JP2012526172A - 新規な硫酸化七糖類および抗血栓剤としてのこの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規なオリゴ糖、より具体的には、硫酸化七糖類、および抗血栓剤としてのこの使用に関する。
凝固は、過剰な失血および微生物の侵入を防ぐ防御機構である。しかし、想定外の凝血の形成および転位は有害なことがあり、抗血栓薬は、凝血の形成および増大を防ぐ。
ヘパリンおよび低分子量ヘパリン(LMWH)は、血栓塞栓性疾患の管理における現在の標準的療法である。これらの抗凝固活性は、凝固因子、主に活性化第X因子(FXa)およびトロンビン(第IIa因子)の阻害を通じて発揮される。この阻害作用は、セルピンファミリーのセリンプロテアーゼ阻害剤であるアンチトロンビン(AT)とヘパリン種との特定の相互作用によって媒介される。
これらの薬剤は、動物源に由来し、未分画ヘパリン(UFH)は、ブタまたはウシ起源の肺または腸粘膜などの組織から単離される。チンザパリン、アルデパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリンまたはレビパリンなどのLMWHは、ヘパリンの酵素的または化学的脱重合によって得られる。
ヘパリンおよびLMWHは、分子の複合混合物であり、多数の硫酸化多糖類を含有し、それぞれが直鎖の単糖残基からなるポリマーである。したがって、ヘパリンおよびLMWH中に存在する様々な多糖類は、この長さならびにこの化学構造の点で異なる。硫酸化の異なる程度ならびに様々な1→4結合ウロン酸およびグルコサミン二糖単位の存在は、複雑な全体構造を生じさせる(J.Med.Chem.、2003、46、2551−2554)。
別のクラスの抗血栓薬は、合成オリゴ糖に存在する。実際に、1980年代初頭に、いくつかのヘパリン鎖中の独特な五糖類ドメインが、アンチトロンビンIIIを結合および活性化するのに必要な最小配列であることが結論付けられた(Biochimie、2003、85、83−89)。フォンダパリヌクスナトリウムは、60を超えるステップの化学合成を介して得られる、この五糖類の合成類似体である。これは、整形および腹部の手術後の血栓症の予防、深部静脈血栓症および肺塞栓症の予防および治療、ならびに冠動脈疾患の治療のために商品化された、第Xa因子の選択的阻害剤である。
構造ベースの設計は、結果として、選択的第Xa因子またはXaおよびIIaの二重阻害特性のいずれかを表す、イドラパリヌクスなどの作用期間のより長い類似体をもたらした。改善された薬力学的プロフィールの調査が、アンチトロンビン活性に関してはヘパリンより強力だが、この副作用がない、ヘパリン模倣体を提供することを目的とする、臨床候補SR123781(十六糖類化合物)などのより長いオリゴ糖の合成をもたらした。
J.Med.Chem.、2003、46、2551−2554
Biochimie、2003、85、83−89
本出願人は、新しい抗血栓化合物の同定のための新規な手法を考案した。LMWHのオリゴ糖混合物から出発して、特定の分析および分離法が、抗凝固療法で有用な、有利な抗血栓特性を与えるオリゴ糖を単離することを可能にした。
本発明によるオリゴ糖は、式(I)
式(I)のオリゴ糖は、七糖類である。本発明は、酸の形態または薬学的に許容される塩のいずれか1つの形態の、式(I)の七糖類を包含する。酸の形態において、カルボン酸(−COO−)および硫酸(−SO3 −)官能基は、それぞれ、−COOHおよび−SO3Hの形態をとっている。
式(I)のオリゴ糖の、用語「薬学的に許容される塩」は、1つまたは複数の−COO−および/または−SO3 −官能基が、薬学的に許容される陽イオンにイオン結合しているオリゴ糖を意味することが理解される。本発明による好ましい塩は、陽イオンが、アルカリ金属の陽イオンから選ばれる塩であり、さらにより好ましくは、陽イオンがナトリウム(Na+)である塩である。
本発明によれば、式(I)の化合物は、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)、ATアフィニティークロマトグラフィーおよび陰イオン交換クロマトグラフィーから選択される直交(混合)分離法を用いることによって、LMWH生成物から得ることができる。本発明によれば、これらの分離法は、これらの任意の可能な組合せにおいて使用することができる。
ゲル浸透クロマトグラフィーは、NaClO4を用いて循環させるACA202(Prolabo)充填カラム上で実施することができる。選択された画分は、沈殿、例えばメタノール沈殿によって回収される。
ATアフィニティークロマトグラフィーは、AT−セファロース充填カラム上で実施することができる。固定相は、ヒトAT(1g;Biomed)をCNBr−活性化セファロース4B(Sigma)にカップリングすることによって調製される。NaCl勾配で溶出されるATカラムを調製するために、Hookら(FEBS Letters、1976、66(1)、90−3)の方法論が使用される。低親和性部分が、0.25MのNaCl溶液を用いて、カラムから溶出される。高親和性七糖類画分が、3MのNaCl溶液を用いて溶出される。親和性画分は、水を用いて循環させるSephadex G−10充填カラム上で脱塩される。
陰イオン交換クロマトグラフィーは、AS11(Dionex)半分取HPLCカラムを用いて達成することができる。DionexAS11以外のカラムを用いて、任意の他の陰イオン交換法を実施してもよい。
こうして得られるオリゴ糖を脱塩するための最終ステップは、所望の塩の形態で本発明のオリゴ糖を回収するために、収集した画分の中和後に行われる。オリゴ糖を脱塩する方法は、当業者によく知られており、例えばSephadex G−10カラム上での脱塩を挙げることができる。
以下のプロトコールは、ナトリウム塩の形態で、本発明による化合物(I)の調製のための実施例を詳細に記載している。これらのプロトコールは、単に例示のために本明細書に含まれ、本発明を制限することを意図しているものではない。
この実施例において、化合物(I)は、以下のステップ:ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)、次いでATIIIアフィニティークロマトグラフィー、次いで陰イオン交換クロマトグラフィーを実施することによって出発LMWH生成物から調製される。
約120gのエノキサパリン(sanofi−aventisから市販されている)を、17ml/分でNaClO4 0.2Mを用いて循環させるACA202(Prolabo)充填カラム上で、ゲル浸透に1回で注入する。七糖類画分を、沈殿によって集めて脱塩し、約2mg/mlの画分(オリゴ糖濃縮物)を、酢酸ナトリウム(5%w/wの溶液)と一緒に添加し、2倍容のメタノールの添加によって、周囲温度で沈殿させる。こうして、約2gの七糖類画分を得る。
全七糖類画分を、約10回でATIIIアフィニティークロマトグラフィーに注入し、ここで約200mgを、NaCl勾配での溶出を用いる30cm×5cmのカラム上に注入する。低親和性部分を、6ml/分で、1mMのトリスを用いてpH7.4で緩衝した0.25MのNaCl溶液でカラムから溶出する。高親和性七糖類画分を、6ml/分で、1mMのトリスを用いてpH7.4で緩衝した3MのNaCl溶液で溶出する。検出は、232nmのUV中である。
純化された画分中で溶出した七糖類(約120mg)を集め、Sephadex G−10(100cm×7cm)上で脱塩し、次の精製のための出発物質として使用する。
精製は、例えば以下の条件:
移動相:溶媒A:H3PO4を添加することによってpH2.9にした、NaH2PO4、2.5mM
溶媒B:H3PO4を添加することによってpH3.0にした、1N NaH2PO4、2.5mM中のNaClO4
を有する、NaClO4濃度勾配で循環させるDionex AS11 HPLC半分取クロマトグラフィーによって2回で達成する。
移動相:溶媒A:H3PO4を添加することによってpH2.9にした、NaH2PO4、2.5mM
溶媒B:H3PO4を添加することによってpH3.0にした、1N NaH2PO4、2.5mM中のNaClO4
を有する、NaClO4濃度勾配で循環させるDionex AS11 HPLC半分取クロマトグラフィーによって2回で達成する。
溶出勾配は、以下の通り:T=0分:%B=1;T=60分:%B=80および20ml/分に設定した流速、とすることができる。検出を、232nmのUV中で達成する。
画分を、Dionex AS11 HPLC分析カラム(250×2.1mm)上で制御し、SephadexG−10上で中和および脱塩する。
BRUCKER装置(600MHz)でのNMRによる、得られた七糖類の構造的な特徴:
NMR 1H、D2O中(δ、ppm):3.10−3.3.30(4H,m)、3.50−4.50(27H,m)、4.80(2H,m)、4.96(1H,s)、5.10(1H,s広幅)、5.16(1H,s)、5.38(2H,s)、5.42(1H,s)、5.92(1H,d,4Hz)。
NMR 1H、D2O中(δ、ppm):3.10−3.3.30(4H,m)、3.50−4.50(27H,m)、4.80(2H,m)、4.96(1H,s)、5.10(1H,s広幅)、5.16(1H,s)、5.38(2H,s)、5.42(1H,s)、5.92(1H,d,4Hz)。
本発明のオリゴ糖は、薬理学的な研究を経て、この抗血栓特性および治療上活性な物質としてのこの価値を示した。
血漿中の抗FXa活性:
AT媒介性FXa阻害を促進するためのオリゴ糖(I)のナトリウム塩の能力を、ほぼ生理的な条件において分析した。抗FXa活性の測定を、製造者の推奨に従って、STA(登録商標)−Rアナライザー(Diagnostica Stago Inc.)上で操作される競合発色アッセイSTA(登録商標)−Rotachrom(登録商標)ヘパリン(Diagnostica Stago Inc.)を用いて実施した。ウシのFXa(Diagnostica Stago Inc.)を使用した。GlaxoSmithKlineによって発売された商業的供給源から得られるフォンダパリヌクスが標準物質であった。これを、正常なプールヒト血漿(Hyphen)中で、濃度を増加させて(0.0218−0.0460−0.0872−0.1740−0.3490−0.4650μmol/L)スパイクした。用量反応直線が示された。本発明のオリゴ糖およびフォンダパリヌクスを、0.0218から0.4650μMの範囲の6つの濃度でテストした。血漿環境中でのATの濃度は、2.25μMであった。精製したオリゴ糖の測定した絶対的な抗Xa活性を、欧州薬局方6.0(01/2008:0828)に従って、IU/mlで表した。相対的な抗FXa活性を、絶対的な活性とフォンダパリヌクスの活性との比から計算した。
AT媒介性FXa阻害を促進するためのオリゴ糖(I)のナトリウム塩の能力を、ほぼ生理的な条件において分析した。抗FXa活性の測定を、製造者の推奨に従って、STA(登録商標)−Rアナライザー(Diagnostica Stago Inc.)上で操作される競合発色アッセイSTA(登録商標)−Rotachrom(登録商標)ヘパリン(Diagnostica Stago Inc.)を用いて実施した。ウシのFXa(Diagnostica Stago Inc.)を使用した。GlaxoSmithKlineによって発売された商業的供給源から得られるフォンダパリヌクスが標準物質であった。これを、正常なプールヒト血漿(Hyphen)中で、濃度を増加させて(0.0218−0.0460−0.0872−0.1740−0.3490−0.4650μmol/L)スパイクした。用量反応直線が示された。本発明のオリゴ糖およびフォンダパリヌクスを、0.0218から0.4650μMの範囲の6つの濃度でテストした。血漿環境中でのATの濃度は、2.25μMであった。精製したオリゴ糖の測定した絶対的な抗Xa活性を、欧州薬局方6.0(01/2008:0828)に従って、IU/mlで表した。相対的な抗FXa活性を、絶対的な活性とフォンダパリヌクスの活性との比から計算した。
このテストにおいて、本発明のオリゴ糖は、1.35IU/mlの絶対的な抗FXa活性を表す。フォンダパリヌクスと比較したこの相対的な抗Xa活性は、1.65倍である。
したがって、本発明による式(I)のオリゴ糖は、高い抗血栓特性を表す。このオリゴ糖は、薬剤、特に抗血栓薬の調製に有用であり得る。したがって、本発明の別の目的は、式(I)のオリゴ糖または薬学的に許容される塩とのこの付加塩を含む薬物である。
このような薬物は、療法、とりわけ静脈血栓症(例えば、術後の段階の手術患者、がん患者、または運動性が制限された内科患者における)および急性動脈血栓イベントを含めた血栓症の治療および予防、とりわけ心筋梗塞の場合に、有用である。
また、本発明の別の目的は、本発明による式(I)のオリゴ糖を有効成分として含む医薬組成物である。このような医薬組成物は、本発明による式(I)のオリゴ糖、または薬学的に許容される塩とのこの付加塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤の有効量を含む。前記添加剤は、当業者に知られる通常の添加剤の中から、所望の医薬形態および投与経路に従って選ばれる。
本発明による医薬組成物は、式(I)のオリゴ糖に加えて、合成化合物(適切な単糖またはオリゴ糖の基本単位から出発する化学的で段階的な合成によって得られる)であろうと、ヘパリンまたはLMWH源から単離される化合物であろうと、抗血栓オリゴ糖から選択される少なくとも1種の他の有効成分を含むことができる。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所(topical)、局所(local)、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明による医薬組成物において、上記の式(I)の有効成分またはこの塩は、上述の病状の予防または治療のために、動物および人間に、通常の医薬添加剤とブレンドして、単位剤形として投与することができる。
適切な単位剤形は、錠剤、硬いまたは軟らかいゼラチンカプセル、粉末、顆粒、および経口溶液または懸濁液などの経口剤形、舌下、頬、気管内、眼内、吸入による鼻腔内剤形、局所(topical)、経皮、皮下、筋肉内または静脈内剤形、直腸剤形およびインプラントを含む。局所適用のために、本発明の化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションとして使用することができる。
本発明はまた、この態様の別のものによれば、本発明による式(I)のオリゴ糖、またはこの薬学的に許容される塩との塩の有効量の患者への投与を含む、上記の病状の治療および予防のための方法に関する。
Claims (12)
- ナトリウム塩の形態での、請求項1に記載のオリゴ糖。
- ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)、ATアフィニティークロマトグラフィーおよび陰イオン交換クロマトグラフィーをこれらの方法の任意の可能な組合せにおいて実施することによって出発LMWH生成物から前記オリゴ糖を分離するためのステップを含む、請求項1または請求項2に記載のオリゴ糖の調製のための方法。
- 以下のステップ:
−ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)、次いで
−ATアフィニティークロマトグラフィー、次いで
−陰イオン交換クロマトグラフィー
を含むことを特徴とする、請求項3に記載の方法。 - 陰イオン交換クロマトグラフィーが、Dionex AS11 HPLCカラム上で実施されることを特徴とする、請求項3または請求項4に記載の方法。
- 出発LMWH生成物がエノキサパリンであることを特徴とする、請求項3から5のいずれかに記載の方法。
- 薬物として使用するための、請求項1または請求項2に記載の式(I)のオリゴ糖、または薬学的に許容される塩とのこの付加塩。
- 請求項1または請求項2に記載の式(I)のオリゴ糖、または薬学的に許容される塩とのこの付加塩、および少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
- 抗血栓オリゴ糖から選択される少なくとも1種の他の有効成分をさらに含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- 血栓症の治療および予防で使用する薬物の調製のための、請求項1または請求項2に記載の式(I)のオリゴ糖、または薬学的に許容される塩とのこの付加塩の使用。
- 静脈血栓症および急性血栓イベントの治療および予防で使用する薬物の調製のための、請求項10に記載の使用。
- 請求項1または請求項2に記載の式(I)のオリゴ糖、または薬学的に許容される塩とのこの付加塩の有効量の患者への投与を含む、血栓症の治療および予防のための方法。
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