KR20050005544A

KR20050005544A - 신규한 축합된 이미다졸 유도체

Info

Publication number: KR20050005544A
Application number: KR10-2004-7019831A
Authority: KR
Inventors: 세이지 요시카와; 에이타 에모리; 후미요시 마츠우라; 클락 리차드; 히로노리 이쿠타; 카즈노부 키라; 노부유키 야수다; 타다시 나가쿠라; 카즈토 야마자키
Original assignee: 에자이 가부시키가이샤
Priority date: 2002-06-06
Filing date: 2003-06-03
Publication date: 2005-01-13
Also published as: WO2003104229A1; ZA200500041B; CA2485641C; IL165178A0; AU2003241960B2; TWI273104B; CA2485641A1; US7772226B2; US20060100199A1; US20040116328A1; RU2297418C9; JP2005145951A; RU2004139111A; IS7625A; EP1514552A4; PL374007A1; CN1931859A; RU2297418C2; US20090018331A1; MXPA04012226A

Abstract

본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물에 관한 것이다.

여기서,

T¹은 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 단고리(monocyclic) 또는 두 고리(bicyclic)인 고리안에 하나 또는 두개의 질소 원자를 함유하는 4 내지 12 원자 헤테로고리기를 나타내며;

X는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, 또는 이와 같은 것을 나타내며;

Z¹및 Z²는 각각 독립적으로 질소 또는 -CR²- 를 나타내며;

R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알콕시기, 또는 이와 같은 것을 나타낸다.

이것은 DPPⅣ 저해 활성을 우수하게 나타내는 신규한 화합물들이다.

Description

신규한 축합된 이미다졸 유도체{NOVEL FUSED IMIDAZOLE DERIVATIVES}

디펩티딜 펩티다제 Ⅳ (Dipeptidyl peptidase Ⅳ; DPPIV)는 폴리펩티드 사슬의 유리 N 말단에서 디펩티드-X-Pro (X는 임의의 아미노산)를 특이적으로 가수분해하는 세린 프로테아제(serine protease)이다.

식후에 소화관에서 분비되는 인크레틴 (GLP-1; Glucagon-Like Peptide-1 및 GIP; Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide)으로 알려진 포도당 의존적인 인슐린 분비 자극 호르몬은 DPPIV에 의해 신속하게 가수분해되고 불활성화된다. DPPIV에 의한 가수분해를 억제하였을때, 인크레틴 (GLP-1 및 GIP)에 의한 작용은 증강되고, 췌장의 β세포로부터 인슐린의 자극된 포도당 분비도 또한 증가된다. 이것은 경구 포도당 내성 시험에서 고혈당증을 향상시키는 것을 보여주었다 (Diabetologia 1999 Nov, 42(11), 1324-31). 또한, GLP-1은 식욕 및 식이섭취의 억제에 관여된 것으로 알려져 있다. 또한 GLP-1은 β세포의 분화 및 증식을 향상시킴으로써 췌장의 β세포를 보호하는 효과를 가진다고 보고되어 있다.

그러므로, DPPⅣ 저해제는 비만 및 당뇨병과 같은 GLP-1 및/또는 GIP가 관련되는 질환에 대해 유용한 치료제 또는 예방제가 될 수 있다.

게다가, 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ 및 하기에 기재된 여러 가지 질환 사이의 관계를 암시하는 많은 보고서가 있다. 따라서, DPPⅣ 저해제는 하기와 같은 질환에 대한 치료제가 될 수 있다.

(1) AIDS의 예방 및 치료제 (Science 1993, 262, 2045-2050),

(2) 골다공증의 예방 및 치료제 (Clinical chemistry 1998, 34, 2499-2501),

(3) 소화기계 질환의 예방 및 치료제 (Endcrinology 2000, 141, 4013-4020),

(4) 당뇨병, 비만 및 고지혈증의 예방 및 치료제 (Diabetes 1998, 47, 1663-1670; 및 Life Sci 2000, 66(2), 91-103),

(5) 혈관신생의 예방 및 치료제 (Agents and actions 1991, 32, 125-127),

(6) 불임의 예방 및 치료제 (국제공개 제 00/56296호),

(7) 염증성 질환, 자가면역질환 및 만성 관절 류머티즘의 예방 및 치료제 (The Journal of Immunology 2001, 166, 2041-2048), 및

(8) 암 예방 및 치료제 (Br J Cancer 1999 Mar, 79(7-8), 1042-8; 및 J Androl 2000 Mar-Apr, 21(2), 220-6).

몇몇의 DPPIV 저해제는 미국 특허 제 2002/0161001호; 국제공개 제 03/004496호; 및 미국 특허 제 2002/0198205호에 개시되어 있다. 그러나, 히포크산틴(hypoxanthine) 또는 이미다조피리다진온(imidazopyridazinone) 골격을 갖는 DPPⅣ 저해제는 알려져 있지 않다.

상기 기재된 바와 같이, 약학 제제로서 사용될 수 있는 DPPⅣ 저해 활성을 갖는 화합물이 절실히 요망된다. 그러나, 우수한 DPPIV 저해 활성을 가지며, 또한 임상적으로 효과적인 의약으로서 대단히 유용한 화합물은 아직 발견되지 않고 있다. 특히, 본 발명의 목적은 당뇨병 또는 이와 같은 질환에 대해 예방, 치료, 완화제로서 유용한 DPPⅣ 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명은 디펩티딜 펩티다제-Ⅳ (DPPⅣ) 저해제로서 유용한 신규한 축합된 이미다졸 유도체 및 그의 용도에 관한 것이다.

본 발명자들은 상기 배경기술에 비추어 광범위한 연구를 수행하였다. 그 결과, 그들은 히포크산틴 유도체 또는 이미다조피리다진온 유도체를 포함하는 신규한 축합된 이미다졸 유도체를 합성하는데 성공하였다. 또한, 이러한 화합물이 우수한 DPPⅣ 저해 활성을 가지는 것을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다. 특히, 본 발명은 이하를 포함한다:

[1] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.

여기서,

T¹은 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 고리안에 하나 또는 두개의 질소 원자를 함유하는 단고리(monocyclic) 또는 두 고리(bicyclic) 4 내지 12 원자 헤테로고리기를 나타내며;

X는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알케닐기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알키닐기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴C_1-6알킬기, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기를 나타내며;

Z¹및 Z²는 각각 독립적으로 질소 또는 -CR²= 를 나타내며;

R¹및 R²는 각각 독립적으로 -A⁰-A¹-A²를 나타낸다.

(여기서, A⁰는 단일 결합 또는 하기 기재된 치환체로 이루어진 B 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬렌기를 나타내며;

A¹는 단일 결합, 산소, 황, 설피닐기, 설포닐기, 카보닐기, -O-CO-,-CO-O-, -NR^A-, -CO-NR^A-, -NR^A-CO-, -SO₂-NR^A-, 또는 -NR^A-SO₂- 를 나타내며;

A²및 R^A는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, C_6-10아릴 C_1-6알킬기, 또는 C_2-7알킬카보닐기를 나타내며;

그러나, A²및 R^A는 각각 독립적으로 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다:

Z²가 -CR²= 일때, R¹및 R²는 5 내지 7 원자 고리로 결합된 형태일 수 있다;

[1] R¹이 수소; Z¹이 질소; 및 Z²가 -CH= 이고; [2] Z¹이 질소; 및 Z²가 -C(OH)= 인 경우는 제외;

<치환체 B 군>

치환체 B 군은 히드록실기, 머캅토기, 시아노기, 니트로기, 할로겐, 트리플루오로메틸기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리기, C_1-6알콕시기, C_1-6알킬티오기, -SO₂-NR^B1-R^B2, -NR^B1-CO-R^B2, -NR^B1-R^B2(여기서 R^B1및 R^B2는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), -CO-R^B3(여기서 R^B3는 4 내지 8 원자 헤테로고리기를 나타낸다), -CO-R^B4-R^B5및 -CH₂-CO-R^B4-R^B5(여기서 R^B4는 단일 결합, 산소, 또는 -NR^B6- 를 나타내며; R^B5및 R^B6는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리 C_1-6알킬기, C_6-10아릴 C_1-6알킬기, 또는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기를 나타낸다)로 이루어진 군을 나타낸다.)), 및

[2] [1]에 있어서, T¹이 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 하기 화학식으로 표시되는 기

(여기서, n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타낸다);

하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 아제티딘-1-일기;

하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 피롤리딘-1-일기;

하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 피페리딘-1-일기; 또는

하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 아제판-1-일기인

화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.

[3] [1]에 있어서, T¹이 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 하기 화학식으로 표시되는 기

(여기서, n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타낸다);

아미노기를 가질 수 있는 아제티딘-1-일기;

아미노기를 가질 수 있는 피롤리딘-1-일기;

아미노기를 가질 수 있는 피페리딘-1-일기; 또는

아미노기를 가질 수 있는 아제판-1-일기인

화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;

[4] [1]에 있어서, T¹은 피페라진-1-일기 또는 3-아미노피페리딘-1-일기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;

[5] [1]에 있어서, T¹은 피페라진-1-일기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;

[6] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, X는 -X¹-X²인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물

(여기서, X¹은 단일 결합 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 메틸렌기를 나타내며; X²는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알케닐기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알키닐기, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐기를 나타낸다.);

[7] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, X는 -X¹¹-X¹²인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물

(여기서, X¹¹은 단일 결합 또는 메틸렌기를 나타내며; X¹²는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, 또는 페닐기를 나타낸다.);

[8] [6] 또는 [7]에 있어서, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐기는 히드록실기, 불소, 염소, 메틸기, 에틸기, 플루오로메틸기, 비닐기, 메톡시기, 에톡시기, 아세틸기, 시아노기, 포밀기, 및 C_2-7알콕시카보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 2번 위치에 치환체를 가질 수 있는 페닐기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;

[9] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, X는 3-메틸-2-부텐-1-일기, 2-부틴-1-일기, 벤질기, 또는 2-클로로페닐기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;

[10] [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, X는 2-부틴-1-일기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;

[11] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, Z¹또는 Z²가 질소인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;

[12] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, Z¹은 질소이고, Z²는 -CR²= 인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물

(여기서, R²는 [1]에서 정의한 바와 같다);

[13] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 있어서, Z²은 질소이고, Z¹는 -CR²= 인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물

(여기서, R²는 [1]에서 정의한 바와 같다);

[14] [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 있어서, R¹이 수소, 또는 -A¹⁰-A¹¹-A¹²인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물

(여기서, A¹⁰은 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬렌기를 나타내며;

A¹¹은 단일 결합, 산소, 황 또는 카보닐기를 나타내고;

A¹²는 수소, 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴기, 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, 또는 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴 C_1-6알킬기를 나타낸다:

<치환체 C 군>

치환체 C 군은 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 할로겐, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, C_1-6알킬티오기, 트리플루오로메틸기, -NR^C1-R^C2(여기서, R^C1및 R^C2은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), -CO-R^C3-R^C4및 -CH₂-CO-R^C3-R^C4(여기서, R^C3는 단일 결합, 산소, 또는 -NR^C5; R^C4및 R^C5은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다)로 이루어진 군을 나타낸다));

[15] [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 있어서, R¹이 수소, 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, 또는 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴 C_1-6알킬기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물

<치환체 C 군>

치환체 C 군은 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 할로겐, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, C_1-6알킬티오기, 트리플루오로메틸기, -NR^C1-R^C2(여기서, R^C1및 R^C2은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), -CO-R^C3-R^C4및 -CH₂-CO-R^C3-R^C4(여기서, R^C3는 단일 결합, 산소, 또는 -NR^C5를 나타내며; R^C4및 R^C5은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다)로 이루어진 군을 나타낸다.;

[16] [14] 또는 [15]에 있어서, 치환체 C 군은 시아노기, C_1-6알콕시기, C_2-7알콕시카보닐기, 및 할로겐으로 이루어진 군인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;

[17] [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 있어서, R¹은 메틸기, 시아노벤질기, 플루오로시아노벤질기, 펜에틸기, 2-메톡시에틸기, 또는 4-메톡시카보닐피리딘-2-일기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;

[18] [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 있어서, R¹은 메틸기 또는 2-시아노벤질기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;

[19] [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서, R²는 수소, 시아노기, 또는 -A²¹-A²²인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물

(여기서, A²¹은 단일 결합, 산소, 황, 설피닐기, 설포닐기, 카보닐기, -O-CO-, -CO-O-, -NR^A2-, -CO-NR^A2-, -NR^A2-CO- 를 나타내며;

A²²및 R^A2는 각각 독립적으로 수소, 시아노기, C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, 또는 C_6-10아릴 C_1-6알킬기를 나타내며;

그러나, A²²및 R^A2는 각각 독립적으로 하기 기재된 치환체 D 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다:

<치환체 D 군>

치환체 D 군은 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 할로겐, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, C_1-6알킬티오기, 트리플루오로메틸기, -NR^D1-R^D2(여기서 R^D1및 R^D2는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), -CO-R^D3(여기서 R^D3는 4 내지 8 원자 헤테로고리기를 나타낸다), 및 -CO-R^D4-R^D5(여기서 R^D4는 단일 결합, 산소, 또는 -NR^D6- 를 나타내고; R^D5및 R^D6는 각각 독립적으로 수소, C_3-8시클로알킬기, 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다)로 이루어진 군을 나타낸다));

[20] [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서, R²는 수소, 시아노기, 카복시기, C_2-7알콕시카보닐기, C_1-6알킬기, -CONR^D7R^D8(여기서 R^D7및 R^D8은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), 또는 -A²³-A²⁴인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물

(여기서, A²³은 산소, 황 또는 -NR^A3- 를 나타내며;

A²⁴및 R^A3는 각각 독립적으로 수소, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_3-8시클로알킬기, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알케닐기, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알키닐기, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 페닐기, 또는 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴기를 나타낸다:

<치환체 D1 군>

치환체 D1 군은 카복시기, C_2-7알콕시카보닐기, C_1-6알킬기, -CONR^D7R^D8(여기서 R^D7및 R^D8은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), 피롤리딘-1-일카보닐기, C_1-6알킬기, 및 C_1-6알콕시기로 이루어진 군을 나타낸다);

[21] [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서, R²는 수소, 시아노기, C_1-6알콕시기, 또는 -A²⁵-A²⁶인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물

(여기서, A²⁵는 산소, 황 또는 -NR^A4- 를 나타내며;

A²⁶및 R^A4는 각각 독립적으로 수소, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_3-8시클로알킬기, 또는 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 페닐기를 나타낸다:

<치환체 D1 군>

[22] [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서, R²는 수소, 시아노기, 메톡시기, 카바모일페닐옥시기, 또는 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물

(여기서 A²⁷은 산소, 황, 또는 -NH-를 나타내며;

A²⁸및 A²⁹는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다);

[23] [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 있어서, R²가 수소, 시아노기, 또는 2-카바모일페닐옥시기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;

[24] [1]에 있어서, 상기에서 나타낸 화학식 (I)의 화합물은

7-(2-부티닐)-2-시아노-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온,

3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온,

2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-부티닐)-5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온,

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드,

7-(2-부티닐)-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴, 및

2-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]벤조니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;

[25] [1] 내지 [24] 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약학제제;

[26] [1] 내지 [24] 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ 저해제;

[27] [1] 내지 [24] 중 어느 하나의 화합물 및 제형에 유용한 부형제를 포함하는 약학적 조성물;

[28] [1] 내지 [24] 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료제;

[29] [1] 내지 [24] 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 당뇨병, 비만, 고지혈증, AIDS, 골다공증, 소화기계 질환, 혈관신생, 불임, 염증 질환, 알러지 질환, 또는 암의 예방 또는 치료제;

[30] [1] 내지 [24] 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 면역조절제, 호르몬 조절제, 또는 항류마티스 약물;

[31] [1] 내지 [24] 중 어느 하나의 화합물, 그의 염 또는 수화물을 약제학적 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ의 저해가 효과적인 질환에 대한 예방 또는 치료방법;

[32] 약학제제를 제조함에 있어서 [1] 내지 [24] 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물의 용도;

[33] 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ의 저해가 효과적인 질환에 대한 예방 또는 치료제의 제조에 있어서 [1] 내지 [24] 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물의 용도;

[34] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물:

여기서,

T⁰은 상기 [1]에서 기재한 T¹, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 피리딜기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 피리디늄기, 하기 화학식으로 표시되는 기,

하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 하기 화학식으로 표시되는 기,

(여기서, n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1를 나타낸다)

또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 하기 화학식으로 표시되는 기,

(여기서, n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1를 나타낸다)를 나타내며;

X⁰은 치환기를 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_3-8시클로알킬기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알케닐기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알키닐기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴C_1-6알킬기, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기를 나타내며; 및

R¹, Z¹및 Z²은, 상기 [1]에서 정의한 바와 같다;

[35] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물:

여기서, R¹, R², T¹, Z¹및 Z²은, 상기 [1]에서 정의한 바와 같다;

[36] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물:

[37] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물:

여기서,

R¹은 상기 [1]에서 정의한 바와 같고;

R^p5은 t-부톡시카보닐옥시기, 트리틸기 또는 -SO₂NH₂를 나타내며; 및

T¹⁰은 할로겐 또는 수소를 나타낸다;

[38] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물:

여기서,

R¹은 상기 [1]에서 정의한 바와 같고; 및

T¹¹은 할로겐 또는 하기 화학식으로 표시되는 기를 나타낸다:

(여기서 T¹³은 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, 또는 포밀기를 나타낸다));

[39] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물:

여기서,

R¹및 X는 각각 상기 [1]에서 정의한 바와 같고; 및

T¹²은 할로겐을 나타낸다.

[40] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물:

여기서,

X는 상기 [1]에서 정의한 바와 같고, X가 벤질기인 경우는 제외;

T²¹및 T²²은 각각 독립적으로 할로겐을 나타내며; 및

(여기서 T¹³은 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, 또는 포밀기를 나타낸다).

[41] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물:

여기서,

R¹및 X는 각각 상기 [1]에서 정의한 바와 같고;

T²²은 할로겐을 나타내며; 및

T¹³은 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, 또는 포밀기를 나타낸다;

[42] 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물:

여기서,

T¹고리는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 고리안에 두개의 질소 원자를 함유하는 단고리(monocyclic) 또는 두 고리(bicyclic) 6 내지 12 원자 헤테로고리기를 나타내며;

X는 T¹고리를 구성하는 원자와 결합을 형성할 수 있으며;

Z¹및 Z²는 각각 독립적으로 질소 또는 -CR²= 를 나타내며;

R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 4 내지 8 원자 헤테로고리기, 또는 -A⁰-A¹-A²를 나타낸다.

A¹는 단일 결합, 산소, 황, 설피닐기, 설포닐기, 카보닐기, -O-CO-, -CO-O-, -NR^A-, -CO-NR^A-, -NR^A-CO-, -SO₂-NR^A-, 또는 -NR^A-SO₂- 를 나타내며;

A²및 R^A는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 또는 4 내지 8 원자 헤테로고리기를 나타낸다. 그러나, A²및 R^A는 각각 독립적으로 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다:

[i] R¹및 R²가 수소이고; [ii] R²가 히드록실기인 경우는 제외;

<치환체 B 군>

치환체 B 군은 히드록실기, 시아노기, 할로겐, C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리기, C_1-6알콕시기, C_1-6알킬티오기, 및 -CO-R^B-R^B2(여기서 R^B는 단일결합, 산소, 또는 -NR^B3- 를 나타내고; R^B2및 R^B3은 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, C_6-10아릴 C_1-6알킬기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, 1-피로리디닐기, 1-모포리닐기, 1-피페라지닐기, 또는 1-피페리딜기를 나타낸다)로 이루어진 군을 나타낸다.);

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

여기서, 때때로 화합물의 구조식은 명세서의 편리를 위해 일정한 이성질체를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물은 구조적으로 가능한 기하이성질체, 비대칭 탄소의 존재로 발생되는 광학 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체(tautomers)와 같은 모든 가능한 이성질체 및 이성질체의 혼합물을 포함할 수 있고, 명세서의 편리를 위해 사용되는 구조식에 한정되지 않고, 두개의 이성질체 중 하나 또는 둘다의 혼합물일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 분자 내에 비대칭 탄소원자를 가지고 있는 광학 활성 화합물 또는 라세미체일 수 있지만, 본 발명에 있어서는 한정되지 않고 모두가 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 결정 다형(crystalline polymorphism)이 존재할 수도 있지만 이들에 한정되지 않고 이들 결정형 중의 어느 하나일 수도 있거나 둘 또는 그 이상의 결정형의 혼합물로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 무수화물 및 수화물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물의 생체 내 신진대사를 통해 생산되는 물질도 청구항의 범위 안에 있다.

여기에서 사용된 용어 및 기호를 정의 내리고, 하기에 본 발명을 상세히 설명한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "C_1-6알킬기"는 1 내지 6개의 탄소를 포함하는 지방족 탄화수소로부터 수소원자 중 하나를 제거함으로써 얻어진 단가(monovalent)의 기인 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분쇄 알킬기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 및 2,3-디메틸-2-부틸기를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "C_2-6알케닐기"는 2 내지 6개의 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분쇄 알케닐기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 펜테닐기, 및 헥세닐기를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "C_2-6알키닐기"는 2 내지 6개의 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 알키닐기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 및 헥시닐기를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "C_3-8시클로알킬기"는 3 내지 8개의 탄소를 포함하는 고리 지방족 탄화수소기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 및 시클로옥틸기를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "C_1-6알킬렌기"는 상기에서 정의된 "C_1-6알킬기"로부터 다른 임의의 수소원자를 제거함으로써 얻어진 2가(divalent)의 기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 메틸렌기, 1,2-에틸렌기, 1,1-에틸렌기, 1,3-프로필렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 및 헥사메틸렌기를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "C_3-8시클로알킬렌기"는 상기에서 정의된 "C_3-8시클로알킬기"로부터 다른 임의의 수소원자를 제거함으로써 얻어진 2가의 기를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "C_1-6알콕시기"는 상기에서 정의된 "C_1-6알킬기"에 연결된 옥시기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로필옥시기, 2-프로필옥시기, 2-메틸-1-프로필옥시기, 2-메틸-2-프로필옥시기, 1-부틸옥시기, 2-부틸옥시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부틸옥시기, 3-메틸-1-부틸옥시기, 2-메틸-2-부틸옥시기, 3-메틸-2-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-프로필옥시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-1-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-부틸옥시기, 2-에틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-2-부틸옥시기, 및 2,3-디메틸-2-부틸옥시기를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "C_1-6알킬티오기"는 상기에서 정의된 "C_1-6알킬기"에 연결된 티오기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기, 2-프로필티오기, 부틸티오기, 및 펜틸티오기를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "C_2-7알콕시카보닐기"는 상기에서 정의된 "C_1-6알콕시기"에 연결된 카보닐기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 1-프로필옥시카보닐기, 및 2-프로필옥시카보닐기를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "C_2-7알킬카보닐기"는 상기에서 정의된 "C_1-6알킬기"에 연결된 카보닐기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 메틸카보닐기, 에틸카보닐기, 1-프로필카보닐기, 및 2-프로필카보닐기를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "C_6-10아릴기"는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 고리 탄화수소기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 황 원자, 산소 원자 또는 질소 원자를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "5 내지 10 원자 헤테로아릴 고리"는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 원자 방향족 고리를 의미하고, 구체적으로는 예를 들면, 피리딘 고리, 티오펜 고리, 퓨란 고리, 피롤 고리, 옥사졸 고리, 이속사졸 고리, 티아졸 고리, 티아디아졸 고리, 이소티아졸 고리, 이미다졸 고리, 트리아졸 고리, 피라졸 고리, 퓨라잔 고리, 티아디아졸 고리, 옥사디아졸 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 트리아진 고리, 인돌 고리, 이소인돌 고리, 인다졸 고리, 크로멘 고리, 퀴놀린 고리, 이소퀴놀린 고리, 시놀린 고리, 퀴나졸린 고리, 퀴녹살린 고리, 나프티리딘 고리, 프탈라진 고리, 푸린 고리, 프테리딘 고리, 티에노퓨란 고리, 이미다조티아졸 고리, 벤조퓨란 고리, 벤조티오펜 고리, 벤족사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 벤조티아디아졸 고리, 벤즈이미다졸 고리, 이미다조피리딘 고리, 피롤로피리딘 고리, 피롤로피리미딘 고리, 및 피리도피리미딘 고리를 포함한다. 바람직하게 "5 내지 10 원자 헤테로아릴 고리"는 피리딘 고리, 티오펜 고리, 퓨란 고리, 피롤 고리, 이미다졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리, 티아졸 고리, 티아디아졸 고리, 피라졸 고리, 퓨라잔 고리, 티아디아졸 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 이소퀴놀린 고리, 벤족사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 및 벤즈이미다졸 고리를 포함한다. 가장 바람직한 예는 피리딘 고리이다.

여기에서 사용된 바와 같이, "5 내지 10 원자 헤테로아릴기"는 상기 기재된 "5 내지 10 원자 헤테로아릴 고리"로부터 하나 또는 두개의 수소원자를 제거함으로써 얻은 단가 또는 2가의 기를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "4 내지 8 원자 헤테로고리"는:

(i) 고리를 구성하는 원자의 수가 4 내지 8 이고;

(ⅱ) 고리를 구성하는 원자는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하며;

(ⅲ) 고리는 1 내지 2개의 이중 결합을 포함할 수 있고;

(ⅳ) 고리는 1 내지 3개의 카보닐 결합을 포함할 수 있으며; 및

(ⅴ) 고리는 단고리인

비방향족고리를 의미한다.

특히, 4 내지 8 원자 헤테로고리는 아제티딘 고리, 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 아제판 고리, 아조칸 고리, 테트라히드로퓨란 고리, 테트라히드로피란 고리, 모포린 고리, 티오모포린 고리, 피페라진 고리, 티아졸리딘 고리, 디옥산 고리, 이미다졸린 고리, 티아졸린 환, 및 하기 화학식 중 하나로 표시되는 기를 포함한다:

(여기서, s는 1~3의 정수를 나타내고; T^3x는 메틸렌기, 산소 또는 ―NT^4x- 를 나타낸다. 여기서, T^4x는 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다). 상기 "4 내지 8 원자 헤테로고리"는 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리, 아제판 고리, 모포린 고리, 티오모포린 고리, 피페라진 고리, 디히드로퓨란-2-온 고리, 및 티아졸리딘 고리를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "4 내지 8 원자 헤테로고리기"는 상기 기재된 "4 내지 8 원자 헤테로고리"로부터 하나 또는 두개의 수소원자를 제거함으로써 얻은 단가 또는 2가의 기를 의미한다. 바람직하게 상기 "4 내지 8 원자 헤테로고리기"는 피페리딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 및 모포린-4-일기를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "C_6-10아릴 C_1-6알킬기"는 상기 정의된 "C_1-6알킬기"에서 임의의 수소원자를 상기 정의된 "C_6-10아릴기"로 치환함으로써 얻어진 기를 의미하고, 특히 예를 들면, 벤질기, 펜에틸기, 및 3-페닐-1-프로필기를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기"는 상기 정의된 "C_1-6알킬기"에서 임의의 수소원자를 상기 정의된 "5 내지 10 원자 헤테로아릴기"로 치환함으로써 얻어진 기를 의미하고, 특히 예를 들면, 2-피리딜메틸기, 및 2-티에닐메틸기를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "4 내지 8 원자 헤테로고리 C_1-6알킬기"는 상기 정의된 "C_1-6알킬기"에서 임의의 수소원자를 상기 정의된 "4 내지 8 원자 헤테로고리기"로 치환함으로써 얻어진 기를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 고리안에 하나 또는 두개의 질소 원자를 함유하는 단고리 또는 두 고리 4 내지 12 원자 헤테로고리기"는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 비방향족 고리기를 의미한다.

비방향족 고리기는:

(i) 고리를 구성하는 원자의 수가 4 내지 12 이고;

(ⅱ) 고리를 구성하는 원자는 하나 또는 두 개의 질소원자를 함유하며;

(ⅲ) 기는 단고리 또는 두 고리 구조이다.

특히, 기는 하기 화학식으로 표시된다:

(여기서, n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타낸다; R³¹~ R⁴⁴은 각각 독립적으로 수소 또는 "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는"으로 의미하는 치환체(하기 정의된 치환체 S 군)로부터 선택된 기를 나타낸다; R³¹~ R⁴⁴중 어느 두개는 C_1-6알킬렌기와 결합 형태일 수 있다).

여기에서 사용된 바와 같이, "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는"은 기가 치환가능한 위치에 어떤 결합에서 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 것을 의미한다. 특히, 상기 치환체는 예를 들면, 하기 기재된 치환체 S 군으로부터 선택된 기를 포함한다.

<치환체 S 군>

이 기는

(1) 할로겐 원자,

(2) 히드록실기,

(3) 머캅토기,

(4) 니트로기,

(5) 시아노기,

(6) 포밀기,

(7) 카복실기,

(8) 트리플루오로메틸기,

(9) 트리플루오메톡시기,

(10) 아미노기,

(11) 옥소기,

(12) 이미노기, 및

(13) -T^1x-T^2x(여기서, T^1x는 단일 결합, C_1-6알킬렌기, 산소, -CO-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -O-CO-, -CO-O-, -NR^T-, -CO-NR^T-, -NR^T-CO-, -SO₂-NR^T-, -NR^T-SO₂-, -NH-CO-NR^T- 또는 -NH-CS-NR^T-;

T^2x는 수소, C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기 또는 4 내지 8 원자 헤테로고리기를 나타내며;

R^T는 수소, C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기 또는 C_2-6알키닐기를 나타낸다;

단, T^2x및 R^T는 각각 독립적으로 하기 기재된 치환체 T 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다)으로 이루어진 군이다.

<치환체 T 군>

이 기는 히드록실, 시아노, 할로겐, C_1-6알킬, C_3-8시클로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 5 내지 10 원자 헤테로아릴, 4 내지 8 원자 헤테로고리, C_1-6알콕시, C_1-6알킬티오, C_2-7알콕시카보닐기 등으로 이루어진다.

바람직하게 <치환체 S 군>은:

(1) 할로겐 원자,

(2) 히드록실기,

(3) 시아노기,

(4) 카복실기,

(5) 트리플루오로메틸기,

(6) 트리플루오로메톡시기,

(7) 아미노기,

(8) C_1-6알킬기,

(9) C_3-8시클로알킬기,

(10) C_2-6알케닐기,

(11) C_2-6알키닐기,

(12) 페닐기, 및

(13) C_1-6알콕시기로 이루어진다.

여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수있는 화학식으로 표시되는 기"는:

(여기서, n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1를 나타낸다)

하기 화학식으로 표시되는 기를 의미한다.

(여기서, R³¹~ R⁴⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 상기 정의된 "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는"(상기 정의된 치환체 S 군)에서 나타나는 치환체로부터 선택된 기를 나타내고; n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타낸다). m=n=0 인 경우가 바람직하다. 보다 바람직하게는, 용어가 하기 화학식 중 하나로 표시되는 기를 의미한다:

(여기서, R³¹, R³², R³³, R³⁴, 및 R³⁵은 각각 독립적으로 수소 또는 "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는"(상기 정의된 치환체 S 군)에서 나타나는 치환체로부터 선택된 기를 나타낸다)); 단, R³¹, R³², R³³, R³⁴, 및 R³⁵중 적어도 3 개는 수소이다. 더욱 바람직하게는, 용어가 하기 화학식 중 하나로 표시되는 기를 의미한다:

가장 바람직하게는, 용어가 하기 화학식 중 하나로 표시되는 기를 의미한다:

여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "화학식으로 표시되는 기:

(여기서, n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1를 나타낸다)"는

하기 화학식 중 하나로 표시되는 기를 의미한다:

여기에서 사용된 바와 같이, "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 피페리딘-1-일기"는 치환가능한 위치에서 "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는"(상기 정의된 치환체 S 군)에서 나타나는 기로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 "피페리딘-1-일기"를 의미한다.

바람직하게, "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 피페리딘-1-일기"는 하기 화학식으로 표시되는 기를 의미한다:

(여기서, R³¹, R³², R³³, R³⁴및 R³⁵은 각각 독립적으로 수소 또는 "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는"(상기 정의된 치환체 S 군)에서 나타나는 치환체로부터 선택된 기를 나타낸다)); 단, R³¹, R³², R³³, R³⁴및 R³⁵중 적어도 3 개는 수소이다. 바람직하게는, 용어가 하기 화학식 중 하나로 표시되는 기를 의미한다:

더욱 바람직하게는, 용어가 하기 화학식 중 하나로 표시되는 기를 의미한다:

여기에서 사용된 바와 같이, "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 아제티딘-1-일기"는 치환가능한 위치에서 "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는"에서 나타나는 치환체로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기를 가질 수 있는 "아제티딘-1-일기"를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 피롤리딘-1-일기"는 치환가능한 위치에서 "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는"에서 나타나는 치환체로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기를 가질 수 있는 "피롤리딘-1-일기"를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 피페리딘-1-일기"는 치환가능한 위치에서 "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는"에서 나타나는 치환체로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기를 가질 수 있는 "피페리딘-1-일기"를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 아제판-1-일기"는 치환가능한 위치에서 "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는"에서 나타나는 치환체로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기를 가질 수 있는 "아제판-1-일기"를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "아미노기를 가질 수 있는 피페리딘-1-일기"는 치환가능한 위치에서 아미노기를 가질 수 있는 "피페리딘-1-일기"를 의미한다. 특히, "아미노기를 가질 수 있는 피페리딘-1-일기"는 하기 화학식을 의미하고:

바람직하게는, 하기 화학식을 의미한다:

여기에서 사용된 바와 같이, "아미노기를 가질 수 있는 아제티딘-1-일기"는 치환가능한 위치에서 아미노기를 가질 수 있는 "아제티딘-1-일기"를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "아미노기를 가질 수 있는 피롤리딘-1-일기"는 치환가능한 위치에서 아미노기를 가질 수 있는 "피롤리딘-1-일기"를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "아미노기를 가질 수 있는 피페리딘-1-일기"는 치환가능한 위치에서 아미노기를 가질 수 있는 "피페리딘-1-일기"를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "아미노기를 가질 수 있는 아제판-1-일기"는 위치에서 아미노기를 가질 수 있는 "아제판-1-일기"를 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, 상기 정의된 치환체 B 군에서 "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기"는 치환가능한 위치에서 "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는"에서 나타나는 치환체로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기를 가질 수 있는 "C_1-6알킬기"를 의미한다. 바람직하게, "하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기"는 시아노기, 카복실기, C_2-7알콕시카보닐기, -NR^3TCOR^4T, -CONR^3TR^4T(여기서, R^3T및 R^4T는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), 및 C_1-6알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기를 의미한다.

상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에서, R¹및 R²는 각각 독립적으로 -A⁰-A¹-A²(여기서, A⁰, A¹및 A²는 상기에서 정의한 바와 같다)으로 나타내고; A⁰및 A¹이 함께 단일결합일 경우는 "-A⁰-A¹-"는 단일결합을 나타낸다.

상기 화학식 (I)에서, "Z²가 -CR²= 일때, R¹및 R²이 함께 5 내지 7 원자 고리의 결합형태일 수 있다"는 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 화합물을 포함하는 것을 의미한다:

(여기서, Z¹, X 및 T¹은 상기에서 정의된 바와 같다; A^T1은 산소, 황, 설피닐기, 설포닐기, 카보닐기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 메틸렌기, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 질소원자를 나타낸다; A^T2은 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알킬렌기를 나타낸다). 상기 화학식(Ⅱ)에서, A^T1은 산소, A^T2은 C_2-4알킬렌기를 나타내는 것이 바람직하다.

여기에서 사용된 바와 같이, "시아노벤질기"는 하나의 시아노기를 갖는 벤질기를 의미하며, 특히, 예를 들면, 2-시아노벤질기, 3-시아노벤질기, 또는 4-시아노벤질기를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "플루오로시아노벤질기"는 하나의 불소원자 및 하나의 시아노기를 갖는 벤질기를 의미하며, 특히, 예를 들면, 2-시아노-4-플루오로벤질기 및 2-시아노-6-플루오로벤질기를 포함한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "카바모일페녹시기"는 -CONH₂를 갖는 페녹시기를 의미하며, 특히, 예를 들면, 2-카바모일페녹시기, 3-카바모일페녹시기, 및 4-카바모일페녹시기를 포함한다.

여기서, "염"은 약제학적으로 허용가능하고 본 발명의 어떤 화합물로부터 유도된 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이와 같은 염은 무기산염, 유기산염, 무기염기염, 유기염기염, 및 산성 또는 염기성 아미노산 염을 포함한다.

바람직한 무기산염의 예로서는 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 및 인산염을 포함한다. 바람직한 유기산염의 예로서는 아세테이트, 석시네이트, 퓨마레이트, 말레이트, 주석산염(tartrate), 시트레이트, 락테이트, 스테아레이트, 벤조에이트, 메탄설폰산염, 및 p-톨루엔술폰산염을 포함한다.

바람직한 무기염기염의 예로서는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염; 및 암모늄염을 포함한다. 바람직한 유기염기염의 예로서는 디에틸아민염, 디에탄올아민염, 메글루민 (meglumine) 염, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염을 포함한다.

바람직한 산성 아미노산염의 예로서는 아스파라긴산염 및 글루탐산염을 포함한다. 바람직한 염기성 아미노산염의 예로서는 아르기닌 염, 리신 염, 및 오르니틴 염을 포함한다.

본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물을 제공한다.

여기서,

Z¹및 Z²는 각각 독립적으로 질소 또는 -CR²= 를 나타내며;

R¹및 R²는 각각 독립적으로 -A⁰-A¹-A²를 나타낸다.

A¹는 단일 결합, 산소, 황, 설피닐기, 설포닐기, 카보닐기, -O-CO-, -CO-O-, -NR^A-, -CO-NR^A-, -NR^A-CO-, -SO₂-NR^A-, -NR^A-SO₂- 를 나타내며;

A²및 R^A는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, C_6-10아릴 C_1-6알킬기, 또는 C_2-7알킬카보닐기를 나타내며; 그러나, A²및 R^A는 각각 독립적으로 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다:

<치환체 B 군>

치환체 B 군은 히드록실기, 머캅토기, 시아노기, 니트로기, 할로겐, 트리플루오로메틸기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리기, C_1-6알콕시기, C_1-6알킬티오기, -SO₂-NR^B1-R^B2, -NR^B1-CO-R^B2, -NR^B1-R^B2(여기서 R^B1및 R^B2는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), -CO-R^B3(여기서 R^B3는 4 내지 8 원자 헤테로고리기를 나타낸다), -CO-R^B4-R^B5및 -CH₂-CO-R^B4-R^B5(여기서 R^B4는 단일 결합, 산소, 또는 -NR^B6- 를 나타내며; R^B5및 R^B6는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리 C_1-6알킬기, C_6-10아릴 C_1-6알킬기, 또는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기를 나타낸다)로 이루어진 군을 나타낸다.

화학식 (I)로 표시되는 바람직한 화합물은, 예를 들면 하기의 화합물들을 포함한다.

(1) Z¹및 Z²이 모두는 아니고 어느 하나만이 질소인 화합물;

(2) Z¹이 질소이며; Z²이 -CR²= 인 화합물 (여기서, R²은 상기 정의된 R²와 같이 동일한 정의를 갖는다);

(3) Z²이 질소이며; Z¹이 -CR²= 인 화합물 (여기서, R²은 상기 정의된 R²와 같이 동일한 정의를 갖는다);

(4) T¹이 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있으며 하기 화학식으로 표시되는 기:

(여기서, n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1를 나타낸다), 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 아제티딘-1-일기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 피롤리딘-1-일기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 피페리딘-1-일기, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 아제판-1-일기인 화합물;

(5) T¹이 하기 화학식으로 표시되는 기:

(여기서, n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1를 나타낸다), 아미노기를 가질 수 있는 아제티딘-1-일기, 아미노기를 가질 수 있는 피롤리딘-1-일기, 아미노기를 가질 수 있는 피페리딘-1-일기, 또는 아미노기를 가질 수 있는 아제판-1-일기인 화합물;

(6) T¹이 피페라진-1-일기 또는 3-아미노피페리딘-1-일기인 화합물;

(7) T¹이 피페라진-1-일기인 화합물;

(8) X가 -X¹-X²인 화합물 (여기서, X¹은 단일결합 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 메틸렌기를 나타내고; X²은 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알케닐기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알키닐기, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐기를 나타낸다);

(9) X가 -X¹¹-X¹²인 화합물 (여기서, X¹¹은 단일결합 또는 메틸렌기를 나타내고; X¹²은 C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐기를 나타낸다);

(10) 상기 -X¹¹-X¹²로 표시되는 X의 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐기는, 히드록실기, 불소, 염소, 메틸기, 에틸기, 플루오로메틸기, 비닐기, 메톡시기, 에톡시기, 아세틸기, 시아노기, 포밀기, 및 C_2-7알콕시카보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 2번 위치에 가질 수 있는 페닐기인 화합물;

(11) X가 3-메틸-2-부텐-1-일기, 2-부틴-1-일기, 벤질기, 또는 2-클로로페닐기인 화합물;

(12) X가 2-부틴-1-일기인 화합물;

(13) R¹이 수소 또는 -A¹⁰-A¹¹-A¹²로 표시되는 기인 화합물;

여기서, A¹⁰은 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬렌기를 나타내며;

A¹¹은 단일 결합, 산소, 황 또는 카보닐기를 나타내고;

A¹²는 수소, 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴기, 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, 또는 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴 C_1-6알킬기를 나타낸다;

<치환체 C 군>

치환체 C 군은 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 할로겐, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, C_1-6알킬티오기, 트리플루오로메틸기, -NR^C1-R^C2(여기서, R^C1및 R^C2은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), -CO-R^C3-R^C4및 -CH₂-CO-R^C3-R^C4(여기서, R^C3는 단일 결합, 산소, 또는 -NR^C5를 나타내며; R^C4및 R^C5은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다)로 이루어진 군을 나타낸다.

(14) R¹이 수소, 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, 또는 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴 C_1-6알킬기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물;

<치환체 C 군>

(15) R¹으로 표시되는 -A¹⁰-A¹¹-A¹²로, 상기 정의된 치환체 C 군이 시아노기, C_1-6알콕시기, C_2-7알콕시카보닐기, 및 할로겐으로 이루어진 화합물;

(16) R¹이 메틸기, 시아노벤질기, 플루오로시아노벤질기, 펜에틸기, 2-메톡시에틸기 또는 4-메톡시카보닐-피리딘-2-일기인 화합물;

(17) R¹이 메틸기 또는 2-시아노벤질기인 화합물;

(18) R²가 수소, 시아노기, 또는 -A²¹-A²²인 화합물;

여기서, A²¹은 단일 결합, 산소, 황, 설피닐기, 설포닐기, 카보닐기, -O-CO-, -CO-O-, -NR^A2-, -CO-NR^A2-, -NR^A2-CO- 를 나타내며;

A²²및 R^A2는 각각 독립적으로 수소, 시아노기, C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, 또는 C_6-10아릴 C_1-6알킬기를 나타내며; 그러나, A²²및 R^A2는 각각 독립적으로 하기 기재된 치환체 D 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다:

<치환체 D 군>

치환체 D 군은 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 할로겐, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, C_1-6알킬티오기, 트리플루오로메틸기, -NR^D1-R^D2(여기서 R^D1및 R^D2는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), -CO-R^D3(여기서 R^D3는 4 내지 8 원자 헤테로고리기를 나타낸다), 및 -CO-R^D4-R^D5(여기서 R^D4는 단일 결합, 산소, 또는 -NR^D6- 를 나타내고; R^D5및 R^D6는 각각 독립적으로 수소, C_3-8시클로알킬기, 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다)로 이루어진 군을 나타낸다.

(19) R²는 수소, 시아노기, 카복시기, C_2-7알콕시카보닐기, C_1-6알킬기, -CONR^D7R^D8(여기서 R^D7및 R^D8은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), 또는 -A²³-A²⁴인 화합물;

(여기서, A²³은 산소, 황 또는 -NR^A3- 를 나타내며;

A²⁴및 R^A3는 각각 독립적으로 수소, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_3-8시클로알킬기, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알케닐기, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알키닐기, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 페닐기, 또는 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴기를 나타낸다;

<치환체 D1 군>

(20) R²는 수소, 시아노기, C_1-6알콕시기, 또는 -A²⁵-A²⁶인 화합물;

(여기서, A²⁵는 산소, 황 또는 -NR^A4- 를 나타내며;

A²⁶및 R^A4는 각각 독립적으로 수소, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 갖는 C_1-6알킬기, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 갖는 C_3-8시클로알킬기, 또는 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 갖는 페닐기를 나타낸다);

<치환체 D1 군>

치환체 D1 군은 카복시기, C_2-7알콕시카보닐기, C_1-6알킬기, -CONR^D7R^D8(여기서 R^D7및 R^D8은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), 피롤리딘-1-일카보닐기, C_1-6알킬기, 및 C_1-6알콕시기로 이루어진 군을 나타낸다.;

(21) R²는 수소, 시아노기, 메톡시기, 카바모일페닐옥시기, 또는 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물;

(A²⁷은 산소, 황, 또는 -NH-를 나타내며;

(22) R²가 수소, 시아노기 또는 2-카바모일페닐옥시기인 화합물.

상기 화합물들 중, Z¹및 Z²에 관하여, 우선 순위는 (1)에서부터 (3)이며, (3)이 가장 바람직하다; T¹에 관하여, 우선 순위는 (4)에서부터 (7) 순이며, (7)이 가장 바람직하다; X에 관하여, 우선 순위는 (8)에서부터 (12) 순이며, (12)가 가장 바람직하다; R¹에 관하여, 우선 순위는 (13)에서부터 (17) 순이며, (17)이 가장 바람직하다; R²에 관하여, 우선 순위는 (18)에서부터 (22) 순이며, (22)가 가장 바람직하다.

게다가, 상기 화학식 (I)로 표시되는 바람직한 화합물은 (1)~(3), (4)~(7),(8)~(12), (13)~(17), 및 (18)~(22)로 이루어진 군으로부터 선택된 2~5 개의 실시예에 의해 정의된 화합물을 포함한다.

예를 들어, 바람직한 화합물은 하기 실시예의 특별한 결합에 의해 정의된 화합물을 포함한다.

(i) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (1), (4), (8), (13), 및 (18)에서 기술된 것인 화합물;

(ii) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (2), (6), (11), (16), 및 (19)에서 기술된 것인 화합물;

(iii) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (2), (6), (11), (16), 및 (20)에서 기술된 것인 화합물;

(iv) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (2), (6), (11), (16), 및 (21)에서 기술된 것인 화합물;

(v) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (2), (6), (11), (16), 및 (22)에서 기술된 것인 화합물;

(vi) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (2), (6), (12), (17), 및 (19)에서 기술된 것인 화합물;

(vii) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (2), (6), (12), (17), 및 (20)에서 기술된 것인 화합물;

(viii) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (2), (6), (12), (17), 및 (21)에서 기술된 것인 화합물;

(ix) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (2), (6), (12), (17), 및 (22)에서 기술된 것인 화합물;

(x) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (3), (6), (11), (16), 및 (19)에서 기술된 것인 화합물;

(xi) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (3), (6), (11), (16), 및 (20)에서 기술된 것인 화합물;

(xii) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (3), (6), (11), (16), 및 (21)에서 기술된 것인 화합물;

(xiii) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (3), (6), (11), (16), 및 (22)에서 기술된 것인 화합물;

(xiv) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (3), (6), (12), (17), 및 (19)에서 기술된 것인 화합물;

(xv) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (3), (6), (12), (17), 및 (20)에서 기술된 것인 화합물;

(xvi) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (3), (6), (12), (17), 및 (21)에서 기술된 것인 화합물;

(xvii) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, Z¹및 Z², T¹, X, R¹, R²이 각각 상기 기재된 (3), (6), (12), (17), 및 (22)에서 기술된 것인 화합물.

상기의 화합물 중, (ii)~(ix)에 대해서는 (ii)~(ix)의 순으로 바람직하고, (x)~(xvii)에 대해서는 (x)~(xvii)의 순이 바람직하다.

화학식 (I)로 표시되는 화합물 중 구체적인 화합물들은 하기 표에 나타내었지만, 이에 한정되지 않는다.

표에서 사용된 약어는 하기 의미를 갖는다:

P1, 피페라진-1-일; P2, 3-아미노-피페리딘-1-일, 2Btyn, 2-부틴-1-일; 3Me2Bten, 3-메틸-2-부텐-1-일; Me, 메틸; Et, 에틸; 2-CNBen, 2-시아노벤질; 6F2CNBen, 6-플루오로-2-시아노벤질; 펜에틸, 2-페닐에틸; 2Ph2OxEt, 2-페닐-2-옥소에틸기; -CR2=, -CR²=.

Z ¹ Z ² T ¹ X R ¹ R ²

1 N -CR2= P1 2Btyn -CH₃-H

2 N -CR2= P1 2Btyn -CH₃-CN

3 N -CR2= P1 2Btyn -CH₃-OMe

4 N -CR2= P1 2Btyn -CH₃-O-1-C₂H₄-1-CO₂Et

5 N -CR2= P1 2Btyn -CH₃-O-CH₂-CO₂Et

6 N -CR2= P1 2Btyn -CH₃-O-1-cC₃H₄-1-CO₂Et

7 N -CR2= P1 2Btyn -CH₃-S-CH₂-CO₂Me

8 N -CR2= P1 2Btyn -CH₃카바모일페닐옥시

9 N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -H

10 N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -CN

11 N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -OMe

12 N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -O-1-C₂H₄-1-CO₂Et

13 N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -O-CH₂-CO₂Et

14 N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -O-1-cC₃H₄-1-CO₂Et

15 N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -S-CH₂-CO₂Me

16 N -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen 카바모일페닐옥시

17 N -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -H

18 N -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -CN

19 N -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -OMe

20 N -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -O-1-C₂H₄-1-CO₂Et

21 N -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -O-CH₂-CO₂Et

22 N -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -O-1-cC₃H₄-1-CO₂Et

23 N -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -S-CH₂-CO₂Me

24 N -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen 카바모일페닐옥시

25 N -CR2= P1 2Btyn 펜에틸 -H

26 N -CR2= P1 2Btyn 펜에틸 -CN

27 N -CR2= P1 2Btyn 펜에틸 -OMe

28 N -CR2= P1 2Btyn 펜에틸 -O-1-C₂H₄-1-CO₂Et

29 N -CR2= P1 2Btyn 펜에틸 -O-CH₂-CO₂Et

30 N -CR2= P1 2Btyn 펜에틸 -O-1-cC₃H₄-1-CO₂Et

31 N -CR2= P1 2Btyn 펜에틸 -S-CH₂-CO₂Me

32 N -CR2= P1 2Btyn 펜에틸 카바모일페닐옥시

33 N -CR2= P1 2Btyn 2Ph2OxEt -H

34 N -CR2= P1 2Btyn 2Ph2OxEt -CN

35 N -CR2= P1 2Btyn 2Ph2OxEt -OMe

36 N -CR2= P1 2Btyn 2Ph2OxEt -O-1-C₂H₄-1-CO₂Et

37 N -CR2= P1 2Btyn 2Ph2OxEt -O-CH₂-CO₂Et

38 N -CR2= P1 2Btyn 2Ph2OxEt -O-1-cC₃H₄-1-CO₂Et

39 N -CR2= P1 2Btyn 2Ph2OxEt -S-CH₂-CO₂Me

40 N -CR2= P1 2Btyn 2Ph2OxEt 카바모일페닐옥시

41 N -CR2= P2 2Btyn -CH₃-H

42 N -CR2= P2 2Btyn -CH₃-CN

43 N -CR2= P2 2Btyn -CH₃-OMe

44 N -CR2= P2 2Btyn -CH₃-O-1-C₂H₄-1-CO₂Et

45 N -CR2= P2 2Btyn -CH₃-O-CH₂-CO₂Et

46 N -CR2= P2 2Btyn -CH₃-O-1-cC₃H₄-1-CO₂Et

47 N -CR2= P2 2Btyn -CH₃-S-CH₂-CO₂Me

48 N -CR2= P2 2Btyn -CH₃카바모일페닐옥시

49 N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -H

50 N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -CN

51 N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -OMe

52 N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -O-1-C₂H₄-1-CO₂Et

53 N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -O-CH₂-CO₂Et

54 N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -O-1-cC₃H₄-1-CO₂Et

55 N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -S-CH₂-CO₂Me

56 N -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen 카바모일페닐옥시

57 N -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen -H

58 N -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen -CN

59 N -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen -OMe

60 N -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen -O-1-C₂H₄-1-CO₂Et

61 N -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen -O-CH₂-CO₂Et

62 N -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen -O-1-cC₃H₄-1-CO₂Et

63 N -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen -S-CH₂-CO₂Me

64 N -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen 카바모일페닐옥시

65 N -CR2= P2 2Btyn 펜에틸 -H

66 N -CR2= P2 2Btyn 펜에틸 -CN

67 N -CR2= P2 2Btyn 펜에틸 -OMe

68 N -CR2= P2 2Btyn 펜에틸 -O-1-C₂H₄-1-CO₂Et

69 N -CR2= P2 2Btyn 펜에틸 -O-CH₂-CO₂Et

70 N -CR2= P2 2Btyn 펜에틸 -O-1-cC₃H₄-1-CO₂Et

71 N -CR2= P2 2Btyn 펜에틸 -S-CH₂-CO₂Me

72 N -CR2= P2 2Btyn 펜에틸 카바모일페닐옥시

73 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph2OxEt -H

74 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph2OxEt -CN

75 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph2OxEt -OMe

76 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph2OxEt -O-1-C₂H₄-1-CO₂Et

77 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph2OxEt -O-CH₂-CO₂Et

78 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph2OxEt -O-1-cC₃H₄-1-CO₂Et

79 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph2OxEt -S-CH₂-CO₂Me

80 N -CR2= P2 2Btyn 2Ph2OxEt 카바모일페닐옥시

81 -CR2= N P1 2Btyn -CH₃-H

82 -CR2= N P1 2Btyn -CH₃-CN

83 -CR2= N P1 2Btyn -CH₃-OMe

84 -CR2= N P1 2Btyn -CH₃-CONH₂

85 -CR2= N P1 2Btyn -CH₃-O-CH₂-CO₂Et

86 -CR2= N P1 2Btyn -CH₃카바모일페닐옥시

87 -CR2= N P1 2Btyn 2-CNBen -H

88 -CR2= N P1 2Btyn 2-CNBen -CN

89 -CR2= N P1 2Btyn 2-CNBen -OMe

90 -CR2= N P1 2Btyn 2-CNBen -CONH₂

91 -CR2= N P1 2Btyn 2-CNBen -O-CH₂-CO₂Et

92 -CR2= N P1 2Btyn 2-CNBen 카바모일페닐옥시

93 -CR2= N P1 2Btyn 6F2CNBen -H

94 -CR2= N P1 2Btyn 6F2CNBen -CN

95 -CR2= N P1 2Btyn 6F2CNBen -OMe

96 -CR2= N P1 2Btyn 6F2CNBen -CONH₂

97 -CR2= N P1 2Btyn 6F2CNBen -O-CH₂-CO₂Et

98 -CR2= N P1 2Btyn 6F2CNBen 카바모일페닐옥시

99 -CR2= N P1 2Btyn 펜에틸 -H

100 -CR2= N P1 2Btyn 펜에틸 -CN

101 -CR2= N P1 2Btyn 펜에틸 -OMe

102 -CR2= N P1 2Btyn 펜에틸 -CONH₂

103 -CR2= N P1 2Btyn 펜에틸 -O-CH₂-CO₂Et

104 -CR2= N P1 2Btyn 펜에틸 카바모일페닐옥시

105 -CR2= N P1 2Btyn 2Ph2OxEt -H

106 -CR2= N P1 2Btyn 2Ph2OxEt -CN

107 -CR2= N P1 2Btyn 2Ph2OxEt -OMe

108 -CR2= N P1 2Btyn 2Ph2OxEt -CONH₂

109 -CR2= N P1 2Btyn 2Ph2OxEt -O-CH₂-CO₂Et

110 -CR2= N P1 2Btyn 2Ph2OxEt 카바모일페닐옥시

111 -CR2= N P2 2Btyn -CH₃-H

112 -CR2= N P2 2Btyn -CH₃-CN

113 -CR2= N P2 2Btyn -CH₃-OMe

114 -CR2= N P2 2Btyn -CH₃-CONH₂

115 -CR2= N P2 2Btyn -CH₃-O-CH₂-CO₂Et

116 -CR2= N P2 2Btyn -CH₃카바모일페닐옥시

117 -CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen -H

118 -CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen -CN

119 -CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen -OMe

120 -CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen -CONH₂

121 -CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen -O-CH₂-CO₂Et

122 -CR2= N P2 2Btyn 2-CNBen 카바모일페닐옥시

123 -CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen -H

124 -CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen -CN

125 -CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen -OMe

126 -CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen -CONH₂

127 -CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen -O-CH₂-CO₂Et

128 -CR2= N P2 2Btyn 6F2CNBen 카바모일페닐옥시

129 -CR2= N P2 2Btyn 펜에틸 -H

130 -CR2= N P2 2Btyn 펜에틸 -CN

131 -CR2= N P2 2Btyn 펜에틸 -OMe

132 -CR2= N P2 2Btyn 펜에틸 -CONH₂

133 -CR2= N P2 2Btyn 펜에틸 -O-CH₂-CO₂Et

134 -CR2= N P2 2Btyn 펜에틸 카바모일페닐옥시

135 -CR2= N P2 2Btyn 2Ph2OxEt -H

136 -CR2= N P2 2Btyn 2Ph2OxEt -CN

137 -CR2= N P2 2Btyn 2Ph2OxEt -OMe

138 -CR2= N P2 2Btyn 2Ph2OxEt -CONH₂

139 -CR2= N P2 2Btyn 2Ph2OxEt -O-CH₂-CO₂Et

140 -CR2= N P2 2Btyn 2Ph2OxEt 카바모일페닐옥시

141 -CR2= N P2 3Me2Bten -CH₃-H

142 -CR2= N P2 3Me2Bten -CH₃-CN

143 -CR2= N P2 3Me2Bten -CH₃-OMe

144 -CR2= N P2 3Me2Bten -CH₃-CONH₂

145 -CR2= N P2 3Me2Bten -CH₃-O-CH₂-CO₂Et

146 -CR2= N P2 3Me2Bten -CH₃카바모일페닐옥시

147 -CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen -H

148 -CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen -CN

149 -CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen -OMe

150 -CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen -CONH₂

151 -CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen -O-CH₂-CO₂Et

152 -CR2= N P2 3Me2Bten 2-CNBen 카바모일페닐옥시

153 -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen -H

154 -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen -CN

155 -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen -OMe

156 -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen -CONH₂

157 -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen -O-CH₂-CO₂Et

158 -CR2= N P2 3Me2Bten 6F2CNBen 카바모일페닐옥시

159 -CR2= N P2 3Me2Bten 펜에틸 -H

160 -CR2= N P2 3Me2Bten 펜에틸 -CN

161 -CR2= N P2 3Me2Bten 펜에틸 -OMe

162 -CR2= N P2 3Me2Bten 펜에틸 -CONH₂

163 -CR2= N P2 3Me2Bten 펜에틸 -O-CH₂-CO₂Et

164 -CR2= N P2 3Me2Bten 펜에틸 카바모일페닐옥시

165 -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph2OxEt -H

166 -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph2OxEt -CN

167 -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph2OxEt -OMe

168 -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph2OxEt -CONH₂

169 -CR2= N P2 3Me2Bten 2Ph2OxEt -O-CH₂-CO₂Et

170 -CR2 N P2 3Me2Bten 2Ph2OxEt 카바모일페닐옥시

171 -CH= -CR2= P1 2Btyn -CH₃-H

172 -CH= -CR2= P1 2Btyn -CH₃-CN

173 -CH= -CR2= P1 2Btyn -CH₃-CO₂Me

174 -CH= -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -H

175 -CH= -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -CN

176 -CH= -CR2= P1 2Btyn 2-CNBen -CO₂Me

177 -CH= -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -H

178 -CH= -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -CN

179 -CH= -CR2= P1 2Btyn 6F2CNBen -CO₂Me

180 -CH= -CR2= P1 2Btyn 펜에틸 -H

181 -CH= -CR2= P1 2Btyn 펜에틸 -CN

182 -CH= -CR2= P1 2Btyn 펜에틸 -CO₂Me

183 -CH= -CR2= P1 2Btyn 2Ph2OxEt -H

184 -CH= -CR2= P1 2Btyn 2Ph2OxEt -CN

185 -CH= -CR2= P1 2Btyn 2Ph2OxEt -CO₂Me

186 -CH= -CR2= P1 3Me2Bten -CH₃-H

187 -CH= -CR2= P1 3Me2Bten -CH₃-CN

188 -CH= -CR2= P1 3Me2Bten -CH₃-CO₂Me

189 -CH= -CR2= P1 3Me2Bten 2-CNBen -H

190 -CH= -CR2= P1 3Me2Bten 2-CNBen -CN

191 -CH= -CR2= P1 3Me2Bten 2-CNBen -CO₂Me

192 -CH= -CR2= P1 3Me2Bten 6F2CNBen -H

193 -CH= -CR2= P1 3Me2Bten 6F2CNBen -CN

194 -CH= -CR2= P1 3Me2Bten 6F2CNBen -CO₂Me

195 -CH= -CR2= P1 3Me2Bten 펜에틸 -H

196 -CH= -CR2= P1 3Me2Bten 펜에틸 -CN

197 -CH= -CR2= P1 3Me2Bten 펜에틸 -CO₂Me

198 -CH= -CR2= P1 3Me2Bten 2Ph2OxEt -H

199 -CH= -CR2= P1 3Me2Bten 2Ph2OxEt -CN

200 -CH= -CR2= P1 3Me2Bten 2Ph2OxEt -CO₂Me

201 -CH= -CR2= P2 2Btyn -CH₃-H

202 -CH= -CR2= P2 2Btyn -CH₃-CN

203 -CH= -CR2= P2 2Btyn -CH₃-CO₂Me

204 -CH= -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -H

205 -CH= -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -CN

206 -CH= -CR2= P2 2Btyn 2-CNBen -CO₂Me

207 -CH= -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen -H

208 -CH= -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen -CN

209 -CH= -CR2= P2 2Btyn 6F2CNBen -CO₂Me

210 -CH= -CR2= P2 2Btyn 펜에틸 -H

211 -CH= -CR2= P2 2Btyn 펜에틸 -CN

212 -CH= -CR2= P2 2Btyn 펜에틸 -CO₂Me

213 -CH= -CR2= P2 2Btyn 2Ph2OxEt -H

214 -CH= -CR2= P2 2Btyn 2Ph2OxEt -CN

215 -CH= -CR2= P2 2Btyn 2Ph2OxEt -CO₂Me

216 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten -CH₃-H

217 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten -CH₃-CN

218 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten -CH₃-CO₂Me

219 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 2-CNBen -H

220 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 2-CNBen -CN

221 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 2-CNBen -CO₂Me

222 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 6F2CNBen -H

223 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 6F2CNBen -CN

224 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 6F2CNBen -CO₂Me

225 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 펜에틸 -H

226 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 펜에틸 -CN

227 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 펜에틸 -CO₂Me

228 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 2Ph2OxEt -H

229 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 2Ph2OxEt -CN

230 -CH= -CR2= P2 3Me2Bten 2Ph2OxEt -CO₂Me

상기 열거된 화합물 중, 화합물 1, 2, 4, 6, 7, 8, 10, 13, 16, 41, 42, 44, 50, 53, 81, 85, 86, 87, 111, 141, 및 183이 바람직하고, 화합물 2, 4, 8, 10, 81, 87, 및 111이 더 바람직하다.

[대표적인 합성 방법]

이하, 상기 화학식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대표적인 방법을 설명한다.

제조 방법에 있는 각 기호는 하기에 정의한다. R³¹~R⁴², n, m, R¹, R², X, A⁰, A¹, A², R^A및 T¹은 상기 정의된 바와 같다.

U¹및 U³은 각각 독립적으로 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐옥시기, 또는p-톨루엔설포닐옥시기와 같은 이탈기를 나타낸다.

R^p1, R^p2및 R^p3은 각각 독립적으로 피발릴옥시메틸(pivalyloxymethyl) 기 및 트리메틸실릴에톡시메틸기와 같은 -NH- 보호기를 나타낸다.

R^p4은 t-부틸디메틸실릴기 및t-부틸디페닐실릴기와 같은 히드록실기 보호기를 나타낸다.

R^p5은 N,N-디메틸설파모일(N,N-dimethylsulfamoyl), 트리틸, 벤질, 및t-부톡시카보닐와 같은 NH 보호기를 나타낸다.

U²및 U⁴은 각각 독립적으로 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐옥시기,p-톨루엔술포닐옥시기, -B(OH)₂, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일기, 또는 -Sn(R^z)₃(여기서, R^z는 C_1-6알킬기를 나타낸다)를 나타낸다.

R^x2은 -O-A², -S-A², -N(R^A)A², 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 4 내지 8 원자 헤테로고리기 (예를 들면, 1-피롤리디닐기, 1-모포리닐기, 1-피페라지닐기 또는 1-피페리딜기) 등이다.

R^x3은 시아노기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_3-8시클로알킬기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알케닐기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알키닐기, 및 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴기와 같은 -A⁰-A¹-A²로 표시되는 기를 나타낸다.

A^2COOR는 C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, 또는 C_6-10아릴 C_1-6알킬기를 나타내며, 이들 각각은 에스터기를 함유한다.

A^2COOH는 C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, 또는 C_6-10아릴 C_1-6알킬기를 나타내며, 이들 각각은 카복실산을 함유한다.

A^2NO2은 C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, 또는 C_6-10아릴 C_1-6알킬기를 나타내며, 이들 각각은 니트로기를 함유한다.

A^2NH2은 C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, 또는 C_6-10아릴 C_1-6알킬기를 나타내며, 이들 각각은 아미노기를 함유한다.

A^2CN은 C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, 또는 C_6-10아릴 C_1-6알킬기를 나타내며, 이들 각각은 니트릴기를 함유한다.

A^CONH2은 C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, 또는 C_6-10아릴 C_1-6알킬기를 나타내며, 이들 각각은 카복실릭 아미드기를 함유한다.

M은 -MgCl, -MgBr, -Sn(R^z)₃(여기서, R^z는 상기 정의된 바와 같다)를 나타낸다.

용어 "실온"은 약 20~30℃의 온도를 의미한다.

T^1a은 T¹으로 표시되는 기로 정의되며, 또는 하기 화학식의 기

,

하기 화학식으로 표시되는 기

(여기서, R³¹~R⁴⁴은 상기 정의된 바와 같으나, R³¹~R⁴⁴중 어느 하나가 -NH-R^p3를 나타낸다), 또는 하기 화학식으로 표시되는 기로 나타낸다.

(여기서, R³¹~R⁴⁰은 상기 정의된 바와 같으나, R³¹~R⁴⁰중 어느 하나가 -NH-R^p3를 나타낸다).

하기 반응식으로 표시되는 반응예에서, 특별한 기재가 없는 한, 사용되는 시약, 촉매의 양, 및 다른 것들(당량, 중량%, 및 중량비)은 각각의 반응식에서 주요 화합물에 대한 비율로 나타낸다. 주요 화합물이란 반응식에서 화학식으로 표시되며 본 발명의 화합물의 기본 골격을 갖는 화합물을 의미한다.

제조방법 A

[단계 A1]

본 단계에서, 화합물(1a)[CAS No. 56160-64-6]에 -NH- 보호 시약을 반응시켜 화합물(2a)을 얻는다. 반응 조건은 사용된 -NH- 보호 시약에 따라 선택된다. 일반적으로 반응은 상기 시약을 사용한 보호기를 도입하는 조건 하에서 수행될 수 있다.

-NH- 보호 시약으로서는 일반적으로 -NH- 보호기를 도입하기 위해 사용된 시약일 수 있다. 구체적으로는 -NH- 보호기 클로로메틸피발레이트(chloromethyl pivalate)를 포함한다. 1~2 당량의 보호 시약을 사용하는 것이 바람직하다. 반응 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 및 디메톡시에탄을 포함한다. N,N-디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다.

반응은 염기 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응에 사용된 염기는 탄산세슘(cesium carbonate), 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 수소화나트륨(sodium hydride)을 포함한다. 바람직하게는 수소화나트륨을 사용한다. 이 경우, 염기는 1~5 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 0℃ ~ 150℃에서 수행될 수 있다. 바람직한 반응 온도는 실온이다.

[단계 A2]

본 단계에서, 화합물(2a)과 화합물(2a-2)을 반응시켜 화합물(3a)을 얻는다.

화합물(2a-2)는 알킬할라이드와 같은 전자친화성 시약인 어느 화합물일 수 있다. 구체적인 예로는 요오드메탄, 요오드에탄, 요오드프로판, 및 벤질브로마이드와 같은 알킬할라이드; 알릴브로마이드, 1-브로모-3-메틸-2-부텐과 같은 알케닐할이드; 및 프로파길브로마이드(propargyl bromide), 1-브로모-2-부틴과 같은 알키닐할라이드를 포함한다. 전자친화성 시약은 1~2 당량 사용 것이 바람직하다.

반응 용매로는 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈,디옥산, 테트라히드로퓨란, 및 톨루엔을 포함한다.

반응은 염기 존재 또는 염기 비존재 하에서도 행할 수 있다. 반응에서 사용된 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸리튬, 메틸리튬, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 및 칼륨비스(트리메틸시릴)아미드를 포함한다. 이 경우, 염기는 1~2 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 0℃ ~ 150℃에서 수행될 수 있다.

[단계 A3]

본 단계에서, 화합물(3a)의 7번 위치에 있는 벤질기를 제거시켜 화합물(4a)을 얻는다.

구체적으로 예를 들면, 수소 분위기하, 금속촉매 존재 하에서 촉매 환원 반응에 의해, 화합물(3a)로부터 화합물(4a)을 얻을 수 있으나, 반응 조건이 이에 한정되지 않는다.

반응 용매로는, 구체적으로는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세트산, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 및 톨루엔을 포함한다. 금속촉매로서는 팔라듐 탄소, 산화백금, 및 레이니 니켈(Raney nickel)을 포함한다. 금속촉매는 0.5~50 중량% 사용하는 것이 바람직하다. 수소기압은 1~5기압인 것이 바람직하다. 반응은 0℃ ~ 150℃에서 수행될 수 있다.

[단계 A4]

본 단계에서, 화합물(4a)과 화합물(4a-2)을 반응시켜 화합물(5a)을 얻는다.

화합물(4a-2)의 구체적인 예는 요오도메탄, 요오드에탄, 요오드프로판, 및 벤질브로마이드와 같은 알킬할라이드; 알릴브로마이드 및 1-브로모-3-메틸-2-부텐 과 같은 알케닐할라이드; 또는 프로파길브로마이드, 1-브로모-2-부틴과 같은 알키닐할라이드 이다. 이러한 할라이드는 1~2 당량 사용하는 것이 바람직하다.

반응 용매로는 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산, 테트라히드로퓨란, 톨루엔을 포함한다.

반응은 염기 존재 하 또는 염기 비존재 하에서도 행할 수 있다. 반응에 사용된 염기로서는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸리튬, 메틸리튬, 리튬비스(트리메틸시릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 및 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드를 포함한다. 이 경우, 염기를 1~4 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 0℃ ~ 150℃에서 수행될 수 있다.

구리촉매 및 염기 존재 하에 화합물(4a)과 화합물(4a-2)를 반응시켜 화합물(5a)을 얻을 수도 있다. 이 경우, 구리촉매를 0.1~2 당량, 염기를 1~10 당량 사용하는 것이 바람직하다.

상기 반응에서, 화합물(4a-2)은 X가 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴기 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴기이며, U²은 -B(OH)₂또는 이와 같은 아릴보론산, 헤테로아릴보론산일수 있다. 화합물(4a-2)을 1~3 당량 사용하는 것이 바람직하다.

이 경우, 반응 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈을 포함한다.

염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 및 N,N-디메틸아미노피리딘을 포함한다. 구리촉매는 초산구리(Ⅱ), 트리플루오로아세테이트 구리(Ⅱ), 염화구리(Ⅱ), 및 요오드화 구리(Ⅱ)를 포함한다. 반응은 0℃ ~ 150℃에서 수행될 수 있다.

[단계 A5]

본 단계에서, 화합물(5a)에 할로겐화제를 반응시켜 화합물(6a)를 얻는다.

할로겐화제로는, 구체적으로 예를 들면, N- 클로로숙신이미드, N-브로모 숙신이미드, 및 N-요오드숙신이미드를 포함한다. 이러한 할로겐화제는 1~4당량 사용하는 것이 바람직하다.

반응 용매로는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄을 포함한다. 반응은 0℃ ~ 150℃에서 수행될 수 있다.

[단계 A6]

본 단계에서, 화합물(6a)에 화합물(7a)을 반응시켜 화합물(8a)을 얻는다. 이 경우, 화합물(7a)은 1~4 당량 사용하는 것이 바람직하다.

반응은 예를 들면, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 톨루엔, 자일렌과 같은 용매에서,또는 용매 없이 수행될 수 있다. 반응은 염기 존재 하 또는 비존재 하에서 0℃ ~ 200℃에서 수핼될 수 있다. 염기는 트리에틸아민, 탄산칼륨, 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데센을 포함한다. 이 경우, 염기는 1~4 당량 사용하는 것이 바람직하다.

[단계 A7]

본 단계에서, 화합물(8a)의 3 위치의 -NH- 보호기를 제거시켜 화합물(9a)을 얻는다. 반응 조건은 제거된 -NH- 보호기에 따라 선택된다. 탈보호반응은 보호기에 일반적으로 사용되는 조건 하에서 수행될 수 있다.

예를 들면, R^p2가 피발릴옥시메틸기 일때, 반응은 메탄올 또는 메탄올과 테트라히드로퓨란과의 혼합 용액에서 나트륨메톡시드, 수소화나트륨, 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센과 같은 염기를 사용하여 0℃ ~ 150℃에서 수행될 수 있다. 이 경우, 염기는 0.1~2 당량 사용하는 것이 바람직하다.

택일적으로, R^p2이 트리메틸실릴에톡시메틸기 일때, 반응은 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 또는 디메톡시에탄과 같은 용매에서, 테트라부틸암모늄플루오라이드 또는 세슘플루오라이드와 같은 플루오라이드 시약을 사용하여 0℃ ~ 150℃의 온도에서 수행될 수 있다. 이 경우, 플루오라이드 시약은 1~5 당량 사용하는 것이 바람직하다.

[단계 A8]

본 단계에서, 화합물(9a)을 클로리네이트화하여 화합물(10a)을 얻는다.

반응 조건으로서는 특별히 제한되지 않고, 클로리네이트화에 일반적으로 사용되는 표준 반응 조건하에서 행할 수 있다. 예를 들면, 반응은 옥시염화 인(phosphorous oxychloride)과 같은 용매에서 0℃ ~ 150℃에서 행할 수 있다. 이 경우, 할로겐화제는 중량비로 10~200 배의 양을 사용하는 것이 바람직하다.

R^p3은t-부톡시카보닐기 또는 이와 같을때, 옥시염화인 또는 이와 같은 것을 사용하는 상기 기재된 조건 하에서 제거되는 경우, 보호기를 다시 도입해야 한다.

보호 조건으로서는 특별히 제한되는 것은 없다.t-부톡시카보닐기의 경우, 반응은 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄과 같은 용매에서, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소칼륨, 염화수소나트륨, 또는 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에, 디-t-부틸 디카보네이트와 같은 -NH- 보호 시약을 사용하여 0℃ ~ 150℃에서 행할 수 있다.

[단계 A9]

본 단계에서, 화합물(10a)에 화합물(11a-2)을 반응시켜 화합물(11a)을 얻는 다.

화합물(11a-2)는 A²-OH로 표시되는 알콜 화합물 또는 페놀 화합물, A²(R^A)NH 등으로 표시되는 아민 화합물, A²-SH 로 표시되는 티올 화합물을 포함한다. 이 경우, 화합물(11a-2)은 1~10당량 또는 중량비로 5~100 배 사용하는 것이 바람직하다.

반응 용매로는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 메탄올, 및 에탄올을 포함한다.

반응은 염기 존재 하 또는 염기 비존재 하에서도 행할 수 있다. 반응에 사용된 염기는 수산화 리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸리튬, 메틸리튬, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드, 및 트리에틸아민을 포함한다. 이 경우, 염기는 1~10 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 0℃ ~ 150℃에서 행할 수 있다.

[단계 A10]

본 단계에서, 화합물(10a)과 화합물(13a)을 금속촉매 존재 하에서 반응시켜 화합물(12a)을 얻는다. 이 경우, 화합물(13a)은 1~50 당량 사용하는 것이 바람직하다.

금속촉매로는 팔라듐 촉매 또는 구리촉매를 포함한다. 팔라듐 촉매는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(tetrakis triphenylphosphine palladium), 아세트산 팔라듐 및 디벤질리덴아세톤 팔라듐을 포함한다. 구리촉매는 요오드화 구리를 포함한다. 금속촉매는 0.01~2 당량 사용하는 것이 바람직하다.

반응은 유기포스포러스 리간드 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응이 유기포스포러스 리간드 존재 하에서 수행할 경우, 리간드는o-톨일포스핀 및 디페닐포스피노페로센을 포함한다. 이 경우, 유기포스포러스 리간드는 금속촉매에 대하여 1~5당량 사용하는 것이 바람직하다.

반응은 염기 존재 하 또는 염기 비존재 하에서도 행할 수 있다. 반응에 사용된 염기는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 인산칼륨, 리튬비스(트리메틸시릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸시릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸시릴)아미드, 및 트리에틸아민을 포함한다. 반응은 0℃ ~ 150℃에서 행할 수 있다.

[단계 A11]

본 단계에서, 화합물(10a)을 시아노화 시약과 반응시켜 화합물(14a)을 얻는다.

시아노화 시약은, 구체적으로 예를 들면 시안화나트륨, 시안화칼륨을 포함한다. 시아노화 시약 화합물은 1~20 당량 사용하는 것이 바람직하다.

반응 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 메탄올, 및 에탄올을 포함한다. 반응은 0℃ ~ 150℃에서 행할 수 있다.

[단계 A12]

본 단계에서, 화합물(14a)의 시아노기를 가수분해시켜 화합물(15a)을 얻는다. 반응 조건으로서는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 반응은 시아노기를 가수분해시켜 카바모일기로 변환하는 반응에 일반적으로 사용되는 조건 하에서 행할 수 있다.

반응 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 및 테트라히드로퓨란과 메탄올의 혼합 용매를 포함한다.

반응은 염기 존재 하 또는 염기 비존재 하에서도 행할 수 있다. 염기가 사용되었을때, 반응은 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 암모니아와 같은 염기 수용액을 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 과산화수소 수용액(바람직하게는 30% 과산화수소 수용액)을 가한 후에 행할 수 있다.

반응은 0℃ ~ 150℃에서 행할 수 있다.

[단계 A13]

본 단계에서, 화합물(16a)의 R^p3을 제거시켜 화합물(17a)을 얻는다. 화합물(16a)로서 화합물(11a), (12a), (14a), (15a) 등을 사용할 수 있다.

R^p3의 탈보호 반응은 -NH- 보호기를 제거하기 위해 표준 반응 조건 하에서 행할 수 있다.

예를 들면, R^p3가t-부톡시카보닐기 일때, 반응은 무수 염화수소 메탄올 용액, 무수 염화수소 에탄올 용액, 무수 염화수소 디옥산 용액, 트리플루오로아세트산, 또는 포름산과 같은 산존재 하에서 수행될 수 있다.

화합물(10a)의 다른 제조 방법을 하기에 기재한다.

[단계 A14]

본 단계에서, 화합물(18a)을 클로리네이트화하여 화합물(19a)을 얻는다. 반응 조건으로서는 특별히 제한되는 것은 아니고, 반응은 클로리네이트화에 사용되는 표준 반응 조건 하에서 행할 수 있다. 예를 들면, 반응은 옥시염화인과 같은 용매에서 0℃ ~ 150℃에서 행할 수 있다. 클로리네이트화제는 중량비로 10~200 배 사용하는 것이 바람직하다.

R^p3가t-부톡시카보닐기 또는 이와 같을때, 옥시염화인 등을 사용하는 상기 기재된 조건하에서 제거되는 경우, 보호기를 다시 도입해야 한다.

보호반응 조건으로서는 특별히 제한되는 것은 아니지만, R^p3가t-부톡시카보닐기 일때, 반응은 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 및 디메톡시에탄과 같은 용매에서, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 이탄산수소칼륨(potassium bicrbonate), 이탄산수소나트륨, 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에, 디-t-부틸 디카보네이트(di-t-butyl dicarbonate)와 같은 -NH- 보호 시약을 사용하여 0℃ ~ 150℃에서 수행될 수 있다.

[단계 A15]

본 단계에서, 화합물(19a)을 부분 가수분해하여 화합물(20a)을 얻는다. 반응은 아세트산나트륨, 탄산칼륨, 또는 수산화나트륨과 같은 염기 존재 하에서 행한다. 염기는 1~10 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응 용매는 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로퓨란, 물 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 반응은 0℃ ~ 100℃에서 행할 수 있다.

[단계 A16]

본 단계에서, 화합물(20a)과 화합물(21a)을 반응시켜 화합물(22a)을 얻는다. 반응은 제조 방법 A의 [단계 A2]와 같은 조건으로 행할 수 있다.

화합물(19a)의 다른 제조 방법을 하기에 기재한다.

[단계 A17]

본 단계에서, 화합물(23a) [CAS No. 1076-22-8] 및 화합물(4a-2)을 치환 반응시켜 화합물(24a)을 얻는다.

반응은 제조 방법 A의 [단계 A4]와 같은 조건으로 행할 수 있다.

[단계 A18]

본 단계에서, 화합물(24a)에 할로겐화제를 반응시켜 화합물(25a)을 얻는다.

반응은 제조 방법 A의 [단계 A5]와 같은 조건으로 반응을 행할 수 있다.

[단계 A19]

본 단계에서, 화합물(25a)을 클로리네이트화하여 화합물(26a)을 얻는다.

반응 조건으로서는 특별히 제한되는 것은 아니지만, 화합물(25a) 및 옥시염화인, 오염화인 또는 그 혼합물을 용매에서, 또는 용매 없이 0℃ ~ 150℃에서 반응을 행할 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 아세토니트릴, 디클로로에탄을 포함한다.

[단계 A20]

본 단계에서, 화합물(26a)와 화합물(7a)을 반응시켜 화합물(19a)를 얻는다.

반응은 제조 방법 A의 [단계 A6]와 같은 반응 조건으로 행할 수 있다.

제조 방법 B

[단계 B1]

본 단계에서, 화합물(1b)을 벤질화하고, 당쇄 (sugar chain)를 절단하여 화합물(2b)을 얻는다.

반응 조건으로서는 특별히 제한되지 않는다. 화합물(2b)은 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 메탄올, 또는 에탄올과 같은 용매에서, 0℃ ~ 150℃에서 벤질브로마이드와 반응시키고, 3~10 당량의 염산을 첨가하고, 0℃ ~ 150℃에서 혼합물을 작용시켜 당쇄 부분을 절단하여 얻을 수 있다. 벤질브로마이드는 1~3 당량 사용하는 것이 바람직하다.

[단계 B2]

본 단계에서, 화합물(2b)에 할로겐화제를 반응시켜 화합물(3b)을 얻는다. 할로겐화의 반응은 제조 방법 A의 [단계 A5]와 같은 조건으로 행할 수 있다.

[단계 B3]

본 단계에서, 화합물(3b)에 화합물(4b)을 반응시켜 화합물(5b)을 얻는다. 반응은 제조 방법 A의 [단계 A6]와 같은 조건으로 행할 수 있다.

[단계 B4]

본 단계에서, 화합물(5b)와 화합물(5b-2)을 반응시켜 화합물(6b)을 얻는다. 반응은 제조 방법 A의 [단계 A2]와 같은 조건으로 행할 수 있다.

[단계 B5]

본 단계에서, 화합물(6b)의 R^p3을 제거시켜 화합물(7b)을 얻는다. 반응은 제조 방법 A의 [단계 A13]과 같은 조건으로 행할 수 있다.

제조 방법 B-2

하기 화학식으로 표시되는 화합물(9b)는 상기 기재된 제조 방법 A의 [단계 A6]에서 화합물(7a) 대신에, H-T^1a로 표시되는 화합물(8b)를 사용하여 [단계 A6]과 같은 조건 하에서 반응시키고, 그 다음 상기 기재된 [단계 A7] ~ [단계 A13]을 적당히 적용시켜 얻을 수 있다.

또한, 하기 화학식으로 표시되는 화합물(10b)는 상기 기재된 제조 방법 B의 [단계 B3]에서 화합물(3b) 대신에 H-T^1a로 표시되는 화합물(8b)를 [단계 B3]과 같은 조건 하에서 반응시키고, 그 다음 상기 기재된 [단계 B4]~[단계 B6]을 적당히 적용시켜 얻을 수 있다.

바람직하게 화합물(8b)는 피페리딘-3-일 카밤산t-부틸에스터를 포함한다.

제조 방법 C

[단계 C1]

본 단계에서, 화합물(1c)와 화합물(1c-2)를 반응시켜 화합물(2c)을 얻는다. 반응은 제조 방법 A의 [단계 A4]와 같은 조건으로 행할 수 있다.

[단계 C2]

본 단계에서, 화합물(1c)을 에탄올과 반응시켜 화합물(3c)을 얻는다.

예를 들어, 화합물(3c)는 황산, 염산과 같은 산 존재 하에서 화합물(2c)의 에탄올 용액을 환류가열시켜서 얻을 수 있다. 그러나, 반응 조건은 이에 한정되지 않는다. 이 경우, 산은 1~2 당량 사용하는 것이 바람직하다.

[단계 C3]

본 단계에서, 화합물(2c)를 에탄올과 반응시켜 화합물(4c) 및 (5c)을 얻는다. 반응은 제조 방법 C의 [단계 C2]와 같은 조건으로 행할 수 있다.

[단계 C4]

본 단계에서, 화합물(3c)과 화합물(3c-2)을 반응시켜 화합물(4c) 및 (5c)를 얻는다. 반응은 제조 방법 A의 [단계 A4]와 같은 조건으로 행할 수 있다.

[단계 C5]

본 단계에서, 화합물(4c)를 화합물(6c)과 반응시켜 화합물(7c)을 얻는다. 반응은 제조 방법 A의 [단계 A6]와 같은 조건으로 행할 수 있다.

[단계 C6]

본 단계에서, 화합물(7c)를 티오아미드화시켜 화합물(8c)을 얻는다. 반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 및 디메톡시에탄을 포함한다. 티오아미드화 시약으로서는 황화암모늄, 황화나트륨, 및 황화수소을 포함한다. 티오아미드화 시약은 2~10 당량 사용하는 것이 바람직하다. 티오아미드화 반응을 행하는 시약으로서 황화수소를 사용할 경우, 반응은 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재 하에서 수행된다. 반응은 0℃ ~ 150℃에서 수행될 수 있다.

[단계 C7]

본 단계에서, 화합물(8c)을 메틸화 시약과 반응시켜 화합물(9c)을 얻는다. 메틸화 시약으로서는 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(trimethyl oxonium tetrafluoroborate), 메틸설페이트, 요오드화메틸, 및 트리메틸 포스피트 (trimethyl phosphite)를 포함한다. 메틸화 시약은 1.0~1.5 당량 사용하는 것이 바람직하다.

메틸화 시약으로서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트을 사용할 때, 화합물(9c)는 디클로로메탄과 같은 할로겐계 용매 중에, 0℃ ~ 50℃에서 반응을 행하여서 얻을 수 있다.

메틸화 시약으로서 메틸설페이트, 요오드화메틸, 트리메틸 포스피트를 사용할 때, 화합물(9c)는 탄산칼륨, 트리에틸아민, 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재 하에서 반응을 행하여 얻을 수 있다. 이 경우, 염기는 1.0~1.5 당량 사용하는 것이 바람직하다. 반응 용매로서는 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 및 디메톡시에탄을 포함한다. 반응은 0℃ ~ 100℃에서 수행될 수 있다.

[단계 C8]

본 단계에서, 화합물(9c)은 가수분해되어 화합물(10c)이 된다.

상기 가수분해를 위한 반응 조건은 특별히 한정되지 않는다. 반응은 0℃ 내지 80℃의 온도 범위와 황산, 염산, 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산 존재 하에서 에탄올과 물의 혼합 용매에서 수행될 수 있다. 이 경우, 산은 5 내지 50 당량을 사용하는 것이 바람직하다.

R^p3가 상기 기재된 조건 하에서 제거되는 t-부톡시카보닐기일때, 보호기는 다시 도입되어야 한다. 보호기 도입을 위한 반응 조건은 특별히 한정되지 않는다. R^p3이 t-부톡시카보닐기일때, 반응은 0℃ 내지 80℃의 온도 범위와 피린딘, 4-아미노피리딘, 트리에틸아민, 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재 하에서 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 또는 테트라히드로퓨란과 같은 용매에서, t-부틸 디카보네이트와 같은 시약을 사용하여 진행된다. 이 경우, 염기는 2 내지 3 당량을 사용하는 것이 바람직하다.

[단계 C9]

본 단계에서, 화합물(10c)은 환원제와 반응하여 화합물(11c)로 된다.

상기 환원을 위한 반응 조건은 특별히 한정되지 않는다. 반응은 0℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 벤젠, 에탄올, 2-프로판올, 또는 아세톤과 같은 용매에서 레이니 니켈(Raney nickel)의 존재 하에서 반응물(10c)과 수소를 반응시킴으로써 진행될 수 있고, 다른 방법으로는 0℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 메탄올, 에탄올, 또는 2-메틸-2-프로판올과 같은 용매, 또는 물과 테트라히드로퓨란의 혼합 용매에서 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제와 반응 화합물(10c)을 반응시킴으로써 진행될 수 있고, 또 다른 방법으로는 0℃ 내지 50℃의 온도 범위내에서 메탄올, 에탄올, 2-메틸-2-프로판올과 같은 용매에서 머큐릭 아세테이트(mercuric acetate)와 같은 수은염(mercury salt) 1 내지 5 당량의 존재 하에서 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제를 반응 화합물(10c)과 반응시킴으로써 진행될 수 있다. 환원제는 2 내지 3 당량을 사용하는 것이 바람직하다.

[단계 C10]

본 단계에서, 화합물(11c)은 산화 반응을 하여 화합물(12c)이 된다.

망간 디옥사이드(manganese dioxide), 피리디늄 클로로크로메이트(pyridinium chlorochromate), 또는 피리디늄 디크로메이트(pyridinium dichromate)와 같은 산화제가 산화 반응에 사용될 때, 화합물(12c)은 20℃ 내지 80℃의 온도 범위내에서 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 용매에서 반응을 진행시켜 얻을 수 있다. 다른 방법으로, 화합물(12c)은 또한 Swern 산화와 같은 1차 알콜을 알데히드로 산화시키기 위한 표준 조건 하에서 반응을 수행하여 얻을 수 있다. 산화제는 5 내지 20 당량이 바람직하다.

[단계 C11]

본 단계에서는 화합물(12c)를 화합물(13c)과 반응시켜 화합물(17c)이 된다. 이 경우에는 화합물(13c)은 2 내지 10 당량의 사용이 바람직하다.

예를 들면, 화합물(17c)은 20℃ 내지 150℃의 온도 범위에서 메탄올, 에탄올, 1-메틸-2-피롤리돈, 1,4-디옥산, 데트라히드로퓨란, 또는 디메톡시에탄과 같은 용매에서 또는 용매를 사용하지 않은 조건하에서 화합물(12c)과 화합물(13c)을 결합시켜 얻을 수 있다. 그러나, 반응 조건은 이에 한정되지 않는다.

[단계 C12]

본 단계에서 화합물(12c)를 히드라진과 반응시켜 화합물(15c)이 된다.

상기 반응은 제조방법 C의 [단계 C11]에서 사용되는 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다. 히드라진은 2 내지 10 당량을 사용하는 것이 바람직하다.

[단계 C13]

본 단계에서, 화합물(15c)과 화합물(16c)의 치환 반응에 의해 화합물(17c)이 된다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A2]에서 사용되는 것과 같은 조건하에서 수행될수 있다. 화합물(16c)의 1 내지 3 당량을 사용하는 것이 바람직하다.

[단계 C14]

본 단계에서, 화합물(17c)의 R^p3가 제거되어 화합물(14c)이 된다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A13]에서 사용되는 것과 같은 조건하에서 수행될 수 있다.

[단계 C15]

본 단계에서, 화합물(5c)은 화합물(6c)과 반응하여 화합물(18c)이 된다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A6]에서 사용되는 것과 같은 조건하에서 수행될 수 있다.

[단계 C16]

본 단계에서, 화합물(18c)은 가수분해되어 화합물(19c)이 된다.

상기 가수분해에 대한 반응 조건에는 특별한 한정이 없다. 예를 들면, 화합물(19c)은 0℃ 내지 100℃의 온도 범위와 염기의 존재 하에서 화합물(18c)을 적용하여 얻어질 수 있다.

반응 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 물, 또는 그의 혼합물이다. 염기로는 수산화리듐, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨을 포함한다. 염기는 1 내지 2 당량을 사용하는 것이 바람직하다.

[단계 C17]

본 단계에서, 화합물(19c)은 환원제와 반응하여 화합물(20c)이 된다. 환원은 카복실산의 메틸 알콜로의 환원을 위한 기준 조건하에서 수행될 수 있다.

환원제는 보란-테트라히드로퓨란 복합체(borane-tetrahydrofuran complex)와보란-메틸 설파이드 복합체(borane-methyl sulfide complex)와 같은 보란 유도체 및 소듐 보로하이드라이드를 포함한다. 환원제는 5 내지 30 당량의 사용이 바람직하다.

보란 유도체가 환원제로 사용될 때, 화합물(20c)은 -78℃ 내지 35℃의 온도 범위에서 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 또는 디메톡시에탄과 같은 용매를 사용하여 반응을 수행함으로써 얻어질 수 있다.

다른 방법으로, 소듐 보로하이드라이드가 환원제로 사용될 때, 첫째로, 화합물(19c)을 -78℃ 내지 20℃의 온도 범위에서 이소부틸 클로로포메이트와 같은 활성제와 반응시키고, 그 다음 -78℃ 내지 35℃의 온도 범위에서 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제와 반응시켜 화합물(20c)을 얻는다. 반응 용매로는 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 및 디메톡시에탄이 있다.

[단계 C18]

본 단계에서, 화합물(20c)을 티오아미데이트(thioamidate)화 하여 화합물(21c)을 얻는다. 반응은 C 제조방법의 [단계 C6]에서 사용되는 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 C19]

본 단계에서, 화합물(21c)을 염기 존재 하에 실레이팅 시약(silylating agent)과 반응시켜 화합물(22c)을 얻는다.

반응 용매는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 및 디메톡시에탄을 포함한다. 염기는 이미다졸, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 실레이팅 시약은 t-부틸디메틸클로로실란, 및 t-부틸클로로디페닐실란을 포함한다. 염기는 1.0 내지 1.5 당량, 실레이팅 시약은 1.0 내지 1.5 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 0℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

[단계 C20]

본 단계에서, 화합물(22c)을 메틸화시켜 화합물(23c)을 얻는다.

상기 반응은 C의 제조방법의 [단계 C7]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 C21]

본 단계에서, 화합물(23c)을 가수분해시켜 화합물(24c)을 얻는다.

상기 가수분해를 위한 반응 조건에는 특별한 한정이 있지 않다. 화합물(24c)은 황산, 염산, 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 산과 50℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 에탄올과 물의 혼합 용매에서 반응이 수행되어 얻어질 수 있다.

반응의 결과가 -R^p3의 제거를가져올 때, -NH-는 보호 반응을 통하여 다시 보호될 수 있다. 특히, 예를 들어, R^p3가 t-부톡시카보닐기이면, 반응은 t-부틸디카보네이트와 같은 시약을 사용하여, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 또는 테트라히드로퓨란과 같은 용매에서, 피리딘, 4-아미노피리딘, 트리에틸아민, 또는 N,N-디이소프로필 에틸아민과 같은 염기 존재 하에 0 내지 80의 온도 범위에서 반응시켜 얻을 수 있다. 그러나, 반응은 이에 한정되지 않는다.

제조방법 D

[단계 D1]

본 단계에서, 화합물(1d)을 화합물(1d-2)와 반응시켜 화합물(2d)을 얻는다.

특히, 화합물(1d-2)은, 예를 들면, 아이오도메탄, 아이오도에탄, 아이오도프로판, 벤질 브로마이드, 2-브로모아세토페논, 클로로메틸 벤질 에테르, 및 브로모아세토니트릴과 같은 알킬 할라이드; 알릴브로마이드와 1-브로모-3-메틸-2-부텐과 같은 알케닐 할라이드; 프로파길 브로마이드와 1-브로모-2-부틴과 같은 알키닐 할라이드를 포함한다. 화합물(1d-2)은 1 내지 1.5 당량을 사용하는 것이 바람직하다.

반응 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 및 디클로로메탄을 포함한다. 반응은 염기 존재 하에서 또는 염기 없이 수행할 수 있다. 반응에 사용된 염기로는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데센, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 및 수소화 나트륨을 포함한다. 이 경우, 염기는 1 내지 1.5 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

[단계 D2]

본 단계에서, 화합물(2d)을 니트라이트 염과 반응시켜 화합물(3d)을 얻는다.

반응 용매는 물과 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 및 1,4-디옥산 중의 어느 한 용매와의 혼합 용매를 사용한다. 아질산염(nitrite salt)은 아질산 나트륨(sodium nitrite)과 아질산 칼륨(potassium nitrite)을 포함한다. 아질산염은 3 내지 5 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 20 ℃ 내지 120 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

[단계 D3]

본 단계에서, 화합물(3d)을 암모니아와 반응시켜 화합물(4d)을 얻는다. 암모니아는 10 내지 20 당량을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 반응은 메탄올, 에탄올, 또는 1,4-디옥산과 같은 용매와 20 ℃ 내지 200 ℃ 온도 범위에서 수행될 수 있다.

[단계 D4]

본 단계에서, 화합물(4d)을 수소 기체 하에서 또는 금속 촉매를 사용하여 히드라진 2 내지 3 당량의 존재 하에서 촉매 환원 반응을 시켜 화합물(5d)을 얻는다.

반응 용매는 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미이드, 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 금속 촉매는 팔라듐 카본(palladium carbon), 플라티늄 옥사이드(platinum oxide), 및 레이니 니켈(Raney nickel)을 포함한다. 금속 촉매의 양은 0.5 내지 10 중량%가 바람직하다. 반응의 온도는 0 ℃ 내지 150 ℃ 범위이다.

[단계 D5]

본 단계에서, 화합물(5d)을 오르토포메이트 에스터(orthoformate ester)와 반응시켜 화합물(6d)을 얻는다.

상기 반응은 초산 무수물(acetic anhydride)와 같은 카복실산 무수물(carboxylic anhydride)의 존재 하에 수행시킨다. 오르토포메이트 에스터는 메틸 오르토포메이트(methyl orthoformate)와 에틸 오르토포메이트(ethyl orthoformate)를 포함한다. 오르토포메이트 에스터의 양은 중량으로 1 내지 20배로, 카복실산 무수물은 3 내지 10 당량을 사용하는 것이 바람직하다.

[단계 D6]

본 단계에서, 화합물(6d)의 1번 위치에 있는 NH기를 보호하여 화합물(7d)을 얻는다.

보호 시약은 N,N-디메틸설파모일 클로라이드(N,N-dimethylsulfamoyl chloride), 트리틸 클로라이드(trityl chloride), 디-t-부틸 디카보네이트(di-t-butyl dicarbonate), 및 벤질브로마이드를 포함한다. 보호 시약은 1 내지 1.5 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 반응 용매는 디클로로메탄, 클로포름, 카본 테트라클로라이드, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 및 테트라히드로퓨란을 포함한다. 염기는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데센, 트리에틸아민, 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함한다. 전형적으로, 염기는 1.2 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 보호 시약이 디-t-부틸 디카보네이트일때, 4-디메틸아미노피리딘을 0.005 내지 0.1 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 20 ℃ 내지 200 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

[단계 D7]

본 단계에서, 화합물(7d)을 염소화시켜 화합물(8d)을 얻는다.

반응 조건에는 특별한 한정이 없다. 예를 들면, 반응은 하기와 같이 수행된다. 화합물(7d)을 -100 ℃ 내지 20 ℃의 온도 범위에서 염기와 반응시킨 후, 염소화 시약과 반응시킨다. 이 반응은 화합물(8d)을 형성한다. 또한 화합물(8d)은 염소화 시약 존재 하에 화합물(7d)과 염기를 반응시켜 얻을 수도 있다. 반응의 용매는, 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 및 1,4-디옥산을 포함한다. 염기는 n-부틸리듐, t-부틸리듐, 리듐 디이소프로필아미드, 리듐 비스(트리메틸실릴)아미드, 및 마그네슘 디이소프로필아미드를 포함한다. 염기는 1 내지 1.5 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 염소화 시약은 헥사클로로에탄과 N-클로로 숙신이미드를 포함한다. 염소화 시약은 1 내지 3당량을 사용하는 것이 바람직하다.

[단계 D8]

본 단계에서, 화합물(8d)을 화합물(9d)과 반응시켜 화합물(10d)을 얻는다.반응은 제조방법 A의 [단계 A6]에서와 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 D9]

본 단계에서, 화합물(10d)와 화합물(10d-2)을 치환 반응시켜 화합물(11d)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A4]에서와 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 D10]

본 단계에서, 화합물(11d)의 R^p3를 제거시켜 화합물(12d)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A13]에서와 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 D11]

본 단계에서, 화합물(11d)의 5번 위치에 있는 기를 탈알킬화시켜 화합물(13d)을 얻는다. 탈알킬화의 반응 조건에는 특별한 한정이 없다. 예를 들면, 반응은 하기와 같이 수행될 수 있다.:

R¹이 벤질옥시메틸기 일때, 화합물(11d)을 3 내지 10 당량의 보론 트리브로마이드 또는 보론 트리클로라이드와 디클로로메탄과 같은 용매에서 -100℃ 내지 20℃의 온도 범위에서 반응시킨다. 이 반응에 의해 화합물(13d)이 얻어진다.

상기 반응에서 R^p3가 제거되었을때, -NH-는 보호 반응에 의해 재보호된다. 특히, 예를 들면, R^p3가 t-부톡시카보닐기일 때, 반응은 디-t-부틸 디카보네이트와 같은 반응물을 사용하여 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 또는 테트라히드로퓨란과 같은 용매와 피리딘, 4-아미노피리딘, 트리에틸아민, 또는N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 0 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 반응시킨다. 그러나, 반응이 이에 한정되지 않는다.

[단계 D12]

본 단계에서, 화합물(13d)을 화합물(13d-2)와 반응시켜 회합물(14d)을 얻는다. 반응은 제조 방법 D의 [단계 D1]과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 D13]

본 단계에서, 화합물(14d)의 R^p3를 제거시켜 화합물(12d)을 얻는다. 반응은 반응은 제조 방법 A의 [단계 A13]과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

화합물(11d)를 얻을 수 있는 다른 방법을 하기에 기재한다.

[단계 D14]

본 단계에서, 화합물(8d)는 탈보호시켜 화합물(15d)을 얻는다.

상기 탈보호는 보호기 종류에 따른 표준 반응 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들면, t-부톡시카보닐기인 경우, 탈보호는 수산화나트륨, 탄산칼륨, 및 암모니아와 같은 염기를 사용하여 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 물, 또는 이들의 혼합 용매에서 0℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 반응시켜이루어질 수 있다. 용매와 염기가 이전 단계의 염소화 이후 추가되면, 탈보호는 화합물(8d)을 분리하지 않고 수행될 수 있다.

[단계 D15]

본 단계에서, X를 화합물(15d)에 도입시켜 화합물(16d)을 얻는다. 반응은 제조 방법 A의 [단계 A4]과 같은 조건 하에서 X-U²를 사용하여 수행될 수 있다.

알콜(X-OH)은 미츠노부 반응에 의해 도입될 수 있다. 특히, 화합물(16d)은 테트라히드로퓨란과 같은 용매에서 -70 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 알콜(X-OH)을 아조디카복실산 디알킬 에스터 및 트리페닐포스핀와 반응시켜 얻는다.

[단계 D16]

본 단계에서, 화합물(16d)을 화합물(9d)와 반응시켜 화합물(11d)을 얻는다.

상기 반응은 제조 방법 A의 [단계 A6]과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

제조방법 E

하기 화학식으로 표시되는 화합물(1e)은

[단계 C5]에서 사용한 것과 같은 반응 조건 하에서 상기 기재된 제조방법 C의 [단계 C5] 또는 [단계 C15]에서 화합물(6c) 대신에, H-T^1a로 표시되는 화합물(8b)을 사용하고, 상기 기재된 [단계 C6] 내지 [단계 C21]을 적당히 적용하여 얻을수 있다.

하기 화학식으로 표시되는 화합물(1e)은

[단계 D8]에서 사용한 것과 같은 반응 조건 하에서 상기 기재된 제조방법 D의 [단계 D8]에서 화합물(9d) 대신에, H-T^1a로 표시되는 화합물(8b)을 사용하고, 상기 기재된 [단계 D9] 내지 [단계 D13]을 적당히 적용하여 얻어을 수 있다.

제조방법 F

[단계 F1]

본 단계에서, 화합물(1f)의 에스터기를 가수분해시켜 화합물(2f)을 얻는다.반응은 제조방법 C의 [단계 C16]에서 사용한 것과 같은 반응 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 F2]

본 단계에서, 화합물(2f)의 R^p3를 제거시켜 화합물(3f)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A13]에서 사용한 것과 같은 반응 조건 하에서 수행될 수 있다.

제조방법 G

[단계 G1]

본 단계에서, 화합물(1g)의 니트로기를 환원시켜 화합물(2g)을 얻는다.

반응 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 물, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 환원제는 철, 주석, 및 아연을 포함한다. 촉매는 염산 및 염화암모늄과 같은 암모늄염을 포함한다. 반응은 20 ℃ 내지 120 ℃의 온도 영역에서 수행될 수 있다.

[단계 G2]

본 단계에서, 화합물(2g)의 R^p3를 제거시켜 화합물(3g)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A13]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

제조방법 H

[단계 H1]

본 단계에서, 화합물(1h)의 니트릴기를 가수분해시켜 화합물(2h)을 얻는다.

상기 반응 조건에는 특별한 한정이 없다. 예를 들면, 반응은 하기와 같이 수행된다. 화합물(2h)은 화합물(1h)을 -20 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도 범위와 염기의 존재 하에서 과산화수소와 반응시켜 얻을 수 있다. 용매는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란, 물, 또는 그 용매 혼합물을 포함한다. 염기는 암모니아와 트리에틸아민과 같은 알킬 아민을 포함한다.

[단계 H2]

본 단계에서, 화합물(2h)의 R^p3를 제거시켜 화합물(3h)을 얻는다. 반응은 제조반응 A의 [단계 A13]에서 사용한 것과 같은 반응 조건 하에서 수행될 수 있다.

제조방법 I

[단계 I1]

본 단계에서, 화합물(1i)을 알킬 금속 시약 또는 아릴 금속 시약과 반응시켜 화합물(2i)을 얻는다.

상기 반응의 조건에는 특별한 한정이 없다. 예를 들면, 반응은 하기와 같이 수행된다. 화합물(1i)은 디에틸 에테르 또는 테트라히드로퓨란과 같은 용매에서 -100 ℃ 내지 100 ℃의 온도 영역에서 알킬리듐, 아릴리듐, 알킬 그린야드 시약, 또는 아릴 그린야드 시약과 반응시킬 수 있다. 다른 방법으로는, 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 또는 1-메틸-2-피롤리돈같은 용매에서 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 알킬아연 또는 아릴아연과 반응시킬 수 있다.

[단계 I2]

본 단계에서, 화합물(2i)을 산화시켜 화합물(3i)을 얻는다. 알콜의 산화에 일반적으로 사용된는 전형적인 시약은 산화제로서 사용될 수 있다. 특히, 예를 들면, 이산화망간은 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 용매에서 20 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 산화제로서 사용될 수 있다. 다른 방법으로는, 삼산화황피리딘sulfur trioxide pyridine)이 디메틸설폭사이드와 같은 용매에서 20℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 산화제로서 사용될 수 있다. 또 다른 방법으로는, 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)이 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 용매에서 -50 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도 범위에서 산화제로서 사용될 수 있다.

[단계 I3]

본 단계에서, 화합물(3i)을 히드라진과 반응시켜 화합물(4i)을 얻는다. 반응은 제조방법 C의 [단계 C12]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 I4]

본 단계에서, 화합물(4i)과 화합물(5i)를 치환 반응시켜 화합물(6i)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A2]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 I5]

본 단계에서, 화합물(6i)의 R^p3를 제거시켜 화합물(7i)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A13]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 I6]

본 단계에서, 화합물(7i)의 R¹이 수소일 때 화합물(4i)의 R^p3를 제거시켜 화합물(7i)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A13]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

제조방법 J

[단계 J1]

본 단계에서, 화합물(1j)을 촉매 존재 하에 시아니데이션 시약(cyanidation agent)과 반응시켜 화합물(2j)을 얻는다. 시아니데이션 시약은 청산나트륨(sodiumcyanide), 및 청산칼륨을 포함한다. 촉매는 초산을 포함한다. 용매는, 예를 들면, 아세토니트릴을 포함한다. 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

[단계 J2]

본 단계에서, 화합물(2j)의 니트릴기를 가수분해시켜 화합물(3j)을 얻는다. 반응은 제조방법 H의 [단계 H1]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 J3]

본 단계에서, 화합물(3j)의 히드록실기를 산화시켜 화합물(4j)을 얻는다. 반응은 제조방법 I의 [단계 I2]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 J4]

본 단계에서, 화합물(4j)을 화합물(5j)와 반응시켜 화합물(6j)을 얻는다. 반응은 제조방법 C의 [단계 C11]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 J5]

본 단계에서, 화합물(6j)의 R^p3를 제거시켜 화합물(7j)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A13]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 J6]

본 단계에서, 화합물(6j)의 카바모일기을 염기 존재 하에 탈수소화시켜 화합물(8j)을 얻는다.

탈수소 시약은, 예를 들면, 포스포러스 옥시클로라이드를 포함한다. 염기는 트리에틸아민과 같은 알킬 아민을 포함한다. 용매는 디클로로메탄, 및 클로로포름을 포함한다. 다른 방법으로, 반응은 용매를 사용하지 않고 수행될 수 있다. 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

[단계 J7]

본 단계에서, 화합물(8j)의 R^p3를 제거시켜 화합물(9j)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A13]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

제조방법 K

[단계 K1]

본 단계에서, 화합물(1k)과 화합물(2k)를 치환반응시켜 화합물(3k)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A2]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수있다.

[단계 K2]

본 단계에서, 화합물(3k)과 화합물(4k)를 치환반응시켜 화합물(5k)을 얻는다. 화합물(5k)은, 예를 들면, 20℃ 내지 200℃의 온도 범위에서 메탄올, 에탄올, 1-메틸-2-피롤리돈, 1,4-디옥산, 테트라히드로퓨란, 또는 디메톡시에탄과 같은 용매에서 또는 용매를 사용하지 않고 화합물(3k)과 화합물(4k)의 혼합물을 반응시켜 얻을 수 있다. 그러나, 반응 조건이 이에 한정되지 않는다.

[단계 K3]

본 단계에서, 화합물(5k)를 염소화시켜 화합물(6k)을 얻는다. 반응은 제조방법 D의 [단계 D7]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 K4]

본 단계에서, 화합물(6k)을 화합물(7k)과 반응시켜 화합물(8k)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A6]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 K5]

본 단계에서, 화합물(8k)의 R^p5를 제거시켜 화합물(9k)을 얻는다.

R^p5에 대한 틸보호 반응은 -NH- 보호기를 제거하는 것과 같은 표준 반응 조건에서 수행될 수 있다.

예를 들면, R^p5가 벤질기일 때, 반응은 -78 ℃ 내지 -30 ℃ 의 온도 범위에서 액체 암모니아에 있는 리듐 또는 나트륨과 같은 금속을 사용하여 얻어질 수 있다.

[단계 K6]

본 단계에서, 화합물(9k)과 화합물(10k)를 치환반응시켜 화합물(11k)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A4]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 K7]

본 단계에서, 화합물(11k)의 R^p3를 제거시켜 화합물(12k)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A13]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

제조방법 L

[단계 L1]

본 단계에서, 화합물(1l)을 산화제 존재 하에 화합물(2l)과 반응시켜 화합물(3l)을 얻는다.

산화제는 염화철(III)과 같은 염을 포함한다. 용매는 메탄올, 에탄올, 및 물을 포함한다. 반응은 20 ℃ 내지 100 ℃의 온도 영역에서 수행될 수 있다.

상기와 같은 반응이 -R^p3를 제거할 때, -NH-는 보호 반응에 의해 재보호된다. 특히, 예를 들면, Pro3가 t-부톡시카보닐기일 때, 반응은 디-t-부틸 디카보네이트와 같은 시약을 사용하여 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 또는 테트라히드로퓨란과 같은 용매에서 피리딘, 4-아미노피리딘, 트리에틸아민, 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재 하에 0℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 그러나, 반응이 이에 한정되지 않는다.

[단계 L2]

본 단계에서, 화합물(3l)을 화합물(4l)과 반응시켜 화합물(5l)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A4]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 L3]

본 단계에서, 화합물(5l)의 R^p3를 제거시켜 화합물(6l)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A13]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

제조방법 M

[단계 M1]

본 단계에서, 화합물(1m)을 화합물(2m)과 반응시켜 화합물(3m)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A6]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 M2]

본 단계에서, 화합물(3m)을 화합물(4m)과 반응시켜 화합물(5m)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A4]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 M3]

본 단계에서, 화합물(5m)의 R^p3를 제거시켜 화합물(6m)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A13]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

제조방법 N

[단계 N1]

본 단계에서, 화합물(1n)을 알킬아민과 반응시켜 화합물(2n)을 얻는다. 반응은 20 ℃ 내지 150 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 반응 용매는 메탄올, 에탄올, 물, 및 이의 용매 혼합물을 포함한다.

[단계 N2]

본 단계에서, 화합물(2n)을 염소화되는 동안 환원시켜 화합물(3n)을 얻는다. 환원 시약은 염화 주석과 같은 주석 염을 포함한다. 용매는 진한 염산을 포함한다. 반응은 20 ℃ 내지 150 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

[단계 N3]

본 단계에서, 화합물(3n)을 N,N-디숙신이미딜 카보네이트와 반응시켜 화합물(4n)을 얻는다.

상기 반응은 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란과 같은 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 20 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

[단계 N4]

본 단계에서, 화합물(4n)을 화합물(5n)과 반응시켜 화합물(6n)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A4]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 N5]

본 단계에서, 화합물(6n)에서 알릴기를 제거시켜 화합물(7n)을 얻는다. 화합물(7n)은, 예를 들면, 화합물(6n)을 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 또는 물과 같은 용매에서 20 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 오스믹산 및 소듐 퍼아이오데이트(sodium periodate)와 반응시켜 얻을 수 있다. 그러나, 반응 조건이 이 실시예에 한정되지는 않는다.

[단계 N6]

본 단계에서, 화합물(7n)을 염소화시켜 화합물(8n)을 얻는다.

반응 조건에는 특별한 한정이 있지 않다. 반응은 염소화 반응에 사용되는 표준 반응 조건 하에서 수행될 수 있다. 화합물(8n)은, 예를 들면, 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 용매에서 0 ℃ 내지 150 ℃의 온도 범위에서 포스포러스 펜타클로라이드와 같은 시약을 반응시켜 얻을 수 있다.

[단계 N7]

본 단계에서, 화합물(8n)을 화합물(9n)과 반응시켜 화합물(10n)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A6]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 N8]

본 단계에서, 화합물(10n)의 R^p3를 제거시켜 화합물(11n)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A13]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

제조방법 O

[단계 O1]

본 단계에서, 화합물(1o)의 히드록실기를 산화시켜 화합물(2o)를 얻는다. 반응은 제조방법 I의 [단계 I2]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 O2]

본 단계에서, 화합물(2o)는 염기 존재 하에 에틸 디에틸포스포노아세테이트와 반응시킨다.

염기는 수소화나트륨과 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 용매는, 예를 들면, 테트라히드로퓨란 및 N,N-디포름아미드를 포함한다. 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

[단계 O3]

본 단계에서, 화합물(3o)의 에스터를 가수분해시켜 화합물(4o)을 얻는다. 반응은 제조방법 C의 [단계 C16]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 O4]

본 단계에서, 화합물(4o)을 염기 존재 하에 디페닐포스포릴 아자이드와 반응시켜 화합물(5o)을 얻는다.

반응 용매는 톨루엔, t-부탄올, 테트라히드로퓨란, 및 디클로로메탄을 포함한다. 염기는 트리에틸아민과 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민을 포함한다. 반응은 -50 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

[단계 O5]

본 단계에서, 화합물(5o)을 재배열시켜 화합물(6o)을 얻는다.

상기 반응은 t-부탄올과 50℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

[단계 O6]

본 단계에서, 화합물(6o)의 니트릴기를 가수분해시켜 화합물(7o)을 얻는다. 반응은 제조방법 H의 [단계 H1]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 O7]

본 단계에서, 화합물(7o)를 산과 반응시켜 화합물(8o)을 얻는다.

산은 염산, 황산, 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 용매는 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 물, 및 이들의 혼합 용매를 포함한다. 반응은 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

제조방법 P

[단계 P1]

본 단계에서, 화합물(1p)을 보호시켜 화합물(2p)을 얻는다.

NH 기-보호 시약으로는 일반적으로 사용되는 전형적인 NH 기-보호 시약이 사용될 수 있다. 예를 들면, R^p3가 t-부톡시카보닐기일 때, 반응은 0 내지 80℃의 온도 범위에서 디-t-부틸 디카보네이트와 같은 시약을 사용하여 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 및 테트라히드로퓨란과 같은 용매에서 피리딘, 4-아미노피리딘, 트리에틸아민, 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기 존재 하에 이룰수 있다.

[단계 P2]

본 단계에서, 화합물(2p)을 화합물(3p)과 반응시켜 화합물(4p)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A2]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 P3]

본 단계에서, 화합물(4p)의 R^p3를 제거시켜 화합물(5p)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A13]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

제조방법 Q

[단계 Q1]

본 단계에서, 화합물(1q)을 가수분해시켜 화합물(2q)을 얻는다.

반응 용매는 테트라히드로퓨란, 메탄올, 및 에탄올을 포함한다. 산은 염산 및 황산과 같은 무기산을 포함한다. 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

[단계 Q2]

본 단계에서, 화합물(2q)의 히드록실기를 산화시켜 화합물(3q)을 얻는다. 반응은 제조방법 I의 [단계 I2]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 Q3]

본 단계에서, 화합물(3q)을 염기 존재 하에 메틸벤질옥시카보닐아미노(디메톡시포스포릴)아세테이트와 반응시켜 화합물(4q)을 얻는다.

염기는 수소화나트륨, 포타슘 t-부톡사이드, 및 8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센을 포함한다. 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 및 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

[단계 Q4]

본 단계에서, 화합물(4q)을 소듐 메톡사이드와 반응시켜 화합물(5q)을 얻는다.

메탄올이 용매로서 사용될 수 있다. 반응은 0 ℃ 내지 80 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

[단계 Q5]

본 단계에서, 화합물(5q)을 화합물(6q)과 반응시켜 화합물(7q)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A2]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 Q6]

본 단계에서, 화합물(7q)을 산과 반응시켜 화합물(8q)을 얻는다. 반응은 제조방법 O의 [단계 O7]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 Q7]

본 단계에서, 화합물(8q)의 R^p3를 제거시켜 화합물(9q)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A13]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

[단계 Q8]

본 단계에서, 화합물(7q)를 암모니아와 반응시켜 화합물(10q)를 얻는다.

반응 용매는 메탄올, 에탄올, 및 물을 포함한다. 반응은 20 ℃ 내지 150 ℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

[단계 Q9]

본 단계에서, 화합물(10q)의 R^p3를 제거시켜 화합물(11q)을 얻는다. 반응은 제조방법 A의 [단계 A13]에서 사용한 것과 같은 조건 하에서 수행될 수 있다.

하기에 나타난 화합물, 그의 염, 또는 그의 수화물은 본 발명의 화합물(I)의 합성에서 중간체로서 매우 유용하다.

하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 염, 또는 그의 수화물:

[여기서 R¹은 상기 [1]에서 정의된 바와 같고;

R^p5는 t-부톡시카보닐옥시기, 트리틸기, 또는 -SO₂NH₂를 나타내며;

T¹⁰은 할로겐 또는 수소를 나타낸다];

[여기서 R¹은 상기 [1]에서 정의된 바와 같고;

T¹¹은 할로겐 또는 하기 화학식으로 표시되는 기:

T¹³은 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기 또는 포밀기를 나타낸다];

[여기서 R¹및 X는 상기 [1]에서 정의된 바와 같고;

T¹²는 할로겐을 나타낸다];

[여기서 X는 상기 [1]에서 정의된 바와 같으나, X가 벤질기인 것은 제외하고;

T²¹과 T²²는 각각 독립적으로 할로겐을 나타내고;

T¹¹은 할로겐 또는 하기 화학식으로 표시되는 기:

T¹³은 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, 또는 포밀기를 나타낸다];

[여기서 X및 R¹는 상기 [1]에서 정의된 바와 같고;

T²²는 할로겐을 나타내고;

T¹³은 t-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, 또는 포밀기를 나타낸다].

상기 방법들은 본 발명의 화합물(I)을 제조하기 위한 대표적인 방법이다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법에 사용된 출발 물질과 여러 가지 시약은 사용된 출발 물질의 종류와 용매에 따른 염, 수화물, 또는 용매화물 등일 수 있으나, 또는 반응을 저해하지 않는 한 한정되지 않는다. 사용된 용매의 종류는 사용된 출발 화합물, 시약 또는 기타 화합물의 종류에 의존하고, 반응을 저해하지 않는 한 한정되지 않으며, 출발 물질을 어느 정도 용해시킨다. 본 발명의 화합물 (I)이 유리 형태로 얻어질 때, 이러한 화합물은 통상적인 방법에 따라 상기 기재된 화합물 (I)의 가능한 형태인 염 또는 수화물로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물 (I)이 염 또는 수화물로써 얻어질 때, 이러한 생성물은 통상적인 방법에 따라 상기 기재된 화합물 (I)의 유리 형태로 전환될 수 있다.

추가로, 본 발명의 화합물 (I)의 여러 이성질체(예를 들면, 기하 이성질체, 비대칭 탄소에 기초한 거울상 이성질체, 회전 이성질체, 입체 이성질체, 및 호변체)은 전형적인 분리 방법, 예를 들면, 재결정법, 부분입체이성질체 염 방법, 효소-기반 분리, 및 다양한 크로마토그래피법(예를 들면, 박막 크로마토그래피, 관 크로마토그래피, 및 기체 크로마토그래피)으로 정제되고 분리될 수 있다.

본 발명의 화합물, 그의 염, 또는 그의 수화물은 정제, 분말, 입자, 미립자, 코팅된 정제, 캡슐, 시럽, 트로키, 흡입제, 좌약, 주사약, 연고, 안연고, 안점액, 비점액, 귀점액, 에피섬(epithem), 로션 등 통상적인 방법에 의해 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 전형적인 희석제, 결합제, 윤활제, 착색제, 향료제, 및 필요에 따라, 안정화제, 유화제, 흡수제, 계면 활성제, pH 조절제, 방부제, 항산화제 등, 및 통상적인 방법에 따른 약학 제제의 성분으로써 통상적으로 사용되는 물질을 사용함으로써 이루어질 수 있다. 예를 들면, 경구 제제는 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 희석제, 필요에 따라, 결합제, 분해제, 윤활제, 착색제, 향료제 등과 결합시키고, 이 혼합물을 통상적인 방법에 따라 분말, 입자, 미립자, 정제, 코팅된 정제, 캡슐로 제형화하여 제조될 수 있다. 물질의 예로는 대두유, 우지 및 합성된 글리세리드와 같은 동물서 및 식물성 오일; 액체 파라핀, 스쿠알렌, 및 고체 파라핀과 같은 탄화수소; 옥틸도데실 미리스테이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 에스터 오일; 세토스테아릴 알콜과 베헤닐 알콜과 같은 고급 알콜; 실리콘 수지; 실리콘 오일; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터, 소르비탄 지방산에스터, 글리세롤 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 하이드로게네이티드 캐스터 오일, 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체와 같은 계면활성제; 히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리-아크릴산, 카복시비닐 고분자, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 메틸 셀룰로오스와 같은 물에 용해되는 고분자; 에탄올과 이소프로판올과 같은 저급 알콜; 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 및 소르비톨과 같은 폴리히드릭 알콜; 포도당과 자당과 같은 당류; 규산 무수물, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및 알루미늄 실리케이트와 같은 무기 분말; 및 증류수를 포함한다. 희석제로는 예를 들면, 유당, 옥수수 전분, 정백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 결정 셀룰로오스, 및 이산화실리콘을 포함한다. 결합제는 예를 들면, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 아라비아 고무, 트래거캔스 고무, 젤라틴, 셀락, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌 글리콜-폴리옥시에틸렌 블럭 공중합체, 및 메글루민을 포함한다. 분해제는 예를 들면, 전분, 아가, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로오스, 탄산 칼슘, 중탄산나트륨, 구연산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 및 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스를 포함한다. 윤활제는 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 및 하이드로게네이티드 식물성 오일을 포함한다. 착색제는 약제학적으로 허용가능한 것들을 사용한다. 향료제는 코코아 분말, 페퍼민트 장뇌, 아로마틱 분말 페퍼민트 오일, 보르네오 장뇌, 및 계피 분말을 포함한다. 정제와 미립자는 설탕으로 코팅할 수 있고, 필요에 따라, 다른 적당한 코팅으로 제조될 수 있다. 시럽 또는 주사제와 같은 투여되는 용액은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 pH 조절제, 용해제, 등장제 등, 필요에 따라, 보조 용해제, 안정화제 등과 함께 통상적인 방법에 따라 결합시켜 제형화될 수 있다. 외용 제제를 제조하는 방법은 한정되지 않으며, 이러한 제제는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 의약제제, 의약부외품, 화장품 등을 제조하는 데 사용되는 전형적인 다양한 물질들이 외용제를 위한 기초 물질로 사용될 수 있다. 특히, 사용되는 기초 물질은 예를 들면, 동물성 및 식물성 오일, 미네랄 오일, 에스터 오일, 왁스, 고급 알콜, 지방산, 실리콘 오일, 계면활성제, 포스포리피드, 알콜, 폴리하이드릭 알콜, 수용성 고분자, 점토 미네랄, 및 증류수를 포함한다. 게다가, 본 발명의 외용제는 필요에 따라, pH 조절제, 항산화제, 킬레이트제, 항박테리아/항진균제, 착색 물질, 향료 등을 포함할 수 있다. 그러나, 이것이 본 발명의 외용제에 사용되는 기초 물질의 종류에 한정하는 것은 아니다. 필요에 따라, 제제는 분화 유도제, 혈류 개선제, 항미생물제, 소염제, 세포 활성화제, 비타민, 아미노산, 습윤제, 케라톨릭제 등을 포함할 수 있다. 상기 기재된 기초 물질의 양은 전형적인 외용제를 제조하는데 사용되는 농도 범위 내에서 조절된다.

본 발명의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 수화물이 투여될 때, 화합물의 형태는 한정되지 않고, 화합물은 통상적인 방법에 의해 경구 또는 비경구로 주어질 수 있다. 예를 들면, 화합물은 정제, 분말, 미립자, 캡슐, 시럽, 트로키, 흡입제, 좌약, 주사제, 연고, 안연고, 안점액, 비점액, 귀점액, 에피섬, 및 로션과 같은 제형으로 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 투여량은 증상의 중등도, 나이, 성별,체중, 화합물 형태, 염의 유형, 병의 특이 유형에 기초하여 적당하게 선택될 수 있다.

상기 투여량은 환자의 질환, 증상의 중등도, 나이 및 성별, 약에 대한 민감성 등에 따라 변한다. 본 발명의 약학 제제는 약 0.03 ~ 1000 mg/성인/일, 바람직하게는 0.1 ~ 500 mg/성인/일, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 100 mg/성인/일 의 투여량으로 1일 1회 또는 수회 투여될 수 있다. 주사제는 약 1 ~ 3000 ㎍/㎏, 바람직하게는 약 3 ~ 1000 ㎍/㎏으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들면, 하기 실시예에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

[제조예]

제조예 1

t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피

리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트

(a) t-부틸 5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-1-카복실레이트

5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 1.0 g, 4-디메틸아미노피리딘 16 mg, 디-t-부틸 디카보네이트 1.6 g, 및 테트라히드로퓨란 5 ml 로 이루어진 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 그런 다음, 디-t-부틸 디카보네이트300 mg을 함유하는 0.5 ml 테트라히드로퓨란 용액을 상기 용액에 가하고, 결과 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물에 t-부틸 메틸 에테르 5ml를 첨가하고, 혼합물을 얼음으로 냉각시켰다. 결과 결정을 여과에 의해 모아 목적 화합물 1.63 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.72 (s, 9H) 3.93 (s, 3H) 8.38 (s, 1H) 8.54 (s, 1H)

(b) 2-클로로-5-메틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온

리튬 헥사메틸디실아자이드 (1.0 M 테트라히드로퓨란 용액) 8.4 ml를 t-부틸-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다졸[4,5-d]피리다진-1-카복실레이트 1.68 g 및 헥사클로로에탄 4.15 g을 함유하는 테트라히드로퓨란 용액 300ml에 0 ℃, 질소 기류 하에 한 시간에 걸쳐 한 방울씩 적하하였다. 상기 용액에 2N 암모니아수를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 그런 다음, 반응 용액을 50 ml로 농축시키고, t-부틸 메틸 에테르 20 ml로 세척하였다. 상기 용액을 진한 염산으로 산성화시켰다. 결과 침전물을 여과하여 모으고, 물 10 ml 및 t-부틸 메틸 에테르 10 ml로 연속하여 세척하였다. 그 결과, 목적 화합물 1.03 g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.45 (s, 9H) 3.72 (s, 3H) 8.33 (s, 1H)

(c) 3-(2-부티닐)-2-클로로-5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온

2-클로로-5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 7.72 g 을 질소기류 하에 테트라히드로퓨란 400 ml에서 현탁시키고, 여기에 트리페닐포스핀 14.22 g 및 2-부틴-1-올 3.85 g을 가하였다. 결과 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 아조디카복실산 디-t-부틸 에스터의 12.55 g을 함유하는 테트라히드로퓨란 용액 100 ml 를 한 방울씩 적하하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압에서 농축시켰다. 디클로로메탄 50 ml 및 트리플루오로산 50 ml를 잔류물에 가하고, 혼합물을 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물은 감압하에 농축시켰다. 결과 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml에 용해시키고, 5N 수산화나트륨 수용액 200 ml로 세척하였다. 수용액층을 에틸아세테이트 100 ml로 추출하였다. 유기층은 합쳐 모으고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 결과 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 그 결과, 목적 화합물 8.78 g을 헥산-에틸 아세테이트 (4:1)로 용출된 분획으로부터 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.82 (t, J= 2.3Hz, 3H) 3.87 (s, 3H) 5.32 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.19 (s, 1H)

(d) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트

1-메틸-2-피롤리돈 5 ml를 질소 존재하에서 3-(2-부티닐)-2-클로로-5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 1.183 g, 탄산 칼륨 0.829 g, 및 t-부틸 피페라진-1-카복실레이트 1.395 g으로 이루어진 혼합물에 질소 기류 하에 첨가하였다. 결과 혼합물을 6시간 동안 130 ℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여기에 물 50 ml를 가하였다. 그런 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 추출하였다. 유기층을 물 50 ml, 염화나트륨으로 포화된 수용액 50 ml로 2번 세척시켰다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 결과 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 그 결과, 목적 화합물 1.916 g을 헥산-에틸 아세테이트 (1:4)로 용출된 분획으로부터 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.52 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.38-3.42 (m, 4H) 3.61-3.64 (m, 4H) 3.85 (s, 3H) 5.09 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.13 (s, 1H)

제조예 2

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2,6-디클로로-7H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

(a) 7-(2-부티닐)-3-메틸-3,7-디히드로푸린-2,6-디온

1-브로모-2-부틴 55.3 ml와 탄산 칼륨 무수물 84.9 g을 3-메틸 잔틴 [카스 번호(CAS No). 1076-22-8] 100 g과 N,N-디메틸포름아미드 1000 ml의 혼합물에 가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에 물 1000 ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 결과 백색의 침전물을 여과하여 모았. 백색의 고체를 물로 세척하고, 그 다음 t-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 그 결과, 목적 화합물 112 g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.82 (t, J=2.2Hz,3H) 3.34 (s, 3H) 5.06 (q, J=2.2Hz, 2H) 8.12 (s, 1H) 11.16 (br.s, 1H)

(b) 7-(2-부티닐)-8-클로로-3-메틸-3,7-디히드로푸린-2,6-디온

7-(2-부티닐)-3-메틸-3,7-디히드로푸린-2,6-디온 112 g을 N,N-디메틸포름아미드 2200 ml에 용해시키고, 여기에 N-클로로숙신이미드 75.3 g을 가하였다. 결과 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 용액에 물 2200 ml을 가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 백색의 침전물을 여과하여 모으고, 백색의 고체를 물과 t-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 그 결과, 목적 화합물을 117 g 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ1.78 (t, J=2.0Hz,3H) 3.30 (s, 3H) 5.06 (q, J=2.0Hz, 2H) 11.34 (br.s, 1H)

(c) 7-(2-부티닐)-2,6,8-트리클로로-7H-푸린

7-(2-부티닐)-8-클로로-3-메틸-3,7-디히드로푸린-2,6-디온 2.52 g과 포스포러스 옥시클로라이드 100 ml의 혼합물을 120 ℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 포스포러스 펜타클로라이드 4.15 g을 상기 용액에 가하였다. 결과 혼합물을 120 ℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로퓨란에 용해시켰다. 상기 용액을 중탄산나트륨 포화 용액으로 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로추출하였다. 결과 유기층을 물로 세척하고, 그 다음 포화된 소금물로 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 헥산 = 1:3)로 정제하여 목적 화합물 2.40 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.82 (t, J=2.4Hz,3H) 5.21 (q, J=2.4Hz, 2H)

(d) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2,6-디클로로-7H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

7-(2-부티닐)-2,6,8-트리클로로-7H-푸린 2.4 g, 중탄산나트륨 1.46 g, t-부틸 피페라진-1-카복실레이트 2.43 g, 및 아세토니트릴 45 ml의 혼합물을 실온에서 2시간 20분간 교반시켰다. 그런 다음, 중탄산나트륨 0.73 g과 t-부틸 피페라진-1-카복실레이트 1.21 g을 가하고, 결과 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트-물로 추출하고, 유기층을 1N 염산으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분말로 만들었다. 결정을 여과하여 모으고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 그 결과, 목적 화합물 3.0 g을 백색의 고체로 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.42 (s, 9H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 3.48-3.55 (m, 4H) 3.57-3.63 (m, 4H) 4.89 (q, J=2Hz, 2H)

[실시예]

실시예 1

에틸 [7-(2-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]아세테이트 트리플루로로아세테이트

(a) [7-벤질-2,6-디옥소-1,2,6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트

7-벤질잔틴 8.66 g을 N,N-디메틸포름아미드 300 ml에 용해시키고, 여기에 수소화나트륨 1.57 g와 클로로메틸 피발레이트 7.7 ml를 가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 1N 염산으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물 2.66 g을 헥산-에틸아세테이트 (1:1)로 용출된 분획으로부터 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.18 (s, 9H) 5.45 (s, 2H) 6.06 (s, 2H) 7.34-7.39 (m, 5H) 7.58 (s, 1H) 8.18 (s, 1H)

(b) [7-벤질-1-메틸-2,6-디옥소-1,2,6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트

[7-벤질-2,6-디옥소-1,2,6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트 2.66 g을 N,N-디메틸포름아미드 30 ml에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 1.6 g과 요오드화 메틸 1ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 1N 염산으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 분말로 만들었다. 그 결과, 목적 화합물을 2.16 g 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.18 (s, 9H) 3.41 (s, 3H) 5.49 (s, 2H) 6.11 (s, 2H) 7.26-7.39 (m, 5H) 7.57 (s, 1H).

(c) [1-메틸-2,6-디옥소-1,2,6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트

[7-벤질-1-메틸-2,6-디옥소-1,2,6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트 2.349 g을 아세트산 100 ml에 용해시키고, 여기에 10% 팔라듐 카본 1 g을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 수소 기류 하에 밤새도록 교반사켰다. 반응 혼합물을 여과 및 농축하여 목적 화합물 1.871 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.19 (s, 9H) 3.48 (s, 3H) 6.17 (s, 2H) 7.83 (s, 1H).

(d) [7-(2-클로로페닐)-1-메틸-2,6-디옥소-1,2,6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트

[1-메틸-2,6-디옥소-1,2-6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트 1.60 g, 2-클로로페닐보론산 1.83 g, 및 초산 구리(II) 1.5 g을 N,N-디메틸포름아미드 30 ml에 현탁시키고, 여기에 피리딘 3 ml를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실리카겔로 채워진 짧은 관을 통해 여과시키고, 여과액은 에틸아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 1N 염산, 물, 및 포화된 소금물로 세척시키고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여과액은 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 현탁시키고, 현탁액을 여과하였다. 여과액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물 724 mg을 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)로 용출된 분획으로부터 얻었다.

(e) t-부틸 4-[7-(2-클로로페닐)-3-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-1-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

[7-(2-클로로페닐)-1-메틸-2,6-디옥소-1,2,6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트 724 mg을 N,N-디메틸포름아미드 15 ml에 현탁시키고, 여기에 N-클로로숙신이미드 760 mg을 가하였다. 반응 용액을 밤새도록 교반시키고, 그 다음 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상기 용액을 물과 1N 염산으로 세척시키고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 그 결과, [8-클로로-7-(2-클로로페닐)-1-메틸-2,6-디옥소-1,2,6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트 764 mg을 얻었다. 이 화합물을 t-부틸 피페라진-1-카복실레이트 4g과 혼합시켰다. 상기 혼합물을 150 ℃로 가열시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트와 물을 가한 다음, 혼합물을 분리하였다. 유기층을 1N 염산으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 그 결과, 목적 화합물 724 mg을 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)로 용출된분획으로부터 얻었다.

(f) t-부틸 4-[7-(2-클로로페닐)-1-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

t-부틸 4-[7-(2-클로로페닐)-3-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-1-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 메탄올 10 ml와 테트라히드로퓨란 20 ml의 혼합물에 용해시키고, 여기에 수소화나트륨 200 mg을 가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 용액에 1N 염산을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 현탁시키고, 혼합물을 여과하였다. 그 결과, 목적 화합물을 450 g 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.35 (s, 9H) 3.04 (s, 3H) 3.06-3.12 (m, 4H) 3.17-3.22 (m, 4H) 7.48 (dt, J=1.6, 7.6Hz, 1H) 7.53 (dt, J=2.0, 7.6Hz, 1H) 7.63 (dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H) 7.65 (dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H).

(g) t-부틸 4-[2-클로로-7-(2-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 (g-1),및t-부틸 4-[2,6-디클로로-7-(2-클로페닐)-7H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 (g-2)

t-부틸 4-[7-(2-클로로페닐)-1-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 78 mg을 포스포러스 옥시클로라이드 3 ml에 용해시키고, 혼합물을 120 ℃에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로퓨란 1 ml에 용해시켰다. 상기 용액을 디-t-부틸 디카보네이트 50 mg, 테트라히드로퓨란 1 ml 및 중탄산나트륨 100 mg을 함유하는 물 0.5 ml로 이루어진 현탁액에 부었다. 결과 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, t-부틸 4-[2,6-디클로로-7-(2-클로로페닐)-7H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 헥산-에틸아세테이트 (3:2)로 용출된 분획으로부터 얻었고, 및

t-부틸 4-[2-클로로-7-(2-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린8-일]피페라진-1-카복실레이트를 헥산-에틸아세테이트 (1:9)로 용출된 분획으로부터 얻었다.

(h) 에틸 [7-(2-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]아세테이트 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[2-클로로-7-(2-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 10 mg과 에틸 글리콜레이트 10 mg을 N-메틸피롤리돈 0.2 ml에 용해시키고, 여기에 수소화나트륨 10 mg을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 에틸아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 1N 염산으로 희석하였다. 그 결과, t-부틸 4-[7-(2-클로로페닐)-2-에톡시카보닐메톡시-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 24㎎ 얻었다. 이 화합물 8 mg을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 혼합물을 농축시켰다.잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피 (아세토니트릴-물 이동상을 사용하여 (0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제시키고, 목적 화합물을 2.11 mg 얻었다.

MSm/e(ESI) 447(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 2

[7-(2-클로로페닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]아세트산 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-클로로페닐)-2-에톡시카보닐메톡시-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 16㎎을 메탄올 0.4 ml와 5N 수산화나트륨 수용액 0.1 ml와 합친 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 반응 용액에 1N 염산을 가하였다. 상기 산성화된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 고속 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상을 사용하여(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제시키고, 목적 화합물 2.45 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 419(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 3

7-(2-클로로페닐)-2-시클로부틸옥시-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온

(a) [7-벤질-3-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로푸린-1-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트

7-벤질잔틴 9.54 g을 N,N-디메틸포름아미드 250 ml에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 17 g과 클로로메틸 피발레이트 14.2 ml를 가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 1N 염산으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음 여과시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물 12.8 g을 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)로 용출된 분획으로부터 얻었다.

(b) [3-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로푸린-1-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트

실시예 (1c)에서 사용된 방법과 같은 방법으로 [7-벤질-3-(2,2-디메틸 프로피오닐옥시 메틸)-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로푸린-1-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트를 처리하여 목적 화합물을 얻었다.

(c) [7-(2-클로로페닐)-3-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로푸린-1-일] 메틸 2,2-디메틸프로피오네이트

실시예 (1d)에서 사용된 방법과 같은 방법으로 [3-(2-2-디메틸 프로피오닐옥시메틸)-2-6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로푸린-1-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트를 처리하여 목적 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.16 (s, 9H) 1.22 (s, 9H) 5.99 (s, 2H) 6.19 (s, 2H) 7.42-7.52 (m, 3H) 7.58-7.61 (m, 1H) 7.73 (s, 1H)

(d) t-부틸 4-[7-(2-클로로페닐)-1,3-비스-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 (1e)에서 사용한 방법과 같은 방법으로 [7-(2-클로로페닐)-3-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로푸린-1-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트를 처리하여 목적 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.16 (s, 9H) 1.23 (s, 9H) 1.44 (s, 9H) 3.20-3.35 (m, 4H) 3.32-3.37 (m, 4H) 5.92 (s, 2H) 6.09 (s, 2H) 7.41-7.49 (m, 2H) 7.52-7.57 (m, 2H)

(e) t-부틸 4-[7-(2-클로로페닐)-1-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

t-부틸 4-[7-(2-클로로페닐)-1,3-비스-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 2.227 g을 테트라히드로퓨란 10 ml와 메탄올 20 ml의 혼합물에 용해시키고, 여기에 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운덱-7-엔 0.518 ml을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새도록교반시켰다. 상기 혼합물에 1N 염산을 가하고, 침전된 고체를 여과하여 모았다. 고체를 건조시켜 목적 화합물 1.025 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.16 (s, 9H) 1.44 (s, 9H) 3.22-3.24 (m, 4H) 3.33-3.35 (m, 4H) 5.90 (s, 2H) 7.43-7.47 (m, 2H) 7.51-7.57 (m, 2H) 8.71 (br, 1H)

(f) 7-(2-클로로페닐)-2-시클로부틸옥시-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온

t-부틸 4-[7-(2-클로로페닐)-1-(2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸)-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 8㎎을 N,N-디메틸포름아미드 0.3 ml에 용해시키고, 여기에 브로모시클로부탄 0.05 ml와 탄산칼륨 20 mg을 가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 가한 다음, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 상기 용액에 수소화나트륨 5 mg을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 1.89 mg 을 얻었다.

MSm/e(ESI) 375(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 4

메틸 2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]페닐아세테이트 트리플루오로아세테이트

(a) [7-(2-부티닐)-1-메틸-2,6-디옥소-1,2,6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트

[1-메틸-2,6-디옥소-1,2,6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트 1.871 g을 N,N-디메틸포름아미드 0.7 ml에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 1.5 g과 2-부티닐 브로마이드 0.7 ml를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 1N 염산으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음, 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마도그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물 2.12 g을 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)로 용출된 분획으로부터 얻었다.

(b) 7-(2-부티닐)-1-메틸-3,7-디히드로푸린-2,6-디온

실시예 (1f) 에서 사용된 것과 같은 방법으로 [7-(2-부티닐)-1-메틸-2,6-디옥소-1,2,6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트를 처리하여 목적 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.91 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.39 (s, 3H) 5.10 (s, 2H) 7.93(s, 1H) 10.62 (s, 1H).

(c) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-1-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 (1e)에서 사용된 것과 같은 방법으로 7-(2-부티닐)-1-메틸-3,7-디히드로푸린-2,6-디온을 처리하여 목적 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.37 (s, 3H) 3.37-3.39 (m, 4H) 3.58-3.60 (m, 4H) 4.87 (s, 2H) 9.68 (s, 1H).

(d) 메틸 2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]페닐아세테이트 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-1-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 8 mg과 메틸 2-브로모페닐아세테이트 10 mg을 N,N-디메틸포름아미드 0.2 ml에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 10 mg을 가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 밤새도록 교반시켰다. 상기 반응 용액에 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 물과 1N 염산으로 세척하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 1.07 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 451(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 5

7-(2-부티닐)-2-시클로헥실옥시-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 (4d)의 메틸 2-브로모페닐아세테이트 대신에 아이오도시클로헥산을 사용하여, 실시예 4에서 사용한 것과 같은 방법으로 목적 화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 385(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 6

7-(2-부티닐)-2-(2-부톡시)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 (4d)의 메틸 2-브로모페닐아세테이트 대신에 2-브로모부탄을 사용하여, 실시예 4에서 사용한 것과 같은 방법으로 목적 화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 359(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 7

7-(2-부티닐)-2-시클로펜틸옥시-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 (4d)의 메틸 2-브로모페닐아세테이트 대신에 브로모시클로펜탄을 사용하여, 실시예 4에서 사용한 것과 같은 방법으로 목적 화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 371(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 8

에틸 2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]부탄오에이트 트리플루오로아세테이트

실시예 (4d)의 메틸 2-브로모페닐아세테이트 대신에 2-브로모부탄오익산을 사용하여, 실시예 4에서 사용한 것과 같은 방법으로 목적 화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 417(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 9

에틸 2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]프로피오네이트

실시예 (4d)의 메틸 2-브로모페닐아세테이트 대신에 에틸 2-브로모프로피오네이트를 사용하여, 실시예 4에서 사용한 것과 같은 방법으로 목적 화합물을 얻었다. 상기 화합물을 NH-실리카겔 (실리카겔 표면이 아미노기에 의해 조정되었다; 상품명: NH-DM 2035; 제조회사: Fuji Silysia Chemical Ltd.)을 사용한 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물을 에틸 아세테이트-메탄올 (20:1)로 용출된 분획으로부터 얻었다.

MSm/e(ESI) 404(MH⁺)

실시예 10

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]프로피온산 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부틸)-1-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 8 mg과 에틸 2-브로모프로피오네이트 10 mg을 N,N-디메틸포름아미드 0.2 ml에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 10 mg을 가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 가하였고, 혼합물을 물과 1N 염산으로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-(1-카복시에톡시)-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 얻었다. 이 화합물을 에탄올 0.4 ml에 용해시키고, 여기에 5N 수산화나트륨 수용액 0.1 ml를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 용액에 1N 염산을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액층을 농축시키고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 3.37 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 375(MH⁺-CF₃COOH

실시예 11

7-(2-부티닐)-2-메톡시-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온

트리플루오로아세테이트

(a) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트(a-1),및t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2,6-디클로로-7H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트(a-2)

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-1-메틸-2,6-디옥소-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 5.127 g을 포스포러스 옥시클로라이드 75ml에 용해시킨 다음, 혼합물을 120 ℃에서 밤새도록 교반시켰다. 상기 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로퓨란 50 ml에 용해시켰다. 이 용액을 디-t-부틸 디카보네이트 7 g, 테트라히드로퓨란 50 ml, 중탄산나트륨 100 g, 및 물 200 ml로 이루어진 현탁액에 붓고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 다음, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2,6-디클로로-7H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 [¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H) 1.87 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.64 (m, 8H) 4.81 (q, J=2.4Hz, 2H)] 1.348 g을 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)로 용출된 분획으로부터 얻었고, t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 [¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.42-3.44 (m, 4H) 3.59-3.62 (m, 4H) 3.73 (s, 3H) 4.93 (q, J=2.4Hz, 2H)] 1.238 g을 헥산-에틸 아세테이트 (1:9)로 용출된 분획으로부터 얻었다.

(b) 7-(2-부티닐)-2-메톡시-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 8 mg을 메탄올 0.2 ml에 용해시키고, 여기에 수소화나트륨 10 mg을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에 1N 염산을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 1.72 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 317(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 12

7-(2-부티닐)-2-에톡시-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온

실시예 (11b)의 메탄올 대신에 에탄올을 사용하여, 목적 화합물의 트리플루오로아세테이트를 실시예 11에서 사용한 것과 같은 방법으로 얻었다. 이 화합물을 NH-실리카겔을 사용한 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물을 에틸 아세테이트-메탄올 (20:1)로 용출된 분획으로부터 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.42 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.82 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.02-3.06 (m, 4H) 3.40-3.42 (m, 4H) 3.46 (s, 3H) 4.51 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.90 (q, J=2.4Hz, 2H).

MSm/e(ESI) 331(MH⁺)

실시예 13

에틸 [7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]아세테이트

실시예 14

[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]아세트산

에틸 [7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]아세테이트 트리플루오로아세테이트와 [7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]아세트산 트리플루오로아세테이트[MSm/e(ESI) 361(MH⁺-CF₃COOH)]를 에탄올 대신에 에틸 2-히드록시아세테이트를 사용하여 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트로 처리하여 실시예 11에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다. 에틸 [7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]아세트산 트리플루오로아세테이트를 NH-실리카겔을 사용한 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 에틸 [7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]아세테이트 [¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.29 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.02-3.06 (m, 4H) 3.38-3.41 (m, 4H) 3.55 (s, 3H) 4.22 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.90 (q, J=2.4Hz, 2H) 5.03 (s, 2H); MSm/e(ESI) 389(MH⁺)]를 에틸 아세테이트-메탄올 (20:1)로 용출된 분획으로부터 얻었다.

실시예 15

7-(2-부티닐)-2-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 13의 에틸 2-히드록시아세테이트 대신에 2-메톡시 에탄올을 사용하여, 목적 화합물을 실시예 13에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 361(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 16

에틸 1-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]시클로프로판카복실레이트

실시예13의 에틸 2-히드록시아세테이트 대신에 에틸 1-히드록시시클로프로판카복실레이트를 사용하여, 목적 화합물의 트리플루오로아세테이트를 실시예 13에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다. 상기 화합물을 NH-실리카겔을 사용한 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물을 에틸 아세테이트-메탄올 (20:1)로 용출된 분획으로부터 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.19 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.39-1.42 (m, 2H) 1.67-1.71 (m, 2H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.02-3.05 (m, 4H) 3.37-3.40 (m, 4H) 3.49 (s, 3H) 4.14 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.90 (q, J=2.4Hz, 2H)

MSm/e(ESI) 415(MH⁺)

실시예 17

1-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]시클로프로판카복실산 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 20 mg과 에틸 1-히드록시시클로프로판카복실레이트 20mg을 N-메틸피롤리돈 0.2 mg에 용해시키고, 여기에 수소화나트륨 10 mg을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 용액에 1N 염산을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-(1-에톡시카보닐시클로프로필옥시)-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 63 mg을 얻었다. 이 화합물을 에탄올 0.4 mg과 5N 수산화나트륨 수용액 0.1 ml으로 이루어진 용액에 용해시키고, 혼합물을 50 ℃에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 용액에 1N 염산 용액을 첨가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-(1-카복시시클로프로필옥시)-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 22 mg을 얻었다. 이 화합물 11 mg을 트리플루오로아세트산에 용해시켰고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여, 목적 화합물 1.64 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 387(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 18

1-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]시클로프로판카복실릭 아미드 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-(1-카복시시클로프로필옥시)-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 11 mg을 테트라히드로퓨란 1ml에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 0.05 ml과 에틸 클로로카보네이트 0.05 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 용액에 20% 암모니아수 0.1 ml를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 용액에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 상기혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여, 목적 화합물 1.18 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 386(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 19

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-(2-옥소테트라히드로퓨란-3-일옥시)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 13의 에틸 2-히드록시아세테이트 대신에 3-히드록시디히드로퓨란-2-온을 사용하여, 목적 화합물을 실시예 13에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 387(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 20

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-페녹시-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 13의 에틸 2-히드록시아세테이트 대신에 페놀을 사용하여, 목적 화합물을 실시예 13에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 379(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 21

에틸 [7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]아세테이트 트리플루오로아세테이트

실시예13의 에틸 2-히드록시아세테이트 대신에 2-(t-부톡시카보닐)아세테이트를 사용하여, 목적 화합물을 실시예 13에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 373(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 22

7-(2-부티닐)-1,2-디메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 8 mg과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 2 mg을 디옥산 0.2 ml에 용해시킨 후, 여기에 메틸아연염화물 (1.5 M 테트라히드로퓨란 용액) 0.2 ml를 가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 4.56 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 301(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 23

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-부틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 8 mg과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 2 mg을 디옥산 0.2 ml에 용해시킨 후, 여기에 부틸마그네슘염화물 (2.0 M 디에틸 에테르 용액) 0.5 ml와 염화아연 (0.5 M 테트라히드로퓨란 용액) 2 ml로 구성된 혼합용액 0.3 ml을 가하였다. 결과 혼합물을 50 ℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 3.38 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 343(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 24

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-벤질-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

상기 목적 화합물은 부틸마그네슘염화물 (2.0 M 디에틸 에테르 용액) 0.5 ml와 염화아연 (0.5 M 테트라히드로퓨란 용액) 2 ml로 구성된 혼합용액을 사용하여 실시예 23과 같은 방법으로 얻었다.

MSm/e(ESI) 377(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 25

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-(2-페닐에틸)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

상기 목적 화합물은 펜에틸마그네슘염화물 (2.0 M 디에틸 에테르 용액) 0.5 ml와 염화아연 (0.5 M 테트라히드로퓨란 용액) 2 ml로 구성된 혼합용액을 사용하여 실시예 23과 같은 방법으로 얻었다.

MSm/e(ESI) 391(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 26

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-페닐-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 10 mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 2 mg, 및 페닐트리부틸주석 20 mg을 디옥산 0.2 mg에 용해시킨 후, 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 농축시켰고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 4.62 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 363(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 27

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-아미노-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 8 mg을 20 % 암모니아 수용액 0.2 ml에 용해시킨 후, 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 3.82 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 302(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 28

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-메틸아미노-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 8 mg을 40 % 메틸아민 수용액 0.2 ml에 용해시킨 후, 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 6.95 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 316(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 29

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-디메틸아미노-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 8 mg을 40 % 디메틸아민 수용액 0.2 ml에 용해시킨 후, 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 혼합물을 농축시켰고, 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 6.95 mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.82 (t, J=2.4Hz, 3H) 2.83 (s, 6H) 3.02-3.05 (m, 4H) 3.39-3.42 (m, 4H) 3.56 (s, 3H) 4.90 (d, J=2.4Hz, 2H)

MSm/e(ESI) 330(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 30

에틸 [7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일아미노]아세테이트 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 10 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.15 ml에 용해시킨 후, 여기에 글리신 에틸 에스터 염산 15 mg과 트리에틸아민 50 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 반응 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.40 ml에 용해시킨 후, 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 7.60 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 388(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 31

[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일아미노]아세트산 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 6 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.15 ml에 용해시킨 후, 여기에 글리신 t-부틸 에스터 염산 15 mg과 트리에틸아민 50 ㎕를 가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 질소 기체 기류하에 농축시켰다. 결과 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.40 ml에 용해시킨 후, 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 2.36 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 360(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 32

에틸 [N-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]메틸아미노]아세트산 트리플루오로아세테이트

실시예 30의 글리신 에틸 에스터 염산 대신에 N-메틸 글리신 에틸 에스터 염산를 사용하여, 목적 화합물 2.06 mg을 실시예 30에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 402(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 33

메틸 (S)-1-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]피롤리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트

실시예 30의 글리신 에틸 에스터 히드로글로라이드 대신에 L-프롤린 메틸 에스터 염산를 사용하여, 목적 화합물 1.35 mg을 실시예 30에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 414(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 34

[N-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]메틸아미노]아세트산 트리플루오로아세테이트

실시예 30의 글리신 에틸 에스터 염산 대신에 N-메틸 글리신 t-부틸 에스터 염산를 사용하여, 목적 화합물 3.16 mg을 실시예 30에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 374(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 35

메틸 (R)-1-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]피롤리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트

실시예 30의 글리신 에틸 에스터 염산 대신에 D-프롤린 메틸 에스터 염산를 사용하여, 목적 화합물 0.74 mg을 실시예 30에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 414(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 36

메틸 2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일아미노]프로피오네이트 트리플루오로아세테이트

실시예 30의 글리신 에틸 에스터 염산 대신에 DL-알라닌 메틸 에스터 염산를 사용하여, 목적 화합물 1.20 mg을 실시예 30에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여얻었다.

MSm/e(ESI) 388(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 37

메틸 2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일아미노]-2-메틸프로피오네이트 트리플루오로아세테이트

실시예 30의 글리신 에틸 에스터 염산 대신에 메틸 2-아미노이소부틸레이트 염산를 사용하여, 목적 화합물 1.18 mg을 실시예 30에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 402(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 38

에틸 (S)-2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일아미노]프로피오네이트 트리플루오로아세테이트

실시예 30의 글리신 에틸 에스터 염산 대신에 L-알라닌 에틸 에스터 염산를 사용하여, 목적 화합물 2.38 mg을 실시예 30에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 402(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 39

(S)-2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일아미노]프로피온산 트리플루오로아세테이트

실시예 30의 글리신 에틸 에스터 염산 대신에 L-알라닌 t-부틸 에틸 에스터 염산를 사용하여, 목적 화합물 0.76 mg을 실시예 30에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 374(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 40

에틸 3-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일아미노]프로피오네이트 트리플루오로아세테이트

실시예 30의 글리신 에틸 에스터 염산 대신에 β-알라닌 에틸 에스터 염산를 사용하여, 목적 화합물 0.85 mg을 실시예 30에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 402(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 41

7-(2-부티닐)-2-(2-에톡시에틸아미노)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로-푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 10 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.15 ml에 용해시킨 후, 여기에 2-에톡시에틸아민 20 ㎕를 가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.40 ml에 용해시킨 후, 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 6.95 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 374(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 42

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-(모포린-4-일)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 41의 2-에톡시에틸아민 대신에 모포린을 사용하여, 목적 화합물 7.31 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 372(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 43

2-벤질아미노-7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 41의 2-에톡시에틸아민 대신에 벤질아민을 사용하여, 목적 화합물 8.40 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 392(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 44

에틸 1-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]피페리딘-4-카복실레이트 트리플루오로아세테이트

실시예 41의 2-에톡시에틸아민 대신에 에틸 이소니페코테이트를 사용하여, 목적 화합물 7.43 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 442(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 45

2-(N-벤질메틸아미노)-7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 41의 2-에톡시에틸아민 대신에 N-메틸벤질아민을 사용하여, 목적 화합물 2.38 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 406(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 46

7-(2-부티닐)-2-(4-클로로벤질아미노)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 41의 2-에톡시에틸아민 대신에 4-클로로벤질아민을 사용하여, 목적 화합물 2.84 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 426(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 47

7-(2-부티닐)-2-(4-메톡시벤질아미노)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

4-메톡시벤질아민을 사용하여, 목적 화합물 3.77 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 422(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 48

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-(2-페닐에틸아미노)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 41의 2-에톡시에틸아민 대신에 펜에틸아민을 사용하여, 목적 화합물 2.70 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 406(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 49

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-[N-(2-페닐에틸)메틸아미노]-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 41의 2-에톡시에틸아민 대신에 N-메틸펜에틸아민을 사용하여, 목적 화합물 2.17 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 420(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 50

에틸 1-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]피페리딘-3-카복실레이트 트리플루오로아세테이트

실시예 41의 2-에톡시에틸아민 대신에 에틸 니페코테이트를 사용하여, 목적 화합물 2.93 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 442(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 51

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(피리딘-2-일메틸아미노)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 41의 2-에톡시에틸아민 대신에 2-아미노메틸피리딘을 사용하여, 목적 화합물 1.62 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 393(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 52

에틸 1-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]피페리딘-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트

실시예 41의 2-에톡시에틸아민 대신에 에틸 피페콜레이트를 사용하여, 목적 화합물 0.97 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 442(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 53

(S)-1-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트

실시예 41의 2-에톡시에틸아민 대신에 L-프롤린 t-부틸 에스터를 사용하여, 목적 화합물 4.07 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 400(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 54

7-(2-부티닐)-2-디에틸아미노-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 41의 2-에톡시에틸아민 대신에 디에틸아민을 사용하여, 목적 화합물 2.24 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 358(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 55

7-(2-부티닐)-2-(N-에틸메틸아미노)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 41의 2-에톡시에틸아민 대신에 N-에틸메틸아민을 사용하여, 목적 화합물 3.27 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 344(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 56

에틸 (R)-1-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]피페리딘-3-카복실레이트 트리플루오로아세테이트

실시예 41의 2-에톡시에틸아민 대신에 에틸 (R)-니페코테이트를 사용하여, 목적 화합물 0.87 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 442(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 57

에틸 (S)-1-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]피페리딘-3-카복실레이트 트리플루오로아세테이트

실시예 41의 2-에톡시에틸아민 대신에 에틸 (L)-니페코테이트를 사용하여, 목적 화합물 2.94 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 442(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 58

[N-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]메틸아미노]아세토니트릴 트리플루오로아세테이트

실시예 41의 2-에톡시에틸아민 대신에 메틸아미노아세토니트릴을 사용하여, 목적 화합물 1.00 mg을 실시예 41에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 355(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 59

7-(2-부티닐)-2-이소프로필아미노-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 6 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.15 ml에 용해시킨 후, 여기에 이소프로필아민 50 ㎕를 가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 5시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.40 ml에 용해시킨 후, 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 2.28 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 344(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 60

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(피리딘-2-일아미노)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 6 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.15 ml에 용해시킨 후, 여기에 2-아미노피리딘 50 ㎕를 가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 12시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.40 ml에 용해시킨 후, 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 0.10 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 379(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 61

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-페닐아미노-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 6 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.15 ml에 용해시킨 후, 여기에 아닐린 100 ㎕를 가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 12시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.40 ml에 용해시킨 후, 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 3.23 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 378(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 62

1-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]피페리딘-3-카복실산 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 6 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.15 ml에 용해시킨 후, 여기에 에틸 니페코테이트 20 ㎕를 가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 0.20 ml와 5N 수산화나트륨 수용액 0.20 ml으로 구성된 용액에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.40 ml에 용해시키고, 혼합물을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 1.92 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 414(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 63

(R)-1-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]피롤리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 6 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.15 ml에 용해시킨 후, 여기에 D-프롤린 메틸 에스터 염산 15 mg과 트리에틸아민 50 ㎕를 가하였다. 결과 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 0.20 ml와 5N 수산화나트륨 수용액 0.20 ml으로 구성된 용액에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.40 ml에 용해시킨 후, 혼합물을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 3.42 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 400(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 64

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일아미노]프로피온산 트리플루오로아세테이트

실시예63의 D-프롤린 메틸 에스터 염산 대신에 DL-알라닌 메틸 에스터 염산를 사용하여 목적 화합물 1.12 mg을 실시예 63에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 374(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 65

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(피리딘-2-일-메틸옥시)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 6 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.15 ml에 용해시킨 후, 여기에 피리딘-2-일메탄올 25 ㎕와 수소화나트륨 5 mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.40 ml에 용해시킨 후, 혼합물을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 0.58 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 394(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 66

7-(2-부티닐)-2-이소프로폭시-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 6 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.15 ml에 용해시킨 후, 여기에 이소프로판올 0.10 ml와 수소화나트륨 5 mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 염화암모늄 포화 수용액을 반응 용액에 가하였다. 결과 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.40 ml에 용해시킨 후, 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 2.68 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 345(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 67

7-(2-부티닐)-2-(2-부티닐옥시)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 66의 이소프로판올 대신에 2-부틴-1-올을 사용하여, 목적 화합물 3.40 mg을 실시예 66에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 355(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 68

메틸 [7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]아세테이트 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 6 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.15 ml에 용해시킨 후, 여기에 메틸 머캅토아세테이트 20 ㎕와 탄산칼륨 6 mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 염화암모늄 포화 수용액을 반응 용액에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.40 ml에 용해시켰다. 상기 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 4.83 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 391(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 69

에틸 2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]프로피오네이트 트리플루오로아세테이트

실시예 68의 메틸 머캅토아세테이트 대신에 에틸 2-머캅토프로피오네이트를 사용하여, 목적 화합물 4.30 mg을 실시예 68에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 419(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 70

에틸 3-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]프로피오네이트 트리플루오로아세테이트

실시예 68의 메틸 머캅토아세테이트 대신에 에틸 3-머캅토프로피오네이트를 사용하여,목적 화합물 3.75 mg을 실시예 68에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 419(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 71

7-(2-부티닐)-2-에틸설파닐-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 68의 메틸 머캅토아세테이트 대신에 에탄티올을 사용하여, 목적 화합물 4.70 mg을 실시예 68에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 347(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 72

7-(2-부티닐)-2-(2-히드록시에틸설파닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 68의 메틸 머캅토아세테이트 대신에 2-머캅토에탄올을 사용하여, 목적 화합물 3.57 mg을 실시예 68에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 363(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 73

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(피리딘-2-일설파닐)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 68의 메틸 머캅토아세테이트 대신에 2-머캅토피리딘을 사용하여, 목적 화합물 4.66 mg을 실시예 68에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 396(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 74

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-메틸설파닐-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 68의 메틸 머캅토아세테이트 대신에 메틸 머캅탄 (30 %; 메탄올 용액)을 사용하여, 목적 화합물 4.08 mg을 실시예 68에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 333(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 75

7-(2-부티닐)-2-시클로헥실설파닐-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 68의 메틸 머캅토아세테이트 대신에 시클로헥산티올을 사용하여, 목적 화합물 4.13 mg을 실시예 68에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 401(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 76

7-(2-부티닐)-2-이소프로필설파닐-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 6 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.15 ml에 용해시킨 후, 여기에 프로판-티올 나트륨염 15 mg을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 염화암모늄 포화 수용액을 반응 용액에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.40 ml에 용해시켰다. 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 4.56 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 361(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 77

2-t-부틸설파닐-7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 76에서 프로판-2-티올의 소디움 염 대신에 2-메틸-2-프로판티올의 소디움 염을 사용하여, 실시예 76과 동일한 방법으로 2.58mg의 목적 화합물을 얻었다.

MS m/e (ESI) 375(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 78

7-(2-부티닐)-2-머캅토-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 79

[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]아세트산 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 6 mg를 N-메틸피롤리돈 0.15ml에 용해시키고, 여기에 메틸 머캅토아세테이트 20㎕ 및 포타슘 카보네이트 6 mg을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 후, 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 반응 용액에 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하였다. 결과 잔류물을 에탄올 0.20ml 및 5N 수산화나트륨 수용액 0.20ml로 이루어진 용액에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시킨 다음, 질소 기체 기류 하에 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.40ml에 용해시키고, 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유))로 정제하여 0.96mg의 7-(2-부티닐)-2-머캅토-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트[MS m/e (ESI)319(MH⁺-CF₃COOH)] 및 0.61mg의 [7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]아세트산 트리플루오로아세테이트[MS m/e (ESI)377(MH⁺-CF₃COOH)]를 얻었다.

실시예 80

7-(2-부티닐)-2-에탄설피닐-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 6mg를 1-메틸-2-피롤리돈 0.15ml에 용해시키고, 여기에 에탄티올 20㎕ 및 포타슘 카보네이트 6mg을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 반응 용액에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 0.30 ml에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. m-클로로퍼벤조산 5mg를 상기 용액에 가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반시켰다. 소디움 설파이트(sodium sulfite) 포화 수용액을 반응 용액에 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.40ml에 용해시키고, 용액은 질소 기체 기류 하에 농축하였다. 잔류물은 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유))로 정제하여 3.21mg의 목적 화합물을 얻었다.

MS m/e (ESI) 363(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 81

7-(2-부티닐)-2-에탄설포닐-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 6mg를 1-메틸-2-피롤리돈 0.15ml에 용해시키고, 에탄티올 20㎕ 및 포타슘 카보네이트 6mg을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안교반시켰다. 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 반응 용액에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 0.30ml에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. m-클로로퍼벤조산 10mg를 상기 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반시킨 다음, 0℃에서 15분간 교반시켰다. 소디움 설파이트 포화 수용액을 반응 용액에 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기용매 층을 농축하였다. 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 용액을 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유))로 정제하여 1.19mg의 목적 화합물을 얻었다.

MS m/e (ESI) 379(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 82

7-(2-부티닐)-2-시아노-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 8mg를 N-메틸피롤리돈 0.2ml에 용해시키고, 소디움 시아나이드 10mg을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-시아노-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 14mg을 얻었다. 이 화합물 5mg을 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 용액을 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유))로 정제하여 4.12mg의 목적 화합물을 얻었다.

MS m/e (ESI) 312(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 83

7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카르복스아미드

(a) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-카바모일-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 176mg을 N-메틸피롤리돈 2ml에 용해시키고, 소디움 시아나이드 100mg을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-시아노-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 170mg을 얻었다. 이 화합물 98mg을 테트라히드로퓨란 3ml 및 메탄올 2ml의 혼합액에 용해시키고, 20% 암모니아 수용액 0.5ml 및 30% 히드로겐 퍼옥사이드(hydrogen peroxide) 수용액 0.5ml를 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 교반시켰다. 반응 용액에 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-메탄올로 용출된 분획으로부터 목적 화합물 77mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=1.2Hz, 3H) 3.42-3.49 (m, 4H) 3.58-3.65 (m, 4H) 3.95 (s, 3H) 5.01 (d, J=2.4Hz, 2H) 5.54 (br, 1H) 7.61 (br, 1H)

(b) 7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카르복스아미드

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-카바모일-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 77mg을 트리플루오로아세트산 1ml에 용해시키고, 용액을 농축하였다. 잔류물을 NH-실리카 겔을 이용한 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-메탄올(5:1)로 용출된 분획으로부터 목적 화합물 49mg을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.05-3.07 (m, 4H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.94 (s, 3H) 4.98 (s, 2H) 5.57 (br, 1H) 7.65 (br, 1H)

실시예 84

7-(2-부티닐)-2-카복시-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 85

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-카바모일-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 12.5mg을 테트라히드로퓨란 0.3ml 및 메탄올 0.2ml에 용히시키고, 2N 소디움 히드록사이드 0.05ml를 가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 트리플루오로아세트 산에 용해시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1% 트리플루오로아세트산을 함유))로 정제하여 0.44mg의 7-(2-부티닐)-2-카복시-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트[MS m/e (ESI) 331(MH⁺-CF₃COOH)] 및 6.4mg의 7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트[¹H-NMR(CDCl₃) δ1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.54(br, 4H) 3.63(s, 3H) 3.83(br, 4H) 5.02(s, 2H) 8.20 (s, 1H); MS m/e (ESI) 287(MH⁺-CF₃COOH)]를 얻었다.

실시예 86

7-(2-부티닐)-2-메톡시-1-(2-페닐에틸)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 염산

(a)[7-벤질-2,6-디옥소-1-(2-페닐에틸)-1,2,6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트

[7-벤질-2,6-디옥소-1,2,6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트 500mg, 2-브로모에틸 벤젠 0.38ml, 무수 포타슘 카보네이트 390mg, N,N-디메틸포름아미드 5ml로 이루어진 혼합물을 50℃ 기름 중탕에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 물로 세척한 후 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 결정화하여 540mg의 목적 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.19 (s, 9H) 2.92-2.98 (m, 2H) 4.19-4.25 (m, 2H) 5.48 (s, 2H) 6.11 (s, 2H) 7.17-7.40 (m, 10H) 7.54 (s, 1H)

(b) [7-(2-부티닐)-8-클로로-2,6-디옥소-1-(2-페닐에틸)-1,2,6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸 프로피오네이트

[7-벤질-2,6-디옥소-1-(2-페닐에틸)-1,2,6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸프로피오네이트 540mg, 10% 팔라듐 카본 50mg, 및 아세트산 8ml로 이루어진 혼합물을 수소 기체 하에 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 감압 하에서 농축하여 410mg의 잔류물을 얻었다.

전체 잔류물을 0.15ml의 1-브로모-2-부틴, 300mg의 무수 포타슘 카보네이트, 및 5ml의 N,N-디메틸포름아미드와 합하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 다음, 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 470mg의 잔류물을 얻었다.

전체 잔류물을 180mg의 N-클로로석신이미드 및 5ml의 N,N-디메틸포름아미드와 합하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 0.5ml의 1M 소디움 티오설페이트 수용액을 반응 용액에 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 다음, 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트-헥산을 이용하여 결정화시켜서 380mg의 목적 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.21 (s, 9H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 2.92-2.98 (m, 2H) 4.19-4.25 (m, 2H) 5.11 (q, J=2Hz, 2H) 6.05 (s, 2H) 7.18-7.32 (m, 5H)

(c) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2,6-디옥소-1-(2-페닐에틸)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

380mg의 [7-(2-부티닐)-8-클로로-2,6-디옥소-1-(2-페닐에틸)-1,2,6,7-테트라히드로푸린-3-일]메틸 2,2-디메틸 프로피오네이트, 460mg의 t-부틸 피페라진-1-카복실레이트 및 0.5ml의 N-메틸피롤리돈을 150℃, 기름 중탕에서 15분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 물로 세척한 후포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1/1)에 용해시켰다. 용액을 소량의 실리카겔을 통과시켜 여과하고, 에틸 아세테이트/헥산(1/1)로 세척하였다. 여과액을 세척액과 합하였다. 혼합된 용액을 감압하에 농축하여 570mg의 잔류물을 얻었다.

전체 잔류물을 5ml의 테트라히드로퓨란 및 2.5ml의 메탄올과 합하였다. 33mg의 소디움 히드라이드(sodium hydride)를 혼합물에 가하고, 결과 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 1ml의 1N 염산을 상기 반응 용액에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 물로 세척한 후 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜서 350mg의 목적 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H) 1.85 (t, J=2Hz, 3H) 2.91-2.98 (m, 2H) 3.37 (br.s, 4H) 3.56-3.62 (m, 4H) 4.15-4.22 (m, 2H) 4.87 (q, J=2Hz, 2H) 7.18-7.35 (m, 5H)

(d) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-1-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

290mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2,6-디옥소-1-(2-페닐에틸)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트와 4ml의 포스포러스 옥시클로라이드로 이루어진 혼합물을 120℃ 기름 중탕에서 8시간동안 가열 및 교반시켰다. 반응용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 5ml의 테트라히드로퓨란에 용해시켰다. 상기 용액을 250mg의 디-t-부틸 디카보네이트, 10ml의 소디움 비카보네이트 포화 용액 및 10ml의 테트라히드로퓨란으로 이루어진 혼합물에 한 방울씩 적하면서 교반시키고, 얼음으로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 배양하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 후 포화 소금물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 30~50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 물질을 50~100% 메탄올/물을 사용하여 역상 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 60mg의 목적 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J=2Hz, 3H) 3.10-3.16 (m, 2H) 3.40-3.46 (m, 2H) 3.57-3.63 (m, 4H) 4.42-4.49 (m, 4H) 4.94 (q, J=2Hz, 2H) 7.21-7.34 (m, 5H)

(e) 7-(2-부티닐)-2-메톡시-1-(2-페닐에틸)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 염산

10mg의 소디움 히드라이드(60%; 오일상)를 7mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-1-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트와 0.5ml의 메탄올로 이루어진 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반시켰다. 물을 반응 용액에 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 포화 소금물로 세척한 다음 농축하였다. 0.5ml의 트리플루오로아세트산을 잔류물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 20~80% 메탄올/물(0.1%의 진한 염산 함유)을 사용하여 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.3mg의 목적 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.80 (br.s, 3H) 2.85 (t, J=7Hz, 2H) 3.28 (br.s, 4H) 3.48-3.54 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 4.15 (t, J=7Hz, 2H) 4.97 (br.s, 2H) 7.16-7.24 (m, 3H) 7.29 (t, J=8Hz, 2H) 9.08 (br.s, 2H)

실시예 87

7-(2-부티닐)-2-에톡시-1-(2-페닐에틸)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 염산

실시예 86(e)에서 메탄올 대신에 에탄올을 사용하여, 실시예 86(e)에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.28 (t, J=7Hz, 3H) 1.80 (s, 3H) 2.86 (t, J=7Hz, 2H) 3.27 (br.s, 4H) 3.46-3.53 (m, 4H) 4.15 (t, J=7Hz, 2H) 4.25 (q, J=7Hz, 2H) 4.97 (s, 2H) 7.17 (d, J=7Hz, 2H) 7.22 (t, J=7Hz, 1H) 7.29 (t, J=7Hz, 2H) 9.04 (br.s, 2H)

실시예 88

메틸 [7-(2-부티닐)-6-옥소-1-(2-페닐에틸)-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]아세테이트 염산

실시예 86(e)에서 메탄올 대신에 메틸 티오글리콜레이트를 사용하고, 염기로서 포타슘 카보네이트를 사용하여, 실시예 86에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.80 (s, 3H) 2.96 (t, J=8Hz, 2H) 3.29 (br.s, 4H) 3.50-3.56 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 4.16 (s, 2H) 4.23 (t, J=8Hz, 2H) 4.99 (s, 2H) 7.24-7.38 (m, 5H) 8.96 (br.s, 2H)

실시예 89

에틸 [7-(2-부티닐)-6-옥소-1-(2-페닐에틸)-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일아미노]아세테이트 염산

실시예 86(e)에서 메탄올 대신 글리신 에틸 에스터 염산를 사용하고, 염기로서 포타슘 카보네이트를 사용하여, 실시예 86에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.22 (t, J=7Hz, 3H) 1.78 (s, 3H) 2.87 (t, J=8Hz, 2H) 3.26 (br.s, 4H) 3.47 (br.s, 4H) 4.05 (d, J=6Hz, 2H) 4.12 (q, J=7Hz, 2H) 4.21 (t, J=8Hz, 2H) 4.89 (br.s, 2H) 7.17-7.35 (m, 5H) 7.51 (t, J=6Hz, 1H) 8.93(br.s, 2H)

실시예 90

2-[7-(2-부티닐)-6-옥소-1-(2-페닐에틸)-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일아미노]아세트아미드 염산

실시예 86(e)에서 메탄올 대신 글리신 아미드 염산를 사용하고, 염기로서 포타슘 카보네이트를 사용하여, 실시예 86에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.79 (s, 3H) 2.87 (t, J=8Hz, 2H) 3.26 (br.s, 4H) 3.52 (br.s,4H) 3.84 (d, J=5Hz, 2H) 4.19 (t, J=8Hz, 2H) 4.91 (s, 2H) 7.02 (s, 1H) 7.16-7.40 (m, 7H) 9.08 (br.s, 2H)

실시예 91

에틸 N-[7-(2-부티닐)-6-옥소-1-(2-페닐에틸)-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]-N-메틸아미노아세테이트 염산

실시예 86(e)에서 메탄올 대신 N-메틸글리신 에틸 에스터 염산를 사용하고, 염기로서 포타슘 카보네이트를 사용하여, 실시예 86에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.17 (t, J=7Hz, 3H) 1.80 (s, 3H) 2.76 (s, 3H) 2.96 (t, J=8Hz, 2H) 3.28 (br.s, 4H) 3.46-3.52 (m, 4H) 3.88 (s, 2H) 4.09 (q, J=7Hz, 2H) 4.27 (t, J=8Hz, 2H) 4.98 (s, 2H) 7.15-7.30 (m, 5H) 8.95 (br.s, 2H)

실시예 92

메틸 [7-(2-부티닐)-6-옥소-1-(2-페닐에틸)-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]아세테이트 염산

실시예 86(e)에서 메탄올 대신 메틸 글리콜레이트를 사용하여, 실시예 86에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.80 (s, 3H) 2.93 (t, J=8Hz, 2H) 3.28 (br.s, 4H) 3.49 (br.s, 4H) 3.72 (s, 3H) 4.20 (t, J=8Hz, 2H) 4.96 (s, 2H) 5.02 (s, 2H) 7.20-7.34 (m, 5H) 8.87 (br.s, 2H)

실시예 93

7-(2-부티닐)-2-(2-히드록시에톡시)-1-(2-페닐에틸)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 염산

실시예 86(e)에서 메탄올 대신 에틸렌 글리콜을 사용하여, 실시예 86에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.80 (s, 3H) 2.88 (t, J=8Hz, 2H) 3.29 (br.s, 4H) 3.49 (br.s, 4H) 3.71 (t, J=6Hz, 2H) 4.18 (t, J=8Hz, 2H) 4.28 (t, J=6Hz, 2H) 4.97 (s, 2H) 7.16-7.32 (m, 5H) 8.90 (br.s, 2H)

실시예 94

7-(2-부티닐)-2-디메틸아미노-1-(2-페닐에틸)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 염산

실시예 86(e)에서 메탄올 대신 50% 디메틸아민 수용액을 사용하여, 실시예 86에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.80 (s, 3H) 2.60 (s, 6H) 2.89 (t, J=8Hz, 2H) 3.28 (br.s, 4H) 3.49 (br.s, 4H) 4.26 (t, J=8Hz, 2H) 4.98 (s, 2H) 7.06-7.27 (m, 5H) 8.93 (br.s, 2H)

실시예 95

7-(2-부티닐)-2-클로로-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

(a) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

1.0g의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2,6-디클로로-7H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트, 580mg의 소디움 아세테이트 및 10ml의 디메틸 설폭사이드로 이루어진 혼합물을 80℃ 기름 중탕에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응용액을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 후 포화 소금물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 50~70% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 에틸 아세테이트-헥산으로 결정화하여 800mg의 목적 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 3.44 (br.s, 4H) 3.56-3.63 (m, 4H) 4.94 (q, J=2Hz, 2H)

(b) 7-(2-부티닐)-2-클로로-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

8mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 용액을 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1% 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 3.45mg의 목적 화합물을 얻었다.

MS m/e (ESI) 307(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 96

2-[7-(2-부티닐)-2-디메틸아미노-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로푸린-1-일메틸]벤조니트릴 염산

(a) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

100mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트, 60mg의 2-시아노벤질 브로마이드, 68mg의 무수 포타슘 카보네이트 및 1ml의 N,N-디메틸포름아미드로 이루어진 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트/헥산(1/1) 및 물을 상기 반응 용액에 가하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 후 포화 소금물로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 30~50% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 50mg의 목적 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 3.43-3.49 (m, 4H) 3.58-3.64 (m, 4H) 4.95 (q, J=2Hz, 2H) 5.72 (s, 2H) 7.06 (d, J=8Hz, 1H) 7.39 (t, J=8Hz, 1H) 7.51 (t, J=8Hz, 1H) 7.71 (d, J=8Hz, 1H)

(b) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-1-(2-시아노벤질)-2-디메틸아미노-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

8mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트, 20㎕의 50% 디메틸아민 수용액 및0.2ml의 N,N-디메틸포름아미드로 이루어진 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 포화 소금물로 세척한 후 농축하였다. 잔류물을 70% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 박층 크로마토그래피로 분리하여 6.5mg의 목적 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H) 1.81 (t, J=2Hz, 3H) 2.73 (s, 6H) 3.38-3.45 (m, 4H) 3.56-3.64 (m, 4H) 4.91, (q, J=2Hz, 2H) 5.55 (s, 2H) 7.07 (d, J=8Hz, 1H) 7.32 (t, J=8Hz, 1H) 7.46, (t, J=8Hz, 1H) 7.65 (d, J=8Hz, 1H)

(c) 2-[7-(2-부티닐)-2-디메틸아미노-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로푸린-1-일메틸]벤조니트릴 염산

6.5mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-1-(2-시아노벤질)-2-디메틸아미노-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.5ml의 트리플루오로아세트산에 용해시키고 혼합물을 실온에서 20분간 방치하였다. 반응 용액을 농축시키고 잔류물을 20~80% 메탄올/물(0.1% 진한 염산 함유)을 사용하여 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6.4mg의 목적 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.76 (s, 3H) 2.69 (s, 6H) 3.28 (br.s, 4H) 3.51 (br.s, 4H) 4.91 (s, 2H) 5.40 (s, 2H) 7.04 (d, J=8Hz, 1H) 7.43 (t, J=8Hz, 1H) 7.60 (t, J=8Hz, 1H) 7.83 (d, J=8Hz, 1H) 8.90 (br.s, 2H)

실시예 97

메틸 [7-2-(부티닐)-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]아세테이트 염산

실시예 96(b)에서 디메틸아민 대신에 메틸 티오글리콜레이트를 사용하고, 염기로서 무수 포타슘 카보네이트를 사용하여, 실시예 96에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.79(s, 3H) 3.29 (br.s, 4H) 3.56 (br.s, 4H) 3.65 (s, 3H) 4.12 (s, 2H) 4.99 (s, 2H) 5.48 (s, 2H) 7.10 (d, J=8Hz, 1H) 7.50 (t, J=8Hz, 1H) 7.65 (t, J=8Hz, 1H) 7.92 (d, J=8Hz, 1H) 8.95 (br.s, 2H)

실시예 98

2-[7-(2-부티닐)-2-메톡시-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로푸린-1-일메틸]벤조니트릴 염산

실시예 96(b)에서 디메틸아민 대신에 메탄올을 사용하고, 염기로서 무수 포타슘 카보네이트를 사용하여, 실시예 96에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.79 (s, 3H) 3.28 (br.s, 4H) 3.48-3.56 (m, 4H) 3.91 (s, 3H) 4.97 (s, 2H) 5.32 (s, 2H) 7.19 (d, J=8Hz, 1H) 7.48 (t, J=8Hz, 1H)7.63 (t, J=8Hz, 1H) 7.87 (d, J=8Hz, 1H) 9.05 (br.s, 2H)

실시예 99

메틸 [7-(2-부티닐)-1-시아노메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]아세테이트 염산

(a) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-시아노메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 96(b)에서 디메틸아민 대신에 브로모아세토니트릴을 사용하여, 실시예 96(a)에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J=2Hz, 3H) 3.43-3.49 (m, 4H) 3.58-3.63 (m, 4H) 4.91 (q, J=2Hz, 2H) 5.18 (s, 2H)

(b) 메틸 [7-(2-부티닐)-1-시아노메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]아세테이트 염산

실시예 97에서 실시예 96(a)에서 얻어진 화합물 대신에 상기 기재된 실시예 99(a)에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 97에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.80 (s, 3H) 3.29 (br.s, 4H) 3.55 (br.s, 4H) 3.68 (s, 3H) 4.22 (s, 2H) 4.98 (s, 2H) 5.21 (s, 2H) 8.93 (br.s, 2H)

실시예 100

메틸 [1,7-비스(2-부티닐)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]아세테이트 염산

(a) t-부티닐 4-[1,7-비스(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 96(a)에서 2-시아노벤질 브로마이드 대신에 1-브로모-2-부틴을 사용하여, 실시예 96(a)에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.80 (t, J=2Hz, 3H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 3.40-3.45 (m, 4H) 3.57-3.62 (m, 4H) 4.93 (q, J=2Hz, 2H) 4.98 (q, J=2Hz, 2H)

(b) 메틸 [1,7-비스(2-부티닐)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]아세테이트 염산

실시예 97에서 실시예 96(a)에서 얻은 화합물 대신에 상기 기재된 실시예 100(a)에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 97에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.79 (s, 6H) 3.28 (br.s, 4H) 3.53 (br.s, 4H) 3.67 (s, 3H) 4.15 (s, 2H) 4.83 (s, 2H) 4.98 (s, 2H) 9.02 (br.s, 2H)

실시예 101

1,7-비스(2-부티닐)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 염산

실시예 100에서 메틸 티오글리콜레이트 대신에 소디움 시아나이드를 사용하여, 실시예 100에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.81 (s, 3H) 1.82 (s, 3H) 3.28 (br.s, 4H) 3.56-3.63 (m, 4H) 4.95 (q, J=2Hz, 2H) 5.07 (q, J=2Hz, 2H) 9.04 (br.s, 2H)

실시예 102

1,7-비스(2-부티닐)-2-메톡시-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 염산

실시예 100에서 메틸 티오글리콜레이트 대신에 메탄올을 사용하고, 염기로서 소디움 히드라이드를 사용하여, 실시예 100에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.75 (s, 3H) 1.80 (s, 3H) 3.28 (br.s, 4H) 3.47-3.55 (m, 4H) 3.98 (s, 3H) 4.66 (s, 2H) 4.96 (s, 2H) 9.01 (br.s, 2H)

실시예 103

메틸 [1-알릴-7-(2-부티닐)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]아세테이트 염산

(a) t-부틸 4-[1-알릴-7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 96(a)에서 2-시아노벤질 브로마이드 대신에 알릴 브로마이드를 사용하여, 실시예 96(a)에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 3.38-3.45 (m, 4H) 3.55-3.63 (m, 4H) 4.90 (d, J=5Hz, 2H) 4.93 (q, J=2Hz, 2H) 5.19-5.29 (m, 2H) 5.93 (ddt, J=10, 17, 5Hz, 1H)

(b) 메틸 [1-알릴-7-(2-부티닐)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]아세테이트 염산

실시예 97에서 실시예 96(a)로부터 얻은 화합물 대신에 상기 기재된 실시예 103(a)에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 97에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.79 (s, 3H) 3.27 (br.s, 4H) 3.48-3.56 (m, 4H) 3.66 (s, 3H) 4.12 (s, 2H) 4.70 (d, J=5Hz, 2H) 4.98 (br.s, 2H) 5.07 (d, J=17Hz, 1H)5.21 (d, J=10Hz, 1H) 5.89 (ddt, J=10, 17, 5Hz, 1H) 9.07 (br.s, 2H)

실시예 104

1-알릴-7-(2-부티닐)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 염산

실시예 103에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 알릴 브로마이드 대신에 소디움 시아나이드를 사용하여 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.81 (t, J=2Hz, 3H) 3.29 (br.s, 4H) 3.57-3.64 (m, 4H) 4.81 (d, J=5Hz, 2H) 5.04-5.10 (m, 3H) 5.26 (d, J=10Hz, 1H) 6.00 (ddt, J=10, 17, 5Hz, 1H) 9.12 (br.s, 2H)

실시예 105

1-알릴-7-(2-부티닐)-2-메톡시-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 염산

실시예 103에서 메틸 티오글리콜레이트 대신에 메탄올을 사용하고 염기로서 소디움 히드라이드를 사용하여, 실시예 103에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.79 (t, J=2Hz, 3H) 3.27 (br.s, 4H) 3.48-3.56 (m,4H) 3.93 (s, 3H) 4.55 (d, J=5Hz, 2H) 4.94-5.02 (m, 3H) 5.12 (d, J=10Hz, 1H) 5.87 (ddt, J=10, 17, 5Hz, 1H) 9.04 (br.s, 2H)

실시예 106

메틸 [7-(2-부티닐)-1-(2-메톡시에틸)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]아세테이트 염산

(a) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-클로로-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 96(a)에서 2-시아노벤질 브로마이드 대신에 2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용하여, 실시예 96(a)에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2Hz, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.39-3.45 (m, 4H) 3.56-3.61 (m, 4H) 3.69 (t, J=6Hz, 2H) 4.50 (t, J=6Hz, 2H) 4.92 (q, J=2Hz, 2H)

(b) 메틸 [7-(2-부티닐)-1-(2-메톡시에틸)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]아세테이트 염산

실시예 97에서 실시예 96(a)로부터 얻은 화합물 대신에 상기 기재된 실시예 106(a)에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 97에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.80 (s, 3H) 3.25-3.32 (m, 7H) 3.50-3.55 (m, 4H) 3.61 (t, J=6Hz, 2H) 3.67 (s, 3H) 4.14 (s, 2H) 4.25 (t, J=6Hz, 2H) 4.98 (s, 2H) 9.00 (br.s, 2H)

실시예 107

7-(2-부티닐)-1-(2-메톡시에틸)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 염산

실시예 106에서 메틸 티오글리콜레이트 대신에 소디움 시아나이드를 사용하여, 실시예 106에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.81 (s, 3H) 3.25 (s, 3H) 3.29 (br.s, 4H) 3.55-3.64 (m, 6H) 4.34 (t, J=5Hz, 2H) 5.08 (s, 2H) 9.05 (br.s, 2H)

실시예 108

7-(2-부티닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-메톡시-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 염산

실시예 106에서 메틸 티오글리콜레이트 대신에 메탄올을 사용하고 염기로서 무수 포타슘 카보네이트를 사용하여, 실시예 106에서 사용된 방법과 동일한 방법으로 목적 화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.79 (s, 3H) 3.23 (s, 3H) 3.27 (br.s, 4H) 3.46-3.55 (m, 6H) 3.94 (s, 3H) 4.13 (t, J=6Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 9.03 (br.s, 2H)

실시예 109

7-벤질-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

(a) 7-벤질-1,7-디히드로푸린-6-온

18.23g의 이노신을 90ml의 디메틸 설폭사이드에 용해시키고, 16ml의 벤질 브로마이드를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 용액을 3L 에틸 아세테이트에 부었다. 얻어진 상등액을 제거하고 침전된 오일을 10% 염산(135ml)에 용해시켰다. 용액을 4시간 동안 교반하면서 70℃에서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 5N 소디움 히드록시드 용액을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 침전된 고체를 여과하여 모으고, 건조시켜서 12.748g의 목적 화합물을 얻었다.

(b) t-벤질 4-(7-벤질-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일)피페라진-1-카복실레이트

12.748g의 7-벤질-1,7-디히드로푸린-6-온을 150ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 7.9g의 N-클로로석신이미드를 가하였다. 반응 용액을 밤새도록 교반시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 물 및 1N 염산으로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과액을 농축시켜서6.103g의 7-벤질-8-클로로-1,7-디히드로푸린-6-온을 얻었다. 이 화합물을 20g의 t-부틸 피페라진-1-카복실레이트와 합치고, 혼합물을 150℃로 가열하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 합치고 분배하였다. 유기층을 1N 염산으로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과한 후 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물을 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1)의 분별 용출에 의해 1.539 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.39 (s, 9H) 3.07-3.10 (m, 4H) 3.35-3.39 (m, 4H) 5.44 (s, 2H) 7.16-7.18 (m, 2H) 7.22-7.32 (m, 3H) 7.91 (s, 1H) 12.18 (s, 1H)

(c) 7-벤질-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-(7-벤질-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일)피페라진-1-카복실레이트 15 mg을 N,N-디메틸포름아미드 1 ml에 용해시킨 후, 여기에 수소화나트륨 10 mg과 요오드화메틸 10 ㎕를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트와 물을 가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 용액을 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 4.31 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 325(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 110

7-벤질-1-에틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

요오드화메틸 대신에 아이오도에탄을 사용하여, 목적 화합물을 실시예 109에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 339(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 111

에틸 [7-벤질-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로푸린-1-일]아세테이트 트리플루오로아세테이트

요오드화메틸 대신에 에틸 브로모아세테이트를 사용하여, 목적 화합물을 실시예 109에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 397(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 112

7-벤질-1-(2-메톡시에틸)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

요오드화메틸 대신에 2-메톡시에틸 브로마이드를 사용하여, 목적 화합물을 실시예 109에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 369(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 113

7-벤질-1-(2-프로필)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

요오드화메틸 대신에 프로파길 브로마이드를 사용하여, 목적 화합물을 실시예 109에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 349(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 114

7-벤질-1-시아노메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

요오드화메틸 대신에 브로모아세토니트릴을 사용하여, 목적 화합물을 실시예 109에서 사용한 것과 같은 방법으로 하여 얻었다.

MSm/e(ESI) 350(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 115

3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

(a) 에틸 2-브로모-3-(2-부티닐)-5-시아노-3H-이미다졸-4-카복실레이트

황산 4.56 ml를 2-브로모-1H-이미다졸-4,5-디카보니트릴 [카스번호: 50847-09-1]이 들어있는 에탄올 170 ml에 가하고, 혼합물을 48시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 용액을 냉각시켰고, 에틸 아세테이트 500 ml와 물 200 ml를 가하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰고, 여기에 탄산칼륨 14.1 g과 2-부티닐 브로마이드 8.6 ml를 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 용액에 에틸 아세테이트 500 ml를 첨가하였고, 혼합물을 물 300 ml로 3번 세척한 다음, 염화나트륨 포화 수용액 300 ml로 3번 세척하였다. 용액을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물 4.09 mg을 헥산-에틸 아세테이트 (9:1)의 분별 용출에 의해 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.81 (s, 3H) 4.47 (q, J=7.2Hz, 2H) 5.16 (s, 2H)

(b) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-시아노-5-에톡시카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

에틸 2-브로모-3-(2-부티닐)-5-시아노-3H-이미다졸-4-카복실레이트 4.09 g을 t-부틸 피페라진-1-카복실레이트 7.70 g과 합치고, 상기 혼합물을 150 ℃까지 50분 동안 가열하면서 교반시켰다. 반응 혼합물을 톨루엔에 용해시켰다. 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물 4.47 g을 헥산-에틸 아세테이트 (2:1)의 분별 용출에 의해 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.47 (s, 9H) 1.82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.08-3.13 (m, 4H) 3.57-3.61 (m, 4H) 4.44 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.89 (q, J=2.3Hz, 2H)

(c) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-티오카바모일-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

50 % 암모늄 설파이드 수용액 5 ml를 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-시아노-5-에톡시카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트가 들어있는 에탄올 용액 20 ml에 가하고, 혼합물을 14시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 상기 혼합물에 에틸 아세테이트 100 ml와 물 50 ml를 가하였고, 유기층을 물 50 ml 및 염화나트륨 포화수용액 50 ml로 연속적으로 세척하였다. 반응 용액을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물 0.58 g을 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)의 분별 용출에 의해 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.12-3.16 (m, 4H) 3.54-3.59 (m, 4H) 4.44 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.89 (q, J=2.3Hz, 2H) 7.41 (br.s, 1H) 8.88 (br.s, 1H)

(d) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-메틸설파닐카본이미도일-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

트리메틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트 0.235 g을 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-티오카바모일-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트 0.58 g이 들어있는 디클로로메탄 용액 20 ml에 가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 용액에 디클로로메탄 50 ml를 첨가하였고, 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액 20 ml로 세척하였다. 혼합물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 화합물 0.55 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.41 (t, J=7.2Hz, 3H) 1.47 (s, 9H) 1.81 (t, J=2.3Hz, 3H) 2.39 (s, 3H) 3.12-3.16 (m, 4H) 3.56-3.59 (m, 4H) 4.42 (q, J=7.2Hz, 2H) 4.80 (q, J=2.3Hz, 2H)

(e) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-메틸설파닐카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

2N 염산 수용액 5 ml를 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-메틸설파닐카본이미도일-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트 0.55g이 들어있는 에탄올 용액 30 ml에 가하고, 혼합물을 5시간 동안 60 ℃에서 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시킨 후, 여기에 에틸 아세테이트와 1N 염화나트륨 용액 25 ml를 첨가하고, 유기층을 에틸 아세테이트 50 ml로 추출하였고, 유기층을 합쳤다. 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액 1 ml를 포함하는 염화나트륨 포화 용액 10 ml로 세척하였고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 상기 용액을 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 10 ml에 용해시켰고, 여기에 트리에틸아민 0.10 ml와 디-t-부틸 디카보네이트 0.256 g을 가하였다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 저어 주었고, 에틸 아세테이트 25 ml를 가하였다. 혼합물을 0.1 N 염산 10 ml로 세척하였고, 중탄산나트륨 포화용액 10 ml로 세척하였고, 염화나트륨 포화용액 10 ml로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물 0.15 g을 헥산-에틸 아세테이트 (4:1)의 분별 용출에 의해 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.43 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.81 (t, J=2.3Hz, 3H) 2.40 (s, 3H) 3.16-3.20 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.35 (q, J=7.1Hz, 2H) 4.80 (q, J=2.3Hz, 2H)

(f) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-히드록시메틸-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

초산 수은(II) 0.187 g과 소듐 보로하이드라이드 0.090 g을 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-메틸설파닐카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트가 들어있는 에탄올 용액 8 ml에 0 ℃에서 가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 초산 수은(II) 0.187 g과 소듐 보로하이드라이드 0.090 g을 용액에 가한 후, 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용액에 에틸 아세테이트 100 ml와 0.5 N 염산 50 ml를 가하였고, 유기층을 물 50 ml 및 염화나트륨 포화용액 50 ml로 연속적으로 세척하였다. 상기 혼합물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 출발 물질 0.172 g이 헥산-에틸 아세테이트 (4:1)의 분별 용출에 의해 얻어졌다. 그 결과, 목적 화합물 0.061 g을 헥산-에틸 아세테이트 (1:4)의 분별 용출에 의해 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.42 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.81 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.17-3.21 (m, 4H) 3.41 (t, J=4.8Hz, 1H) 3.56-3.60 (m, 4H) 4.36 (q, J=7.1Hz, 2H) 4.75 (d, J=4.8Hz, 2H) 4.81 (q, J=2.3Hz, 2H)

(g) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-포밀-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

이산화망간 0.120 g을 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-히드록시메틸-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트 0.061 g이 들어있는 디클로로메탄 용액 2 ml에 가하고, 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 용액을 셀리트(celite)를 통해 여과하였고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물 0.055 g을 헥산-에틸 아세테이트 (7:3)의 분별 용출에 의해 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.42 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.23-3.26 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.45 (q, J=7.1Hz, 2H) 4.89 (q, J=2.3Hz, 2H) 10.36 (s, 1H)

(h) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트

메틸히드라진 0.05 ml를 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-포밀-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트 0.055 g이 들어있는 에탄올 용액 2.5 ml에 가하였다. 상기 혼합물을 15시간 동안 80℃ 에서 교반시킨 후, 130℃ 에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물 0.035 g을 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)의 분별 용출에 의해 얻었다.

MSm/e(ESI) 387.4(MH⁺)

(i) 3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

트리플루오로아세트산 0.4 ml를 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 0.0351 g이 들어있는 디클로로메탄 용액 0.4 ml에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 0.0295 g을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.65-3.69 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 5.15 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.20 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 287.09(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 116

5-벤질옥시메틸-3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

(a) 5-벤질옥시메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-1-설폰산 디메틸아미드

트리에틸아민 2.08 g, N,N-디메틸 설파모일 클로라이드 2.80 g, 및 4-디메틸아미노피리딘 0.22 g을 5-벤질옥시 메틸이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 [카스 번호: 82137-50-6](R. Paul Gagnier, Michael J. Halat, Brian A. Otter Journal of Heterocyclic Chemistry, 21, p481, 1984) 3.04 g이 들어있는 디클로로메탄 용액50 ml에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액에 에틸 아세테이트 250 ml를 가하였고, 혼합물을 1N 염산 수용액 50 ml, 중탄산나트륨 포화용액 50 ml 및 염화나트륨 포화용액 50 ml로 연속적으로 세척하였다. 혼합물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물 2.86 g을 헥산-에틸 아세테이트 (2:3)의 분별 용출에 의해 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 2.98 (s, 6H) 4.77 (s, 2H) 5.74 (s, 2H) 7.30-7.39 (m, 5H) 8.21 (s, 1H) 8.46 (s, 1H)

(b) 5-벤질옥시메틸-2-클로로-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-1-설폰산 디메틸아미드

n-부틸 리듐(2.0 M 시클로헥산 용액) 5.3 ml를 5-벤질옥시메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-1-설폰산 디메틸아미드가 들어있는 테트라히드로퓨란 용액 150 ml에 -78 ℃의 질소 기류 하에서 가한 후, 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 상기 용액에 헥사클로로에탄 3.26 g이 들어있는 테트라히드로퓨란 용액 20 ml를 가하였다. 혼합물을 실온으로 따듯하게 방치하였다. 상기 용액에 5 % 염화암모늄 수용액 25 ml를 가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ml로 추출하였다. 유기층을 물 25 ml 및 염화나트륨 포화용액 25 ml로 연속적으로 세척하였고, 그 다음 무수 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과,목적 화합물 2.31 g을 헥산-에틸 아세테이트 (2:3)의 분별 용출에 의해 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 3.12 (s, 6H) 4.77 (s, 2H) 5.70 (s, 2H) 7.30-7.39 (m, 5H) 8.48 (s, 1H)

(c) t-부틸 4-(6-벤질옥시메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페라진-1-카복실레이트

5-벤질옥시메틸-2-클로로-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-1-설폰산 디메틸아미드 2.31 g과 t-부틸 피페라진-1-카복실레이트 4.49 g의 혼합물을 질소 기류 하에서 2.5시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물 1.94 g을 에틸 아세테이트로 분별 용출하여 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 3.54-3.58 (m, 4H) 3.71-3.75 (m, 4H) 4.68 (s, 2H) 5.65 (s, 2H) 7.25-7.35 (m, 5H) 8.21 (s, 1H) 12.58 (br.s, 1H)

(d) t-부틸 4-[6-벤질옥시메틸-1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트

탄산칼륨 0.74 g과 2-부티닐 브로마이드 0.078 g을 t-부틸 4-(6-벤질옥시메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페라진-1-카복실레이트 0.216 g이 들어있는 N,N-디메틸포름아미드 용액 20 ml에 가한 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 상기 용액에 에틸 아세테이트 50 ml를가하였다. 유기층을 물 20 ml로 세번 세척하였고, 계속해서 염화나트륨 포화용액 10 ml로 세번 세척하였다. 그 다음 용액을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물 0.139 g을 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)의 분별 용출에 의해 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H) 1.86 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.38-3.44 (m, 4H) 3.61-3.66 (m, 4H) 4.72 (s, 2H) 5.10 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.65 (s, 2H) 7.25-7.38 (m, 5H) 8.18 (s, 1H)

(e)5-벤질옥시메틸-3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

목적 화합물 0.0043 g을 t-부틸 4-[6-벤질옥시메틸-1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 0.0073 g로 처리하고 실시예 115(i)와 같은 방법으로 정제하여 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.83 (t, J=2.3Hz, 2H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.65-3.69 (m, 4H) 4.69 (s, 2H) 5.15 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.64 (s, 2H) 7.17-7.32 (m, 5H) 8.20 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 393.28(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 117

3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[6-벤질옥시메틸-1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 0.123 g이 들어있는 디클로로메탄 8 ml를 질소 기류 하에 -78 ℃로 냉각시킨 후, 여기에 보론 트리클로라이드 (1.0 M 디클로로메탄 용액)를 가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 5시간 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄-메탄올의 1:1 혼합 용매 10 ml를 가하였다. 혼합물을 -78 에서 2시간 교반시킨 후, 실온으로 따뜻하게 하였다. 용매를 감압 하에 농축시켰고, 메탄올 10 ml를 첨가하였다. 그 다음, 용액을 다시 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 3 ml에 용해시켰고, 혼합물을 2시간 동안 환류시키며 가열하였다. 상기 용액의 0.3 ml를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 0.005 g을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.65-3.69 (m, 4H) 5.16 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.21 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 273.16 (MH⁺-CF₃COOH)

실시예 118

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤자미드 염산

(a) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-(2-카바모일페녹시)-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 200 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 2.0 ml에 용해시킨 후, 여기에 살리실아미드 85 mg과 탄산 칼륨 129 mg을 가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 5.0 ml를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨 후, 백색의 침전물을 여과에 의해 수거하였다. 백색의 고체를 물과 에테르로 세척하여 목적 화합물 221 mg을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d⁶) δ 1.43 (s, 9H) 1.79 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.23-3.27 (m, 4H) 3.36 (s, 3H) 3.48-3.52 (m, 4H) 4.95 (q, 2.5Hz, 2H) 6.59 (td, J=8.0, 1.0Hz, 1H) 6.63 (dd, J=8.0, 1.0Hz, 1H) 7.14 (ddd, J=8.0, 7.5, 2.0Hz, 1H) 7.80 (dd, J=7.5, 2.0Hz, 1H)

MSm/e(ESI) 522(MH⁺)

(b) 2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드 염산

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-(2-카바모일페녹시)-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 210 mg을 메탄올 3.5 ml와 4N 염산-에틸 아세테이트 용액 2.1 ml와 합쳤다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 질소 기체 기류 하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올과 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 화합물 177 mg을 얻었다(96 %).

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.28-3.32 (m, 4H) 3.48 (s, 3H) 3.54-3.58 (m, 4H) 5.04 (q, 2.3Hz, 2H) 6.96 (br.t, J=7.0Hz, 1H) 6.99 (br.d, J=8.0Hz, 1H) 7.46 (ddd, J=8.0, 7.0, 1.5Hz, 1H) 7.93 (br.d, J=8.0Hz, 1H)

MSm/e(ESI) 422(MH⁺-HCl)

실시예 119

3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온

(a) 5-메틸-1-트리틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온

5-메틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온[카스 번호: 76756-58-6](Shih-Fong Chen and Raymond P. Panzica, Journal of Organic Chemistry 46, p2467, 1981) 78.8 g을 실온에서 디클로로메탄 2.5 L에 현탁시킨 후, 여기에 트리에틸아민 78.8 g을 가하였다. 상기 혼합물에 트리틸 클로라이드 176 g을 가하고, 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 에틸 아세테이트 7.5 L를 가하였다. 물 3 L와 염화나트륨 포화용액 3 L로 계속적으로 혼합물을 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물 136.5 g을 헥산-에틸 아세테이트 (20:80 ~ 0:100)의 분별 용출에 의해 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 3.79 (s, 3H) 6.92 (s, 1H) 7.07-7.13 (m, 6H) 7.32-7.40 (m, 9H) 7.87 (s, 1H)

(b) 2-클로로-5-메틸-1-트리틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온

리듐 헥사메틸디실라지드 (1.0 M 테트라히드로퓨란 용액) 220 ml를 5-메틸-1-트리틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 68.3 g이 들어있는 테트라히드로퓨란 용액 4 L에 질소 기류 하에 -75 ℃에서 가한 후, 혼합물을 1시간 동안 -75 ℃에서 교반시켰다. 그 다음, 상기 용액에 헥사클로로에탄 82.3 g이 들어있는 테트라히드로퓨란 용액 200 ml를 가하였다. 혼합물을 -20 ℃까지 따뜻해지도록 하였다. 5 % 염화암모늄 수용액 5 L를 가하였고, 혼합물을 에틸 아세테이트 4 L로 추출하였다. 유기층을 물 5 L와 염화나트륨 포화수용액 5 L로 연속적으로 세척하였다. 용액을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르의 150 ml에 현탁시킨 다음, 여과하여 모았다. 고체를 t-부틸 메틸 에테르 100 ml로 2번 세척하여, 목적 화합물 69.7 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 3.78 (s, 3H) 5.81 (s, 1H) 7.25-7.27 (m, 6H) 7.28-7.38 (m, 9H)

(c) t-부틸 4-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페라진-1-카복실레이트

2-클로로-5-메틸-1-트리틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 69.7 g을 t-부틸 피페라진-1-카복실레이트 153.4 g과 혼합한 후, 혼합물을 질소 기유 하에 100 ℃로 가열 및 교반하였다. 반응 혼합물이 쉽게 교반되어질 때, 온도를 150 ℃로 올렸다. 혼합물을 1시간 동안 150 ℃에서 유지시켰다. 반응 용액을 냉각시킨 다음, t-부틸 메틸 에테르 250 ml에 현탁시켰다. 현탁된 물질을 여과하여 모았다. 고체를 t-부틸 메틸 에테르 200 ml로 2번 세척하고 난 후, 물 200 ml로 3번 세척하였다. 고체를 다시 t-부틸 메틸 에테르 200 ml에서 2번 세척하고 건조시켜 목적 화합물 50.3 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H) 3.56-3.62 (m, 4H) 3.73-3.80 (m, 4H) 3.87 (s, 3H) 8.16 (s, 1H) 12.65 (br.s, 1H)

탄산칼륨 43.9 g과 2-부티닐 브로마이드 27.8 ml를 t-부틸-4-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페라진-1-카복실레이트 88.4 g이 들어있는 N,N-디메틸포름아미드 용액 5.5 L에 질소 기류 하에 15 ℃에서 가하였다. 반응 용액을 실온에서 22시간 동안 교반시킨 후, 물 10 L에 쏟아 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 5 L로 추출하였다. 유기층을 물 5 L와 염화나트륨 포화수용액 5 L로 2번씩 계속해서 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트 3 L로 2번 추출하였다. 유기층을 합치고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물 54.3 g을 헥산-에틸 아세테이트 (3:2 ~ 3:7)의 분별 용출에 의해 얻었다.

(e) 3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온

트리플루오로아세트산 200 ml를 t-부틸-4-[1-(2-부티닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 54.3 g이 들어있는 디클로로메탄 용액 200 ml에 가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 500 ml에 용해시켰다. 10 % 중탄산나트륨 수용액 1 L를 점차적으로 가하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트 1 L와 5 N 수산화나트륨 수용액 500 ml를 상기 용액에 가하였다. 유기층은 분리하였다. 수층을 디클로로메탄 1 L로 5번 추출하였다. 유기층을 합치고, 2 N 수산화나트륨 수용액 500 ml로 세척하였고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정시켜 결정질의 목적 화합물 30.5 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.84 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.05-3.09 (m, 4H) 3.38-3.44 (m, 4H) 3.85 (s, 3H) 5.06 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.13 (s, 3H)

실시예 119-2

3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 톨루엔-4-설포네이트

3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 98.7 mg을 에탄올 1 ml에 용해시킨 후, 용액을 교반시키면서 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 101 mg이 들어있는 에탄올 용액 1 ml를 가하였다. 혼합물을 교반시키면서 얼음으로 2시간 동안 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 모으고, 50 ℃에서 1시간 동안 감압 건조시켜 목적 화합물 153.2 mg을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.79 (t,J= 2 Hz, 3H) 2.27 (s, 3H) 3.25-3.35 (m, 4H) 3.50-3.54(m, 4H) 3.70 (s, 3H) 5.13 (d,J= 2 Hz, 2H) 7.10 (d,J= 8 Hz, 2H) 7.47 (d,J= 8 Hz, 2H) 8.25 (s, 1H) 8.79 (br.s, 2H)

게다가, 목적 화합물 107.95 mg을 아세톤에서 재결정하여 결정 생성물 84.9 mg을 얻었다.

실시예 120

2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-부티닐)-5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

(a) 9H-플루오렌-9-일메틸 3-t-부톡시카보닐아미노피페리딘-1-카복실레이트

디이소프로필에틸아민 1.84 g과 디페닐포스포릴아자이드 4.71 g을 9H-플루오렌-9-일메틸 3-카복시피페리딘-1-카복실레이트 5.01 g이 들어있는 t-부탄올 용액 10ml에 첨가한 후, 혼합물을 18시간 동안 질소 기류 하에 60 ℃로 가열하였다. 반응 용액을 냉각시켰고, 에틸 아세테이트 150 ml를 가하였다. 유기층을 5 % 황산수용액 100 ml, 5 % 중탄산나트륨 수용액 100 ml, 물 100 ml, 및 염화나트륨 포화수용액 100 ml로 연속적으로 세척한 다음, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, 목적 화합물 1.88 g을 헥산-에틸 아세테이트 (4:1)의 분별 용출에 의해 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H) 1.45-1.72 (m, 3H) 1.82-1.87 (br.s, 1H) 3.09-3.30 (br.s, 2H) 3.58 (br.s, 2H) 3.82-3.98 (br.s, 1H) 4.24 (t, J=7.2 Hz, 1H) 4.27-4.48 (br.s, 2H) 4.52-4.59 (br.s, 1H) 7.32 (dd, J=10.3, 10.0 Hz, 2H) 7.39 (t, J=10.0 Hz, 2H) 7.59 (d, J=10.0 Hz, 2H) 7.75 (d, J=10.3 Hz, 2H)

(b) t-부틸 피페리딘-3-일카바메이트

디에틸아민 25 ml를 9H-플루오렌-9-일메틸 3-t-부톡시카보닐아미노피페리딘-1-카복실레이트 1.88 g이 들어있는 에탄올 용액 250 ml에 가한 후, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 톨루엔 150 ml와 10 % 구연산 수용액 100 ml로 구성된 혼합용액에 용해시켰다. 수층을 5 N 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄 100 ml로 2번 추출하였다. 유기층을 합쳤고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 화합물 0.79 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.45 (s, 9H) 1.41-1.53 (m, 2H) 1.65-1.72 (m, 1H) 1.79-1.86 (m, 1H) 2.48-2.56 (m, 1H) 2.64-2.70 (m, 1H) 2.78-2.86 (m, 1H) 3.06 (dd, J=12.0,4.0 Hz, 1H) 3.48-3.62 (br.s, 1H) 4.71-4.88 (br.s, 1H)

(c) 2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-부티닐)-5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

2-클로로-5-메틸-1-트리틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 0.020 g과 t-부틸 피페리딘-3-일카바메이트 0.040 g을 합치고, 상기 혼합물을 1시간 동안 질소 기류 하에 150 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과, t-부틸 [1-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-3-일]카바메이트 0.016 g을 에틸 아세테이트로 분별 용출하여 얻었다. 이 화합물 0.0080 g을 N,N-디메틸포름아미드 0.6 ml에 용해시킨 후, 여기에 탄산칼륨 0.0038 g과 2-부티닐 브로마이드 0.003 ml를 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 1 ml와 물 1 ml로 분배시키고, 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 0.5 ml에 용해시켰고, 트리플루오로아세트산 0.5 ml를 가하였다. 1시간 후, 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 0.0046 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.74-1.80 (br.s, 1H) 1.82 (br.s, 3H) 1.96-2.19 (br.m, 3H) 3.43-3.79 (br.m, 5H) 3.86 (s, 3H) 5.05 (br.d, J=16.0 Hz, 1H) 5.23 (br.d, J=16.0 Hz, 1H) 8.15 (s, 1H)

실시예 121

2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

목적 화합물 0.0034 g을 t-부틸 [1-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-3-일)카바메이트 0.0080 g과 4-브로모-2-메틸-2-부텐 0.004 ml를 사용하여 실시예 120에서와 같은 방법으로 처리하여 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.66-1.74 (br.s, 1H) 1.76 (s, 3H) 1.80 (s, 3H) 1.96-2.20 (br.m, 3H) 3.20-3.79 (br.m, 5H) 3.85 (s, 3H) 4.90-5.05 (m, 2H) 5.37-5.42 (m, 1H) 8.15 (s, 1H)

실시예 122

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-(2-카바모일페녹시)-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 53.0 g을 트리플루오로아세트산 160 ml에 용해시킨 후, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 용액에 2 M 수산화나트륨 수용액 1250 ml를 몇 방울씩 가한 후, 혼합물을 1시간 50분 동안 실온에서 교반시켰다. 백색의 침전물을 여과하여 모았다. 백색의 고체를 물, 에탄올로 세척하였고, 60 ℃에서 밤새도록 건조시켜 목적 화합물 42.8 g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.78 (t, J=2.4 Hz, 3H) 2.82-2.86 (m, 4H) 3.18-3.22 (m, 4H) 3.36 (s, 3H) 4.91 (q, 2.4 Hz, 2H) 6.58 (td, J=8.4, 1.2 Hz, 1H) 6.63 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H) 7.14 (ddd, J=8.0, 7.2, 2.0 Hz, 1H) 7.80 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1H)

MSm/e(ESI) 422(MH⁺)

실시예 123

7-(2-부티닐)-2-(3-히드록시프로필설파닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 7 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.15 ml에 용해시킨 후, 3-머캅토-1-프로판올 20 ㎕와 탄산칼륨 6 mg을 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 용액에 염화암모늄 포화수용액을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물에 5 N 염산 수용액 0.5 ml를 가하였다. 혼합물을 질소 기체 기류 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 3.15 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 377(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 124

7-(2-부티닐)-2-(2-히드록시프로필설파닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토-1-프로판올 대신에 1-머캅토-2-프로판올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 123과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 1.70 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 377(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 125

7-(2-부티닐)-2-(2,3-디히드록시프로필설파닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토-1-프로판올 대신에 3-머캅토-1,2-프로판디올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 123과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 2.63 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 393(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 126

3-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]프로피온산 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 7 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.15 ml에 용해시킨 후, 3-머캅토프로피온산 20 ㎕와 탄산칼륨 6 mg을 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 염화암모늄 포화수용액을 반응 용액에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.40 ml에 용해시켰다. 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 4.60 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 391(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 127

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]프로피온산 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 2-머캅토프로피온산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 6.10 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 391(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 128

2-s-부틸설파닐-7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 부탄-2-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 4.68 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 375(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 129

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-프로필설파닐-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 프로판-1-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 4.61 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 361(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 130

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-시클로펜틸설파닐-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 시클로펜탄티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 5.15 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 387(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 131

7-(2-부티닐)-2-도데실설파닐-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 도데칸-1-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 4.96 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 487(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 132

2-(2-아미노에틸설파닐)-7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 2-아미노에탄티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 3.98 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 362(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 133

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(티오펜-2-일설파닐)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 티오펜-2-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 5.11 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 401(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 134

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3일설파닐)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 1H-[1,2,4]트리아졸-3-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 2.54 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 386(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 135

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(피리딘-4-일설파닐)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 피리딘-4-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 0.77 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 396(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 136

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-페닐설파닐-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 벤젠 티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 1.44 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 395(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 137

(R)-2-아미노-3-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]프로피온산 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 L-시스틴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 4.38 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 406(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 138

7-(2-부티닐)-2-(2-메틸프로필설파닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 2-메틸프로판-1-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 4.52 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 375(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 139

7-(2-부티닐)-2-(1,2-디메틸프로필설파닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 3-메틸부탄-2-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 3.03 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 389(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 140

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(피리미딘-2-일설파닐)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 피리미딘-2-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 3.60 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 397(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 141

7-(2-부티닐)-2-(1H-이미다졸-2-일설파닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 1H-이미다졸-2-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 5.75 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 385(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 142

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(티아졸-2-일설파닐)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 티아졸-2-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 3.86 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 402(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 143

7-(2-부티닐)-2-(퓨란-2-일메틸설파닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 (퓨란-2-일)메탄티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 4.84 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 399(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 144

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]아세트아미드 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 2-머캅토아세트아미드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 1.86 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 376(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 145

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(티오펜-2-일메틸설파닐)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 (티오펜-2-일)메탄티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 3.35 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 415(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 146

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-[1-(티오펜-2-일)에틸설파닐]-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-머캅토프로피온산 대신에 1-(티오펜-2-일)에탄티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예126과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 0.51 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 429(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 147

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 5 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.15 ml에 용해시킨 후, 여기에 1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 10 mg과 탄산칼륨 8 mg을 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 염화암모늄 포화수용액을 반응 용액에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.40 ml에 용해시켰다. 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 3.75 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 399(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 148

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-(4-메틸피리미딘-2-일설파닐)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 4-메틸피리미딘-2-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 4.00 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 411(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 149

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(피라진-2-일설파닐)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 피라진-2-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 4.00 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 411(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 150

2-(벤조티아졸-2-일설파닐)-7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 벤조티아졸-2-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 0.07 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 452(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 151

2-(1H-벤즈이미다졸-2-일설파닐)-7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 1H-벤즈이미다졸-2-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 3.18 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 435(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 152

2-(5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 5-아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 3.62 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 418(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 153

6-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]니코틴산 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 6-머캅토니코틴산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 1.01 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 440(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 154

7-(2-부티닐)-2-(4-메톡시페닐설파닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 4-메톡시벤젠티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 4.14 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 425(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 155

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-(4-니트로페닐설파닐)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 4-니트로벤젠티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 1.52 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 440(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 156

N-[2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]에틸]아세트아미드 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 N-(2-머캅토에틸)아세트아미드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 2.39 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 404(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 157

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-(5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 1.24 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 417(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 158

7-(2-부티닐)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일설파닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 4,6-디메틸피리미딘-2-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 3.11 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 425(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 159

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-(4-메틸티아졸-2-일설파닐)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 4-메틸티아졸-2-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 4.01 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 416(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 160

2-(벤족사졸-2-일설파닐)-7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 벤족사졸-2-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 0.84 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 436(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 161

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-([1,3,4]티아디아졸-2-일설파닐)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 [1,3,4]티아디아졸-2-티올을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 1.95 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 403(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 162

2-알릴설파닐-7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 알릴머캅탄을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 2.85 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 359(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 163

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-(3-메틸설파닐페닐아미노)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 3-메틸설파닐페닐아민을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 1.32 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 424(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 164

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(티오모포린-4-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 티오모포린을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 5.33 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 388(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 165

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]-2-메틸프로피온산 트리플루오로아세테이트

1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 대신에 2-머캅토-2-메틸프로피온산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 147과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 1.63 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 405(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 166

7-(2-부티닐)-2-(N-이소프로필메틸아미노)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 6 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.15 ml에 용해시킨 후, 여기에 N-이소프로필메틸아민 30 ㎕를 가하였다. 혼합물을 12시간 동안 80 ℃에서 교반시킨 후, 반응 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 트리플루오로아세트산 0.60 ml에 용해시켰다. 용액을 질소 기체 기류 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 1.66 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 358(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 167

3-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 5 mg을 1-메틸-2-피롤리돈 0.2 ml에 용해시킨 후, 여기에 3-시아노페놀 5 mg과 수소화나트륨 8 mg을 가하였다. 혼합물을 3시간 동안 90 ℃에서 교반시켰다. 1N 염산을 반응 용액에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시켰고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 역상 고속 액체 크로마토그래피(아세토니트릴-물 이동상 사용(0.1 % 트리플루오로아세트산 함유))로 정제하여 목적 화합물 1.02 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 404(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 168

4-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

3-시아노페놀 대신에 4-시아노페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 167과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 2.76 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 404(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 169

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(3-톨일옥시)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-시아노페놀 대신에 3-메틸페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 167과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 3.14 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 393(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 170

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-(2-메틸설파닐페녹시)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

3-시아노페놀 대신에 2-메틸설파닐페놀을 사용하는 것을 제외하고 실시예 167과 동일한 방법으로 처리하여 목적 화합물 3.50 mg을 얻었다.

MSm/e(ESI) 425(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 171

3-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤조산 트리플루오로아세테이트

5 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 및 10 mg의 에틸 3-히드록시벤조에이트를 0.2 ml의 N-메틸피롤리돈에 녹이고 나서, 여기에 8 mg의 NaH를 가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응용액에 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 0.4 ml의 에탄올 및 0.1 ml의 5N 수산화나트륨용액으로 구성된 혼합물에 녹였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 1N 염산을 반응용액에 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하고 잔류물을 역상 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 1.09 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 423(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 172

4-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤조산 트리플루오로아세테이트

3-히드록시벤조산 대신에 에틸 4-히드록시벤조에이트를 사용하여 실시예 171과 같은 방법으로 1.55 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 423(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 173

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(2-톨일옥시)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

7 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.2 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 5 mg의 2-메틸페놀 및 8 mg의 탄산칼륨을 가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응용액에 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 상기 용액을 농축하여 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 4.40 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 393(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 174

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(4-톨일옥시)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

2-메틸페놀 대신에 4-메틸페놀을 사용하여 실시예 173과 같은 방법으로 3.95 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 393(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 175

7-(2-부티닐)-2-(2-메톡시페녹시)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

2-메틸페놀 대신에 2-메톡시페놀을 사용하여 실시예 173과 같은 방법으로 5.24 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 409(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 176

7-(2-부티닐)-2-(3-메톡시페녹시)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

2-메틸페놀 대신에 3-메톡시페놀을 사용하여 실시예 173과 같은 방법으로 2.84 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 409(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 177

7-(2-부티닐)-2-(4-메톡시페녹시)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

2-메틸페놀 대신에 4-메톡시페놀을 사용하여 실시예 173과 같은 방법으로 5.61 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 409(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 178

4-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤젠설폰아미드 트리플루오로아세테이트

2-메틸페놀 대신에 4-히드록시벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 173과 같은 방법으로 4.21 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 458(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 179

4-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]-3-메톡시벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

2-메틸페놀 대신에 4-히드록시-3-메톡시벤조니트릴을 사용하여 실시예 173과 같은 방법으로 4.24 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 434(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 180

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

2-메틸페놀 대신에 2-시아노페놀을 사용하여 실시예 173과 같은 방법으로 5.26 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 404(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 181

4-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

2-메틸페놀 대신에 4-히드록시벤즈아미드을 사용하여 실시예 173과 같은 방법으로 4.80 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 422(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 182

에틸 2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤조에이트 트리플루오로아세테이트

2-메틸페놀 대신에 에틸 2-히드록시벤조에이트을 사용하여 실시예 173과 같은 방법으로 4.38 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 451(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 183

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(피리미딘-2-일옥시)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

2-메틸페놀 대신에 피리미딘-2-올을 사용하여 실시예 173과 같은 방법으로 1.12 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 381(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 184

7-(2-부티닐)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

2-메틸페놀 대신에 4,6-디메틸피리미딘-2-올을 사용하여 실시예 173과 같은 방법으로 0.66 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 409(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 185

3-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

6 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 및 10 mg의 에틸 3-히드록시벤조에이트를 0.2 ml의 N-메틸피롤리돈에 녹이고, 여기에 10 mg의 탄산칼륨을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 3 시간동안 교반하였다. 1N 염산을 반응용액에 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 1.0 ml의 암모니아(7N 메탄올 용액)에 녹였다. 상기 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응용액을 농축하여 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 상기용액을 농축하여 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여)1.91 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 422(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 186

4-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]-3,5-디메틸벤조산 트리플루오로아세테이트

7 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.2 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 8 mg의 4-히드록시-3,5-디메틸벤조산 및 8 mg의 탄산칼륨을 가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 상기 반응용액에 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 상기 용액을 농축하여 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 2.71 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 451(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 187

4-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]-3-플루오로벤조산 트리플루오로아세테이트

4-히드록시-3,5-디메틸벤조산 대신에 3-플루오로-4-히드록시벤조산을 이용하여 실시예 186과 같은 방법으로 3.49 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 441(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 188

[4-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]페닐]아세트산 트리플루오로아세테이트

4-히드록시-3,5-디메틸벤조산 대신에 (4-히드록시페닐)아세트산을 이용하여 실시예 186과 같은 방법으로 3.45 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 437(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 189

[2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]페닐]아세트산 트리플루오로아세테이트

4-히드록시-3,5-디메틸벤조산 대신에 (2-히드록시페닐)아세트산을 이용하여 실시예 186과 같은 방법으로 1.34 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 437(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 190

2-(2-아세틸페녹시)-7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

4-히드록시-3,5-디메틸벤조산 대신에 1-(2-히드록시페닐)에탄온을 이용하여 실시예 186과 같은 방법으로 1.99 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 421(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 191

7-(2-부티닐)-2-(2,6-디플루오로페녹시)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

4-히드록시-3,5-디메틸벤조산 대신에 2,6-디플루오로페놀을 이용하여 실시예 186과 같은 방법으로 5.26 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 415(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 192

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-펜타플루오로페녹시-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

4-히드록시-3,5-디메틸벤조산 대신에 2,3,4,5,6-펜타플루오로페놀을 이용하여 실시예 186과 같은 방법으로 5.61 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 469(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 193

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-[4-(피롤리딘-1-카보닐)페녹시]-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

30 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸 -6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 1 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 15 mg의 1-(4-히드록시벤조일)피롤리딘 및 11 mg의 탄산칼륨을 가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 반응용액에 물을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 상기 용액을 농축하여 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 23.7 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 476(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 194

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

2-히드록시-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]벤즈아미드를 이용하여 실시예 193과 같은 방법으로 3.05 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 533(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 195

5-아세틸-2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

1-(4-히드록시벤조일)피롤리딘 대신에 5-아세틸 살리실아미드를 이용하여 실시예 193과 같은 방법으로 0.82 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 464(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 196

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일설파닐]벤조산 트리플루오로아세테이트

1-(4-히드록시벤조일)피롤리딘 대신에 티오살리실산을 이용하여 실시예 193과 같은 방법으로 0.70 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 439(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 197

6-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일아미노]니코틴아미드 트리플루오로아세테이트

1-(4-히드록시벤조일)피롤리딘 대신에 6-아미노-니코틴아미드를 이용하여 실시예 193과 같은 방법으로 1.43 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 422(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 198

3-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]피리딘-2-카복실릭 아미드 트리플루오로아세테이트

1-(4-히드록시벤조일)피롤리딘 대신에 3-히드록시 피콜린아미드를 이용하여 실시예 193과 같은 방법으로 1.44 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 423(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 199

N-t-부틸-2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일아미노]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

1-(4-히드록시벤조일)피롤리딘 대신에 2-아미노-N-t-부틸벤즈아미드를 이용하여 실시예 193과 같은 방법으로 0.87 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 477(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 200 및 201

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일아미노]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

1-(4-히드록시벤조일)피롤리딘 대신에 2-아미노벤즈아미드를 이용하여 실시예 193과 같은 방법으로 1.36 mg의 극성 화합물과 0.39 mg의 비극성 화합물의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 477(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 202

N-[3-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]페닐]아세트아미드 트리플루오로아세테이트

1-(4-히드록시벤조일)피롤리딘 대신에 3-아세트아미도페놀을 이용하여 실시예 193과 같은 방법으로 10.79 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 436(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 203

N-[4-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]페닐]아세트아미드 트리플루오로아세테이트

1-(4-히드록시벤조일)피롤리딘 대신에 4-아세트아미도페놀을 이용하여 실시예 193과 같은 방법으로 11.38 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 436(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 204

2-[N-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]메틸아미노]벤조산 트리플루오로아세테이트

1-(4-히드록시벤조일)피롤리딘 대신에 N-메틸안트라닐산를 이용하여 실시예 193과 같은 방법으로 3.48 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 436(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 205

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤조산 트리플루오로아세테이트

1-(4-히드록시벤조일)피롤리딘 대신에 살리실산을 이용하여 실시예 193과 같은 방법으로 25.75 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 423(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 206

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일아미노]벤젠설폰아미드 트리플루오로아세테이트

1-(4-히드록시벤조일)피롤리딘 대신에 2-아미노벤젠설폰아미드를 이용하여 실시예 193과 같은 방법으로 0.91 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 457(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 207

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일 설파닐]벤조산 에틸 에스터 트리플루오로아세테이트

1-(4-히드록시벤조일)피롤리딘 대신에 에틸 티오살리실레이트를 이용하여 실시예 193과 같은 방법으로 0.66 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 467(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 208

3-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]피리딘-2-카복실산 트리플루오로아세테이트

1-(4-히드록시벤조일)피롤리딘 대신에 3-히드록시피콜린산를 이용하여 실시예 193과 같은 방법으로 4.36 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 424(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 209

N-[2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]페닐]아세트아미드 트리플루오로아세테이트

1-(4-히드록시벤조일)피롤리딘 대신에 2-아세트아미도페놀을 이용하여 실시예 193과 같은 방법으로 0.126 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 436(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 210

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]-N,N-디메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

100 mg의 살리실산 및 0.76 ml의 2 M 디메틸아민 테트라히드로퓨란 용액을 1 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 녹이고, 여기에 109 ㎕의 디에틸 시아노포스페이트 및 250 ㎕의 트리에틸아민을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5.5 시간동안 교반하였다. 반응용액에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 20 mg의 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터, 탄산칼륨 및 1 ml의 1-메틸-2-피롤리돈을 상기 잔류물의 1/3에 가하였다. 상기 혼합물은 150℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응용액에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 상기 용액을 농축한 후 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 1.06 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 450(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 211

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-[2-(티아졸리딘-3-카보닐)페녹시]-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

디메틸아민 대신 티아졸리딘을 이용하여 실시예 210과 같은 방법으로 2.10 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 494(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 212

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-[2-(피롤리딘-1-카보닐)페녹시]-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

디메틸아민 대신 피롤리딘을 이용하여 실시예 210과 같은 방법으로 6.86 mg 의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 476(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 213

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-[2-(모폴린-4-카보닐)페녹시]-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

디메틸아민 대신 모폴린을 이용하여 실시예 210과 같은 방법으로 3.63 mg 의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 492(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 214

[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]아세토니트릴 트리플루오로아세테이트

실시예 215

[7-(2-부티닐)-2-시아노메틸-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-푸린-2-일]아세토니트릴 트리플루오로아세테이트

8 mg의 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터를 0.8 ml의 아세토니트릴에 녹이고, 여기에 8 mg의 NaH를 가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 3 시간동안 교반시켰다. 1N 염산을 반응용액에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 상기 용액을 농축한 후 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 1.85 mg 및 2.20 mg의 목적화합물(실시예 214 및 215)을 각각 얻었다.

(실시예 214) MSm/e(ESI) 326(MH⁺-CF₃COOH)

(실시예 215) MSm/e(ESI) 367(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 216

7-(2-부티닐)-1-메틸-2-(2-옥소프로필)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

8 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7- 디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.8 ml의 아세톤에 녹이고, 여기에 8 mg의 NaH를 가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 1N 염산을 반응용액에 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 상기 용액을 농축한 후 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 1.17 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 343(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 217

7-(2-부티닐)-2-에티닐-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

50 ㎕의 트리메틸실릴아세틸렌을 1.0 ml의 테트라히드로퓨란에 녹이고, 여기에 0.27 ml의 n-부틸 리튬(1.56 M 헥산용액) 을 -78 ℃에서 가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 15 동안 교반하고 반응용액에 10 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트의 1.0 ml의 테트라히드로퓨란 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 포화 염화암모늄 용액을 반응용액에 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 잔류물을 1.0 ml의 메탄올에 녹였다. 10㎎의 탄산칼륨을 상기용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 포화 염화암모늄 용액을 반응용액에 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 상기 용액을 농축한 후 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 1.06 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 311(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 218

7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-2-(프로판-2-설피닐)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

6 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.15 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 20 ㎕의 2-프로판티올 및 6 mg의 탄산칼륨을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 포화 염화암모늄 용액을 반응용액에 가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 잔류물을 0.30 ml의 디클로로메탄에 녹였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. 5 mg의 m-클로로퍼벤조산을 혼합물에 가하고, 이를 -78℃에서 15분간 교반하였다. 포화 아황산나트륨 용액을 반응용액에 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 잔류물을 0.40 ml의 트리플루오로아세트산에 녹였다. 상기 용액을 질소기체로 씻어 농축하고 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 0.89 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 377(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 219

N-아세틸-N-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]아세트아미드 트리플루오로아세테이트

8 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.2 ml의 20% 암모니아 수용액에 녹이고, 혼합물을 80℃에서 5 시간동안 교반하였다. 반응용액을 농축한 후, 잔류물을 0.4 ml의 피리딘에 녹였다. 0.05 ml의 무수 아세트산을 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 48시간동안 교반하였다. 반응용액을 농축한 후, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 상기 용액을 농축한 후 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 1.49 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 386(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 220

N-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]아세트아미드 트리플루오로아세테이트

8 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.2 ml의 20% 암모니아 수용액에 녹이고, 그 혼합물을 80℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응용액을 농축한 후, 잔류물을 0.4 ml의 피리딘에 녹였다. 0.05 ml의 무수 아세트산을 혼합물에 가하고 이를 실온에서 48시간동안 교반하였다. 반응용액을 농축한 후, 잔류물을 메탄올에 녹였다. 10 mg의 탄산칼륨을 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 반응용액을 농축한 후, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 상기 용액을 농축한 후 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 1.36 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 344(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 221

[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]아세토니트릴 트리플루오로아세테이트

8 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.15 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 50 ㎕의 히드록시아세토니트릴 및 5 mg의 NaH를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 용액에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하고 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 상기 용액을 농축한 후 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 2.12 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 342(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 222

N-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일]구아니딘 트리플루오로아세테이트

7 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.15 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 10 mg의 구아니딘을 가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응용액을 농축한 후, 잔류물을 1.0 ml의 트리플루오로아세트산에 녹였다. 상기 용액을 질소기체로 씻어 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 3.20 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 344(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 223

7-(2-부티닐)-2-메틸설파닐-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

(a) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

50 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 1.2 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 녹이고, 여기에 44 ㎕의 (2-클로로메톡시에틸)트리메틸실란 및 34 mg의 탄산칼륨을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 55 mg의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 0.07 (s, 9H) 0.97 (t, J=8.4 Hz, 2H) 1.49 (s, 9H) 1.82 (t, J=2.4 Hz, 3H) 3.40-3.44 (m, 4H) 3.58-3.62 (m, 4H) 3.71 (t, J=8.4 Hz, 2H) 4.92 (q, J= 2.4 Hz, 2H) 5.67 (s, 2H)

(b) 7-(2-부티닐)-2-메틸설파닐-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

6 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-1-(2-트리메틸 실라닐에톡시메틸)-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.15 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 50 ㎕의 메틸 머캅탄(30%; 메탄올 용액) 및 10 mg의 탄산칼륨을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응용액에 가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 0.60 ml의 트리플루오로아세트산에 녹였다. 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 용액을 질소기체로 씻어 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 3.99 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 319(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 224

7-(2-부티닐)-2-이소프로필설파닐-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

메틸 머캅탄 대신에 프로판-2-티올 나트륨염을 사용하여 실시예 223과 같은 방법으로 2.97 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 347(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 225

2-t-부틸설파닐-7-(2-부티닐)-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

메틸 머캅탄 대신에 2-메틸-2-프로판티올 나트륨염을 사용하여 실시예 223과 같은 방법으로 2.99 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 361(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 226

7-(2-부티닐)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트

6 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.15 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 8 mg의 NaCN 및 10 mg의 탄산칼륨을 가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응용액에 가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 0.60 ml의 트리플루오로아세트산에 녹였다. 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 그리고 나서 용액을 질소기체로 씻어 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 1.46 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 298(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 227

2-[7-(2-부티닐)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

6 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.15 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 8 mg의 살리실아미드 및 8 mg의 탄산칼륨을 가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응용액에 가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 0.80 ml의 트리플루오로아세트산에 녹였다. 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 상기 용액을 질소기체로 씻어 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 2.45 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 408(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 228

4-[7-(2-부티닐)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤조산 트리플루오로아세테이트

살리실아미드 대신에 4-히드록시벤조산을 사용하여 실시예 227과 같은 방법으로 1.55 mg의 목적 화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 409(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 229

7-(2-부티닐)-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 염산

(a) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-시아노-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 96(a)에서 얻은 8 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트, 10 mg의 NaCN 및 0.3 ml의 N,N-디메틸포름아미드로 구성된 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트-물로 추출하고, 유기층을 물과 포화 소금물로 차례로 세척하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 박막 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 6.1 mg의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H) 1.83 (s, 3H) 3.50 (s, 4H) 3.58-3.64 (m, 4H) 4.99 (s, 2H) 5.74 (s, 2H) 7.02 (d, J=8 Hz, 1H) 7.44 (t, J=8 Hz, 1H) 7.55 (t, J=8 Hz, 1H) 7.74 (d, J=8 Hz, 1H)

(b) 7-(2-부티닐)-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 염산

6.1 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-시아노-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트 및 0.2 ml의 트리플루오로아세트산으로 구성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응용액을 농축하여 잔류물을 20% 내지 60% 메탄올/물(0.1% 진한 염산)을 용리액으로 사용하여 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5.0 mg의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.80 (s, 3H) 3.30 (s, 4H) 3.60-3.70 (m, 4H) 5.09 (s, 2H) 5.60 (s, 2H) 7.27 (d, J=8 Hz, 1H) 7.54 (t, J=8 Hz, 1H) 7.68 (t, J=8 Hz, 1H) 7.94 (d, J=8 Hz, 1H) 9.36 (br.s, 2H)

실시예 230

3-[7-(2-부티닐)-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]피리딘-2-카복실릭 아미드 트리플루오로아세테이트

7 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.2 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 8 mg의 3-히드록시피리딘-2-카복실릭 아미드 및 8 mg의 탄산칼륨을 가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 용액을 농축하여 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 2.93 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 524(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 231

4-[7-(2-부티닐)-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤젠설폰아미드 트리플루오로아세테이트

3-히드록시피리딘-2-카복실릭 아미드 대신에 4-히드록시벤젠설폰아미드를 사용하여 실시예 230과 같은 방법으로 1.90 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 559(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 232

2-[7-(2-부티닐)-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

3-히드록시피리딘-2-카복실릭 아미드 대신에 2-시아노페놀을 사용하여 실시예 230과 같은 방법으로 2.15 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 505(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 233

4-[7-(2-부티닐)-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤조산 트리플루오로아세테이트

3-히드록시피리딘-2-카복실릭 아미드 대신에 4-히드록시벤조산을 사용하여 실시예 230과 같은 방법으로 3.74 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 524(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 234

2-[7-(2-부티닐)-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

3-히드록시피리딘-2-카복실릭 아미드 대신에 살리실아미드를 사용하여 실시예 230과 같은 방법으로 3.74 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 523(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 235

2-[7-(2-부티닐)-1-(4-시아노벤질)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

(a) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(4-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

100 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 1.2 ml의N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후, 여기에 97 mg의 4-시아노벤질 브로마이드 및 68 mg의 탄산칼륨을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 71 mg의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.5 Hz, 3H) 3.43-3.47 (m, 4H) 3.59-3.63 (m, 4H) 4.94 (q, 2.5 Hz, 2H) 5.53 (s, 2H) 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H) 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H)

(b) 2-[7-(2-부티닐)-1-(4-시아노벤질)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

12 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(4-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.3 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹인 후, 여기에 10 mg의 살리실아미드 및 10 mg의 탄산칼륨를 가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 12 시간동안 교반하였다. 1N 염산을 반응용액에 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축한 후, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 상기 용액을 농축하여 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 6.69 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 523(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 236

7-(2-부티닐)-1-(4-시아노벤질)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트

12 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(4-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.3 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 10 mg의 NaCN을 가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 2 시간동안 교반하였다. 1N 염산을 반응용액에 가하고, 그 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 트리플루오로아세트산에 녹였다. 용액을 농축하여 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 용액을 농축하여 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 3.87 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 413(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 237

4-[7-(2-부티닐)-2-메틸설파닐-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로푸린-1-일메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

12 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(4-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.3 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 20 ml의 메틸 머캅탄(30%; 메탄올 용액) 및 10 mg의 탄산칼륨을 가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응용액에 1N 염산을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 용액을 농축하여 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 6.69 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 434(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 238

2-[7-(2-부티닐)-1-(3-시아노벤질)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

(a) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(3-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

100 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 1.2 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 녹이고, 여기에 97 mg의 3-시아노벤질 브로마이드 및 68 mg의 탄산칼륨을 가하였다. 상기 혼합물을실온에서 12시간동안 교반하였다. 그리고 포화 염화암모늄 수용액을 반응용액에 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 71 mg의 목적화합물을 얻었다.

(b) 2-[7-(2-부티닐)-1-(3-시아노벤질)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

12 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(3-시아노벤질)-6-옥소- 6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.3 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 10 mg의 살리실아미드 및 10 mg의 탄산칼륨을 가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 5 시간동안 교반하였다. 반응용액에 1N 염산을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 트리플루오로아세트산에 녹였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 8.76 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 523(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 239

7-(2-부티닐)-1-(3-시아노벤질)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트

12 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(3-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트를 0.3 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 10 mg의 NaCN을 가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응용액에 1N 염산을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 트리플루오로아세트산에 녹였다. 용액을 농축하여 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 4.96 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 413(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 240

1-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-7,8-디히드로-1H,6H-5-옥사-1,3,4,8a-테트라아자시클로펜타[b]나프탈렌-9-온 염산

(a) t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-1-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 95(a)에서 얻은 20 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트, 20 ㎕의 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로피란, 20 mg 의 무수 탄산칼륨 및 0.2 ml의 N,N-디메틸포름아미드로 구성된 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트-물로 추출하고, 유기층을 물로 세척한 다음, 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 농축한 후, 잔류물을 박막 크로마토그래피(70% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 8 mg의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.50-1.81 (m, 6H) 1.83(t, J=2 Hz, 3H) 2.06 (quint, J=7 Hz, 2H) 3.38-3.62 (m, 10H) 3.80-3.90 (m, 2H) 4.34-4.47 (m, 2H) 4.59 (t, J=3 Hz, 1H) 4.92 (q, J=2 Hz, 2H)

(b) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-9-옥소-1,7,8,9-테트라아자시클로펜타[b]나프탈렌-2-일]피페라진-1-카복실레이트

8 mg의 t-부틸 4-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-1-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페라진-1-카복실레이트, 0.2 ml의 에탄올 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산·H₂O로 구성된 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한 다음, 여기에 40 mg의 무수 탄산칼륨을 가하였다. 혼합물을 추가적으로 밤새도록 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트-물로 추출하고 유기층을 물로 세척한 다음 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 농축한 후, 잔류물을 박막 크로마토그래피(20% 메탄올/에틸아세테이트)로 정제하여 3 mg의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H) 1.82 (t, J=2 Hz 3H) 2.18-2.26 (m, 2H) 3.37-3.43 (m, 4H) 3.56-3.62 (m, 4H) 4.07 (t, J=6 Hz, 2H) 4.43 (t, J=5 Hz, 2H)4.88 (q, J=2 Hz, 2H)

(c) 1-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-7,8-디히드로-1H,6H-5-옥사-1,3,4,8a-테트라아자시클로펜타[b]나프탈렌-9-온 염산

3 mg의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-9-옥소-1,7,8,9-테트라아자시클로펜타[b]나프탈렌-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 0.5 ml의 트리플루오로아세트산으로 구성된 혼합물을 실온에서 20 분동안 교반하였다. 그리고 나서, 상기 용액을 농축한 후 잔류물을 20% 내지 50% 메탄올/물(0.1% 진한 염산)을 용리액으로 사용하여 역상 컬럼크로마토그래피로 정제하여 2.1 mg의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.79 (s, 3H) 2.08-2.16 (m, 2H) 3.27 (br.s, 4H) 3.44-3.54 (m, 4H) 3.90 (t, J=6 Hz, 2H) 4.38 (t, J=5 Hz, 2H) 4.94 (s, 2H) 9.02 (br.s, 2H)

실시예 241

1-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-5-옥사-1,3,4,7a-테트라아자-s-인다센-8-온 염산

실시예 240에서, 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로피란 대신에 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로피란을 사용하여 실시예 240과 같은 방법으로 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.80 (s, 3H) 3.27 (br.s, 4H) 4.19 (t, J=8 Hz, 2H) 4.70 (t, J=8 Hz, 2H) 4.94 (s, 2H) 9.06 (br.s, 2H)

실시예 242

8-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 염산

(a) 벤질 3-t-부톡시카보닐아미노피페리딘-1-카복실레이트

24.3 g의 에틸 피페리딘-3-카복실레이트, 26 ml의 트리에틸아민 및 300 ml의 에틸아세테이트로 구성된 혼합물에 88 g의 벤질 클로로포메이트(30% 톨루엔 용액)를 한 방울씩 30 분에 걸쳐 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과액은 다시 소량의 실리카겔로 여과하였다. 여과액을 농축하였다.

상기 잔류물에 200 ml의 에탄올 및 40 ml의 5 M 수산화나트륨 수용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응용액을 농축하고, 잔류물에 200 ml의 물을 가하였다. 혼합물을 t-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 5 M의 염산수용액을 수층에 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 소금물로 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 농축하여 오일 형태의 잔류물(30.9 g)을 얻었다.

상기 잔류물 30 g, 24.5 ml의 디페닐 포스포릴 아지드, 15.9 ml의 트리에틸아민 및 250 ml의 t-부탄올로 구성된 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 100℃의 기름 중탕에서 20시간동안 추가적으로 교반하였다. 반응용액을 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트-물로 추출하였다. 유기층을 묽은 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 소금물로 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 10% 내지 20% 에틸아세테이트/헥산을 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 21.4 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.43 (s, 9H) 1.48-1.92 (m, 4H) 3.20-3.80 (m, 5H) 4.58 (br.s, 1H) 5.13 (s, 2H) 7.26-7.40(m, 5H)

(b) t-부틸 피페리딘-3-일카바메이트

10 g의 벤질 3-t-부톡시카보닐아미노피페리딘-1-카복실레이트, 500 mg의 10% 팔라듐 탄소 및 100 ml의 에탄올로 구성된 혼합물을 실온, 수소 기류 하에서 밤새도록 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축 및 건조하여 6.0 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ1.44 (s, 9H) 1.47-1.80 (m, 4H) 2.45-2.60 (m, 1H) 2.60-2.75 (m, 1H) 2.75-2.90 (m, 1H) 3.05 (dd, J=3 Hz, 12 Hz, 1H) 3.57 (br.s, 1H) 4.83 (br.s, 1H)

(c) t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2,6-디클로로-7H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트

1.25 g의 7-(2-부티닐)-2,6,8-트리클로로-7H-푸린, 1.0 g의 t-부틸 피페리딘-3-일카바메이트 및 10 ml의 아세토니트릴로 구성된 혼합물을 실온에서 10 분동안 교반하였다. 0.63 ml의 트리에틸아민을 10분동안 한 방울씩 가한 다음, 혼합물을 계속해서 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트와 물로 분배하고, 유기층을 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르-헥산으로 재결정하여 1.79 g 의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.43 (s, 9H) 1.60-2.02 (m, 4H) 1.83 (t, J=2 Hz, 3H) 3.32-3.41 (m, 1H) 3.42-3.52 (m, 1H) 3.67-3.76 (m, 1H) 3.80-3.91 (m, 1H) 4.76-4.90 (m, 3H)

(d) t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트

1.79 g의 t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2,6-디클로로-7H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트, 1.0 g의 아세트산나트륨 및 18 ml의 디메틸설폭시드를 120℃의 기름 중탕에서 3 시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 기름 중탕으로부터 제거하고, 반응용액에 18 ml의 물을 가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 결정을 여과하여 모은 후, 물과 t-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 결정을 건조시켜 1.59 g 을 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.39 (s, 9H) 1.34-1.88 (m, 4H) 1.78 (s, 3H) 2.81 (t, J=11 Hz, 1H) 2.95 (t, J=11 Hz, 1H) 3.48-3.60 (m, 2H) 3.64 (d, J=6 Hz, 1H) 4.90 (s, 2H) 6.94 (d, J=8 Hz, 1H)

(e) t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트

100 mg의 t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트, 66 mg의 무수 탄산칼륨, 70 mg의 2-시아노벤질 브로마이드 및 1 ml의 N,N-디메틸포름아미드로 구성된 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트와 물로 분배하고, 유기층을 물 및 포화 소금물로 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 50% 에틸아세테이트/헥산을 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 44.7 mg의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H) 1.59-1.81 (m, 2H) 1.83 (t, J=2 Hz, 3H) 1.86-1.94 (m, 2H) 3.20-3.50 (m, 3H) 3.66 (d, J=7 Hz, 1H) 3.86 (br.s, 1H) 4.88-5.06 (m, 3H) 5.72 (s, 2H) 7.06 (d, J=8 Hz, 1H) 7.38 (t, J=8 Hz, 1H) 7.51 (t, J=8 Hz, 1H) 7.70 (d, J=8 Hz, 1H)

(f) t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-시아노-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트

15 mg의 t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트, 20 mg의 NaCN 및 0.2 ml의 N,N-디메틸포름아미드로 구성된 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트와 물로 분배하고, 유기층을 물 및 포화 소금물로 차례로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 잔류물을 50% 에틸아세테이트/헥산을 용리액으로 하여 박막 크로마토그래피로 정제하여(3 회 전개) 10.3 mg의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H) 1.52-1.98 (m, 4H) 1.81 (t, J=2 Hz 3H) 3.24 (dd, J=7 Hz, 12 Hz, 1H) 3.30-3.40 (m, 1H) 3.46-3.56 (m, 1H), 3.72 (d, J=12 Hz, 1H) 3.86 (br.s, 1H) 4.86-5.10 (m, 3H) 5.73 (s, 2H) 7.00 (d, J=8 Hz, 1H) 7.42 (t, J=8 Hz, 1H) 7.54 (dt, J=2 Hz, 8 Hz, 1H) 7.73 (dd, J=2 Hz, 8 Hz, 1H)

(g) 8-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 염산

10.3 mg의 t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-시아노-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일] 피페리딘-3-일]카바메이트 및 0.2 ml의 트리플루오로아세트산으로 구성된 혼합물을 20 분동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 잔류물을 20% 내지 80% 메탄올/물 (0.1% 진한 염산)을 용리액으로 하여 역상 컬럼크로마토그래피로 정제하여 8.0 mg의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.60-1.74 (m, 2H) 1.79 (t, J=2 Hz, 3H) 1.88-2.03 (m, 2H) 3.14-3.28 (m, 2H) 3.42 (br.s, 1H) 3.52-3.82 (m, 2H) 4.98-5.12 (m, 2H) 5.58 (s, 2H) 7.26 (d, J=8 Hz, 1H) 7.53 (t, J=8 Hz, 1H) 7.66 (t, J=8 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8 Hz, 1H) 8.16 (br.s, 3H)

실시예 243

2-[8-(3-아미노 피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-2-메톡시-6-옥소-6,7-디히드로푸린-1-일메틸]벤조니트릴 염산

15 mg의 t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트, 20 mg의 무수 탄산칼륨 및 0.2 ml의 메탄올을 3 시간동안 교반하였다. 다음 단계는 실시예 242 (f) 및 (g)와 동일한 과정으로 수행하였다. 그리하여 목적화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.58-1.72 (m, 2H) 1.84-1.94 (m, 1H) 1.96-2.04 (m, 1H) 3.08-3.20 (m, 2H) 3.36-3.70 (m, 3H) 3.90 (s, 3H) 4.90-5.02 (m, 2H) 5.32 (s, 2H) 7.20 (d, J=8 Hz, 1H) 7.47 (t, J=8 Hz, 1H) 7.63 (t, J=8 Hz, 1H) 7.87 (d, J=8 Hz, 1H) 8.12 (br.s, 3H)

실시예 244

8-(3-아미노 피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-6-옥소-1-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 염산

(a) t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-1-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일] 카바메이트

실시예 242(e)에 기재된 방법에 따라 2-시아노벤질 브로마이드 대신에 2-브로모에틸 벤젠을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H) 1.58-1.80 (m, 2H) 1.83 (t, J=2 Hz, 3H) 1.86-1.94 (m, 2H) 3.00-3.06 (m, 2H) 3.20-3.50 (m, 3H) 3.60 (d, J=12 Hz, 1H) 3.85 (b.s, 1H) 4.42-4.48 (m, 2H) 4.88-5.04 (m, 3H) 7.02-7.34 (m, 5H)

(b) 8-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-6-옥소-1-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 염산

실시예 242 (f) 및 (g)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-1-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 목적화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.60-1.72 (m, 2H) 1.83 (s, 3H) 1.88-2.06 (m, 3H) 3.04 (t, J=7 Hz, 2H) 3.35-3.60 (m, 2H) 3.75 (d, J=12 Hz, 1H) 4.35 (t, J=7 Hz, 2H) 5.09 (s, 2H) 7.18 (d, J=7 Hz, 2H) 7.22-7.34 (m, 3H) 8.16 (br.s, 3H)

실시예 245

8-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-2-메톡시-1-(2-페닐에틸)-1,7-디히드로푸린-6-온 염산

실시예 243에 기재된 방법에 따라 t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-1-(2-페닐에틸)-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트를사용하여 목적화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.56-1.72 (m, 2H) 1.80 (t, J=2 Hz, 3H) 1.84-2.04 (m, 2H) 2.85 (t, J=7 Hz, 2H) 3.08-3.18 (m, 2H) 3.34-3.54 (m, 2H) 3.64 (d, J=12 Hz, 1H) 3.83 (s, 3H) 4.15 (t, J=7 Hz, 2H) 4.88-5.02 (m, 2H) 7.16-7.24 (m, 3H) 7.29 (t, J=7 Hz, 2H) 8.09 (br.s, 3H)

실시예 246

8-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-1-(4-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 염산

(a) t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(4-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트

실시예 242(e)에 기재된 방법에 따라 2-시아노벤질 브로마이드 대신에 4-시아노벤질 브로마이드를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H) 1.58-1.80 (m, 2H) 1.82 (t, J=2 Hz, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H) 3.18-3.26 (m, 1H) 3.29-3.37 (m, 1H) 3.40-3.48 (m, 1H) 3.65 (d, J=12 Hz, 1H) 3.86 (br.s, 1H) 4.86-5.04 (m, 3H) 5.22 (s, 2H) 7.41 (d, J=8 Hz, 2H) 7.62 (d, J=8 Hz, 2H)

(b) 8-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-1-(4-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 염산

실시예 242 (f) 및 (g)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(4-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.62-1.72 (m, 2H) 1.80 (s, 3H) 1.88-1.96 (m, 1H) 1.98-2.06 (m, 1H) 3.16-3.26 (m, 2H) 3.41 (br.s, 1H) 3.50-3.80 (m, 2H) 5.07 (s, 2H) 5.49 (s, 2H) 7.49 (d, J=8 Hz, 2H) 7.85 (d, J=8 Hz, 2H) 8.16 (br.s, 3H)

실시예 247

4-[8-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-2-메톡시-6-옥소-6,7-디히드로푸린-1-일메틸]벤조니트릴 염산

실시예 243에 기재된 방법에 따라 t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-(4-시아노벤질)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트를 사용하여 목적화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.58-1.70 (m, 2H) 1.79 (s, 3H) 1.84-2.04 (m, 2H) 3.08-3.20 (m, 2H) 3.36-3.70 (m, 3H) 3.89 (s, 3H) 4.88-5.02 (m, 2H) 5.22 (s, 2H) 7.39 (d, J=8 Hz, 2H) 7.79 (d, J=8 Hz, 2H) 8.14 (br.s, 3H)

실시예 248

2-[8-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염

(a) t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트

700 mg의 t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트를 7.0 ml의 디메틸 설폭시드에 녹이고, 여기에 114 ㎕의 요오드화메틸 및 299 mg의 탄산칼륨를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 40 ml의 물을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하여 백색의 침전물을 여과하여 모았다. 얻어진 백색 고체를 물과 헥산으로 차례로 씻어 540 mg의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H) 1.72-1.94 (m, 4H) 1.81 (t, J=2.4 Hz, 3H)3.16-3.92 (m, 5H) 3.72 (s, 3H) 4.91 (dd, J= 17.6, 2.4 Hz, 1H) 5.01 (d, J=17.6 Hz, 1H)

(b) 2-[8-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

10 mg의 t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트를 0.3 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 10 mg의 살리실아미드 및 10 mg의 탄산칼륨을 가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 2 시간동안 교반하였다. 1N 염산을 반응용액에 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 5.54 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 436(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 249

8-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트

10 mg의 t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트를 0.3 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 10 mg의 NaCN을 가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 2 시간동안 교반하였다.1N 염산을 반응용액에 가하고, 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 3.67 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 326(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 250

8-(3-아미노피페리딘-1-일)-2-t-부틸설파닐-7-(2-부티닐)-1-메틸-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

10 mg의 t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트를 0.3 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 10 mg의 2-메틸-2-프로판티올의 나트륨염을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 1N 염산을 반응용액에 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 용액을 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 5.00 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 389(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 251

8-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-2-메톡시-1-메틸-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

10 mg의 t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트를 0.6 ml의 메탄올에 녹이고, 여기에 8 mg의 NaH를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 1N 염산을 반응용액에 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 용액을 농축한 후, 그 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 2.14 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 331(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 252

8-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-2-디에틸아미노-1-메틸-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

10 mg의 t-부틸 [1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]카바메이트를 0.3 ml의 1-메틸-2-피롤리돈에 녹이고, 여기에 50 ㎕의 디에틸아민을 가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 4 시간동안 교반하였다. 1N 염산을 반응용액에 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 트리플루오로아세트산에 녹였다. 용액을 농축한 후, 그 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 2.17 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 372(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 253

8-(3-아미노피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-1-메틸-2-(피롤리딘-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온 트리플루오로아세테이트

실시예 252에 기재된 방법에 따라 디에틸아민 대신에 피롤리딘을 사용하여 1.94 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 370(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 254

8-(3-메틸아미노피페리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 염산

(a) t-부틸 N-메틸-N-(피페리딘-3-일)카바메이트

0.4 g의 NaH (60%; 오일 내)를 3.3 g의 벤질 3-t-부톡시카보닐아미노피페리딘-1-카복실레이트, 0.75 ml의 요오드화메틸 및 20 ml의 N,N-디메틸포름아미드로구성된 혼합물에 실온의 물 중탕에서 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트와 물로 분배하고, 유기층을 물 및 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 10% 내지 20% 에틸아세테이트/헥산을 용리액으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일 형태의 물질(3.04 g)을 얻었다. 전량을 20 ml의 에탄올과 10% 의 팔라듐 탄소와 합쳤다. 이 혼합물을 실온의 수소 기류 하에서 5시간도안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거한 후, 여과액을 농축하여 1.82 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.46 (s, 9H) 1.48-1.64 (m, 2H) 1.72-1.84 (m, 2H) 2.43 (dt, J=3 Hz, 12 Hz, 1H) 2.60 (t, J=12 Hz, 1H) 2.75 (s, 3H) 2.74-3.02 (m, 2H) 3.86 (br.s, 1H)

(b) t-부틸 N-[1-[7-(2-부티닐)-2,6-디클로로-7H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]-N-메틸카바메이트

실시예 242 (c)에 기재된 방법에 따라 7-(2-부티닐)-2,6,8-트리클로로-7H-푸린 및 t-부틸 피페리딘-3-일카바메이트를 이용하여 목적화합물을 합성하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H) 1.70-2.02 (m, 7H) 2.83 (s, 3H) 3.00 (t, J=12 Hz, 1H) 3.14 (t, J=12 Hz, 1H) 3.96-4.25 (m, 3H) 4.80 (s, 2H)

(c) t-부틸 N-[1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]-N-메틸카바메이트

580 mg의 t-부틸 N-[1-[7-(2-부티닐)-2,6-디클로로-7H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]-N-메틸카바메이트, 315 mg의 아세트산나트륨 및 6 ml의 디메틸 설폭시드로 구성된 혼합물을 120℃의 기름 중탕에서 7시간동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트와 물로 분배하고, 유기층을 물 및 포화 소금물로 차례로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 소량의 실리카겔로 여과하였다. 여과액을 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트-헥산으로 결정화하여 420 mg의 t-부틸 N-[1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]-N-메틸카바메이트를 얻었다. 상기 얻어진 화합물 중 100 mg과 0.17 ml의 요오드화메틸, 48 mg의 무수 탄산칼륨 및 0.5 ml의 N,N-디메틸포름아미드로 구성된 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트와 물로 분배하고, 유기층을 물 및 포화 소금물로 차례로 세척하였다. 유기층을 농축시키고 잔류물을 50% 에틸아세테이트/헥산을 용리액으로 하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 104 mg의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H) 1.62-1.74 (m, 1H) 1.81 (t, J=2 Hz, 3H) 1.82-1.96 (m, 3H) 2.82 (s, 3H) 2.86 (t, J=12 Hz, 1H) 3.02 (t, J=12 Hz, 1H) 3.68-3.82 (m, 2H) 3.72 (s, 3H) 4.20 (br. s, 1H) 4.90 (s, 2H)

(d) 7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(3-메틸아미노피페리딘-1-일)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 염산

실시예 242 (f) 및 (g)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 N-[1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]-N-메틸카바메이트를 이용하여 목적화합물을 합성하였다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.60-1.77 (m, 2H) 1.81 (s, 3H) 1.84-2.00 (m, 1H) 2.02-2.12 (m, 1H) 2.60 (t, J=5 Hz, 3H) 3.17-3.40 (m, 3H) 3.46-3.56 (m, 1H) 3.79 (d, J=12 Hz, 1H) 5.00-5.15 (m, 2H) 9.01 (br.s, 2H)

실시예 255

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-8-(3-메틸아미노피페리딘-1-일)-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드 염산

20 mg의 t-부틸 N-[1-[7-(2-부티닐)-2-클로로-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-8-일]피페리딘-3-일]-N-메틸카바메이트, 20 mg의 2-히드록시벤즈아미드, 20 mg의 무수 탄산칼륨, 및 0.3 ml의 N-메틸-2-피롤리돈으로 구성된 혼합물을 80℃의 기름 중탕에서 4 시간동안 교반하였다. 이 후의 합성과정은 실시예 242 (f) 및 (g)에서 사용된 방법과 동일하게 수행하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.69 (br.s, 2H) 1.82 (s, 3H) 1.92 (br.s, 1H) 2.07 (br.s, 1H) 2.62 (s, 3H) 3.10-3.40 (m, 4H) 3.48 (s, 3H) 3.76 (br.s, 1H) 5.02 (br.s, 2H) 6.96 (br.s, 2H) 7.44 (br.s, 1H) 7.91 (br.s, 1H) 8.81 (br.s, 2H)

실시예 256

8-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴 염산

실시예 254에서, t-부틸 N-메틸-N-(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 t-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 사용하여 실시예 254(b), (c), 및 (d)에 기재된 방법에 따라 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.81 (s, 3H) 2.13 (br.s, 1H) 2.32 (br.s, 1H) 3.64 (s, 3H) 3.74-3.86 (m, 2H) 3.93 (br.s, 3H) 5.19 (d, J=18Hz, 1H) 5.28 (d, J=18Hz, 1H) 8.32 (br.s, 3H)

실시예 257

2-[8-(3-아미노피롤리딘-1-일)-7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드 염산

2-히드록시벤즈아미드를 사용하여 실시예 255 및 256에 기재된 방법에 따라 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.82 (s, 3H) 2.11 (br.s, 1H) 2.32 (br.s, 1H) 3.46 (s, 3H) 3.72-4.00 (m, 5H) 5.15 (d, J=19Hz, 1H) 5.23 (d, J=19Hz, 1H) 6.90-7.02(m, 2H) 7.42-7.50 (m, 1H) 7.90-7.99 (m, 1H) 8.22 (br.s, 3H)

실시예 258

3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-5-(2-프로피닐)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

(a) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트

0.299 g의 트리에틸아민, 0.023 g의 4-디메틸아미노피리딘 및 0.645 g의 디-t-부틸 디카보네이트를 실온에서 0.448 g의 3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트의 20 ml의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 가하고, 혼합물을 5 시간동안 교반하였다. 그리고 나서, 상기 용액에 2 ml의 5N NaOH 수용액을 가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 반응용액을 200 ml의 에틸아세테이트 및 100 ml의 포화 염화암모늄 수용액의 혼합물에 부었다. 유기층을 100 ml의 물 및 100 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 2번씩 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸아세테이트로 용리된 분획으로부터 0.298 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.41 (m, 4H) 3.63 (m, 4H) 5.06 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.17 (s, 1H) 9.92 (br.s, 1H)

(b) 3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-5-(2-프로피닐)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

0.005 g의 탄산칼륨 및 0.003 ml의 3-브로모-1-프로핀을 0.010 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 0.5 ml의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 시간동안 교반하였다. 1 ml의 에틸아세테이트 및 1 ml의 물을 반응용액에 가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 0.5 ml의 디클로로메탄 및 0.5 ml의 트리플루오로아세트산의 혼합물에 녹였다. 혼합물을 1 시간동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 0.011 g의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 311.29(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 259

[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일]아세토니트릴 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 브로모아세토니트릴을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 312.28(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 260

3-(2-부티닐)-5-(2-히드록시에틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모에탄올을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 317.30(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 261

3-(2-부티닐)-5-(2-메톡시에틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 브로모에틸메틸에테르를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 331.32(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 262

에틸 [3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일]아세테이트 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 브로모아세테이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 359.13(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 263

3-(2-부티닐)-5-(2-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 (2-브로모에틸)벤젠을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 377.34(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 264

3-(2-부티닐)-5-(2-페녹시에틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모에틸페닐에테르를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 393.32(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 265

3-(2-부티닐)-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모아세토페논을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 391.32(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 266

3-(2-부티닐)-5-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모-3′-메톡시아세토페논을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 421.33(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 267

2-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모메틸벤조니트릴을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.81 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.66-3.70 (m, 4H) 5.15 (q, J=2.5Hz, 2H) 5.62 (s, 2H) 7.34 (dd, J=7.6,1.5Hz, 1H) 7.45 (td, J=7.6,1.5Hz, 1H) 7.59 (td, J=7.6,1.7Hz, 1H) 7.75 (d J=7.6,1.7Hz, 1H) 8.25 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 388.32(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 268

3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-5-(2-트리플루오로메틸벤질)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 431.21(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 269

3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-5-(3-트리플루오로메틸벤질)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 431.23(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 270

3-(2-부티닐)-5-(2-니트로벤질)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-니트로벤질 브로마이드를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 408.25(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 271

3-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 3-브로모메틸벤조니트릴을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 388.27(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 272

4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 4-브로모메틸벤조니트릴을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 388.29(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 273

메틸 3-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]벤조에이트 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 421.29(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 274

메틸 4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]벤조에이트 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 421.31(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 275

에틸 5-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]퓨란-2-카복실레이트 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 에틸 5-(브로모메틸)퓨란-2-카복실레이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 425.30(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 276

3-(2-부티닐)-5-[2-(2-니트로페닐)-2-옥소에틸]-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모-2′-니트로아세토페논을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 436.28(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 277

4-[2-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일]아세틸]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모-2′-시아노아세토페논을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 416.31(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 278

3-(2-부티닐)-5-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모-4′-메톡시아세토페논을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 421.32(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 279

3-(2-부티닐)-5-[2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모-2′-메톡시아세토페논을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 421.33(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 280

4-[2-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일]에틸]벤조산 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 t-부틸 4-(2-브로모에틸)벤조에이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 421.33(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 281

3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-5-(피리딘-2-일메틸)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 비스 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-(클로로메틸)피리딘 염산을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 364.24(MH⁺-2CF₃COOH)

실시예 282

3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-5-(피리딘-3-일메틸)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 비스 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 3-(클로로메틸)피리딘 염산을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 364.30(MH⁺-2CF₃COOH)

실시예 283

3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-5-(피리딘-4-일메틸)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 비스 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 4-(클로로메틸)피리딘 염산을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 364.26(MH⁺-2CF₃COOH)

실시예 284

3-(2-부티닐)-5-[2-옥소-2-(피리딘-2-일)에틸]-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 비스 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-(2-브로모아세틸)피리딘 브롬산을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 392.27(MH⁺-2CF₃COOH)

실시예 285

3-(2-부티닐)-5-[2-옥소-2-(피리딘-3-일)에틸]-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 비스 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 3-(2-브로모아세틸)피리딘 브롬산을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 392.27(MH⁺-2CF₃COOH)

실시예 286

3-(2-부티닐)-5-[2-옥소-2-(피리딘-4-일)에틸]-2-옥소에틸]]-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 비스 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 4-(2-브로모아세틸)피리딘 브롬산을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 392.28(MH⁺-2CF₃COOH)

실시예 287

3-(2-부티닐)-5-(2-메톡시피리딘-3-일메틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 3-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 394.30(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 288

메틸 6-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]니코티네이트 비스 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 메틸 6-(클로로메틸)니코티네이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 422.31(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 289

5-(6-아미노피리딘-3-일메틸)-3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-(t-부톡시카보닐아미노)-5-(브로모메틸) 피리딘을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 379.31(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 290

4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-3-시아노-5-에톡시-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 4-브로모메틸-3-시아노-5-에톡시-N-메틸벤즈아미드를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 489.35(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 291

4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-3,5-디시아노-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 4-브로모메틸-3,5-디시아노-N-메틸벤즈아미드를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 470.33(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 292

4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-3-시아노-5-플루오로-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 4-브로모메틸-3-시아노-5-플로오로-N-메틸벤즈아미드를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 463.33(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 293

4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-5-시아노-2-에톡시-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 4-브로모메틸-5-시아노-2-에톡시-N-메틸벤즈아미드를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 489.35(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 294

5-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-2-플루오로벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 5-브로모메틸-2-플로오로벤조니트릴을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 406.15(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 295

2-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-5-플루오로벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모메틸-5-플루오로벤조니트릴을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 406.16(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 296

4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-3-플루오로벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 4-브로모메틸-3-플루오로벤조니트릴을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 406.23(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 297

2-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]-3-플루오로벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모메틸-3-플루오로벤조니트릴을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 406.25(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 298

3-(2-부티닐)-5-(이소퀴놀린-1-일메틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모메틸이소퀴놀린을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.80 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.46 (m, 4H) 3.68 (m, 4H) 5.17 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.22 (s, 2H) 7.94 (dd, J= 8.2,8.0Hz, 1H) 8.08 (t, J=8.2Hz, 1H) 8.21 (d, J=8.0Hz, 1H) 8.24 (d, J=6.4Hz, 1) 8.27 (s, 1H) 8.46 (d, J=6.4Hz, 1H) 8.68 (d, J=8.2Hz, 1H)

MSm/e(ESI) 414.32(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 299

3-(2-부티닐)-5-(2-플루오로피리딘-3-일메틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 3-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘 염산을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 384.22(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 300

3-(2-부티닐)-5-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 4-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘 염산을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 384.20(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 301

3-(2-부티닐)-5-(6-플루오로피리딘-2-일메틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘 염산을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 384.22(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 302

2-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

0.005 g의 탄산칼륨 및 0.007 g의 2-브로모메틸벤조니트릴을 0.010 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트를 포함하는 0.5 ml N,N-디메틸포름아미드 용액에 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 1 ml의 에틸아세테이트 및 1 ml의 물을 반응용액에 가하고 층을 분리하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 1.0 ml의 메탄올에 녹였다. 0.2 ml의 암모니아 수용액 및 0.2 ml의 31% 과산화수소 수용액을 상기 용액에 가하고, 혼합물을 5℃에서 20 시간동안 교반하였다. 1 ml의 에틸아세테이트 및 1 ml의 물을 반응용액에 가하고 층을 분리하였다. 유기층을 농축하여 0.5 ml의 디클로로메탄 및 0.5 ml의 트리플루오로아세트산의 혼합물에 녹였다. 상기 혼합물을 1 시간동안 교반한 후 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 0.009 g의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 406.28(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 303

3-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

실시예 302에 기재된 방법에 따라, t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 3-브로모메틸벤조니트릴을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 406.30(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 304

4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]벤즈아미드 트리플루오로아세테이트

실시예 302에 기재된 방법에 따라, t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 4-브로모메틸벤조니트릴을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 406.31(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 305

3-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]벤조산 트리플루오로아세테이트

0.005 g의 탄산칼륨 및 0.008 g의 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트를 0.010 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 0.5 ml N,N-디메틸포름아미드 용액에 가하고, 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1 ml의 에틸아세테이트 및 1 ml의 물을 가하고 층을 분리하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 1.0 ml의 메탄올에 녹였다. 상기 용액에 0.1 ml의 5N NaOH 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 1 ml의 에틸아세테이트 및 1 ml의 물을 반응용액에 가하였다. 진한염산을 사용하여 용액을 산성화하고 층을 분리하였다. 유기층을 농축하여 잔류물을 0.5 ml의 디클로로메탄 및 0.5 ml의 트리플루오로아세트산의 혼합물에 녹였다. 혼합물을 한 시간동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 0.008 g의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 407.29(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 306

4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]벤조산 트리플루오로아세테이트

실시예 305에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 407.30(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 307

5-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]퓨란-2-카복실산 트리플루오로아세테이트

실시예 305에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 에틸 5-(브로모메틸)퓨란-2-카복실레이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 397.28(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 308

3-벤질-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

(a) t-부틸 4-(1-벤질-6-벤질옥시메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페라진-1-카복실레이트

실시예 116(d)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-(6-벤질옥시메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 벤질 브로마이드를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H) 3.13-3.18 (m, 4H) 3.50-3.54 (m, 4H) 4.72 (s, 2H) 5.61 (s, 2H) 5.65 (s, 2H) 7.20-7.35(m, 10H) 8.22 (s, 1H)

(b) 3-벤질-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 117에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-(1-벤질-6-벤질옥시메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 처리하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 3.31-3.37 (m, 4H) 3.40-3.46 (m, 4H) 5.68 (s, 2H) 7.22-7.36(m, 5H) 8.25 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 311.24(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 309

3-벤질-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

(a) t-부틸 4-(1-벤질-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페라진-1-카복실레이트

실시예 258(a)에 기재된 방법에 따라 3-벤질-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조 [4,5-d] 피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H) 3.12-3.16 (m, 4H) 3.47-3.52 (m, 4H) 5.58 (s, 2H) 7.20-7.34(m, 5H) 8.20 (s, 1H) 10.04 (br.s, 1H)

(b) 3-벤질-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-(1-벤질-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 요오드화 메틸을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 3.29-3.35 (m, 4H) 3.36-3.41 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 5.68 (s, 2H) 7.21-7.34(m, 5H) 8.20 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 325.01(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 310

3-벤질-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-벤질-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모아세토페논을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 3.31-3.36 (m, 4H) 3.44-3.49 (m, 4H) 5.69 (s, 2H) 5.77 (s, 2H) 7.22-7.52(m, 8H) 8.06 (d, J=9.3Hz, 2H) 8.32 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 429.39(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 311

3-벤질-5-(2-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-벤질-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 (2-브로모에틸)벤젠을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 3.11 (t, J=8.1Hz,2H) 3.24-3.29 (m, 4H) 3.37-3.42 (m, 4H) 4.46 (t, J=8.1Hz,2H) 5.58 (s, 2H) 7.09-7.34 (m, 10H) 8.20 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 415.54(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 312

3-벤질-5-(2-페녹시에틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-벤질-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모에틸 페닐 에테르를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 3.21-3.24 (m, 4H) 3.37-3.42 (m, 4H) 4.37 (t, J=5.8Hz,2H) 4.64 (t, J=5.8Hz,2H) 5.58 (s, 2H) 6.86-6.94 (m, 3H) 7.07-7.34 (m, 7H) 8.21 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 431.57(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 313

3-벤질-2-(피페라진-1-일)-5-(2-프로피닐)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-벤질-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 3-브로모-1-프로핀을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 349.31(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 314

[3-벤질-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일]아세토니트릴 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-벤질-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 브로모아세토니트릴을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 350.30(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 315

3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-벤질-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모에탄올을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 355.32(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 316

3-벤질-5-(2-메톡시에틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-벤질-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 브로모에틸 메틸 에테르를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 369.35(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 317

에틸 [3-벤질-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일]아세테이트 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-벤질-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 에틸 브로모아세테이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 397.33(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 318

3-벤질-5-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-벤질-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모-3′-메톡시아세토페논을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 459.34(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 319

2-[3-벤질-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-벤질-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모메틸벤조니트릴을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 326.33(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 320

5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3-(2-프로피닐)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 3-브로모-1-프로핀을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 2.99 (t, J=3.3Hz, 1H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.65-3.69 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 5.75 (d, J=3.3Hz, 2H) 8.20 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 273.1(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 321

3-(2-부테닐)-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-브로모-2-부텐을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.69 및 1.84 (dd, J=6.3,1.3Hz 및 dd, J=6.3,1.3Hz, 3H) 3.43-3.48 (m, 4H) 3.54-3.58 (m, 4H) 3.82 및 3.84 (s, 3H) 4.94 및 5.07 (d, J=6.5Hz 및 d, J=6.5Hz, 2H) 5.63-5.80 및 6.11-6.20 (m, 2H) 8.19 및 8.22 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 289.2(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 322

5-메틸-3-(2-펜테닐)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 1-브로모-2-펜텐을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 0.97 및 1.08 (t, J=7.7Hz 및 t, J=7.7Hz, 3H) 2.04-2.27 (m, 2H) 3.42-3.46 (m, 4H) 3.54-3.58 (m, 4H) 3.81 및 3.84 (s, 3H) 4.91-4.96 (m, 2H) 5.59-5.81 및 6.14-6.22 (m, 2H) 8.19 및 8.22 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 303.25(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 323

5-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-브로모-3-메틸-2-부텐을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.75 (s, 3H) 1.83 (s, 3H) 3.43-3.47 (m, 4H) 3.52-3.57 (m, 4H) 3.84 (s, 3H) 5.00 (d, J=6.8Hz, 2H) 5.40-5.45 (m, 1H) 8.17 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 303.27(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 324

3-시클로프로필메틸-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 시클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 0.44-0.55 (m, 4H) 0.81-0.85 (m, 1H) 3.42-3.46 (m, 4H) 3.54-3.58 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 4.39 (d, J=6.6Hz, 2H) 8.21 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 289.25(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 325

5-[2-(2-아미노페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 비스트리플루오로아세테이트

(a) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-6-[2-(2-니트로페닐)-2-옥소에틸]-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.37-3.44 (m, 4H) 3.50-3.55 (m, 4H) 5.04 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.44 (s, 2H) 7.62 (m, 1H) 7.71-7.74 (m, 2H) 8.13 (d, J=7.9Hz, 1H) 8.21 (s, 1H)

(b) 5-[2-(2-아미노페닐)-2-옥소에틸]-3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 비스트리플루오로아세테이트

2 ml의 물, 0.070 g의 철 및 0.007 g의 염화암모늄을 0.058 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-6-[2-(2-니트로페닐)-2-옥소에틸]-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 에탄올 용액 5 ml에 가하고, 혼합물을 3 시간동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 4 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 여기에 4 ml의 트리플루오로아세트산을 가하였다. 2 시간동안 혼합물을 교반한 후, 용매를 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 0.051 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.82 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.45-3.50 (m, 4H) 3.68-3.72 (m, 4H) 5.16 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.68 (s, 2H) 6.56 (t, J=7.2Hz, 1H) 6.67 (d, J=7.2Hz,1H) 7.30 (t, J=7.2Hz, 1H) 7.85 (d, J=7.2Hz, 1H) 8.25 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 406.22(MH⁺-2CF₃COOH)

실시예 326

3-(2-부티닐)-5,7-디메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

(a) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-(1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

0.5 ml의 0.3 M 메틸 마그네슘브로마이드 테트라히드로퓨란 용액을 3 ml의 0.050 g t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-포밀-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 테트라히드로퓨란 용액에 -70℃ 질소 기류 하에서 가하고, 혼합물이 실온이 되도록 두었다. 10 ml의 5% 염화암모늄 수용액을 이 용액에 가하고, 혼합물을 30 ml의 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 10 ml의 물 및 10 ml의 포화 소금물로 차례로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(1:1)으로 용리한 분획에서 0.049 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.37 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.47 (d, J=6.9Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.81 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.17-3.22 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 3.84 (d, J=6.9Hz, 1H) 4.38 (q, J=7.1Hz, 2H) 4.78 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.12 (quint, J=6.9Hz, 1H)

(b) t-부틸 4-[4-아세틸-1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 115(g)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-(1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.38 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.79 (t, J=2.3Hz, 3H) 2.53 (s, 3H) 3.14-3.18 (m, 4H) 3.56-3.60 (m, 4H) 4.38 (q, J=7.1Hz, 2H) 4.77 (q, J=2.3Hz, 2H)

(c) 3-(2-부티닐)-5,7-디메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

0.15 ml의 메틸히드라진을 0.019 g의 t-부틸 4-[4-아세틸-1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 3 ml 에탄올 용액에 가하고, 혼합물을 110℃에서 25 시간동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 0.5 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 여기에 0.5 ml의 트리플루오로아세트산을 가하였다. 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 0.017 g의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 301.33(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 327

3-(2-부티닐)-7-페닐-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d] 피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

(a) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-(1-히드록시페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 326(a)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-포밀-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 페닐마그네슘브로마이드를 이용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.33 (t, J=7.3Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.81 (t, J=2.2Hz, 3H) 3.16-3.27 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.24-4.34 (m, 2H) 4.39 (d, J=8.3Hz, 1H) 4.78 (q, J=2.2Hz, 2H) 6.09 (d, J=8.3Hz, 1H) 7.22 (t, J=8.0Hz, 1H) 7.30 (t, J=8.0Hz, 2H) 7.41 (d, J=8.0Hz,2H)

(b) t-부틸 4-[4-벤조일-1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 115(g)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-(1-히드록시페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트를 이용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 0.92 (t, J=7.1Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.22-3.28 (m, 4H) 3.57-3.62 (m, 4H) 4.03 (q, J=7.1Hz, 2H) 4.88 (q, J=2.3Hz, 2H) 7.43 (t, J=8.1Hz, 2H) 7.55 (t, J=8.1Hz, 1H) 7.92 (d, J=8.1Hz, 2H)

(c) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-4-페닐-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일] 피페라진-1-카복실레이트

실시예 115(h)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-(1-히드록시페닐메틸)-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 히드라진을 이용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.44-3.48 (m, 4H) 3.63-3.67 (m, 4H) 5.15 (q, J=2.3Hz, 2H) 7.40-7.50 (m, 3H) 8.34 (d, J=8.1Hz, 2H) 10.70 (s, 1H)

(d) 3-(2-부티닐)-7-페닐-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 115(i)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-4-페닐-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트를 이용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 349.30(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 328

3-(2-부티닐)-5-메틸-7-페닐-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-4-페닐-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 요오드화 메틸을 이용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.47-3.51 (m, 4H) 3.71-3.75 (m, 4H) 3.92 (s, 3H) 5.22 (q, J=2.4Hz, 2H) 7.43-7.48 (m, 3H) 8.35 (d, J=8.1Hz, 2H)

MSm/e(ESI) 363.31(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 329

[3-(2-부티닐)-4-옥소-7-페닐-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일]아세트산 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-4-페닐-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 t-부틸 브로모아세테이트를 이용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 407.29(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 330

2-[3-(2-부티닐)-4-옥소-7-페닐-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-4-페닐-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모메틸벤조니트릴을 이용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 464.33(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 331

3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-7-트리플루오로메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

(a) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

0.065 g의 아연 및 0.200 g의 트리플루오로메틸 요오드의 2 ml N,N-디메틸포름아미드 용액을 0.155 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-포밀-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 3 ml N,N-디메틸포름아미드 용액에 질소 기류 하에서 가하고, 혼합물을 초음파하에서 30분간 교반하였다. 30 ml의 에틸아세테이트 및 30 ml의 5% 염화암모늄 용액을 혼합물에 가하였다. 유기층을 20 ml의 물로 2번 세척하고, 20 ml의 포화 소금물로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(1:9)으로 용리한 분획에서 0.013 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.39 (t, J=6.9Hz, 3H) 1.48 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.15-3.26 (m, 4H) 3.55-3.60 (m, 4H) 4.34 (qq, J=10.2,6.9Hz, 2H) 4.53-4.64 (br.s, 1H) 4.83 (qq, J=17.6,2.4Hz, 2H) 5.39-5.47 (br.s, 1H)

(b) 3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-7-트리플루오로메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

0.060 g의 데스-마틴(Dess-Martin) 시약을 0.013 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-에톡시카보닐-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 4 ml의 디클로로메탄 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 상기 용액에 5 ml의 디클로로메탄, 10 ml의 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 0.100 g의 아황산수소나트륨(sodium hydrogen sulfite)을 가하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 4 ml의 에탄올에 녹이고, 이 용액에 0.2 ml의 메틸히드라진을 가하였다. 상기 혼합물을 110℃ 에서 20 시간동안 가열하였다. 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 0.5 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 여기에 0.5 ml의 트리플루오로아세트산을 가하였다. 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 0.008 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.71-3.75 (m, 4H) 3.87 (s, 3H) 5.18 (q, J=2.3Hz, 2H)

MSm/e(ESI) 355.16(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 332

1-(2-부티닐)-6-메틸-7-옥소-2-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-카복스아미드 트리플루오로아세테이트

(a) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-(시아노-히드록시메틸)-5-메톡시카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

0.200 g의 NaCN 및 0.010 ml의 아세트산을 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-메톡시카보닐-4-포밀-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 15 ml 아세토니트릴 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 100 ml의 에틸아세테이트를 상기 용액에 가하고, 혼합물을 50 ml의 물로 2번 세척하고, 50 ml의 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(2:3)으로 용리한 분획에서 0.274 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.56-3.60 (m, 4H) 3.95 (s, 3H) 4.68 (d, J=9.0Hz, 1H) 4.82 (q, J=2.5Hz, 2H) 5.72 (d, J=9.0Hz, 1H)

(b) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-(카바모일-히드록시메틸)-5-메톡시카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

3.2 ml의 30% 과산화수소수 및 3.2 ml의 28% 암모니아 수용액을 0.274 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-(시아노-히드록시메틸)-5-메톡시카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 8 ml 메탄올 용액에 5℃에서 가하고, 혼합물을 15시간동안 교반하였다. 100 ml의 포화 아황산수소나트륨 용액을 상기 용액에 가하고 혼합물을 100 ml의 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 유기층을 모았다. 모은 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(1:9)으로 용리한 분획에서 0.039 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.13-3.25 (m, 4H) 3.54-3.57 (m, 4H) 3.91 (s, 3H) 4.33-4.37 (br.s, 1H) 4.77 (q, J=2.5Hz, 2H) 5.54 (s, 1H) 5.63 (s, 1H) 6.82 (s, 1H)

(c) t-부틸 4-[4-아미노옥살릴-1-(2-부티닐)-5-메톡시카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

0.051 ml의 트리에틸아민 및 0.058 g의 설퍼트리옥시드 피리딘의 1 ml 디메틸 설폭시드 용액을 0.038 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-(카바모일-히드록시메틸)-5-메톡시카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 2 ml 디클로로메탄 용액에 0℃에서 가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 그리고나서,런 다음, 0.102 ml의 트리에틸아민 및 0.116 g의 설퍼트리옥시드 피리딘의 1 ml 디메틸설폭시드 용액을 가하고, 실온에서 8 시간동안 교반하였다. 50 ml의 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 1% 황산 수용액 20 ml, 포화 중탄산나트륨 용액 20 ml 및 포화 염화나트륨 용액 20 ml로 차례로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(2:1)으로 용리한 분획에서 0.021 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H) 1.82 (t, J=2.5Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.56-3.59 (m, 4H) 3.84 (s, 3H) 4.84 (q, J=2.5Hz, 2H) 5.62 (br.s, 1H) 7.02(br.s, 1H)

(d) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-카바모일-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 115(h)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[4-아미노옥살릴-1-(2-부티닐)-5-메톡시카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.46-3.50 (m, 4H) 3.63-3.66 (m, 4H) 3.99 (s, 3H) 5.12 (q, J=2.3Hz, 2H) 6.16 (s, 1H) 8.85 (s, 1H)

(e) 1-(2-부티닐)-6-메틸-7-옥소-2-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-카복스아미드 트리플루오로아세테이트

실시예 115(i)에 기재된 방법에 따라, t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-카바모일-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 330.18(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 333

1-(2-부티닐)-6-메틸-7-옥소-2-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-카보니트릴 트리플루오로아세테이트

0.030 ml의 트리에틸아민 및 0.015 ml의 POCl₃(phosphorus oxychloride)를 0.015 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-카바모일-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 1 ml 디클로로메탄 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 상기 용액에 1 ml의 디클로로메탄 및 1 ml의 트리플루오로아세트산을 가하였다. 한 시간 후, 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 0.001 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.74-3.78 (m, 4H) 3.88 (s, 3H) 5.18 (q, J=2.3Hz, 2H)

MSm/e(ESI) 312.25(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 334

3-(2-부티닐)-7-디메틸아미노-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

(a) 1-벤질-7-클로로-5-메틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온

0.604 g의 탄산칼륨 및 0.297 ml의 요오드화 메틸을 1.035 g의 1-벤질-7-클로로-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 (J. A. Carbon Journal of theAmerican Chemical Society, 80, pp. 6083, 1958)의 30 ml N,N-디메틸포름아미드 용액에 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 여기에 300 ml의 에틸 아세테이트 및 100 ml의 물을 가한 후, 유기층을 100 ml의 물로 2번 세척하고, 100 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트로 용리한 분획에서 0.280 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 3.86 (s, 3H) 5.64 (s, 2H) 7.11-7.16 (m, 2H) 7.35-7.43 (m, 3H) 7.90 (s, 1H)

(b) 1-벤질-7-디메틸아미노-5-메틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온

2 ml 50% 디메틸아민 수용액을 0.138 g의 1-벤질-7-클로로-5-메틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온의 2 ml 에탄올 용액에 가하고, 혼합물을 130℃에서 72 시간동안 가열하였다. 상기 반응용액을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 메탄올-에틸 아세테이트(1:19)로 용리한 분획에서 0.139 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 2.73 (s, 6H) 3.79 (s, 3H) 5.59 (s, 2H) 7.12-7.16 (m, 2H) 7.30-7.39 (m, 3H) 7.79 (s, 1H)

(c) 1-벤질-2-클로로-7-디메틸아미노-5-메틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온

1.15 ml의 디부틸마그네슘의 1 M 테트라히드로퓨란 용액을 0.320 ml의 디이소프로필아민의 2 ml 테트라히드로퓨란 용액에 실온에서 질소 기류 하에서 가하고, 혼합물을 8시간동안 교반하였다. 상기 용액을 0.162 g의 1-벤질-7-디메틸아미노-5-메틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온의 4 ml 테트라히드로퓨란 용액에 실온에서 질소 기류 하에서 가하고, 혼합물을 15시간동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 용액에 0.540 g의 헥사클로로에탄의 5 ml 테트라히드로퓨란 용액을 적가하였다. 혼합물을 4 시간동안 교반한 후, 여기에 30 ml의 5% 염화암모늄 용액을 가하였다. 혼합물을 100 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 30 ml의 물 및 30 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 차례로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 유기층을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(2:1)으로 용리한 분획에서 0.094 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 2.68 (s, 6H) 3.78 (s, 3H) 5.60 (s, 2H) 7.05-7.08 (m, 2H) 7.29-7.37 (m, 3H)

(d) t-부틸 4-[1-벤질-7-디메틸아미노-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 116(c)에 기재된 방법에 따라 1-벤질-2-클로로-7-디메틸아미노-5-메틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.47 (s, 9H) 2.68 (s, 6H) 3.19-3.22 (m, 4H) 3.41-3.46 (m, 4H) 3.76 (s, 3H) 5.40 (s, 2H) 6.88 (m, 2H) 7.20-7.25 (m, 3H)

(e) t-부틸 4-[7-디메틸아미노-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트

0.117 g의 t-부틸 4-[1-벤질-7-디메틸아미노-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 5 ml 테트라히드로퓨란 용액을 15 ml의 암모니아 액체에 가하고, 상기 혼합물에 환류하면서 0.009 g의 리튬을 가하였다. 여기에 1 ml의 5% 염화암모늄 수용액을 가하고, 용매를 증발제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 0.007 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.48 (s, 9H) 3.11 (s, 6H) 3.55-3.58 (m, 8H) 3.69 (s, 3H)

(f) 3-(2-부티닐)-7-디메틸아미노-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[7-디메틸아미노-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 1-브로모-2-부틴을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.80 (t, J=2.3Hz, 3H) 2.75 (s, 6H) 3.44-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m, 4H) 3.68 (s, 3H) 5.16 (q, J=2.3Hz, 2H)

MSm/e(ESI) 330.16(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 335

3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피페리딘-4-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

(a) 5-메틸-2-(피페리딘-4-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

2.71 g의 염화철(III)을 0.292 g의 4,5-디아미노-2-메틸-2H-피리다진-3-온 [CAS No. 4725-76-2] (Martine Beljean-Leymarie, Michel Pays and Jean-Claude Richer, Canadian Journal of Chemistry 61, pp. 2563, 1983) 및 0.426 g의 t-부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트의 16 ml 에탄올 용액에 가하고, 혼합물을 6 시간동안 가열환류하였다. 반응용액을 실온으로 냉각하였다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 0.061 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 2.06-2.17 (m, 2H) 2.28-2.35 (m, 2H) 3.15-3.24 (m, 2H) 3.29-3.35 (m, 1H) 3.50-3.56 (m, 2H) 3.85 (s, 3H) 8.28 (s, 1H)

(b) t-부틸 4-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-1-카복실레이트

실시예 258(a)에 기재된 방법에 따라 5-메틸-2-(피페리딘-4-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H) 2.00-2.16 (m, 4H) 2.85-2.99 (br.s, 2H) 3.23 (tt, J=11.9,4.0Hz, 1H) 3.95 (s, 3H) 4.11-4.40 (br.s, 2H) 8.39 (s, 1H) 13.90 (s, 1H)

(c) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페리딘-1-카복실레이트

실시예 119(d)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-(6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H) 1.81 (t, J=2.3Hz, 3H) 1.93-2.00 (m, 4H) 2.85-2.96 (br.s, 2H) 3.14 (quint, J=7.9Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 4.16-4.37 (br.s, 2H) 5.39 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.24 (s, 1H)

(d)3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피페리딘-4-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 115(i)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.80 (t, J=2.3Hz, 3H) 2.10-2.11 (m, 2H) 2.25-2.32 (m, 2H) 3.18-3.41 (m, 3H) 3.56-3.61 (m, 2H) 3.83 (s, 3H) 5.47 (t, J=2.3Hz, 2H) 8.27 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 286.27(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 336

3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 트리플루오로아세테이트

(a) 3-(2-부티닐)-4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘

2.0 g의 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 1.37 ml의 1-브로모-2-부틴, 및 1.98 g의 탄산칼륨을 15 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁하고, 현탁액을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-에틸 아세테이트(1:2)으로 용리한 분획에서 목적화합물 및 1번 위치에 알킬화된 화합물의 1:1 혼합물 1.79 g을 얻었다.

(b) 3-(2-부티닐)-2,4-디클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘

2.22 ml의 리튬 디이소프로필아미드의 테트라히드로퓨란 용액을 드라이아이스-메탄올 중탕의 490 mg의 3-(2-부티닐)-4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 5 ml 테트라히드로퓨란 용액에 적가하고, 혼합물을 -66℃이하에서 20 분동안 교반하였다. 결과 반응 혼합물을 1.13 g의 헥사클로로에탄의 2 ml 테트라히드로퓨란 용액에 적가하되 그 동안 혼합물의 온도가 -63℃ 또는 그 이하로 유지되도록 조절하였다. 상기 혼합물을 1 시간 40 분간 같은 중탕에서 교반하고, 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 가하였다. 결과 혼합물을 에틸 아세테이트로 2번 추출하고, 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시켜 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-에틸 아세테이트(2:1)로 용리한 분획에서 120 mg의 갈색 오일형태의 물질을 얻었다.

¹H-NMR(d ₆ -DMSO) δ : 1.78 (s, 3H) 5.29 (s, 2H) 7.70 (d,J=5.6Hz, 1H) 8.21 (d,J=5.6Hz, 1H)

(c) t-부틸 4-[3-(2-부티닐)-4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트

211 mg의 t-부틸 3-(2-부티닐)-2,4-디클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 197 mg의 피페라진-1-카복실레이트, 및 222 mg의 중탄산나트륨을 에탄올에 녹인 후, 혼합물을 80℃에서 30분간 교반한 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 20분간 교반시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-에틸 아세테이트(3:1)으로 용리한 분획에서 244 mg의 목적화합물을 물질을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ : 1.52 (s, 9H) 1.87 (s, 3H) 3.47-3.49 (m, 4H) 3.65-3.68 (m, 4H) 4.94 (s, 2H) 7.41 (d,J=5.2Hz, 1H) 8.15 (d,J=5.2Hz, 1H)

(d) 3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 트리플루오로아세테이트

98 mg의 아세트산 나트륨을 0.3 mmol의 t-부틸 4-[3-(2-부티닐)-4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트를 포함하는 2 ml의 디메틸 설폭시드에 녹인 후, 혼합물을 120℃에서 4 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 100 mg의 탄산칼륨 및 1 ml의 요오드화 메틸을 반응 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 메탄올-에틸 아세테이트 (1:10)으로 용리한 분획에서 얻은 5 mg의 생성물을 0.5 ml의 트리플루오로아세트산에 녹이고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 0.55 mg의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 286(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 337

3-벤질-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 트리플루오로아세테이트

(a) 알릴-(3-니트로피리딘-4-일)아민

40 ml의 알릴아민을 18.0 g의 4-에톡시-3-니트로피리딘 염산의 400 ml 에탄올 용액에 녹이고, 혼합물을 8 시간동안 가열 환류하였다. 반응용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(1:1)으로 용리한 분획에서 13.6 g의 목적화합물을 물질을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 4.00 (m, 2H) 5.29-5.35 (m, 2H) 5.87-5.98 (m, 1H) 6.63 (d, J=6.5Hz, 1H) 8.30 (d, J=6.5Hz, 1H) 8.31 (br.s, 1H) 9.23 (s, 1H)

(b) N*4*-알릴-2-클로로피리딘-3,4-디아민

55 ml의 35% 염산을 3.02 g의 알릴-(3-니트로피리딘-4-일)아민에 가하고, 혼합물을 90℃로 가열하였다. 19.1 g의 염화주석을 상기 용액에 가하고, 혼합물을 90℃로 30 분간 유지하였다. 반응용액을 얼음물 중탕에서 냉각시킨 후, 여기에 250 ml의 얼음/물을 가하였다. 상기 반응용액을 감압 하에 농축하고, 여기에 250 ml의 암모니아-포화 메탄올을 가하였다. 혼합물을 20 시간동안 교반하였다. 750 ml의 에틸 아세테이트를 상기 용액에 가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(1:1)으로 용리된 분획으로부터 2.88 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 3.29-3.58 (br.s, 2H) 3.84 (d, J=6.3Hz, 2H) 4.26-4.37 (br.s, 1H) 5.24 (d, J=11.0Hz, 1H) 5.29 (d, J=16.0Hz,1H) 5.85-5.98 (ddt, J=16.0,11.0,6.5Hz, 1H) 6.43 (d, J=6.5Hz, 1H) 7.66 (d, J=6.5Hz, 1H)

(c) 1-알릴-4-클로로-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

4.46 g의 N,N′-디숙신이미딜 카보네이트의 400 ml 아세토니트릴 용액을 2.88 g의 N*4*-알릴-2-클로로피리딘-3,4-디아민을 함유하는 아세토니트릴 용액에 가하고, 혼합물을 70 시간동안 가열환류하였다. 용매를 감압 하에 농축하고, 잔류물을 500 ml의 에틸 아세테이트 및 300 ml의 물로 구성된 혼합물에 녹였다. 유기층을 100 ml의 1N 염산으로 2번 세척하고, 100 ml의 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-디클로로메탄(1:1)으로 용리된 분획으로부터 2.30 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 4.51 (d, J=5.7Hz, 1H) 5.25 (d, J=16.0Hz, 1H) 5.30 (d, J=10.9Hz,1H) 5.85-5.95 (ddt, J=16.0,10.9,5.7Hz, 1H) 6.91 (d, J=6.9Hz, 1H)8.10 (d, J=6.9Hz, 1H) 8.99 (br.s, 1H)

(d) 1-알릴-3-벤질-4-클로로-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

0.76 g의 탄산칼륨 및 0.94 g의 벤질브로마이드를 1.05 g의 1-알릴-4-클로로-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-온의 50 ml N,N-디메틸포름아미드 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 300 ml의 물 및 300 ml의 에틸 아세테이트를 상기 용액에 가하고, 유기층을 100 ml의 물로 3번 세척하고, 100 ml의 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 1.57 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 4.56 (d, J=5.7Hz, 1H) 5.23 (d, J=16.0Hz, 1H) 5.30 (d, J=10.9Hz,1H) 5.44 (s, 2H) 5.85-5.95 (ddt, J=16.0,10.9,5.7Hz, 1H) 6.91 (d, J=6.9Hz, 1H) 7.25-7.34 (m, 5H) 8.08 (d, J=6.9Hz, 1H) 8.99 (br.s, 1H)

(e) 3-벤질-4-클로로-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-온

1.5 ml의 물, 1.06 g의 4-메틸 모포린 N-옥시드, 3 ml의 2% 오스믹산(osmic acid) 수용액, 및 1.94 g의 소듐 퍼아이오데이트(sodium periodate)의 6 ml 수용액을 0.75 g의 1-알릴-3-벤질-4-클로로-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-온의 15 ml 1,4-디옥산 용액에 가하고, 혼합물을 60℃에서 18 시간동안 가열하였다. 200 ml의 물을 상기 용액에 가하고, 혼합물을 100 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 50 ml의 물로 2번 세척하고, 50 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(1:1)으로 용리된 분획으로부터 0.38 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.44 (s, 2H) 7.01 (d, J=6.5Hz, 1H) 7.30-7.38 (m, 5H) 8.08 (d, J=6.5Hz, 1H) 9.18 (s, 1H)

(f) 3-벤질-2,4-디클로로-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘

5 ml의 POCl₃(phosphorus oxychloride) 및 0.338 g의 PCl₅(phosphorus pentachloride)를 0.383 g의 3-벤질-4-클로로-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-2-온에 가하고, 혼합물을 24 시간동안 가열환류하였다. 용매를 감압 하에 농축하고, 잔류물을 50g의 얼음/물에 부었다. 혼합물을 100 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(2:1)으로 용리된 분획으로부터 0.13 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 5.43 (s, 2H) 7.12 (d, J=6.5Hz, 1H) 7.30-7.38 (m, 5H) 8.18 (d, J=6.5Hz, 1H)

(g) t-부틸 4-(3-벤질-4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트

0.094 g의 t-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 0.127 g의 3-벤질-2,4-디클로로-1,3-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘의 1 ml N,N-디메틸포름아미드 용액에 가하고, 혼합물을 150℃에서 2 시간동안 가열하였다. 25 ml의 에틸아세테이트를 상기혼합물에 가하고, 유기층을 10 ml의 물로 3번 세척하고, 10 ml의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(3:2)으로 용리된 분획으로부터 0.029 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.44 (s, 9H) 3.21-3.25 (m, 4H) 3.49-3.53 (m, 4H) 5.53 (s, 2H) 7.08 (d, J=6.5Hz, 1H) 7.30-7.38 (m, 5H) 8.14 (d, J=6.5Hz, 1H)

(h) 3-벤질-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 트리플루오로아세테이트

1 ml의 물 및 1 ml의 35% 염산을 0.029 g의 t-부틸 4-(3-벤질-4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 2 ml N,N-디메틸포름아미드 용액에 가하고, 혼합물을 36시간동안 가열환류하였다. 용매를 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 0.006 g의 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 310.29(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 338

3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 트리플루오로아세테이트

(a) 2-브로모-1-(2-부티닐)-1H-이미다졸-4,5-디카보니트릴

69.8 g의 탄산칼륨 및 74 ml의 1-브로모-2-부틴의 50 ml N,N-디메틸포름아미드 용액을 90.6 g의 2-브로모-1H-이미다졸-4,5-디카보니트릴 [CAS No 50847-09-1]의 520 ml N,N-디메틸포름아미드 용액에 가하고, 혼합물을 50℃에서 8 시간동안 가열하였다. 1 L의 에틸 아세테이트 및 500 ml의 물을 반응용액에 가하고, 유기층을 500 ml의 물로 2번 세척하고, 500 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(1:4)으로 용리된 분획으로부터 48.0 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H) 4.85 (q, J=2.3Hz, 2H)

(b) 에틸 2-브로모-1-(2-부티닐)-5-시아노-1H-이미다졸-4-카복실레이트

25 ml의 진한 황산을 48.0 g의 2-브로모-1-(2-부티닐)-1H-이미다졸-4,5-디카보니트릴의 500 ml 에탄올 용액에 가하고, 혼합물을 110 시간동안 가열환류하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 500 ml의 에틸 아세테이트 및 500 ml의 물로 구성된 혼합물에 녹이고, 수산화칼륨을 사용하여 용액의 pH를 8로 맞추었다. 수층을 500 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 모았다. 유기층을 마그네슘 설페이트에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(1:3)으로 용리된 분획으로부터 21.7 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.43 (t, J=7.0Hz, 3H) 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H) 4.46 (q, J=7.0Hz, 2H) 4.85 (q, J=2.3Hz, 2H)

(c) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-시아노-4-에톡시카보닐-1H-이미다졸-2-일] 피페라진-1-카복실레이트

실시예 115(b)에 기재된 방법에 따라 21.7 g의 에틸 2-브로모-1-(2-부티닐)-5-시아노-1H-이미다졸-4-카복실레이트을 사용하여 25.1 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.43 (t, J=7.0Hz, 3H) 1.49 (s, 9H) 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.22-3.26 (m, 4H) 3.56-3.61 (m, 4H) 4.44 (q, J=7.0Hz, 2H) 4.68 (q, J=2.3Hz, 2H)

(d) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-카복시-5-시아노-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

16 ml의 5N 수산화나트륨 수용액을 25.1 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-시아노-4-에톡시카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 500 ml 에탄올 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 1L의 에틸 아세테이트 및 500 ml의 물로 구성된 혼합물에 녹였다. 50 ml의 2N 염산을 상기 용액에 가하였다. 유기층을 200 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 23.2 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.22-3.26 (m, 4H) 3.56-3.61 (m, 4H) 4.68 (q, J=2.3Hz, 2H)

(e) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-시아노-4-히드록시메틸-1H-이미다졸-2-일] 피페라진-1-카복실레이트

6.9 g의 트리에틸아민 및 10.19 g의 이소부틸 클로로포메이트의 100 ml 테트라히드로퓨란 용액을 600 ml의 22.9 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-카복시-5-시아노-1H-이미다졸-2-일] 피페라진-1-카복실레이트를 포함하는 600 ml 테트라히드로퓨란에 -10℃에서 적가하였다. 침전물을 여과하여 제거한 후, 용액을 다시 -10℃로 냉각하였다. 9.45 g의 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)의 수용액 100 ml를 상기 용액에 적가하였다. 한시간 후, 500 ml의 에틸 아세테이트 및 500 ml의 물을 상기 용액에 가하였다. 1 N 염산을 사용하여 용액의 pH를 5로 조절하고, 다시 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 10으로 조절하였다. 유기층을 500 ml의 물과 500 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 차례로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(4:1)으로 용리된 분획으로부터 19.1 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.3Hz, 3H) 2.26 (t, J=6.3Hz, 1H) 3.13-3.17 (m, 4H) 3.53-3.57 (m, 4H) 4.58 (q, J=2.3Hz, 2H) 4.64 (d,J=6.3Hz, 2H)

(f) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-시아노-4-포밀-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

3.28 g의 이산화망간을 1.35 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-시아노-4-히드록시메틸-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 5 ml 디클로로메탄 용액에 가하였다. 반응용액을 실온에서 15 시간동안 교반한 후, 5 시간동안 가열환류하며 교반하였다. 용액을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(2:3)으로 용리된 분획으로부터 1.11 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H) 1.88 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.24-3.28 (m, 4H) 3.59-3.63 (m, 4H) 4.70 (q, J=2.3Hz, 2H) 9.87 (s, 1H)

(g) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-시아노-4-(2-에톡시카보닐비닐)-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

0.038 g의 NaH를 0.243 g의 에틸 디에틸포스포노아세테이트의 테트라히드로퓨란 용액 5 ml에 5℃, 질소 기류 하에서 가하였다. 5 ml의 테트라히드로퓨란에 녹인 0.310 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-시아노-4-포밀-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트를 가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 50 ml의 에틸 아세테이트 및 25 ml의 0.1N NaOH를 상기 용액에 가하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(3:7)으로 용리된 분획으로부터 0.380 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.33 (t, J=7.4Hz, 3H) 1.50 (s, 9H) 1.86 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.25 (q, J=7.4Hz, 2H) 4.59 (q, J=2.3Hz, 2H) 6.70 (d, J=15.8Hz, 1H) 7.50 (d, J=15.8Hz, 1H)

(h) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-시아노-4-(2-카복시비닐)-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 338(d)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-시아노-4-(2-에톡시카보닐비닐)-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H) 1.86 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.59 (q, J=2.3Hz, 2H) 6.70 (d, J=15.8Hz, 1H) 7.50 (d, J=15.8Hz, 1H)

(i) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-시아노-4-(2-아지드카보닐비닐)-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

0.200 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-시아노-4-(2-카복시비닐)-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트, 0.073 ml의 트리에틸아민, 및 0.108 ml의 디페닐포스필 아지드의 2 ml t-부탄올 용액을 포함하는 혼합물을 50℃, 질소 기류 하에서 4시간동안 가열하였다. 50 ml의 에틸 아세테이트를 상기 용액에 가하고, 혼합물을 20 ml의 물로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(2:3)으로 용리된 분획으로부터 0.178 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H) 1.86 (t, J=2.2Hz, 3H) 3.19-3.23 (m, 4H) 3.55-3.59 (m, 4H) 4.59 (q, J=2.2Hz, 2H) 6.67 (d, J=15.4Hz, 1H) 7.56 (d, J=15.4Hz, 1H)

(j) t-부틸 4-[4-(2-t-부톡시카보닐아미노비닐)-1-(2-부티닐)-5-시아노-1H-이미다졸-2-일] 피페라진-1-카복실레이트

0.178 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-시아노-4-(2-아지드 카보닐비닐)-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 t-부탄올 용액 10 ml를 질소 기류 하에서 15시간동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(9:11)으로 용리된 분획으로부터 0.169 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.2Hz, 3H) 3.16-3.19 (m, 4H) 3.54-3.58 (m, 4H) 4.51 (q, J=2.2Hz, 2H) 5.83 (d, J=15.0Hz, 1H) 6.43-6.53 (m, 1H) 7.55-7.66 (m, 1H)

(k) t-부틸 4-[4-(2-t-부톡시카보닐아미노비닐)-1-(2-부티닐)-5-카바모일-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 332(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[4-(2-t-부톡시카보닐아미노비닐)-1-(2-부티닐)-5-시아노-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.2Hz, 3H) 3.21-3.25 (m, 4H) 3.54-3.58 (m, 4H) 4.68 (q, J=2.2Hz, 2H) 5.90 (br.s, 1H) 6.36 (br.d, J=14.8Hz, 1H) 6.92 (br.d, J= 8.4Hz, 1H) 7.45 (br.s, 1H) 7.52 (m, 1H)

(l) 3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 트리플루오로아세테이트

0.1 ml의 5N 염산을 0.0075 g의 t-부틸 4-[4-(2-t-부톡시카보닐아미노비닐)-1-(2-부티닐)-5-카바모일-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 에탄올 용액 0.3 ml에 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 0.0043 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m, 4H) 5.15 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.60 (d, J=7.1Hz, 1H) 7.18 (d, J=7.1Hz, 1H)

MSm/e(ESI) 272.32(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 339

3-(2-부티닐)-5-(2-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 트리플루오로아세테이트

(a) t-부틸 4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 258(a)에 기재된 방법에 따라 3-(2-부티닐)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 트리플루오로아세테이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.35-3.39 (m, 4H) 3.60-3.64 (m, 4H) 5.07 (q, J=2.3Hz, 2H) 6.55 (d, J=7.1Hz, 1H) 6.97 (d, J=7.1Hz, 1H)

(b) 3-(2-부티닐)-5-(2-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 (2-브로모에틸)벤젠을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.05 (t, J=7.3Hz, 2H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m, 4H) 4.26 (t, J=7.3Hz, 2H) 5.18 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.46(d, J=7.3Hz, 1H) 7.15 (d, J=7.3Hz, 1H) 7.16-7.30 (m, 5H)

MSm/e(ESI) 376.36(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 340

3-(2-부티닐)-5-(2-페녹시에틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모에틸 페닐 에테르를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.80 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m, 4H) 4.30 (t, J=5.5Hz, 2H) 4.44 (t, J=5.5Hz, 2H) 5.16 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.59 (d, J=6.1Hz, 1H) 6.87-6.91 (m, 3H) 7.20-7.24 (m, 2H) 7.50 (d, J=6.1Hz, 1H)

MSm/e(ESI) 392.34(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 341

3-(2-부티닐)-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모아세토페논을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.79 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.46-3.50 (m, 4H) 3.64-3.68 (m, 4H) 5.16 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.61 (s, 2H) 6.65 (d, J=7.3Hz, 1H) 7.37 (d, J=7.3Hz, 1H) 7.57 (t, J=8.0Hz, 2H) 7.69 (t, J=8.0Hz, 1H) 8.10 (d, J=8.0Hz, 2H)

MSm/e(ESI) 392.34(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 342

2-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일메틸]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트

실시예 258(b)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모메틸벤조니트릴을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.78 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.64-3.67 (m, 4H) 5.14 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.47 (s, 2H) 6.67 (d, J=7.0Hz, 1H) 7.20 (dd, J=7.2,1.0Hz, 1H) 7.46 (td, J=7.2,1.0Hz, 1H) 7.50 (d, J=7.0Hz, 1H) 7.60 (td, J=7.2,1.0Hz, 1H) 7.80 (dd, J=7.2,1.0Hz,1H)

MSm/e(ESI) 387.34(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 343

메틸 3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-4,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실레이트 트리플루오로아세테이트

(a) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-히드록시메틸-5-티오카바모일-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

10 ml의 아황산암모늄(ammonium sulfide)의 50% 수용액을 3.596 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-시아노-4-히드록시메틸-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 50 ml 에탄올 용액에 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 400 ml의 에틸 아세테이트를 상기 용액에 가하고, 상기 혼합물을 100 ml의 물로 3번 세척하고, 100 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(4:1)으로 용리된 분획으로부터 3.221 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.17-3.21 (m, 4H) 3.54-3.60 (m, 4H) 3.62 (t, J=5.8Hz, 1H) 4.68 (d, J=5.8Hz, 2H) 5.05 (q, J=2.4Hz, 2H) 7.35 (br.s, 1H) 8.46 (br.s, 1H)

(b) t-부틸 4-[4-(t-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-1-(2-부티닐)-5-티오카바모일-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

0.668 g의 이미다졸 및 2.70 g의 t-부틸클로로디페닐실란을 3.221 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-히드록시메틸-5-티오카바모일-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 25 ml N,N-디메틸포름아미드 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 300 ml의 에틸 아세테이트를 상기 용액에 가하고, 유기층을 100 ml의 물로 3번 세척하고, 100 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(2:3)으로 용리된 분획으로부터 4.357 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.05 (s, 9H) 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.06-3.11 (m, 4H) 3.53-3.57 (m, 4H) 4.74 (s, 2H) 5.19 (q, J=2.4Hz, 2H) 7.31 (br.d, J=4.1Hz, 1H) 7.37 (t, J=7.2Hz, 4H) 7.44 (d, J=7.2Hz, 2H) 7.63 (d, J=7.2Hz, 4H) 9.28 (br.d, J=4.1Hz, 1H)

(c) t-부틸 4-[4-(t-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-1-(2-부티닐)-5-메틸설파닐카본이미도일-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

1.23 g의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 4.351 g의 t-부틸 4-[4-(t-부틸디페닐실라닐옥시메틸)-1-(2-부티닐)-5-티오카바모일-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 100 ml 디클로로메탄 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서15 시간동안 교반하였다. 300 ml의 에틸 아세테이트를 상기 용액에 가하고, 유기층을 100 ml의 포화 중탄산나트륨 용액 및 100 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 차례로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 4.439 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.05 (s, 9H) 1.49 (s, 9H) 1.84 (br.s, 3H) 2.36 (br.s, 3H) 3.11-3.15 (m, 4H) 3.54-3.58 (m, 4H) 4.63 (br.s, 2H) 4.66 (br.s, 2H) 7.37 (t, J=7.2Hz, 4H) 7.44 (d, J=7.2Hz, 2H) 7.63 (d, J=7.2Hz, 4H)

(d) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-히드록시메틸-5-메틸설파닐카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

30 ml의 5N 염산을 5.05 g의 t-부틸 4-[4-(t-부틸 디페닐실라닐옥시메틸)-1-(2-부티닐)-5-메틸설파닐카본이미도일-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 100 ml 테트라히드로퓨란 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 22 시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 100 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 여기에 2.05 g의 디-t-부틸 디카보네이트를 가하였다. 5N 수산화나트륨을 사용하여 상기 용액을 알칼리화하고, 2 시간동안 교반하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(2:3)으로 용리된 분획으로부터 2.24 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.3Hz, 3H) 2.47 (s, 3H) 3.21-3.25 (m, 4H) 3.27 (t, J=5.6Hz, 1H) 3.56-3.60 (m, 4H) 4.81 (q, J=2.4Hz, 2H) 4.89 (d, J=5.6Hz, 2H)

(e) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-포밀-5-메틸설파닐카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 115(g)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-히드록시메틸-5-메틸설파닐카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.48 (s, 9H) 1.84 (t, J=2.3Hz, 3H) 2.58 (s, 3H) 3.22-3.26 (m, 4H) 3.56-3.60 (m, 4H) 4.80 (q, J=2.4Hz, 2H) 9.88 (s, 1H)

(f) 2-(4-t-부톡시카보닐피페라진-1-일)-3-(2-부티닐)-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5,6-디카복실산 5-벤질 에스터 6-메틸 에스터

0.079 g의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 및 0.194 g의 t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-4-포밀-5-메틸설파닐카보닐-1H-이미다졸-2-일]피페라진-1-카복실레이트를 포함하는 5 ml의 디클로로메탄을 차례로 0.174 g의 메틸 벤질옥시카보닐아미노-(디메톡시포스포릴)-아세테이트의 2 ml 디클로로메탄 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-헥산(3:2)으로 용리된 분획으로부터 0.147 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.49 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.37-3.41 (m, 4H) 3.59-3.64 (m, 4H) 3.83 (s, 3H) 5.04 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.46 (s, 2H) 7.33-7.38 (m, 3H) 7.41 (s, 1H) 7.45-7.48 (m, 2H)

(g) t-부틸 4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-6-트리메톡시 메틸-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트

0.023 g의 나트륨을 2 ml의 메탄올에 질소 기류 하에 가하였다. 수소 발생이 멈춘 후, 0.147 g의 2-(4-t-부톡시카보닐피페라진-1-일)-3-(2-부티닐)-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-5,6-디카복실산 5-벤질 에스터 6-메틸 에스터의 2 ml의 메탄올 용액을 상기 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 약 16 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 40 ml의 에틸 아세테이트, 20 ml의 5% 염화암모늄 수용액, 및 1 ml의 1 N 염산을 상기 용액에 가하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트로 용리된 분획으로부터 0.108 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H) 1.83 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.20 (s, 9H) 3.37-3.41 (m, 4H) 3.59-3.64 (m, 4H) 5.07 (q, J=2.3Hz, 2H) 6.82 (s, 1H) 8.60 (br.s, 1H)

(h) 메틸 3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-4,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실레이트 트리플루오로아세테이트

실시예 338(l)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-6-트리메톡시메틸-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.81 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.45-3.49 (m, 4H) 3.64-3.67 (m, 4H) 3.95 (s, 3H) 5.17 (q, J=2.3Hz, 2H) 7.35 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 330.16(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 344

메틸 3-(2-부티닐)-5-메틸-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-4,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실레이트 트리플루오로아세테이트

0.024 g의 탄산칼륨 및 0.027 ml의 요오드화메틸을 0.030 g의 t-부틸 4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-6-트리메톡시메틸-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트의 2 ml N,N-디메틸포름아미드 용액에 가하고, 혼합물을 50℃로 48 시간동안 가열하였다. 2 ml의 에틸 아세테이트 및 2 ml의 물을 상기 용액에 가하였다. 수층을 1 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 모아서 동일한 양으로 반으로 나누었다. 그 중 반을 질소기체로 세척하여 농축하고, 잔류물을 0.5 ml의 메탄올에 녹였다. 상기 용액을 0.1 ml의 5N 염산과 혼합하여 혼합물을 1 시간동안 방치하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여(0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 이동상을 이용하여) 0.007 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.45-3.48 (m, 4H) 3.62-3.65 (m, 4H) 3.74 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 5.17 (q, J=2.4Hz, 2H) 7.25 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 344.30(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 345

3-(2-부티닐)-5-메틸-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-4,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실릭 아미드 트리플루오로아세테이트

실시예 344에서 제조된 용액의 나머지 반을 질소기체로 세척하여 농축하였다. 잔류물을 1 ml의 28% 암모니아수로 처리하였다. 상기 용액을 밀봉된 관에서 48 시간동안 가열환류하였다. 용매를 감압 하에 농축하였다. 이 후의 합성단계는 실시예 115(i)에서 사용된 과정과 동일하게 수행되었다. 0.010 g 의 목적화합물을 합성하였다.

MSm/e(ESI) 329.32(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 346

메틸 3-(2-부티닐)-4-옥소-5-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-(피페라진-1-일)-4,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실레이트 트리플루오로아세테이트

실시예 344에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-6-트리메톡시메틸-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모아세토페논을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 448.31(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 347

메틸 3-(2-부티닐)-5-(2-시아노벤질)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-4,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실레이트 트리플루오로아세테이트

실시예 344에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-6-트리메톡시메틸-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모메틸벤조니트릴을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 445.32(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 348

3-(2-부티닐)-5-(2-시아노벤질)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-4,5-디히드로이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실릭 아미드 트리플루오로아세테이트

실시예 345에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[3-(2-부티닐)-4-옥소-6-트리메톡시메틸-4,5-디히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]피페라진-1-카복실레이트 및 2-브로모메틸벤조니트릴을 사용하여 목적화합물을 얻었다.

MSm/e(ESI) 430.34(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 349

1-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

(a)-1

3-(2-부티닐)-2-클로로-5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온및

(a)-2

1-(2-부티닐)-2-클로로-5-메틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온

0.166 g의 탄산칼륨 및 0.106 ㎕의 2-부티닐 브로마이드를 0.184 g의 2-클로로-5-메틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온의 10 ml N,N-디메틸포름아미드 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 50 ml의 에틸 아세테이트를 상기 용액에 가하고, 유기층을 20 ml의 물로 3번 세척하고, 20 ml의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산-에틸 아세테이트(4:1)으로 용리된 분획으로부터 0.175 g의 3-(2-부티닐)-2-클로로-5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온을 얻고, 헥산-에틸 아세테이트(2:3)으로 용리된 분획으로부터 0.033 g의 1-(2-부티닐)-2-클로로-5-메틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온을 얻었다.

3-(2-부티닐)-2-클로로-5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.91 (s, 3H) 4.90 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.20 (s, 1H)

(b) t-부틸 4-[1-(2-부티닐)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트

실시예 119(c)에 기재된 방법에 따라 1-(2-부티닐)-2-클로로-5-메틸-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 및 t-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.50 (s, 9H) 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.30-3.34 (m, 4H) 3.59-3.63 (m, 4H) 3.90 (s, 3H) 4.70 (q, J=2.3Hz, 2H) 8.11 (s, 1H)

(c) 1-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 115(i)에 기재된 방법에 따라 t-부틸 4-[5-메틸-1-(2-부티닐)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.84 (t, J=2.4Hz, 3H) 3.44-3.48 (m, 4H) 3.58-3.62 (m, 4H) 3.86 (s, 3H) 4.96 (q, J=2.4Hz, 2H) 8.39 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 287.17(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 350

2-[(1R*,2R*)2-아미노시클로헥실아미노]-3-(2-부티닐)-5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 119(c)에 기재된 방법에 따라 3-(2-부티닐)-2-클로로-5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 및 트랜스-1,2-시클로헥산디아민을 반응시키고, 역상 HPLC로 생성물을 정제하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.39-1.49 (m, 2H) 1.50-1.61 (m, 2H) 1.80 (t, J=2.3Hz, 3H) 1.85-1.92 (m, 2H) 2.11-2.18 (m, 2H) 3.19 (td, J=11.0,4.1Hz, 1H) 3.80 (s, 3H) 3.93 (td, J=11.0,4.2Hz, 1H) 4.91 (dq, J=18.0,2.3Hz, 1H) 5.44 (dq, J=18.0,2.3Hz, 1H) 8.07 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 315.19(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 351

2-[(1R*,2S*)2-아미노시클로헥실아미노]-3-(2-부티닐)-5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

실시예 119(c)에 기재된 방법에 따라 3-(2-부티닐)-2-클로로-5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 및 시스-1,2-시클로헥산디아민을 반응시키고 역상 HPLC로 생성물을 정제하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.54-1.68 (m, 3H) 1.71-1.81 (m, 2H) 1.83 (t, J=2.4Hz, 3H) 1.85-1.91 (m, 2H) 1.91-2.01 (m, 1H) 3.69 (m, 1H) 3.80 (s, 3H) 4.37 (m, 1H) 5.04 (dq, J=18.3,2.4Hz, 1H) 5.55 (dq, J=18.3,2.4Hz, 1H) 8.09 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 315.27(MH⁺-CF₃COOH)

실시예 352

3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

(a) 5-메틸-2-(피리딘-4-일)-1,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온

0.560 g의 4,5-디아미노-2-메틸-2H-피리다진-3-온 및 0.535 g의 4-피리딘카보알데히드를 10 ml의 니트로벤젠에 가하고, 혼합물을 190℃ 질소 기류 하에서 3 시간동안 가열하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 침전물을 여과하여 모아 0.381 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 3.78 (s, 3H) 8.14 (d, J=6.0Hz, 2H) 8.48 (s, 1H) 8.76 (d, J=6.0Hz, 2H)

MSm/e(ESI) 228.1(MH⁺)

(b) 3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피리딘-4-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온

실시예 119(d)에 기재된 방법에 따라 5-메틸-2-(피리딘-4-일)-1,5-디히드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 및 2-부티닐 브로마이드를 사용하여 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.84 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.91 (s, 3H) 5.37 (q, J=2.3Hz, 2H) 7.89 (d, J=6.1Hz, 2H) 8.32 (s, 1H) 8.85 (d ,J=2.3Hz, 2H)

(c) 4-[1-(2-부티닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]-1-(4-메톡시벤질)피리디늄 클로라이드

0.045 g의 3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피리딘-4-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 및 0.060 ㎕의 p-메톡시벤질 클로라이드를 0.100 ml의 N,N-디메틸포름아미드에 가하고, 혼합물을 65℃, 질소 기류 하에서 4 시간동안 교반하였다.상기 반응용액을 냉각시키고, 여기에 1 ml의 아세톤 및 1 ml의 디에틸 에테르를 가하였다. 침전물을 여과하여 모아 0.060 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.75 (t, J=2.3Hz, 3H) 3.74 (s, 3H) 3.77 (s, 3H) 5.64 (q, J=2.3Hz, 2H) 5.86 (s, 2H) 7.05 (d, J=8.3Hz, 2H) 7.54 (d, J=8.3Hz, 2H) 8.43 (s, 1H) 8.70 (d, J=6.3Hz, 2H) 9.24 (d, J=6.3Hz, 2H)

(d) 3-(2-부티닐)-2-[1-(4-메톡시벤질)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온

0.020 g의 수소화붕소 나트륨을 0.060 g의 4-[1-(2-부티닐)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-이미다조[4,5-d]피리다진-2-일]-1-(4-메톡시벤질)피리디늄 클로라이드의 5 ml 메탄올 용액에 가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 15 ml의 물 및 0.1 ml의 5N 염산을 상기 용액에 가하여 환원제를 소멸시켰다. 그런 다음, 1 ml의 5N 수산화나트륨을 사용하여 상기 용액을 알칼리화하고, 30 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 메탄올-에틸 아세테이트(1:19)로 용리된 분획으로부터 0.033 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.80 (t, J=2.4Hz, 3H) 2.71-2.78 (m, 4H) 3.25-3.28 (m, 2H) 3.62 (s, 2H) 3.82 (s, 3H) 3.87 (s, 3H) 5.30 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.61 (m, 1H) 6.89 (d, J=9.1Hz, 2H) 7.30 (d, J=9.1Hz, 2H) 8.22 (s, 1H)

(e) 3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온 트리플루오로아세테이트

0.10 ml의 1-클로로에틸 클로로포메이트를 0.033 g의 3-(2-부티닐)-2-[1-(4-메톡시벤질)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온의 2 ml 1,2-디클로로에탄 용액에 가하고, 혼합물을 90 분동안 가열환류하였다. 5 ml의 메탄올을 용액에 가하고 혼합물을 추가적으로 4 시간동안 가열환류하였다. 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 0.010 g의 목적화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CD₃OD) δ 1.81 (t, J=2.4Hz, 3H) 2.89-2.94 (m, 2H) 3.52 (t, J=6.2Hz, 2H) 3.84 (s, 3H) 4.01 (q, J=2.8Hz, 2H) 5.27 (q, J=2.4Hz, 2H) 6.67 (m, 1H) 8.30 (s, 1H)

MSm/e(ESI) 284.22(MH⁺-CF₃COOH)

[분석예 1]

DPPIV-억제 활성 분석

돼지의 신장에서 유래된 DPP-IV를 반응 완충액 (50mM 트리스-염산 (pH 7.4)/0.1% BSA)에 10 ㎕/ml의 농도로 녹였다. 상기 용액 110 ㎕를 15 ㎕의 시약과 혼합한 후, 혼합물을 실온에서 20분간 배양하였다. 효소 반응을 시작되도록 하기위하여 25 ㎕의 2 mM Gly-Pro-p-니트로아닐라이드를 상기 용액에 가하였다(최종농도 0.33 mM로). 반응시간은 20 분이었다. 25 ㎕의 1N 인산 용액을 반응용액에 가하여 반응을 종료시켰다. 405 nm에서의 상기 용액의 흡광도를 측정한 다음, 효소 반응의 억제율을 계산하여 IC₅₀을 산출하였다.

[분석예 2]

정상 마우스의 포도당 내성(glucose tolerance)에 미치는 영향( in vivo 시험)

동물: 수컷 C57BL/6N 마우스 (찰스 리버 재팬사로부터 구입)

방법:

[시험 화합물의 제조 및 투여]

각 시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로스(MC) 용액에 하기 표에 표시된 농도로 현탁하였다. 시험 화합물 및 NVP DPP728 (미국특허 제 6011155호)의 현탁액 또는 용매 대조군으로 사용된 0.5% MC 용액을 10 mL/kg의 용량으로 경구투여 하였다. 30분 경과 후에 글루코스 용액을 10 mL/kg의 용량으로 경구투여 하였다. 경구로 투여된 글루코스는 2 g/kg이었다.

[혈액 채취 및 혈당 농도 측정]

시험 화합물과 NVP DPP728를 투여하기 직전, 글루코스 용액을 투여하기 직전 및 투여 후 30, 60, 및 120 분 경과시, 마취 없이 꼬리 혈관을 면도칼로 가볍게 잘라 혈액이 흘러나오도록 하였다. 10 ㎕의 혈액을 모아서 즉시 140 ㎕의 0.6 M의 과염소산(perchloric acid)과 혼합하였다. 상기 시료를 냉장 원심분리기 GS-6KR (Beckman Corp.)에서 1500 g, 4℃에서 10분간 원심분리하였다. 결과로 얻은 상층액 내의 글루코스 농도를 글루코스 CII TEST WAKO(Wako Pure Chemical Industries)를 이용하여 측정하였다.

결과:

0.5% MC 용액 처리군, NVP DPP728-처리군 및 시험 화합물-처리군에 대하여 글루코스 투여 시작 시부터 투여 후 120 분 경과 시까지의 시간 대 혈당 농도 곡선로부터 혈당농도 시간 곡선의 곡선아래면적(AUC_0-120; 곡선아래면적)을 얻었다. 시험 화합물의 포도당 내성 개선인자는 하기 식에 따라 0.5% MC 용액 처리군의 AUC_0-120을 100%로 잡고, NVP DPP728 (10 mg/kg)-처리군의 AUC_0-120을 0%로 잡아 구하였다.

포도당 내성 개선인자 (%) = (시험화합물 처리군의 AUC_0-120- NVP DPP728 (10 mg/kg) 처리군의 AUC_0-120/ 0.5% MC 처리군의 AUC_0-120- NVP DPP728 (10 mg/kg) 처리군의 AUC_0-120) X 100

%값이 낮을수록 포도당 내성 개선도는 더 크다. 본 발명의 몇몇 신규한 축합된 이미다졸 유도체는 0.1-10 (mg/kg)의 용량으로 이들 화합물을 경구투여하는 것을 포함하는 상기 생체 내(in vivo) 실험을 통해 정상 마우스의 포도당 내성에 상당한 영향을 미친다는 것이 밝혀졌다.

[분석예 3]

생체 내( in vivo ) 시험에서의 투여 허용 시간(Acceptable timing of administration)

식후 고혈당(postprandial hyperglycemia) 치료를 위한 약물은 이상적으로는 식사 1시간 전 뿐 아니라 식사 직전에 투여 되었을 때도 상당한 효과를 가질 것이 요구된다. 따라서 높은 효율을 나타내는 우수한 약물은 투여 허용 시간의 범위를 넓힘으로서 얻어질 수 있다.

방법:

하기 기재된 각각의 시험은 분석예 2에 기재된 생체 내 실험(0.5 시간 전 투여)과 함께 수행되었다:

1. 시험 화합물을 글루코스 부하(glucose loading; 2 g/kg)와 함께 투여한다(0.5 %의 메틸셀룰로스 수용액에 시험 화합물을 현탁한다; 이 용액을 같은 부피의 글루코스 용액과 혼합한다; 그리고 혼합물을 10 ml/kg의 용량으로 경구 투여한다).

2. 시험 화합물을 글루코스 부하(2 g/kg) 1 시간 전에 투여한다(0.5 %의 메틸셀룰로스 수용액에 현탁한 시험화합물을 글루코스 용액의 투여 한시간 전에 경구로 투여한다; 각각은 10 ml/kg의 용량으로 경구투여한다).

각 시험에서 포도당 내성 개선인자를 평가하였다. 투여허용시간의 범위는, 바람직하게는 3 배 또는 그 이하의 용량차이에서, 상기 두 종류의 투여에 의해 비교할 만한 정도의 개선이 얻어졌는가를 평가함으로써 정할 수 있으며, 가장 바람직하게는 동일한 용량을 투여하였을 때 상기 두 종류의 투여에 의해 비교할 만한 정도의 개선이 얻어졌는가를 평가함으로써 정할 수 있다. 본 발명의 대표적인 화합물(특히, 실시예 82, 119, 120, 122, 229 및 267의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물)은 상기에서 정의된 바와 같이 충분히 넓은 범위의 투여허용시간을 갖음을 보여주었다.

[분석예 4]

목적: 금식한 수컷 위스타 랫트의 혈당 농도에 시험 화합물이 미치는 영향

(in vivo시험)

동물: 수컷 위스타 랫트 (찰스 리버 재팬사로부터 구매)

방법:

[시험화합물의 제조 및 투여]

시험 화합물을 0.5%의 메틸 셀룰로스(MC) 용액에 현탁하여 5 mL/kg의 용량으로 경구투여하였다. 대조군은 0.5% MC 용액으로 처리하였다. 용액은 5 mL/kg 용량으로 경구투여하였다.

[혈액 채취 및 혈당 농도의 측정]

시험 화합물 또는 0.5% MC 용액의 투여 직전, 및 투여 후 0.5, 1, 및 3 시간 경과시, 마취 없이 꼬리 혈관을 면도날로 가볍게 잘라 혈액이 흘러나오도록 하였다. 10 ㎕의 혈액을 모아서 140 ㎕의 0.6 M의 과염소산과 혼합하였다. 상기 시료를 3000 g, 4℃에서 10분간 원심분리하였고, 결과로 얻은 상층액을 글루코스 CII TEST WAKO(Wako Pure Chemical Industries)를 이용하여 분석하였다.

결과:

본 발명의 신규한 축합 이미다졸 유도체 중 일부는(특히, 실시예 82, 119, 120, 122, 229, 및 267으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물) 각 화합물을 10-30 (mg/kg)의 용량으로 경구 투여한 상기 생체 내 실험에서 용매만 투여한 대조군과 비교하였을 때 어떠한 표본 시간에서 채취한 혈액 샘플 내에서도 혈당농도의 현저한 변화를 나타내지 않았다.

[분석예 5]

수컷 주커 fa/fa 랫트의 혈당 농도에 시험 화합물이 미치는 영향(비만 II 종 당뇨병 모델 동물) ( in vivo 시험)

동물: 수컷 주커(Zucker)fa/fa 랫트 (찰스 리버 재팬사로부터 구입)

방법:

[시험 화합물의 제조 및 투여]

시험 화합물을 0.5%의 메틸 셀룰로스(MC) 용액에 현탁하였다. 시험 화합물의 현탁액 또는 용매-대조군으로 사용된 0.5%의 MC 용액을 5 mL/kg의 용량으로 경구투여하였다. 0.5 시간 후에 글루코스 용액을 5 mL/kg 용량으로 경구투여하였다. 경구로 투여된 글루코스의 양은 2 g/kg이었다.

[혈액 채취 방법 및 혈당, 인슐린, 및 GLP-1 농도의 측정]

시험 화합물 또는 0.5% MC 용액의 투여 직전, 글루코스 부하 직전, 및 글루코스 부하 후 0.5, 1, 및 3 시간 경과시, 마취 없이 꼬리 혈관을 면도날로 가볍게 잘라 혈액이 흘러나오도록 하였다. 헤파린-코팅된 모세관(heparin-coated capillary)을 사용하여 250 ㎕의 혈액을 모아서 원심분리기용 시험관으로 옮겼다. 상기 시료를 10000 g, 4℃에서 2분간 원심분리하였다. 결과로 얻은 상층액 내의 인슐린 및 GLP-1 농도를 각각 인슐린 분석 키트(Morinaga Biochemical Institute) 및 액티브 GLP-1 ELISA 키트(Linco)로 측정하였다. 동시에, 10 ㎕의 혈액을 모아 140 ㎕의 0.6 M의 과염소산과 혼합하였다. 상기 시료를 3000 g, 4℃에서 10분간 원심분리하였다. 결과로 얻은 상층액을 글루코스 CII TEST WAKO(Wako Pure Chemical Industries)로 분석하였다. 오직 혈당농도만을 글루코스 부하 3 시간 후에 측정였다.

결과:

글루코스 투여 시작시부터 투여 후 3 시간 경과시까지의 혈당농도 아래 면적(AUC_Glu(0-3h)), 인슐린 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUC_ins(0-2h)), 및 GLP-1 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC_GLP-1(0-2h))을 각각의 0.5% MC 용액-처리군 및 각각의 시험 화합물-처리군에 대하여 구하였다. 시험 화합물로 인한 포도당 내성의 변화, 인슐린 농도의 변화, 및 GLP-1 농도의 변화를 0.5% MC 용액-처리군의 AUC를 100%로 잡아 하기 식에 의하여 결정하였다.

* 포도당 내성 변화율(%) = 시험 화합물로 처리한 군의 AUC_0-3h/(0.5% MC 용액으로 처리한 군의 AUC_0-3h) X 100

* 인슐린 및 GLP-1 농도의 변화율(%) = 시험 화합물로 처리한 군의 AUC_0-2h/(0.5% MC 용액으로 처리한 군의 AUC_0-2h) X 100

본 발명의 신규한 축합된 이미다졸 화합물 중 일부는(특히, 실시예 82, 119, 120, 122, 229, 및 267로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물) 각 시험화합물을 0.1-10 (mg/kg)의 용량으로 경구 투여한 상기 생체 내 실험에서 100%보다 높은 변화율의 인슐린 및 GLP-1의 변화를 보여주었으며, 100%보다 낮은 변화율의 포도당 내성의 변화를 보여주었다.

[분석예 6]

<약물-대사 효소에 대한 평가 (cytochrome P450)>

재조합 P450 및 하기 표 2 및 표 3에 나타낸 형광 기질(GENTEST Corp.)의 발현시스템을 사용하여 GENTEST Corp.에 의해 마련된 분석 절차(WWW.gentest.com)에 따라 저해활성 IC₅₀를 측정하였다. 평가된 P450 분자종은 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, 및 CYP3A4의 다섯 개의 분자종이다. 사용된 실험 조건은 다음과 같다. 형광 세기는 플레이트 리더(CYTO FLUOR Multi-Well Plate Reader Series 4000; PerSeptive Biosystems Corp.)로 측정하였다. 저해 정도는 형광 기질의 대사물질로부터 방출되는 형광세기를 표지로 사용하여 초당 9 회의 개별적인 측정으로부터 구한 평균 값으로 결정하였다.

분석에 사용된 기질, 대사물질, 저해제, 여기 파장 및 형광 파장은 하기 표 2에 나타낸 바와 같다.

기질 및 대사물질에 대한 약어는 하기 표 3에 나타내었다.

<분석 결과>

본 발명의 화합물들의 P450 에 기인한 대사 반응을 저해하는 능력을 분석예 6에서 평가하였다. 본 실험으로 본 발명의 대표적 화합물들이(특히, 실시예 82, 119, 120, 122, 229, 및 267의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물) P450 군 분자들 중 5 개의 분자 즉, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, 및 CYP3A4의 분자종에 대하여 10 μM 또는 그 이상의 IC₅₀값을 나타냄을 알 수 있었다.

[분석예 7]

(1) hERG 채널 전류의 억제에 대한 활성은 조우 등의 논문[Zhou, Z et al, Biophysical Journal, 74(1), 230-241 (1998)]에 따라 평가하였다.

(2) 본 실험은 hERG 채널 유전자(subtype 1)를 도입한 HEK-293 세포(세포주는 본 발명자들이 제조하였다)를 사용하여 수행되었다.

(3) 실험 하루 또는 며칠 전에 세포를 폴리-리신-코팅된 유리 플레이트에 접종하였다. 실험일까지 세포를 배양하였다. 실험을 시작할 때, 세포를 접종한 유리 플레이트를 전류 측정을 위한 용액(bath)으로 옮겼다. 패치 클램프(patch clamp) 기법을 이용한 전압 클램프법(voltage clamp method)으로 hERG 채널 전류를 측정하였다. 전류는 전류 증폭기(Axon Instruments)를 사용하여 측정하였다. 전류를 pCLAMP 소프트웨어(Axon Instruments)를 사용하여 기록하고 분석하였다.

(4) hERG 채널 전류는 지지 전위(holding potential) -80 mV 에서 +20 mV로 5 초동안 및 -50 mV로 및 4 초동안 20초 간격으로 탈분극 펄스를 세포에 적용함으로써 유도되었다. 조절용액 내에서 전류가 안정적이 된 후에, 다양한 농도의 시험 화합물을 포함하는 용액으로 세포를 관류시켰다.

(5) hERG 채널 전류의 진폭은 -50 mV의 전위를 회복할 때 관찰되는 꼬리 전류(tail current)의 정상값(peak value)로서 정의되었다. hERG 채널 전류에 대한 시험 화합물의 저해 효과는 다양한 농도로 시험 화합물을 첨가하였을 때 변화하는 꼬리전류의 정상값에 근거하여 평가되었다. 정상용액에 대하여 기록된 꼬리 전류의 정상값을 100%로 잡았다.

<시험 결과>

분석예 7 에서 본 발명의 대표적인 화합물(특히, 실시예 82, 119,120, 122, 229, 및 267의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물)의 hERG 채널 전류 억제 능력을 평가하였다. 이들 화합물의 IC₅₀값은 30 μM 또는 그 보다 높았다.

상기 기재된 제조예 및 실시예의 구조식은 하기에 나타난 바와 같다.

본 발명은 DPPIV 저해 활성을 갖는 축합된 이미다졸 유도체를 제공한다.

따라서, 본 발명의 축합된 이미다졸 유도체는 당뇨병, 비만, 고지혈증, AIDS, 골다공증, 소화기계 질환, 혈관신생, 불임의 치료 및 예방제, 항염증제, 항알러지제, 면역조절제, 호르몬 조절제, 항류마티스 약물 및 항암제로서 유용하다.

게다가, 지표에 따라 작용을 향상시키는 그들의 포도당 내성(glucose tolerance)을 이용하여, 이러한 화합물들을 경구투여한 후 그들의 효능을 평가하기 위하여 실험하였다. 그 결과, 이러한 화합물들은 약으로서 그들의 유용함을 설명함에 의해 충분히 효과적임을 확인하였다.

Claims

하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.

여기서,

T¹은 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 고리안에 하나 또는 두개의 질소 원자를 함유하는 단고리(monocyclic) 또는 두 고리(bicyclic) 4 내지 12 원자 헤테로고리기를 나타내며;

X는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알케닐기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알키닐기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴C_1-6알킬기, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기를 나타내며;

Z¹및 Z²는 각각 독립적으로 질소 또는 -CR²= 를 나타내며;

R¹및 R²는 각각 독립적으로 -A⁰-A¹-A²를 나타낸다.

(여기서, A⁰는 단일 결합 또는 하기 기재된 치환체로 이루어진 B 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬렌기를 나타내며;

A¹는 단일 결합, 산소, 황, 설피닐기, 설포닐기, 카보닐기, -O-CO-, -CO-O-, -NR^A-, -CO-NR^A-, -NR^A-CO-, -SO₂-NR^A-, 또는 -NR^A-SO₂- 를 나타내며;

A²및 R^A는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, C_6-10아릴 C_1-6알킬기, 또는 C_2-7알킬카보닐기를 나타내며;

그러나, A²및 R^A는 각각 독립적으로 하기 기재된 치환체 B 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다:

Z²가 -CR²= 일때, R¹및 R²는 5 내지 7 원자 고리로 결합된 형태일 수있다;

[1] R¹이 수소; Z¹이 질소; 및 Z²가 -CH= 이고; [2] Z¹이 질소; 및 Z²가 -C(OH)= 인 경우는 제외;

<치환체 B 군>

치환체 B 군은 히드록실기, 머캅토기, 시아노기, 니트로기, 할로겐, 트리플루오로메틸기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리기, C_1-6알콕시기, C_1-6알킬티오기, -SO₂-NR^B1-R^B2, -NR^B1-CO-R^B2, -NR^B1-R^B2(여기서 R^B1및 R^B2는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), -CO-R^B3(여기서 R^B3는 4 내지 8 원자 헤테로고리기를 나타낸다), -CO-R^B4-R^B5및 -CH₂-CO-R^B4-R^B5(여기서 R^B4는 단일 결합, 산소, 또는 -NR^B6- 를 나타내며; R^B5및 R^B6는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리 C_1-6알킬기, C_6-10아릴 C_1-6알킬기, 또는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기를 나타낸다)로 이루어진 군을 나타낸다.).
제 1항에 있어서, T¹이 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 하기 화학식으로 표시되는 기

(여기서, n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1을 나타낸다);

하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 아제티딘-1-일기;

하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 피롤리딘-1-일기;

하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 피페리딘-1-일기; 또는

하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 아제판-1-일기인

화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
제 1항에 있어서, T¹이 하기 화학식으로 표시되는 기

(여기서, n 및 m은 각각 독립적으로 0 또는 1이다,);

아미노기를 가질 수 있는 아제티딘-1-일기;

아미노기를 가질 수 있는 피롤리딘-1-일기;

아미노기를 가질 수 있는 피페리딘-1-일기; 또는

아미노기를 가질 수 있는 아제판-1-일기인

화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
제 1항에 있어서, T¹은 피페라진-1-일기 또는 3-아미노피페리딘-1-일기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
제 1항에 있어서, T¹은 피페라진-1-일기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -X¹-X²인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.

(여기서, X¹은 단일 결합 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 메틸렌기를 나타내며; X²는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알케닐기, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알키닐기, 또는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐기를 나타낸다.)
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -X¹¹-X¹²인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.

(여기서, X¹¹은 단일 결합 또는 메틸렌기를 나타내며; X¹²는 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, 또는 페닐기를 나타낸다.)
제 6항 또는 제 7항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐기는 히드록실기, 불소, 염소, 메틸기, 에틸기, 플루오로메틸기, 비닐기, 메톡시기, 에톡시기, 아세틸기, 시아노기, 포밀기, 및 C_2-7알콕시카보닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 2번 위치에 치환체를 가질 수 있는 페닐기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 3-메틸-2-부텐-1-일기, 2-부틴-1-일기, 벤질기, 또는 2-클로로페닐기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 2-부틴-1-일기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Z¹또는 Z²가 질소인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Z¹은 질소이고, Z²는 -CR²= 인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.

(여기서, R²는 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Z²은 질소이고, Z¹는 -CR²= 인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.

(여기서, R²는 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소, 또는 -A¹⁰-A¹¹-A¹²인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.

(여기서, A¹⁰은 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬렌기를 나타내며;

A¹¹은 단일 결합, 산소, 황 또는 카보닐기를 나타내고;

A¹²는 수소, 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴기, 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, 또는 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴 C_1-6알킬기를 나타낸다:

<치환체 C 군>

치환체 C 군은 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 할로겐, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, C_1-6알킬티오기, 트리플루오로메틸기, -NR^C1-R^C2(여기서, R^C1및 R^C2은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), -CO-R^C3-R^C4및 -CH₂-CO-R^C3-R^C4(여기서, R^C3는 단일 결합, 산소, 또는 -NR^C5; R^C4및 R^C5은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다)로 이루어진 군을 나타낸다.
제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 수소, 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, 하기기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, 또는 하기 기재된 치환체 C 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 C_6-10아릴 C_1-6알킬기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.

<치환체 C 군>

치환체 C 군은 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 할로겐, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, C_1-6알킬티오기, 트리플루오로메틸기, -NR^C1-R^C2(여기서, R^C1및 R^C2은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), -CO-R^C3-R^C4및 -CH₂-CO-R^C3-R^C4(여기서, R^C3는 단일 결합, 산소, 또는 -NR^C5-를 나타내며; R^C4및 R^C5은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다)로 이루어진 군을 나타낸다.;
제 14항 또는 제 15항에 있어서, 치환체 C 군은 시아노기, C_1-6알콕시기, C_2-7알콕시카보닐기, 및 할로겐으로 이루어진 군인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 메틸기, 시아노벤질기, 플루오로시아노벤질기, 펜에틸기, 2-메톡시에틸기, 또는 4-메톡시카보닐피리딘-2-일기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 메틸기 또는 2-시아노벤질기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 수소, 시아노기, 또는 -A²¹-A²²인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.

(여기서, A²¹은 단일 결합, 산소, 황, 설피닐기, 설포닐기, 카보닐기, -O-CO-, -CO-O-, -NR^A2-, -CO-NR^A2-, -NR^A2-CO- 를 나타내며;

A²²및 R^A2는 각각 독립적으로 수소, 시아노기, C_1-6알킬기, C_3-8시클로알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_6-10아릴기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴기, 4 내지 8 원자 헤테로고리기, 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C_1-6알킬기, 또는 C_6-10아릴 C_1-6알킬기를 나타내며;

그러나, A²²및 R^A2는 각각 독립적으로 하기 기재된 치환체 D 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다:

<치환체 D 군>

치환체 D 군은 히드록실기, 시아노기, 니트로기, 할로겐, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, C_1-6알킬티오기, 트리플루오로메틸기, -NR^D1-R^D2(여기서 R^D1및 R^D2는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), -CO-R^D3(여기서 R^D3는 4 내지 8 원자 헤테로고리기를 나타낸다), 및 -CO-R^D4-R^D5(여기서 R^D4는 단일 결합, 산소, 또는 -NR^D6- 를 나타내고; R^D5및 R^D6는 각각 독립적으로 수소, C_3-8시클로알킬기, 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다)로 이루어진 군을 나타낸다.
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 수소, 시아노기, 카복시기, C_2-7알콕시카보닐기, C_1-6알킬기, -CONR^D7R^D8(여기서 R^D7및 R^D8은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), 또는 -A²³-A²⁴인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.

(여기서, A²³은 산소, 황 또는 -NR^A3- 를 나타내며;

A²⁴및 R^A3는 각각 독립적으로 수소, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_3-8시클로알킬기, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알케닐기, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_2-6알키닐기, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 페닐기, 또는 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴기를 나타낸다:

<치환체 D1 군>

치환체 D1 군은 카복시기, C_2-7알콕시카보닐기, C_1-6알킬기, -CONR^D7R^D8(여기서 R^D7및 R^D8은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), 피롤리딘-1-일카보닐기, C_1-6알킬기, 및 C_1-6알콕시기로 이루어진 군을 나타낸다).
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 수소, 시아노기, C_1-6알콕시기, 또는 -A²⁵-A²⁶인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.

(여기서, A²⁵는 산소, 황 또는 -NR^A4- 를 나타내며;

A²⁶및 R^A4는 각각 독립적으로 수소, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_1-6알킬기, 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 C_3-8시클로알킬기, 또는 하기 기재된 치환체 D1 군으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 페닐기를 나타낸다:

<치환체 D1 군>

치환체 D1 군은 카복시기, C_2-7알콕시카보닐기, C_1-6알킬기, -CONR^D7R^D8(여기서 R^D7및 R^D8은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다), 피롤리딘-1-일카보닐기, C_1-6알킬기, 및 C_1-6알콕시기로 이루어진 군을 나타낸다).
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 수소, 시아노기, 메톡시기, 카바모일페닐옥시기, 또는 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물, 또는 그의염 또는 수화물.

(여기서 A²⁷은 산소, 황, 또는 -NH-를 나타내며;

A²⁸및 A²⁹는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬기를 나타낸다).
제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 수소, 시아노기, 또는 2-카바모일페닐옥시기인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
제 1항에 있어서, 상기에서 나타낸 화학식 (I)의 화합물은

7-(2-부티닐)-2-시아노-1-메틸-8-(피페라진-1-일)-1,7-디히드로푸린-6-온,

3-(2-부티닐)-5-메틸-2-(피페라진-1-일)-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온,

2-(3-아미노피페리딘-1-일)-3-(2-부티닐)-5-메틸-3,5-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-4-온,

2-[7-(2-부티닐)-1-메틸-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-일옥시]벤즈아미드,

7-(2-부티닐)-1-(2-시아노벤질)-6-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,7-디히드로-1H-푸린-2-카보니트릴, 및

2-[3-(2-부티닐)-4-옥소-2-(피페라진-1-일)-3,4-디히드로이미다조[4,5-d]피리다진-5-일메틸]벤조니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물.
제 1항의 화합물을 포함하는 약학제제.
제 1항의 화합물을 포함하는 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ 저해제.
제 1항의 화합물 및 제형에 유용한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제 1항의 화합물을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료제.
제 1항의 화합물을 포함하는 당뇨병, 비만, 고지혈증, AIDS, 골다공증, 소화기계 질환, 혈관신생, 불임, 염증 질환, 알러지 질환, 또는 암의 예방 또는 치료제.
제 1항의 화합물을 포함하는 면역조절제, 호르몬 조절제, 또는 항류마티스 약물.
제 1항의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물을 약제학적 유효량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ의 저해가 효과적인 질환에 대한 예방 또는 치료방법.
약학제제를 제조함에 있어서 제 1항의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물의 용도.
디펩티딜 펩티다제 Ⅳ의 저해가 효과적인 질환에 대한 예방 또는 치료제의 제조에 있어서 제 1항의 화합물, 또는 그의 염 또는 수화물의 용도.