JP2014534270A5 - - Google Patents
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Description
結果
図２２は、ＤＡＰが、リバロキサバン濃度へのその効果（第Ｘａ因子活性検査によって測定）によって実証されるように、ヒト血漿中のリバロキサバン抗凝固の用量依存性拮抗において有効であったことを実証する。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１． 式Ｉ
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａは、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環、または直鎖部分であり、
ＬおよびＬ’は、同一であるかまたは異なり、かつリンカーであり、
ＸおよびＸ’は、同一であるかまたは異なり、かつ存在しないか、またはそれぞれ、前記リンカーＬをＭに、またリンカーＬ’をＭ’に結合させる官能基であり、
ＭおよびＭ’は、同一であるかまたは異なり、かつ存在しないか、またはそれぞれ、ＸをＹに、またＸ’をＹ’に結合させるリンカーであり、
ＹおよびＹ’は、同一であるかまたは異なり、かつ１つ以上のカチオン原子もしくは基、または生理条件下でカチオン性になる１つ以上の基を含有する部分である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
２． Ａが、非芳香族の複素環式環または直鎖部分であり、前記環または前記直鎖部分が、存在する場合にＸおよび／もしくはＸ’、またはＹおよび／もしくはＹ’に対する結合を形成し得る反応性官能基を含有する、上記１に記載の化合物。
３． Ａが、ピペラジンまたはジケトピペラジンである、上記２に記載の化合物。
４． ＸおよびＸ’が、存在する場合、リンカーＬをＹに、またリンカーＬ’をＹ’にそれぞれ結合させる官能基であり、前記官能基が、エステル、アミド、およびケトンからなる群
から選択される、上記１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
５． Ｌおよび／またはＬ’が、Ｃ 1 〜Ｃ 6 である置換または非置換アルキレン鎖である、上記１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
６． 前記化合物が、式ＩＩ：
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、上記１に記載の化合物。
７． 前記化合物が、式ＩＩＩ：
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、上記６に記載の化合物。
８． 前記化合物が、式ＩＶ：
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、ｎは３〜５であり、ｍは３〜６であり、Ｇは−ＮＨ 2 およびＯＨから選択される、上記７に記載の化合物。
９． Ｇがアミノである、上記８に記載の化合物。
１０． ＹおよびＹ’が独立して、
および―ＮＨ 2 から選択される、上記１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
１１． ＹおよびＹ’が、
である、上記１０に記載の化合物。
１２． 式Ｖ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１３． 式ＶＩ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１４． 式ＶＩＩ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１５． 式ＶＩＩＩ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
１６． 上記１〜１５のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
１７． 前記組成物が、経腸投与用に適合される、上記１６に記載の薬学的組成物。
１８． 前記組成物が、経口投与用に適合される、上記１７に記載の薬学的組成物。
１９． 前記組成物が、非経口投与用に適合される、上記１６に記載の薬学的組成物。
２０． 前記組成物が、静脈内投与または皮下投与用に適合される、上記１９に記載の薬学的組成物。
２１． 凝固阻害薬の抗凝固効果を完全または部分的に拮抗する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量の上記１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
２２． 前記凝固阻害薬が、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、第ＩＩａ因子阻害薬、および第Ｘａ因子阻害薬からなる群から選択される、上記２１に記載の方法。
２３． 前記凝固阻害薬が、第Ｘａ因子阻害薬である、上記２２に記載の方法。
２４． 前記第Ｘａ因子阻害薬が、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、およびフォンダパリヌクスからなる群から選択される、上記２３に記載の方法。
２５． 前記対象が、哺乳動物である、上記２１に記載の方法。
２６． 前記対象が、ヒトである、上記２５に記載の方法。
２７． 前記凝固阻害薬の抗凝固効果の完全または部分的拮抗が、抗第Ｘａ因子活性検査によって測定される、上記２１に記載の方法。
２８． 前記それを必要とする対象が、抗凝固の緊急の拮抗または計画された拮抗が指示される対象である、上記２１に記載の方法。
２９． 前記抗凝固の緊急の拮抗または計画された拮抗が指示される対象が、抗凝固剤過量服用に苦しむ対象、出血を罹患する対象、計画的外科的介入を必要とする対象、生検を必要とする侵襲的もしくは非侵襲的処置を受ける対象、対象が抗凝固剤処置を受け続ける場合に、処置誤りが出血をもたらす可能性がある処置を受ける対象、または脊椎麻酔もしくは硬膜外麻酔を必要とする対象である、上記２８に記載の方法。
３０． 前記それを必要とする対象が、脳卒中予防、心臓外科および診断的処置、不整脈、深部静脈血栓（ＤＶＴ）予防、肺塞栓症のため、または概して病理的血餅の予防のために抗凝固治療を受ける対象である、上記２８に記載の方法。
３１． 前記凝固阻害薬が、ＬＭＷＨであり、前記ＬＭＷＨが、ベミパリン、セルトパリン（ｃｅｒｔｏｐａｒｉｎ）、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、およびチンザパリンからなる群から選択される、上記２２に記載の方法。
３２． 前記化合物または前記その薬学的に許容される塩が、約０．０１：１〜約１０００：１の間の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩対抗凝固剤の投与質量比で投与される、上記２１に記載の方法。
３３． 前記化合物または前記その薬学的に許容される塩が、約１０：１の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩対抗凝固剤の投与質量比で投与される、上記３２に記載の方法。
３４． 前記方法が、少なくとも１つの追加の治療薬を投与することを含む、上記２１に記載の方法。
３５． 前記少なくとも１つの追加の治療薬は、ビタミンＫである、上記３４に記載の方法。
３６． 上記１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を含む、診断キット。
３７． 前記キットが、血液中の抗凝固剤濃度を決定するための使用されるキットである、上記３６に記載のキット。
図２２は、ＤＡＰが、リバロキサバン濃度へのその効果（第Ｘａ因子活性検査によって測定）によって実証されるように、ヒト血漿中のリバロキサバン抗凝固の用量依存性拮抗において有効であったことを実証する。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１． 式Ｉ
Ａは、置換もしくは非置換の芳香族もしくは非芳香族の炭素環式もしくは複素環式環、または直鎖部分であり、
ＬおよびＬ’は、同一であるかまたは異なり、かつリンカーであり、
ＸおよびＸ’は、同一であるかまたは異なり、かつ存在しないか、またはそれぞれ、前記リンカーＬをＭに、またリンカーＬ’をＭ’に結合させる官能基であり、
ＭおよびＭ’は、同一であるかまたは異なり、かつ存在しないか、またはそれぞれ、ＸをＹに、またＸ’をＹ’に結合させるリンカーであり、
ＹおよびＹ’は、同一であるかまたは異なり、かつ１つ以上のカチオン原子もしくは基、または生理条件下でカチオン性になる１つ以上の基を含有する部分である、化合物またはその薬学的に許容される塩。
２． Ａが、非芳香族の複素環式環または直鎖部分であり、前記環または前記直鎖部分が、存在する場合にＸおよび／もしくはＸ’、またはＹおよび／もしくはＹ’に対する結合を形成し得る反応性官能基を含有する、上記１に記載の化合物。
３． Ａが、ピペラジンまたはジケトピペラジンである、上記２に記載の化合物。
４． ＸおよびＸ’が、存在する場合、リンカーＬをＹに、またリンカーＬ’をＹ’にそれぞれ結合させる官能基であり、前記官能基が、エステル、アミド、およびケトンからなる群
から選択される、上記１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
５． Ｌおよび／またはＬ’が、Ｃ 1 〜Ｃ 6 である置換または非置換アルキレン鎖である、上記１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
６． 前記化合物が、式ＩＩ：
７． 前記化合物が、式ＩＩＩ：
８． 前記化合物が、式ＩＶ：
式中、ｎは３〜５であり、ｍは３〜６であり、Ｇは−ＮＨ 2 およびＯＨから選択される、上記７に記載の化合物。
９． Ｇがアミノである、上記８に記載の化合物。
１０． ＹおよびＹ’が独立して、
１１． ＹおよびＹ’が、
１２． 式Ｖ
１３． 式ＶＩ
１４． 式ＶＩＩ
１５． 式ＶＩＩＩ
１６． 上記１〜１５のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
１７． 前記組成物が、経腸投与用に適合される、上記１６に記載の薬学的組成物。
１８． 前記組成物が、経口投与用に適合される、上記１７に記載の薬学的組成物。
１９． 前記組成物が、非経口投与用に適合される、上記１６に記載の薬学的組成物。
２０． 前記組成物が、静脈内投与または皮下投与用に適合される、上記１９に記載の薬学的組成物。
２１． 凝固阻害薬の抗凝固効果を完全または部分的に拮抗する方法であって、それを必要とする対象に、治療的に有効な量の上記１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
２２． 前記凝固阻害薬が、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、第ＩＩａ因子阻害薬、および第Ｘａ因子阻害薬からなる群から選択される、上記２１に記載の方法。
２３． 前記凝固阻害薬が、第Ｘａ因子阻害薬である、上記２２に記載の方法。
２４． 前記第Ｘａ因子阻害薬が、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、およびフォンダパリヌクスからなる群から選択される、上記２３に記載の方法。
２５． 前記対象が、哺乳動物である、上記２１に記載の方法。
２６． 前記対象が、ヒトである、上記２５に記載の方法。
２７． 前記凝固阻害薬の抗凝固効果の完全または部分的拮抗が、抗第Ｘａ因子活性検査によって測定される、上記２１に記載の方法。
２８． 前記それを必要とする対象が、抗凝固の緊急の拮抗または計画された拮抗が指示される対象である、上記２１に記載の方法。
２９． 前記抗凝固の緊急の拮抗または計画された拮抗が指示される対象が、抗凝固剤過量服用に苦しむ対象、出血を罹患する対象、計画的外科的介入を必要とする対象、生検を必要とする侵襲的もしくは非侵襲的処置を受ける対象、対象が抗凝固剤処置を受け続ける場合に、処置誤りが出血をもたらす可能性がある処置を受ける対象、または脊椎麻酔もしくは硬膜外麻酔を必要とする対象である、上記２８に記載の方法。
３０． 前記それを必要とする対象が、脳卒中予防、心臓外科および診断的処置、不整脈、深部静脈血栓（ＤＶＴ）予防、肺塞栓症のため、または概して病理的血餅の予防のために抗凝固治療を受ける対象である、上記２８に記載の方法。
３１． 前記凝固阻害薬が、ＬＭＷＨであり、前記ＬＭＷＨが、ベミパリン、セルトパリン（ｃｅｒｔｏｐａｒｉｎ）、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、およびチンザパリンからなる群から選択される、上記２２に記載の方法。
３２． 前記化合物または前記その薬学的に許容される塩が、約０．０１：１〜約１０００：１の間の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩対抗凝固剤の投与質量比で投与される、上記２１に記載の方法。
３３． 前記化合物または前記その薬学的に許容される塩が、約１０：１の前記化合物または前記その薬学的に許容される塩対抗凝固剤の投与質量比で投与される、上記３２に記載の方法。
３４． 前記方法が、少なくとも１つの追加の治療薬を投与することを含む、上記２１に記載の方法。
３５． 前記少なくとも１つの追加の治療薬は、ビタミンＫである、上記３４に記載の方法。
３６． 上記１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を含む、診断キット。
３７． 前記キットが、血液中の抗凝固剤濃度を決定するための使用されるキットである、上記３６に記載のキット。
Claims (23)
- 式ＩＩ
ＬおよびＬ’は、同一であるかまたは異なり、かつリンカーであり、
ＭおよびＭ’は、同一であるかまたは異なり、かつ存在しないか、またはそれぞれ、ＹおよびＹ’に結合するリンカーであり、
ＹおよびＹ’は、同一であるかまたは異なり、かつ１つ以上のカチオン原子もしくは基、または生理条件下でカチオン性になる１つ以上の基を含有する部分である、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Ｌおよび／またはＬ’が、Ｃ1〜Ｃ6である置換または非置換アルキレン鎖である、請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が、式ＩＩＩ：
- 前記化合物が、式ＩＶ：
式中、ｎは３〜５であり、ｍは３〜６であり、Ｇは−ＮＨ2およびＯＨから選択される、請求項３に記載の化合物。 - Ｇがアミノである、請求項４に記載の化合物。
- ＹおよびＹ’が独立して、
- ＹおよびＹ’が、
- 式Ｖ
- 式ＶＩ
- 式ＶＩＩ
- 式ＶＩＩＩ
- 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 前記組成物が、経腸投与用に適合される、請求項１２に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、経口投与用に適合される、請求項１３に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、非経口投与用に適合される、請求項１２に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、静脈内投与または皮下投与用に適合される、請求項１５に記載の薬学的組成物。
- 凝固阻害薬の抗凝固効果を完全または部分的に拮抗するための薬学的組成物であって、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
- 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、診断キット。
- 前記キットが、血液中の抗凝固剤濃度を決定するための使用されるキットである、請求項１８に記載のキット。
- 前記組成物が、体重１ｋｇにつき一日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、体重１ｋｇにつき一日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、請求項２０に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物がカプセルまたは錠剤の形態である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が水溶液である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
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