特别地，例如在溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在20-100℃的温度下可使用二氧化锰作为氧化剂。或者，在溶剂如二甲亚砜中，在20-100℃的温度下可使用三氧化硫吡啶作为氧化剂。或者，可在溶剂如二氯甲烷或氯仿中，在-50-50℃的温度下使用Dess-Martin periodinane。
[步骤I3]
在该步骤中，化合物(3i)与肼反应，得到化合物(4i)。该反应可以在与制备方法C的[步骤C12]中所用的相同条件下进行。
[步骤I4]
在该步骤中，取代反应是使用化合物(4i)和化合物(5i)完成的，得到化合物(6i)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行。
[步骤I5]
在该步骤中，除去化合物(6i)的Rp3，得到化合物(7i)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
[步骤I6]
在该步骤中，除去化合物(4i)的Rp3，当化合物(7i)的R1为H时，得到化合物(7i)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法J
Figure C0381896800711
[步骤J1]
在该步骤中，将化合物(1j)与氰化试剂，在催化剂存在下反应，得到化合物(2j)。
氰化试剂包括氰化钠和氰化钾。催化剂包括乙酸。溶剂包括例如乙腈。该反应可在0℃-100℃的温度下进行。
[步骤J2]
在该步骤中，水解化合物(2j)的腈基，得到化合物(3j)。该反应可以在与制备方法H的[步骤H1]中所用的相同条件下进行。
[步骤J3]
在该步骤中，氧化化合物(3j)的羟基，得到化合物(4j)。该反应可以在与制备方法I的[步骤I2]中所用的相同条件下进行。
[步骤J4]
在该步骤中，化合物(4j)与化合物(5j)反应，得到化合物(6j)。该反应可以在与制备方法C的[步骤C11]中所用的相同条件下进行。
[步骤J5]
在该步骤中，除去化合物(6j)的Rp3，得到化合物(7j)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
[步骤J6]
在该步骤中，将化合物(6j)的氨基甲酰基基团在碱存在下脱水，得到化合物(8j)。
脱水剂包括例如三氯氧磷。碱包括烷基胺如三乙胺。溶剂包括二氯甲烷和氯仿。或者，该反应可在没有溶剂的条件下进行。该反应可在0℃-100℃的温度下进行。
[步骤J7]
在该步骤中，除去化合物(8j)的Rp3，得到化合物(9j)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法K
Figure C0381896800731
[步骤K1]
在该步骤中，使用化合物(1k)和化合物(2k)进行取代反应，得到化合物(3k)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行。
[步骤K2]
在该步骤中，使用化合物(3k)和化合物(4k)进行取代反应，得到化合物(5k)。
化合物(5k)可例如通过使化合物(3k)和(4k)的混合物在溶剂如甲醇、乙醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，4-二烷、四氢呋喃、或二甲氧基乙烷中，或在没有溶剂的条件下，在20℃-200℃的温度下反应制备得到。然而，反应条件并不局限于此。
[步骤K3]
在该步骤中，氯化化合物(5k)，得到化合物(6k)。该反应可以在与制备方法D的[步骤D7]中所用的相同条件下进行。
[步骤K4]
在该步骤中，化合物(6k)与化合物(7k)反应，得到化合物(8k)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
[步骤K5]
在该步骤中，除去化合物(8k)的Rp5，得到化合物(9k)。
Rp5的脱保护反应可在除去-NH-保护基的标准反应条件下进行。
例如，当Rp5为苄基时，该反应可以使用金属如锂或钠的液氨，在-78℃至-30℃的温度下进行。
[步骤K6]
在该步骤中，使用化合物(9k)和化合物(10k)进行取代反应，得到化合物(11k)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
[步骤K7]
在该步骤中，除去化合物(11k)的Rp3，得到化合物(12k)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法L
Figure C0381896800751
[步骤L1]
在该步骤中，化合物(1l)与化合物(2l)在氧化剂存在下反应，得到化合物(3l)。
氧化剂包括盐如氯化铁(III)。溶剂包括甲醇、乙醇和水。该反应可以在20℃-100℃的温度下进行。
当该反应导致-Rp3除去时，通过保护反应再保护-NH-。特别地，例如当Pro3为叔丁氧基羰基时，该反应可以使用试剂如二碳酸二叔丁酯，在溶剂如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、或四氢呋喃中，在碱如吡啶、4-氨基吡啶、三乙胺、或N，N-二异丙基乙胺存在下，在0℃-80℃的温度下进行。然而，该反应并不局限于此。
[步骤L2]
在该步骤中，化合物(3l)与化合物(4l)反应，得到化合物(5l)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
[步骤L3]
在该步骤中，除去化合物(5l)的Rp3，得到化合物(6l)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法M
Figure C0381896800761
[步骤M1]
在该步骤中，化合物(1m)与化合物(2m)反应，得到化合物(3m)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
[步骤M2]
在该步骤中，化合物(3m)与化合物(4m)反应，得到化合物(5m)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
[步骤M3]
在该步骤中，除去化合物(5m)的Rp3，得到化合物(6m)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法N
Figure C0381896800771
[步骤N1]
在该步骤中，化合物(1n)与烯丙基胺反应，得到化合物(2n)。
该反应可在20℃-150℃的温度下进行。用于该反应的溶剂包括甲醇、乙醇、水和其混合溶剂。
[步骤N2]
在该步骤中，当氯化化合物(2n)时，化合物(2n)被还原，得到化合物(3n)。
还原剂包括锡盐如氯化锡。溶剂包括浓盐酸。该反应可在20℃-150℃的温度下进行。
[步骤N3]
在该步骤中，化合物(3n)与N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(disuccinimidylcarbonate)反应，得到化合物(4n)。
该反应可以使用溶剂如乙腈或四氢呋喃来完成。该反应可以在20℃-100℃的温度下进行。
[步骤N4]
在该步骤中，化合物(4n)与化合物(5n)反应，得到化合物(6n)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A4]中所用的相同条件下进行。
[步骤N5]
在该步骤中，由化合物(6n)中除去烯丙基，得到化合物(7n)。
化合物(7n)可以例如通过使化合物(6n)与锇酸和高碘酸钠在溶剂如四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、或水中，在20℃-100℃的温度下反应制备得到。然而，反应条件并不限于该实例。
[步骤N6]
在该步骤中，氯化化合物(7n)，得到化合物(8n)。
对反应条件没有特别的限制。该反应可以在用于氯化反应的标准反应条件下进行。化合物(8n)可以例如通过使用试剂如五氯化磷，在溶剂如三氯氧磷中，在0-150℃的温度下制备得到。
[步骤N7]
在该步骤中，化合物(8n)与化合物(9n)反应，得到化合物(10n)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A6]中所用的相同条件下进行。
[步骤N8]
在该步骤中，除去化合物(10n)的Rp3，得到化合物(11n)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法O
Figure C0381896800791
[步骤O1]
在该步骤中，氧化化合物(1o)的羟基，得到化合物(2o)。该反应可以在与制备方法I的[步骤I2]中所用的相同条件下进行。
[步骤O2]
在该步骤中，化合物(2o)与二乙基膦酰基乙酸乙酯在碱存在下反应，得到化合物(3o)。
碱包括氢化钠和二异丙基氨基化锂。溶剂包括例如，四氢呋喃和N，N-二甲基酰胺。该反应可在0℃-100℃的温度下进行。
[步骤O3]
在该步骤中，水解化合物(3o)的酯，得到化合物(4o)。该反应可以在与制备方法C的[步骤C16]中所用的相同条件下进行。
[步骤O4]
在该步骤中，化合物(4o)与二苯基磷酰基叠氮化物在碱存在下反应，得到化合物(5o)。
用于该反应的溶剂包括甲苯、叔丁醇、四氢呋喃和二氯甲烷。碱包括叔胺如三乙胺和二异丙基乙胺。该反应可以在-50℃-50℃的温度下进行。
[步骤O5]
在该步骤中，化合物(5o)进行重排反应，得到化合物(6o)。
该反应可以在叔丁醇中，在50℃-100℃的温度下完成。
[步骤O6]
在该步骤中，水解化合物(6o)的腈基，得到化合物(7o)。该反应可以在与制备方法H的[步骤H1]中所用的相同条件下进行。
[步骤O7]
在该步骤中，化合物(7o)与酸反应，得到化合物(8o)。
酸包括盐酸、硫酸和三氟乙酸。溶剂包括甲醇、乙醇、1，4-二烷、水和其混合物。该反应可以在0℃至50℃的温度下进行。
制备方法P
Figure C0381896800801
[步骤P1]
在该步骤中，化合物(1p)被保护，得到化合物(2p)。
通常用于保护NH基团的典型NH基团-保护试剂可用作NH基团-保护试剂。例如当Rp3为叔丁氧基羰基时，该反应可以在0℃-80℃的温度下，使用试剂如二碳酸二叔丁酯，在溶剂如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中，在碱如吡啶、4-氨基吡啶、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺存在下完成。
[步骤P2]
在该步骤中，化合物(2p)与化合物(3p)反应，得到化合物(4p)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行。
[步骤P3]
在该步骤中，除去化合物(4p)的Rp3，得到化合物(5p)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
制备方法Q
Figure C0381896800821
[步骤Q1]
在该步骤中，水解化合物(1q)，得到化合物(2q)。
反应溶剂包括四氢呋喃、甲醇和乙醇。酸包括无机酸如盐酸和硫酸。该反应可在0℃-100℃的温度下进行。
[步骤Q2]
在该步骤中，氧化化合物(2q)的羟基，得到化合物(3q)。该反应可以在与制备方法I的[步骤I2]中所用的相同条件下进行。
[步骤Q3]
在该步骤中，化合物(3q)与甲基苯甲氧基羰基氨基(二甲氧基磷酰基)乙酸酯，在碱存在下反应，得到化合物(4q)。
碱包括氢化钠、叔丁醇钾和8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯。溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。该反应可在0℃-100℃的温度下进行。
[步骤Q4]
在该步骤中，化合物(4q)与甲醇钠反应，得到化合物(5q)。
甲醇可用作溶剂。该反应可在0℃-80℃的温度下进行。
[步骤Q5]
在该步骤中，化合物(5q)与化合物(6q)反应，得到化合物(7q)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A2]中所用的相同条件下进行。
[步骤Q6]
在该步骤中，化合物(7q)与酸反应，得到化合物(8q)。该反应可以在与制备方法O的[步骤O7]中所用的相同条件下进行。
[步骤Q7]
在该步骤中，除去化合物(8q)的Rp3，得到化合物(9q)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
[步骤Q8]
在该步骤中，化合物(7q)与氨水反应，得到化合物(10q)。
反应溶剂包括甲醇、乙醇和水。该反应可在20℃-150℃的温度下进行。
[步骤Q9]
在该步骤中，除去化合物(10q)的Rp3，得到化合物(11q)。该反应可以在与制备方法A的[步骤A13]中所用的相同条件下进行。
如下所示的化合物、其盐或其水合物作为合成本发明化合物(I)的中间体是特别有用的。
下式所代表的化合物、或其盐、或其水合物：
Figure C0381896800841
[其中R1如上[1]所定义；Rp5代表叔丁氧基羰基氧基、三苯甲基、或式-SO2NH2所代表的基团；T10代表卤原子或氢原子]；
下式所代表的化合物、或其盐、或其水合物：
Figure C0381896800842
[其中R1如上[1]所定义；T11代表卤原子或下式所代表的基团：
Figure C0381896800843
T13代表叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、或甲酰基]；
下式所代表的化合物、或其盐、或其水合物：
Figure C0381896800844
[其中R1和X如上[1]所定义；T12代表卤原子]；
下式所代表的化合物、或其盐、或其水合物：
[其中X如上[1]所定义，但排除X为苄基的情况；T21和T22每个独立地代表卤原子；T11代表卤原子或下式所代表的基团：
Figure C0381896800846
T13代表叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、或甲酰基]；
下式所代表的化合物、或其盐、或其水合物：
Figure C0381896800851
[其中X和R1如上[1]所定义；T22代表卤原子；T13代表叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、或甲酰基]。
如上所述的方法是制备本发明化合物(I)的代表性的方法。在制备本发明化合物的方法中所用的起始化合物和各种试剂根据所用的起始物、溶剂的种类等可为盐或水合物、或溶剂合物的形式，并且只要它们不会抑制该反应则对其并没有限制。所用溶剂的种类随所用起始化合物、试剂的种类等而定，只要它们不会抑制该反应并且某种程度上可溶解起始物则对其并没有限制。当本发明化合物(I)以游离形式获得时，根据常规方法，该化合物可转化为盐或水合物，其为上述化合物(I)的可能形式。
当本发明化合物(I)以盐或水合物获得时，这种产物可根据常规的方法转化为上述化合物(I)的游离形式。
此外，本发明化合物(I)的各种异构体(例如几何异构体、基于不对称碳原子的对映异构体、旋转异构体、立体异构体和互变异构体)可通过典型的分离方法例如包括重结晶、非对映体盐的方法、基于酶的分离和各种色谱方法(例如薄层色谱法、柱色谱法和气相色谱法)进行纯化和分离。
可将本发明的化合物、其盐、或其水合物通过常规的方法配制成片剂、粉剂、微粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊、糖浆剂、含片、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼膏、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、涂剂、洗剂等。这种制剂可通过使用典型的稀释剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、芳香剂、并且若需要稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧化剂等以及通常用作药物制剂成分的物质，根据常规的方法制备得到。例如口服制剂可通过使本发明的化合物或其可药用盐与稀释剂、并且若需要粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、芳香剂等混合，并根据常规的方法将混合物配制成粉剂、微粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂、胶囊等制备得到的。这种物质的实例包括例如动物和植物油如豆油、牛油和合成甘油酯；烃如液状石蜡、角鲨烷和硬石蜡；油脂如辛基十二烷基十四烷酸酯(octyldodecyl myristate)和十四烷酸异丙酯；高级醇如鲸蜡硬脂醇和山萮醇；硅树脂；硅油；表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和氧化乙烯-氧化丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物如羟乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素；低级醇如乙醇和异丙醇；多元醇如甘油、丙二醇、二丙二醇和山梨醇；糖如葡萄糖和蔗糖；无机粉末如无水硅酸、硅酸镁铝和硅酸铝；以及纯净水。稀释剂包括例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、晶体纤维素和二氧化硅。粘合剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍树胶、明胶、紫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇-氧化乙烯嵌段共聚物和葡甲胺。崩解剂包括例如淀粉、琼脂、明胶粉末、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶和羧甲基纤维素钙。润滑剂包括例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅和氢化植物油。着色剂包括那些药学上可接受的着色剂。芳香剂包括可可粉、薄荷脑、芳香粉薄荷油、冰片和肉桂粉末。片剂和颗粒剂可用糖涂覆，或若需要可涂覆其它合适的包衣。可通过将本发明的化合物或其可药用盐与pH调节剂、增溶剂、等渗剂等，并且若需要与辅助增溶剂、稳定剂等混合，根据常规的方法配置成用于给药的溶液如糖浆剂或注射剂。制备外用制剂的方法并不受到局限，并且该制剂可通过常规的方法制备得到。特别地，典型的用于制备药物制剂、类药品、美容剂等的物质可用作外用制剂的基质。特别地，可用的基质包括例如动物和植物油、矿物油、酯类合成油、蜡、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、粘土矿物和纯净水。此外，本发明的外用制剂若需要可含有pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、抗菌剂/抗真菌剂、着色剂、芳香物质等。但这并不限制用于本发明外用制剂的基质的种类。若需要，该制剂可含有分化诱导物(differentiation inducers)、血流促进剂、抗微生物剂、消炎药、细胞激活剂、维生素、氨基酸、稀释剂、角质层分离剂等。如上所列的基质的量在用于制备典型的外用制剂的浓度范围内调节。
当本发明的化合物、或其盐、或其水合物被给药时，化合物的形式并不受到限制，并且化合物可通过常规的方法经口或胃肠外给予。例如，化合物可以如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、糖浆剂、含片、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏剂、眼膏、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、涂剂和洗剂的剂型给药。本发明的药物的剂量可基于症状的严重性、年龄、性别、体重、化合物的形式、盐的种类、疾病的具体类型等合适地选择。
该剂量根据患者的疾病、症状的严重性、年龄和性别、药物敏感性等变化。本发明的药物制剂以约0.03至约1000mg/成人/天，优选以0.1-500mg/成人/天，更优选以0.1-100mg/成人/天的剂量给药一次或数次。注射剂可以约1至约3000μg/kg，优选约3至约1000μg/kg的剂量给予。
可例如通过下面的实施例所描述的方法制备得到本发明的化合物。然而本发明的化合物在任何情况下都不应被解释为局限于下面所描述的具体实例。
[制备实施例]
制备实施例1
4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
(a)5-甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-1-羧酸叔丁基酯
将含有1.0g的5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮、16mg的4-二甲基氨基吡啶、1.6g的二碳酸二叔丁酯和5ml的四氢呋喃的混合物在室温下搅拌过夜。然后，将含有300mg的二碳酸二叔丁酯的0.5-ml的四氢呋喃溶液加入到该溶液中，并将生成的混合物在室温下搅拌3小时。将5ml的叔丁基甲基醚加入到反应混合物中，并将混合物用冰冷却。过滤收集得到的晶体，得到1.63g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.72(s，9H)3.93(s，3H)8.38(s，1H)8.54(s，1H)
(b)2-氯-5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
在氮气下在0℃经过一个小时，将8.4ml的六甲基二硅胺锂(lithiumhexamethyldisilazide)(1.0M四氢呋喃溶液)滴加到300-ml的含1.68g的5-甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-1-羧酸叔丁基酯和4.15g的六氯乙烷的四氢呋喃溶液中。将生成的混合物搅拌30分钟。将2N氨水加入到溶液中，并将混合物搅拌3小时。然后，将反应溶液浓缩至50ml，并用20ml的叔丁基甲基醚洗。将溶液用浓盐酸酸化。过滤收集生成的沉淀，并依次用10ml水和10ml的叔丁基甲基醚洗。因而，得到1.03g的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.45(s，9H)3.72(s，3H)8.33(s，1H)
(c)3-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
在氮气下，将7.72g的2-氟-5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]-哒嗪-4-酮悬浮于400ml的四氢呋喃中，并将14.22g的三苯基膦和3.85g的2-丁炔-1-醇加入其中。将生成的混合物冷却至0℃。滴加100-ml的含12.55g偶氮二甲酸二叔丁基酯的四氢呋喃溶液，并将反应混合物搅拌3小时。减压浓缩反应混合物。将50ml的二氯甲烷和50ml的三氟乙酸加入到残余物中，并将混合物搅拌15小时。减压浓缩反应混合物。将生成的残余物溶于400ml乙酸乙酯中，并用200ml的5N氢氧化钠水溶液洗。将水层用100ml乙酸乙酯萃取。将有机层合并到一起，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将生成的残余物经硅胶柱色谱法纯化。由此，从己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱的部分中获得8.78g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.87(s，3H)5.32(q，J＝2.3Hz，2H)8.19(s，1H)
(d)4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
在氮气下，将5ml的1-甲基-2-吡咯烷酮加入到含1.183g的3-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮、0.829g碳酸钾和1.395g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的混合物中。将生成的混合物于130℃加热6小时。冷却反应混合物，并向其中加入50ml水。然后将混合物用100ml乙酸乙酯萃取。将有机层用50ml水并然后用50ml的饱和氯化钠水溶液洗两次。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将生成的残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而，从己烷-乙酸乙酯(1∶4)洗脱的部分中得到1.916g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.52(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.38-3.42(m，4H)3.61-3.64(m，4H)3.85(s，3H)5.09(q，J＝2.3Hz，2H)8.13(s，1H)
制备实施例2
4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
(a)7-(2-丁炔基)-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
将55.3ml的1-溴-2-丁炔和84.9g的无水碳酸钾加入到100g的3-甲基黄嘌呤[CASNo.1076-22-8]和1000ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。将生成的混合物在室温下搅拌18小时。将1000ml水加入到反应溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将生成的白色沉淀过滤收集。用水并然后用叔丁基甲基醚洗白色固体。因而得到112g的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.82(t，J＝2.2Hz，3H)3.34(s，3H)5.06(q，J＝2.2Hz，2H)8.12(s，1H)11.16(br.s，1H)
(b)7-(2-丁炔基)-8-氯-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
将112g的7-(2-丁炔基)-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮溶于2200ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将75.3g的N-氯琥珀酰亚胺加入其中。将生成的混合物在室温下搅拌5小时。将2200ml水加入到反应溶液中，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。过滤收集白色沉淀，并用水和用叔丁基甲基醚洗白色固体。因此得到117g的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.78(t，J＝2.0Hz，3H)3.30(s，3H)5.06(q，J＝2.0Hz，2H)11.34(br.s，1H)
(c)7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤
将2.52g的7-(2-丁炔基)-8-氯-3-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮和100ml的三氯氧磷的混合物于120℃下搅拌14小时。在反应混合物冷却后，将4.15g的五氯化磷加入到溶液中。将生成的混合物于120℃搅拌24小时。在反应溶液冷却至室温后，减压蒸发溶剂。将残余物溶于四氢呋喃中。将该溶液倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将生成的有机层用水、然后饱和盐水洗，并然后减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)纯化，得到2.40g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.82(t，J＝2.4Hz，3H)5.2 1(q，J＝2.4Hz，2H)
(d)4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将2.4g的7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤、1.46g碳酸氢钠、2.43g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和45ml乙腈的混合物在室温下搅拌2小时20分钟。然后加入0.73g碳酸氢钠和1.21g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，并将生成的混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯-水萃取，并将有机层用1N盐酸洗，经无水硫酸镁干燥，并然后减压浓缩。残余物用乙醚研磨。过滤收集结晶，并用乙醚洗。因而得到3.0g白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.42(s，9H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.48-3.55(m，4H)3.57-3.63(m，4H)4.89(q，J＝2Hz，2H)
[实施例]
实施例1
[7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 乙酸乙酯三氟乙酸酯(trifluoroacetate)
(a)[7-苄基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯
将8.66g的7-苄基黄嘌呤溶于300ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将1.57g氢化钠和7.7ml氯甲基新戊酸酯加入其中。将生成的混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水和1N盐酸洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而由己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱的部分中得到2.66g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.18(s，9H)5.45(s，2H)6.06(s，2H)7.34-7.39(m，5H)7.58(s，1H)8.18(s，1H)。
(b)[7-苄基-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙 酸酯
将2.66g的[7-苄基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯溶于30ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将1.6g碳酸钾和1ml碘甲烷加入其中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和1N盐酸洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸发溶剂。将残余物用甲苯研磨。由此获得2.16g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.18(s，9H)3.41(s，3H)5.49(s，2H)6.11(s，2H)7.26-7.39(m，5H)7.57(s，1H)。
(c)[1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯
将2.349g的[7-苄基-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯溶于100ml乙酸中，并将1g的10％钯碳加入其中。混合物在氢气下在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩，得到1.871g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.19(s，9H)3.48(s，3H)6.17(s，2H)7.83(s，1H)。
(d)[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲 基丙酸酯
将1.60g的[1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯、1.83g的2-氯苯基硼酸和1.5g醋酸铜(II)悬浮于30ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将3ml吡啶加入其中。将混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物通过用硅胶填充的短柱过滤，并将滤液用乙酸乙酯稀释。有机层用1N盐酸、水和饱和盐水洗，并经无水硫酸镁干燥，然后过滤。浓缩滤液。将残余物悬浮于醚中，并过滤悬浮液。滤液经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脱的部分中得到724mg的标题化合物。
(e)4-[7-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-1-甲基-2，6-二氧代 -2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将724mg的[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯悬浮于15ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将760mg的N-氯琥珀酰亚胺加入其中。反应溶液搅拌过夜，并然后用乙酸乙酯稀释。将溶液用水和1N盐酸洗，并经无水硫酸镁干燥，然后过滤。浓缩滤液。由此得到764mg的[8-氯-7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯。此化合物与4g的哌嗪-1-羧酸叔丁基酯混合。将混合物于150℃加热，并搅拌3小时。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中，并分离混合物。有机层用1N盐酸洗，并经无水硫酸镁干燥，然后过滤。浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脱的部分中得到724mg的标题化合物。
(f)4-[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯
将4-[7-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于10ml甲醇和20ml四氢呋喃的混合物中，并将200mg氢化钠加入其中。将生成的混合物在室温搅拌过夜。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。浓缩滤液。将残余物悬浮于醚中，并过滤混合物。因而得到450mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.35(s，9H)3.04(s，3H)3.06-3.12(m，4H)3.1 7-3.22(m，4H)7.48(dt，J＝1.6，7.6Hz，1H)7.53(dt，J＝2.0，7.6Hz，1H)7.63(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)7.65(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)。
(g)4-[2-氯-7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯(g-1)，和4-[2，6-二氯-7-(2-氯苯基)-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔 丁基酯(g-2)
将78mg的4-[7-(2-氯苯基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于3ml三氯氧磷中，并将混合物在120℃搅拌过夜。浓缩反应溶液，并将残余物溶于1ml四氢呋喃中。将此溶液倾倒到包括50mg二碳酸二叔丁酯、1ml四氢呋喃和0.5ml的含100mg碳酸氢钠水溶液的悬浮液中。将生成的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脱的部分中得到16mg的4-[2，6-二氯-7-(2-氯苯基)-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，以及从己烷-乙酸乙酯(1∶9)洗脱的部分中得到10mg的4-[2-氯-7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
(h)[7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧 基]乙酸乙酯三氟乙酸酯
将10mg的4-[2-氯-7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和10mg羟乙酸乙酯溶于0.2ml的N-甲基吡咯烷酮中，并将10mg氢化钠加入其中。混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液溶于乙酸乙酯中，并将混合物用1N盐酸洗。因而得到24mg的4-[7-(2-氯苯基)-2-乙氧基羰基甲氧基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。将8mg的此化合物溶于三氟乙酸中，并浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到2.11mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)447(MH+-CF3COOH)
实施例2
[7-(2-氯苯基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 乙酸三氟乙酸酯
将16mg的4-[7-(2-氯苯基)-2-乙氧基羰基甲氧基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯与0.4ml甲醇和0.1ml的5N氢氧化钠水溶液混合，并将混合物室温下静置2小时。将1N盐酸加入到反应溶液中。将酸化的溶液用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩混合物，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到2.45mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)419(MH+-CF3COOH)
实施例3
7-(2-氯苯基)-2-环丁氧基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮
(a)[7-苄基-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1- 基]甲基2，2-二甲基丙酸酯
将9.54g的7-苄基黄嘌呤溶于250ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将17g的碳酸钾和14.2ml的氯甲基新戊酸酯加入其中。将混合物于50℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和1N盐酸洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸发溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脱的部分中得到12.8g的标题化合物。
(b)[3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]甲基 2，2-二甲基丙酸酯
通过实施例(1c)中所用的相同方法，处理[7-苄基-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯，得到标题化合物。
(c)[7-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌 呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯
通过实施例(1d)中所用的相同方法，处理[3-(2-2-二甲基丙酰氧基甲基)-2-6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.16(s，9H)1.22(s，9H)5.99(s，2H)6.19(s，2H)7.42-7.52(m，3H)7.58-7.61(m，1H)7.73(s，1H)
(d)4-[7-(2-氯苯基)-1，3-双-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7- 四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
通过实施例(1e)中所用的相同方法，处理[7-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢嘌呤-1-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.16(s，9H)1.23(s，9H)1.44(s，9H)3.20-3.35(m，4H)3.32-3.37(m，4H)5.92(s，2H)6.09(s，2H)7.41-7.49(m，2H)7.52-7.57(m，2H)
(e)4-[7-(2-氯苯基)-1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢 -1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将2.227g的4-[7-(2-氯苯基)-1，3-双-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于10ml四氢呋喃和20ml甲醇的混合物中，并将0.518ml的1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯加入其中。将混合物在室温下搅拌过夜。将1N盐酸加入到混合物中，并过滤收集沉淀的固体。干燥固体，得到1.025g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.16(s，9H)1.44(s，9H)3.22-3.24(m，4H)3.33-3.35(m，4H)5.90(s，2H)7.43-7.47(m，2H)7.51-7.57(m，2H)8.71(br，1H)
(f)7-(2-氯苯基)-2-环丁氧基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮
将8mg的4-[7-(2-氯苯基)-1-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.3ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将0.05ml溴代环丁烷和20mg碳酸钾加入其中。将混合物于50℃搅拌过夜。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，并将混合物用水洗。浓缩有机层。将残余物溶于甲醇中，并将5mg氢化钠加入到溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。用1N盐酸中和反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。浓缩溶剂，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩混合物，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.89mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)375(MH+-CF3COOH)
实施例4
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 苯基乙酸甲酯三氟乙酸酯
(a)[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲 基丙酸酯
将1.871g的[1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯溶于30ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将1.5g碳酸钾和0.7ml的2-丁炔基溴化物加入其中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和1N盐酸洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸发溶剂，并将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脱的部分中得到2.12g的标题化合物。
(b)7-(2-丁炔基)-1-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮
通过实施例(1f)中所用的相同方法，处理[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.91(t，J＝2.4Hz，3H)3.39(s，3H)5.10(s，2H)7.93(s，1H)10.62(s，1H)。
(c)4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪 -1-羧酸叔丁基酯
通过实施例(1e)中所用的相同方法，处理7-(2-丁炔基)-1-甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.48(s，9H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.37(s，3H)3.37-3.39(m，4H)3.58-3.60(m，4H)4.87(s，2H)9.68(s，1H)。
(d)2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基 氧基]苯基乙酸甲酯三氟乙酸酯
将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和10mg的2-溴苯基乙酸甲酯溶于0.2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将10mg的碳酸钾加入其中。将混合物于50℃搅拌过夜。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，并将混合物用水和1N盐酸洗。浓缩有机层。将残余物溶于三氟乙酸中，并浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.07mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)451(MH+-CF3COOH)
实施例5
7-(2-丁炔基)-2-环己氧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙 酸酯
在实施例(4d)中使用碘代环己烷代替2-溴苯基乙酸甲酯，通过实施例4中所用的相同方法制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)385(MH+-CF3COOH)
实施例6
7-(2-丁炔基)-2-(2-丁氧基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟 乙酸酯
在实施例(4d)中使用2-溴丁烷代替2-溴苯基乙酸甲酯，通过实施例4中所用的相同方法制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)359(MH+-CF3COOH)
实施例7
7-(2-丁炔基)-2-环戊氧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙 酸酯
在实施例(4d)中使用溴代环戊烷代替2-溴苯基乙酸甲酯，通过实施例4中所用的相同方法制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)371(MH+-CF3COOH)
实施例8
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 丁酸乙酯三氟乙酸酯
在实施例(4d)中使用2-溴丁酸乙酯代替2-溴苯基乙酸甲酯，通过实施例4中所用的相同方法制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)417(MH+-CF3COOH)
实施例9
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 丙酸乙酯
在实施例(4d)中使用2-溴丙酸乙酯代替2-溴苯基乙酸甲酯，通过实施例4中所用的相同方法制备得到标题化合物的三氟乙酸酯。该化合物通过使用NH-硅胶(其表面用氨基基团修饰的硅胶：Fuji Silysia Chemical Ltd.NH-DM2035)色谱法进行纯化。因而从乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脱的部分中得到标题化合物。
MS m/e(ESI)404(MH+)
实施例10
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 丙酸三氟乙酸酯
将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和10mg的2-溴丙酸乙酯溶于0.2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将10mg碳酸钾加入其中。将混合物于50℃搅拌过夜。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，并将混合物用水和1N盐酸洗。浓缩有机层，得到4-[7-(2-丁炔基)-2-(1-羧基乙氧基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。将此化合物溶于0.4ml乙醇中，并将0.1ml的5N氢氧化钠水溶液加入其中。混合物在室温下搅拌3小时。将1N-盐酸加入到溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩混合物，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到3.37mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)375(MH+-CF3COOH)
实施例11
7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸 酯
(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯(a-1)，和4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔 丁基酯(a-2)
将5.127g的4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于75ml三氯氧磷中，并然后将混合物于120℃搅拌过夜。浓缩反应溶液，并将残余物溶于50ml四氢呋喃中。将此溶液倾入到含有7g二碳酸二叔丁酯、50ml四氢呋喃、100g碳酸氢钠和200ml水的悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将混合物用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。浓缩滤液，并将残余物经硅胶柱色谱法纯化。由此从己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱的部分中得到1.348g的4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)1.87(t，J＝2.4Hz，3H)3.64(m，8H)4.81(q，J＝2.4Hz，2H)]，以及从己烷-乙酸乙酯(1∶9)洗脱的部分中得到1.238g的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯[1H-NMR(CDCl3)δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.42-3.44(m，4H)3.59-3.62(m，4H)3.73(s，3H)4.93(q，J＝2.4Hz，2H)]。
(b)7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟 乙酸酯
将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml甲醇中，并将10mg氢化钠加入其中。混合物在室温下搅拌1小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩混合物，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.72mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)317(MH+-CF3COOH)
实施例12
7-(2-丁炔基)-2-乙氧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮
在实施例(11b)中使用乙醇代替甲醇，通过实施例11中所用的相同方法制备得到标题化合物的三氟乙酸酯。该化合物通过使用NH-硅胶的色谱法进行纯化。因而从乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脱的部分中得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.42(t，J＝7.2Hz，3H)1.82(t，J＝2.4Hz，3H)3.02-3.06(m，4H)3.40-3.42(m，4H)3.46(s，3H)4.51(q，J＝7.2Hz，2H)4.90(q，J＝2.4Hz，2H)。
MS m/e(ESI)331(MH+)
实施例13
[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 乙酸乙酯
实施例14
[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 乙酸
通过实施例11中所用的相同方法，使用2-羟基乙酸乙酯代替乙醇处理4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸乙酯三氟乙酸酯和[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸三氟乙酸酯[MS m/e(ESI)361(MH+-CF3COOH)]。将[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸乙酯三氟乙酸酯通过使用NH-硅胶的色谱法进行纯化。因而从乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脱的部分中得到[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]乙酸乙酯[1H-NMR(CDCl3)δ1.29(t，J＝7.2Hz，3H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.02-3.06(m，4H)3.3 8-3.41(m，4H)3.55(s，3H)4.22(q，J＝7.2Hz，2H)4.90(q，J＝2.4Hz，2H)5.03(s，2H)；MS m/e(ESI)389(MH+)]。
实施例15
7-(2-丁炔基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
在实施例13中使用2-甲氧基乙醇代替2-羟基乙酸乙酯，通过实施例13中所用的相同方法制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)361(MH+-CF3COOH)
实施例16
1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 环丙烷羧酸乙酯
在实施例13中使用1-羟基环丙烷羧酸乙酯代替2-羟基乙酸乙酯，通过实施例13中所用的相同方法制备得到标题化合物的三氟乙酸酯。该化合物通过使用NH-硅胶的色谱法进行纯化。因而从乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脱的部分中得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.19(t，J＝7.2Hz，3H)1.39-1.42(m，2H)1.67-1.71(m，2H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.02-3.05(m，4H)3.37-3.40(m，4H)3.49(s，3H)4.14(q，J＝7.2Hz，2H)4.90(q，J＝2.4Hz，2H)
MS m/e(ESI)415(MH+)
实施例17
1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 环丙烷羧酸三氟乙酸酯
将20mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和20mg的1-羟基环丙烷羧酸乙酯溶于0.2ml的N-甲基吡咯烷酮中，并将10mg氢化钠加入其中。将混合物在室温下搅拌过夜。将1N盐酸加入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，得到63mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-(1-乙氧基羰基环丙氧基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。将此化合物溶于含0.4ml乙醇和0.1ml 5N氢氧化钠水溶液的溶液中，并将混合物于50℃搅拌过夜。将1N盐酸溶液加入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，得到22mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-(1-羧基环丙氧基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。将11mg的此化合物溶于三氟乙酸中，并浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.64mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)387(MH+-CF3COOH)
实施例18
1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 环丙烷羧酰胺三氟乙酸酯
将11mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-(1-羧基环丙氧基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1ml四氢呋喃中，并将0.05ml三乙胺和0.05ml氯碳酸乙酯加入其中。混合物在室温下搅拌15分钟。将0.1ml的20％氨水加入到溶液中，并将混合物在室温下搅拌15分钟。将水加入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩混合物，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.18mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)386(MH+-CF3COOH)
实施例19
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(2-氧代四氢呋喃-3-基氧基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二 氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
在实施例13中使用3-羟基二氢呋喃-2-酮代替2-羟基乙酸乙酯，通过实施例13中所用的相同方法制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)387(MH+-CF3COOH)
实施例20
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-苯氧基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸 酯
在实施例13中使用苯酚代替2-羟基乙酸乙酯，通过实施例13中所用的相同方法制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)379(MH+-CF3COOH)
实施例21
[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]乙酸 乙酯三氟乙酸酯
在实施例13中使用2-(叔丁氧基羰基)乙酸乙酯代替2-羟基乙酸乙酯，通过实施例13中所用的相同方法制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)373(MH+-CF3COOH)
实施例22
7-(2-丁炔基)-1，2-二甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2mg四(三苯基膦)钯溶于0.2ml二烷中，并将0.2ml甲基氯化锌(1.5M四氢呋喃溶液)加入其中。将混合物于50℃搅拌0.5小时。浓缩反应溶液，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩混合物，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到4.56mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)301(MH+-CF3COOH)
实施例23
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-丁基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2mg四(三苯基膦)钯溶于0.2ml二烷中，并将0.3ml含0.5ml丁基氯化镁(2.0M乙醚溶液)和2ml氯化锌(0.5M四氢呋喃溶液)的混合溶液加入其中。将生成的混合物于50℃搅拌5小时。浓缩反应溶液，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩混合物，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到3.38mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)343(MH+-CF3COOH)
实施例24
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-苄基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
使用含0.5ml苄基氯化镁(2.0M乙醚溶液)和2ml氯化锌(0.5M四氢呋喃溶液)的混合溶液，通过实施例23中所用的相同方法制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)377(MH+-CF3COOH)
实施例25
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三 氟乙酸酯
使用含0.5ml苯乙基氯化镁(2.0M乙醚溶液)和2ml氯化锌(0.5M四氢呋喃溶液)的混合溶液，通过实施例23中所用的相同方法制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)391(MH+-CF3COOH)
实施例26
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-苯基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
将10mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2mg四(三苯基膦)钯和20mg苯基三丁基锡溶于0.2ml二烷中，并将混合物于80℃搅拌5小时。浓缩反应溶液，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩混合物，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到4.62mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)363(MH+-CF3COOH)
实施例27
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸 酯
将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的20％氨水溶液中，并将混合物于80℃搅拌5小时。浓缩反应溶液，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩混合物，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到3.82mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)302(MH+-CF3COOH)
实施例28
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-甲基氨基-(8-哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙 酸酯
将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的40％甲胺水溶液中，并将混合物于80℃搅拌5小时。浓缩反应溶液，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩混合物，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到6.95mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)316(MH+-CF3COOH)
实施例29
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-二甲基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟 乙酸酯
将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的40％二甲胺的水溶液中，并将混合物于80℃搅拌5小时。浓缩反应溶液，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩混合物，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到6.95mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.82(t，J＝2.4Hz，3H)2.83(s，6H)3.02-3.05(m，4H)3.39-3.42(m，4H)3.56(s，3H)4.90(d，J＝2.4Hz，2H)
MS m/e(ESI)330(MH+-CF3COOH)
实施例30
[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基] 乙酸乙酯三氟乙酸酯
将10mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将15mg甘氨酸乙酯盐酸盐和50μl三乙胺加入其中。将混合物于80℃搅拌12小时。然后通过通入氮气来浓缩反应溶液。将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到7.60mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)388(MH+-CF3COOH)
实施例31
[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 乙酸三氟乙酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将15mg甘氨酸叔丁基酯盐酸盐和50μl三乙胺加入其中。在将混合物于80℃搅拌12小时后，通过通入氮气来浓缩反应溶液。将生成的残余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到2.36mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)360(MH+-CF3COOH)
实施例32
[N-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]甲 基氨基]乙酸乙酯三氟乙酸酯
在实施例30中使用N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐，通过实施例30中所用的相同方法制备得到2.06mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)402(MH+-CF3COOH)
实施例33
(S)-1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基] 吡咯烷-2-羧酸甲酯三氟乙酸酯
在实施例30中使用L-脯氨酸甲酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐，通过实施例30中所用的相同方法制备得到1.35mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)414(MH+-CF3COOH)
实施例34
[N-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]甲 基氨基]乙酸三氟乙酸酯
在实施例30中使用N-甲基甘氨酸叔丁基酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐，通过实施例30中所用的相同方法制备得到3.16mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)374(MH+-CF3COOH)
实施例35
(R)-1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基] 吡咯烷-2-羧酸甲酯三氟乙酸酯
在实施例30中使用D-脯氨酸甲酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐，通过实施例30中所用的相同方法制备得到0.74mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)414(MH+-CF3COOH)
实施例36
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基] 丙酸甲酯三氟乙酸酯
在实施例30中使用DL-丙氨酸甲酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐，通过实施例30中所用的相同方法制备得到1.20mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)388(MH+-CF3COOH)
实施例37
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨 基]-2-甲基丙酸甲酯三氟乙酸酯
在实施例30中使用2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐，通过实施例30中所用的相同方法制备得到1.18mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)402(MH+-CF3COOH)
实施例38
(S)-2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基 氨基]丙酸乙酯三氟乙酸酯
在实施例30中使用L-丙氨酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐，通过实施例30中所用的相同方法制备得到2.38mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)402(MH+-CF3COOH)
实施例39
(S)-2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基 氨基]丙酸三氟乙酸酯
在实施例30中使用L-丙氨酸叔丁基酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐，通过实施例30中所用的相同方法制备得到0.76mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)374(MH+-CF3COOH)
实施例40
3-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基] 丙酸乙酯三氟乙酸酯
在实施例30中使用β-丙氨酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐，通过实施例30中所用的相同方法制备得到0.85mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)402(MH+-CF3COOH)
实施例41
7-(2-丁炔基)-2-(2-乙氧基乙基氨基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢-嘌呤 -6-酮三氟乙酸酯
将10mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将20μl的2-乙氧基乙胺加入其中。在将混合物于80℃搅拌12小时后，通过通入氮气浓缩反应溶液。将生成的残余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通过通入氮气浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到6.95mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)374(MH+-CF3COOH)
实施例42
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(吗啉-4-基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟 乙酸酯
在实施例41中使用吗啉代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到7.31mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)372(MH+-CF3COOH)
实施例43
2-苄基氨基-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙 酸酯
在实施例41中使用苄胺代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到8.40mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)392(MH+-CF3COOH)
实施例44
1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]哌 啶-4-羧酸乙酯三氟乙酸酯
在实施例41中使用六氢异烟酸乙酯(ethylisonipecotate)代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到7.43mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)442(MH+-CF3COOH)
实施例45
2-(N-苄基甲基氨基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
在实施例41中使用N-甲基苄胺代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到2.38mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)406(MH+-CF3COOH)
实施例46
7-(2-丁炔基)-2-(4-氯苄基氨基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮 三氟乙酸酯
在实施例41中使用4-氯苄胺代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到2.84mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)426(MH+-CF3COOH)
实施例47
7-(2-丁炔基)-2-(4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤 -6-酮三氟乙酸酯
使用4-甲氧基苄胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到3.77mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)422(MH+-CF3COOH)
实施例48
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(2-苯基乙基氨基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
在实施例41中使用苯乙胺代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到2.70mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)406(MH+-CF3COOH)
实施例49
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-[N-(2-苯基乙基)甲基氨基]-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢 嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
在实施例41中使用N-甲基苯乙胺代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到2.17mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)420(MH+-CF3COOH)
实施例50
1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]哌 啶-3-羧酸乙酯三氟乙酸酯
在实施例41中使用六氢烟酸乙酯(ethyl nipecotate)代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到2.93mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)442(MH+-CF3COOH)
实施例51
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-2-基甲基氨基)-1，7-二氢嘌呤 -6-酮三氟乙酸酯
在实施例41中使用2-氨基甲基吡啶代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到1.62mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)393(MH+-CF3COOH)
实施例52
1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]哌 啶-2-羧酸乙酯三氟乙酸酯
在实施例41中使用六氢吡啶羧酸乙酯代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到0.97mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)442(MH+-CF3COOH)
实施例53
(S)-1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基] 吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸酯
在实施例41中使用L-脯氨酸叔丁基酯代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到4.07mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)400(MH+-CF3COOH)
实施例54
7-(2-丁炔基)-2-二乙基氨基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟 乙酸酯
在实施例41中使用二乙胺代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到2.24mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)358(MH+-CF3COOH)
实施例55
7-(2-丁炔基)-2-(N-乙基甲基氨基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
在实施例41中使用N-乙基甲胺代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到3.27mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)344(MH+-CF3COOH)
实施例56
(R)-1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基] 哌啶-3-羧酸乙酯三氟乙酸酯
在实施例41中使用(R)-六氢烟酸乙酯代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到0.87mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)442(MH+-CF3COOH)
实施例57
(S)-1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基] 哌啶-3-羧酸乙酯三氟乙酸酯
在实施例41中使用(L)-六氢烟酸乙酯代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到2.94mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)442(MH+-CF3COOH)
实施例58
[N-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]甲 基氨基]乙腈三氟乙酸酯
在实施例41中使用甲基氨基乙腈代替2-乙氧基乙胺，通过实施例41中所用的相同方法制备得到1.00mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)355(MH+-CF3COOH)
实施例59
7-(2-丁炔基)-2-异丙基氨基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟 乙酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将50μl的异丙胺加入其中。混合物于60℃搅拌5小时，并然后通过通入氮气浓缩。将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通过通入氮气浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到2.28mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)344(MH+-CF3COOH)
实施例60
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-2-基氨基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮 三氟乙酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将50μl的2-氨基吡啶加入其中。混合物于110℃搅拌12小时，并然后通过通入氮气来浓缩反应溶液。将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通过通入氮气浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.10mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)379(MH+-CF3COOH)
实施例61
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-苯基氨基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙 酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将100μl苯胺加入其中。将混合物于110℃搅拌12小时，并然后通过通入氮气浓缩。将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通过通入氮气浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到3.23mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)378(MH+-CF3COOH)
实施例62
1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]哌 啶-3-羧酸三氟乙酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将20μl六氢烟酸乙酯加入其中。将混合物于80℃搅拌12小时，并然后通过通入氮气浓缩。将残余物溶于含0.20ml乙醇和0.20ml的5N氢氧化钠水溶液的溶液中。混合物在室温下搅拌5小时，并然后通过通入氮气浓缩。将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通过通入氮气浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.92mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)414(MH+-CF3COOH)
实施例63
(R)-1-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基] 吡咯烷-2-羧酸三氟乙酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将15mg的D-脯氨酸甲酯盐酸盐和50μl三乙胺加入其中。在生成的混合物于80℃搅拌12小时后，通过通入氮气来浓缩反应溶液。将残余物溶于含0.20ml乙醇和0.20ml的5N氢氧化钠水溶液的溶液中。混合物在室温下搅拌5小时，并然后通过通入氮气浓缩。将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通过通入氮气浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到3.42mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)400(MH+-CF3COOH)
实施例64
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基] 丙酸三氟乙酸酯
在实施例63中使用DL-丙氨酸甲酯盐酸盐代替D-脯氨酸甲酯盐酸盐，通过实施例63中所用的相同方法制备得到1.12mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)374(MH+-CF3COOH)
实施例65
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-2-基-甲氧基)-1，7-二氢嘌呤 -6-酮三氟乙酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将25μl吡啶-2-基甲醇和5mg氢化钠加入其中。混合物在室温下搅拌5小时，并然后通过通入氮气浓缩。将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通过通入氮气浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.58mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)394(MH+-CF3COOH)
实施例66
7-(2-丁炔基)-2-异丙氧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙 酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将0.10ml异丙醇和5mg氢化钠加入其中。在混合物于室温下搅拌5小时后，将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中。将生成的混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层。将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通过通入氮气浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到2.68mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)345(MH+-CF3COOH)
实施例67
7-(2-丁炔基)-2-(2-丁炔氧基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三 氟乙酸酯
在实施例66中使用2-丁炔-1-醇代替异丙醇，通过实施例66中所用的相同方法制备得到3.40mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)355(MH+-CF3COOH)
实施例68
[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷 基(sulfanyl)]乙酸甲酯三氟乙酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将20μl巯基乙酸甲酯和6mg碳酸钾加入其中。将混合物在室温下搅拌5小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中。通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到4.83mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)391(MH+-CF3COOH)
实施例69
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷 基]丙酸乙酯三氟乙酸酯
在实施例68中使用2-巯基丙酸乙酯代替巯基乙酸甲酯通过实施例68中所用的相同方法制备得到4.30mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)419(MH+-CF3COOH)
实施例70
3-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷 基]丙酸乙酯三氟乙酸酯
在实施例68中使用3-巯基丙酸乙酯代替巯基乙酸甲酯，通过实施例68中所用的相同方法制备得到3.75mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)419(MH+-CF3COOH)
实施例71
7-(2-丁炔基)-2-乙基硫烷基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟 乙酸酯
在实施例68中使用乙硫醇代替巯基乙酸甲酯，通过实施例68中所用的相同方法制备得到4.70mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)347(MH+-CF3COOH)
实施例72
7-(2-丁炔基)-2-(2-羟基乙基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤 -6-酮三氟乙酸酯
在实施例68中使用2-巯基乙醇代替巯基乙酸甲酯，通过实施例68中所用的相同方法制备得到3.57mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)363(MH+-CF3COOH)
实施例73
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-2-基硫烷基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
在实施例68中使用2-巯基吡啶代替巯基乙酸甲酯，通过实施例68中所用的相同方法制备得到4.66mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)396(MH+-CF3COOH)
实施例74
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-甲基硫烷基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟 乙酸酯
在实施例68中使用甲基硫醇(30％；甲醇溶液)代替巯基乙酸甲酯，通过实施例68中所用的相同方法制备得到4.08mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)333(MH+-CF3COOH)
实施例75
7-(2-丁炔基)-2-环己基硫烷基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三 氟乙酸酯
在实施例68中使用环己硫醇代替巯基乙酸甲酯，通过实施例68中所用的相同方法制备得到4.13mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)401(MH+-CF3COOH)
实施例76
7-(2-丁炔基)-2-异丙基硫烷基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三 氟乙酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将15mg的丙烷-2-硫醇的钠盐加入其中。将混合物在室温下搅拌5小时。将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中。通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到4.56mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)361(MH+-CF3COOH)
实施例77
2-叔丁基硫烷基-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三 氟乙酸酯
在实施例76中使用2-甲基-2-丙硫醇的钠盐代替丙烷-2-硫醇的钠盐，通过实施例76中所用的相同方法制备得到2.58mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)375(MH+-CF3COOH)
实施例78
7-(2-丁炔基)-2-巯基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
实施例79
[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷 基]乙酸三氟乙酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的N-甲基吡咯烷酮中，并将20μl巯基乙酸甲酯和6mg碳酸钾加入其中。在混合物于室温搅拌5小时后，将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层。将生成的残余物溶于含0.20ml乙醇和0.20ml的5N氢氧化钠水溶液的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，并然后通过通入氮气浓缩。将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.96mg的7-(2-丁炔基)-2-巯基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯[MS m/e(ESI)319(MH+-CF3COOH)]和0.61mg的[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷基]乙酸三氟乙酸酯[MS m/e(ESI)377(MH+-CF3COOH)]。
实施例80
7-(2-丁炔基)-2-乙基亚磺酰基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三 氟乙酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将20μl乙硫醇和6mg碳酸钾加入其中。将混合物在室温下搅拌5小时。将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层。将残余物溶于0.30ml二氯甲烷中，并将混合物冷却至-78℃。将5mg的间氯过苯甲酸加入到溶液中，并将混合物于-78℃搅拌15分钟。将饱和的亚硫酸钠水溶液加入到反应溶液中，并将混合物用二氯甲烷萃取。浓缩有机层。将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中，并通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到3.21mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)363(MH+-CF3COOH)
实施例81
7-(2-丁炔基)-2-乙磺酰基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙 酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将20μl乙硫醇和6mg碳酸钾加入其中。混合物在室温下搅拌5小时。将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层。将残余物溶于0.3ml二氯甲烷中，并将溶液冷却至-78℃。将10mg间氯过苯甲酸加入到溶液中。将混合物于-78℃下搅拌15分钟，并然后于0℃下搅拌15分钟。将饱和的亚硫酸钠水溶液加入到反应溶液中，并将混合物用二氯甲烷萃取。浓缩有机层。将残余物溶于三氟乙酸中，并浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.19mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)379(MH+-CF3COOH)
实施例82
7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的N-甲基吡咯烷酮中，并将10mg氰化钠加入其中。将混合物于50℃搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，得到14mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。将5mg的此化合物溶于三氟乙酸中，并浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到4.12mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)312(MH+-CF3COOH)
实施例83
7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-甲酰胺 (a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氨基甲酰基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将176mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于2ml的N-甲基吡咯烷酮中，并将100mg氰化钠加入其中。将混合物于50℃搅拌0.5小时。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，得到170mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。将98mg此化合物溶于3ml四氢呋喃和2ml甲醇的混合物中，并将0.5ml的20％氨水水溶液和0.5ml的30％过氧化氢水溶液加入其中。将混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯加入到反应溶液中，并将混合物用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸发溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-甲醇洗脱的部分中制备得到77mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝1.2Hz，3H)3.42-3.49(m，4H)3.58-3.65(m，4H)3.95(s，3H)5.01(d，J＝2.4Hz，2H)5.54(br，1H)7.61(br，1H)
(b)7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-甲酰 胺
将77mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氨基甲酰基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1ml三氟乙酸中，并浓缩该溶液。残余物经使用NH-硅胶的色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-甲醇(5∶1)洗脱的部分中制备得到49mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.05-3.07(m，4H)3.45-3.48(m，4H)3.94(s，3H)4.98(s，2H)5.57(br，1H)7.65(br，1H)
实施例84
7-(2-丁炔基)-2-羧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
实施例85
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
将12.5mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氨基甲酰基-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.3ml四氢呋喃和0.2ml甲醇中，并将0.05ml的2N氢氧化钠加入其中。混合物于50℃搅拌2小时。浓缩反应溶液，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩混合物。将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.44mg的7-(2-丁炔基)-2-羧基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯[MS m/e(ESI)331(MH+-CF3COOH)]和6.4mg的7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯[1H-NMR(CDCl3)δ1.81(t，J＝2.4Hz，3H)3.54(br，4H)3.63(s，3H)3.83(br，4H)5.02(s，2H)8.20(s，1H)；MS m/e(ESI)287(MH+-CF3COOH)]。
实施例86
7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮 盐酸盐
(a)[7-苄基-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二 甲基丙酸酯
将含500mg的[7-苄基-2，6-二氧代-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯、0.38ml的2-溴乙基苯、390mg无水碳酸钾和5ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在油浴中于50℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取，并将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。有机液体经无水硫酸镁干燥，并然后减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到540mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.19(s，9H)2.92-2.98(m，2H)4.19-4.25(m，2H)5.48(s，2H)6.11(s，2H)7.17-7.40(m，10H)7.54(s，1H)
(b)[7-(2-丁炔基)-8-氯-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基] 甲基2，2-二甲基丙酸酯
将含540mg的[7-苄基-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯、50mg的10％钯碳和8ml乙酸的混合物在氢气下在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，并然后减压浓缩，得到410mg残余物。
将全部残余物与0.15ml的1-溴-2-丁炔、300mg无水碳酸钾、和5ml的N，N-二甲基甲酰胺混合。混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水并然后用饱和盐水洗。有机液体经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到470mg残余物。
将全部残余物与180mg的N-氯琥珀酰亚胺和5ml的N，N-二甲基甲酰胺混合。混合物在室温下搅拌2小时。在将0.5ml的1M硫代硫酸钠水溶液加入到反应溶液中后，用乙酸乙酯和水萃取混合物。将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。有机液体经无水硫酸镁干燥，并然后减压浓缩。通过使用乙酸乙酯-己烷结晶制备得到380mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.21(s，9H)1.83(t，J＝2Hz，3H)2.92-2.98(m，2H)4.19-4.25(m，2H)5.11(q，J＝2Hz，2H)6.05(s，2H)7.1 8-7.32(m，5H)
(c)4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8- 基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将含380mg的[7-(2-丁炔基)-8-氯-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-1，2，6，7-四氢嘌呤-3-基]甲基2，2-二甲基丙酸酯、460mg的哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和0.5ml的N-甲基吡咯烷酮的混合物在油浴中于150℃搅拌15分钟。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取，并将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并然后减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯/己烷(1/1)中。通过少量硅胶过滤溶液，并然后用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗。将滤液与洗涤液混合。减压浓缩混合溶液，得到570mg的残余物。
将全部残余物与5ml四氢呋喃和2.5ml甲醇混合。将33mg氢化钠加入到混合物中，并将生成的混合物在室温下搅拌30分钟。将1ml的1N盐酸加入到反应溶液中，并然后用乙酸乙酯和水萃取混合物，然后用水、并然后用饱和盐水洗。有机液体经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到350mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.50(s，9H)1.85(t，J＝2Hz，3H)2.91-2.98(m，2H)3.37(br.s，4H)3.56-3.62(m，4H)4.15-4.22(m，2H)4.87(q，J＝2Hz，2H)7.18-7.35(m，5H)
(d)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
加热含290mg的4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氧代-1-(2-苯基乙基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4ml三氯氧磷的混合物并在油浴中于120℃搅拌8小时。减压浓缩反应溶液，并将残余物溶于5ml四氢呋喃中。将此溶液滴加到含250mg二碳酸二叔丁酯、10ml饱和碳酸氢钠水溶液和10ml四氢呋喃混合物中，同时搅拌混合物并用冰冷却。将混合物置于室温下4小时，并然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水，然后用饱和盐水洗，经无水硫酸镁干燥，并然后减压浓缩。残余物经使用30-50％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化。然后，将该物质经使用50-100％甲醇/水的反相柱色谱法进一步纯化，得到60mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.84(t，J＝2Hz，3H)3.10-3.16(m，2H)3.40-3.46(m，2H)3.57-3.63(m，4H)4.42-4.49(m，4H)4.94(q，J＝2Hz，2H)7.21-7.34(m，5H)
(e)7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮盐酸盐
将10mg氢化钠(60％；油状的)加入到含7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和0.5ml甲醇的混合物中。将混合物在室温下搅拌20分钟。将水加入到反应溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用水、并然后用饱和盐水洗，并浓缩。将0.5ml三氟乙酸加入到残余物中。混合物在室温下搅拌30分钟，并然后浓缩。将残余物经使用20-80％甲醇/水(含有0.1％浓盐酸)的反相柱色谱法纯化，得到4.3mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.80(br.s，3H)2.85(t，J＝7Hz，2H)3.28(b r.s，4H)3.48-3.54(m，4H)3.83(s，3H)4.15(t，J＝7Hz，2H)4.97(br.s，2H)7.16-7.24(m，3H)7.29(t，J＝8Hz，2H)9.08(br.s，2H)
实施例87
7-(2-丁炔基)-2-乙氧基-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮 盐酸盐
在实施例86(e)中使用乙醇代替甲醇，通过实施例86(e)中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.28(t，J＝7Hz，3H)1.80(s，3H)2.86(t，J＝7Hz，2H)3.27(br.s，4H)3.46-3.53(m，4H)4.15(t，J＝7Hz，2H)4.25(q，J＝7Hz，2H)4.97(s，2H)7.17(d，J＝7Hz，2H)7.22(t，J＝7Hz，1H)7.29(t，J＝7Hz，2H)9.04(br.s，2H)
实施例88
[7-(2-丁炔基)-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2- 基硫烷基]乙酸甲酯盐酸盐
在实施例86(e)中使用巯基乙酸甲酯代替甲醇并使用碳酸钾作为碱，通过实施例86中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.80(s，3H)2.96(t，J＝8Hz，2H)3.29(br.s，4H)3.50-3.56(m，4H)3.68(s，3H)4.16(s，2H)4.23(t，J＝8Hz，2H)4.99(s，2H)7.24-7.38(m，5H)8.96(br.s，2H)
实施例89
[7-(2-丁炔基)-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2- 基氨基]乙酸乙酯盐盐
在实施例86(e)中使用甘氨酸乙酯盐酸盐代替甲醇并使用碳酸钾作为碱，通过实施例86中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.22(t，J＝7Hz，3H)1.78(s，3H)2.87(t，J＝8Hz，2H)3.26(br.s，4H)3.47(br.s，4H)4.05(d，J＝6Hz，2H)4.12(q，J＝7Hz，2H)4.21(t，J＝8Hz，2H)4.89(br.s，2H) 7.17-7.35(m，5H)7.51(t，J＝6Hz，1H)8.93(br.s，2H)
实施例90
2-[7-(2-丁炔基)-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-6，7二氢-1H-嘌呤 -2-基氨基]乙酰胺盐酸盐
在实施例86(e)中使用甘氨酸酰胺盐酸盐代替甲醇并使用碳酸钾作为碱，通过实施例86中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.79(s，3H)2.87(t，J＝8Hz，2H)3.26(br.s，4H)3.52(br.s，4H)3.84(d，J＝5Hz，2H)4.19(t，J＝8Hz，2H)4.91(s，2H)7.02(s，1H)7.16-7.40(m，7H)9.08(br.s，2H)
实施例91
N-[7-(2-丁炔基)-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤 -2-基]-N-甲基氨基乙酸乙酯盐酸盐
在实施例86(e)中使用N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐代替甲醇并使用碳酸钾作为碱，通过实施例86中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.17(t，J＝7Hz，3H)1.80(s，3H)2.76(s，3H)2.96(t，J＝8Hz，2H)3.28(br.s，4H)3.46-3.52(m，4H)3.88(s，2H)4.09(q，J＝7Hz，2H)4.27(t，J＝8Hz，2H)4.98(s，2H)7.15-7.30(m，5H)8.95(br.s，2H)
实施例92
[7-(2-丁炔基)-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2- 基氧基]乙酸甲酯盐酸盐
在实施例86(e)中使用羟乙酸甲酯代替甲醇，通过实施例86中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.80(s，3H)2.93(t，J＝8Hz，2H)3.28(br.s，4H)3.49(br.s，4H)3.72(s，3H)4.20(t，J＝8Hz，2H)4.96(s，2H)5.02(s，2H)7.20-7.34(m，5H)8.87(br.s，2H)
实施例93
7-(2-丁炔基)-2-(2-羟基乙氧基)-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌 呤-6-酮盐酸盐
在实施例86(e)中使用乙二醇代替甲醇，通过实施例86中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.80(s，3H)2.88(t，J＝8Hz，2H)3.29(br.s，4H)3.49(br.s，4H)3.71(t，J＝6Hz，2H)4.18(t，J＝8Hz，2H)4.28(t，J＝6Hz，2H)4.97(s，2H)7.16-7.32(m，5H)8.90(br.s，2H)
实施例94
7-(2-丁炔基)-2-二甲基氨基-1-(2-苯基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤 -6-酮盐酸盐
在实施例86(e)中使用50％二甲胺的水溶液代替甲醇，通过实施例86中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.80(s，3H)2.60(s，6H)2.89(t，J＝8Hz，2H)3.28(br.s，4H)3.49(br.s，4H)4.26(t，J＝8Hz，2H)4.98(s，2H)7.06-7.27(m，5H)8.93(br.s，2H)
实施例95
7-(2-丁炔基)-2-氯-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁 基酯
将含1.0g的4-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、580mg乙酸钠和10ml二甲亚砜的混合物在油浴中于80℃搅拌24小时。反应溶液用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用水、并然后用饱和盐水洗，然后经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经使用50-70％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，并用乙酸乙酯-己烷结晶，得到800mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.44(br.s，4H)3.56-3.63(m，4H)4.94(q，J＝2Hz，2H)
(b)7-(2-丁炔基)-2-氯-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于三氟乙酸中，并浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到3.45mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)307(MH+-CF3COOH)
实施例96
2-[7-(2-丁炔基)-2-二甲基氨基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢嘌呤-1-基 甲基]苄腈盐酸盐
(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将含100mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、60mg的2-氰基苄基溴、68mg无水碳酸钾和1ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌4小时。将乙酸乙酯/己烷(1/1)和水加入到反应溶液中。过滤除去不溶物。滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、并然后用饱和盐水洗，经无水硫酸镁干燥，并然后减压浓缩。残余物经使用30-50％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，得到50mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.43-3.49(m，4H)3.58-3.64(m，4H)4.95(q，J＝2Hz，2H)5.72(s，2H)7.06(d，J＝8Hz，1H)7.39(t，J＝8Hz，1H)7.51(t，J＝8Hz，1H)7.71(d，J＝8Hz，1H)
(b)4-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-2-二甲基氨基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌 呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将含8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、20μl的50％二甲胺的水溶液和0.2ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水并用饱和盐水洗，并浓缩。将残余物通过使用70％乙酸乙酯/己烷的硅胶薄层色谱法进行分离，得到6.5mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.50(s，9H)1.81(t，J＝2Hz，3H)2.73(s，6H)3.38-3.45(m，4H)3.56-3.64(m，4H)4.91，(q，J＝2Hz，2H)5.55(s，2H)7.07(d，J＝8Hz，1H)7.32(t，J＝8Hz，1H)7.46，(t，J＝8Hz，1H)7.65(d，J＝8Hz，1H)
(c)2-[7-(2-丁炔基)-2-二甲基氨基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢嘌呤-1- 基甲基]苄腈盐酸盐
将6.5mg的4-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-2-二甲基氨基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.5ml三氟乙酸中，并将混合物在室温下静置20分钟。浓缩反应溶液，并将残余物经使用20-80％甲醇/水(含有0.1％浓盐酸)的反相柱色谱法纯化，得到6.4mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.76(s，3H)2.69(s，6H)3.28(br.s，4H)3.51(br.s，4H)4.91(s，2H)5.40(s，2H)7.04(d，J＝8Hz，1H)7.43(t，J＝8Hz，1H)7.60(t，J＝8Hz，1H)7.83(d，J＝8Hz，1H)8.90(br.s，2H)
实施例97
[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2- 基硫烷基]乙酸甲酯盐酸盐
在实施例96(b)中使用巯基乙酸甲酯代替二甲胺并使用无水碳酸钾作为碱，通过实施例96中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.79(s，3H)3.29(br.s，4H)3.56(br.s，4H)3.65(s，3H)4.12(s，2H)4.99(s，2H)5.48(s，2H)7.10(d，J＝8Hz，1H)7.50(t，J＝8Hz，1H)7.65(t，J＝8Hz，1H)7.92(d，J＝8Hz，1H)8.95(br.s，2H)
实施例98
2-[7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢嘌呤-1-基甲基] 苄腈盐酸盐
在实施例96(b)中使用甲醇代替二甲胺并使用无水碳酸钾作为碱，通过实施例96中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.79(s，3H)3.28(br.s，4H)3.48-3.56(m，4H)3.91(s，3H)4.97(s，2H)5.32(s，2H)7.19(d，J＝8Hz，1H)7.48(t，J＝8Hz，1H)7.63(t，J＝8Hz，1H)7.87(d，J＝8Hz，1H)9.05(br.s，2H)
实施例99
[7-(2-丁炔基)-1-氰基甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基 硫烷基]乙酸甲酯盐酸盐
(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-氰基甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪 -1-羧酸叔丁基酯
在实施例96(b)中使用溴乙腈代替二甲胺，通过实施例96中所用的相同方法合成标题化合物(a)。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.84(t，J＝2Hz，3H)3.43-3.49(m，4H)3.58-3.63(m，4H)4.91(q，J＝2Hz，2H)5.18(s，2H)
(b)[7-(2-丁炔基)-1-氰基甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2- 基硫烷基]乙酸甲酯盐酸盐
在实施例97中，使用如上所述实施例99(a)中获得的化合物代替实施例96(a)中获得的化合物，通过实施例97中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.80(s，3H)3.29(br.s，4H)3.55(br.s，4H)3.68(s，3H)4.22(s，2H)4.98(s，2H)5.21(s，2H)8.93(br.s，2H)
实施例100
[1，7-双(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷基] 乙酸甲酯盐酸盐
(a)4-[1，7-双(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸 叔丁基酯
在实施例96(a)中使用1-溴-2-丁炔代替2-氰基苄基溴，通过实施例96(a)中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.80(t，J＝2Hz，3H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.40-3.45(m，4H)3.57-3.62(m，4H)4.93(q，J＝2Hz，2H)4.98(q，J＝2Hz，2H)
(b)[1，7-双(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷 基]乙酸甲酯盐酸盐
在实施例97中，使用如上所述实施例100(a)中获得的化合物代替实施例96(a)中获得的化合物，通过实施例97中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.79(s，6H)3.28(br.s，4H)3.53(br.s，4H)3.67(s，3H)4.15(s，2H)4.83(s，2H)4.98(s，2H)9.02(br.s，2H)
实施例101
1，7-双(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈盐酸盐
在实施例100中，使用氰化钠代替巯基乙酸甲酯，通过实施例100中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.81(s，3H)1.82(s，3H)3.28(br.s，4H)3.56-3.63(m，4H)4.95(q，J＝2Hz，2H)5.07(q，J＝2Hz，2H)9.04(br.s，2H)
实施例102
1，7-双(2-丁炔基)-2-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮盐酸盐
在实施例100中，使用甲醇代替巯基乙酸甲酯并使用氢化钠作为碱；通过实施例100中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.75(s，3H)1.80(s，3H)3.28(br.s，4H)3.47-3.55(m，4H)3.98(s，3H)4.66(s，2H)4.96(s，2H)9.01(br.s，2H)
实施例103
[1-烯丙基-7-(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫 烷基]乙酸甲酯盐酸盐
(a)4-[1-烯丙基-7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪 -1-羧酸叔丁基酯
在实施例96(a)中使用烯丙基溴化物代替2-氰基苄基溴，通过实施例96(a)中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.38-3.45(m，4H)3.55-3.63(m，4H)4.90(d，J＝5Hz，2H)4.93(q，J＝2Hz，2H)5.19-5.29(m，2H)5.93(ddt，J＝10，17，5Hz，1H)
(b)[1-烯丙基-7-(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基 硫烷基]乙酸甲酯盐酸盐
在实施例97中，使用如上所述实施例103(a)中获得的化合物代替实施例96(a)中获得的化合物，通过实施例97中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.79(s，3H)3.27(br.s，4H)3.48-3.56(m，4H)3.66(s，3H)4.12(s，2H)4.70(d，J＝5Hz，2H)4.98(br.s，2H)5.07(d，J＝17Hz，1H)5.21(d，J＝10Hz，1H)5.89(ddt，J＝10，17，5Hz，1H)9.07(br.s，2H)
实施例104
1-烯丙基-7-(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈盐酸 盐
通过实施例103中所用的相同方法，通过使用氰化钠代替烯丙基溴化物合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.81(t，J＝2Hz，3H)3.29(br.s，4H)3.57-3.64(m，4H)4.81(d，J＝5Hz，2H)5.04-5.10(m，3H)5.26(d，J＝10Hz，1H)6.00(ddt，J＝10，17，5Hz，1H)9.12(br.s，2H)
实施例105
1-烯丙基-7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮盐酸盐
在实施例103中使用甲醇代替巯基乙酸甲酯并使用氢化钠作为碱，通过实施例103中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.79(t，J＝2Hz，3H)3.27(br.s，4H)3.48-3.56(m，4H)3.93(s，3H)4.55(d，J＝5Hz，2H)4.94-5.02(m，3H)5.12(d，J＝10Hz，1H)5.87(ddt，J＝10，17，5Hz，1H)9.04(br.s，2H)
实施例106
[7-(2-丁炔基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤 -2-基硫烷基]乙酸甲酯盐酸盐
(a)4-[7-(2-丁炔基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8- 基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
在实施例96(a)中，使用2-溴乙基甲基醚代替2-氰基苄基溴，通过实施例96(a)中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.36(s，3H)3.39-3.45(m，4H)3.56-3.61(m，4H)3.69(t，J＝6Hz，2H)4.50(t，J＝6Hz，2H)4.92(q，J＝2Hz，2H)
(b)[7-(2-丁炔基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1H-嘌 呤-2-基硫烷基]乙酸甲酯盐酸盐
在实施例97中，使用如上所述实施例106(a)中获得的化合物代替实施例96(a)中获得的化合物，通过实施例97中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.80(s，3H)3.25-3.32(m，7H)3.50-3.55(m，4H)3.61(t，J＝6Hz，2H)3.67(s，3H)4.14(s，2H)4.25(t，J＝6Hz，2H)4.98(s，2H)9.00(br.s，2H)
实施例107
7-(2-丁炔基)-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤 -2-腈盐酸盐
在实施例106中使用氰化钠代替巯基乙酸甲酯，通过实施例106中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.81(s，3H)3.25(s，3H)3.29(br.s，4H)3.55-3.64(m，6H)4.34(t，J＝5Hz，2H)5.08(s，2H)9.05(br.s，2H)
实施例108
7-(2-丁炔基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲氧基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮盐酸盐
在实施例106中，使用甲醇代替巯基乙酸甲酯并使用无水碳酸钾作为碱，通过实施例106中所用的相同方法合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.79(s，3H)3.23(s，3H)3.27(br.s，4H)3.46-3.55(m，6H)3.94(s，3H)4.13(t，J＝6Hz，2H)，4.96(s，2H)，9.03(br.s，2H)
实施例109
7-苄基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
(a)7-苄基-1，7-二氢嘌呤-6-酮
将18.23g肌苷溶于90ml二甲亚砜中，并将16ml苄基溴加入其中。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液倒入到3L乙酸乙酯中。除去生成的上层清液并将沉淀的油状物溶于10％盐酸(135ml)中。将溶液于70℃加热搅拌4小时。将该溶液冷却至室温，并然后使用5N氢氧化钠水溶液中和至pH为7。过滤收集沉淀的固体并干燥，得到12.748g的标题化合物。
(b)4-(7-苄基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将12.748g的7-苄基-1，7-二氢嘌呤-6-酮溶于150ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将7.9g的N-氯琥珀酰亚胺加入其中。反应溶液搅拌过夜，并然后用乙酸乙酯稀释。将该溶液用水和1N盐酸洗，并经无水硫酸镁干燥。过滤溶液，并浓缩滤液，得到6.103g的7-苄基-8-氯-1，7-二氢嘌呤-6-酮。将此化合物与20g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯混合，并将混合物于150℃下加热。搅拌1小时后，将反应混合物与乙酸乙酯和水混合并分配。有机层用1N盐酸洗，并经无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脱的部分中制备得到1.539g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.39(s，9H)3.07-3.10(m，4H)3.35-3.39(m，4H)5.44(s，2H)7.16-7.18(m，2H)7.22-7.32(m，3H)7.91(s，1H)12.18(s，1H)
(c)7-苄基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
将15mg的4-(7-苄基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将10mg氢化钠和10μl碘甲烷加入其中。将混合物在室温下搅拌3天，然后加入乙酸乙酯和水，分离两层。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到4.31mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)325(MH+-CF3COOH)
实施例110
7-苄基-1-乙基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例109中所用的相同方法，通过使用碘乙烷代替碘甲烷制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)339(MH+-CF3COOH)
实施例111
[7-苄基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢嘌呤-1-基]乙酸乙酯三氟乙酸酯
通过实施例109中所用的相同方法，通过使用溴乙酸乙酯代替碘甲烷制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)397(MH+-CF3COOH)
实施例112
7-苄基-1-(2-甲氧基乙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例109中所用的相同方法，通过使用2-甲氧基乙基溴化物代替碘甲烷制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)369(MH+-CF3COOH)
实施例113
7-苄基-1-(2-丙炔基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例109中所用的相同方法，通过使用炔丙基溴化物代替碘甲烷制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)349(MH+-CF3COOH)
实施例114
7-苄基-1-氰基甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例109中所用的相同方法，通过使用溴乙腈代替碘甲烷制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)350(MH+-CF3COOH)
实施例115
3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟 乙酸酯
(a)2-溴-3-(2-丁炔基)-5-氰基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
将4.56ml硫酸加入到170ml含16.80g的2-溴-1H-咪唑-4，5-二腈[CASNo.50847-09-1]的乙醇中，并将混合物加热回流48小时。冷却该溶液，并然后将500ml乙酸乙酯和200ml水加入其中。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺中，并将14.1g碳酸钾和8.6ml的2-丁炔基溴化物加入其中。将混合物在室温搅拌18小时。将500ml乙酸乙酯加入到溶液中，并将混合物用300ml水、并然后用300ml饱和氯化钠水溶液洗三次。然后将该溶液经无水硫酸镁干燥，并过滤。减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(9∶1)洗脱的部分中制备得到4.09g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.43(t，J＝7.2Hz，3H)1.81(s，3H)4.47(q，J＝7.2Hz，2H)5.16(s，2H)
(b)4-[1-(2-丁炔基)-4-氰基-5-乙氧基羧基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁 基酯
将4.09g的2-溴-3-(2-丁炔基)-5-氰基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯与7.70g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯混合，并将混合物于150℃下加热搅拌50分钟。将反应混合物溶于甲苯中。将混合物经硅胶柱色谱法纯化。因此从己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱的部分中制备得到4.47g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.43(t，J＝7.2Hz，3H)1.47(s，9H)1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.08-3.13(m，4H)3.57-3.61(m，4H)4.44(q，J＝7.2Hz，2H)4.89(q，J＝2.3Hz，2H)
(c)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-硫代氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪 -1-羧酸叔丁基酯
将5ml的50％硫化铵水溶液加入到含有0.80g的4-[1-(2-丁炔基)-4-氰基-5-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的20-ml乙醇溶液中，并将混合物于60℃加热14小时。将100ml乙酸乙酯和50ml水加入到混合物中，并将有机层依次用50ml水和50ml饱和氯化钠水溶液洗。反应溶液经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因此从己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脱的部分中制备得到0.58g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.43(t，J＝7.2Hz，3H)1.48(s，9H)1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.12-3.16(m，4H)3.54-3.59(m，4H)4.44(q，J＝7.2Hz，2H)4.89(q，J＝2.3Hz，2H)7.41(br.s，1H)8.88(br.s，1H)
(d)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲基硫烷基亚氨基 (carbonimidoyl)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将0.235三甲基氧四氟硼酸盐加入到0.58g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-硫代氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的20-ml二氯甲烷溶液中，并将混合物在室温搅拌18小时。将50ml二氯甲烷加入到溶液中，并将混合物用20ml的饱和碳酸氢钠水溶液洗。混合物经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到0.55g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.41(t，J＝7.2Hz，3H)1.47(s，9H)1.81(t，J＝2.3Hz，3H)2.39(s，3H)3.12-3.16(m，4H)3.56-3.59(m，4H)4.42(q，J＝7.2Hz，2H)4.80(q，J＝2.3Hz，2H)
(e)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲基硫烷基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪 -1-羧酸叔丁基酯
将5ml的2N盐酸水溶液加入到0.55g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲基硫烷基亚氨基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的30-ml乙醇溶液中，并将混合物于60℃加热5小时。在减压浓缩反应溶液后，将25ml乙酸乙酯和1N氢氧化钠溶液加入其中。将水层用25ml乙酸乙酯萃取，并将有机层合并到一起。将混合物用含1ml的1N氢氧化钠溶液的10ml饱和氯化钠水溶液洗，并经无水硫酸镁干燥。过滤溶液并减压浓缩滤液。将残余物溶于10ml二氯甲烷中，并将0.10ml三乙胺和0.256g二碳酸二叔丁酯加入其中。混合物在室温下搅拌15小时，并然后将25ml乙酸乙酯加入其中。将混合物分别用10ml的0.1N盐酸、10ml的饱和碳酸氢钠水溶液和10ml饱和氯化钠水溶液洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩该溶液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱的部分中制备得到0.15g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.43(t，J＝7.1Hz，3H)1.48(s，9H)1.81(t，J＝2.3Hz，3H)2.40(s，3H)3.16-3.20(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.35(q，J＝7.1Hz，2H)4.80(q，J＝2.3Hz，2H)
(f)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-羟基甲基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸 叔丁基酯
在0℃下，将0.187g乙酸汞(II)和0.090硼氢化钠加入到8ml的含有0.265g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲基硫烷基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。在将0.187g乙酸汞(II)和0.090硼氢化钠加入到溶液中后，将混合物在室温下搅拌15小时。将100ml乙酸乙酯和50ml的0.5N盐酸加入到溶液中，并将有机层依次用50ml水和50ml饱和氯化钠水溶液洗。混合物经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。从己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱的部分中收集0.172g的起始物。然后从己烷-乙酸乙酯(1∶4)洗脱的部分中制备得到0.061g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.42(t，J＝7.1Hz，3H)1.48(s，9H)1.81(t，J＝2.3Hz，3H)3.17-3.21(m，4H)3.41(t，J＝4.8Hz，1H)3.56-3.60(m，4H)4.36(q，J＝7.1Hz，2H)4.75(d，J＝4.8Hz，2H)4.81(q，J＝2.3Hz，2H)
(g)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔 丁基酯
将0.120g二氧化锰加入到0.061g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-羟基甲基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的2-ml二氯甲烷溶液中，并将混合物在室温下搅拌15小时。反应溶液通过西莱特(celite)过滤，并减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(7∶3)洗脱的部分中制备得到0.055g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.42(t，J＝7.1Hz，3H)1.48(s，9H)1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.23-3.26(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.45(q，J＝7.1Hz，2H)4.89(q，J＝2.3Hz，2H)10.36(s，1H)
(h)4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将0.05ml甲肼加入到0.055g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的2.5-ml乙醇溶液中。将混合物于80℃搅拌15小时，并然后于130℃加热14小时。减压浓缩反应溶液。然后将残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱的部分中制备得到0.035g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.52(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.38-3.42(m，4H)3.61-3.64(m，4H)3.85(s，3H)5.09(q，J＝2.3Hz，2H)8.13(s，1H)
MS m/e(ESI)387.4(MH+)
(i)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三 氟乙酸酯
将0.4ml三氟乙酸加入到0.0351g的4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的0.4-ml二氯甲烷溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.0295g的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.65-3.69(m，4H)3.83(s，3H)5.15(q，J＝2.3Hz，2H)8.20(s，1H)
MS m/e(ESI)287.09(MH+-CF3COOH)
实施例116
5-苯甲氧基甲基-3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪 -4-酮三氟乙酸酯
(a)5-苯甲氧基甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-1-磺酸二甲基酰 胺
将2.08g三乙胺、2.80g的N，N-二甲基氨磺酰基氯和0.22g的4-二甲基氨基吡啶加入到3.04g的5-苯甲氧基甲基咪唑并(methylimmidazo)[4，5-d]哒嗪-4-酮[CAS NO.82137-50-6]的50ml的二氯甲烷溶液中(R.Paul Gagnier，Michael J.Halat，and Brian A.Otter Journal of Heterocyclic Chemistry，21，p481，1984)，并将混合物加热回流4小时。将250ml乙酸乙酯加入到溶液中，并将混合物分别用1N盐酸的50ml水溶液、50ml饱和碳酸氢钠水溶液和50ml饱和氯化钠水溶液洗。混合物经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(2∶3)洗脱的部分中制备得到2.86g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ2.98(s，6H)4.77(s，2H)5.74(s，2H)7.30-7.39(m，5H)8.21(s，1H)8.46(s，1H)
(b)5-苯甲氧基甲基-2-氯-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-1-磺酸二甲 基酰胺
在氮气下于-78℃，将5.3ml的正丁基锂(2.0M环己烷溶液)加入到3.34g的5-苯甲氧基甲基-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-1-磺酸二甲基酰胺的150-ml四氢呋喃溶液中，并将混合物于-78℃下搅拌1小时。然后将20ml的3.26g六氯乙烷的四氢呋喃溶液加入到该溶液中。将混合物温热至室温。将25ml的5％氯化铵水溶液加入到溶液中，并将混合物用50ml乙酸乙酯萃取。将有机层依次用25ml水和25ml饱和氯化钠水溶液洗，并然后经无水硫酸镁干燥。减压浓缩有机液体。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(2∶3)洗脱的部分中制备得到2.31g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ3.12(s，6H)4.77(s，2H)5.70(s，2H)7.30-7.39(m，5H)8.48(s，1H)
(c)4-(6-苯甲氧基甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪 -1-羧酸叔丁基酯
在氮气下，将含2.31g的5-苯甲氧基甲基-2-氯-4-氧代-4，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-1-磺酸二甲基酰胺和4.49g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的混合物于150℃加热2.5小时。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯洗脱的部分中制备得到1.94g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ3.54-3.58(m，4H)3.71-3.75(m，4H)4.68(s，2H)5.65(s，2H)7.25-7.35(m，5H)8.21(s，1H)12.58(br.s，1H)
(d)4-[6-苯甲氧基甲基-1-(2-丁炔基)-7-氧代-3，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒 嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将0.74g碳酸钾和0.078g的2-丁炔基溴化物加入到0.216g的4-(6-苯甲氧基甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的20-ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。然后将50ml乙酸乙酯加入到溶液中。有机层用20ml水、并然后用10ml饱和氯化钠水溶液洗三次。该溶液经无水硫酸镁干燥，并然后减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(3∶2)洗脱的部分中制备得到0.139g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.50(s，9H)1.86(t，J＝2.3Hz，3H)3.38-3.44(m，4H)3.61-3.66(m，4H)4.72(s，2H)5.10(q，J＝2.3Hz，2H)5.65(s，2H)7.25-7.38(m，5H)8.18(s，1H)
(e)5-苯甲氧基甲基-3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒 嗪-4-酮三氟乙酸酯
通过实施例115(i)中所用的相同方法，通过处理0.0073g的4-[6-苯甲氧基甲基-1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯并纯化产物，得到0.0043g的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.83(t，J＝2.3Hz，2H)3.45-3.49(m，4H)3.65-3.69(m，4H)4.69(s，2H)5.15(q，J＝2.3Hz，2H)5.64(s，2H)7.17-7.32(m，5H)8.20(s，1H)
MS m/e(ESI)393.28(MH+-CF3COOH)
实施例117
3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
在氮气下，将0.123g的4-[6-苯甲氧基甲基-1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的8ml二氯甲烷溶液冷却至-78℃，并将1.9ml三氯化硼(1.0M二氯甲烷溶液)加入其中。将混合物于-78℃下搅拌5小时，并将10ml的1∶1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂加入其中。将混合物于-78℃下搅拌2小时，并然后使之温热至室温。减压浓缩溶剂，并将10ml甲醇加入其中。然后将溶液再次减压浓缩。将残余物溶于3ml吡啶中，并将混合物加热回流2小时。将0.3ml的该溶液减压浓缩。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.005g的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.65-3.69(m，4H)5.16(q，J＝2.3Hz，2H)8.21(s，1H)
MS m/e(ESI)273.16(MH+-CF3COOH)
实施例118
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 苯酰胺盐酸盐
(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-(2-氨基甲酰基苯氧基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H- 嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将200mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于2.0ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并将85mg水杨酰胺和129mg碳酸钾加入其中。将混合物于100℃搅拌2小时。在反应混合物冷却至室温后，将5.0ml水加入其中。在混合物于室温搅拌1小时后，过滤收集白色沉淀。将生成的白色固体用水和醚洗，得到221mg的标题化合物(89％)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.43(s，9H)1.79(t，J＝2.5Hz，3H)3.23-3.27(m，4H)3.36(s，3H)3.48-3.52(m，4H)4.95(q，2.5Hz，2H)6.59(td，J＝8.0，1.0Hz，1H)6.63(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)7.14(ddd，J＝8.0，7.5，2.0Hz，1H)7.80(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)
MS m/e(ESI)522(MH+)
(b)2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基 氧基]苯酰胺盐酸盐
将210mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-(2-氨基甲酰基苯氧基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯与3.5ml甲醇和2.1ml的4N盐酸-乙酸乙酯溶液混合。在混合物于室温搅拌4小时后，通过通入氮气来浓缩反应溶液。生成的残余物用乙醇和乙酸乙酯洗，得到177mg的标题化合物(96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.28-3.32(m，4H)3.48(s，3H)3.54-3.58(m，4H)5.04(q，2.3Hz，2H)6.96(br.t，J＝7.0Hz，1H)6.99(br.d，J＝8.0Hz，1H)7.46(ddd，J＝8.0，7.0，1.5Hz，1H)7.93(br.d，J＝8.0Hz，1H)
MS m/e(ESI)422(MH+-HCl)
实施例119
3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
(a)5-甲基-1-三苯甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
在室温下，将78.8g的5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮[CAS No.76756-58-6](Shih-Fong Chen and Raymond P.Panzica，Journal of OrganicChemistry46，p2467，1981)悬浮于2.5L二氯甲烷中，并将78.8三乙胺加入其中。将176g三苯甲基氯加入到混合物中，然后将其搅拌3小时。将7.5L乙酸乙酯加入到混合物中。在依次用3L水和3L饱和氯化钠水溶液洗后，将混合物经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(20∶80-0∶100)洗脱的部分中制备得到136.5g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ3.79(s，3H)6.92(s，1H)7.07-7.13(m，6H)7.32-7.40(m，9H)7.87(s，1H)
(b)2-氯-5-甲基-1-三苯甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
在-75℃在氮气下，将220ml六甲基二硅胺锂(lithiumhexamethyldisilazide)(1.0M四氢呋喃溶液)加入到68.3g的5-甲基-1-三苯甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮的4-L四氢呋喃溶液中，并将混合物于-75℃搅拌1小时。然后将82.3g六氯乙烷的200ml四氢呋喃溶液加入到溶液中。将混合物温热至-20℃。加入5L的5％氯化铵水溶液，并将混合物用4L乙酸乙酯萃取。有机层依次用5L水和5L饱和氯化钠水溶液洗。将该溶液经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物悬浮于150ml叔丁基甲基醚中，并然后过滤收集。固体用100ml叔丁基甲基醚洗两次，得到69.7g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ3.78(s，3H)5.81(s，1H)7.25-7.27(m，6H)7.28-7.38(m，9H)
(c)4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔 丁基酯
在氮气下，将69.7g的2-氯-5-甲基-1-三苯甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮与153.4g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯混合，并将混合物搅拌并加热至100℃。当反应混合物变得易于搅拌时，将温度升至150℃。将混合物在该温度下保持1小时。使反应溶液冷却并然后悬浮于250ml叔丁基甲基醚中。过滤收集该悬浮物。将固体用200ml叔丁基甲基醚洗两次并用200ml水洗三次。将该固体再次用200ml叔丁基甲基醚洗两次并干燥，得到50.3g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.50(s，9H)3.56-3.62(m，4H)3.73-3.80(m，4H)3.87(s，3H)8.16(s，1H)12.65(br.s，1H)
(d)4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
在15℃在氮气下依次将43.9g碳酸钾和27.8ml的2-丁炔基溴化物加入到88.4g的4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的5.5-L的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应溶液在室温下搅拌22小时，并然后倒入到10L水中。混合物用5L乙酸乙酯萃取。将有机层依次用5L水并用5L饱和氯化钠水溶液洗两次。水层用3L乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并到一起，并然后经无水硫酸镁干燥。将有机层减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(3∶2-3∶7)洗脱的部分中制备得到54.3g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.52(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.38-3.42(m，4H)3.61-3.64(m，4H)3.85(s，3H)5.09(q，J＝2.3Hz，2H)8.13(s，1H)
(e)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
将200ml三氟乙酸加入到含54.3g的4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的200ml二氯甲烷溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩混合物，将残余物溶于500ml乙酸乙酯中。逐渐加入1L的10％碳酸氢钠水溶液。然后将1L乙酸乙酯和500ml的5N氢氧化钠水溶液加入到该溶液中。分离有机层。然后将水层用1L二氯甲烷萃取五次。将有机层合并到一起，用500ml的2N氢氧化钠水溶液洗，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯重结晶，得到30.5g的晶状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.84(t，J＝2.3Hz，3H)3.05-3.09(m，4H)3.38-3.44(m，4H)3.85(s，3H)5.06(q，J＝2.3Hz，2H)8.13(s，3H)
实施例119-2
3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮甲苯 -4-磺酸酯
将98.7mg的3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮溶于1ml乙醇中，并然后将101mg对甲苯磺酸一水合物的1ml乙醇溶液加入其中同时搅拌该溶液。将混合物用冰冷却2小时同时搅拌。过滤收集沉淀，并然后在减压下于50℃干燥1小时，得到153.2mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.79(t，J＝2Hz，3H)2.27(s，3H)3.25-3.35(m，4H)3.50-3.54(m，4H)3.70(s，3H)5.13(d，J＝2Hz，2H)7.10(d，J＝8Hz，2H)7.47(d，J＝8Hz，2H)8.25(s，1H)8.79(br.s，2H)
此外将107.95mg的标题化合物从丙酮中重结晶，得到84.9mg晶状产物。
实施例120
2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-丁炔基)-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4- 酮三氟乙酸酯
(a)9H-芴-9-基甲基3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸酯
将1.84g二异丙基乙胺和4.71g二苯基磷酰基叠氮化物加入到5.01g的9H-芴-9-基甲基3-羧基哌啶-1-羧酸酯的10ml叔丁醇溶液中，并将混合物在氮气下于60℃加热18小时。冷却反应溶液，并将150ml乙酸乙酯加入其中。有机层依次用100ml的5％硫酸水溶液、100ml的5％碳酸氢钠水溶液、100ml水和100ml饱和氯化钠水溶液洗，并然后经无水硫酸镁干燥。将有机层减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱的部分中制备得到1.88g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.45(s，9H)1.45-1.72(m，3H)1.82-1.87(br.s，1H)3.09-3.30(br.s，2H)3.58(br.s，2H)3.82-3.98(br.s，1H)4.24(t，J＝7.2Hz，1H)4.27-4.48(br.s，2H)4.52-4.59(br.s，1H)7.32(dd，J＝10.3，10.0Hz，2H)7.39(t，J＝10.0Hz，2H)7.59(d，J＝10.0Hz，2H)7.75(d，J＝10.3Hz，2H)
(b)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯
将25ml二乙胺加入到1.88g的9H-芴-9-基甲基3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸酯的250ml乙醇溶液中，并将混合物在室温搅拌18小时。在将该溶液减压浓缩后，将残余物溶于含150ml甲苯和100ml的10％柠檬酸水溶液的混合物中。将水层用5N氢氧化钠水溶液碱化，并然后用100ml二氯甲烷萃取两次。将有机层合并到一起，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到0.79g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.45(s，9H)1.41-1.53(m，2H)1.65-1.72(m，1H)1.79-1.86(m，1H)2.48-2.56(m，1H)2.64-2.70(m，1H)2.78-2.86(m，1H)3.06(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)3.48-3.62(br.s，1H)4.71-4.88(br.s，1H)
(c)2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-丁炔基)-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪 -4-酮三氟乙酸酯
将0.020g的2-氯-5-甲基-1-三苯甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮和0.040g哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯混合在一起，并将混合物在氮气下于150℃加热1小时。反应混合物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯洗脱的部分中得到0.016g的[1-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯。将0.0080g此化合物溶于0.6ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后将0.0038g碳酸钾和0.003ml的2-丁炔基溴化物加入其中。将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物在1ml乙酸乙酯和1ml水之间分配，并浓缩有机层。将残余物溶于0.5ml二氯甲烷中，并然后将0.5ml三氟乙酸加入其中。1小时后，浓缩反应溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.0046g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.74-1.80(br.s，1H)1.82(br.s，3H)1.96-2.19(br.m，3H)3.43-3.79(br.m，5H)3.86(s，3H)5.05(br.d，J＝16.0Hz，1H)5.23(br.d，J＝16.0Hz，1H)8.15(s，1H)
实施例121
2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d] 哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
通过实施例120中所用的相同的方法，使用0.0080g的[1-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁基酯和0.004ml的4-溴-2-甲基-2-丁烯，制备得到0.0034g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.66-1.74(br.s，1H)1.76(s，3H)1.80(s，3H)1.96-2.20(br.m，3H)3.20-3.79(br.m，5H)3.85(s，3H)4.90-5.05(m，2H)5.37-5.42(m，1H)8.15(s，1H)
实施例122
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰胺
将53.0g的4-[7-(2-丁炔基)-2-(2-氨基甲酰基苯氧基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于160ml三氟乙酸中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将1250ml的2M氢氧化钠水溶液滴加到反应溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时又50分钟。过滤收集生成的白色沉淀。用水并然后用乙醇洗白色固体，并于60℃干燥过夜，得到42.8g的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.78(t，J＝2.4Hz，3H)2.82-2.86(m，4H)3.18-3.22(m，4H)3.36(s，3H)4.91(q，2.4Hz，2H)6.58(td，J＝8.4，1.2Hz，1H)6.63(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)7.14(ddd，J＝8.0，7.2，2.0Hz，1H)7.80(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)
MS m/e(ESI)422(MH+)
实施例123
7-(2-丁炔基)-2-(3-羟基丙基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤 -6-酮三氟乙酸酯
将7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将20μl的3-巯基-1-丙醇和6mg碳酸钾加入其中。将混合物在室温下搅拌5小时。将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将0.5ml的5N盐酸水溶液加入到残余物中。通过通入氮气浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到3.15mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)377(MH+-CF3COOH)
实施例124
7-(2-丁炔基)-2-(2-羟基丙基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤 -6-酮三氟乙酸酯
通过实施例123中所用的相同方法，通过使用1-巯基-2-丙醇代替3-巯基-1-丙醇，制备得到1.70mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)377(MH+-CF3COOH)
实施例125
7-(2-丁炔基)-2-(2，3-二羟基丙基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢 嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例123中所用的相同方法，通过使用3-巯基-1，2-丙二醇代替3-巯基-1-丙醇，制备得到2.63mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)393(MH+-CF3COOH)
实施例126
3-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷 基]丙酸三氟乙酸酯
将7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将20μl的3-巯基丙酸和6mg碳酸钾加入其中。将混合物在室温下搅拌5小时。将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中。通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到4.60mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)391(MH+-CF3COOH)
实施例127
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷 基]丙酸三氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用2-巯基丙酸代替3-巯基丙酸，制备得到6.10mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)391(MH+-CF3COOH)
实施例128
2-s-丁基硫烷基-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三 氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用丁烷-2-硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到4.68mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)375(MH+-CF3COOH)
实施例129
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-丙基硫烷基-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟 乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用丙烷-1-硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到4.61mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)361(MH+-CF3COOH)
实施例130
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-环戊基硫烷基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三 氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用环戊硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到5.15mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)387(MH+-CF3COOH)
实施例131
7-(2-丁炔基)-2-十二烷基硫烷基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮 三氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用十二烷-1-硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到4.96mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)487(MH+-CF3COOH)
实施例132
2-(2-氨基乙基硫烷基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤 -6-酮三氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用2-氨基乙硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到3.98mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)362(MH+-CF3COOH)
实施例133
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(噻吩-2-基硫烷基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用噻吩-2-硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到5.11mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)401(MH+-CF3COOH)
实施例134
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基硫烷基)-1，7-二 氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用1H-[1，2，4]三唑-3-硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到2.54mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)386(MH+-CF3COOH)
实施例135
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(吡啶-4-基硫烷基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用吡啶-4-硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到0.77mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)396(MH+-CF3COOH)
实施例136
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-苯基硫烷基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟 乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用苯硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到1.44mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)395(MH+-CF3COOH)
实施例137
(R)-2-氨基-3-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌 呤-2-基硫烷基]丙酸三氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用L-胱氨酸代替3-巯基丙酸，制备得到4.38mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)406(MH+-CF3COOH)
实施例138
7-(2-丁炔基)-2-(2-甲基丙基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤 -6-酮三氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用2-甲基丙烷-1-硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到4.52mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)375(MH+-CF3COOH)
实施例139
7-(2-丁炔基)-2-(1，2-二甲基丙基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢 嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用3-甲基丁烷-2-硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到3.03mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)389(MH+-CF3COOH)
实施例140
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(嘧啶-2-基硫烷基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用嘧啶-2-硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到3.60mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)397(MH+-CF3COOH)
实施例141
7-(2-丁炔基)-2-(1H-咪唑-2-基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌 呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用1H-咪唑-2-硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到5.75mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)385(MH+-CF3COOH)
实施例142
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(噻唑-2-基硫烷基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用噻唑-2-硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到3.86mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)402(MH+-CF3COOH)
实施例143
7-(2-丁炔基)-2-(呋喃-2-基甲基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌 呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用(呋喃-2-基)甲硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到4.84mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)399(MH+-CF3COOH)
实施例144
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷 基]乙酰胺三氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用2-巯基乙酰胺代替3-巯基丙酸，制备得到1.86mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)376(MH+-CF3COOH)
实施例145
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(噻吩-2-基甲基硫烷基)-1，7-二氢嘌 呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用(噻吩-2-基)甲硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到3.35mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)415(MH+-CF3COOH)
实施例146
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-[1-(噻吩-2-基)乙硫烷基]-1，7-二氢 嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例126中所用的相同方法，通过使用1-(噻吩-2-基)乙硫醇代替3-巯基丙酸，制备得到0.51mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)429(MH+-CF3COOH)
实施例147
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7- 二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
将5mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将10mg的1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇和8mg碳酸钾加入其中。将混合物在室温下搅拌5小时。将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中。通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到3.75mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)399(MH+-CF3COOH)
实施例148
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(4-甲基嘧啶-2-基硫烷基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢 嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用4-甲基嘧啶-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到4.00mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)411(MH+-CF3COOH)
实施例149
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(吡嗪-2-基硫烷基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用吡嗪-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到4.00mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)411(MH+-CF3COOH)
实施例150
2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌 呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用苯并噻唑-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到0.07mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)452(MH+-CF3COOH)
实施例151
2-(1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二 氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用1H-苯并咪唑-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到3.18mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)435(MH+-CF3COOH)
实施例152
2-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1- 基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到3.62mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)418(MH+-CF3COOH)
实施例153
6-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷 基]烟酸三氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用6-巯基烟酸代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到1.01mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)440(MH+-CF3COOH)
实施例154
7-(2-丁炔基)-2-(4-甲氧基苯基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌 呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用4-甲氧基苯硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到4.14mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)425(MH+-CF3COOH)
实施例155
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(4-硝基苯基硫烷基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤 -6-酮三氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用4-硝基苯硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到1.52mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)440(MH+-CF3COOH)
实施例156
N-[2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基 硫烷基]乙基]乙酰胺三氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用N-(2-巯基乙基)乙酰胺代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到2.39mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)404(MH+-CF3COOH)
实施例157
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-8-(哌嗪-1- 基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到1.24mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)417(MH+-CF3COOH)
实施例158
7-(2-丁炔基)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基硫烷基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7- 二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用4，6-二甲基嘧啶-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到3.11mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)425(MH+-CF3COOH)
实施例159
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基硫烷基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢 嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用4-甲基噻唑-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到4.01mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)416(MH+-CF3COOH)
实施例160
2-(苯并唑-2-基硫烷基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌 呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用苯并唑-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到0.84mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)436(MH+-CF3COOH)
实施例161
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-([1，3，4]噻二唑-2-基硫烷基)-1，7-二 氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用[1，3，4]噻二唑-2-硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到1.95mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)403(MH+-CF3COOH)
实施例162
2-烯丙基硫烷基-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三 氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用烯丙基硫醇代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到2.85mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)359(MH+-CF3COOH)
实施例163
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(3-甲基硫烷基苯基氨基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢 嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用3-甲基硫烷基苯胺代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到1.32mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)424(MH+-CF3COOH)
实施例164
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(硫吗啉-4-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三 氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用硫吗啉代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到5.33mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)388(MH+-CF3COOH)
实施例165
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷 基]-2-甲基丙酸三氟乙酸酯
通过实施例147中所用的相同方法，通过使用2-巯基-2-甲基丙酸代替1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，制备得到1.63mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)405(MH+-CF3COOH)
实施例166
7-(2-丁炔基)-2-(N-异丙基甲基氨基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤 -6-酮三氟乙酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将30μl的N-异丙基甲胺加入其中。在将混合物于80℃搅拌12小时后，通过通入氮气来浓缩反应溶液。将生成的残余物溶于0.60ml三氟乙酸中。通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.66mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)358(MH+-CF3COOH)
实施例167
3-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 苄腈三氟乙酸酯
将5mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将5mg的3-氰基苯酚和8mg氢化钠加入其中。将混合物于90℃搅拌3小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.02mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)404(MH+-CF3COOH)
实施例168
4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 苄腈三氟乙酸酯
通过实施例167中所用的相同方法，通过使用4-氰基苯酚代替3-氰基苯酚，制备得到2.76mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)404(MH+-CF3COOH)
实施例169
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(3-甲苯氧基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三 氟乙酸酯
通过实施例167中所用的相同方法，通过使用3-甲基苯酚代替3-氰基苯酚，制备得到3.14mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)393(MH+-CF3COOH)
实施例170
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(2-甲基硫烷基苯氧基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌 呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例167中所用的相同方法，通过使用2-甲基硫烷基苯酚代替3-氰基苯酚，制备得到3.50mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)425(MH+-CF3COOH)
实施例171
3-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 苯甲酸三氟乙酸酯
将5mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和10mg的3-羟基苯甲酸乙酯溶于0.2ml的N-甲基吡咯烷酮中，并然后将8mg氢化钠加入其中。将混合物于90℃搅拌3小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于含0.4ml乙醇和0.1ml的5N氢氧化钠水溶液的混合物中。将混合物于50℃搅拌过夜。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.09mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)423(MH+-CF3COOH)
实施例172
4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 苯甲酸三氟乙酸酯
通过实施例171中所用的相同方法，通过使用4-羟基苯甲酸乙酯代替3-羟基苯甲酸，制备得到1.55mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)423(MH+-CF3COOH)
实施例173
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(2-甲苯氧基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三 氟乙酸酯
将7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将5mg的2-甲基苯酚和8mg碳酸钾加入其中。将混合物于90℃搅拌5小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到4.40mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)393(MH+-CF3COOH)
实施例174
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(4-甲苯氧基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三 氟乙酸酯
通过实施例173中所用的相同方法，通过使用4-甲基苯酚代替2-甲基苯酚，制备得到3.95mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)393(MH+-CF3COOH)
实施例175
7-(2-丁炔基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
通过实施例173中所用的相同方法，通过使用2-甲氧基苯酚代替2-甲基苯酚，制备得到5.24mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)409(MH+-CF3COOH)
实施例176
7-(2-丁炔基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
通过实施例173中所用的相同方法，通过使用3-甲氧基苯酚代替2-甲基苯酚，制备得到2.84mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)409(MH+-CF3COOH)
实施例177
7-(2-丁炔基)-2-(4-甲氧基苯氧基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
通过实施例173中所用的相同方法，通过使用4-甲氧基苯酚代替2-甲基苯酚，制备得到5.61mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)409(MH+-CF3COOH)
实施例178
4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 苯磺酰胺三氟乙酸酯
通过实施例173中所用的相同方法，通过使用4-羟基苯磺酰胺代替2-甲基苯酚，制备得到4.21mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)458(MH+-CF3COOH)
实施例179
4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧 基]-3-甲氧基苄腈三氟乙酸酯
通过实施例173中所用的相同方法，通过使用4-羟基-3-甲氧基苄腈代替2-甲基苯酚，制备得到4.24mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)434(MH+-CF3COOH)
实施例180
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 苄腈三氟乙酸酯
通过实施例173中所用的相同方法，通过使用2-氰基苯酚代替2-甲基苯酚，制备得到5.26mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)404(MH+-CF3COOH)
实施例181
4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 苯酰胺三氟乙酸酯
通过实施例173中所用的相同方法，通过使用4-羟基苯酰胺代替2-甲基苯酚，制备得到4.80mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)422(MH+-CF3COOH)
实施例182
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 苯甲酸乙酯三氟乙酸酯
通过实施例173中所用的相同方法，通过使用2-羟基苯甲酸乙酯代替2-甲基苯酚，制备得到4.38mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)451(MH+-CF3COOH)
实施例183
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(嘧啶-2-基氧基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮 三氟乙酸酯
通过实施例173中所用的相同方法，通过使用嘧啶-2-醇代替2-甲基苯酚，制备得到1.12mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)381(MH+-CF3COOH)
实施例184
7-(2-丁炔基)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二 氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例173中所用的相同方法，通过使用4，6-二甲基嘧啶-2-醇代替2-甲基苯酚，制备得到0.66mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)409(MH+-CF3COOH)
实施例185
3-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 苯酰胺三氟乙酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和10mg的3-羟基苯甲酸乙酯溶于0.2ml的N-甲基吡咯烷酮中，并然后将10mg碳酸钾加入其中。混合物于90℃搅拌3小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于1.0ml的氨水(7N甲醇溶液)中。将混合物于50℃搅拌过夜。浓缩反应溶液，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.91mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)422(MH+-CF3COOH)
实施例186
4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧 基]-3，5-二甲基苯甲酸三氟乙酸酯
将7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将8mg的4-羟基-3，5-二甲基苯甲酸和8mg碳酸钾加入其中。混合物于100℃搅拌2小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到2.71mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)451(MH+-CF3COOH)
实施例187
4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧 基]-3-氟苯甲酸三氟乙酸酯
通过实施例186中所用的相同方法，通过使用3-氟-4-羟基苯甲酸代替4-羟基-3，5-二甲基苯甲酸，制备得到3.49mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)441(MH+-CF3COOH)
实施例188
[4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧 基]苯基]乙酸三氟乙酸酯
通过实施例186中所用的相同方法，通过使用(4-羟基苯基)乙酸代替4-羟基-3，5-二甲基苯甲酸，制备得到3.45mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)437(MH+-CF3COOH)
实施例189
[2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧 基]苯基]乙酸三氟乙酸酯
通过实施例186中所用的相同方法，通过使用(2-羟基苯基)乙酸代替4-羟基-3，5-二甲基苯甲酸，制备得到1.34mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)437(MH+-CF3COOH)
实施例190
2-(2-乙酰基苯氧基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
通过实施例186中所用的相同方法，通过使用1-(2-羟基苯基)乙酮(ethanone)代替4-羟基-3，5-二甲基苯甲酸，制备得到1.99mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)421(MH+-CF3COOH)
实施例191
7-(2-丁炔基)-2-(2，6-二氟苯氧基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
通过实施例186中所用的相同方法，通过使用2，6-二氟苯酚代替4-羟基-3，5-二甲基苯甲酸，制备得到5.26mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)415(MH+-CF3COOH)
实施例192
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-五氟苯氧基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟 乙酸酯
通过实施例186中所用的相同方法，通过使用2，3，4，5，6-五氟苯酚代替4-羟基-3，5-二甲基苯甲酸，制备得到5.61mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)469(MH+-CF3COOH)
实施例193
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯氧基]-1，7-二 氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
将30mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将15mg的1-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷和11mg碳酸钾加入其中。将混合物于100℃搅拌2.5小时。将水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到23.7mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)476(MH+-CF3COOH)
实施例194
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧 基]-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯酰胺三氟乙酸酯
通过实施例193中所用的相同方法，通过使用2-羟基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯酰胺，制备得到3.05mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)533(MH+-CF3COOH)
实施例195
5-乙酰基-2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤 -2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯
通过实施例193中所用的相同方法，通过使用5-乙酰基水杨酰胺代替1-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷，制备得到0.82mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)464(MH+-CF3COOH)
实施例196
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷 基]苯甲酸三氟乙酸酯
通过实施例193中所用的相同方法，通过使用硫代水杨酸代替1-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷，制备得到0.70mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)439(MH+-CF3COOH)
实施例197
6-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基] 烟酰胺三氟乙酸酯
通过实施例193中所用的相同方法，通过使用6-氨基-烟酰胺代替1-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷，制备得到1.43mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)422(MH+-CF3COOH)
实施例198
3-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 吡啶-2-羧酰胺三氟乙酸酯
通过实施例193中所用的相同方法，通过使用3-羟基吡啶酰胺代替1-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷，制备得到1.44mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)423(MH+-CF3COOH)
实施例199
N-叔丁基-2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌 呤-2-基氨基]苯酰胺三氟乙酸酯
通过实施例193中所用的相同方法，通过使用2-氨基-N-叔丁基苯酰胺代替1-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷，制备得到0.87mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)477(MH+-CF3COOH)
实施例200和201
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基] 苯酰胺三氟乙酸酯
通过实施例193中所用的相同方法，通过使用2-氨基苯酰胺代替1-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷，制备得到1.36mg标题化合物的极性化合物和0.39mg标题化合物的非极性化合物。
MS m/e(ESI)477(MH+-CF3COOH)
实施例202
N-[3-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基 氧基]苯基]乙酰胺三氟乙酸酯
通过实施例193中所用的相同方法，通过使用3-乙酰胺基苯酚代替1-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷，制备得到10.79mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)436(MH+-CF3COOH)
实施例203
N-[4-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基 氧基]苯基]乙酰胺三氟乙酸酯
通过实施例193中所用的相同方法，通过使用4-乙酰胺基苯酚代替1-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷，制备得到11.38mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)436(MH+-CF3COOH)
实施例204
2-[N-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基] 甲基氨基]苯甲酸三氟乙酸酯
通过实施例193中所用的相同方法，通过使用N-甲基邻氨基苯甲酸代替1-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷，制备得到3.48mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)436(MH+-CF3COOH)
实施例205
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 苯甲酸三氟乙酸酯
通过实施例193中所用的相同方法，通过使用水杨酸代替1-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷，制备得到25.75mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)423(MH+-CF3COOH)
实施例206
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氨基] 苯磺酰胺三氟乙酸酯
通过实施例193中所用的相同方法，通过使用2-氨基苯磺酰胺代替1-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷，制备得到0.91mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)457(MH+-CF3COOH)
实施例207
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基硫烷 基]苯甲酸乙酯三氟乙酸酯
通过实施例193中所用的相同方法，通过使用硫代水杨酸乙酯代替1-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷，制备得到0.66mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)467(MH+-CF3COOH)
实施例208
3-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 吡啶-2-羧酸三氟乙酸酯
通过实施例193中所用的相同方法，通过使用3-羟基吡啶甲酸代替1-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷，制备得到4.36mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)424(MH+-CF3COOH)
实施例209
N-[2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基 氧基]苯基]乙酰胺三氟乙酸酯
通过实施例193中所用的相同方法，通过使用2-乙酰胺基苯酚代替1-(4-羟基苯甲酰基)吡咯烷，制备得到0.126mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)436(MH+-CF3COOH)
实施例210
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧 基]-N，N-二甲基苯酰胺三氟乙酸酯
将100mg水杨酸和0.76ml的2M二甲胺的四氢呋喃溶液溶于1ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后将109μl的二乙基氰基膦酸酯和250μl的三乙胺加入其中。混合物在室温下搅拌5.5小时。将水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将20mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、碳酸钾和1ml的1-甲基-2-吡咯烷酮加入到残余物的三分之一部分中。混合物于150℃搅拌1.5小时。将水加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.06mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)450(MH+-CF3COOH)
实施例211
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-[2-(噻唑烷-3-羰基)苯氧基]-1，7-二 氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例210中所用的相同方法，通过使用噻唑烷代替二甲胺，制备得到2.10mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)494(MH+-CF3COOH)
实施例212
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-[2-(吡咯烷-1-羰基)苯氧基]-1，7-二 氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例210中所用的相同方法，通过使用吡咯烷代替二甲胺，制备得到6.86mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)476(MH+-CF3COOH)
实施例213
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-[2-(吗啉-4-羰基)苯氧基]-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢 嘌呤-6-酮三氟乙酸酯
通过实施例210中所用的相同方法，通过使用吗啉代替二甲胺，制备得到3.63mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)492(MH+-CF3COOH)
实施例214
[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]乙腈 三氟乙酸酯
实施例215
[7-(2-丁炔基)-2-氰基甲基-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-2，3，6，7-四氢-1H- 嘌呤-2-基]乙腈三氟乙酸酯
将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.8ml乙腈中，并然后将8mg氢化钠加入其中。将混合物于60℃搅拌3小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，分别得到1.85mg和2.20mg的标题化合物(实施例214和215)。
(实施例214)MS m/e(ESI)326(MH+-CF3COOH)
(实施例215)MS m/e(ESI)367(MH+-CF3COOH)
实施例216
7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(2-氧代丙基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三 氟乙酸酯
将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.8ml的丙酮中，并然后将8mg氢化钠加入其中。将混合物于60℃搅拌3小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.17mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)343(MH+-CF3COOH)
实施例217
7-(2-丁炔基)-2-乙炔基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸 酯
将50μl三甲基硅烷基乙炔溶于1.0ml四氢呋喃中，并然后于-78℃将0.27ml正丁基锂(1.56M己烷溶液)加入其中。将混合物于0℃搅拌15分钟，并然后将1.0ml的10mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的四氢呋喃溶液加入到反应溶液中。在混合物于室温搅拌30分钟后，将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于1.0ml甲醇中。将10mg碳酸钾加入到溶液中。在混合物于室温搅拌1小时后，将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.06mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)311(MH+-CF3COOH)
实施例218
7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-2-(丙烷-2-亚磺酰基)-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将20μl的2-丙硫醇和6mg碳酸钾加入其中。混合物在室温下搅拌5小时。将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于0.30ml二氯甲烷中。将混合物冷却至-78℃。将5mg间氯过苯甲酸加入到混合物中，并将生成的混合物于-78℃下搅拌15分钟。将饱和的亚硫酸钠水溶液加入到反应溶液中，并将混合物用二氯甲烷萃取。浓缩有机层，并将残余物溶于0.40ml三氟乙酸中。通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.89mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)377(MH+-CF3COOH)
实施例219
N-乙酰基-N-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌 呤-2-基]乙酰胺三氟乙酸酯
将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的20％氨水中，并将混合物于80℃搅拌5小时。浓缩反应溶液，并将残余物溶于0.4ml吡啶中。将0.05ml醋酸酐加入到混合物中。将生成的混合物在室温下搅拌48小时。浓缩反应溶液，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.49mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)386(MH+-CF3COOH)
实施例220
N-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]乙 酰胺三氟乙酸酯
将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的20％氨水中，并将混合物于80℃搅拌5小时。浓缩反应溶液，并将残余物溶于0.4ml吡啶中。将0.05ml醋酸酐加入到溶液中。混合物在室温下搅拌48小时。浓缩反应溶液，并将残余物溶于甲醇中。将10mg碳酸钾加入到溶液中。混合物在室温下搅拌6小时。浓缩反应溶液，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.36mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)344(MH+-CF3COOH)
实施例221
[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基] 乙腈三氟乙酸酯
将8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将50μl羟基乙腈和5mg氢化钠加入其中。混合物在室温下搅拌1小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到2.12mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)342(MH+-CF3COOH)
实施例222
N-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基]胍 三氟乙酸酯
将7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将10mg的胍加入其中。将混合物于90℃搅拌12小时。浓缩反应溶液，并将残余物溶于1.0ml三氟乙酸中。通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到3.20mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)344(MH+-CF3COOH)
实施例223
7-(2-丁炔基)-2-甲基硫烷基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸酯 (a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6，7-二氢 -1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将50mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1.2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后将44μl的(2-氯甲氧基乙基)三甲基硅烷和34mg碳酸钾加入其中。混合物在室温下搅拌2小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物经硅胶色谱法纯化，得到55mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ0.07(s，9H)0.97(t，J＝8.4Hz，2H)1.49(s，9H)1.82(t，J＝2.4Hz，3H)3.40-3.44(m，4H)3.58-3.62(m，4H)3.71(t，J＝8.4Hz，2H)4.92(q，J＝2.4Hz，2H)5.67(s，2H)
(b)7-(2-丁炔基)-2-甲基硫烷基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙 酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将50μl甲基硫醇(30％；甲醇溶液)和10mg碳酸钾加入其中。混合物在室温下搅拌5小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于0.60ml三氟乙酸中。将生成的混合物在室温下搅拌5小时。然后通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到3.99mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)319(MH+-CF3COOH)
实施例224
7-(2-丁炔基)-2-异丙基硫烷基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸 酯
根据实施例223中所描述的方法，通过使用丙烷-2-硫醇钠盐代替甲基硫醇，制备得到2.97mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)347(MH+-CF3COOH)
实施例225
2-叔丁基硫烷基-7-(2-丁炔基)-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮三氟乙酸 酯
根据实施例223中所描述的方法，通过使用2-甲基-2-丙硫醇钠盐代替甲基硫醇，制备得到2.99mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)361(MH+-CF3COOH)
实施例226
7-(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈三氟乙酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将8mg氰化钠和10mg碳酸钾加入其中。混合物于50℃搅拌5小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于0.60ml三氟乙酸中。将生成的混合物在室温下搅拌5小时。然后通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到1.46mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)298(MH+-CF3COOH)
实施例227
2-[7-(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯酰 胺三氟乙酸酯
将6mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.15ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将8mg水杨酰胺和8mg碳酸钾加入其中。将混合物于100℃搅拌3小时。将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于0.80ml三氟乙酸中。混合物在室温下搅拌5小时。通过通入氮气来浓缩该溶液。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到2.45mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)408(MH+-CF3COOH)
实施例228
4-[7-(2-丁炔基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯甲 酸三氟乙酸酯
根据实施例227中所描述的方法，通过使用4-羟基苯甲酸代替水杨酰胺，制备得到1.55mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)409(MH+-CF3COOH)
实施例229
7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2- 腈盐酸盐
(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8- 基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
含8mg实施例96(a)中所得到的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、10mg氰化钠和0.3ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯-水萃取，并将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。浓缩有机层。残余物经薄层色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到6.1mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.50(s，9H)1.83(s，3H)3.50(s，4H)3.58-3.64(m，4H)4.99(s，2H)5.74(s，2H)7.02(d，J＝8Hz，1H)7.44(t，J＝8Hz，1H)7.55(t，J＝8Hz，1H)7.74(d，J＝8Hz，1H)
(b)7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤 -2-腈盐酸盐
将含6.1mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和0.2ml三氟乙酸的混合物在室温下搅拌20分钟。浓缩反应溶液，并将残余物经使用20％-60％甲醇/水(0.1％浓盐酸)溶剂的反相柱色谱法纯化，得到5.0mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.80(s，3H)3.30(s，4H)3.60-3.70(m，4H)5.09(s，2H)5.60(s，2H)7.27(d，J＝8Hz，1H)7.54(t，J＝8Hz，1H)7.68(t，J＝8Hz，1H)7.94(d，J＝8Hz，1H)9.36(br.s，2H)
实施例230
3-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤 -2-基氧基]吡啶-2-羧酰胺三氟乙酸酯
将7mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.2ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将8mg的3-羟基吡啶-2-羧酰胺和8mg碳酸钾加入其中。将混合物于100℃搅拌2小时。将1N盐酸加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到2.93mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)524(MH+-CF3COOH)
实施例231
4-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基))-6，7-二氢-1H-嘌呤 -2-基氧基]苯磺酰胺三氟乙酸酯
根据实施例230中所描述的方法，通过使用4-羟基苯磺酰胺代替3-羟基吡啶-2-羧酰胺，制备得到1.90mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)559(MH+-CF3COOH)
实施例232
2-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤 -2-基氧基]苄腈三氟乙酸酯
根据实施例230中所描述的方法，通过使用2-氰基苯酚代替3-羟基吡啶-2-羧酰胺，制备得到2.15mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)505(MH+-CF3COOH)
实施例233
4-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤 -2-基氧基]苯甲酸三氟乙酸酯
根据实施例230中所描述的方法，通过使用4-羟基苯甲酸代替3-羟基吡啶-2-羧酰胺，制备得到3.74mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)524(MH+-CF3COOH)
实施例234
2-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤 -2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯
根据实施例230中所描述的方法，通过使用水杨酰胺代替3-羟基吡啶-2-羧酰胺，制备得到3.74mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)523(MH+-CF3COOH)
实施例235
2-[7-(2-丁炔基)-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤 -2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯
(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将100mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1.2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后将97mg的4-氰基苄基溴和68mg碳酸钾加入其中。混合物在室温下搅拌4小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物经硅胶色谱法纯化，得到71mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.84(t，J＝2.5Hz，3H)3.43-3.47(m，4H)3.59-3.63(m，4H)4.94(q，2.5Hz，2H)5.53(s，2H)7.42(d，J＝8.0Hz，2H)7.62(d，J＝8.0Hz，2H)
(b)2-[7-(2-丁炔基)-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6 7-二氢-1H-嘌 呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯
将12mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将10mg水杨酰胺和10mg碳酸钾加入其中。将混合物于100℃搅拌12小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到6.69mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)523(MH+-CF3COOH)
实施例236
7-(2-丁炔基)-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2- 腈三氟乙酸酯
将12mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将10mg氰化钠加入其中。将混合物于50℃搅拌2小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到3.87mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)413(MH+-CF3COOH)
实施例237
4-[7-(2-丁炔基)-2-甲基硫烷基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢嘌呤-1-基 甲基]苄腈三氟乙酸酯
将12mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将20μl甲基硫醇(30％；甲醇溶液)和10mg碳酸钾加入其中。混合物于50℃搅拌2小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到6.69mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)434(MH+-CF3COOH)
实施例238
2-[7-(2-丁炔基)-1-(3-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤 -2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯
(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(3-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将100mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于1.2ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并然后将97mg的3-氰基苄基溴和68mg碳酸钾加入其中。混合物在室温下搅拌12小时。然后将饱和氯化铵溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物经硅胶色谱法纯化，得到71mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.84(t，J＝2.5Hz，3H)3.43-3.47(m，4H)3.59-3.63(m，4H)4.94(q，2.5Hz，2H)5.53(s，2H)7.42(d，J＝8.0Hz，2H)7.62(d，J＝8.0Hz，2H)
(b)2-[7-(2-丁炔基)-1-(3-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌 呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯
将12mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(3-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将10mg水杨酰胺和10mg碳酸钾加入其中。将混合物于100℃搅拌5小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到8.76mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)523(MH+-CF3COOH)
实施例239
7-(2-丁炔基)-1-(3-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2- 腈三氟乙酸酯
将12mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(3-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将10mg氰化钠加入其中。将混合物于50℃搅拌1小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到4.96mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)413(MH+-CF3COOH)
实施例240
1-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢-1H，6H-5-氧杂-1，3，4，8a-四氮杂环戊 并[b]萘-9-酮盐酸盐
(a)4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-6，7-二氢 -1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将含20mg实施例95(a)中所得到的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、20μl的2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃、20mg无水碳酸钾和0.2ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯-水萃取，并将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。然后浓缩有机层，并将残余物经薄层色谱法(70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到8mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.50-1.81(m，6H)1.83(t，J＝2Hz，3H)2.06(五重峰，J＝7Hz，2H)3.38-3.62(m，10H)3.80-3.90(m，2H)4.34-4.47(m，2H)4.59(t，J＝3Hz，1H)4.92(q，J＝2Hz，2H)
(b)4-[1-(2-丁炔基)-9-氧代-1，7，8，9-四氮杂环戊并[b]萘-2-基]哌嗪-1-羧酸 叔丁基酯
将含8mg的4-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-[3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基]-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、0.2ml乙醇和催化剂量的对甲苯磺酸一水合物的混合物在室温下搅拌4小时，并然后将40mg无水碳酸钾加入其中。进一步将混合物搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯-水萃取，并将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。然后浓缩有机层，并将残余物经薄层色谱法(20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到3mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.48(s，9H)1.82(t，J＝2Hz 3H)2.18-2.26(m，2H)3.37-3.43(m，4H)3.56-3.62(m，4H)4.07(t，J＝6Hz，2H)4.43(t，J＝5Hz，2H)4.88(q，J＝2Hz，2H)
(c)1-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-7，8-二氢-1H，6H-5-氧杂-1，3，4，8a-四氮杂环 戊并[b]萘-9-酮盐酸盐
将含3mg的4-[1-(2-丁炔基)-9-氧代-1，7，8，9-四氮杂环戊并[b]萘-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和0.5ml三氟乙酸的混合物在室温下搅拌20分钟。然后浓缩该溶液，并将残余物经使用20％-50％甲醇/水(0.1％浓盐酸)溶剂的反相柱色谱法纯化，得到2.1mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.79(s，3H)2.08-2.16(m，2H)3.27(br.s，4H)3.44-3.54(m，4H)3.90(t，J＝6Hz，2H)4.38(t，J＝5Hz，2H)4.94(s，2H)9.02(br.s，2H)
实施例241
1-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1 H-5-氧杂-1，3，4，7a-四氮杂 -s-indacen-8-酮盐酸盐
在实施例240中，根据实施例240中所描述的方法，通过使用2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃代替2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃制备得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.80(s，3H)3.27(br.s，4H)4.19(t，J＝8Hz，2H)4.70(t，J＝8Hz，2H)4.94(s，2H)9.06(br.s，2H)
实施例242
8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌 呤-2-腈盐酸盐
(a)3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸苄基酯
用30分钟的时间，将88g氯甲酸苄酯(30％甲苯溶液)滴加到含24.3g哌啶-3-羧酸乙酯、26ml三乙胺和300ml乙酸乙酯的混合物中，同时将混合物用冰冷却。过滤反应混合物以除去不溶物。将滤液再通过少量硅胶过滤。浓缩滤液。
将200ml乙醇和40ml的5M氢氧化钠水溶液加入到残余物中。将混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应溶液，并将200ml水加入到残余物中。将混合物用叔丁基甲基醚萃取。将5M盐酸水溶液加入到水层中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并然后浓缩，得到油状的残余物(30.9g)。
将含30g此残余物、24.5ml二苯基磷酰基叠氮化物、15.9ml三乙胺和250ml叔丁醇的混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物进一步在油浴中于100℃搅拌20小时。浓缩反应溶液，并将残余物用乙酸乙酯-水萃取。将有机层用稀碳酸氢钠水溶液、并然后用饱和盐水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并然后浓缩。将残余物经使用10％-20％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，随后由乙酸乙酯-己烷重结晶，得到21.4g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.43(s，9H)1.48-1.92(m，4H)3.20-3.80(m，5H)4.58(br.s，1H)5.13(s，2H)7.26-7.40(m，5H)
(b)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯
在氢气下，将含10g的3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸苄酯、500mg的10％钯碳和100ml乙醇的混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去催化剂。浓缩滤液并干燥，得到6.0g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.44(s，9H)1.47-1.80(m，4H)2.45-2.60(m，1H)2.60-2.75(m，1H)2.75-2.90(m，1H)3.05(dd，J＝3Hz，12Hz，1H)3.57(br.s，1H)4.83(br.s，1H)
(c)[1-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基 酯
将含1.25g的7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤、1.0g哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯和10ml乙腈的混合物在室温下搅拌10分钟。用10分钟的时间滴加0.63ml三乙胺，并然后将混合物于室温连续搅拌30分钟。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层用饱和盐水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并然后浓缩。残余物用叔丁基甲基醚-己烷结晶，得到1.79g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.43(s，9H)1.60-2.02(m，4H)1.83(t，J＝2Hz，3H)3.32-3.41(m，1H)3.42-3.52(m，1H)3.67-3.76(m，1H)3.80-3.91(m，1H)4.76-4.90(m，3H)
(d)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基 甲酸叔丁基酯
将含1.79g的[1-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯、1.0g乙酸钠和18ml二甲亚砜的混合物在油浴中于120℃搅拌3小时。将混合物从油浴中取出，并将18ml水加入到反应溶液中。混合物冷却至室温。过滤收集结晶，并用水、然后用叔丁基甲基醚洗。然后干燥晶体，得到1.59g的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.39(s，9H)1.34-1.88(m，4H)1.78(s，3H)2.81(t，J＝11Hz，1H)2.95(t，J＝11Hz，1H)3.48-3.60(m，2H)3.64(d，J＝6Hz，1H)4.90(s，2H)6.94(d，J＝8Hz，1H)
(e)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基] 哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
将含100mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯、66mg无水碳酸钾、70mg的2-氰基苄基溴和1ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌5小时。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并然后浓缩。残余物经使用50％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，得到44.7mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.44(s，9H)1.59-1.81(m，2H)1.83(t，J＝2Hz，3H)1.86-1.94(m，2H)3.20-3.50(m，3H)3.66(d，J＝7Hz，1H)3.86(br.s，1H)4.88-5.06(m，3H)5.72(s，2H)7.06(d，J＝8Hz，1H)7.38(t，J＝8Hz，1H)7.5 1(t，J＝8Hz，1H)7.70(d，J＝8Hz，1H)
(f)[1-(7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1-嘌呤-8-基] 哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
将含15mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯、20mg氰化钠和0.2ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。然后浓缩有机层，并将残余物经使用50％乙酸乙酯/己烷溶剂的薄层色谱法纯化(显层三次)，得到10.3mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.44(s，9H)1.52-1.98(m，4H)1.81(t，J＝2Hz 3H)3.24(dd，J＝7Hz，12Hz，1H)3.30-3.40(m，1H)3.46-3.56(m，1H)，3.72(d，J＝12Hz，1H)3.86(br.s，1H)4.86-5.10(m，3H)5.73(s，2H)7.00(d，J＝8Hz，1H)7.42(t，J＝8Hz，1H)7.54(dt，J＝2Hz，8Hz，1H)7.73(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)
(g)8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢 -1H-嘌呤-2-腈盐酸盐
将含10.3mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯和0.2ml三氟乙酸的混合物搅拌20分钟。浓缩反应溶液，并将残余物经使用20％-80％甲醇/水(0.1％浓盐酸)溶剂的反相柱色谱法纯化，得到8.0mg的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.60-1.74(m，2H)1.79(t，J＝2Hz，3H)1.88-2.03(m，2H)3.14-3.28(m，2H)3.42(br.s，1H)3.52-3.82(m，2H)4.98-5.12(m，2H)5.58(s，2H)7.26(d，J＝8Hz，1H)7.53(t，J＝8Hz，1H)7.66(t，J＝8Hz，1H)7.93(d，J＝8Hz，1H)8.16(br.s，3H)
实施例243
2-[8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-氧代-6，7-二氢嘌呤-1-基 甲基]苄腈盐酸盐
将含15mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯、20mg无水碳酸钾和0.2ml甲醇的混合物搅拌3小时。根据实施例242(f)和(g)中所用的相同步骤进行后续的步骤。从而合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.58-1.72(m，2H)1.84-1.94(m，1H)1.96-2.04(m，1H)3.08-3.20(m，2H)3.36-3.70(m，3H)3.90(s，3H)4.90-5.02(m，2H)5.32(s，2H)7.20(d，J＝8Hz，1H)7.47(t，J＝8Hz，1H)7.63(t，J＝8Hz，1H)7.87(d，J＝8Hz，1H)8.12(br.s，3H)
实施例244
8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-6，7-二氢-1H-嘌 呤-2-腈盐酸盐
(a)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基] 哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
根据实施例242(e)中所述的方法，使用2-溴乙基苯代替2-氰基苄基溴，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.44(s，9H)1.58-1.80(m，2H)1.83(t，J＝2Hz，3H)1.86-1.94(m，2H)3.00-3.06(m，2H)3.20-3.50(m，3H)3.60(d，J＝12Hz，1H)3.85(b.s，1H)4.42-4.48(m，2H)4.88-5.04(m，3H)7.02-7.34(m，5H)
(b)8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-6，7-二氢 -1H-嘌呤-2-腈盐酸盐
根据实施例242(f)和(g)中所述的方法，通过使用[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯，合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.60-1.72(m，2H)1.83(s，3H)1.88-2.06(m，3H)3.04(t，J＝7Hz，2H)3.35-3.60(m，2H)3.75(d，J＝12Hz，1H)4.35(t，J＝7Hz，2H)5.09(s，2H)7.18(d，J＝7Hz，2H)7.22-7.34(m，3H)8.16(br.s，3H)
实施例245
8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-1-(2-苯基乙基)-1，7-二氢嘌 呤-6-酮盐酸盐
根据实施例243中所述的方法，通过使用[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-1-(2-苯基乙基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯，合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.56-1.72(m，2H)1.80(t，J＝2Hz，3H)1.84-2.04(m，2H)2.85(t，J＝7Hz，2H)3.08-3.18(m，2H)3.34-3.54(m，2H)3.64(d，J＝12Hz，1H)3.83(s，3H)4.15(t，J＝7Hz，2H)4.88-5.02(m，2H)7.16-7.24(m，3H)7.29(t，J＝7Hz，2H)8.09(br.s，3H)
实施例246
8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌 呤-2-腈盐酸盐
(a)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基] 哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
根据实施例242(e)中所述的方法，通过使用4-氰基苄基溴代替2-氰基苄基溴，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.44(s，9H)1.58-1.80(m，2H)1.82(t，J＝2Hz，3H)，1.85-1.95(m，2H)3.18-3.26(m，1H)3.29-3.37(m，1H)3.40-3.48(m，1H)3.65(d，J＝12Hz，1H)3.86(br.s，1H)4.86-5.04(m，3H)5.22(s，2H)7.41(d，J＝8Hz，2H)7.62(d，J＝8Hz，2H)
(b)8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢 -1H-嘌呤-2-腈盐酸盐
根据实施例242(f)和(g)中所述的方法，通过使用[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯，合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.62-1.72(m，2H)1.80(s，3H)1.88-1.96(m，1H)1.98-2.06(m，1H)3.16-3.26(m，2H)3.41(br.s，1H)3.50-3.80(m，2H)5.07(s，2H)5.49(s，2H)7.49(d，J＝8Hz，2H)7.85(d，J＝8Hz，2H)8.16(br.s，3H)
实施例247
4-[8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-6-氧代-6，7-二氢嘌呤-1-基 甲基]苄腈盐酸盐
根据实施例243中所述的方法，通过使用[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯，合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.58-1.70(m，2H)1.79(s，3H)1.84-2.04(m，2H)3.08-3.20(m，2H)3.36-3.70(m，3H)3.89(s，3H)4.88-5.02(m，2H)5.22(s，2H)7.39(d，J＝8Hz，2H)7.79(d，J＝8Hz，2H)8.14(br.s，3H)
实施例248
2-[8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2- 基氧基]苯酰胺三氟乙酸盐
(a)[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3- 基]氨基甲酸叔丁基酯
将700mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯溶于7.0ml二甲亚砜中，并然后将114μl碘甲烷和299mg碳酸钾加入其中。混合物在室温下搅拌30分钟，并将40ml水加入到反应溶液中。混合物在室温下搅拌30分钟，并过滤收集白色沉淀。生成的白色固体用水、并然后用己烷洗，得到540mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.44(s，9H)1.72-1.94(m，4H)1.81(t，J＝2.4Hz，3H)3.16-3.92(m，5H)3.72(s，3H)4.91(dd，J＝17.6，2.4Hz，1H)5.01(d，J＝17.6Hz，1H)
(b)2-[8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌 呤-2-基氧基]苯酰胺三氟乙酸酯
将10mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将10mg水杨酰胺和10mg碳酸钾加入其中。将混合物于100℃搅拌2小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到5.54mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)436(MH+-CF3COOH)
实施例249
8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈 三氟乙酸酯
将10mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将10mg氰化钠加入其中。将混合物于60℃搅拌2小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到3.67mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)326(MH+-CF3COOH)
实施例250
8-(3-氨基哌啶-1-基)-2-叔丁基硫烷基-7-(2-丁炔基)-1-甲基-1，7-二氢嘌呤 -6-酮三氟乙酸酯
将10mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将10mg的2-甲基-2-丙硫醇的钠盐加入其中。将混合物在室温下搅拌2小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到5.00mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)389(MH+-CF3COOH)
实施例251
8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-甲氧基-1-甲基-1，7-二氢嘌呤-6-酮三 氟乙酸酯
将10mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯溶于0.6ml甲醇中，并然后将8mg氢化钠加入其中。将混合物在室温下搅拌1小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到2.14mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)331(MH+-CF3COOH)
实施例252
8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-2-二乙基氨基-1-甲基-1，7-二氢嘌呤-6- 酮三氟乙酸酯
将10mg的[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯溶于0.3ml的1-甲基-2-吡咯烷酮中，并然后将50μl二乙胺加入其中。将混合物于60℃搅拌4小时。将1N盐酸加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩有机层，并将生成的残余物溶于三氟乙酸中。浓缩该溶液，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到2.17mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)372(MH+-CF3COOH)
实施例253
8-(3-氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-2-(吡咯烷-1-基)-1，7-二氢嘌呤 -6-酮三氟乙酸酯
根据实施例252中所述的方法，通过使用吡咯烷代替二乙胺，制备得到1.94mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)370(MH+-CF3COOH)
实施例254
8-(3-甲基氨基哌啶-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤 -2-腈盐酸盐
(a)N-甲基-N-(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
在室温下在水浴中，将0.4g氢化钠(60％；在油中)加入至含3.3g的3-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-羧酸苄酯、0.75ml碘甲烷和20ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。混合物在室温下搅拌4小时。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，并然后浓缩。残余物经使用10％-20％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，得到油状物(3.04g)。将此全部量与20ml乙醇和10％钯碳混合。将该混合物在室温下在氢气下搅拌5小时。在通过过滤除去催化剂后，浓缩滤液，得到1.82g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.46(s，9H)1.48-1.64(m，2H)1.72-1.84(m，2H)2.43(dt，J＝3Hz，12Hz，1H)2.60(t，J＝12Hz，1H)2.75(s，3H)2.74-3.02(m，2H)3.86(br.s，1H)
(b)N-[1-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]-N-甲基氨基甲 酸叔丁基酯
根据实施例242(c)中所述的方法，通过使用7-(2-丁炔基)-2，6，8-三氯-7H-嘌呤和哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.48(s，9H)1.70-2.02(m，7H)2.83(s，3H)3.00(t，J＝12Hz，1H)3.14(t，J＝12Hz，1H)3.96-4.25(m，3H)4.80(s，2H)
(c)N-[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶 -3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
将含580mg的N-[1-[7-(2-丁炔基)-2，6-二氯-7H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯、315mg乙酸钠和6ml二甲亚砜的混合物在油浴中于120℃搅拌7小时。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，通过少量硅胶过滤。浓缩滤液，并将残余物用乙酸乙酯-己烷结晶，得到420mg的N-[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。将含100mg如上所得的部分化合物、0.17ml碘甲烷、48mg无水碳酸钾和0.5ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌4小时。将反应溶液在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层用水、并然后用饱和盐水洗。然后浓缩有机层，并将残余物经使用50％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱法纯化，得到104mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.47(s，9H)1.62-1.74(m，1H)1.81(t，J＝2Hz，3H)1.82-1.96(m，3H)2.82(s，3H)2.86(t，J＝12Hz，1H)3.02(t，J＝12Hz，1H)3.68-3.82(m，2H)3.72(s，3H)4.20(br.s，1H)4.90(s，2H)
(d)7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(3-甲基氨基哌啶-1-基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌 呤-2-腈盐酸盐
根据实施例242(f)和(g)中所述的方法，通过使用N-[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.60-1.77(m，2H)1.81(s，3H)1.84-2.00(m，1H)2.02-2.12(m，1H)2.60(t，J＝5Hz，3H)3.17-3.40(m，3H)3.46-3.56(m，1H)3.79(d，J＝12Hz，1H)5.00-5.15(m，2H)9.01(br.s，2H)
实施例255
2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-8-(3-甲基氨基哌啶-1-基)-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌 呤-2-基氧基]苯酰胺盐酸盐
将含20mg的N-[1-[7-(2-丁炔基)-2-氯-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-8-基]哌啶-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯，20mg的2-羟基苯酰胺、20mg无水碳酸钾和0.3ml的N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在油浴中于80℃搅拌4小时。根据实施例242(f)和(g)中所用的相同步骤进行后续的合成步骤，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.69(br.s，2H)1.82(s，3H)1.92(br.s，1H)2.07(br.s，1H)2.62(s，3H)3.10-3.40(m，4H)3.48(s，3H)3.76(br.s，1H)5.02(br.s，2H)6.96(br.s，2H)7.44(br.s，1H)7.91(br.s，1H)8.81(br.s，2H)
实施例256
8-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤-2- 腈盐酸盐
在实施例254中，根据实施例254(b)、(c)和(d)中所述的方法，通过使用吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替N-甲基-N-(哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.81(s，3H)2.13(br.s，1H)2.32(br.s，1H)3.64(s，3H)3.74-3.86(m，2H)3.93(br.s，3H)5.19(d，J＝18Hz，1H)5.28(d，J＝18Hz，1H)8.32(br.s，3H)
实施例257
2-[8-(3-氨基吡咯烷-1-基)-7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-6，7-二氢-1H-嘌呤 -2-基氧基]苯酰胺盐酸盐
根据实施例255和256中所述的方法，通过使用2-羟基苯酰胺合成标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)
δ1.82(s，3H)2.11(br.s，1H)2.32(br.s，1H)3.46(s，3H)3.72-4.00(m，5H)5.15(d，J＝19Hz，1H)5.23(d，J＝19Hz，1H)6.90-7.02(m，2H)7.42-7.50(m，1H)7.90-7.99(m，1H)8.22(br.s，3H)
实施例258
3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-5-(2-丙炔基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4- 酮三氟乙酸酯
(a)4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯
在室温下，将0.299g三乙胺、0.023g的4-二甲基氨基吡啶和0.645g二碳酸二叔丁酯加入到0.448g的3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯的20ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物搅拌5小时。然后将2ml的5N氢氧化钠水溶液加入到此溶液中，并将混合物搅拌1小时。将反应溶液倒入到200ml乙酸乙酯和100ml饱和氯化铵水溶液的混合物中。将有机层用100ml水并然后用100ml饱和氯化钠水溶液洗两次。有机液体经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯洗脱的部分中制备得到0.298g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.50(s，9H)1.84(t，J＝2.3Hz，3H)3.41(m，4H)3.63(m，4H)5.06(q，J＝2.3Hz，2H)8.17(s，1H)9.92(br.s，1H)
(b)3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-5-(2-丙炔基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪 -4-酮三氟乙酸酯
将0.005g碳酸钾和0.003ml的3-溴-1-丙炔加入到0.5ml的0.010g的4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物在室温下搅拌10小时。将1ml乙酸乙酯和1ml水加入到反应溶液中，并分层。浓缩有机层，并将生成的残余物溶于含0.5ml二氯甲烷和0.5ml三氟乙酸的混合物中。将混合物搅拌1小时，并然后浓缩。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.011g的标题化合物。
MS m/e(ESI)311.29(MH+-CF3COOH)
实施例259
[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基]乙 腈三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和溴乙腈，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)312.28(MH+-CF3COOH)
实施例260
3-(2-丁炔基)-5-(2-羟基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪 -4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴乙醇，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)317.30(MH+-CF3COOH)
实施例261
3-(2-丁炔基)-5-(2-甲氧基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪 -4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和溴乙基甲基醚，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)331.32(MH+-CF3COOH)
实施例262
[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基]乙 酸乙酯三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和溴代乙酸乙酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)359.13(MH+-CF3COOH)
实施例263
3-(2-丁炔基)-5-(2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪 -4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和(2-溴乙基)苯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)377.34(MH+-CF3COOH)
实施例264
3-(2-丁炔基)-5-(2-苯氧基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪 -4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴乙基苯基醚，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)393.32(MH+-CF3COOH)
实施例265
3-(2-丁炔基)-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d] 哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴苯乙酮，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)391.32(MH+-CF3COOH)
实施例266
3-(2-丁炔基)-5-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪 唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴-3’-甲氧基苯乙酮，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)421.33(MH+-CF3COOH)
实施例267
2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]苄腈三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基苄腈，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.81(t，J＝2.5Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.66-3.70(m，4H)5.15(q，J＝2.5Hz，2H)5.62(s，2H)7.34(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)7.45(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)7.59(td，J＝7.6，1.7Hz，1H)7.75(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)8.25(s，1H)
MS m/e(ESI)388.32(MH+-CF3COOH)
实施例268
3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-5-(2-三氟甲基苄基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒 嗪-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-(三氟甲基)苄基溴，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)431.21(MH+-CF3COOH)
实施例269
3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-5-(3-三氟甲基苄基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒 嗪4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-(三氟甲基)苄基溴，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)431.23(MH+-CF3COOH)
实施例270
3-(2-丁炔基)-5-(2-硝基苄基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪 -4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-硝基苄基溴，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)408.25(MH+-CF3COOH)
实施例271
3-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]苄腈三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-溴甲基苄腈，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)388.27(MH+-CF3COOH)
实施例272
4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]苄腈三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-溴甲基苄腈，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)388.29(MH+-CF3COOH)
实施例273
3-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]苯甲酸甲酯三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)421.29(MH+-CF3COOH)
实施例274
4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]苯甲酸甲酯三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)421.31(MH+-CF3COOH)
实施例275
5-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]呋喃-2-羧酸乙酯三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和5-(溴甲基)呋喃-2-羧酸乙酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)425.30(MH+-CF3COOH)
实施例276
3-(2-丁炔基)-5-[2-(2-硝基苯基)-2-氧代乙基]-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑 并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴-2’-硝基苯乙酮，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)436.28(MH+-CF3COOH)
实施例277
4-[2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基] 乙酰基]苄腈三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴-4’-氰基苯乙酮，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)416.31(MH+-CF3COOH)
实施例278
3-(2-丁炔基)-5-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪 唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴-4’-甲氧基苯乙酮，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)421.32(MH+-CF3COOH)
实施例279
3-(2-丁炔基)-5-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪 唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴-2’-甲氧基苯乙酮，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)421.33(MH+-CF3COOH)
实施例280
4-[2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基] 乙基]苯甲酸三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-(2-溴乙基)苯甲酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)421.33(MH+-CF3COOH)
实施例281
3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-5-(吡啶-2-基甲基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒 嗪-4-酮双三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-(氯甲基)吡啶盐酸盐，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)364.24(MH+-2CF3COOH)
实施例282
3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-5-(吡啶-3-基甲基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒 嗪-4-酮双三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)364.30(MH+-2CF3COOH)
实施例283
3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-5-(吡啶-4-基甲基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒 嗪-4-酮双三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-(氯甲基)吡啶盐酸盐，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)364.26(MH+-2CF3COOH)
实施例284
3-(2-丁炔基)-5-[2-氧代-2-(吡啶-2-基)乙基]-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑 并[4，5-d]哒嗪-4-酮双三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-(2-溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)392.27(MH+-2CF3COOH)
实施例285
3-(2-丁炔基)-5-[2-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基]-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑 并[4，5-d]哒嗪-4-酮双三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-(2-溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)392.27(MH+-2CF3COOH)
实施例286
3-(2-丁炔基)-5-[2-氧代-2-(吡啶-4-基)乙基]-2-氧代乙基]]-2-(哌嗪-1- 基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮双三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-(2-溴乙酰基)吡啶氢溴酸盐，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)392.28(MH+-2CF3COOH)
实施例287
3-(2-丁炔基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基甲基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并 [4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)394.30(MH+-CF3COOH)
实施例288
6-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]烟酸甲酯双三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和6-(氯甲基)烟酸甲酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)422.31(MH+-CF3COOH)
实施例289
5-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并 [4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(溴甲基)吡啶，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)379.31(MH+-CF3COOH)
实施例290
4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]-3-氰基-5-乙氧基-N-甲基苯酰胺三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-溴甲基-3-氰基-5-乙氧基-N-甲基苯酰胺，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)489.3 5(MH+-CF3COOH)
实施例291
4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]-3，5-二氰基-N-甲基苯酰胺三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-溴甲基-3，5-二氰基-N-甲基苯酰胺，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)470.33(MH+-CF3COOH)
实施例292
4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]-3-氰基-5-氟-N-甲基苯酰胺三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-溴甲基-3-氰基-5-氟-N-甲基苯酰胺，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)463.33(MH+-CF3COOH)
实施例293
4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]-5-氰基-2-乙氧基-N-甲基苯酰胺三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-溴甲基-5-氰基-2-乙氧基-N-甲基苯酰胺，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)489.35(MH+-CF3COOH)
实施例294
5-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]-2-氟苄腈三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和5-溴甲基-2-氟苄腈，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)406.15(MH+-CF3COOH)
实施例295
2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]-5-氟苄腈三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基-5-氟苄腈，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)406.16(MH+-CF3COOH)
实施例296
4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]-3-氟苄腈三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-溴甲基-3-氟苄腈，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)406.23(MH+-CF3COOH)
实施例297
2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]-3-氟苄腈三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基-3-氟苄腈，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)406.25(MH+-CF3COOH)
实施例298
3-(2-丁炔基)-5-(异喹啉-1-基甲基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d] 哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和1-溴甲基异喹啉，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.80(t，J＝2.4Hz，3H)3.46(m，4H)3.68(m，4H)5.17(q，J＝2.4Hz，2H)6.22(s，2H)7.94(dd，J＝8.2，8.0Hz，1H)8.08(t，J＝8.2Hz，1H)8.21(d，J＝8.0Hz，1H)8.24(d，J＝6.4Hz，1)8.27(s，1H)8.46(d，J＝6.4Hz，1H)8.68(d，J＝8.2Hz，1H)
MS m/e(ESI)414.32(MH+-CF3COOH)
实施例299
3-(2-丁炔基)-5-(2-氟吡啶-3-基甲基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d] 哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-(溴甲基)-2-氟吡啶盐酸盐，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)384.22(MH+-CF3COOH)
实施例300
3-(2-丁炔基)-5-(2-氟吡啶-4-基甲基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d] 哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-(溴甲基)-2-氟吡啶盐酸盐，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)384.20(MH+-CF3COOH)
实施例301
3-(2-丁炔基)-5-(6-氟吡啶-2-基甲基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d] 哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-(溴甲基)-6-氟吡啶盐酸盐，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)384.22(MH+-CF3COOH)
实施例302
2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]苯酰胺三氟乙酸酯
将0.005g碳酸钾和0.007g的2-溴甲基苄腈加入到含有0.010的4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的0.5ml的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物在室温下搅拌20小时。将1ml乙酸乙酯和1ml水加入到反应溶液中，并分层。浓缩有机层，并将残余物溶于1.0ml甲醇中。将0.2ml氨水溶液和0.2ml的31％过氧化氢水溶液加入到溶液中，并将混合物于5℃搅拌20小时。将1ml乙酸乙酯和1ml水加入到反应溶液中，并分层。浓缩有机层，并将生成的残余物溶于含0.5ml二氯甲烷和0.5ml三氟乙酸的混合物中。将混合物搅拌1小时，并然后浓缩。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.009g标题化合物。
MS m/e(ESI)406.28(MH+-CF3COOH)
实施例303
3-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]苯酰胺三氟乙酸酯
根据实施例302中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-溴甲基苄腈，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)406.30(MH+-CF3COOH)
实施例304
4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]苯酰胺三氟乙酸酯
根据实施例302中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-溴甲基苄腈，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)406.31(MH+-CF3COOH)
实施例305
3-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]苯甲酸三氟乙酸酯
将0.005g碳酸钾和0.008g的3-(溴甲基)苯甲酸甲酯加入到0.5ml的0.010g的4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物在室温下搅拌20小时。将1ml乙酸乙酯和1ml水加入到反应混合物中，并分层。浓缩有机层，并将残余物溶于1.0ml甲醇中。将0.1ml的5N氢氧化钠水溶液加入到此溶液中，并将混合物在室温下搅拌20小时。将1ml乙酸乙酯和1ml水加入到反应溶液中。将该溶液使用浓盐酸酸化，并分层。浓缩有机层，并将残余物溶于含0.5ml二氯甲烷和0.5ml三氟乙酸的混合物中。将混合物搅拌1小时并然后浓缩。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.008g的标题化合物。
MS m/e(ESI)407.29(MH+-CF3COOH)
实施例306
4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]苯甲酸三氟乙酸酯
根据实施例305中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)407.30(MH+-CF3COOH)
实施例307
5-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲 基]呋喃-2-羧酸三氟乙酸酯
根据实施例305中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和5-(溴甲基)呋喃-2-羧酸乙酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)397.28(MH+-CF3COOH)
实施例308
3-苄基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
(a)4-(1-苄基-6-苯甲氧基甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2- 基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
根据实施例116(d)中所述的方法，通过使用4-(6-苯甲氧基甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和苄基溴，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.48(s，9H)3.13-3.18(m，4H)3.50-3.54(m，4H)4.72(s，2H)5.61(s，2H)5.65(s，2H)7.20-7.35(m，10H)8.22(s，1H)
(b)3-苄基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例117中所述的方法，通过处理4-(1-苄基-6-苯甲氧基甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ3.31-3.37(m，4H)3.40-3.46(m，4H)5.68(s，2H)7.22-7.36(m，5H)8.25(s，1H)
MS m/e(ESI)311.24(MH+-CF3COOH)
实施例309
3-苄基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸 酯
(a)4-(1-苄基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔 丁基酯
根据实施例258(a)中所述的方法，通过使用3-苄基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.47(s，9H)3.12-3.16(m，4H)3.47-3.52(m，4H)5.58(s，2H)7.20-7.34(m，5H)8.20(s，1H)10.04(br.s，1H)
(b)3-苄基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙 酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-(1-苄基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和碘甲烷，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ3.29-3.35(m，4H)3.36-3.41(m，4H)3.83(s，3H)5.68(s，2H)7.21-7.34(m，5H)8.20(s，1H)
MS m/e(ESI)325.01(MH+-CF3COOH)
实施例310
3-苄基-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪 -4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-苄基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴苯乙酮，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ3.31-3.36(m，4H)3.44-3.49(m，4H)5.69(s，2H)5.77(s，2H)7.22-7.52(m，8H)8.06(d，J＝9.3Hz，2H)8.32(s，1H)
MS m/e(ESI)429.39(MH+-CF3COOH)
实施例311
3-苄基-5-(2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三 氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-苄基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和(2-溴乙基)苯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ3.11(t，J＝8.1Hz，2H)3.24-3.29(m，4H)3.37-3.42(m，4H)4.46(t，J＝8.1Hz，2H)5.58(s，2H)  7.09-7.34(m，10H)  8.20(s，1H)
MS m/e(ESI)415.54(MH+-CF3COOH)
实施例312
3-苄基-5-(2-苯氧基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮 三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-苄基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴乙基苯基醚，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ3.21-3.24(m，4H)3.37-3.42(m，4H)4.37(t，J＝5.8Hz，2H)4.64(t，J＝5.8Hz，2H)5.58(s，2H)6.86-6.94(m，3H)7.07-7.34(m，7H)8.21(s，1H)
MS m/e(ESI)431.57(MH+-CF3COOH)
实施例313
3-苄基-2-(哌嗪-1-基)-5-(2-丙炔基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟 乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-苄基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-溴-1-丙炔，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)349.31(MH+-CF3COOH)
实施例314
[3-苄基-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基]乙腈三氟 乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-苄基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和溴乙腈，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)350.30(MH+-CF3COOH)
实施例315
3-苄基-5-(2-羟基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三 氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-苄基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴乙醇，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)355.32(MH+-CF3COOH)
实施例316
3-苄基-5-(2-甲氧基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮 三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-苄基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和溴乙基甲基醚，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)369.35(MH+-CF3COOH)
实施例317
[3-苄基-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基]乙酸乙酯 三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-苄基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和溴代乙酸乙酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)397.33(MH+-CF3COOH)
实施例318
3-苄基-5-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并 [4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-苄基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴-3’-甲氧基苯乙酮，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)459.34(MH+-CF3COOH)
实施例319
2-[3-苄基-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-5-基甲基]苄 腈三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-苄基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基苄腈，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)326.33(MH+-CF3COOH)
实施例320
5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3-(2-丙炔基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟 乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-溴-1-丙炔，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ2.99(t，J＝3.3Hz，1H)3.45-3.49(m，4H)3.65-3.69(m，4H)3.83(s，3H)5.75(d，J＝3.3Hz，2H)8.20(s，1H)
MS m/e(ESI)273.1(MH+-CF3COOH)
实施例321
3-(2-丁烯基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟 乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和1-溴-2-丁烯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.69和1.84(dd，J＝6.3，1.3Hz和dd，J＝6.3，1.3Hz，3H)3.43-3.48(m，4H)3.54-3.58(m，4H)3.82和3.84(s，3H)4.94和5.07(d，J＝6.5Hz和d，J＝6.5Hz，2H)5.63-5.80和6.11-6.20(m，2H)8.19和8.22(s，1H)
MS m/e(ESI)289.2(MH+-CF3COOH)
实施例322
5-甲基-3-(2-戊烯基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟 乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和1-溴-2-戊烯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ0.97和1.08(t，J＝7.7Hz和t，J＝7.7Hz，3H)2.04-2.27(m，2H)3.42-3.46(m，4H)3.54-3.58(m，4H)3.81和3.84(s，3H)4.91-4.96(m，2H)5.59-5.81和6.14-6.22(m，2H)8.19和8.22(s，1H)
MS m/e(ESI)303.25(MH+-CF3COOH)
实施例323
5-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4- 酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和1-溴-3-甲基-2-丁烯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.75(s，3H)1.83(s，3H)3.43-3.47(m，4H)3.52-3.57(m，4H)3.84(s，3H)5.00(d，J＝6.8Hz，2H)5.40-5.45(m，1H)8.17(s，1H)
MS m/e(ESI)303.27(MH+-CF3COOH)
实施例324
3-环丙基甲基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三 氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和环丙基甲基溴化物，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ0.44-0.55(m，4H)0.81-0.85(m，1H)3.42-3.46(m，4H)3.54-3.58(m，4H)3.83(s，3H)4.39(d，J＝6.6Hz，2H)8.21(s，1H)
MS m/e(ESI)289.25(MH+-CF3COOH)
实施例325
5-[2-(2-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑 并[4，5-d]哒嗪-4-酮双三氟乙酸酯
(a)4-[1-(2-丁炔基)-6-[2-(2-硝基苯基)-2-氧代乙基]-7-氧代-6，7-二氢-1H- 咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴-2’-硝基苯乙酮，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.37-3.44(m，4H)3.50-3.55(m，4H)5.04(q，J＝2.3Hz，2H)5.44(s，2H)7.62(m，1H)7.71-7.74(m，2H)8.13(d，J＝7.9Hz，1H)8.21(s，1H)
(b)5-[2-(2-氨基苯基)-2-氧代乙基]-3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢 咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮双三氟乙酸酯
将2ml水、0.070g铁和0.007g氯化铵加入到5ml的0.058g的4-[1-(2-丁炔基)-6-[2-(2-硝基苯基)-2-氧代乙基]-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并将混合物加热回流3小时。过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。将残余物溶于4ml二氯甲烷中，并将4ml三氟乙酸加入其中。在将混合物搅拌2小时后，减压浓缩溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.051g的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.45-3.50(m，4H)3.68-3.72(m，4H)5.16(q，J＝2.3Hz，2H)5.68(s，2H)6.56(t，J＝7.2Hz，1H)6.67(d，J＝7.2Hz，1H)7.30(t，J＝7.2Hz，1H)7.85(d，J＝7.2Hz，1H)8.25(s，1H)
MS m/e(ESI)406.22(MH+-2CF3COOH)
实施例326
3-(2-丁炔基)-5，7-二甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮 三氟乙酸酯
(a)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯
在氮气下于-70℃，将0.5ml的0.3M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液加入到3ml的0.050g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的四氢呋喃溶液中，并将混合物温热至室温。将10ml的5％氯化铵水溶液加入到此溶液中，并将混合物用30ml乙酸乙酯萃取。有机层依次用10ml水和10ml饱和氯化钠水溶液洗，并然后经硫酸镁干燥。减压浓缩有机层。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱的部分中制备得到0.049g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.37(t，J＝7.1Hz，3H)1.47(d，J＝6.9Hz，3H)1.48(s，9H)1.81(t，J＝2.3Hz，3H)3.17-3.22(m，4H)3.55-3.59(m，4H)3.84(d，J＝6.9Hz，1H)4.38(q，J＝7.1Hz，2H)4.78(q，J＝2.3Hz，2H)5.12(五重峰，J＝6.9Hz，1H)
(b)4-[4-乙酰基-1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔 丁基酯
根据实施例115(g)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-(1-羟基乙基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.38(t，J＝7.1Hz，3H)1.48(s，9H)1.79(t，J＝2.3Hz，3H)2.53(s，3H)3.14-3.18(m，4H)3.56-3.60(m，4H)4.38(q，J＝7.1Hz，2H)4.77(q，J＝2.3Hz，2H)
(c)3-(2-丁炔基)-5，7-二甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4- 酮三氟乙酸酯
将0.15ml甲肼加入到3ml的0.019g的4-[4-乙酰基-1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并将混合物于110℃搅拌25小时。减压浓缩溶剂。将残余物溶于0.5ml二氯甲烷中，并将0.5ml三氟乙酸加入其中。减压浓缩溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.017g的标题化合物。
MS m/e(ESI)301.33(MH+-CF3COOH)
实施例327
3-(2-丁炔基)-7-苯基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟 乙酸酯
(a)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-(1-羟基苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]哌 嗪-1-羧酸叔丁基酯
根据实施例326(a)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和苯基溴化镁，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.33(t，J＝7.3Hz，3H)1.48(s，9H)1.81(t，J＝2.2Hz，3H)3.16-3.27(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.24-4.34(m，2H)4.39(d，J＝8.3Hz，1H)4.78(q，J＝2.2Hz，2H)6.09(d，J＝8.3Hz，1H)7.22(t，J＝8.0Hz，1H)7.30(t，J＝8.0Hz，2H)7.41(d，J＝8.0Hz，2H)
(b)4-[4-苯甲酰基-1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸 叔丁基酯
根据实施例115(g)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-(1-羟基苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ0.92(t，J＝7.1Hz，3H)1.48(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.22-3.28(m，4H)3.57-3.62(m，4H)  4.03(q，J＝7.1Hz，2H)4.88(q，J＝2.3Hz，2H)7.43(t，J＝8.1Hz，2H)7.55(t，J＝8.1Hz，1H)7.92(d，J＝8.1Hz，2H)
(c)4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-4-苯基-6 7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
根据实施例115(h)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-(1-羟基苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和肼，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.50(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.44-3.48(m，4H)3.63-3.67(m，4H)5.15(q，J＝2.3Hz，2H)7.40-7.50(m，3H)8.34(d，J＝8.1Hz，2H)10.70(s，1H)
(d)3-(2-丁炔基)-7-苯基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三 氟乙酸酯
根据实施例115(i)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-4-苯基-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)349.30(MH+-CF3COOH)
实施例328
3-(2-丁炔基)-5-甲基-7-苯基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4- 酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-4-苯基-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和碘甲烷，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.47-3.51(m，4H)3.71-3.75(m，4H)3.92(s，3H)5.22(q，J＝2.4Hz，2H)7.43-7.48(m，3H)8.35(d，J＝8.1Hz，2H)
MS m/e(ESI)363.31(MH+-CF3COOH)
实施例329
[3-(2-丁炔基)-4-氧代-7-苯基-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪 -5-基]乙酸三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-4-苯基-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和溴代乙酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)407.29(MH+-CF3COOH)
实施例330
2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-7-苯基-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪 -5-基甲基]苄腈三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-4-苯基-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基苄腈，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)464.33(MH+-CF3COOH)
实施例331
3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒 嗪-4-酮三氟乙酸酯
(a)4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1H-咪唑-2- 基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
在氮气下，将2ml的0.065g锌和0.200g三氟甲基碘化物的N，N-二甲基甲酰胺溶液加入到3ml的0.155g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物在声裂法(sonication)下搅拌30分钟。将30ml乙酸乙酯和30ml的5％氯化铵溶液加入到混合物中。有机层用20ml水、并然后用20ml饱和氯化钠水溶液洗两次，并经硫酸镁干燥。减压浓缩有机液体。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(1∶9)洗脱的部分中制备得到0.013g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.39(t，J＝6.9Hz，3H)1.48(s，9H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.15-3.26(m，4H)3.55-3.60(m，4H)4.34(qq，J＝10.2，6.9Hz，2H)4.53-4.64(br.s，1H)4.83(qq，J＝17.6，2.4Hz，2H)5.39-5.47(br.s，1H)
(b)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-7-三氟甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d] 哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
将0.060g的Dess-Martin试剂加入到4ml的0.013g的4-[1-(2-丁炔基)-5-乙氧基羰基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液中，并将混合物在室温下搅拌15小时。将5ml二氯甲烷、10ml饱和碳酸氢钠水溶液和0.100g亚硫酸氢钠加入到此溶液中。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物溶于4ml乙醇中，并将0.2ml甲肼加入到溶液中。将混合物于110℃加热20小时。减压浓缩溶剂。将残余物溶于0.5ml二氯甲烷中，并将0.5ml三氟乙酸加入其中。减压浓缩溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.008g的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.71-3.75(m，4H)3.87(s，3H)5.18(q，J＝2.3Hz，2H)
MS m/e(ESI)355.16(MH+-CF3COOH)
实施例332
1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-2-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4- 甲酰胺三氟乙酸酯
(a)4-[1-(2-丁炔基)-4-(氰基-羟基甲基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪 -1-羧酸叔丁基酯
将0.200g氰化钠和0.010ml乙酸加入到15ml的4-[1-(2-丁炔基)-5-甲氧基羰基-4-甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙腈溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将100ml乙酸乙酯加入到溶液中，并将混合物用50ml水、并然后用50ml饱和氯化钠水溶液洗两次。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脱的部分中制备得到0.274g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2.5Hz，3H)3.19-3.23(m，4H)3.56-3.60(m，4H)3.95(s，3H)4.68(d，J＝9.0Hz，1H)4.82(q，J＝2.5Hz，2H)5.72(d，J＝9.0Hz，1H)
(b)4-[1-(2-丁炔基)-4-(氨基甲酰基-羟基甲基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2- 基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
于5℃，将3.2ml的30％过氧化氢水溶液和3.2ml的28％氨水溶液加入到8ml的0.274g的4-[1-(2-丁炔基)-4-(氰基-羟基甲基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的甲醇溶液中，并将混合物搅拌15小时。将100ml饱和亚硫酸氢钠溶液加入到该溶液中，并将混合物用100ml乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并到一起。将合并的有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从甲醇-乙酸乙酯(1∶9)洗脱的部分中制备得到0.039g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.48(s，9H)1.83(t，J＝2.5Hz，3H)3.13-3.25(m，4H)3.54-3.57(m，4H)3.91(s，3H)4.33-4.37(br.s，1H)4.77(q，J＝2.5Hz，2H)5.54(s，1H)5.63(s，1H)6.82(s，1H)
(c) 4-[4-氨基草酰基-1-(2-丁炔基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧 酸叔丁基酯
在0℃下，将0.051ml三乙胺和1ml的0.058g三氧化硫吡啶的二甲亚砜溶液加入到2ml的0.038g的4-[1-(2-丁炔基)-4-(氨基甲酰基-羟基甲基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液中，并将混合物在室温下搅拌15小时。然后加入0.102ml三乙胺和1ml的0.116g三氧化硫吡啶的二甲亚砜溶液，并将混合物在室温下搅拌8小时。将50ml乙酸乙酯加入到溶液中，并将有机层依次用20ml的1％硫酸水溶液、20ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml饱和氯化钠水溶液洗。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脱的部分中制备得到0.021g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.48(s，9H)1.82(t，J＝2.5Hz，3H)3.19-3.23(m，4H)3.56-3.59(m，4H)3.84(s，3H)4.84(q，J＝2.5Hz，2H)5.62(br.s，1H)7.02(br.s，1H)
(d)4-[1-(2-丁炔基)-4-氨基甲酰基-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-二氢咪唑 并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
根据实施例115(h)中所述的方法，通过使用4-[4-氨基草酰基-1-(2-丁炔基)-5-甲氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.50(s，9H)1.84(t，J＝2.3Hz，3H)3.46-3.50(m，4H)3.63-3.66(m，4H)3.99(s，3H)5.12(q，J＝2.3Hz，2H)6.16(s，1H)8.85(s，1H)
(e)1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-2-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪 -4-甲酰胺三氟乙酸酯
根据实施例115(i)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-4-氨基甲酰基-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)330.18(MH+-CF3COOH)
实施例333
1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-2-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4- 腈三氟乙酸酯
将0.030ml三乙胺和0.015ml三氯氧磷加入到1ml的0.015g的4-[1-(2-丁炔基)-4-氨基甲酰基-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液中，并将混合物在室温下搅拌15小时。将1ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸加入到该溶液中。1小时后，减压浓缩溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.001g的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.74-3.78(m，4H)3.88(s，3H)5.18(q，J＝2.3Hz，2H)
MS m/e(ESI)312.25(MH+-CF3COOH)
实施例334
3-(2-丁炔基)-7-二甲基氨基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d] 哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
(a)1-苄基-7-氯-5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
将0.604g碳酸钾和0.297ml碘甲烷加入到30ml的1.035g的1-苄基-7-氯-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮(J.A.Carbon Journal of the AmericanChemical Society，80，pp.6083，1958)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物在室温下搅拌15小时。将300ml乙酸乙酯和100ml水加入到该溶液中，并将有机层用100ml水、并然后用100ml饱和氯化钠水溶液洗两次。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯洗脱的部分中制备得到0.280g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ3.86(s，3H)5.64(s，2H)7.11-7.16(m，2H)7.35-7.43(m，3H)7.90(s，1H)
(b)1-苄基-7-二甲基氨基-5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
将2ml的50％二甲胺水溶液加入到2ml的0.138g的1-苄基-7-氯-5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮的乙醇溶液中，并将混合物于130℃加热72小时。将反应溶液冷却至室温，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从甲醇-乙酸乙酯(1∶19)洗脱的部分中制备得到0.139g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ2.73(s，6H)3.79(s，3H)5.59(s，2H)7.12-7.16(m，2H)7.30-7.39(m，3H)7.79(s，1H)
(c)1-苄基-2-氯-7-二甲基氨基-5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
在氮气下在室温下，将1.15ml的1M二丁基镁的四氢呋喃溶液加入到0.320ml二异丙胺的2ml四氢呋喃溶液中，并将混合物搅拌8小时。在氮气下在室温下，将此溶液加入到4ml的0.162g的1-苄基-7-二甲基氨基-5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮的四氢呋喃溶液中，并将混合物在室温下搅拌1 5小时。然后将5ml的0.540g六氯乙烷的四氢呋喃溶液滴加到该溶液中。在将混合物搅拌4小时后，将30ml的5％氯化铵水溶液加入其中。将混合物用100ml乙酸乙酯萃取。有机层依次用30ml水和30ml饱和氯化钠水溶液洗，并经硫酸镁干燥。将有机层减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脱的部分中制备得到0.094g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ2.68(s，6H)3.78(s，3H)5.60(s，2H)7.05-7.08(m，2H)7.29-7.37(m，3H)
(d)4-[1-苄基-7-二甲基氨基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒 嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
根据实施例116(c)中所述的方法，通过使用1-苄基-2-氯-7-二甲基氨基-5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.47(s，9H)2.68(s，6H)3.19-3.22(m，4H)3.41-3.46(m，4H)3.76(s，3H)5.40(s，2H)6.88(m，2H)7.20-7.25(m，3H)
(e)4-[7-二甲基氨基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将5ml的0.117g的4-[1-苄基-7-二甲基氨基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的四氢呋喃溶液加入到15ml氨水中，并在回流下将0.009g锂加入到混合物中。将1ml的5％氯化铵水溶液加入到溶液中，并蒸发掉溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.007g的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.48(s，9H)3.11(s，6H)3.55-3.58(m，8H)3.69(s，3H)
(f)3-(2-丁炔基)-7-二甲基氨基-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并 [4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[7-二甲基氨基-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和1-溴-2-丁炔，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.80(t，J＝2.3Hz，3H)2.75(s，6H)3.44-3.48(m，4H)3.62-3.65(m，4H)3.68(s，3H)5.16(q，J＝2.3Hz，2H)
MS m/e(ESI)330.16(MH+-CF3COOH)
实施例335
3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌啶-4-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟 乙酸酯
(a)5-甲基-2-(哌啶-4-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
将2.71g氯化铁(III)加入到16ml的0.292g的4，5-二氨基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮[CAS No.4725-76-2](Martine Beljean-Leymarie，Michel Pays和Jean-Claude Richer，Canadian Joumal of Chemistry 61，pp.2563，1983)和0.426g的4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并将混合物加热回流6小时。反应溶液冷却至室温。过滤溶液，并减压浓缩。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.061g的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ2.06-2.17(m，2H)2.28-2.35(m，2H)3.15-3.24(m，2H)3.29-3.35(m，1H)3.50-3.56(m，2H)3.85(s，3H)8.28(s，1H)
(b) 4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-1-羧酸叔 丁基酯
根据实施例258(a)中所述的方法，通过使用5-甲基-2-(哌啶-4-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.50(s，9H)2.00-2.16(m，4H)2.85-2.99(br.s，2H)3.23(tt，J＝11.9，4.0Hz，1H)3.95(s，3H)4.11-4.40(br.s，2H)8.39(s，1H)13.90(s，1H)
(c)4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基] 哌啶-1-羧酸叔丁基酯
根据实施例119(d)中所述的方法，通过使用4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.48(s，9H)1.81(t，J＝2.3Hz，3H)1.93-2.00(m，4H)2.85-2.96(br.s，2H)3.14(五重峰，J＝7.9Hz，1H)3.85(s，3H)4.16-4.37(br.s，2H)5.39(q，J＝2.3Hz，2H)8.24(s，1H)
(d)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌啶-4-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三 氟乙酸酯
根据实施例115(i)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.80(t，J＝2.3Hz，3H)2.10-2.11(m，2H)2.25-2.32(m，2H)3.18-3.41(m，3H)3.56-3.61(m，2H)3.83(s，3H)5.47(t，J＝2.3Hz，2H)8.27(s，1H)
MS m/e(ESI)286.27(MH+-CF3COOH)
实施例336
3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟 乙酸酯
(a)3-(2-丁炔基)-4-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
将2.0g的4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶、1.37ml的1-溴-2-丁炔和1.98g碳酸钾悬浮于15ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并将悬浮液在室温下搅拌18小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(1∶2)洗脱的部分中得到1.79g的1∶1的含标题化合物和在1-位烷基化的化合物的混合物。
(b)3-(2-丁炔基)-2，4-二氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
在干冰-甲醇浴中，将2.22ml二异丙基氨基化锂的四氢呋喃溶液滴加到5ml的490mg的3-(2-丁炔基)-4-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶的四氢呋喃溶液中，并将混合物在低于-66℃下搅拌20分钟。将生成的反应混合物滴加到2ml的1.13g六氯乙烷的四氢呋喃溶液中，同时将混合物的温度控制在-63℃或更低。将混合物在相同的浴中搅拌1小时又40分钟，并然后将饱和氯化铵水溶液加入其中。将生成的混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压浓缩滤液。然后将生成的残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱的部分中得到120mg的棕色油状物质。
1H-NMR(d6-DMSO)
δ：1.78(s，3H)5.29(s，2H)7.70(d，J＝5.6Hz，1H)8.21(d，J＝5.6Hz，1H)
(c)4-[3-(2-丁炔基)-4-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯
将211mg的3-(2-丁炔基)-2，4-二氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶、197mg哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和222mg碳酸氢钠溶于乙醇中，并将混合物于80℃搅拌30分钟，并然后在室温下搅拌3小时又20分钟。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并将溶液用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱的部分中制备得到244mg的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ：1.52(s，9H)1.87(s，3H)3.47-3.49(m，4H)3.65-3.68(m，4H)4.94(s，2H)7.41(d，J＝5.2Hz，1H)8.15(d，J＝5.2Hz，1H)
(d)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三 氟乙酸酯
将98mg乙酸钠溶于2ml的含有0.3mmol的4-[3-(2-丁炔基)-4-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的二甲亚砜中，并将混合物于120℃搅拌4小时。然后将100mg碳酸钾和1ml碘甲烷加入到反应溶液中。将混合物在室温下搅拌。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并将溶液用水洗。将有机层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。将从甲醇-乙酸乙酯(1∶10)洗脱的部分中得到的5mg产物溶于0.5ml三氟乙酸中，并浓缩混合物。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.55mg的标题化合物。
MS m/e(ESI)286(MH+-CF3COOH)
实施例337
3-苄基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯 (a)烯丙基-(3-硝基吡啶-4-基)胺
将40ml烯丙基胺加入到400ml的18.0g的4-乙氧基-3-硝基吡啶盐酸盐的乙醇溶液中，并将混合物加热回流8小时。减压浓缩反应溶液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱的部分中制备得到13.6g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ4.00(m，2H)5.29-5.35(m，2H)5.87-5.98(m，1H)6.63(d，J＝6.5Hz，1H)8.30(d，J＝6.5Hz，1H)8.31(br.s，1H)9.23(s，1H)
(b)N*4*-烯丙基-2-氯吡啶-3，4-二胺
将55ml的35％盐酸加入到3.02g的烯丙基-(3-硝基吡啶-4-基)胺中，并将混合物加热至90℃。将19.1g氯化锡加入到溶液中，并将混合物在90℃保持30分钟。将反应溶液在冰-水浴中冷却，并然后将250ml冰/水加入其中。减压浓缩反应溶液，并然后将250ml氨-饱和的甲醇溶液加入其中。将混合物搅拌20小时。将750ml乙酸乙酯加入到溶液中，并将混合物通过西莱特过滤。减压浓缩滤液。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱的部分中制备得到2.88g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ3.29-3.58(br.s，2H)3.84(d，J＝6.3Hz，2H)4.26-4.37(br.s，1H)5.24(d，J＝11.0Hz，1H)5.29(d，J＝16.0Hz，1H)5.85-5.98(ddt，J＝16.0，11.0，6.5Hz，1H)6.43(d，J＝6.5Hz，1H)7.66(d，J＝6.5Hz，1H)
(c)1-烯丙基-4-氯-1，3-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮
将400ml的4.46g的N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的乙腈溶液加入到含2.88g的N*4*-烯丙基-2-氯吡啶-3，4-二胺的乙腈溶液中，并将混合物加热回流70小时。减压浓缩溶剂，并将残余物溶于含500ml乙酸乙酯和300ml水的混合物中。将有机层用100ml的1N盐酸、并然后用100ml饱和氯化钠水溶液洗两次。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)洗脱的部分中制备得到2.30g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ4.5 1(d，J＝5.7Hz，1H)5.25(d，J＝16.0Hz，1H)5.30(d，J＝10.9Hz，1H)5.85-5.95(ddt，J＝16.0，10.9，5.7Hz，1H)6.91(d，J＝6.9Hz，1H)8.10(d，J＝6.9Hz，1H)8.99(br.s，1H)
(d)1-烯丙基-3-苄基-4-氯-1，3-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮
将0.76g碳酸钾和0.94g的苄基溴加入到50ml的1.05g的1-烯丙基-4-氯-1，3-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物在室温下搅拌14小时。将300ml水和300ml乙酸乙酯加入到该溶液中，并将有机层用100ml水、并然后用100ml饱和氯化钠水溶液洗三次。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到1.57g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ4.56(d，J＝5.7Hz，1H)5.23(d，J＝16.0Hz，1H)5.30(d，J＝10.9Hz，1H)5.44(s，2H)5.85-5.95(ddt，J＝16.0，10.9，5.7Hz，1H)6.91(d，J＝6.9Hz，1H)7.25-7.34(m，5H)8.08(d，J＝6.9Hz，1H)8.99(br.s，1H)
(e)3-苄基-4-氯-1，3-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮
将1.5ml水、1.06g的4-甲基吗啉N-氧化物、3ml的2％锇酸水溶液和6ml的1.94g高碘酸钠水溶液加入到15ml的0.75g的1-烯丙基-3-苄基-4-氯-1，3-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮的1，4-二烷溶液中，并将混合物于60℃加热18小时。将200ml水加入到溶液中，并将混合物用100ml乙酸乙酯萃取。将有机层用50ml水洗两次，并然后用50ml饱和氯化钠水溶液洗。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱的部分中制备得到0.38g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ5.44(s，2H)7.01(d，J＝6.5Hz，1H)7.30-7.38(m，5H)8.08(d，J＝6.5Hz，1H)9.18(s，1H)
(f)3-苄基-2，4-二氯-1，3-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶
将5ml三氯氧磷和0.338g五氯化磷加入到0.383g的3-苄基-4-氯-1，3-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮中，并将混合物加热回流24小时。减压浓缩溶剂，并将残余物倒入到50g冰/水中。将混合物用100ml乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脱的部分中制备得到0.13g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ5.43(s，2H)7.12(d，J＝6.5Hz，1H)7.30-7.38(m，5H)8.18(d，J＝6.5Hz，1H)
(g)4-(3-苄基-4-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将0.094g哌嗪-1-羧酸叔丁基酯加入到1ml的0.127g的3-苄基-2，4-二氯-1，3-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物于150℃加热2小时。将25ml乙酸乙酯加入到混合物中，并将有机层用10ml水、并然后用10ml饱和氯化钠水溶液洗三次。有机液体经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(3∶2)洗脱的部分中制备得到0.029g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.44(s，9H)3.21-3.25(m，4H)3.49-3.53(m，4H)5.53(s，2H)7.08(d，J＝6.5Hz，1H)7.30-7.38(m，5H)8.14(d，J＝6.5Hz，1H)
(h)3-苄基-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯
将1ml水和1ml的35％盐酸加入到2ml的0.029g的4-(3-苄基-4-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物加热回流36小时。减压浓缩溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.006g的标题化合物。
MS m/e(ESI)310.29(MH+-CF3COOH)
实施例338
3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯 (a)2-溴-1-(2-丁炔基)-1H-咪唑-4，5-二腈
将69.8g碳酸钾和74ml1-溴-2-丁炔的50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入到520ml的90.6g的2-溴-1H-咪唑-4，5-二腈[CAS No 50847-09-1]的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物于50℃加热8小时。将1 L乙酸乙酯和500ml水加入到溶液中，并将有机层用500ml水、并然后用500ml饱和氯化钠水溶液洗两次。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱的部分中制备得到48.0g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.87(t，J＝2.3Hz，3H)4.85(q，J＝2.3Hz，2H)
(b)2-溴-1-(2-丁炔基)-5-氰基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯
将25ml浓硫酸加入到500ml的48.0g的2-溴-1-(2-丁炔基)-1H-咪唑-4，5-二腈的乙醇溶液中，并将混合物加热回流110小时。反应溶液冷却至室温，并然后减压浓缩。将残余物溶于含500ml乙酸乙酯和500ml水的混合物中，并使用氢氧化钾将溶液的pH调至8。将水层用500ml乙酸乙酯萃取，并将有机层合并到一起。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(1∶3)洗脱的部分中制备得到21.7g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.43(t，J＝7.0Hz，3H)1.87(t，J＝2.3Hz，3H)4.46(q，J＝7.0Hz，2H)4.85(q，J＝2.3Hz，2H)
(c)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁 基酯
根据实施例115(b)中所述的方法，通过使用21.7g的2-溴-1-(2-丁炔基)-5-氰基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯，制备得到25.1g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.43(t，J＝7.0Hz，3H)1.49(s，9H)1.87(t，J＝2.3Hz，3H)3.22-3.26(m，4H)3.56-3.61(m，4H)4.44(q，J＝7.0Hz，2H)4.68(q，J＝2.3Hz，2H)
(d)4-[1-(2-丁炔基)-4-羧基-5-氰基-1 H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将16ml的5N氢氧化钠水溶液加入到500ml的25.1g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-乙氧基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并将混合物在室温下搅拌两小时。然后减压浓缩溶剂。将残余物溶于含1L乙酸乙酯和500ml水的混合物中。将50ml的2N盐酸加入到溶液中。有机层用200ml饱和氯化钠水溶液洗，并经硫酸镁干燥。减压浓缩有机液体，得到23.2g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.87(t，J＝2.3Hz，3H)3.22-3.26(m，4H)3.56-3.61(m，4H)4.68(q，J＝2.3Hz，2H)
(e)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-羟基甲基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯
在-10℃下，将6.9g三乙胺并然后将100ml的10.19g氯甲酸异丁酯的四氢呋喃溶液滴加到600ml的含22.9g的4-[1-(2-丁炔基)-4-羧基-5-氰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的四氢呋喃中。过滤除去沉淀后，将溶液再次冷却至-10℃。将100ml的9.45g硼氢化钠的水溶液滴加到该溶液中。1小时后，将500ml乙酸乙酯和500ml水加入到该溶液中。使用1N盐酸将溶液的pH值调至5，并然后使用饱和碳酸氢钠水溶液将pH值调至10。有机层依次用500ml水和500ml饱和氯化钠水溶液洗。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(4∶1)洗脱的部分中制备得到19.1g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.48(s，9H)1.84(t，J＝2.3Hz，3H)2.26(t，J＝6.3Hz，1H)3.13-3.17(m，4H)3.53-3.57(m，4H)4.58(q，J＝2.3Hz，2H)4.64(d，J＝6.3Hz，2H)
(f)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将3.28g二氧化锰加入到5ml的1.35g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-羟基甲基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液中。反应溶液在室温下搅拌15小时，然后搅拌并加热回流5小时。过滤溶液，并然后减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脱的部分中制备得到1.11g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.50(s，9H)1.88(t，J＝2.3Hz，3H)3.24-3.28(m，4H)3.59-3.63(m，4H)4.70(q，J＝2.3Hz，2H)9.87(s，1H)
(g)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-乙氧基羰基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪 -1-羧酸叔丁基酯
在氮气下于5℃，将0.038g氢化钠加入到5ml的0.243g二乙基膦酰基乙酸乙酯的四氢呋喃溶液中。加入溶于5ml四氢呋喃中的0.310g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，并将混合物搅拌30分钟。将50ml乙酸乙酯和25ml的0.1N氢氧化钠加入到该溶液中。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脱的部分中制备得到0.380g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.33(t，J＝7.4Hz，3H)1.50(s，9H)1.86(t，J＝2.3Hz，3H)3.19-3.23(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.25(q，J＝7.4Hz，2H)4.59(q，J＝2.3Hz，2H)6.70(d，J＝15.8Hz，1H)7.50(d，J＝15.8Hz，1H)
(h)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-羧基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸 叔丁基酯
根据实施例338(d)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-乙氧基羰基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.50(s，9H)1.86(t，J＝2.3Hz，3H)3.19-3.23(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.59(q，J＝2.3Hz，2H)6.70(d，J＝15.8Hz，1H)7.50(d，J＝15.8Hz，1H)
(i)4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-叠氮基羰基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪 -1-羧酸叔丁基酯
在氮气下，将含0.200g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-羧基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯、0.073ml三乙胺和2ml的0.108ml二苯基磷酰基叠氮化物的叔丁醇溶液的混合物于50℃加热4小时。将50ml乙酸乙酯加入到溶液中，并将混合物用20ml水洗。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脱的部分中制备得到0.178g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.48(s，9H)1.86(t，J＝2.2Hz，3H)3.19-3.23(m，4H)3.55-3.59(m，4H)4.59(q，J＝2.2Hz，2H)6.67(d，J＝15.4Hz，1H)7.56(d，J＝15.4Hz，1H)
(j)4-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙烯基)-1-(2-丁炔基)-5-氰基-1H-咪唑-2-基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
在氮气下，将10ml的0.178g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-(2-叠氮基(azide)羰基乙烯基)-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的叔丁醇溶液加热回流15小时。减压浓缩溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(9∶11)洗脱的部分中制备得到0.169g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.48(s，9H)1.84(t，J＝2.2Hz，3H)3.16-3.19(m，4H)3.54-3.58(m，4H)4.51(q，J＝2.2Hz，2H)5.83(d，J＝15.0Hz，1H)6.43-6.53(m，1H)7.55-7.66(m，1H)
(k)4-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙烯基)-1-(2-丁炔基)-5-氨基甲酰基-1H-咪 唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
根据实施例332(b)中所述的方法，通过使用4-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙烯基)-1-(2-丁炔基)-5-氰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.48(s，9H)1.84(t，J＝2.2Hz，3H)3.21-3.25(m，4H)3.54-3.58(m，4H)4.68(q，J＝2.2Hz，2H)5.90(br.s，1H)6.36(br.d，J＝14.8Hz，1H)  6.92(br.d，J＝8.4Hz，1H)7.45(br.s，1H)7.52(m，1H)
(l)3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸 酯
将0.1ml的5N盐酸加入到0.3ml的0.0075g的4-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙烯基)-1-(2-丁炔基)-5-氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并将混合物在室温下搅拌15小时。减压浓缩溶剂。残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.0043g的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.81(t，J＝2.4Hz，3H)3.45-3.48(m，4H)3.62-3.65(m，4H)5.15(q，J＝2.4Hz，2H)6.60(d，J＝7.1Hz，1H)7.18(d，J＝7.1Hz，1H)
MS m/e(ESI)272.32(MH+-CF3COOH)
实施例339：
3-(2-丁炔基)-5-(2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4- 酮三氟乙酸酯
(a)4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯
根据实施例258(a)中所述的方法，通过使用3-(2-丁炔基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-酮三氟乙酸酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.35-3.39(m，4H)3.60-3.64(m，4H)5.07(q，J＝2.3Hz，2H)6.55(d，J＝7.1Hz，1H)6.97(d，J＝7.1Hz，1H)
(b)3-(2-丁炔基)-5-(2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡 啶-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和(2-溴乙基)苯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.83(t，J＝2.4Hz，3H)3.05(t，J＝7.3Hz，2H)3.45-3.48(m，4H)3.62-3.65(m，4H)4.26(t，J＝7.3Hz，2H)5.18(q，J＝2.4Hz，2H)6.46(d，J＝7.3Hz，1H)7.15(d，J＝7.3Hz，1H)7.1 6-7.30(m，5H)
MS m/e(ESI)3 76.36(MH+-CF3COOH)
实施例340：
3-(2-丁炔基)-5-(2-苯氧基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶 -4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴乙基苯基醚，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.80(t，J＝2.4Hz，3H)3.45-3.48(m，4H)3.62-3.65(m，4H)4.30(t，J＝5.5Hz，2H)4.44(t，J＝5.5Hz，2H)5.16(q，J＝2.4Hz，2H)6.59(d，J＝6.1Hz，1H)6.87-6.91(m，3H)7.20-7.24(m，2H)7.50(d，J＝6.1Hz，1H)
MS m/e(ESI)392.34(MH+-CF3COOH)
实施例341：
3-(2-丁炔基)-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-c] 吡啶-4-酮三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴苯乙酮，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.79(t，J＝2.3Hz，3H)3.46-3.50(m，4H)3.64-3.68(m，4H)5.16(q，J＝2.3Hz，2H)5.61(s，2H)6.65(d，J＝7.3Hz，1H)7.37(d，J＝7.3Hz，1H)7.57(t，J＝8.0Hz，2H)7.69(t，J＝8.0Hz，1H)8.10(d，J＝8.0Hz，2H)
MS m/e(ESI)392.34(MH+-CF3COOH)
实施例342：
2-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-3，4-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基甲 基]苄腈三氟乙酸酯
根据实施例258(b)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基苄腈，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.78(t，J＝2.3Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.64-3.67(m，4H)5.14(q，J＝2.3Hz，2H)5.47(s，2H)6.67(d，J＝7.0Hz，1H)7.20(dd，J＝7.2，1.0Hz，1H)7.46(td，J＝7.2，1.0Hz，1H)7.50(d，J＝7.0Hz，1H)7.60(td，J＝7.2，1.0Hz，1H)7.80(dd，J＝7.2，1.0Hz，1H)
MS m/e(ESI)387.34(MH+-CF3COOH)
实施例343
3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-4，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲 酯三氟乙酸酯
(a)4-[1-(2-丁炔基)-4-羟基甲基-5-硫代氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯
将10ml的50％硫化铵水溶液加入到50ml的3.596g的4-[1-(2-丁炔基)-5-氰基-4-羟基甲基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的乙醇溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将400ml乙酸乙酯加入到溶液中，并将混合物用100ml水、并然后用100ml饱和氯化钠水溶液洗三次。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(4∶1)洗脱的部分中制备得到3.221g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.84(t，J＝2.4Hz，3H)3.17-3.21(m，4H)3.54-3.60(m，4H)3.62(t，J＝5.8Hz，1H)4.68(d，J＝5.8Hz，2H)5.05(q，J＝2.4Hz，2H)7.35(br.s，1H)8.46(br.s，1H)
(b)4-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-(2-丁炔基)-5-硫代氨基甲酰 基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将0.668g咪唑和2.70g叔丁基氯二苯基硅烷加入到25ml的3.221g的4-[1-(2-丁炔基)-4-羟基甲基-5-硫代氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将300ml乙酸乙酯加入到溶液中，并将有机层用100ml水、并然后用100ml饱和氯化钠水溶液洗三次。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脱的部分中制备得到4.357g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.05(s，9H)1.49(s，9H)1.84(t，J＝2.4Hz，3H)3.06-3.11(m，4H)3.53-3.57(m，4H)4.74(s，2H)5.19(q，J＝2.4Hz，2H)7.31(br.d，J＝4.1Hz，1H)7.37(t，J＝7.2Hz，4H)7.44(d，J＝7.2Hz，2H)7.63(d，J＝7.2Hz，4H)9.28(br.d，J＝4.1Hz，1H)
(c)4-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-(2-丁炔基)-5-甲基硫烷基亚 氨基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将1.23g四氟硼酸三甲基氧加入到100ml的4.351g的4-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-(2-丁炔基)-5-硫代氨基甲酰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的二氯甲烷溶液中，并将混合物在室温下搅拌15小时。将300ml乙酸乙酯加入到溶液中，并将有机层依次用100ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml饱和氯化铵溶液洗。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到4.439g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.05(s，9H)1.49(s，9H)1.84(br.s，3H)2.36(br.s，3H)3.11-3.15(m，4H)3.54-3.58(m，4H)4.63(br.s，2H)4.66(br.s，2H)7.37(t，J＝7.2Hz，4H)7.44(d，J＝7.2Hz，2H)7.63(d，J＝7.2Hz，4H)
(d)4-[1-(2-丁炔基)-4-羟基甲基-5-甲基硫烷基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯
将30ml的5N盐酸加入到100ml的5.05g的4-[4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)-1-(2-丁炔基)-5-甲基硫烷基亚氨基-1 H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的四氢呋喃溶液中，并将混合物在室温下搅拌22小时。减压浓缩溶剂。将残余物溶于100ml二氯甲烷中，并将2.05g二碳酸二叔丁酯加入其中。将该溶液用5N氢氧化钠碱化并搅拌2小时。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脱的部分中制备得到2.24g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.84(t，J＝2.3Hz，3H)2.47(s，3H)3.21-3.25(m，4H)3.27(t，J＝5.6Hz，1H)3.56-3.60(m，4H)4.81(q，J＝2.4Hz，2H)4.89(d，J＝5.6Hz，2H)
(e)4-[1-(2-丁炔基)-4-甲酰基-5-甲基硫烷基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧 酸叔丁基酯
根据实施例115(g)中所述的方法，通过使用4-[1-(2-丁炔基)-4-羟基甲基-5-甲基硫烷基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.48(s，9H)1.84(t，J＝2.3Hz，3H)2.58(s，3H)3.22-3.26(m，4H)3.56-3.60(m，4H)4.80(q，J＝2.4Hz，2H)9.88(s，1H)
(f)2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3-(2-丁炔基)-4-氧代-3，4-二氢咪唑并 [4，5-c]吡啶-5，6-二羧酸5-苄基酯6-甲酯
将0.079g的1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯，并然后将5ml的含有0.194g的4-[1-(2-丁炔基)-4-甲酰基-5-甲基硫烷基羰基-1H-咪唑-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的二氯甲烷加入到2ml的0.174g的苯甲氧基羰基氨基-(二甲氧基磷酰基)-乙酸甲酯的二氯甲烷溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩溶剂。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯-己烷(3∶2)洗脱的部分中制备得到0.147g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.49(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.37-3.41(m，4H)3.59-3.64(m，4H)3.83(s，3H)5.04(q，J＝2.3Hz，2H)5.46(s，2H)7.33-7.38(m，3H)7.41(s，1H)7.45-7.48(m，2H)
(g)4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-6-三甲氧基甲基-45-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡 啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
在氮气下将0.023g的钠加入到2ml甲醇中。在停止产生氢气后，将2ml的0.147g的2-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3-(2-丁炔基)-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5，6-二羧酸5-苄基酯6-甲酯的甲醇溶液加入到溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。然后将40ml乙酸乙酯、20ml的5％氯化铵水溶液和1ml的1N盐酸加入到该溶液中。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从乙酸乙酯洗脱的部分中制备得到0.108g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.50(s，9H)1.83(t，J＝2.3Hz，3H)3.20(s，9H)3.37-3.41(m，4H)3.59-3.64(m，4H)5.07(q，J＝2.3Hz，2H)6.82(s，1H)8.60(br.s，1H)
(h)3-(2-丁炔基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-4，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-羧酸 甲酯三氟乙酸酯
根据实施例338(1)中所述的方法，通过使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-6-三甲氧基甲基-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.81(t，J＝2.3Hz，3H)3.45-3.49(m，4H)3.64-3.67(m，4H)3.95(s，3H)5.17(q，J＝2.3Hz，2H)7.35(s，1H)
MS m/e(ESI)330.16(MH+-CF3COOH)
实施例344
3-(2-丁炔基)-5-甲基-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-4，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6- 羧酸甲酯三氟乙酸酯
将0.024g碳酸钾和0.027ml碘甲烷加入到2ml的0.030g的4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-6-三甲氧基甲基-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物于50℃加热48小时。将2ml乙酸乙酯和2ml水加入到该溶液中。将水层用1ml乙酸乙酯萃取。将有机层合并到一起，并然后将其等分。其中一份通过通入氮气浓缩，并将残余物溶于0.5ml甲醇中。将该溶液与0.1ml的5N盐酸混合，并将该混合物放置1小时。除去溶剂，并将残余物经反相高效液相色谱法(使用乙腈-水流动相(含有0.1％三氟乙酸))纯化，得到0.007g的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.81(t，J＝2.4Hz，3H)3.45-3.48(m，4H)3.62-3.65(m，4H)3.74(s，3H)3.94(s，3H)5.17(q，J＝2.4Hz，2H)7.25(s，1H)
MS m/e(ESI)344.30(MH+-CF3COOH)
实施例345
3-(2-丁炔基)-5-甲基-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-4，5-二氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6- 羧酰胺三氟乙酸酯
将实施例344中制备得到的另一份溶液通过通入氮气浓缩。将残余物用1ml的28％氨水处理。将该溶液在封闭管中加热回流48小时。减压浓缩溶剂。根据实施例115(i)中所用的相同步骤进行后续的合成步骤。因而合成得到0.010g的标题化合物。
MS m/e(ESI)329.32(MH+-CF3COOH)
实施例346
3-(2-丁炔基)-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(哌嗪-1-基)-4，5-二氢咪唑 并[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯三氟乙酸酯
根据实施例344中所述的方法，通过使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-6-三甲氧基甲基-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴苯乙酮，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)448.31(MH+-CF3COOH)
实施例347
3-(2-丁炔基)-5-(2-氧基苄基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-4，5-二氢咪唑并[4，5-c] 吡啶-6-羧酸甲酯三氟乙酸酯
根据实施例344中所述的方法，通过使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-6-三甲氧基甲基-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基苄腈，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)445.32(MH+-CF3COOH)
实施例348
3-(2-丁炔基)-5-(2-氰基苄基)-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-4，5-二氢咪唑并[4，5-c] 吡啶-6-羧酰胺三氟乙酸酯
根据实施例345中所述的方法，通过使用4-[3-(2-丁炔基)-4-氧代-6-三甲氧基甲基-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基苄腈，制备得到标题化合物。
MS m/e(ESI)430.34(MH+-CF3COOH)
实施例349
1-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟 乙酸酯
(a)-1
3-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
和
(a)-2
1-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
将0.166g碳酸钾和0.106μl的2-丁炔基溴化物加入到10ml的0.184g的2-氯-5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物在室温搅拌18小时。将50ml乙酸乙酯加入到溶液中，并将混合物用20ml水、并然后用20ml饱和氯化钠水溶液洗三次。有机液体经硫酸镁干燥，并减压浓缩。然后残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱的部分中制备得到0.175g的3-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮，以及从己烷-乙酸乙酯(2∶3)洗脱的部分中制备得到0.033g的1-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮。
3-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
1H-NMR(CDCl3)
δ1.82(t，J＝2.3Hz，3H)3.87(s，3H)5.32(q，J＝2.3Hz，2H)8.19(s，1H)
1-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
1H-NMR(CDCl3)
δ1.87(t，J＝2.3Hz，3H)3.91(s，3H)4.90(q，J＝2.3Hz，2H)8.20(s，1H)
(b)4-[1-(2-丁炔基)-5-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
根据实施例119(c)中所述的方法，通过使用1-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮和哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.50(s，9H)1.87(t，J＝2.3Hz，3H)3.30-3.34(m，4H)3.59-3.63(m，4H)3.90(s，3H)4.70(q，J＝2.3Hz，2H)8.11(s，1H)
(c)1-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(哌嗪-1-基)-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三 氟乙酸酯
根据实施例115(i)中所述的方法，通过使用4-[5-甲基-1-(2-丁炔基)-4-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.84(t，J＝2.4Hz，3H)3.44-3.48(m，4H)3.58-3.62(m，4H)3.86(s，3H)4.96(q，J＝2.4Hz，2H)8.39(s，1H)
MS m/e(ESI)287.17(MH+-CF3COOH)
实施例350
2-[(1R*，2R*)2-氨基环己基氨基]-3-(2-丁炔基)-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
通过实施例119(c)中所用的方法使3-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮和反-1，2-环己烷二胺反应，并将产物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.39-1.49(m，2H)1.50-1.61(m，2H)1.80(t，J＝2.3Hz，3H)1.85-1.92(m，2H)2.11-2.18(m，2H)3.19(td，J＝11.0，4.1Hz，1H)3.80(s，3H)3.93(td，J＝11.0，4.2Hz，1H)4.91(dq，J＝18.0，2.3Hz，1H)5.44(dq，J＝18.0，2.3Hz，1H)8.07(s，1H)
MS m/e(ESI)315.19(MH+-CF3COOH)
实施例351
2-[(1R*，2S*)2-氨基环己基氨基]-3-(2-丁炔基)-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
通过实施例119(c)中所用的方法使3-(2-丁炔基)-2-氯-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮和顺-1，2-环己烷二胺反应，并将产物经反相高效液相色谱法纯化，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.54-1.68(m，3H)1.71-1.81(m，2H)1.83(t，J＝2.4Hz，3H)1.85-1.91(m，2H)1.91-2.01(m，1H)3.69(m，1H)3.80(s，3H)4.37(m，1H)5.04(dq，J＝18.3，2.4Hz，1H)5.55(dq，J＝18.3，2.4Hz，1H)8.09(s，1H)
MS m/e(ESI)315.27(MH+-CF3COOH)
实施例352
3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒 嗪-4-酮三氟乙酸酯
(a)5-甲基-2-(吡啶-4-基)-1，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
将0.560g的4，5-二氨基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮和0.535g的4-吡啶甲醛加入到10ml的硝基苯中，并将混合物在氮气下于190℃加热3小时。将反应溶液冷却下来，并过滤收集沉淀，得到0.381g的标题化合物。
1H-NMR(d6DMSO)
δ3.78(s，3H)8.14(d，J＝6.0Hz，2H)8.48(s，1H)8.76(d，J＝6.0Hz，2H)
MS m/e(ESI)228.1(MH+)
(b)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(吡啶-4-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
根据实施例119(d)中所述的方法，通过使用5-甲基-2-(吡啶-4-基)-1，5-二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮和2-丁炔基溴化物，制备得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.84(t，J＝2.3Hz，3H)3.91(s，3H)5.37(q，J＝2.3Hz，2H)7.89(d，J＝6.1Hz，2H)8.32(s，1H)8.85(d，J＝2.3Hz，2H)
(c)4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2- 基]-1-(4-甲氧基苄基)吡啶盐酸盐
将0.045g的3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(吡啶-4-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮和0.060μl的对甲氧基苄基盐酸盐加入到0.100ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并在氮气下将混合物于65℃搅拌4小时。将反应溶液冷却下来，并将1ml丙酮和1ml乙醚加入其中。过滤收集沉淀，得到0.060g的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.75(t，J＝2.3Hz，3H)3.74(s，3H)3.77(s，3H)5.64(q，J＝2.3Hz，2H)5.86(s，2H)7.05(d，J＝8.3Hz，2H)7.54(d，J＝8.3Hz，2H)8.43(s，1H)8.70(d，J＝6.3Hz，2H)9.24(d，J＝6.3Hz，2H)
(d)3-(2-丁炔基)-2-[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-5-甲基-3，5- 二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮
将0.020g硼氢化钠加入到5ml的0.060g的4-[1-(2-丁炔基)-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基]-1-(4-甲氧基苄基)吡啶盐酸盐的甲醇溶液中，并将混合物搅拌1小时。将15ml水和0.1ml的5N盐酸加入到该溶液中以猝灭还原剂。然后将溶液用1ml的5N氢氧化钠碱化，并用30ml乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法纯化。因而从甲醇-乙酸乙酯(1∶19)洗脱的部分中制备得到0.033g的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)
δ1.80(t，J＝2.4Hz，3H)2.71-2.78(m，4H)3.25-3.28(m，2H)3.62(s，2H)3.82(s，3H)3.87(s，3H)5.30(q，J＝2.4Hz，2H)6.61(m，1H)6.89(d，J＝9.1Hz，2H)7.30(d，J＝9.1Hz，2H)8.22(s，1H)
(e)3-(2-丁炔基)-5-甲基-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3，5-二氢咪唑并[4，5-d] 哒嗪-4-酮三氟乙酸酯
将0.10ml的1-氯乙基氯甲酸酯加入到2ml的0.033g的3-(2-丁炔基)-2-[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-5-甲基-3，5-二氢咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮的1，2-二氯乙烷溶液中，并将混合物加热回流90分钟。将5ml甲醇加入到溶液中，并将混合物进一步加热回流4小时。然后减压浓缩溶剂。残余物经反相高效液相色谱法纯化，得到0.010g的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)
δ1.81(t，J＝2.4Hz，3H)2.89-2.94(m，2H)3.52(t，J＝6.2Hz，2H)3.84(s，3H)4.01(q，J＝2.8Hz，2H)5.27(q，J＝2.4Hz，2H)6.67(m，1H)8.30(s，1H)
MS m/e(ESI)284.22(MH+-CF3COOH)
[试验实施例1]
抑止DPPIV活性的测定
将来自猪肾的DPP-IV以10mμ/ml的浓度溶于反应缓冲液(50mMTris-HCl(pH7.4)/0.1％BSA)中。在将110μl此溶液与15μl试剂混合之后，将混合物在室温下孵育20分钟。将25μl的2mM Gly-Pro-对硝基酰苯胺(anilide)加入(至最终浓度为0.33mM)到此溶液中以开始酶反应。反应时间为20分钟。将25μl的1N磷酸溶液加入到反应溶液中以终止该反应。测定该溶液在405nm处的吸光度，并然后计算酶反应的抑制速率以确定IC50。
表1
    实施例号     IC50(μM)
    实施例1     0.287
    实施例4     0.211
    实施例7     0.401
    实施例9     0.141
    实施例12     0.183
    实施例13     0.125
    实施例16     0.272
    实施例20     0.152
    实施例22     0.170
    实施例29     0.310
    实施例53     0.0469
    实施例64     0.126
    实施例73     0.0334
    实施例76     0.0865
    实施例79     0.0357
    实施例82     0.161
    实施例83     0.0274
    实施例86     0.00408
    实施例88     0.00289
    实施例98     0.00969
    实施例109     1.48
    实施例119     0.154
    实施例120     0.116
    实施例122     0.0153
    实施例129     0.115
    实施例142     0.0685
    实施例146     0.0817
    实施例159     0.0377
    实施例229     0.00897
    实施例230     0.000890
    实施例234     0.00174
    实施例235     0.00144
    实施例238     0.00119
    实施例243     0.00215
    实施例248     0.00640
    实施例266     0.00155
    实施例267     0.00722
    实施例297     0.00622
    实施例311     0.0775
    实施例341     0.00732
[试验实施例2]
对正常鼠的葡萄糖耐量的效果(体内试验)
动物：雄性C57BL/6N鼠(购自Charles River Japan，Inc.)
方法：
[测试化合物的制备以及给予]
将每个测试化合物以下表所示的浓度悬浮于0.5％甲基纤维素(MC)溶液中。将测试化合物的悬浮液和NVP DPP728(美国专利号6011155)的悬浮液、或用作介质对照组的0.5％MC溶液以10mL/kg的剂量经口给予。30分钟后，将葡萄糖溶液以10mL/kg剂量经口给予。经口给予的葡萄糖剂量为2g/kg。
[血液收集和血糖浓度的确定]
在给予测试化合物和NVP DPP728前立即、在给予葡萄糖溶液前立即、以及在给予后30、60和120分钟，在无麻醉下用剃刀(razor blade)将尾静脉轻轻割开让血放出。采集10μL血并将其立即与140μL的0.6M高氯酸混合。将样品在冷冻离心机GS-6KR(Beckman Corp.)中于4℃以1500g离心10分钟，使用葡萄糖CII TEST WAKO(Wako Pure Chemical Industries)测定生成的上层清液中的葡萄糖浓度。
结果：
对于每种0.5％MC溶液处理的组、NVP DPP728-处理的组以及测试化合物处理的组，确定由开始给予葡萄糖至给予后120分钟之间的时间-血糖浓度曲线所获得的血糖浓度时间曲线下的面积(AUC0-120；曲线下面积)。对于测试化合物的葡萄糖耐量的改善度(improvement factor)可通过将0.5％MC溶液处理的组的AUC0-120定为100％，并将NVP DPP728(10mg/kg)处理的组的AUC0-120定为0％，根据下面的公式来确定。
葡萄糖耐量的改善度(％)＝(用测试化合物处理的组的AUC0-120-用NVPDPP728(10mg/kg)处理的组的AUC0-120)/用0.5％MC溶液处理的组的AUC0-120-用NVP DPP728(10mg/kg)处理的组的AUC0-120)X100
％值越低，葡萄糖耐量的改善越大。
通过如上所述的包含以0.1-10(mg/kg)剂量经口给予该化合物的体内试验，已发现本发明的一些新的稠合咪唑衍生物对正常鼠的葡萄糖耐量具有明显的效果。
[试验实施例3]
体内试验中给药的容许时限
用于治疗餐后高血糖的药物理想上需要在将该药物在餐前立即给予以及在餐前1小时给予时来治疗餐后高血糖具有等同的效果。因此，可通过加大给药的容许时限的范围来获得具有更高效力的优良药物：
方法：
如下所描述的各个试验是结合如试验实施例2所描述的体内试验(在0.5小时前给予)进行的：
1.将测试化合物与葡萄糖负荷(loading)(2g/kg)同时给予(将测试化合物悬浮于0.5％甲基纤维素的水溶液中；并将该溶液与等体积的葡萄糖溶液混合；并将混合物以10ml/kg剂量经口给予)；
2.在葡萄糖负荷(2g/kg)前1小时给予测试化合物(在经口给予葡萄糖溶液前1小时经口给予悬浮于0.5％甲基纤维素的水溶液中的测试化合物；每个以10ml/kg剂量经口给予)。
在每个试验中评价葡萄糖耐量的改善度。给药的容许时限的范围可通过评价当剂量区别优选为3倍或更低时两种类型的给药所获得的改善度是否相当，并更优选评价当剂量相同时两种类型的给药所获得的改善度是否相当来确定。本发明的这种代表性化合物(特别是选自实施例82、119、120、122、229和267中的那些化合物)显示出具有足够宽的如上所定义的给药容许时限范围。
[试验实施例4]
目的：测试化合物对禁食的雄性Wistar鼠的血糖浓度的作用
(体内试验)
动物：雄性Wistar鼠(购自Charles River Japan，Inc.)
方法：
[测试化合物的制备和给予]
将测试化合物悬浮于0.5％甲基纤维素(MC)溶液中，并以5mL/kg剂量经口给予。将对照组用0.5％MC溶液处理。将该溶液以5mL/kg剂量经口给予。
[血液收集和血糖浓度的确定]
在将测试化合物或0.5％MC溶液给予前立即，以及给予后0.5、1和3小时，在无麻醉下用剃刀将尾静脉轻轻割开让血放出。采集10μL血并将其与140μL的0.6M高氯酸溶液混合。将样品在4℃以3000g离心10分钟，并将生成的上层清液用葡萄糖CII TEST WAKO(Wako Pure ChemicalIndustries)进行测定。
结果：
在如上所述的体内试验中，与单独用介质(medium)处理的对照组相比，本发明一些新的稠合咪唑衍生物(特别是选自实施例82、119、120、122、229和267中的化合物)显示出在任何取样时间收集的血样中的血糖浓度没有明显的改变，其中每种化合物以10-30(mg/kg)剂量经口给予。
[试验实施例5]
测试化合物对雄性Zucker fa/fa鼠(肥胖症II型糖尿病模型动物)的葡萄糖 耐量的作用(体内试验)
动物：雄性Zucker fa/fa鼠(购自Charles River Japan，Inc.)
方法：
[测试化合物的制备和给予]
将测试化合物悬浮于0.5％甲基纤维素(MC)溶液中。将测试化合物的悬浮液或用作介质-对照组的0.5％MC溶液以5mL/kg的剂量经口给予。0.5小时后，将葡萄糖溶液以5mL/kg的剂量经口给予。经口给予的葡萄糖的剂量为2g/kg。
[血液收集方法和血糖、胰岛素和GLP-1浓度的确定]
在给予测试化合物或0.5％MC溶液前立即、在给予葡萄糖负荷前立即、以及在给予葡萄糖负荷后0.5、1、2和3小时，在无麻醉下用剃刀将尾静脉轻轻割开让血放出。使用涂布肝素的毛细管收集250μl的血液，并转移到离心管中。将样品于4℃以10000g离心2分钟。用胰岛素测定试剂盒(MorinagaBiochemical Institute)和活性GLP-1 ELISA试剂盒(Linco)分别测定生成的上层清液中的胰岛素和GLP-1的浓度。同时，收集10μl的血液并与140μl的0.6M高氯酸溶液混合。将样品于4℃以3000g离心10分钟，并用葡萄糖CII TEST WAKO(Wako Pure Chemical Industries)测定生成的上层清液。在给予葡萄糖负荷后3小时只测定血糖浓度。
结果：
对于每种0.5％MC溶液处理的组和每种测试化合物处理的组，测定开始给予葡萄糖至给予后3小时之间的血糖浓度下的面积(AUCGlu(0-3h))，胰岛素浓度时间曲线下的面积(AUCins(0-2h))，以及GLP-1浓度时间曲线下的面积(AUCGLP-1(0-2h))。由于测试化合物所引起的葡萄糖耐量的变化、胰岛素浓度的变化以及GLP-1浓度的变化可通过将0.5％MC溶液处理的组的AUC定为100％，根据下面的公式来确定。
*葡萄糖耐量的变化率(％)＝用测试化合物处理的组的AUC0-3h/(用0.5％MC溶液处理的组的AUC0-3h)X100
*胰岛素和GLP-1浓度的变化率(％)＝用测试化合物处理的组的AUC0-2h/(用0.5％MC溶液处理的组的AUC0-2h)X100
在如上所述的体内试验中，本发明一些新的稠合咪唑衍生物(特别是选自实施例82、119、120、122、229和267中的化合物)显示出胰岛素和GLP-1浓度的变化率大于100％并显示葡萄糖耐量的变化率低于100％，其中每种化合物以0.1-10(mg/kg)的剂量经口给予。
[试验实施例6]
<药物代谢酶(细胞色素P450)的评价>
根据由GENTEST Corp制成的Assay Procedure(WWW.gentest.com)，抑止活性IC50可通过使用重组P450的表达系统和表2和3所示的荧光底物(GENTEST Corp.)来确定。评价的P450分子种(molecular species)为5个分子种(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)。所用的试验条件如下所示。荧光强度使用平板读数器(CYTO FLUOR Multi-Well Plate ReaderSeries 4000；PerSeptive Biosystems Corp.)确定。使用由荧光底物的代谢产物所发出的荧光强度作为标准，抑制的程度确定为每秒9次独立的试验的平均值。
试验中所用的底物、代谢产物、抑制剂、激发波长和荧光波长如表2所示。
表2
 p450的分子种   底物     代谢产物   抑制剂   激发波长(nm)   荧光波长(nm)
    CYP1A2   CEC     CHC   α-萘黄酮   409   460
    CYP2C9   MFC     HFC   磺胺苯吡唑   409   530
    CYP2C19   CEC     CHC   反苯环丙胺   409   460
    CYP2D6   AMMC     AHMC   奎尼丁   390   460
    CYP3A4   BFC     HFC   酮康唑   409   530
底物和代谢产物的缩写列于表3中。
表3
    CEC 3-氰基-7-乙氧基香豆素
    CHC 3-氰基-7-羟基香豆素
    MFC 7-甲氧基-4-三氟甲基香豆素
    HFC 7-羟基-4-三氟甲基香豆素
    CEC 7-乙氧基-3-氰基香豆素
    CHC 7-羟基-3-氰基香豆素
    AMMC 3-[2-(N，N-二乙基-N-甲基氨基)乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素
    AHMC 3-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]-7-羟基-4-甲基香豆素
    BFC 7-苄氧基-4-(三氟甲基)-香豆素
    HFC 7-羟基-4-(三氟甲基)-香豆素
<试验结果>
在试验实施例6中，评价了本发明的化合物由于P450抑止代谢反应的能力。此试验表明本发明代表性的化合物(特别是选自实施例82、119、120、122、229和267中的化合物)对于P450分子种中的五个即分子种CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4显示出10μM或更高的IC50值。
[试验实施例7]
<hERG通路电流(channel current)的抑止>
(1)根据报导Zhou，Z et al，Biophysical Journal，74(1)，230-241(1998)，评价对hERG通路电流抑止的活性。
(2)此试验使用hERG通路基因(channel gene)(亚型1)被引入其中的HEK-293细胞(该细胞系为本发明者所确立)进行的。
(3)在此实验前1至数天，将细胞涂覆于聚赖氨酸涂布的玻璃板上。将此细胞一直培养至实验当天。实验开始时，将接种细胞的玻璃板转移至用于电流测定的浴中。hERG通路电流是通过电位钳位法使用膜片箝技术进行测量的。该电流是使用电流放大器(Axon Instruments)测定的。该电流使用pCLAMP软件(Axon Instruments)进行记录和分析。
(4)在20秒的间隔时间，将用5秒由-80mV的保持电位至+20mV，并用4秒到-50mV的除极化脉冲应用于细胞来诱导hERG通路电流。电流在对照溶液中变得稳定后，将细胞用含有不同浓度的测试化合物的溶液灌注。
(5)hERG通路电流的幅值(amplitude)被定义为使电位恢复至-50mV时所观察到的尾电流的峰值。测试化合物对hERG通路电流的抑止作用(IC50)是基于添加不同浓度的测试化合物时尾电流峰值的改变进行评价的。正常溶液的尾电流峰值被记录为100％。
<试验结果>
在试验实施例7中，评价了本发明代表性的化合物(特别是选自实施例82、119、120、122、229和267中的化合物)抑止hERG通路电流的能力。这些化合物的IC50值为30μM或更高。
如上所述的制备实施例和实施例中的化合物的结构式如下所示。
制备实施例1.a)
Figure C0381896802451
制备实施例1.b)
制备实施例1.c)
制备实施例1.d)
Figure C0381896802462
制备实施例2.a)
Figure C0381896802463
制备实施例2.b)
Figure C0381896802464
制备实施例2.c)
Figure C0381896802465
制备实施例2.d)
实施例1.a)
Figure C0381896802471
实施例1.b)
Figure C0381896802472
实施例1.c)
实施例1.d)
Figure C0381896802474
实施例1.e)
Figure C0381896802475
实施例1.f)
Figure C0381896802481
实施例1.g)-1
Figure C0381896802482
实施例1.g)-2
Figure C0381896802483
实施例1.h)
Figure C0381896802484
实施例2.
Figure C0381896802485
实施例3.a)
Figure C0381896802491
实施例3.b)
Figure C0381896802492
实施例3.c)
Figure C0381896802493
实施例3.d)
Figure C0381896802494
实施例3.e)
Figure C0381896802495
实施例3.f)
Figure C0381896802501
实施例4.a)
Figure C0381896802502
实施例4.b)
实施例4.c)
Figure C0381896802504
实施例4.d)
Figure C0381896802505
实施例5.
Figure C0381896802506
实施例6.
Figure C0381896802511
实施例7.
Figure C0381896802512
实施例8.
Figure C0381896802513
实施例9.
Figure C0381896802514
实施例10.
Figure C0381896802515
实施例11.a)-1
Figure C0381896802516
实施例11.a)-2
Figure C0381896802517
实施例11.b)
Figure C0381896802521
实施例12.
Figure C0381896802522
实施例13.
Figure C0381896802523
实施例14.
Figure C0381896802524
实施例15.
Figure C0381896802525
实施例16.
Figure C0381896802526
实施例17.
实施例18.
Figure C0381896802532
实施例19.
Figure C0381896802533
实施例20.
Figure C0381896802534
实施例21.
Figure C0381896802535
实施例22.
Figure C0381896802536
实施例23.
Figure C0381896802537
实施例24.
Figure C0381896802541
实施例25.
Figure C0381896802542
实施例26.
Figure C0381896802543
实施例27.
Figure C0381896802544
实施例28.
Figure C0381896802545
实施例29.
Figure C0381896802546
实施例30.
Figure C0381896802551
实施例31.
实施例32.
Figure C0381896802553
实施例33.
实施例34.
Figure C0381896802555
实施例35.
Figure C0381896802556
实施例36.
实施例37.
Figure C0381896802562
实施例38.
Figure C0381896802563
实施例39.
Figure C0381896802564
实施例40.
Figure C0381896802565
实施例41.
实施例42.
Figure C0381896802571
实施例43.
Figure C0381896802572
实施例44.
实施例45.
Figure C0381896802574
实施例46.
Figure C0381896802575
实施例47.
Figure C0381896802576
实施例48.
Figure C0381896802581
实施例49.
Figure C0381896802582
实施例50.
Figure C0381896802583
实施例51.
实施例52.
Figure C0381896802585
实施例53.
Figure C0381896802591
实施例54.
Figure C0381896802592
实施例55.
Figure C0381896802593
实施例56.
Figure C0381896802594
实施例57.
Figure C0381896802595
实施例58.
Figure C0381896802601
实施例59.
Figure C0381896802602
实施例60.
Figure C0381896802603
实施例61.
Figure C0381896802604
实施例62.
Figure C0381896802605
实施例63.
Figure C0381896802606
实施例64.
Figure C0381896802611
实施例65.
实施例66.
实施例67.
实施例68.
Figure C0381896802615
实施例69.
Figure C0381896802616
实施例70.
Figure C0381896802621
实施例71.
Figure C0381896802622
实施例72.
Figure C0381896802623
实施例73.
Figure C0381896802624
实施例74.
Figure C0381896802625
实施例75.
Figure C0381896802626
实施例76.
Figure C0381896802627
实施例77.
实施例78.
Figure C0381896802632
实施例79.
实施例80.
Figure C0381896802634
实施例81.
实施例82.
Figure C0381896802636
实施例83.a)
Figure C0381896802641
实施例83.b)
Figure C0381896802642
实施例84.
Figure C0381896802643
实施例85.
Figure C0381896802644
实施例86.a)
Figure C0381896802645
实施例86.b)
Figure C0381896802646
实施例86.c)
Figure C0381896802651
实施例86.d)
Figure C0381896802652
实施例86.e)
Figure C0381896802653
实施例87.
Figure C0381896802654
实施例88.
实施例89.
Figure C0381896802656
实施例90.
实施例91.
Figure C0381896802662
实施例92.
Figure C0381896802663
实施例93.
Figure C0381896802664
实施例94.
Figure C0381896802665
实施例95.a)
Figure C0381896802666
实施例95.b)
实施例96.a)
Figure C0381896802671
实施例96.b)
Figure C0381896802672
实施例96.c)
Figure C0381896802673
实施例97.
Figure C0381896802674
实施例98.
Figure C0381896802675
实施例99.a)
Figure C0381896802676
实施例99.b)
Figure C0381896802681
实施例100.a)
Figure C0381896802682
实施例100.b)
Figure C0381896802683
实施例101.
Figure C0381896802684
实施例102.
Figure C0381896802685
实施例103.a)
Figure C0381896802686
实施例103.b)
Figure C0381896802687
实施例104.
Figure C0381896802691
实施例105.
Figure C0381896802692
实施例106.a)
Figure C0381896802693
实施例106.b)
Figure C0381896802694
实施例107.
Figure C0381896802695
实施例108.
实施例109.a)
Figure C0381896802697
实施例109.b)
Figure C0381896802701
实施例109.c)
Figure C0381896802702
实施例110.
Figure C0381896802703
实施例111.
Figure C0381896802704
实施例112.
实施例113.
Figure C0381896802706
实施例114.
Figure C0381896802711
实施例115.a)
Figure C0381896802712
实施例115.b)
Figure C0381896802713
实施例115.c)
Figure C0381896802714
实施例115.d)
Figure C0381896802715
实施例115.e)
Figure C0381896802716
实施例115.f)
Figure C0381896802717
实施例115.g)
Figure C0381896802721
实施例115.h)
Figure C0381896802722
实施例115.i)
Figure C0381896802723
实施例116.a)
Figure C0381896802724
实施例116.b)
Figure C0381896802725
实施例116.c)
Figure C0381896802726
实施例116.d)
Figure C0381896802727
实施例116.e)
实施例117.
Figure C0381896802732
实施例118.a)
Figure C0381896802733
实施例118.b)
Figure C0381896802734
实施例119.a)
Figure C0381896802735
实施例119.b)
Figure C0381896802741
实施例119.c)
Figure C0381896802742
实施例119.d)
Figure C0381896802743
实施例119.e)
Figure C0381896802744
实施例120.a)
Figure C0381896802745
实施例120.b)
Figure C0381896802746
实施例120.c)
Figure C0381896802751
实施例121
Figure C0381896802752
实施例122.
Figure C0381896802753
实施例123.
Figure C0381896802754
实施例124.
Figure C0381896802755
实施例125.
Figure C0381896802756
实施例126.
Figure C0381896802761
实施例127.
实施例128.
Figure C0381896802763
实施例129.
Figure C0381896802764
实施例130.
Figure C0381896802765
实施例131.
Figure C0381896802766
实施例132.
Figure C0381896802771
实施例133.
实施例134.
Figure C0381896802773
实施例135.
实施例136.
Figure C0381896802775
实施例137.
Figure C0381896802776
实施例138.
Figure C0381896802777
实施例139.
Figure C0381896802781
实施例140.
Figure C0381896802782
实施例141.
Figure C0381896802783
实施例142.
Figure C0381896802784
实施例143.
Figure C0381896802785
实施例144.
实施例145.
Figure C0381896802791
实施例146.
Figure C0381896802792
实施例147.
实施例148.
Figure C0381896802794
实施例149.
实施例150.
Figure C0381896802796
实施例151.
Figure C0381896802801
实施例152.
Figure C0381896802802
实施例153.
Figure C0381896802803
实施例154.
Figure C0381896802804
实施例155.
Figure C0381896802805
实施例156.
Figure C0381896802806
实施例157.
Figure C0381896802807
实施例158.
Figure C0381896802811
实施例159.
Figure C0381896802812
实施例160.
Figure C0381896802813
实施例161.
Figure C0381896802814
实施例162.
Figure C0381896802815
实施例163.
Figure C0381896802816
实施例164.
Figure C0381896802821
实施例165.
实施例166.
Figure C0381896802823
实施例167.
Figure C0381896802824
实施例168.
Figure C0381896802825
实施例169.
Figure C0381896802826
实施例170.
实施例171.
Figure C0381896802832
实施例172.
Figure C0381896802833
实施例173.
Figure C0381896802834
实施例174.
Figure C0381896802835
实施例175.
Figure C0381896802836
实施例176.
Figure C0381896802841
实施例177.
Figure C0381896802842
实施例178.
Figure C0381896802843
实施例179.
Figure C0381896802844
实施例180.
Figure C0381896802845
实施例181.
Figure C0381896802846
实施例182.
Figure C0381896802851
实施例183.
实施例184.
Figure C0381896802853
实施例185.
实施例186.
Figure C0381896802855
实施例187.
Figure C0381896802856
实施例188.
Figure C0381896802861
实施例189.
Figure C0381896802862
实施例190.
实施例191.
Figure C0381896802864
实施例192.
Figure C0381896802865
实施例193.
Figure C0381896802871
实施例194.
Figure C0381896802872
实施例195.
Figure C0381896802873
实施例196.
Figure C0381896802874
实施例197.
Figure C0381896802881
实施例198.
实施例199.
Figure C0381896802883
实施例200，201.
Figure C0381896802884
实施例202.
Figure C0381896802885
实施例203.
Figure C0381896802891
实施例204.
Figure C0381896802892
实施例205.
Figure C0381896802893
实施例206.
实施例207.
Figure C0381896802901
实施例208.
Figure C0381896802902
实施例209.
Figure C0381896802903
实施例210.
Figure C0381896802904
实施例211.
实施例212.
Figure C0381896802912
实施例213.
Figure C0381896802913
实施例214.
Figure C0381896802914
实施例215.
Figure C0381896802915
实施例216.
Figure C0381896802921
实施例217.
Figure C0381896802922
实施例218.
Figure C0381896802923
实施例219.
Figure C0381896802924
实施例220.
Figure C0381896802925
实施例221.
Figure C0381896802926
实施例222.
Figure C0381896802931
实施例223.a)
Figure C0381896802932
实施例223.b)
Figure C0381896802933
实施例224.
Figure C0381896802934
实施例225.
Figure C0381896802935
实施例226.
Figure C0381896802936
实施例227.
Figure C0381896802941
实施例228.
Figure C0381896802942
实施例229.a)
Figure C0381896802943
实施例229.b)
Figure C0381896802944
实施例230.
Figure C0381896802945
实施例231.
实施例232.
Figure C0381896802951
实施例233.
实施例234.
Figure C0381896802953
实施例235.a)
实施例235.b)
Figure C0381896802955
实施例236.
Figure C0381896802961
实施例237.
Figure C0381896802962
实施例238.a)
实施例238.b)
实施例239.
Figure C0381896802965
实施例240.a)
Figure C0381896802971
实施例240.b)
Figure C0381896802972
实施例240.c)
Figure C0381896802973
实施例241.
Figure C0381896802974
实施例242.a)
Figure C0381896802975
实施例242.b)
Figure C0381896802976
实施例242.c)
实施例242.d)
Figure C0381896802981
实施例242.e)
Figure C0381896802982
实施例242.f)
Figure C0381896802983
实施例242.g)
Figure C0381896802984
实施例243.
Figure C0381896802985
实施例244.a)
Figure C0381896802986
实施例244.b)
实施例245.
Figure C0381896802992
实施例246.a)
Figure C0381896802993
实施例246.b)
Figure C0381896802994
实施例247.
Figure C0381896802995
实施例248.a)
Figure C0381896802996
实施例248.b)
Figure C0381896803001
实施例249.
Figure C0381896803002
实施例250.
Figure C0381896803003
实施例251.
Figure C0381896803004
实施例252.
实施例253.
Figure C0381896803006
实施例254.a)
Figure C0381896803011
实施例254.b)
Figure C0381896803012
实施例254.c)
Figure C0381896803013
实施例254.d)
Figure C0381896803014
实施例255.
Figure C0381896803015
实施例256.
Figure C0381896803016
实施例257.
实施例258.a)
实施例258.b)
实施例259.
实施例260.
Figure C0381896803025
实施例261.
Figure C0381896803026
实施例262.
Figure C0381896803027
实施例263.
Figure C0381896803031
实施例264.
Figure C0381896803032
实施例265.
实施例266.
Figure C0381896803034
实施例267.
Figure C0381896803035
实施例268.
Figure C0381896803036
实施例269.
Figure C0381896803037
实施例270.
Figure C0381896803041
实施例271.
Figure C0381896803042
实施例272.
Figure C0381896803043
实施例273.
Figure C0381896803044
实施例274.
Figure C0381896803045
实施例275.
Figure C0381896803046
实施例276.
Figure C0381896803047
实施例277.
Figure C0381896803051
实施例278.
Figure C0381896803052
实施例279.
Figure C0381896803053
实施例280.
Figure C0381896803054
实施例281.
Figure C0381896803055
实施例282.
实施例283.
实施例284.
Figure C0381896803061
实施例285.
Figure C0381896803062
实施例286.
Figure C0381896803063
实施例287.
Figure C0381896803064
实施例288.
Figure C0381896803065
实施例289.
Figure C0381896803066
实施例290.
Figure C0381896803067
实施例291.
Figure C0381896803071
实施例292.
Figure C0381896803072
实施例293.
Figure C0381896803073
实施例294.
Figure C0381896803074
实施例295.
实施例296.
实施例297.
Figure C0381896803081
实施例298.
Figure C0381896803082
实施例299.
Figure C0381896803083
实施例300.
Figure C0381896803084
实施例301.
Figure C0381896803085
实施例302.
Figure C0381896803086
实施例303.
实施例304.
Figure C0381896803091
实施例305.
Figure C0381896803092
实施例306.
实施例307.
实施例308.a)
Figure C0381896803095
实施例308.b)
Figure C0381896803096
实施例309.a)
Figure C0381896803097
实施例309.b)
Figure C0381896803101
实施例310.
Figure C0381896803102
实施例311.
Figure C0381896803103
实施例312.
Figure C0381896803104
实施例313.
Figure C0381896803105
实施例314.
Figure C0381896803106
实施例315.
Figure C0381896803107
实施例316.
实施例317.
实施例318.
实施例319.
Figure C0381896803114
实施例320.
Figure C0381896803115
实施例321.
实施例322.
Figure C0381896803121
实施例323.
Figure C0381896803122
实施例324.
Figure C0381896803123
实施例325.a)
Figure C0381896803124
实施例325.b)
Figure C0381896803125
实施例326.a)
Figure C0381896803126
实施例326.b)
Figure C0381896803131
实施例326.c)
Figure C0381896803132
实施例327.a)
Figure C0381896803133
实施例327.b)
Figure C0381896803134
实施例327.c)
Figure C0381896803135
实施例327.d)
Figure C0381896803136
实施例328.
Figure C0381896803141
实施例329.
Figure C0381896803142
实施例330.
Figure C0381896803143
实施例331.a)
Figure C0381896803144
实施例331.b)
Figure C0381896803145
实施例332.a)
Figure C0381896803146
实施例332.b)
实施例332.c)
Figure C0381896803152
实施例332.d)
Figure C0381896803153
实施例332.e)
Figure C0381896803154
实施例333.
Figure C0381896803155
实施例334.a)
Figure C0381896803156
实施例334.b)
实施例334.c)
Figure C0381896803162
实施例334.d)
Figure C0381896803163
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Figure C0381896803164
实施例334.f)
Figure C0381896803165
实施例335.a)
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实施例335.b)
实施例335.c)
Figure C0381896803172
实施例335.d)
实施例336.a)
实施例336.b)
Figure C0381896803175
实施例336.c)
Figure C0381896803176
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Figure C0381896803177
实施例337.a)
Figure C0381896803181
实施例337.b)
Figure C0381896803182
实施例337.c)
Figure C0381896803183
实施例337.d)
Figure C0381896803184
实施例337.e)
Figure C0381896803185
实施例337.f)
Figure C0381896803186
实施例337.g)
Figure C0381896803187
实施例337.h)
Figure C0381896803191
实施例338.a)
Figure C0381896803192
实施例338.b)
Figure C0381896803193
实施例338.c)
实施例338.d)
Figure C0381896803195
实施例338.e)
Figure C0381896803196
实施例338.f)
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实施例338.h)
Figure C0381896803203
实施例338.i)
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实施例338.j)
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Figure C0381896803206
实施例338.l)
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实施例339.a)
实施例339.b)
Figure C0381896803212
实施例340.
实施例341.
实施例342.
Figure C0381896803215
实施例343.a)
Figure C0381896803216
实施例343.b)
Figure C0381896803221
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Figure C0381896803223
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Figure C0381896803224
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Figure C0381896803225
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Figure C0381896803226
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Figure C0381896803231
实施例344.
实施例345.
Figure C0381896803233
实施例346.
实施例347.
Figure C0381896803235
实施例348.
实施例349.a)-1
Figure C0381896803241
实施例349.a)-2
Figure C0381896803242
实施例349.b)
Figure C0381896803243
实施例349.c)
Figure C0381896803244
实施例350.
Figure C0381896803245
实施例351.
Figure C0381896803251
实施例352.a)
Figure C0381896803252
实施例352.b)
Figure C0381896803253
实施例352.c)
Figure C0381896803254
实施例352.d)
Figure C0381896803255
实施例352.e)
Figure C0381896803256
工业应用性
本发明提供具有抑止DPPIV活性的稠合咪唑衍生物。
因此，本发明的稠合咪唑衍生物可用作对例如，糖尿病、肥胖症、高脂血症、AIDS、骨质疏松症、胃肠道病症、血管发生、不育症的治疗性或预防性的药物，作为抗炎剂、抗过敏剂、免疫调节剂、荷尔蒙调节剂、抗风湿药和抗癌药剂。
此外，使用它们的葡萄糖耐量改善作用作为标准，在经口给药后，测试这些化合物以评价它们的效果。结果，证实这些化合物是十分有效的，因此证明它们可用作药物。

Claims (28)

1.下式所代表的化合物、或其盐或水合物，
Figure C038189680002C1
其中，
T1为
下式所代表的基团：
Figure C038189680002C2
其中n和m每个独立地代表0或1；
可具有氨基基团的氮杂环丁-1-基；
可具有氨基基团的吡咯烷-1-基；
可具有氨基基团的哌啶-1-基；或
可具有氨基基团的氮杂环庚-1-基；
X为式-X11-X12所代表的基团，其中X11代表单键或亚甲基；X12代表C2-6链烯基、C2-6炔基、或可具有一个或多个取代基的苯基，其中所述可具有一个或多个取代基的苯基为在2-位上可具有取代基的苯基，所述取代基选自羟基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、氟甲基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、氰基、甲酰基和C2-7烷氧基羰基；
Z1是氮原子；和Z2是式-CR2＝所代表的基团；
R1和R2每个独立地代表式-A0-A1-A2的基团
其中A0代表单键或C1-6亚烷基，其可具有1-3个选自下述取代基B的取代基；
A1代表单键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、式-O-CO-所代表的基团、式-CO-O-所代表的基团、式-NRA-所代表的基团、式-CO-NRA所代表的基团、式-NRA-CO-所代表的基团、式-SO2-NRA-所代表的基团、或式-NRA-SO2-所代表的基团；
A2和RA每个独立地代表氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、非芳香的4至8-员杂环基、5至10-员杂芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、或C2-7烷基羰基；
然而，A2和RA每个可独立地具有1-3个选自下述取代基B的取代基：
当Z2为式-CR2＝所代表的基团时，R1和R2可共同形成5至7-员环；其中“ 当Z2代表式-CR2＝所代表的基团时，R1和R2可共同形成5至7-员环”指的是上述式(I)所代表的化合物包括下式所代表的化合物(II)：
Figure C038189680003C1
其中在上述式(II)中，Z1、X和T1如上所定义，AT1代表氧原子，并且AT2代表C2-4亚烷基；
除了下列情况：[1]R1为氢原子；Z1为氮原子；并且Z2为-CH＝；和[2]Z1为氮原子；并且Z2为-C(OH)＝；
<取代基B>
取代基B代表下列基团：羟基、巯基、氰基、硝基、卤原子、三氟甲基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、非芳香的4至8-员杂环基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、式-SO2-NRB1-RB2所代表的基团、式-NRB1-CO-RB2所代表的基团、式-NRB1-RB2所代表的基团，其中RB1和RB2每个独立地代表氢原子或C1-6烷基、其中RB3代表非芳香的4至8-员杂环基的式-CO-RB3所代表的基团、式-CO-RB4-RB5所代表的基团和式-CH2-CO-RB4-RB5所代表的基团，其中RB4代表单键、氧原子、或式-NRB6-所代表的基团；RB5和RB6每个独立地代表氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5至10-员杂芳基、非芳香的4至8-员杂环C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、或5至10-员杂芳基C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物、或其盐或水合物，其中T1为哌嗪-1-基或3-氨基哌啶-1-基。
3.根据权利要求1的化合物、或其盐或水合物，其中T1为哌嗪-1-基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物、或其盐或水合物，其中X是3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁炔-1-基、苄基或2-氯苯基。
5.根据权利要求1至3中任一项的化合物、或其盐或水合物，其中X是2-丁炔-1-基。
6.根据权利要求1的化合物、或其盐或水合物，
其中R1代表氢原子或式-A10-A11-A12所代表的基团
其中A10代表可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的C1-6亚烷基；
A11代表单键、氧原子、硫原子或羰基；
A12代表氢原子、可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的C6-10芳基、可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的5至10-员杂芳基、可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的5至10-员杂芳基C1-6烷基、或可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的C6-10芳基C1-6烷基：
<取代基C>
取代基C代表下列基团：羟基、硝基、氰基、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、其中每个RC1和RC2独立地代表氢原子或C1-6烷基的式-NRC1-RC2所代表的基团、式-CO-RC3-RC4所代表的基团和式-CH2-CO-RC3-RC4所代表的基团，其中RC3代表单键、氧原子或式-NRC5-所代表的基团；RC4和RC5每个独立地代表氢原子或C1-6烷基。
7.根据权利要求1的化合物、或其盐或水合物，
其中R1是氢原子、可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的C1-6烷基、可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的5至10-员杂芳基C1-6烷基、或可具有选自下述取代基C的1-3个取代基的C6-10芳基C1-6烷基：
<取代基C>
取代基C代表下列基团：羟基、硝基、氰基、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、其中每个RC1和RC2独立地代表氢原子或C1-6烷基的式-NRC1-RC2所代表的基团、式-CO-RC3-RC4所代表的基团和式-CH2-CO-RC3-RC4所代表的基团，其中RC3代表单键、氧原子、或式-NRC5-所代表的基团；RC4和RC5每个独立地代表氢原子或C1-6烷基。
8.根据权利要求6的化合物、或其盐或水合物，其中取代基C选自氰基、C1-6烷氧基、C2-7烷氧基羰基和卤原子。
9.根据权利要求1的化合物、或其盐或水合物，其中R1是甲基、氰苄基、氟氰苄基、苯乙基、2-甲氧基乙基或4-甲氧基羰基吡啶-2-基。
10.根据权利要求1的化合物、或其盐或水合物，其中R1是甲基或2-氰苄基。
11.根据权利要求1的化合物、或其盐或水合物，
其中R2是氢原子、氰基或式-A21-A22所代表的基团
其中A21代表单键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基、式-O-CO-所代表的基团、式-CO-O-所代表的基团、式-NRA2-所代表的基团、式-CO-NRA2-所代表的基团、或式-NRA2-CO-所代表的基团；
A22和RA2每个独立地代表氢原子、氰基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、5-至10-员杂芳基、非芳香的4-至8-员杂环基、5-至10-员杂芳基C1-6烷基、或C6-10芳基C1-6烷基；
然而，A22和RA2每个可独立地具有1-3个选自下述取代基D的取代基：
<取代基D>
取代基D代表下列基团：羟基、氰基、硝基、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三氟甲基、其中RD1和RD2每个独立地代表氢原子或C1-6烷基的式-NRD1-RD2所代表的基团、其中RD3代表非芳香的4至8-员杂环基的式-CO-RD3所代表的基团、和式-CO-RD4-RD5所代表的基团，其中RD4代表单键、氧原子、或式-NRD6-所代表的基团；RD5和RD6每个独立地代表氢原子、C3-8环烷基、或C1-6烷基。
12.根据权利要求1的化合物、或其盐或水合物，
其中R2代表氢原子、氰基、羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、其中RD7和RD8每个独立地代表氢原子或C1-6烷基的式-CONRD7RD8所代表的基团、或式-A23-A24所代表的基团
其中A23代表氧原子、硫原子或式-NRA3-所代表的基团；
A24和RA3每个独立地代表氢原子、可具有选自下述取代基D1的取代基的C1-6烷基、可具有选自下述取代基D1的取代基的C3-8环烷基、可具有选自下述取代基D1的取代基的C2-6链烯基、可具有选自下述取代基D1的取代基的C2-6炔基、可具有选自下述取代基D1的取代基的苯基、或可具有选自下述取代基D1的取代基的5至10-员杂芳基：
<取代基D1>
取代基D1代表下列基团：羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、其中RD7和RD8每个独立地代表氢原子或C1-6烷基的式-CONRD7RD8所代表的基团、吡咯烷-1-基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
13.根据权利要求1的化合物、或其盐或水合物，
其中R2代表氢原子、氰基、C1-6烷氧基、或式-A25-A26所代表的基团
其中A25代表氧原子、硫原子、或式-NRA4-所代表的基团；
A26和RA4每个独立地代表氢原子、具有选自下述取代基D1的取代基的C1-6烷基、具有选自下述取代基D1的取代基的C3-8环烷基、或具有选自下述取代基D1的取代基的苯基：
<取代基D1>
取代基D1代表下列基团：羧基、C2-7烷氧基羰基、C1-6烷基、其中RD7和RD8每个独立地代表氢原子或C1-6烷基的式-CONRD7RD8所代表的基团、吡咯烷-1-基羰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
14.根据权利要求1的化合物、或其盐或水合物，
其中R2是氢原子、氰基、甲氧基、氨基甲酰基苯氧基、或下式所代表的基团：
Figure C038189680006C1
其中A27代表氧原子、硫原子或-NH-；A28和A29每个独立地代表氢原子或C1-6烷基。
15.根据权利要求1的化合物、或其盐或水合物，其中R2是氢原子、氰基或2-氨基甲酰基苯氧基。
16.根据权利要求1的化合物、或其盐或水合物，其中如上所示的式(I)化合物是
7-(2-丁炔基)-2-氰基-1-甲基-8-(哌嗪-1-基)-1，7-二氢嘌呤-6-酮。
17.根据权利要求1的化合物、或其盐或水合物，其中如上所示的式(I)化合物是2-[7-(2-丁炔基)-1-甲基-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯甲酰胺。
18.根据权利要求1的化合物、或其盐或水合物，其中如上所示的式(I)化合物是7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-腈。
19.根据权利要求1的化合物、或其盐或水合物，其中如上所示的式(I)化合物是2-[7-(2-丁炔基)-1-(2-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯甲酰胺。
20.根据权利要求1的化合物、或其盐或水合物，其中如上所示的式(I)化合物是2-[7-(2-丁炔基)-1-(4-氰基苄基)-6-氧代-8-(哌嗪-1-基)-6，7-二氢-1H-嘌呤-2-基氧基]苯甲酰胺。
21.包含权利要求1的化合物的药物制剂。
22.包含权利要求1的化合物的二肽基肽酶IV抑制剂。
23.药物组合物，其包括权利要求1的化合物和用于制剂的佐剂。
24.用于糖尿病的预防性或治疗性的药物，其包括权利要求1的化合物。
25.用于糖尿病、肥胖症、高脂血症、AIDS、骨质疏松症、胃肠道病症、血管发生、不育症、炎性疾病、变应性疾病、或癌症的预防性或治疗性的药物，其包括权利要求1的化合物。
26.免疫调节剂、激素调节剂、或抗风湿药，其包括权利要求1的化合物。
27.权利要求1的化合物、或其盐或水合物在制备药物制剂中的用途。
28.权利要求1的化合物、或其盐或水合物在制备对二肽基肽酶IV的抑制是有效的疾病的治疗或预防性的药物中的用途。
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Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001268958B2 (en) * 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
PT1953162E (pt) * 2001-02-24 2012-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como produto farmacêutico
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
BR0311697A (pt) * 2002-06-06 2005-03-22 Eisai Co Ltd Novos derivados condensados de imidazol
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BR0314655A (pt) * 2002-09-26 2005-08-02 Eisai Co Ltd Droga de combinação
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
UY28103A1 (es) * 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2003302657B8 (en) 2002-12-04 2009-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fused 1,3-dihydroimidazole ring compounds
JP4887139B2 (ja) * 2003-03-25 2012-02-29 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2004096806A1 (ja) * 2003-04-30 2004-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 縮合イミダゾール誘導体
US7371871B2 (en) 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2003902828A0 (en) * 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10327439A1 (de) * 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ZA200602051B (en) 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7790734B2 (en) 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JPWO2005051949A1 (ja) * 2003-11-26 2007-06-21 住友製薬株式会社 新規縮合イミダゾール誘導体
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20070219178A1 (en) * 2003-12-04 2007-09-20 Eisai Co., Ltd. Preventive or therapeutic agents for multiple sclerosis
WO2005061505A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic imidazolyl pyrimidin-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10359098A1 (de) * 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
PL1758905T3 (pl) * 2004-02-18 2009-10-30 Boehringer Ingelheim Int 8-[3-Aminopiperydyn-1-ylo]-ksantyna, jej wytwarzanie i jej zastosowanie jako inhibitora DPP-IV
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004012366A1 (de) * 2004-03-13 2005-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Imidazopyridazindione, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GEP20094679B (en) 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
DK1732921T3 (da) 2004-04-08 2009-02-23 Wyeth Corp Thiomidderivater som progesteronreceptormodulatorer
EP1740589A1 (de) * 2004-04-10 2007-01-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004022970A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazolderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Intermediate zur Herstellung von Arzneimitteln und Pestiziden
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
JP2008501714A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102004038269A1 (de) * 2004-08-06 2006-03-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Piperidino-xanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR051596A1 (es) * 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200635930A (en) * 2004-12-24 2006-10-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Bicyclic pyrrole derivatives
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JPWO2006112331A1 (ja) * 2005-04-13 2008-12-11 大日本住友製薬株式会社 新規縮合ピロール誘導体
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN101232873A (zh) * 2005-08-11 2008-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物
RS52110B2 (sr) 2005-09-14 2018-05-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP4521838B2 (ja) * 2006-04-11 2010-08-11 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 個体において骨質量を増加させるために有用である化合物を同定するためにｇｐｒ１１９受容体を用いる方法
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA015687B1 (ru) 2006-05-04 2011-10-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Полиморфы
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP2057160A1 (en) 2006-08-08 2009-05-13 Boehringer Ingelheim International GmbH Pyrrolo [3, 2 -d]pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
ES2533484T3 (es) 2007-04-18 2015-04-10 Probiodrug Ag Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa
JP2008289437A (ja) * 2007-05-28 2008-12-04 Sony Corp レーザーを用いた酵素活性測定方法及び酵素活性測定装置
US20110112069A1 (en) 2007-08-17 2011-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
UY31685A (es) * 2008-03-04 2009-11-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos antivirales, composiciones y metodos para usarlos
EP2264034A1 (en) * 2008-03-10 2010-12-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic pyrrole compound
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MX2011001525A (es) * 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
EA022420B1 (ru) 2010-03-10 2015-12-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5)
US20130023494A1 (en) 2010-04-06 2013-01-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2022-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
EP2616470B1 (en) * 2010-09-13 2016-10-12 Advinus Therapeutics Limited Purine compounds as prodrugs of a2b adenosine receptor antagonists, their process and medicinal applications
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
WO2012088682A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd. 2-(3-aminopiperidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine-5,7(3h,6h)-dione derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
DK2686313T3 (en) 2011-03-16 2016-05-02 Probiodrug Ag Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013006526A2 (en) * 2011-07-05 2013-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CN103709163B (zh) * 2012-09-29 2016-12-21 齐鲁制药有限公司 黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
JP6387013B2 (ja) * 2012-12-20 2018-09-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｈｄｍ２阻害薬としての置換されたイミダゾピリジン類
CA2911932A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Nimbus Apollo, Inc. Acc inhibitors and uses thereof
EA201591959A1 (ru) 2013-05-10 2016-03-31 Нимбус Аполло, Инк. Ингибиторы акк и их применение
EA201591962A1 (ru) 2013-05-10 2016-06-30 Нимбус Аполло, Инк. Ингибиторы акк и их применение
AU2014262546B2 (en) 2013-05-10 2018-11-08 Gilead Apollo, Llc ACC inhibitors and uses thereof
AR096758A1 (es) * 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
CA2961186A1 (en) * 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic derivative
KR20180006881A (ko) 2015-03-09 2018-01-19 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
JP6901976B2 (ja) * 2015-06-25 2021-07-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キサンチンをベースとする化合物の調製方法
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
AU2018249822A1 (en) 2017-04-03 2019-10-31 Coherus Biosciences Inc. PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN108299436B (zh) * 2018-02-09 2020-01-17 上海慈瑞医药科技股份有限公司 黄嘌呤类化合物及其药物组合物和应用
AU2021358123A1 (en) 2020-10-05 2023-06-08 Enliven Inc. 5- and 6-azaindole compounds for inhibition of bcr-abl tyrosine kinases

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US219178A (en) * 1879-09-02 Improvement in steam-pressure regulators
US122228A (en) * 1871-12-26 Improvement in head-blocks
US100199A (en) * 1870-02-22 Improvement in ditcher and grader
GB8515934D0 (en) * 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
AU2001268958B2 (en) * 2000-07-04 2006-03-09 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
PT1953162E (pt) * 2001-02-24 2012-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como produto farmacêutico
JP4072119B2 (ja) * 2001-06-11 2008-04-09 フイルメニツヒ ソシエテ アノニム 安定化された透明な香料エマルション
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
EP1338595B1 (en) * 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
BR0311697A (pt) 2002-06-06 2005-03-22 Eisai Co Ltd Novos derivados condensados de imidazol
US7569574B2 (en) * 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
BR0314655A (pt) * 2002-09-26 2005-08-02 Eisai Co Ltd Droga de combinação
US7109192B2 (en) * 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2003302657B8 (en) 2002-12-04 2009-12-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fused 1,3-dihydroimidazole ring compounds
WO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2004-11-11 Sumitomo Pharmaceuticals Co. Ltd. 縮合イミダゾール誘導体
US7169926B1 (en) * 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070219178A1 (en) * 2003-12-04 2007-09-20 Eisai Co., Ltd. Preventive or therapeutic agents for multiple sclerosis

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