KR810001410B1 - 치환된 티아졸리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR810001410B1
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에인젤 온데티 미겔
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죠오지 제이. 코에서
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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 티아졸리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 티아졸리딘 카르복실산류와 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R는 수산기 또는 저급 알콕시기이고, R1과 R2는 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기이며, R3은 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, R4는 수소 원자, 저급알킬기 또는 벤조일기이며, p는 0 또는 1이고, 별표(*)는 비대칭 탄소 원자의 중성을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 환내에 1개의 질소원자와 1개의 황원자를 갖고, 환의 다른 위치들은 탄소원자인 비치환 또는 저급 알킬치환 5원 복소환식 카르복실산, 바람직하게는 티아졸리딘 카르복실산류로 특징지어진다.
상기 일반식으로 표시된 바와 같이, 환은 질소 원자 이외에 황원자인 복소원자를 가지며, 황원자는 술피닐 (
Figure kpo00002
) 또는 술포닐(
Figure kpo00003
)상태로 산화될 수 잇다. 복소환식 환의 질소 원자에 결합되는 측쇄는 비치환 또는 치환 메르캅토-알카노일기 이다.
여기서 ＂저급 알킬기＂라 함은 메틸에서 헵틸까지의 직쇄 또는 축쇄의 탄화수소기들을 의미하며, 이들의 예로서는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 제3부틸, 펜틸, 이소펜틸 등을 열거할 수가 있다. ＂저급 알킬렌기＂라 함은 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 동일한 종류의 것을 의미한다. 또, ＂저급알콕시기＂라 함은 산소와 결합된 동일한 종류의 것을 의미하며, 이들의 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 제3부톡시 등을 열거할 수가 있다. 그러나, 탄소원자 1 내지 4개, 특히 탄소원자 1 내지 2개를 갖는 형이 바람직하다. 저급 알카노일기는 저급(탄소 원자 7개 이하) 지방산류의 아실기로서, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등이 있는데, 이 중에서도 아세틸기가 바람직하다.
본 명세서에 있어서, 이들의 각 용어는 위에서 정의한 바와 동일한 의미한 의미를 갖는다.
일반식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, R가 수산기 또는 저급 알콜시기, 특히 수산기, 메톡시기 또는 에톡시기이고, R1과 R2는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기, 특히 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기, 가장 바람직하게는 수소 원자이며, R3은 수소원자, 저급알킬기, 특히 메틸기 또는 에틸기, 또는 메르캅토-저급알킬기, 특히 메르캅토-메틸기이며, R4는 수소원자, 저급 알카노일기, 특히 아세틸기 또는 벤조일기이며 P는 0 또는 1, 특히 1인 화합물이 바람직하다.
일반식(I)로 표시되는 화합물과 여기에 속하는 화합물들은 여러 가지의 합성법에 따라 제조할 수가 있다.
바람직한 방법에 따르면 하기 일반식(III)의 산을 R가 수산기이고, 다른 기호들은 위에서 정의한 바와 같은 하기 일반식(II)의 산과 반응시키기 전에 일반식(III)의 산을 혼합 무수물, 대칭 무수물, 산염화물, 활성 에스테르, 우드워드(woodward) 시약, N,N'-카르보닐비스이미다졸, EMDQ(N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린) 등을 형성시킨 다음 공지의 방법에 의해 아실화시킨다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
R4가 H인 화합물은 위에서 얻은 저급 알카노일 또는 벤조일 화합물을 암모니아수 존재하에 알칼노일 또는 벤조일 부위에서 가수분해시킴으로써 얻을 수 있다(후술하는 실시예 7 참조).
R가 저급 알콕시기인 경우, 상기 성분들을 결합시키는 데에 있어서는 전술한 방법이나 또는 기타 공지의 방법을 사용할 수가 있다[유기 화학방법(Houben-Wexl) 제XV권, 제1부 및 제2부(1974) 참조].
일반식(II)의 산은 단계적으로 아실화시킬 수 있음은 물론이다. 이를테면, 일반식(II)의 산을 하기 일반식(IIIa)의 할로아실 할로겐화물(예, 3-브로모프노일 염화물)과 반응시킴으로써, 아실화제(III)부분을 일반식(II)의 산에 먼저 결합시켜 하기 일반식(IIIb)의 생성물을 얻을 수가 있다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
(여기서, hal은 할로겐원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다)
이어서, 위에서 얻어지는 중간체를 티올(R4-SH)과 반응시키면, 일반식(I)의 목적물이 얻어지는데, 이 단계적 아실화에 대해서는 실시예에서 상세히 설명하겠다.
얻어지는 생성물이 에스테르, 이를테면 R가 저급 알콕시기인 경우에는 이 에스테르를 알칼리 가수분해 또는 트리플루오로 초산과 아니졸 처리에 의해 유리 카르복시기로 전환시킬 수가 있으며, 이와 반대로 생성물이 유리산인 경우에는 통상법에 의해 에스테르화시킬 수가 있다.
본 발명의 범위에 속하는 것은 아니나, R4가 H인 다음 일반식(IV)의 화합물을 예컨대 요오드의 알콜 용액으로 산화시키면, ＂디술피드(disulfide)＂화합물을 얻을 수 있다.
Figure kpo00008
일반식(I)의 생성물에서는 비대칭 탄소원자가 1개 이상 또는 최대 4개인데, 이를 비대칭 탄소원자들에 대해서는 일반식(I)에 있어서 별표로 나타내었다. 따라서, 이들 화합물은 부분 입체 이성지체 형태 또는 이들의 라세미 혼합물 형태로 존재하며, 이들 화합물도 모두 본 발명의 범위태에 포함된다. 전술한 합성 조작에는 출발물질로서 라세미체나 또는 경상 이성질체 중의 하나를 사용할 수가 있는데, 출발물질로서 본 합성조작에 라세미체를 사용하는 경우에는 생성물중에 얻어지는 입체 이성질체는 통상의 크로마토그라피법 또는 분별결정화법에 의해 분리시킬 수가 있다. 일반적으로, 아미노산의 탄소원자에 있어서는, L-이성질체가 바람직한 이성질체형으로 존재한다.
본 발명의 화합물은 여러 가지의 무기 및 유기염기와 더불어 염기성 염류를 형성하는데, 이들 염기성 염류 역시 본 발명의 범위내에 포함된다. 이들 염기성의 예로서는 암모늄염, 나트름염 및 바람직하게는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토 금속염, 유기염기와의 염 등(예, 디시클로헥실아민염, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민염, 아르기닌, 리진과 같은 아미노산과의 염)을 열거할 수가 있다. 생리학적으로 무독한 염류가 바람직하나, 디시클로헥실아민염의 경우와 같이 생성물을 분리하거나 정제하는 데에는 다른 염류들도 역시 사용할 수가 있다.
이들 염류는 유리산 형태의 생성물을 불용성인 용매나 매질중에서 목적하는 양이온을 제공해주는 1당량 이상의 적당한 염기와 반응시키고, 수중 여과한 다음 동결건조에 의해 물을 제거시킴으로써, 통상법에 의해 형성시킬 수 있다. 또, 유리산 형태는 대응하는 염을 수소이온 형태의 양이온 교환수지[예를 들면, 폴리스티렌 술폰산수지-Dowex 50(마이크스, 크로마토 그라피법에 대한 실험실용 핸드북, Van Nostrand, 1961), 제256페이지]와 같은 불용성산 또는 산수용액으로 중화시킨 다음, 초산에틸 또는 디클로로 메탄과 같은 유기용매로 추출하여 얻을 수가 있으며, 또 필요에 따라서는 다른 염으로 형성시킬 수도 있다.
또, 이들 화합물의 제조방법에 대해서는 후술하는 실시예에서 더욱 상세하게 서술하겠다.
또, 본 발명에 따른 화합물은 데카펩티드 엔지오텐신 I로부터 엔지오텐신 II로의 전환을 억제하는 작용이 있기 때문에 엔지오텐신으로 인한 고혈압을 감소시키거나 경감시키는 데 사용할 수 있다. 슈우도글로불린인 앤지오텐시노겐은 혈장중에서 효소 레닌의 작용으로 앤지오텐신 I이 생성되며, 앤지오텐신 전환효소(ACE)에 의하여 앤지오텐신 I이 앤지오텐신 II로 전환되는 것이다. 이 앤지오텐신 II는 쥐, 개 등의 포유류에 있어서 각종의 고혈압을 일으키는 물질로 생각되어 왔던 활성 전구물질인데, 본 발명에 따른 화합물은 앤지오텐신 전환효소를 억제하여 앤지오텐신II 전구물질의 생성을 감소시키거나 또는 억제하는 작용이 있기 때문에, 앤지오텐시노겐→앤지오텐신 I→앤지오텐신 II의 진행을 방해한다.
일반식(I)로 나타내는 화합물에 의한 앤지오텐신 전환효소의 억제작용에 대하여는 쿠쉬만씨와 청씨(Cushman Cheung)에 의한 방법[Biochem. Pharmacol, 20, 1637(1971)]에 의해 토끼의 허파로부터 앤지오텐신 전환효소를 분리시키고, 평활근을 절제하는 분석법[E. O'Keefe의 공동연구자, Federation Proc. 31, 511(1972)]에 의해 시험관외에서 측정할 수가 있는데, 이 분석법에 의하면 본 발명에 따른 화합물은 앤지오텐신 I의 수축활성에 대한 강력한 억제제 및 브라디키닌(bradykinin)의 수축활성에 대한 강력한 강화제임이 밝혀졌다.
포유류에 일반식(I)로 나타내는 화합물의 1종을 함유하는 약제를 투여하거나, 또는 일반식(I)의 화합물 또는 생리적으로 무독한 염을 병용 투여하면, 앤지오텐신으로 인한 고혈압을 경감시키거나 감소시킬 수가 있다. 혈압을 강하시키는 데에는 체중 1Kg 당 1일 약 5 내지 1000mg, 바람직하게는 체중 1Kg당 1일 약 10 내지 500mg을 1일 1회, 바람직하게는 1일 2 내지 4회 투여하는 것이 적합하다. 유용한 공시동물로서는 에스.엘.엥겔(S.L.Eegel)씨, 티. 아르. 쉐퍼(T. R Schaffer)씨 및 비. 루빈(B. Rubin)씨의 Rroc. Soc. Exp. Med. 143., 483(1973)에 기재되어 있는 동물을 사용하면 유용하다.
본 발명에 따른 약제는 경구투여하는 것이 바람직하나, 피하투여, 근육내투여, 정맥내투여 및 복강내투여 등과 같이 비경구투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 투여용의 정제, 캡슐제 또는 엘릭시르제와 같은 약제나 또는 비경구투여용의 멸균액제 또는 현탁액제로 제제화하여 혈압을 강하시키는 데 사용할 수가 있다.
제약방법에 의해 단위 제형으로 하는 데에는 일반식(I)의 화합물의 1종, 또는 일반식(I) 화합물류의 혼합물, 혹은 이들의 생리적으로 무독한 염 약 10 내지 500mg을 생리적으로 무독한 부형제, 담체, 결합제, 방부제, 안정제, 향미제 등과 혼합 제제하는데, 이들 약제나 또는 제제중의 활성물질의 함량은 전술한 함량 중에서 적당한 복용량이 얻어지는 양으로 한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하겠다. 각 실시예에서 온도는 모두 섭씨 온도 (℃)를 나타낸다.
[실시예 1]
3-(3-벤조일티오프로파노일)-4-L-티아졸리딘 카르복실산.
빙욕중에 냉각시킨 1N 수산화나트륨 50mg 중에 L-4-티아졸리딘 카르복실산 6.6g을 용해시키고, 이 용액에 맹렬히 교반하면서 2N 수산화나트륨 25ml와 3브로모프로피오닐 염화물 8.5g을 차례로 첨가하였다. 3시간 후에 물 50ml 중에 티오안식향산 7.5g와 탄산칼륨 4.8g을 용해시킨 현탁액을 첨가하여 생성되는 반응혼액을 실온에서 일야 교반한 다음 여과하였다. 여액을 농염산으로 산성화하여 초산 에틸로 추출하고, 얻어지는 유기층을 탈수한 다음 농축건고시켰다. 잔사를 실리카겔 그로마토그라피(전개제, 벤젠 : 초산 = 7 : 1)에 의해 정제를 행하고, 얻어지는 정제물질을 초산에틸-에테르-헥산에서 결정화함으로써 융점이 105 내지 106°인 3-(3-벤조일티오프로타노일)-4-L-티아졸리딘 카르복실산을 얻었다.
상기 생성물을 물에 용해시키고, 여기에 1당량의 수산화나트륨용액을 첨가시킨 다음 동결 건조하여 대응하는 나트륨염을 얻었다.
[실시예 2]
3-(3-(메르캅토프로파노일)-L-4-티아졸리딘 카르복실산
물 15ml와 농암모니아 7.5ml와의 혼액 중에 3-(3-(벤조일리오프로파노일)-L_티아졸리딘 카르복실산 6.7g을 아르곤 분위기하에 용해시켰다. 이 반응 혼액을 실온에서 1시간 저장한 후, 물 20ml로 희석시키고 여과하였다. 이액을 초산에틸로 추출하고, 농염산으로 산성화한 다음, 초산에틸로 재추출하였다. 제2의 초산에틸 추출액을 탈수하고 농축건고시켜 얻어지느 잔사, 3-(3-메르캅토프로파노일)-L-4-티아졸리딘 카르복실산을 초산에틸에서 결정화하여 융점이 110 내지 112°인 목적 화합물을 얻었다.
[실시예 3]
3-아세틸티오-2-메틸프로판산.
티오초산 50g과 메타크릴산 40.7g과의 혼합물을 증기욕 상에서 1시간동안 가열한 다음 실온에서 18시간 저장시켰다. 이 반응혼액을 감압증류하여, 비점이 128.5 내지 131°인 유분을 모았다.
또, 상기 반응혼액을 초산으로 희석시킨 후, 결정화하여 융점이 40 내지 42°인 3-아세틸티오-2-메틸프로판산을 분리하여도 좋다.
[실시예 4]
3-(3-알틸티오-2-메틸프로파노일)-2-티아졸리딘 카르복실산 메틸에스테르.
디클로메탄 40ml 중에 2-티아졸리딘 카르복실산 메틸에스테르(C. A. 53, 12, 281d) 4.4g과 3-히드록시트리아졸 4.0g을 용해시킨 용액을 교반하고 빙욕 중에서 냉각시켰다. 디클로로메탄 15ml중에 디시클로헥실 카르보디이미드 6.2g을 용해시킬 용액을 첨가시키고, 디클로로메탄 5ml 중에 3-아세틸-2-메틸프로판산 4.9g을 용해시킨 용액을 곧바로 첨가시켰다. 빙욕 중에서 15분간, 실온에서 16시간 교반한 후 석출물을 여과하고, 여액을 세척하여 중화시켰다. 유기층을 탈수하고 감압하에 농축건고하여, 3-(3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-2-티아졸리딘 카르복실산 메틸에스테르를 얻었다.
[실시예 5]
3-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-2-티아졸리딘 카르복실산).
메탄올 30ml 중에 3-(3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-2-티아조릴딘 카르복실산 메틸에스테르 2.9g을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 30ml를 첨가하였다. 반응혼액을 실온에서 교반하고, 부분시료를 매시간 회수하여, 여지 전기 영동법으로 확인하면서 메틸에스테르의 가수분해를 행하였다. 가수분해를 종료(약 35시간)시킨 후, 반응혼액을 중화시키고, 감압농축액에 메탄올을 제거한 다음, 농염산으로 산성화시키고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 탈수시키고 농축건고하여, 3-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-2-티아조리딘 카르복실산을 얻었다.
[실시예 6]
3-(3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-2-에틸-4-티아졸리딘 카르복실산.
빙수욕 중에서 냉각시킨 1N 수산화나트륨 30ml 중에 2-에틸-4-티아졸리딘카르복실산[Z.Naturforsch, 17b, 765(1962)]5.2g을 용해시킨 용액에 3-아세틸티오-2-메틸프로판산과 염화티오닐로부터 제조한 비점이 80°인 3-아세틸티오-2-메틸프로판산염화물 5.4g과 2N 수산화나트륨 15ml를 첨가하였다. 실온에서 3시간 교반시킨후 혼합물을 에테르로 추출하고, 수층을 산성화시킨 다음 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 다음, 감압하에 농축건고시켜, 3-(3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-2-에틸-4-티아졸리딘 카르복실산을 얻었다.
[실시예 7]
2-에틸-3-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-4-티아졸리딘 카르복실산.
물 3ml와 농암모니아 3ml와의 혼액 중에 3-(3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-2-에틸-4-티아졸리딘 카르복실산 1g을 아르곤 분위기하에 용해시켰다. 이 혼액을 실온에서 30분간 교반하고, 농염산으로 산성화시켰다. 유기층을 탈수시키고, 감압하에 농축건고시켜 2-에틸-3-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-4-티아졸리딘 카르복실산을 얻었다.
[실시예 8]
3-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-5-메틸-4-티아졸리딘 카르복실산.
실시예 6의 조작에 있어서, 에틸-4-티아졸리딘 카르복실산 대신에, 5-메틸-4-티아졸리딘 카르복실산을 사용하여 얻어지는 생성물에 대하여 실시예 7의 조작을 행하여, 3-(아세틸티오-2-메틸프로파노일)-5-메틸-4-티아졸리딘 카르복실산과 3-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)-5-메틸-5-티아졸리딘 카르복실산을 얻었다.
[실시예 9]
3-[(2-아세틸티오메틸)-3-아세틸티오프로파노일]-4-L-티아졸리딘 카르복실산.
빙욕 중에서 물 25ml 중에 4-L-리아졸리딘 카르복실산 1.66g과 탄산나트륨 2.7g을 용해시킨 용액에, 2-아세틸티오메틸-3-아세틸티오프로판산과 염화티오닐로부터 제조한 2-(아세틸티오메틸)-3-아세틸티오프로판산 염화물 3.9g을 첨가시키고, 실온에서 2시간동안안 맹렬히 교반시켰다. 초산에틸로 추출한 후 수층을 산성화시키고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 탈수시키고 농축건고하여, 3-](2-아세틸티오메틸-3-아세틸티오프로파노일]-4-L-티아졸리딘 카르복실산을 얻었다.
[실시예 10]
3-[(2-메르캅토메틸)-3-메르캅토프로파노인]-4-L-티아졸리딘 카르복실산.
실시예 7의 조작에 있어서 3-(3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-2-에틸-4-티아졸리딘 카르복실산을 사용하여, 3-[(2-메르캅토메틸)-3-메르갑토프로파노일)]-4-L-티아졸리딘 카르복실산을 얻었다.
[실시예 11]
3-(2-벤조일티오프로파노일)-4-L-티아졸리딘 카르복실산.
실시예 1의 조작에 있어서, 3-브로모프로피오닐 염화물 대신에, 2-브로모프로피오닐 염화물을 사용하여, 3-(2-벤조일티오프로파노일)-4-L-티아졸리딘 카르복실산을 얻었다.
[실시예 12]
3-(2-메르캅토프로파노일)-4-L-티아졸리딘 카르복실산.
실시예 2의 조작에 있어서, 3-(3-벤조일티오프로파노일)-4-L-티아졸리딘카르복실산 대신에, 3-(2-벤조일티오프로파노일)-4-L-티아졸리딘 카르복실산을 사용하여, 3-(2-메트로캅토프로파노일)-4-L-티아졸리딘 카르복신산을 얻었다.
[실시예 13]
3-(2-메르캅토-2-메틸프로파노일)-4-L-티아졸리딘 카르복실산.
실시예 6의 조작에 있어서, 2-에틸-4-티아졸리딘 카르복실산 대신에, L-4-티아졸리딘 카르복실산을 사용하여 얻어지는 생성물에 대하여, 실시예 7의 조작을 행한다음 아세토니트릴에서 결정화시켜 융점이 172 내지 186°(소결온도, 130°인) 3-(3-아세틸티오-2-메틸프로파노일)-L-4-티아졸리딘 카르복실산 디시클로헥실암모늄염과 초산에틸-헥산에서 결정화시켜, 융점이 180 내지 188°(소결온도, 170°)인 3-(3-메트로캅토-2-메틸프로파노일)-L-4-티아졸리딘 카르복신산 디시클로헥실 암모늄을 얻었다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(II)로 표시되는 화합물을 하기 일반식(III)으로 표시되는 화합물, 또는 이와 반응성이 동등한 화합물과 반응시켜 R4가 저급 알카노일기 또는 벤조일기인 화합물을 얻고, 이어서 이 화합물을 암모니아수로 가수분해시켜, R4가 수소인 화합물을 얻는 하기 일반식(I)의 치환된 티아졸리딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00009
    Figure kpo00010
    상기식에서, R는 수산기 또는 저급 알콕시기이고, R1과 R2는 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기이며, R3은 수소 원자, 또는 저급 알킬기이고, R4는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 벤조일기이며, p는 0 또는 1이다.
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