JP2018154848A - 低抗凝固剤ヘパリン - Google Patents
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Abstract
Description
(i)対応する天然ヘパリンの硫酸基の少なくとも90%を保持し;
(ii)1.2乃至15kDaの分子量に相当する、2乃至25個の二糖単位を含んでなり;
(iii)天然ヘパリンの多糖鎖に比較して、アンチトロンビン媒介性の抗凝固作用を与える化学的にインタクトな糖配列に減少があり;かつ
(iv)天然ヘパリンに比較して、非硫酸化グルクロン及び/又はイズロン酸単位に減少がある。
本発明のさらなる一態様においては、本発明による化学修飾ヘパリンは、以下の化学構造を有するグリコール分割残基を含んでなる:
図3は、本発明による化学修飾ヘパリン、以降DF02と称される、の製造を図式的に示しているが、以下のセクションではその製造工程を概説する。
約3000gの分量のヘパリンを、精製水中に溶解して、10−20%w/vの溶液を得る。この溶液のpHを4.5−5.5に調整する。次にメタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)をプロセス溶液に添加する;過ヨウ素酸の分量は、ヘパリン重量の15−25%。pHを、再度4.5−5.5に調整する。反応器に蓋をして、反応を光から保護する。プロセス溶液を、一定した撹拌及び13−17℃の温度の維持により、22−26時間にわたり反応させる。反応時間の最後に、pHを測定して記録する。
反応混合物にエタノール(95−99.5%)を、20−25℃の温度において慎重に撹拌しながら0.5−1時間にわたり添加する。添加されるべきエタノールの体積は、プロセス溶液の体積あたり1−2体積の範囲のエタノールである。酸化されたヘパリンを次に沈殿させ、15−20時間にわたり沈降させ、その後母液をデカンテーションして廃棄する。
母液をデカンテーションして廃棄した後、15−30%w/vのプロセス溶液の濃度が得られるまで、精製水を添加することにより沈降物を溶解する。温度を13−17℃に維持しながら、溶液のpHを5.5−6.5に調整する。次いで、130−150グラムの分量の水素化ホウ素ナトリウムを溶液に添加して溶解し、pHは直ちに上昇してpH10−11となり、そして反応を14−20時間継続する。溶液のpHを、反応時間の前後双方で記録する。この反応時間の後、pHを4の値に調整する目的で、希酸を徐々に添加し、これにより残留する水素化ホウ素ナトリウムを分解する。45−60分間にわたり、4のpHを維持した後、希釈したNaOH溶液の添加により、溶液のpHを7に調整する。
溶液に、pH3.5(許容範囲3.2−3.8)が得られるまで希酸を添加する。溶液を撹拌しながら、温度を50−55℃で3時間±10分間維持する。次いで希釈したNaOH溶液を、pH7.0が得られるまで添加し、反応溶液を13−17℃の温度まで冷却する。次に塩化ナトリウム(NaCl)を、0.2−0.3mol/リットルの濃度が得られるまで添加する。
プロセス添加剤及び不純物の除去、対イオンの添加、及び濾過
1体積のプロセス溶液を、次に1.5−2.5体積のエタノール(95−99.5%)に添加し、続いて、>2000Gにおいて、<20℃で20−30分間遠心分離し、その後上清をデカンテーションして廃棄する。
次にガラスの反応器を、体積2リットルのエタノールで満たす。エタノールを撹拌しながら、沈殿ペーストを添加する。機械的撹拌がペーストを固化し、存在する水をエタノールによって置換え、均一な粒子の懸濁液を得る。撹拌を1−2時間後に中止し、その後粒子を沈降させ、次いで母液をデカンテーションする。この手順を2回繰り返す。沈殿を、ポリプロピレン(pp)フィルタ上に単離する。この手順をさらに2回繰り返す。過剰の液体を除去した後、粒子をシーブに通して、小さく均一なサイズの粒子を得る。
生成物を、予め秤量された2つのトレイ上に均一に分配し、真空キャビネット内に設置する。真空ポンプにより減圧し、実際に得られた圧力に留意し、かつ定期的に温度を記録しながらトレイを35−40℃に加熱する。この時点で、乾燥機中の低圧を維持しながら、窒素流を乾燥機中に通す。一定した重量が得られたとき、即ちさらなる蒸発が認められないとき、乾燥が完了したとみなされる。乾燥生成物を計量分配し、パックし、かつ湿気から保護する。保存は、20−25℃の乾燥した場所で行う。
約3000gの分量のヘパリンを、精製水中に溶解して、10−20%w/vの溶液を得る。この溶液のpHを4.5−5.5に調整する。次にメタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)をプロセス溶液に添加する;過ヨウ素酸の分量は、ヘパリン重量の15−25%。pHを、再度4.5−5.5に調整する。反応器に蓋をして、反応を光から保護する。プロセス溶液を、一定した撹拌及び13−17℃の温度の維持により、22−26時間にわたり反応させるが、最後の2時間は温度を約5℃まで低下させる。反応時間の最後に、pHを測定して記録する。
反応混合物にエタノール(95−99.5%)を、慎重に撹拌しながらかつ約5℃の温度において、0.5−1時間にわたり添加する。添加されるべきエタノールの体積は、プロセス溶液の体積あたり1−2体積の範囲のエタノールである。酸化されたヘパリンを次に沈殿させ、15−20時間にわたり沈降させ、その後母液をデカンテーションして廃棄する。
この工程は、実施例1に従って行われる。
この工程は、プロセス時間を、NaOHによりpHが7.0に上昇される前に、約2時間延長し得ることを相違点として、実施例1に従って実施される。
約3000gの分量のヘパリンを、精製水中に溶解して、10−20%w/vの溶液を得る。この溶液のpHを4.5−5.5に調整する。次にメタ過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)をプロセス溶液に添加する;過ヨウ素酸の分量は、ヘパリン重量の15−25%。pHを、再度4.5−5.5に調整する。反応器に蓋をして、反応を光から保護する。プロセス溶液を、一定した撹拌及び13−17℃の温度の維持により、22−26時間にわたり反応させる。反応時間の最後に、pHを測定して記録する。
温度を13−17℃に維持しながら、溶液のpHを5.5−6.5に調整する。次いで溶液に、130−200gの分量の水素化ホウ素ナトリウムを添加して溶解し、pHは直ちに上昇してpH10−11となり、そして反応を14−20時間継続する。溶液のpHを、反応時間の前後双方で記録する。この反応時間の後、pHを4の値に調整する目的で、希酸を徐々に添加し、これにより残留する水素化ホウ素ナトリウムを分解する。45−60分間にわたり4のpHを維持した後、希釈したNaOH溶液の添加により、溶液のpHを7に調整する。
反応混合物にエタノール(95−99.5%)を、20−25℃の温度において慎重に撹拌しながら0.5−1時間にわたり添加する。添加されるべきエタノールの体積は、プロセス溶液の体積あたり1−2体積の範囲のエタノールである。酸化され、続いて還元されたヘパリンを、次に沈殿させ、15−20時間にわたり沈降させ、その後母液をデカンテーションして廃棄する。
母液をデカンテーションして廃棄した後、15−30%w/vのプロセス溶液の濃度が得られるまで精製水を添加することにより、沈降物を溶解する。
凝固及び出血に対するDF02の効果に関する研究を、雄の、成体及び若年の、スプラグ・ダウリー(Sprague−Dawley)ラットにおいて実施した。ヘパリン及びLMWH調製(フラグミン(Fragmin))も、比較のために研究した。基本的な試験法は以下の通りであった:
投与の40分後、ラットを完全な出血により犠牲にした。クエン酸塩で安定化された血漿を、血液から調製した。血漿は、1又は0.5mLのアリコートで、APTT及びRTの分析まで−70℃に保存した。
・生理食塩水:(陰性対照)
・ヘパリン:0.7、1.5、3.5、及び7.0mg/kg
・フラグミン:1.5、3.5、7.0、及び35mg/kg
・DF02:3.5、7.0、35、70、105、210、350、及び700mg/kg
以下の化合物及び用量を、14±1日齢の若年ラットにおいて試験した(各群にラット8匹):
2.生理食塩水:(陰性対照)
3.DF02:7.0、35、70、及び105mg/kg
DF02を、インビトロのマラリアモデルでの効果、例えば感染及び未感染赤血球のロゼットの破壊、及び内皮への感染赤血球の細胞接着の防止又は破壊について研究した。双方のモデルにおいて、DF02は、用量依存の様式で効力を示した。DF02は、軽度又は合併症のあるマラリアの患者からの新鮮な寄生赤血球(pE)にけるロゼッティングをインビトロで試験する現地調査において、有意な効力を証明した。DF02はまた、赤血球のメロゾイト侵入に対する阻止効果についても、インビトロで試験された。DF02は、このモデルにおいて、ヘパリンに対し同等のmgあたりの効力を実証した。
高ロゼッティング、かつ多接着性(multi−adhesive)の寄生虫クローン(FCR3S1.2)、並びに重症患者からの寄生虫分離体を、DF02に対するその感受性について、ロゼッティング及び細胞接着アッセイにおいて試験した。DF02は、多くの試験寄生虫培養物のロゼットを用量依存的様式で破壊し、全部又はほぼ全部のロゼット破壊が、いくつかの寄生虫で1000μg/mlにおいて達成された(図5)。臨床分離体のロゼットもまた、DF02に感受性であった。DF02を、さらに現地において研究した。ロゼッティングの表現型を示しているマラリアの小児からの47の寄生虫を、DF02で処理した。重症/合併症のあるマラリアの小児から採取されたロゼッティング血試料の91%が、試験した最も高い濃度(1000μg/ml)において50%のロゼット破壊を示した(図6)。内皮細胞へのpEの結合(細胞接着)に対するDF02の効果は、インビボの血流状態を模す目的で、動的インキュベーションによって同様に評価した。内皮細胞への最初の結合に対する直接効果を、pEをDF02と同時に内皮に添加することにより推算した(細胞接着阻止)。未処理の試料に比較して、pEの結合の80%までをDF02によって阻止し得た。DF02の、既に結合したpEを内皮から取外す効率を調べるため、異なる最終濃度におけるDF02とのインキュベーションに先立ち、pEを内皮に接着させた(細胞接着破壊)。DF02による細胞接着破壊は、80%までの結合の減少をもたらした(図7)。いくつかの寄生虫培養物は、他よりも感受性が高かった。
P.ファルシパルムの赤血球内のライフサイクルは短く、pEは48時間ごとに破裂して、新鮮な赤血球に再侵入しなければならない。ヘパリンは、赤血球のメロゾイト侵入を阻止することにより、インビボのP.ファルシパルムの連続的培養を阻害することが既に証明されている。それ故DF02を、赤血球のメロゾイト侵入に対するその阻止効果について、インビトロアッセイを用いて試験した(図8)。DF02は、用量依存的様式でメロゾイト侵入を阻止し、阻害は80%を超えた。DF02の阻害効果は、標準ヘパリンのものと同等であることが判明した。
メロゾイト侵入阻害アッセイは、化学修飾ヘパリン及び未分画ヘパリン、0.4%のパラシテミア及び2%のヘマトクリット値をもつ同調されたP.ファルシパルム培養物である、成熟(Mature)pE(トロフォゾイト)を、ミクロ培養において(100ul)、濃度を増していく化学修飾ヘパリン又は未分画ヘパリンの存在下に、37℃で24−30時間増殖させた。パラシテミアを定量するため、試料をアクリジンオレンジで10秒間染色し、次いでベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson)からのFACS装置を用いて分析した。試料当たり最低50,000細胞を収集した。
DF02及び標準ヘパリンを、赤血球のメロゾイト侵入に対するその阻止効果について、インビトロアッセイを用いて試験した。DF02は、用量依存的様式でメロゾイト侵入を阻止し、80%阻害までに達した。DF02の阻害剤効果は、標準ヘパリンのものと同等であることが判明した。
DF02の、結合した感染赤血球を肺の微小血管から血液循環中に放出する効力を、インビボでラットにおいて研究した。DF02は、循環中へのpEの放出を証明した。ラットモデルでは、この物質をpEと一緒に注射すると、pEがラットの肺に結合するのを80%まで阻止した。同様に、pEを最初に注射して、60分間にわたり動物の微小血管内に結合させ、次にDF02の静脈内注射を続けた場合、すでに捕捉されたpEが、60%まで処理によって放出されることが判明した(図9)。
ヒトpEをインビトロで培養し、70%を超えるパラシテミアまで富化させた。動物への注入に先立ち、ヒト感染赤血球を99mTcで放射能標識した。ラットを麻酔し、標識pEを尾静脈内へ靜注した。処理されたラットは、標識pEを異なる濃度の化学修飾ヘパリンと一緒に同時注射するか、又は最初にpEを注射し、3分後に異なる濃度の化学修飾ヘパリン、未分画ヘパリン、又は硫酸デキストランを注射するかのいずれかであり、一方対照動物は、標識pEを、DF02、ヘパリン、又は硫酸デキストランなしで注射した。標識細胞の分布を、ガンマカメラを用いて30分間モニターした。肺に捕捉された標識細胞の相対量を、切除された肺の放射能を、動物全体のそれに比較することによって算定した。
ロゼッティング及び細胞接着の双方を含む、pE捕捉の研究を、ラットにおいて実施した。このインビボ系では、様々な系統及びクローンのpEが、ラット肺においてPfEMP1依存性の様式で強く結合する。この系は、pEに対する化学修飾ヘパリンDF02の捕捉阻止効果を、最大80%(およそ)の捕捉の平均減少によって示す。未感染の標識されたヒト赤血球と化学修飾ヘパリンとの同時注射を、化学修飾ヘパリンがない標識された未感染の赤血球の注射と比較した。何らの差異は見られず、保持された全体量は非常に低かった。ラットはまた、循環中へpEを放出する化学修飾ヘパリンの能力を調べるため、標識されたpEが捕捉された後に、化学修飾ヘパリンで処理された。捕捉は、約50%まで減少した。
合併症のない熱帯熱マラリアに侵された患者における補助療法としてのセブパリン/DF02の、第I/II相、無作為化、オープンラベル、アクティブコントロール、比較割り当て(Parallel Assignment)、安全性/有効性研究
P.ファルシパルム感染赤血球(pEs)は、多くの生体臓器において深部微小血管内に捕捉する能力を有する。捕捉特性は、血流の妨害、酸素送達の減少、及び継続的な組織損傷を介して疾患の重症度及び病理の発生に関与しており、またトロフォゾイトpEsが血管内皮及び未感染赤血球に接着する能力に基づいている。pEsの内皮及び赤血球接着の合わされた効果は、微小血管の閉塞を、またそれにより重症マラリアの臨床的症候群をもたらす重要なメカニズムである。
DF02処理された患者の寄生虫除去曲線及び逐次的な末梢血寄生虫ステージングを、対照群と比較する。より成熟した形態の寄生虫を含有するpEsの細胞接着及びしたがって捕捉は、DF02、パラシテミアの一過性の上昇、及び末梢血中のより成熟したステージの寄生虫の出現によって影響される。末梢血ステージングに関するクリアランス曲線を、ステージ分布、ステージ特異的捕捉の割合、及びパラメータとしてのキニンによるステージ特異的寄生虫クリアランスを使用してモデル化する。同様のアプローチは、熱帯熱マラリアにおける抗接着性アジュバント療法としてのレバミソールの評価において試験されている(Dondorpら、「J.Infect Dis」、2007年、第196巻、p.460−6)。DF02処理患者と対照群との間の分画差は、取り込まれた数(マイクロリットルあたりの寄生虫中)と、時間−パラシテミア曲線下の面積として測定された、72時間までの間に末梢血中に見られるトロフォゾイト−、及びシゾント−ステージの寄生虫のパラシテミア(パーセントで)とを比較することにより評価する。充分に定義された寄生虫の形態学的ステージは、以下からなる:極小輪状体(tiny ring)、小型輪状体、大型輪状体、初期トロフォゾイト、中期トロフォゾイト、後期トロフォゾイト、及びシゾント[Silamut Kら、「Am J Pathol」、1999年、第155巻、p.395−401]。インビトロ培養により評価されるような、形態学的ステージを区切る寄生虫の無性ステージの齢(メロゾイト侵入からの)は、それぞれ12、17、22、28、37、及び42時間である。入院時に大型輪状体のコホートは、6時間後に初期のトロフォゾイトステージへ発展する。他のマッチングコホートは、入院時の極小輪状体、及び12時間後の合わされた小型及び大型輪状体;入院時の小型輪状体、及び6時間後の大型輪状体、12時間後の初期トロフォゾイト、及び18時間後の中期トロフォゾイト;及び入院時の大型輪状体、及び12時間後のその中期トロフォゾイト又は18時間後の後期トロフォゾイトを含む。末梢血スライドの評価は、試験薬の割り当てについて知らされていない2名の独立した顕微鏡学者によって実施する。
Claims (24)
- 10 IU/mgまでの抗因子IIa活性と、10 IU/mgまでの抗因子Xa活性と、及び6.5乃至9.5kDaの重量平均分子量とをもつ、多糖鎖からなる化学修飾ヘパリンであって、該多糖鎖が:
(i)対応する化学修飾されていないヘパリンの硫酸基の少なくとも90%を保持し;
(ii)該化学修飾されていないヘパリンの多糖鎖に比較して、アンチトロンビン媒介性の抗凝固作用を与える化学的にインタクトな五糖配列に減少があり;
(iii)該化学修飾されていないヘパリンに比較して、非硫酸化イズロン及びグルクロン酸単位に減少があり;
(iv)該化学修飾されていないヘパリンの5.42ppmにおけるシグナルの高さと比較して、0.10−2.00ppm、2.10−3.10ppm、及び5.70−8.00ppmの範囲において、4パーセントを超える高さの未確認のシグナルがない1H−NMRスペクトルを有し;そして、
主な二糖単位の該多糖鎖が、以下の化学構造を有し:
式中、R’はスレオニン残基であり;かつnは、2から25までの整数であり、2から25個の二糖単位(分子量:1.2〜15kDa)を含んでなる、
該化学修飾ヘパリン。 - 主に存在する多糖鎖が、6〜16個の二糖単位(分子量:3.6〜9.6kDa)を有する、請求項1に記載の化学修飾ヘパリン。
- 前記多糖鎖の少なくとも30%が少なくとも8kDaの分子量をもつ、請求項1又は2に記載の化学修飾ヘパリン。
- 以下の化学構造:
のグリコール分割残基を含んでなる、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の化学修飾ヘパリン。 - 前記多糖鎖の3乃至15%が、少なくとも15kDaの分子量を有する、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化学修飾ヘパリン。
- 前記多糖鎖の25乃至47%が、少なくとも9kDaの分子量を有する、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化学修飾ヘパリン。
- 前記多糖鎖の40乃至60%が、少なくとも7kDaの分子量を有する、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の化学修飾ヘパリン。
- 前記多糖鎖の60乃至80%が、少なくとも5kDaの分子量を有する、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の化学修飾ヘパリン。
- 前記多糖鎖の少なくとも85%が、少なくとも3kDaの分子量を有する、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の化学修飾ヘパリン。
- 前記多糖鎖の少なくとも95%が、少なくとも2kDaの分子量を有する、請求項1乃至9のいずれか1項に記載の化学修飾ヘパリン。
- マラリアを治療するための方法に使用する請求項1乃至10のいずれか1項に記載の化学修飾ヘパリンであって、
該方法が、該化学修飾ヘパリンの治療有効量を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む、化学修飾ヘパリン。 - 請求項1乃至10のいずれか1項に記載の化学修飾ヘパリンの治療有効量を、薬学的及び薬理学的に許容される担体と一緒に含んでなる医薬組成物。
- 10 IU/mgまでの抗因子IIa活性と、10 IU/mgまでの抗因子Xa活性と、及び6.5乃至9.5kDaの平均分子量(重量平均、Mw)とをもつ化学修飾ヘパリンを調製する方法であって、以下の連続した工程(a)〜(c)を含み:
(a)未分画ヘパリンを、非硫酸化糖残基を酸化できる酸化剤にさらすことにより非硫酸化糖残基を酸化すること;
(b)得られた酸化糖残基を還元すること;及び
(c)3乃至4の酸性pHにおける加水分解によりヘパリン鎖を解重合すること;
さらに、前記還元工程(b)と前記解重合工程(c)との間に、いかなる残留酸化剤も除去しかつ還元型の酸化剤を取り除く工程を含んでなる方法。 - 残留酸化剤を取り除く、少なくとも1つの除去工程をさらに含んでなる、請求項13に記載の方法。
- 少なくとも1つの除去工程が、還元型の酸化剤を取り除く工程を含んでなる、請求項14に記載の方法。
- pH3.0乃至3.5の酸性pHにおける加水分解によりヘパリン鎖を解重合することを含んでなる、請求項13に記載の方法。
- 前記除去工程が、前記化学修飾ヘパリンを沈殿させるのに充分な量のアルコールを添加することを含んでなる、請求項13乃至16のいずれか1項に記載の方法。
- 解重合が、少なくとも20℃の温度において実施される、請求項13乃至17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化学修飾ヘパリン中の、5.5乃至10.5kDaの分子量を有する多糖鎖を豊富にする、請求項13乃至18のいずれか1項に記載の方法。
- 非硫酸化イズロン酸及び非硫酸化グルクロン酸の非硫酸化糖残基が過ヨウ素酸化合物により酸化される、請求項13乃至19のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化学修飾ヘパリンと、マラリアの治療のための別の薬剤とを含んでなる組合せ物。
- 前記別の薬剤が、アトバキノン/プログアニル複合剤である、請求項21に記載の組合せ物。
- 前記別の薬剤が、アルテスネートである、請求項21に記載の組合せ物。
- 化学修飾ヘパリンに含まれる、主な二糖単位の多糖鎖が以下の化学構造を有する、請求項13乃至20のいずれか1項に記載の方法。
式中、R’はスレオニン残基であり、かつnは2から25までの整数であり、2から25個の二糖単位(分子量:1.2〜15kDa)を含んでなる。
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A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20201222 |