CN105949175A - 一种琥珀酸曲格列汀杂质c对照品的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，本发明涉及琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法。本发明的技术方案是：第一步 ：以琥珀酸曲格列汀为原料，以质子性溶剂为溶剂，回流制备琥珀酸曲格列汀杂质C；第二步：将粗品精制得到合格的杂质C对照品。本发明提供了一种简单易行的琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供了符合要求的杂质C对照品。
Description
技术领域
本发明涉及琥琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
琥珀酸曲格列汀（Trelagliptin succinate）（式I）是一种每周一次的二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。
琥珀酸曲格列汀由日本武田公司于2015年3月26日在日本上市。根据资料查询和实验对比发现原研产品中原料药中的某个杂质含量较高，通过杂质研究发现该杂质是琥珀酸曲格列汀的同分异构体，暂命名为杂质C（式II）。杂质C是合成曲格列汀过程中的一个主要杂质，在后续琥珀酸曲格列汀精制中不易去除，是目前上市产品中最主要的杂质之一。中国专利CN 105524044 A公开了杂质C的制备方法，为多步合成，收率低，纯化困难（通过柱层析纯化）。
发明内容
本发明的目的是提供一种琥琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供合格的对照品。
本发明的技术方案是：
第一步 ：以琥珀酸曲格列汀为原料，以质子性溶剂为溶剂，回流制备琥琥珀酸曲格列汀杂质C粗品；
其中 ：质子性溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，或者是以上溶剂与水的混合物；
本发明优选的技术方案，反应时间为12h-50h；
本发明优选的技术方案，溶剂选自水，反应时间36小时。
第二步 ：将琥琥珀酸曲格列汀杂质C粗品精制得到合格的杂质C对照品；
其中 ：溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种；优选乙醇。
本发明的反应路线如下：
有益效果：本发明提供了一种简单易行的琥琥珀酸曲格列汀杂质C的制备方法，为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供了符合要求的杂质C对照品。
具体实施例
实施例1 琥珀酸曲格列汀杂质C粗品的制备
在反应釜中加入琥珀酸曲格列汀475g（ 1mol），饮用水（3000mL），搅拌溶淸。升温至回流反应36h， HPLC监控显示琥珀酸曲格列汀剩余0.1%以下，停止反应，减压浓缩得琥琥珀酸曲格列汀杂质C粗品（类白色固体），HPLC法测定含量95.2%，收率100%。
实施例2 琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备
向1000ml三口瓶中加入实施例1产品47.5g（0.1mol），乙醇（500ml），升温回流溶解，搅拌降温至10~25℃，搅拌2h,过滤，烘干即得到琥珀酸曲格列汀杂质C对照品42.8g，收率90%，HPLC法测定含量99.4%。
实施例3 琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备
向1000ml三口瓶中加入实施例1产品47.5g（0.1mol），甲醇（300ml），升温回流溶解，搅拌降温至10~25℃，搅拌2h,过滤，烘干即得到琥珀酸曲格列汀杂质C对照品40g，收率84%，HPLC法测定含量98.9%。
实施例4 琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备
向1000ml三口瓶中加入实施例1产品47.5g（0.1mol），异丙醇280ml，升温回流溶解，搅拌降温至10~25℃，搅拌2h,过滤，烘干即得到琥珀酸曲格列汀杂质C对照品42.9g，收率90.1%，HPLC法测定含量99.3%。
实施例5 琥珀酸曲格列汀杂质C粗品的制备
在在反应釜中加入琥珀酸曲格列汀475g（ 1mol），异丙醇2180mL，水200ml，搅拌溶淸。升温至回流，反应50h, HPLC监控显示琥珀酸曲格列汀剩余0.1%以下，停止反应，减压浓缩得琥珀酸曲格列汀杂质C粗品（类白色固体），HPLC法测定含量95.8%，收率99.2%。
实施例6 琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备
向1000ml三口瓶中加入实施例5产品47.5g（0.1mol），乙醇（500ml），升温回流溶解，搅拌降温至10~25℃，搅拌2.5h,过滤，烘干即得到琥珀酸曲格列汀杂质C对照品44.3g，收率93.2%，HPLC法测定含量99.6%。
实施例7、琥珀酸曲格列汀杂质C粗品的制备
在反应釜中加入琥珀酸曲格列汀475g（ 1mol），甲醇（2700mL），搅拌溶淸。升温至回流反应34h， HPLC监控显示琥珀酸曲格列汀剩余0.1%以下，停止反应，减压浓缩得琥琥珀酸曲格列汀杂质C粗品（类白色固体），HPLC法测定含量95.6%，收率99.980%。
Claims (8)
1.一种琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，其特征在于，
第一步 ：以琥珀酸曲格列汀为原料，以质子性溶剂为溶剂，回流制备琥珀酸曲格列汀杂质C粗品；
第二步 ：将琥珀酸曲格列汀杂质C粗品精制得到合格的杂质C对照品。
2.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，其特征在于，第一步所述质子性溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
3.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，其特征在于，第一步所述质子性溶剂选甲醇、乙醇、异丙醇中的一种与水的混合物。
4.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，其特征在于，第一步反应时间为12h-50h。
5.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，其特征在于，第一步反应时间为28-36h。
6.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，其特征在于，第二步溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
7.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，其特征在于，第二步溶剂选自乙醇。
8.权利要求1所述琥珀酸曲格列汀杂质C对照品的制备方法，其特征在于，第一步所述质子性溶剂选自水。
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