JP6134731B2 - 抗凝固剤拮抗剤 - Google Patents
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Description
Aは、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環、または直鎖部分であり、
LおよびL’は、同一であるかまたは異なり、かつリンカーであり、
XおよびX’は、同一であるかまたは異なり、かつ存在しないか、またはそれぞれ、リンカーLをMに、またリンカーL’をM’に結合させる官能基であり、
MおよびM’は、同一であるかまたは異なり、かつ存在しないか、またはそれぞれ、XをYに、またX’をY’に結合させるリンカーであり、
YおよびY’は、同一であるかまたは異なり、かつ1つ以上のカチオン原子もしくは基、または生理条件下でカチオン性になる1つ以上の基を含有する部分である。
新規の抗凝固性拮抗剤が開示される。本発明の化合物は、本明細書に説明される化合物と、その薬学的に許容される塩とを含む。
式中、
Aは、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環、または直鎖部分であり、
LおよびL’は、同一であるかまたは異なり、かつリンカーであり、
XおよびX’は、同一であるかまたは異なり、かつ存在しないか、またはそれぞれ、リンカーLをMに、またリンカーL’をM’に結合させる官能基であり、
MおよびM’は、同一であるかまたは異なり、かつ存在しないか、またはそれぞれ、XをYに、またX’をY’に結合させるリンカーであり、
YおよびY’は、同一であるかまたは異なり、かつ1つ以上のカチオン原子もしくは基、または生理条件下でカチオン性になる1つ以上の基を含有する部分である。
本明細書に説明される化合物およびその薬学的に許容される塩は、市販の化合物、既知の化合物、または既知の方法によって調製される化合物から開始する種々の方法を用いて調製される。本明細書に説明される化合物(式Vの化合物、ジ−アルギニンピペラジン、「DAP」)のうちの1つに対する例示的合成経路は、下記のスキームに含まれる。下記のスキームはまた、適切な立体異性体開始化合物を選択することによって、式VIIのDAP立体異性体化合物にも適応可能である。本発明の他の化合物は、類似の合成スキームに従って合成されることができる。本明細書に示されるステップの順序は、標的分子内に官能性を提供するために変更されてもよいことが、当業者によって理解される。同様に、種々の保護および脱保護ステップが合成に要求される場合があることも、当業者によって理解される。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、例えば、参照によりその全体を本明細書に援用される、Greene and Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Second Edition,John Wiley & Sons(1991)に見出される。
本明細書に説明される化合物を含む薬学的組成物が提供される。かかる組成物は、本発明の化合物に加えて、薬学的に許容される担体または賦形剤を含有してもよい。用語「薬学的に許容される」とは、活性成分の物理的および化学的特徴と互換性があり、活性物の生物学的活性の有効性と干渉しない非毒性材料を意味する。組成物は、種々の希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野において周知の他の材料を含有してもよい。担体の特徴は、投与の経路に依存するものであり、また当該技術分野において一般的に周知である。
本発明は、凝固阻害薬の抗凝固効果を完全または部分的に拮抗する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量の本発明の化合物(例えば、式I、II、III、IV、V、VI、VII、もしくはVIIIの化合物)またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、それを必要とする対象において凝固を促進する方法であって、対象が凝固阻害薬を受けており、該対象に治療的に有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。それに加えて、本発明は、凝固阻害薬を中和または阻害する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
本発明を、以下の非限定的実施例において更に例証する。これらの実施例は、本発明の理解を助けるために記載されるが、本発明の範囲をいかようにも制限することを意図せず、またそのように見なされるべきではない。実施例は、当業者に周知の従来の方法の詳細な説明を含まない。
材料および方法
DAPのアセテート塩を、本明細書に説明される通りに調製した。これらの実施例にて説明される場合、DAP固体または粉末は、アセテート塩を指し、それに対し溶液中DAPは、塩が水溶液中でイオン化する際の遊離塩基を指す。これらの実施例にて説明されるように、使用されたDAP化合物は、式VIIの化合物であった。
結果
材料および方法
動的光散乱法(DLS)を使用して、1mg/ml未分画ヘパリンと1mg/mlベミパリン(LMWH;HIBOR(登録商標))との会合を、それぞれ単独でか、または100mg/mlの水中DAP(100:1のDAP対ヘパリンまたはLMWHの質量比)との組み合わせかで評価した。
DAPは、未分画ヘパリン(図2)およびLMWH(図示なし)の双方と水中で物理的に会合して、見かけの直径を増大させる物理的会合を形成した。DAPの溶液をLMWHまたは未分画ヘパリンの溶液と混合すると、それらはその物理的相互作用に起因する粒子を形成し、このことは、DAPが、ヘパリンおよびLMWH抗凝固をこれらの分子と物理的に会合することによって拮抗することができたという理論を支持している。
材料および方法
リバロキサバン(XARELTO(登録商標))単独、DAP単独、および1:1および10:1の質量比のDAP:リバロキサバンの組み合わせを、水溶液中に添加し、DAPとリバロキサバンとの会合を評価するために動的光散乱法(DLS)によって解析した。同様の実験を、アピキサバン(ELIQUIS(登録商標))単独、DAP単独、および1:1、10:1、および100:1の質量比のDAP:アピキサバンの組み合わせについて行った。フォンダパリヌクス(ARIXTRA(登録商標))単独、DAP単独、および1:1、10:1、および100:1の質量比のフォンダパリヌクス:DAPの組み合わせを同様に試験した。LMWH(ベミパリン;HIBOR(登録商標))単独、DAP単独、および1:1、10:1、および100:1の質量比のLMWH:DAPの組み合わせも同様に試験した。試験したLMWHの濃度は、0.1mg/mlであった。したがって、1:1では0.1mg/mlのDAPを試験し、10:1では1mg/mlを試験し、また100:1では10mg/mlのDAPを試験した。
結果を、リバロキサバンに関して図3アピキサバンに関して図4、フォンダパリヌクス(ARIXTRA(登録商標))に関して図5、LMWHに関して図6、およびアルガトロバンに関して図7に示す。各図は、水溶液中のDAPおよび抗凝固剤単独を表す個々のピークを示す。抗凝固剤をDAPと十分に高い質量比にて混合したとき、寸法の変化が観察された。この分析では、例えば僅かな寸法増加であっても2者間の物理的相互作用を示唆するが、しかしながら見かけの直径における有意な移行のみが体外・体内相関を評価するために使用される。見かけの直径は、相互作用の度合いの測定値である。
材料および方法
体重470gの雄アルビノラットに、10mgのベミパリン(LMWHの過量服用)を皮下注射によって投与した。aPTT時間を、5時間にわたって測定した。LMWH投与の4時間後、ラットは200mg/kgのDAP(100mgDAP)静脈内投与を受けた。
LMWHの投与後、aPTTは、4時間にわたって53秒から246秒に上昇した。200mg/kgのDAP(100mgDAP)の静脈内投与は、60分以内にベースラインを下回るaPTT時間をもたらした(図8)。
材料および方法
体重430gの雄アルビノラットに、40mg/kgのPRADAXA(登録商標)(20mgPRADAXA(登録商標)、PRADAXA(登録商標)の過量服用)を強制経口投与によって投与した。
結果を、図9および13に示す。PRADAXA(登録商標)の投与後2時間、aPTTは、43秒から81秒に上昇し、著しい抗凝固を示した。100mgのDAPを静脈内ボーラス注射として投与し、それはaPTTを25分間以内でベースライン未満に降下させた。2時間後、aPTTは再び79秒まで上昇し、ラットに50mgのDAPの投薬を投与した。30分以内で、aPTTはベースライン未満に降下された。2回とも、DAP投与後60分以内に、aPTT水準はベースラインより上に戻った。第2のDAP投薬後、aPTTは53秒に上昇した。第3のDAPの投薬、100mg/kgのDAP(50mgDAP)を静脈内投与し、aPTTは20分以内にベースラインまで降下した。図13は、類似の実験を実証しており、15.5mg/kgのPRADAXA(登録商標)投与後、aPTTは100mg/kgDAP処置の開始の約30分以内に正常に戻った。
材料および方法
体重515gの雄アルビノラットに、10mg/kgの未分画ヘパリン(5mgUFH)を皮下注射によって投与した。
図10に実証される通り、aPTT時間は、ヘパリン投与後の1時間にわたって、28秒から102秒に著しく上昇した。100mgのDAPを静脈内投与し、それによりaPTT時間は20分で48秒になった。1時間以内で、aPTTは120秒に上昇し、その後更に100mgのDAPを静脈内投与した。15分で、aPTTは47秒に低下した。1時間以内で、aPTTは96秒に上昇し、その後200mg用量のDAPを静脈内投与した。10分後、aPTTは33秒に降下した。
材料および方法
5mg/kgリバロキサバン(XARELTO(登録商標))を、ラットに経口投与した。4時間後、5mg/kgのDAP(2mgDAP)を静脈内投与した。aPTTを、DAPの投与前に0、15、30、45、60、および240分において測定した。aPTTを、DAP投与後、約5、10、25、35、45、60、120、および240分において再び測定した。
結果を図11に示す。DAPは、ラットの体内でリバロキサバン(XARELTO(登録商標))抗凝固を有効に拮抗した。
材料および方法
5mg/kgフォンダパリヌクスを、ラットに皮下投与した。200mg/kgDAPを、2時間後に静脈内投与した。活性を、DAP投与の10、20、30、および60分後に、色素生成510kクリア第Xa因子分析(Biophen)によって測定した。
図12は、投与10分以内のフォンダパリヌクス抗凝固のDAP媒介性拮抗を実証する。
材料および方法
0、2、10、25、50、または100mgのDAPを、体重を適合させた雄CDラットに静脈内投与し、aPTTを測定した。
結果を図16に示し、静脈内投与されたDAPは、抗凝固剤の不在下で、用量依存性様式においてaPTTに影響しなかったことを実証している。エラーバーは、90分間にわたって平均化した7つのaPTT測定値からの標準誤差を表す。
材料および方法
3匹のラットに、2mgのリバロキサバンをそれぞれ投与した。1匹のラットはDAPを含有しない見せ掛けの拮抗を受け、第2のラットは2.5mgのDAPを、第3のラットは12.5mgのDAPを受けた。第4のラットは、見せ掛けの抗凝固剤と拮抗投薬とを受けた(「見せ掛け」)。拮抗投薬の20分後、尾を先端から1mm切断し、室温の生理食塩水中に定置し、失血を30分間収集し、その後重さを測定した。
結果を、リバロキサバンに関して図15、アピキサバンに関して図16、エドキサバンに関して図17、およびダビガトランエテキシラートに関して図18に示す。ラット尾切断出血分析は、緊急の抗凝固剤拮抗が必要とされる臨床的状況に類似している。結果は、DAPは、抗凝固剤活性を有効に拮抗し、抗凝固剤のみを受けたラットと比較して統計的に有意な失血低減を導いたことを示す。
材料および方法
ヒト血液を有志者から採取した。0.25μg/mlのリバロキサバンを、単独で、または50μg/mlのDAPと組み合わせて添加した。対照群は、50μg/mlのDAPまたは生理食塩水を含有した。aPTTを、血液収集の2分以内に測定した。
図19は、DAPの投与が、aPTTによって測定される通り、採取したてのヒト血液におけるリバロキサバン誘発性抗凝固の拮抗につながることを実証している。エラーバーは、3つの独立した実験からの標準誤差を表す。
材料および方法
218μg/Lまたは459μg/Lのリバロキサバンを、1,250μg/Lまたは6,250μg/LのDAPとともに、またはそれらを伴わずに、ヒト血漿にそれぞれ添加した。同様に、156μg/Lまたは313μg/Lのアピキサバンを、1,156μg/Lまたは3,125μg/LのDAPとともに、またはそれらを伴わずに、ヒト血漿にそれぞれ添加した。抗凝固剤へのDAP効果を、510kクリアBiophen抗第Xa因子色素生成分析によって測定した。リバロキサバン濃度を、血漿較正標準との比較によって決定し、それに対しアピキサバン濃度は、較正標準が未だ利用可能でないため、貯蔵液希釈から推測した。
リバロキサバンおよびアピキサバンの双方の濃度に関して、DAPは、最小有効濃度を下回るように有効抗凝固剤濃度を戻した。図20は、リバロキサバンに関する結果を示し、また図21はアピキサバンに関する結果を示す。
材料および方法
218μg/Lのリバロキサバンを、単独でか、または1.25、12.5、125、もしくは1,250μg/LのDAPと組み合わせてヒト血漿に添加した。第Xa因子活性を、510kクリアBiophen抗Xa色素生成分析キットによって測定した。リバロキサバン濃度を、血漿較正標準との比較によって決定した。
図22は、DAPが、リバロキサバン濃度へのその効果(第Xa因子活性検査によって測定)によって実証されるように、ヒト血漿中のリバロキサバン抗凝固の用量依存性拮抗において有効であったことを実証する。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
1. 式I
Aは、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環、または直鎖部分であり、
LおよびL’は、同一であるかまたは異なり、かつリンカーであり、
XおよびX’は、同一であるかまたは異なり、かつ存在しないか、またはそれぞれ、前記リンカーLをMに、またリンカーL’をM’に結合させる官能基であり、
MおよびM’は、同一であるかまたは異なり、かつ存在しないか、またはそれぞれ、XをYに、またX’をY’に結合させるリンカーであり、
YおよびY’は、同一であるかまたは異なり、かつ1つ以上のカチオン原子もしくは基、または生理条件下でカチオン性になる1つ以上の基を含有する部分である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. Aが、非芳香族の複素環式環または直鎖部分であり、前記環または前記直鎖部分が、存在する場合にXおよび/もしくはX’、またはYおよび/もしくはY’に対する結合を形成し得る反応性官能基を含有する、上記1に記載の化合物。
3. Aが、ピペラジンまたはジケトピペラジンである、上記2に記載の化合物。
4. XおよびX’が、存在する場合、リンカーLをYに、またリンカーL’をY’にそれぞれ結合させる官能基であり、前記官能基が、エステル、アミド、およびケトンからなる群
から選択される、上記1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
5. Lおよび/またはL’が、C 1 〜C 6 である置換または非置換アルキレン鎖である、上記1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
6. 前記化合物が、式II:
7. 前記化合物が、式III:
8. 前記化合物が、式IV:
式中、nは3〜5であり、mは3〜6であり、Gは−NH 2 およびOHから選択される、上記7に記載の化合物。
9. Gがアミノである、上記8に記載の化合物。
10. YおよびY’が独立して、
11. YおよびY’が、
12. 式V
13. 式VI
14. 式VII
15. 式VIII
16. 上記1〜15のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
17. 前記組成物が、経腸投与用に適合される、上記16に記載の薬学的組成物。
18. 前記組成物が、経口投与用に適合される、上記17に記載の薬学的組成物。
19. 前記組成物が、非経口投与用に適合される、上記16に記載の薬学的組成物。
20. 前記組成物が、静脈内投与または皮下投与用に適合される、上記19に記載の薬学的組成物。
21. 凝固阻害薬の抗凝固効果を完全または部分的に拮抗する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量の上記1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
22. 前記凝固阻害薬が、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン(LMWH)、第IIa因子阻害薬、および第Xa因子阻害薬からなる群から選択される、上記21に記載の方法。
23. 前記凝固阻害薬が、第Xa因子阻害薬である、上記22に記載の方法。
24. 前記第Xa因子阻害薬が、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、およびフォンダパリヌクスからなる群から選択される、上記23に記載の方法。
25. 前記対象が、哺乳動物である、上記21に記載の方法。
26. 前記対象が、ヒトである、上記25に記載の方法。
27. 前記凝固阻害薬の抗凝固効果の完全または部分的拮抗が、抗第Xa因子活性検査によって測定される、上記21に記載の方法。
28. 前記それを必要とする対象が、抗凝固の緊急の拮抗または計画された拮抗が指示される対象である、上記21に記載の方法。
29. 前記抗凝固の緊急の拮抗または計画された拮抗が指示される対象が、抗凝固剤過量服用に苦しむ対象、出血を罹患する対象、計画的外科的介入を必要とする対象、生検を必要とする侵襲的もしくは非侵襲的処置を受ける対象、対象が抗凝固剤処置を受け続ける場合に、処置誤りが出血をもたらす可能性がある処置を受ける対象、または脊椎麻酔もしくは硬膜外麻酔を必要とする対象である、上記28に記載の方法。
30. 前記それを必要とする対象が、脳卒中予防、心臓外科および診断的処置、不整脈、深部静脈血栓(DVT)予防、肺塞栓症のため、または概して病理的血餅の予防のために抗凝固治療を受ける対象である、上記28に記載の方法。
31. 前記凝固阻害薬が、LMWHであり、前記LMWHが、ベミパリン、セルトパリン(certoparin)、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、およびチンザパリンからなる群から選択される、上記22に記載の方法。
32. 前記化合物または前記その薬学的に許容される塩が、約0.01:1〜約1000:1の間の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩対抗凝固剤の投与質量比で投与される、上記21に記載の方法。
33. 前記化合物または前記その薬学的に許容される塩が、約10:1の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩対抗凝固剤の投与質量比で投与される、上記32に記載の方法。
34. 前記方法が、少なくとも1つの追加の治療薬を投与することを含む、上記21に記載の方法。
35. 前記少なくとも1つの追加の治療薬は、ビタミンKである、上記34に記載の方法。
36. 上記1〜15のいずれか一項に記載の化合物を含む、診断キット。
37. 前記キットが、血液中の抗凝固剤濃度を決定するための使用されるキットである、上記36に記載のキット。
Claims (21)
- 式II
LおよびL’は、それぞれ置換または非置換C 1 〜C 10 アルキレン鎖であり、
MおよびM’は、それぞれ置換C 1 〜C 10 アルキレン鎖であり、
YおよびY’は、それぞれ
- Lおよび/またはL’が、C1〜C6である置換または非置換アルキレン鎖である、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、式III:
- 前記化合物が、式IV:
式中、nは3〜5であり、mは3〜6であり、Gは−NH2およびOHから選択される、請求項3に記載の化合物。 - Gがアミノである、請求項4に記載の化合物。
- 式V
- 式VI
- 式VII
- 式VIII
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 前記組成物が、経腸投与用に適合される、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、経口投与用に適合される、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、非経口投与用に適合される、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、静脈内投与または皮下投与用に適合される、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 凝固阻害薬の抗凝固効果を完全または部分的に拮抗するための薬学的組成物であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物を含む、診断キット。
- 前記キットが、血液中の抗凝固剤濃度を決定するための使用されるキットである、請求項16に記載のキット。
- 前記組成物が、体重1kgにつき一日あたり約0.01mg/kg〜約100mg/kgの化合物を含む、請求項12に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、体重1kgにつき一日あたり約0.01mg/kg〜約25mg/kgの化合物を含む、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物がカプセルまたは錠剤の形態である、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が水溶液である、請求項18に記載の薬学的組成物。
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