ES2569674T3 - Agentes de reversión de los anticoagulantes - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula II:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que L y L' son cada uno una cadena de alquileno de C1 a C10 sustituida o no sustituida, en el que M y M' son cada uno una cadena de alquileno de C1 a C10 sustituida y en el que Y e Y' son cada uno**Fórmula**
Description
En otra forma de realización de la invención el inhibidor es un compuesto representado por la fórmula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que cada uno de L, L’, M, M’, Y e Y’ son como se han descrito previamente.
10 En otra forma de realización más de la invención el inhibidor es un compuesto representado por la fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
15 en la que Y e Y’ son como se han descrito previamente y n es de 3 a 5, m es de 3 a 6 y G se elige de entre -NH2 y OH. Más preferiblemente, G es amino.
Otra forma de realización más de la invención el inhibidor es un compuesto representado por cualquiera de las 20 fórmulas II, III o IV, e Y e Y’ se eligen independientemente de entre el grupo que consiste en
Más preferiblemente G es -NH2 e Y e Y’ son
Por lo tanto, en una forma de realización, el compuesto de la invención es di-arginina piperazina ("DAP"), tal como el compuesto de fórmula V, o un compuesto relacionado de fórmula VI, o sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos:
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incluyen N-dodecil-.beta.-alanina de sodio, N-lauril-.beta.-iminodipropionato de sodio, miristoanfoacetato, lauril betaína y lauril sulfobetaína.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar diseñadas para proporcionar una liberación retardada, sostenida, pulsátil o modificada de otro modo.
Si se desea, los comprimidos, las microesferas, los gránulos o las partículas también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, colorantes, agentes tamponantes del pH y conservantes.
También pueden usarse formulaciones bioadhesivas para mejorar la captación o modificar la liberación. Dichas formulaciones son conocidas en la materia. Véase, por ejemplo, la Solicitud de Patente de EE.UU. nº 20060045865 de Jacob, incorporada al presente documento como referencia.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para una administración por vía nasal o pulmonar también pueden ser útiles. Se han descrito aerosoles para la administración de agentes terapéuticos en el tracto respiratorio, por ejemplo, en Adjei, A. y Garren, J. Pharm. Res., 7: 565-569 (1990); y en Zanen, P. y Lamm, J.-W. J. Int. J. Pharm.,
- 114:
- 111-115 (1995). El tracto respiratorio engloba las vías superiores, que incluyen la orofaringe y la laringe, seguido por las vías inferiores, que incluyen la tráquea, seguido de bifurcaciones en bronquios y bronquiolos. Las vías superiores e inferiores se denominan vías de conducción. Los bronquiolos terminales se dividen después en bronquiolos respiratorios que después dan lugar a la zona respiratoria final, los alveolos o pulmón profundo. Gonda,
- I.
- "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract", en Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273-313 (1990). El pulmón profundo, o alveolos, es el objetivo principal de los aerosoles terapéuticos inhalados para la administración sistémica de fármacos.
Los fármacos administrados por inhalación pueden presentarse en forma de formulaciones líquidas en aerosol.
Para las composiciones inyectables (por ejemplo, las composiciones intravenosas), el portador es agua destilada estéril, solución salina, solución salina tamponada u otro excipiente para inyección farmacéuticamente aceptable. Algunos aditivos pueden incluir conservantes y ácidos o bases para ajustar el pH, para alterar la solubilidad o la captación.
En una forma de realización, en la que la composición farmacéutica comprende el compuesto DAP de fórmula V (o su estereoisómero de fórmula VII) y la composición está adaptada para su administración parenteral en una inyección, el compuesto se disuelve en agua con la tonicidad apropiada y modificadores de la molalidad (tales como solución salina tamponada con fosfato). La DAP es soluble en agua a más de 100 mg/ml. En la una forma de realización, la DAP está adaptada en forma de una solución estéril para su administración IV. En un aspecto, la molalidad de la composición farmacéutica en la que la DAP está adaptada para su administración IV se ajusta a 290 mOsm/l con cloruro de sodio, y el pH se ajusta a 7,4 con hidróxido de sodio. Preferiblemente la composición farmacéutica se administra en forma de un bolo intravenoso de introducción lenta.
IV. Métodos de uso
La presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en la reversión completa o parcial del efecto anticoagulante de un inhibidor de la coagulación en un sujeto (por ejemplo, un compuesto de fórmula II, III, IV, V, VI, VII o VIII) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente invención, el inhibidor de la coagulación (también denominado en el presente documento anticoagulante) es una molécula que inhibe el proceso de coagulación. Algunos ejemplos de inhibidores de la coagulación incluyen, pero no se limitan a, activadores de la antitrombina (por ejemplo, heparina no fraccionada y HBPM), inhibidores del factor IIa e inhibidores del factor Xa.
Heparina: la heparina es un mucopolisacárido natural que actúa en el cuerpo como un cofactor de la antitrombina para impedir la coagulación intravascular. La sustancia es producida por los basófilos y los mastocitos, que se encuentran en gran cantidad en el tejido conectivo que rodea los capilares, particularmente en los pulmones y en el hígado. En forma de la sal de sodio, la heparina se usa terapéuticamente como anticoagulante.
Heparina de bajo peso molecular: la heparina de bajo peso molecular (HBPM) se elabora a partir de la heparina mediante el uso de varios métodos de despolimerización, que incluyen una despolimerización oxidante con peróxido de hidrógeno, usada en la elaboración de la ardeparina (NORMIFLO®); una escisión desaminativa con nitrito de isoamilo, usada en la elaboración de la certoparina (SANDOPARIN®); una escisión alcalina beta-eliminativa del éster de bencilo de la heparina, usada en la elaboración de la enoxaparina (LOVENOX® y CLEXANE®); una despolimerización oxidante con Cu2+ y peróxido de hidrógeno, usada en la elaboración de la parnaparina (FLUXUM®); una escisión beta-eliminativa mediante la enzima heparinasa, usada en la elaboración de la tinzaparina (INNOHEP® y LOGIPARIN®); una escisión desaminativa con ácido nitroso, usada en la elaboración de la dalteparina (FRAGMIN®), de la reviparina (CLIVARIN®) y de la nadroparina (FRAXIPARIN®), que da como
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resultado la formación de residuos no naturales de anhidromanosa en el terminal reductor de los oligosacáridos producidos. Esta puede convertirse posteriormente en anhidromanitol mediante el uso de un agente reductor adecuado. Tanto la beta-eliminación química como la enzimática dan como resultado la formación de un residuo de uronato no natural insaturado (UA) en el terminal no reductor.
En la Tabla 1 se presenta un sumario de las actividades anticoagulantes de varias HBPM.
Tabla 1: datos del peso molecular (PM) y de las actividades anticoagulantes de los productos de HBPM disponibles actualmente.
- HBPM
- Peso molecular medio Proporción de actividad anti-Xa/anti-IIa
- BEMIPARINA
- 3.600 9,7
- CERTOPARINA
- 5.400 2,4
- DALTEPARINA
- 6.000 2,5
- ENOXAPARINA
- 4.500 3,9
- NADROPARINA
- 4.300 3,3
- PAARNPARINA
- 5.000 2,3
- REVIPARINA
- 4.400 4,2
- TINZAPARINA
- 6.500 1,6
- Adaptado de Gray E. et al., Thromb Haemost, 99: 807-818 (2008).
Clínicamente, la HBPM (peso molecular medio de aproximadamente 4,5 kDa) difiere de la heparina (es decir, "heparina no fraccionada"; con un peso molecular medio de aproximadamente 15 kDa) de varias formas: (a) la HBPM requiere una administración subcutánea menos frecuente para la profilaxis postoperatoria de un tromboembolismo venoso; (2) la HBPM requiere una inyección subcutánea una o dos veces al día en los pacientes tratados por un tromboembolismo venoso y angina inestable en lugar de la infusión intravenosa requerida con la heparina; (3) la HBPM no requiere un control del parámetro de la coagulación aPTT; (4) la HBPM presenta un menor riesgo de hemorragia; (5) el uso largo plazo de la HBPM presenta un menor riesgo de osteoporosis; y (6) la HBPM presenta un menor riesgo de trombocitopenia inducida por heparina (un potencial efecto secundario de la administración de heparina). Sin embargo, los efectos anticoagulantes de la heparina son normalmente reversibles con sulfato de protamina, mientras que el efecto de la protamina sobre la HBPM es limitado. Además, la HBPM tiene menos efecto sobre la actividad de la trombina (Factor IIa) en comparación con la heparina, mientras que tanto la HBPM como la heparina tienen un efecto similar sobre la actividad del Factor Xa.
Trombina y otros inhibidores del factor IIa o Xa: algunos ejemplos de inhibidores de la trombina (Factor IIa) y del factor Xa incluyen anticoagulantes tales como dabigatrán (PRADAXA®), rivaroxabán (XARELTO®), apixabán (ELIQUIS®), edoxabán (LIXIANA®), fondaparinux (ARIXTRA®) y argatrobán (ARGATROBÁN®).
El nombre químico del anticoagulante oral PRADAXA®, etexilato mesilato de dabigatrán, un inhibidor directo de la trombina, es metansulfonato del etil éster de N-[[2-[[[4-[[[(hexiloxi)carbonil]amino]iminometil]fenil]amino]metil]-1-metil1H-bencimidazol-5-il]carbonil]-N-2-piridinil β-alanina. El dabigatrán y sus acil glucurónidos son inhibidores competitivos directos de la trombina. Debido a que la trombina (Factor IIa, proteasa de serina) permite la conversión del fibrinógeno en fibrina durante la cascada de la coagulación, su inhibición impide el desarrollo de un trombo.
El rivaroxabán, un inhibidor del factor Xa, es el principio activo de XARELTO® y tiene el nombre químico 5-cloro-N({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofencarboxamida. El rivaroxabán es un enantiómero (S) puro. XARELTO® es un inhibidor del factor Xa biodisponible por vía oral que bloquea selectivamente el sitio activo del factor Xa y que no requiere un cofactor (tal como la antitrombina III) para su actividad.
El apixabán o ELIQUIS® es 1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-4,5-dihidropirazolo[5,4-c]piridin-3carboxamida. Es un inhibidor en directo del factor Xa administrado por vía oral aprobado en Europa y que actualmente está experimentando ensayos en fase III en los Estados Unidos para la prevención del tromboembolismo venoso.
El edoxabán o LIXIANA® es N’-(5-cloropiridin-2-il)-N-[(1S,2R,4S)-4-(dimetilcarbamoil)-2-[(5-metil-6,7-dihidro-4H[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-carbonil)amino]ciclohexil] oxamida. El edoxabán es un inhibidor directo del factor Xa y ha sido aprobado en Japón para su uso en la prevención del tromboembolismo venoso.
ARIXTRA® es fondaparinux sódico. Es un inhibidor sintético y específico del Factor X activado (Xa). El fondaparinux sódico es metil O-2-desoxi-6-O-sulfo-2-(sulespumaino)-α-D-glucopiranosil-(1→4)-O-β-D-glucopiranuronosil-(1→4)-O2-desoxi-3,6-di-O-sulfo-2-(sulespumaino)-a-D-glucopiranosil-(1→4)-O-2-O-sulfo-a-L-idopiranuronosil-(1→4)-2
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