JPS60109587A - プロスタグランジン拮抗物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、プロスタグランジンおよびプロスタグランジ
ン生合成中間体の最高度の収縮作用が生じるアレルギー
性喘息の工うな哺乳類（特にヒト）の様々な症状を治療
するのに有用なプロスタグランジン拮抗物質に関するも
のである。これらのプロスタグランジン拮抗物質はまだ
トロンビンの生成低下に有用である。従って本発明の化
合物は血管壁の損傷によって開始されることが報告され
ている〔Ｊ、Ｆ、マスタード等、ドラッグス、第９巻、
第１９〜７６貞（１９７５年）、Ｊ、　Ｃ，？ギフ、Ａ
ｄｖ、　Ｉｎｔｅｒｎ、　Ｍｅｄ、第２５巻、第１９９
〜２１６頁（１９８０年）〕血栓塞栓症の特に動脈血栓
症の治療および／または予防に有用である。これらのプ
ロスタグランジン拮抗物質は次の構造式： ％式％ （式中、２はチオ、スルフィニルまたはスルホニルであ
る。 Ｒ１およびＲ２は各々独立的に水素、ノ翫ロゲン、アミ
ノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、０
１〜Ｃ４アルコキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルス
ルフイニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、トリフル
オロアチル、トリフルオロメチルチオ、シアノ、ニトロ
、Ｃｌ”’−Ｃ４アルキルまたはジアルキルアミノ、ア
ラルキル（例えばベンジルまたはフェネチル）またはヒ
ドロキシアルキル（例えばＣＨ３ＣＨＯＨ）であるまた
はＲ１およびＲ２は共に結合してヒドロキシまたはケト
官能性を有するまたは有しない３個または４個の炭素原
子を有するポリメチレン鎖を形成する。 Ｘはオキソ、Ｎ−Ｒ３（式中Ｒ３は水素、Ｃ８〜Ｃ４ア
ルキル、アリール、ヒドロキシ、ｃ、−ｃ４アルコキシ
、ＣＩＮＣ，アシルオキシ、アミノ、Ｃｌ−０４アルキ
ルアミノまたは各アルキル基が１〜４個の炭。 素を有するジアルキルアミノである）または式： ％式％ （式中Ｙは各々独立的に０″Ｉ！たはＳまたはＲ６がＨ
，ｃ、〜Ｃ４アルキル、低級アルカノイル、ベンゾイル
、トリフルオロアセチルまたはＣＮであるＮＲ’である
およびＲ４およびＲ５は各々独立的に水素またはＣｌ−
Ｃ４アルキルであり、Ｒ４およびＲ５間の破線はＲ４お
工びＲ５が水素でない場合の任意の結合を宍わす。）を
有する基である。） を有する新規な６Ｈ−ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕［１，４］オ
キサチエピン類およびその薬剤的に許容し得る塩である
。 本明細書で使用されるハロゲン（またはハロ）なる用語
は、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を包含する。特に
ことわらない限り、低級アルキルおよび低級アルコキシ
なる用語は、アルキルまたはアルコキシ部分に１〜５個
の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基および
アルコキシ基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシおよびインブトキシを包含する。低級アルカ
ノイルなる用語は、アルカノイル部分に１〜５個の炭素
原子を有する直鎖または分枝鎖アルカノイル基、例えば
ホルミル、アセチル。 プロパノイル、インブチリルおよびピバロイルヲ包含す
る。アルアルキルなる用語は、水素原子の１個がアリー
ル基に置換されている１〜４個の炭素原子を有する直鎖
または分枝鎖アルキルラジカルを包含する。アリールな
ル用語は、フェニルおよび置換フェニル基、例えばクロ
ロ、ブロモ、ヨードのようなハロフェニルやフルオロフ
ェニル、ニトロフェニル、アミノフェニル、ヒドロキシ
フェニル、低ｓアルキルフェニルなどを包含する。 これらのジベンゾキサチェピン （ｄｉｂｅｎｚｏｘａｔｈｉｅｐｉｎ　）　誘導体は、
ＰＧＦ、、、ＰＧＨ，お工びＴＸＡ、のようなプロスタ
グランジンの収縮作用を拮抗する。プロスタグランジン
として作用する薬剤の使用は、多くの疾病症状における
治療のための新しい方法を提供する。具体的には、Ｐ　
Ｇ　Ｆ　ｔ　（１％　Ｐ　ＧＧおよびＰＧＨ２のような
プロスタグランジンは気管支筋の有効な収縮剤である。 事実、ヒトの喘息はＰ　Ｇ　Ｆ、ａ　の気管支収斂作用
に特に感受性のあることを示している。 慢性の閉鎖肺疾患（または喘息）に収縮性プロスタグラ
ンジンが関係しているほかプロスタグランジンは、他の
アレルギー性症状並びに炎症、下痢、高血圧症、アンギ
ナ、血小板凝集、脳痙縮、早期流産およびデイスメナリ
ーア（ｄｉｓｍｅｎｏｒｒｈｅａ　）　に役割を演じる
ことが知られている。 プロスタグランジン拮抗作用のほかに、本発明のジベン
ゾキサチェピン類はアナフイラキシーの低反応物質（Ｓ
Ｒ８−Ａ）の拮抗物質である。この収縮物質は、アレル
ギー性喘息の肺組織で放出され、その作用の拮抗作用は
、この疾病の緩和に貢献する。 本発明の式ｌを有するジベンゾキサチェピン類は、次の
一般反応式に従って製造される。 １（＋、Ｒ２および２は上記で定義した通りである。式
［Ａは適切な出発物質を用いて同様に製造される。 上記の反応式に示される通り、適切に置換された２−ヒ
ドロキシメチルジベンゾキサチェビンをピリジニウムク
ロロクロメート、ｔ−ブチルクロメート、カリウムジク
ロメート、四酢酸鉛または２，３−ジクロロ−５，６−
シシ７ノキノン（ＤＤＱ）のような酸化剤で処理して対
応する置換ジベンゾキサチェピン−２−カルボキサルデ
ヒドに酸化する。各試薬がカルボキサルデヒド（ｃａｒ
ｂｏ、ｘａｌｄｅｈｙｄｅ　）置換基へ所望の酸化を引
き起こすのに有効であるが、ピリジニウムクロロクロメ
ートがヒドロキシメチル基のカルボキサルデヒド基への
酸化に好適である。酸化は反応条件下で不活性であり、
揮発性または不揮発性であることができる溶媒中で行な
われる。エチルエーテルまたは他の低級アルキルエーテ
ルが十分に適しており、テトラヒドロフランが一般に好
適な溶媒である。さらに好適なタイプの溶媒はジクロロ
メタン、１．２−ジクロロエタン、クロロホルムなどの
ようなハロゲン化炭化水素である。 選択された酸化試薬は反応の完了を確実にするために必
要とされる化学量論量よりわずかに過剰で使用する。反
応は０〜１００１：の温度または溶媒の還流温度に維持
する。アルコール類のほとんどは室温（２５℃）でそし
て比較的短時間（約１時間）で比較的完全に酸比され、
それ故酸化は通常１０〜４０℃の温度で３０分〜１２時
間アルコールを攪拌することによって通常行なわれる。 反応完了につづいて水を加え、エーテルで抽出して生成
物を分離する。エーテル抽出液を蒸発させ、残留生成物
を得、クロマトグラフィまたは適切な溶媒で再結晶して
精製する。 他方、アルデヒド誘導体は、ギ酸のような酸性媒質中、
適切なニトリルをニッケルおよびアルミニウムのｌ二１
合金のようなニッケル触媒で処理して得ることができる
。捷だ溶媒としてジエチルエーテルまたはテトラヒドロ
フランのようなジアルキルまたは環状エーテルを用い、
ジイソブチルアルミニウムハイドライドのようなジアル
キルアルミニウムハイドライド試薬の作用によシ、アル
カノイルエステル、例えばメチルまたはエチルエステル
を対応するアルデヒドに転換することができる。 ジベンゾキサチェピン−２−カルボキサ／Ｌデヒドー１
１−オキシドまたはその誘導体は他方ｍ−クロロ過安息
香酸の工うな過酸または酢酸中退酸化水素のような有機
過酸化物で対応するジベンゾキサチェピン−２−カルボ
キサルデヒドを酸化することによって製造される。酸化
はさらに当量の酸化剤が追加し使用される場合には、対
応するジベンゾキサチェピン−１１，１１−ジオキシド
を製造することができる。これらの製造機構の変化が様
々な置換ジベンゾキサチェピン−２−カルボキサルデヒ
ドの製造を可能にすることは当業者に明白となるもので
ある。 Ｘが酸素以外の式ｌお工び［Ａを有する化合物は、当業
者に公知の方法によって製造され得る。従ってオキシム
またはシック塩基は１またはＩａ（Ｘ−オキソ）をヒド
ロキシルアミンまたは第一アミンで各々処理することに
よって製造される。アセタールは、アルデヒドを鉱酸の
存在下低級アルカノールでまたは鉱酸の存在下２−メト
キシ−１，３−ジオキソランのような試薬で処理するこ
とによって製造される。 式Ｉお工び式ＩＡを有する化合物のいくつかは、公知の
操作によって鏡像異性本へ分割することができる光学異
性体として存在することができる。光学的対称体の各々
は、生物学的能力に変化を示し、本発明がラセミ混合物
並びに個々の分割光学異性体を包含することは理解され
る。 本発明の好適な態様は、２がスルフィニルまだはスルホ
ニルである。Ｒ２が水素であるおよびＲ１が８位または
９位にあってフルオロ、クロロ、ブロモ、アミンまたは
水素である式ＩＡを有する化合物および２がスルフィニ
ルまたはスルホニルである。Ｒ２は水素であるおよびＲ
１が２位または３位にあってフルオロ、クロロ、ブロモ
、アミノまたは水素である式Ｉを有する化合物である。 本発明のさらに好適な態様は、２がスルフィニルまだは
スルホニルである。Ｒ２が水素であるおよびＲ１が８位
または９位にあってフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ
または水素である式ＩＡを有する化合物および２がスル
フィニルまたはスルホニルである　Ｒ２は水素であるお
よびＲ１が２位または３位にあってフルオロ、クロロ、
ブロモ、アミノまたは水素である式

【を有する化合物で
ある。 本発明のさらに好適な態様は、Ｚがスルフィニルまだは
スルホニルである　Ｒ２が水素である　Ｒ１が８位また
は９位にあってフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ捷た
は水素であるおよびＸがオキソである式１．　Ａを有す
る化合物およびＺがスルフィニルまたはスルホニルであ
る　Ｒ２が水素である　Ｒ１が２位または３位であって
フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノまだは水素であるお
工びＸがオキソである式■を有する化合物である。 本発明の特に好適な態様は、２がスルホニルである　Ｂ
２が水素であるおよびＲ１が８位または９位にあってフ
ルオロ、クロロ、ブロモ、アミノまたは水素であるおよ
びＸはオキソである式ＩＡを有する化合物および２がス
ルホニルである　Ｂ２が水素である　Ｒ１が２位または
３位にあってフルオロ、クロロ、ブロモ、アミンまたは
水素であるおよびＸがオキソである式Ｉを有する化合物
である。 出発物質のアルコール類は、本明細書中に引用される１
９８３年８月５日に出願された同時係属中の出願ケース
１６７８９１　Ａ、米国出願番号第５２０．０５３号お
よびヨーロッパ特許出願８３３０５７５３．２公告番号
第０１０５６９２号に記載されている。加えて、いくつ
かの典型的出発物質の製造例が本明細書中に示される。 一般に式ＩＡの出発物質の製造に対して、適切に置換さ
れた０−ヨード安息香酸を対応する２−（ｏ−メトキシ
フェニルチオ）安息香酸を得るために銅末および水性水
酸化カリウムの存在下０−メトキシチオフェノールと反
応させる。反応は還流下で行ない、通常完了に２〜５時
間を必要とする。回収時に、硫酸、塩酸、トリフルオロ
酢酸などのような強酸の存在下低級アルカノールととも
に還流させることによって酸生成物を対応する低級アル
カノールエステルに変換させ得る。次にエステル生成物
を四塩化チタンの存在下ジクロロメチルメチルエーテル
で処理して対応する３−（ｏ−カルボ低級アルコキシフ
ェニルチオ）−４−メトキシベンツアルデヒドを生成し
、次に木酢酸中臭化水素で脱メチル化して対応する３−
（ｏ−カルボキシフェニルチオ）−４−ヒドロキシベン
ツアルデヒドを生成スる。そのように生成したアルデヒ
ドをギ酸ナトリウムお工びギ酸の存在下ヒドロキシルア
ミンヒドロクロリドで処理して対応する３−（０−カル
ボキシフェニルチオ）−４−ヒドロキシヘンソニトリル
を生成し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
で処理して対応する２−シアノ−６Ｈ−６−オキソージ
ベンツ（ｂ、ｅ〕［１，４）オキサチェピンを生成する
。次に２−シアノ−オキサチェピン生成物をアルカリ金
属ボロハイドライドで処理して対応する３−（０−ヒド
ロキシメチルフェニルチオ）−４−ヒドロキシベンゾニ
トリルを生成し、ジシクロヘキシルカルボジイミドで処
理し、所望の２−シクロ−６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅ）（
ｉ、４）オキサチェピンを生成し、次に酸化および加水
分解を組み合わせてイオウに所望の酸化状態を有するカ
ルホン酸誘導体に処理する。 他方適切に置換された０−メルカプトベンジルアルコー
ルを対応する３−（ｏ−ヒドロキシメチルフェニルチオ
）−４−ヒドロキシ安息香酸を得るために銅末お工び水
性水酸化カリウムの存在下３−ヨード−４−ヒドロキシ
安息香酸で処理する。反応は還流下で実施し、一般に完
了に６〜２４時間必要とする。 分離後、酸生成物を硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸など
の強酸の存在下低級アルカノールで還流することによっ
て対応する低級アルカノールエステルに変換し得る。エ
ステル生成物を次に例えば不活性溶媒、好ましくはテト
ラヒドロフランのようなエーテル中トリフェニルホスフ
ィンの存在下ジエチルアソジカルボキシレートを用いて
または、ジシクロへキシルカルボジイミドのような脱水
剤を用いて環化して対応する適切に置換された６Ｈ−ジ
ベンツ［ｂ、ｅ〕［１，４）］］オキサチェピンー２−
カルボキシレーを生成し、次に水酸化ナトリウムまたは
カリウムのような強アルカリ水溶液の作用により加水分
解し、次に酸性化して対応するカルホン酸誘導体を生成
する。 式１誘導体を製造するために、適切に置換された０−ア
ミノチオフェノールをキノリン中酸化第一銅の存在下２
−クロロ−４−ニトロ安息香酸と反応させて対応する２
−（ｏ−アミノフェニルチオ）−４−二トロ安息香酸を
生成する。次にアミン官能基を水性希硫酸中硝酸ナトリ
ウムの作用によりシアン化し、そのジアンニウム塩を５
０％水性硫酸中で加熱することによって対応するフェノ
ールに転換する。沈殿生成物を集めそして好適には、テ
トラヒドロフラン中ポランの作用により対応する２−（
ｏ−ヒドロキシフェニルチオ）−４−二トロベンジルア
ルコールに転換する。 このタイプの化合物をジシクロへキシルカルボジイミド
のような適切な脱水剤の使用によ’り　対応する９−ニ
トロ−６Ｈ−ジベンツ〔ｂ。 ｅ〕（１，４）オキサチェピンに環化する。ニトロ官能
基を濃塩酸およびテトラヒドロフランの混合液中いくり
かの還元剤の１種により試薬は塩化第一スズを選択して
アミンに転換する。こうして得だアミノ化合物を水性塩
酸中硝酸ナトリウムで処理してシアン化し、次に水性媒
質中シアン化第−銅お↓びシアン化カリウムの混合物に
ジアンニウム塩を添加する際対応するニトリルに転換す
る。このようにして得た９−シアノ化合物を次に酸化お
よび加水分解を組み合わせて、イオウに所望の酸化状態
を有するカルボン酸に処理する。 次にカルボン酸誘導体を水素化アルミニウムリチウム、
ジボラン、アルカリ金属ポロハイドライドまたはアルカ
リ金属デユーテライトのようなアルカリ金属アルミニウ
ムハイドライドで処理することによって対応する２−ヒ
ドロキシメチル（または９−ヒドロキシメチル）誘導体
に還元する。 式ＩおよびＩＡのオキサチェピン類は、ＰＧＦ、の工う
なプロスタグランジンまたはプロスタグランジン生合成
中間体の望ましくない最高度の収縮作用が一因となるヒ
トまたは温血動物の疾病症状の治療および予防に有用で
ある。特に喘息のようなアレルギー性症状の治療および
制御に有用である。この段落および次の治療方法の説明
における式１お工びＩＡを有する化合物に関する参照文
も壕だ対応する薬剤的に許容し得る塩を包含することは
理解されるものである。 式Ｉお工び式ＩＡを有する化合物の予防または治療服用
量の量は勿論治療される症状の性質および重さおよび式
１および式ＩＡを有する特定化合物およびその投与経路
で変化するものである。一般に服用量範囲は、１日当た
り体重ｌ　Ｋ９につき０．２〜１００〜の範囲内にある
。 本発明の薬剤組成物は、活性成分として式１または／お
工びＩＡを有する化合物を包含し、また薬剤的に許容し
得る担体および所望により他の治療成分を含有すること
ができる。 式ｌお工び１Ａを有する化合物のほかに薬剤組成物はま
た非ステロイド系抗炎症剤、例えばインドメタシン、イ
ブプロフェン、スリンタック、フェンブフェンなど、末
梢鎮痛剤、例えばゾメビラツク、ジフルニサルなどまた
はシクロオキシゲナーゼ阻害剤のような他の活性成分を
含有することができる。またロイコトリエンの生合成の
阻害剤を含有することもできる。このタイプの化合物は
同時係属中のケース１６８７６、米国出願番号第４５９
，９２４号、出願日１９８３年１月２１日に開示され゛
、本明細書中に引用されるものであり、他の化合物は当
業者において公知である。これらの薬剤組成物は、また
ベナドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フエネルガンな
どのような抗ヒスタミン剤を含有し得る。式■または式
ＩＡと併用する他の活性成分は、英国特許出願第２．０
５８，７８５号およびヨーロッパ特許出願第５６．１７
２号および第６１．８００号のようなロイコトリエン拮
抗物質を包含し、これら２つの出願の開示は本明細書中
に引用される。 弐ｌまたはＩＡ化合物および第二活性成分を含有するこ
れらの薬剤組成物は本発明のもう−クの態様である。第
二活性成分に対する式！または１Ａの重量比は変化させ
ることができ、約１０：１〜１：１０の範囲であること
ができる。組成物は、経口、直腸、眼科用、肺、鼻、皮
膚、局所または非経口的（皮下筋肉内および静脈内投与
ごとに適切な組成物を・包含するが、いかなる投与の場
合にも最も適当な経路は治療される症状の性質および゛
重さおよび活性成分の性質に依存するものである。 それらは通例単位用量形態で存在させ、薬学の当該技術
に公知のあらゆる方法で製造することができる。 本発明の態様は式ｌまたは１Ａを有する抗血栓性オキサ
チェピン化合物を包含している動脈血栓症を治療するの
に有用な心臓血管組成物である。 さらに本発明の態様は（１ン上記で定義された抗血栓性
式ＩまたはＩＡ化合物および（１１）アンギオテンシン
転化酵素（ＡＣＥ）阻害剤化合物を包含している動脈血
栓症を治療するのに有用な心臓血管組成物である。かか
るＡＣＥ阻Ｗ　剤の具体例は、カルボキシアルキルジペ
プチド誘導体カプトプリルとしても知られる［１−（３
−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ
−プロリンＬ２−［Ｎ−（Ｓ）−１−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）−８−アラニル〕−シス、
エンド−２−アザビシクロ［３，３，０］オクタン゛−
３（Ｓ）−カルボン酸、Ｎ−（（Ｓ）−１−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ
−（２−インダニル）−グリシン、−”　−（Ｎ　−Ｃ
（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
ル〕−Ｌ−アラニル）−シス、シン−オクタヒドロ−（
Ｈ−インドール−２−８）−カルボン酸、２−（Ｎ−Ｃ
（Ｓ）　−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−アラニル）　−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソ−インキノリン−３（Ｓ）　−カルボン酸およ
び１−カルボキシメチル−３（Ｓ）　−（１（ｓ）−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピルアミノ）　−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ（１）−ベンツア
ゼピン−２−オンである。 特に式【または１Ａ化合物と併用して使用する場゛合に
相乗効果を有することが見出されているＡＣＥ阻害剤の
種類としては、米国特許第４．３７４．８２９号に開示
されるものであリ、それらの製造方法もまた開示されて
おり、その特許は、本明細書中に引用され、その化合物
は、一般に式■１によって表わされる。 ■ 式中 Ｒお工びＲ６は同一かまたは異なるものでありヒドロキ
レ、 低級Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、 低級ｃ、−Ｃ８アルケノキシ、 ジ低級Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミ ノ低級０１〜Ｃ８アルコキシ（ ジメチルアミノエトキシ）、 アシルアミノ低級Ｃ１〜Ｃ８ア ルコキシ（アセチルアミノエト キシ）、 アシルオキシ低級Ｃｌ−Ｃ８ア ルコキシ（ピバロイルオキシメ トキシ）、 フェノキシのようなアリールが Ｃ６まだはＣＩＯであるアリール オキシ、 ベンジルオキシのようなアル低 級Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ、 アリールがＣ０またはＣｏｏであ り、置換基がメチル、ハロまた はメトキシである置換アリール オキシまたは置換アル低級− Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、 アミハ 低級Ｃ３〜Ｃ８アルキルアミノ、 ジ低級Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミ ハ 低級Ｃ３〜Ｃ８アルキルアミノ、 ジ低級Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミ へ ヒドロキシアミノ、 ベンジルアミノのようなアリ− ル基がＣ６〜Ｃ，Ｏであるアル低 級Ｃ３〜Ｃ８アルキルアミノで ある。 Ｒ１は、水素、 分枝お工び不飽和（アリルのような） 基を包含する１〜２０個の炭素原子 を有する炭化水素、 Ｃ３〜ＣＩＯシクロアルキル、 置換基がハロ、ヒドロキシ、低級 Ｃ８〜Ｃ８アルコキシ、フェノキシ のようなアリールがＣ６〜ＣＩＯであ るアリールオキシ、アミノ、ジ低級 Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、アセタ ミドおよびベンザミドのようなアシ ルアミノ、アリールがＣ６またはＣ３゜であるアリール
アミノ、グアニジノ、 イミダゾリル、インドリル、メルカ プト、低級Ｃ６−８アルキルチオ、フ ェニルチオのようなアリールがＣ６ まだはＣＩＯであるアリールチオ、力“ルボキシまたは
カルボキサミド、カ ルボ低級Ｃ１−８アルコキシであるこ とができる置換低級Ｃ１〜Ｃ８アル キル、 フェニルまたはナフチルのような６ 〜ＣＩＯを有するアリール、 置換基が低級Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 低級Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ捷たはハ ロであるフェニルの工うなＣ６〜ＣＩＯを有する置換ア
リール、 アリール基がＣ０またはＣ１゜であり、アルキル基がＣ
７〜Ｃ８であり、ヘ テロ原子が０、ＮまたはＳの１つで あり、置換基がハロ、ジハロ、低級 Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、 低＋Ｉｃ＋　〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、アミノメチル
、アシルアミノ（アセ チルアミノまたはベンゾイルアミノ）、ジ低級Ｃ，ＮＣ
，アルキルアミノ、 低級０１〜Ｃ８アルキルアミノ９、カ ルボキシル、ハロ低級Ｃ１〜Ｃ８ア ルキル、シアノまたはスルホンアミ ドである置換されないまたは置換さ れたアル低級アル゛キル、アル低級ア ルケニル、ヘテロアル低級アルキル まだはヘテロアル低級アルケニル、 アリール基がＣ６またはＣＩＯであり、ヘテロ原子が０
、Ｎまたは；Ｓ２の１つであり、アミノまたはアシルア
ミノ によってアルキル部分に置換された （アセチルアミノまたはベンゾイル アミノ）アル低級Ｃ３〜Ｃ８アルキ ルまたはヘテロアル低級Ｃ１〜Ｃ８ アルキルでおる。 Ｒ２およびＲ７は、同一かまたは異なり、水素または低
級Ｃ４〜Ｃ８アルキルである。 Ｒ３は、水素、低級Ｃ，％Ｃ８アルキル、フェニル低級
ｃ　ｒ　〜Ｃ８アルキル、アミノメチルフェニル低級Ｃ
，−Ｃ８ アルキル、ヒドロキシフェニル低級 Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシ低 級Ｃ８〜Ｃ８アルキル、アシルアミ ノ低級Ｃ３〜ｃ８アルキル（ペンソ イルアミノ低級Ｃ１〜ｃ８アルキル、 アセチルアミノ低級ｃＩ〜ｃ８アル キルなど）、アミノ低級Ｃ１〜ｃ８ アルキル、ジメチルアミノ低級ｃＩ 〜Ｃ８アルキル、ハロ低級ｃ１〜 Ｃ８アルキル、グアニジノ低級Ｃ１ 〜Ｃ８アルキル、イミタゾリル低級 ＣＩ〜Ｃ８アルキ／Ｌ、インドリル低 級Ｃ０〜Ｃ６アルキル、メルカプト 低級Ｃ３〜Ｃ８アルキル、低級ｃ１ 〜Ｃ８アルキルチオ低級ｃ１〜ｃ８ アルキルである。 Ｒ４は、水素または低級Ｃ３〜ｃ８アルキルである。 Ｒ５は、水素、低級ｃ１〜ｃ８アルキル、フェニル、フ
ェニル低級ｃＩ〜ｃ８ア ルキノ呟　ヒドロキシフェニル低級Ｃ０〜Ｃ８アルキル
、ヒドロキシ低級Ｃ１ 〜Ｃ８アルキル、アミノ低級Ｃｌ− Ｃ８アルキル、グアニジノ低級Ｃ１ 〜Ｃ８アルキル、イミダゾリル低級 Ｃ，％Ｃ，アルキル、インドリル低 級０１〜Ｃ８アルキル、メルカプト 低級Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは低級 Ｃ，−Ｃ８アルキルチオ低級Ｃ１〜 Ｃ８アルキルであるまたは、 Ｒ４およびＲ５ｔ＋：、ｌ：　、ともに結合して、２〜
４個の炭素原子を有するアルキレン橋、 ２〜３個の炭素原子および１個のイ オウ原子を有するアルキレン橋、二 重結合を含有する３〜４個の炭素原 子を有するアルキレン橋またはヒド ロキシ、低級ｃｌ　〜Ｃ８アルコキシ、低級Ｃ１〜Ｃ８
アルキル捷たはジ低 級Ｃ２〜Ｃ，アルキルで置換された 上記のようガアルキレン橋を生成す ることかできる。 およびその薬剤的に許容し得る塩。 式■１を有する好適なＡＣＥ阻害阻害剤化上物Ｒおよび
Ｒ６が各々独立してヒドロキシ、低級アルコキシ、低級
アルケノキシ、ア ル低級アルキルオキシ、アミノ、ジ 低級アルキルアミノ低級アルコキシ、 アシルアミノ低級アルコキシまたは アシルオキシ低級アルコキシである ことができる。 Ｒ１が　水素、 分枝、環状および不飽和アルキル基 を包含する１〜２０個の炭素原子を 有するアルキル、 置換基がハロ、ヒドロキシ、低級ア ルコキシ、アリールオキシ、アミノ、 低級アルキルアミノ、ジ低級アルキ ルアミノ、アシルアミノ、アリール アミノ、グアニジノ、イミダソリ、ル、インドリル、メ
ルカプト、低級アル キルチオ、アリールチオ、カルボキ シ、カルボキサミドまたはカルボ低 級アルコキシである置換低級アルキ ル、フェニル、 置換基が低級アルキル、低級アルコ キシまたはハロである置換フェニル、 アル低級アルキルまたはヘテロアル 低級アルキル、アル低級アルケニル またはヘテロアル低級アルケニル、 置換基がハロまたはジハロ、低級ア ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ シ、アミノ、アミノメチル、アシル アミノ、ジ低級アルキルアミノ、低 級アルキルアミノ、カルボキシル、 ハロアルキル、シアノまたはスルホ ンアミドでおる置換アル低級アルキ ル、置換へテロアリール低１級アルキ ル、置換アル低級アルケニルまたは 置換ヘテロアル低級アルケニル、 アミノまたはアシルアミノによって アルキル部分に置換されたアル低級。 ０、アルキルまだはヘテロアル低級アルキルである、 Ｒ２およびＲ７が水素でおる、 Ｒ３が　低級アルキル、アミン低級アルキルイミダゾリ
ル低級アルキル、ハロ低 級アルキルである、 Ｒ４およびＲ５が結合して２〜４個の炭素原子を有する
アルキレン橋捷たは２個また は３個の炭素原子および１個のイオ ウ原子を有するアルキレン橋捷たは ２〜３個の炭素原子および１個のイ オウ原子を有するアルキレン橋また は二重結合を含有する３〜４個の炭 素原子を有するアルキレン橋または 二重結合を含有する３〜４個の炭素 原子を有するアルキレン橋またはヒ ドロキシ、低級アルコキシ捷たは低 級アルキルで置換された上記のよう なアルキレン橋を形成する 化合物またはその薬剤的に許容し得る塩であり、該アリ
ールは、フェニルまたはナフチルからなる群から選択さ
れる基であり、該ヘテロアリールは、ピリジル、チェニ
ル、フリル、インドリル、ベンツチェニル、イミダゾリ
ルまたはチアノリルからなる群から選択される基である
。 さらに好適な式■１を有する抗高血圧性化合物は、 ＲおよびＲ６が各々独立してヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルケノキシ、ア ル低級アルキルオキシ、アミノ、ジ 低級アルキルアミノ低級アルコキシ、 アシルアミノ低級アルコキシまたは アシルオキシ低級アルコキシである ことができる、 Ｒ’　が　１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アル
キル基が１〜５個の炭素原 子を有し、置換基がアミノ、アリー ルチオ、アリールオキシまたはアリ づレアミノである置換低級アルキル、 アルキル部分が１〜３個の炭素原子 を有するアラルキルまたはヘテロア ラルキル、アルキル基が１〜３個の 炭素原子を有し、置換基がハロ、ジ ハロ、アミノ、アミノアルキル、ヒ ドロキシ、低級アルコキシまたは低 級アルキルである置換アラルキルま　゛たはヘテロアラ
ルキルである、 Ｒ２およびＲ’が水素である、 Ｒ３が　低級アルキルまたはアミノ低級アルキルである
、 Ｒ４およびｔｔ’はそれらが付いている炭素および窒素
原子にエリともに結合して式： を有する環を生成することができる 化合物（式中ＹはＣＨ，、Ｓ、またはＣＨ−ＯＣＨ３）
またはその薬剤的に許容し得る塩であり、該アリールは
フェニルまたはナフチルからなる群から選択される基で
あり、該ヘテロアリールはピリジル、チェニル、フリル
、インドリル、ベンツチェニル、イミダゾリルまだはチ
アゾリルからなる群から選択される基である。 式■１を有するなおさらに好適・な抗高血圧性化合物は
、 ＲおよびＲ６が各々独立してヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アルアルキルオキシで あることができる、 Ｒ２お工びＲ７が水素である、 Ｒ３が　メチル、アミノ低級アルキルである、Ｒ′およ
びＲが炭素および窒素原子により結ばしてプロリン、４
−チアプロリシま たは４−メトキシプロリンを形成す る、 Ｒ１が　１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルキ
ル基が１〜５個の炭素原 子であり、置換基がアミノ、アリー ルチオまたはアリールオキシである 置換低級アルキル、アルキル部分が １〜３個の炭素原子を有するアルキ ルまたはヘテロアルキル、アルキル 基が１〜３個の炭素原子を有し、置 換基が八日、ジハロ、アミノ、アミ ノアルキル、ヒドロキシ、低級アル コキシまたは低級アルキルである置 換アルアルキルまたはヘテロアラル キルである 化合物およびその薬剤的に許容し得る塩であり、該アリ
ールはフェニルまたはナフチルからなる群から選択され
た基であり、該ヘテロアリールは、ピリジル、チェニル
、フリル、インドリル、ベンツチェニル、イミダゾリル
またはチアゾリルからなる群から選択された基である。 式Ｖｌ化合物を有する具体例は、 （＋）Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−７ラニルーＬ−プロリン、（ｉｔ）Ｎ　−（１−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−７
ラニルーし一プロリン、 （ｉｉｉ）　Ｎ　−（１−エトキシカルボニル−４−メ
チルペンチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン、 轄Ｎ　−（１−カルボ千シー５−アミノペンチル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−プロリン、 ＭＮ−α−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−リシル−Ｌ−プ順ノン、（Ｖｌ）　Ｎ−α−（ｌ
−エトキレカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
リシル−Ｌ−７’ロリン、 （ＶＩＤ　Ｎ−ａ−（’１−カル、ｆ−Ｆシー３−（３
−インドリル）−プロピル）−Ｌ−リシル−し−プロリ
ン、 ■ｉｉｐ　Ｎ−α−〔ｌ−カルボキシ−３−（４−クロ
ロフェニル）−プロピル〕−Ｌ−リシル−し一プロリン ０４　Ｎ−α−〔ｌ−カルボキシ−２−フェニルチオエ
チル〕−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン、（父Ｎ−α−〔１
−カルボ半シー３−〇４−クロロフェニル）−プロピル
〕−Ｌ−リシル−トランス−４−メトキシ−Ｌ−プロリ
ン、（ＸｉｌＮ−α−４１−カルボキシ−５−アミノペ
ンチル］−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン、ｋｉ）　Ｎ−α
−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−オ
ルニチルーＬ−プロリン１ （Ｘｉｉ＋）エチルＮ−（１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリネー
トヒドロクロリド、 （Ｘｖ）　Ｎ　−ＣＩ　−（エトキシカルボニル）−３
−（４−イミダゾリル）プロピル］−Ｌ−アラニルーＬ
−プロリン、 （Ｘｌｉ／）　Ｎ　−［１−カルボキシ−３−（４−イ
ミダゾリル）プロピル〕−Ｌ−リシルーＬ−プロリン （ｘｖｉ）　Ｎ　−（１（ｓ）−カルボ主シー３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−７ラニルーＬ−プロリン（刈ｉｉ
）　Ｎ　−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリンマレイン
酸塩、 （双ｍ）　Ｎ−α−（１（ｓ）−カルボキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン、（××）
エチルＮ　−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリネートヒ
ドロクロリド （ｘｘ）　Ｎ−α−（１（ｓ）−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル−し−プロリンで
ある。 上記に記載される式Ｖｔ化合物、用途およびその製造方
法は米国特許第４．３７４．８２９号に開示され、その
開示は本明細書中に引用される。 本発明の併用組成物は、式１または［Ａ（ｉ）抗血栓性
化合物および式Ｖｌ　（ｉｉ）抗高血圧性化合物の量を
変化させて含有することができる。 （ｉ）　：　（ｉｉ）の重量比は約２５：１、好ましく
は約１０：１の範囲であることができる。併用において
（１）単独または（１）および（１１）の活性成分のほ
かに、本発明の組成物は必要に応じてまたは所望により
他の通常の薬剤的に許容し得る配合成分も含有させるこ
とができる。かかる成分は一般に担体まだは希釈剤を意
味する。 適切な用量形態にあるかかる組成物の製造には、通常の
操作を利用することができる。どのような用量形態であ
っても、本発明の薬剤的に有効な量を含有するものであ
る。 併用組成物は、経口的にまたは経口以外で例えば非経口
的に、通気法で、局所的に、直腸的などで、例えば経口
投与としては、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、液剤など
、非経口投与としては、懸濁乳剤など、静脈投与として
は、液剤および局所投与としては、軟膏、経皮貼剤など
を投与することができる。 心臓血管用としての人間に対する治療用暇は、必要に応
じて変化させることができる。 一般に本発明の組成物の日用量は約６０００〜１１０１
ｎ、好ましくは、約３０００〜２０〜の範囲であること
ができる。 心臓血管用として一回の用量形態を製造するために担体
物質と併用することができる活性成分の量は、治療され
る宿主および投与の特定方法に依存して変化する。例え
ば経口投与に企図される処方は、全組成物の約５〜９５
％を変化させることができる担体物質の適切なそして通
常の量と配合される活性薬剤５■〜５ｆＩを含有するこ
とができる。用量単位形態は、一般に活性成分約２０〜
ｓｏｏ１ｍｇを含有するものである。 しかしながらあらゆる特定患者に対する特定の一服用量
レベルは使用される特定化合物の活性、年令、体重、全
身状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率、薬
剤併用および治療を受ける特定疾患の重さを包含する様
々な因子に依存する。 本発明の組成物は、式［まだは１Ａ化合物により損害を
受けた内皮面での血小板蓄積を阻害する。この阻害効果
は抗高血圧性化合物の存在によって相乗される。 従って本発明の組成物は、血栓症を治療するのに有用で
あり、急性および慢性の欝血性心麻痺の処置にも有用で
ある。 試験動物（ウサギ）での本発明の組成物の生体内試験は
本組成物が血小板関連動脈血栓形成を低下させるのに薬
剤的に有効であることを示すために使用することができ
る。 本発明の併用組成物を包含している抗血栓性式ｌまたは
［Ａ化合物による抗高血圧性化合物の相乗作用を実証す
るために、試験動物（ウサギ）でこれらの化合物の効果
を別々に次に組み合わせて定量することができる。抗高
血圧剤単独および本発明の式１またはＩＡ化合物と併用
した異なる種類の効果もまた比較のために定量すること
ができる。使用される方法は、同時係属中の出願、代理
人ドケットナンバー１７０６２．１９８４年６月４日に
出願された米国出願番号第６１７．２９３号に記載され
、これは本明細書に引用される。 静脈投与用組成物が使用される用途に対しては、１日当
たり体重ｌ　Ｋ９につき式Ｉおよび／またはＩＡを有す
る化合物０．２〜１０■（好捷しくけ１〜８ｍｇ）が適
当な用量範囲であり、経口組成物が使用される場合は、
ＩＢ′当たり体重Ｉ　Ｋｙにつき式１および／またはＩ
Ａを有する化合物約１〜５０ｍｇ、好寸しくは１０〜４
０ｍｆ／／Ｋｆが適当な用量範囲である。 喘息治療の場合に経口投与におよび吸入に適当な本発明
の薬剤組成物は、各々活性成分の予め定量された量を含
有するカプセル剤、カシェ−剤または錠剤のような個別
的単位として、散剤または顆粒剤としてまたは、水性液
、非水性液、水中油型乳剤または油中水型乳剤中の液剤
または懸濁液剤として存在させることができる。かかる
組成物は薬学のあらゆる方法によって調製することがで
きるが方法はすべて１種またはそれ以上の必要成分を構
成する担体と活性成分を結合させる段階を包含する。一
般に組成物は、活性成分を液体担体まだは微細に分割し
た担体またはその両方と均質に且つ緊密に混和し、次に
必要に応じて生成物を所望の体裁に形をとることによっ
て調製する。例えば、錠剤は所望により１種またはそれ
以上の補助成分と圧縮または成形することによって調製
することができる。 圧縮錠剤は、適当な機械で所望により結合剤、潤滑剤、
不活性希釈剤、潤滑、界面活性または分散剤と混合され
る活性成分を散剤または顆粒剤のような流動性のよい形
態に圧縮することによって調製することができる。成形
錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合
物を成形することによって生成することができる。望ま
しくは、各錠剤が活性成分５０〜５００　ｍｆを含有し
、各カシェ−およびカプセル剤が活性成分５０〜５００
　ｍｆを含有する。 本発明を実施するために出願人によって企図される最良
の方法が次の実施例で例示される。ｔかしながら特許請
求の範囲で示される通りであり、限定を意味するもので
はない。 実施例１ 段ＩＭ　Ａ　：　２−　（０−メトキシフェニルチオ）
安息香酸 ０−メトキシチオフェノール７０　Ｆ　（０，５モル）
、０−ヨード安息香酸１２０．５　ｆ（化４８６モル）
、水酸化カリウム８１．７　ｔ（１，４６モル）、銅末
８！Ｍ’（１，３４モル）および水８００　ｃｃ　の混
合液を還流下で３時間攪拌した。熱い反応混合物を１過
し、ｐ液をシーライトで再びｒ過した。沢液を濃塩酸で
酸性化した。沈殿を分離し、水で十分に洗浄し、７０℃
で真空内で乾燥して標記化合物を得た。（ｒｒｌ、ｐ、
１９８〜２００℃）段階Ｂ：エステル−（０−メトキシ
フェニルチオ）安息香酸塩 メタノール３．５ｔに段階Ａの酸１１５１を溶解し、硫
酸２５　ｃｃ　を徐々に添加した。還流下で７２時間攪
拌した。反応混合物を室温”に冷却し、重炭酸ナトリウ
ム１００２を分けて添加した。さらに１時間攪拌し、１
過し、ｒ液をストリッピングして乾固した。残渣を塩化
メチレンに溶解し、溶液を水で３回洗浄した。溶液を乾
燥し、オイルにストリッピングして凝固した。（ｍ、　
ｐ、８２〜８４℃）段階Ｃ：３−（０−カルボメトキシ
フェニルチオ）−４−メトキシベンズアルデ 段階Ｂのエステル１１７　ｆ　（０，４２７モノリを１
．２−ジクロロエタン１５００ｃｃＫ溶解し、攪拌しな
がら水浴で冷却した。四塩化チタン２００ｃｃ　（３４
５Ｆ、１．８２モル）を速い流加速度で添加した。ジク
ロロメチルメチルエーテル１５４＠（１，３４モル）も
またかなり速く添加した。混合物を窒素雰囲気下で一晩
攪拌し、次に氷に注ぎ入れた。振盪後有機相を分離し、
水相を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機相を
水で２回洗浄し、乾燥Ｙ、オイルにストリッピングして
結晶化した。（ｍ、、ｐ、９９〜ｔｏ４℃） 段階！２：３−（０−カルボキシフェニルチオ）−４−
ヒドロキシベンズアルデヒド 氷酢酸１５００　ｃｃ　および４８％臭化水素１．５０
０ｃｃ　の混合物中段階Ｃのアルデヒド１２６２を油浴
中ｉ５ｏ℃で非脱メチル化生成物の痕跡が残存しなくな
るまで（４〜５日）機械的に攪拌しながら加熱した。反
応混合物を冷却し、水７ｔに注ぎ入れた。沈殿を分離し
１水で十分に洗浄し、真空内７０℃で恒量まで乾燥した
。物質はさらに精製せずに次の段階で使用した。 段階Ｅ　：　３−　（０−カルボキシフェニルチオ）ギ
酸（９８〜ｉｏｏ％）　９００　ｃｃ　中段階りのアル
デヒド９１．３ｆ、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド
２７．４　ｔおよびギ酸ナトリウム４４．９　ｆを１　
／４　時間還流した。混合物を冷却し、冷却水２１／２
　ｔに注ぎ入れた。 沈殿を分離し、水で洗浄し、７５℃で真空乾。 燥した。物質は次の段階で利用するのに十分純粋であっ
た。 段階Ｆ二２−シアノー６Ｈ−６−オキツージベンソ［ｂ
、・ｅ〕［１，４］オキサチ酢酸エチル４００　ｃｃ　
中段階Ｅのニトリル８．４２およびジシクロヘキシルカ
ルボジイミド１９．１６　ｆ　（３モル当量）を室温で
一晩〜緒に攪拌した。反応混合物をｄコ過しジシクロヘ
キシル尿素を除去した。１″′液をストリッピングして
乾固した。残渣を少量の酢酸エチルで粉砕　９ｊ過して
生成物を得、直接次の段階で使用した。 段階Ｇ：３−（Ｑ−ヒドロキシメチルフェニルチオ）−
４−ヒドロキシベンゾニ トリル テトラヒドロフラン７５０　ｃｃ　に段ＩＩ　Ｆ　（７
））ニトリル３　＋、２Ｑ（０，１２３モル）を溶解し
、ナトリウムボロハイドライド１０．４　ｙ　（０，２
７４モル）を添加した。その溶液を室温で１１／２時間
攪拌した。あわ立ちが止むまで少量の水を分けて添加し
た。テトラヒドロフランを蒸発によって除去した。残渣
を酢酸エチル、水および希塩酸で振盪した。有機相を分
離し、水相を酢酸エチルで３−回抽出した。合わせた有
機相を２回少容量の水で洗浄、乾燥して濃厚な油にスト
リッピングし、それだけで次の段階で使用した。 段階Ｈ：　２−シアノ−６Ｈ−ジベンッ［ｂ。 ｅ］（１，４）オキサチェピン 段階Ｆの粗ニトリル（収率１００％と仮定、０、１２３
モル）およびジシクロへ半ジルカルボジイミド３８ｆ（
５０％過剰）を１０５〜１１０℃で１１７２時間攪拌し
た。反応混合物を冷却し、塩化メチレンで抽出した。ジ
シクロヘキシル尿素を除去するためにｆ過し、ｅ液をス
トリッピングして乾固した。少量の酢酸エチルで粉砕、
ｒ過、ストリッピングして乾固した。熱ベンゼンで４回
抽出し、合わせ雄出液をストリッピングして乾固した。 ベンゼンで溶離するシリカゲルカラムでクロマトグラフ
ィ処理して標記生成物を得た。 （瓜ｐ、　１４５〜１４７℃） 実施例２ ６Ｈ−ジベノツ［ｂ、ｅ）［１，４）オキサチェピン１
のニトリル３．２７を２０％水酸化ナトリウム５０　ｃ
ｃ　およびエタノール５０　ｃｃの混合液中で５時間還
流した。生成した澄明＠液を室温で一晩放置した。エタ
ノールを蒸発させた。残渣を水２００　ｃｃ　で希釈し
、蒸気浴上で加熱して溶解させた。１過し、１液を酸性
化した。沈殿を分離、洗浄、７５ｃで真空乾燥して標記
生成物を得た。 （ｍ、　ｐ、　２２５〜２２７℃） 実施例３ ６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅ］［１，４：Ｉｆオキサチェピ
ン−２−カルボン酸−１１，１１−ジオキシド 実施例２の酸１．３ｆ！を氷酢酸５０　ｃｃ　に懸濁さ
せ、３０％過酸化水素７−ｃｃ　を添加した。 徐々に７５℃に加熱し、５時間攪拌した。反応混合物を
室温で一晩放置した。沈殿を分離、酢酸で洗浄、乾燥し
て標記生成物を得た。 （ｍ、　ｐ、　２７９〜２８２℃） 実施例４ ２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンッ［ｂ。 ６Ｈ−ジベンッ［ｂ、ｅ］［１，４）オキサチェピン−
２−カルボン酸１０ミリモルをテトラヒドロフラン７５
　ｃｃ　に溶解し、テトラヒドロフラノ中ボランの１モ
ル溶液１２　ｃｃを包囲温度で徐々に添加し、３時間攪
拌し、水２０　ｃｃ　を添加し、テトラヒドロフラノを
蒸発させ、残渣を水で希釈して濾過した。粗生成物をエ
タノールで結晶化した。 実施例５ ２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンッ〔ｂ。 ｅ：］（］１，４：］オキサチェピンー１１１１−ジオ
キシド 上記実施例３で調製した酸７２５ｍｇ（２，５ミリモル
）をＴＨＦ　２５　ｃｃ　Ｋ＠解し、トリエチルアミン
３０３＋＋ｖ（３ミリモル）を添加した。生成した溶液
を氷および水浴で冷却し、次にクロルギ酸エチル２９８
■（２７５ミリモル）を徐々に添加してＥｔ３Ｎ、Ｈα
の沈殿を得た。懸濁液を冷所で５分間攪拌し、次に９５
　ｍｆ　ＮａＢＨ＋　（２，５ミリモル）をそして徐々
に水ＩＣＣを添加して、混合物を緩かにあわ立たせた。 冷所で１時間攪拌した後、冷却浴を除去し、混合物を室
温に暖めておき、水５ｃｃ　で希釈した。ＴＨＦを蒸発
除去し、残留水性残渣をＥｔＯＡｃ　で抽出した。抽出
液を水で３回洗浄、乾燥、固形分を含有する無色の油に
ストリッピングした。薄層クロマトグラフィはこの段階
で４〜５スポツトを示す。試料を取りＴＨＦに溶解し、
ＮａＢＨ４／Ｈ２０を添加して処理してこれらの数スポ
ットを２種に変化させた。生成物部分を前のように同様
に仕上げた後、同様の処理をし、二つの生成物の粗混合
物をシリカゲルでクロマトグラフィ処理して白色固体を
得（はとんど極性化合物入ヘキサンで粉砕、濾過して標
記化合物、３０５■、ｍ、　ｐ、　１４８〜１５０　、
計算値：Ｃ：６０．８５、Ｈ：４．３８、Ｓ：１１．６
０、実測値：　Ｃ：　６０．９１、Ｈ：４．４５、Ｓ：
１１、４７を生成した。 実施例６ ６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅ］［１，４］オキサチェピン−
２−カルボキサルデヒド−１１゜１１−ジオキシド 塩化メチレン４０　ｃｃ　中２−ヒドロキシメチル−６
Ｈ−ジベンッ［ｂ、ｅ］［１，４］オキサチェピン−１
１，１１−ジオキシド（実施例５の）５５２■（２ミリ
モル）＠液にピリジニウムクロロクロメート６５０〜（
３ミリモル）を添加した。室温で３時間攪拌した後、反
応混合物をシーライト床で濾過した。 沢液を蒸発乾固させて得た残渣を溶離液として酢酸エチ
ルおよびトルエン１：４混合液を用いるシリカゲルカラ
ムでクロマトグラフィ処理してアルデヒド５３０ｍ９を
白色固体、ｍ、　ｐ、１９０〜１９２として生成した。 計算値二ｃ：６１．３０、Ｈ：３．６７、Ｓ：１１．６
９実測値：Ｃ：６１．４１、Ｈ：　３．５７、Ｓ　：　
１２．０３実施例７ ６Ｈ−ジベンツ（ｂ、ｅ）Ｃｉ、４〕オキサチェピン−
２−カルボン 段階Ａ：３−（０−（ヒドロキシメチル）フェニルチオ
）−４−ヒドロキシ安息 香酸 ０−メルカプトベンジルアルコール２５２（０，１８モ
ル）、３−ヨード−４−ヒドロキシ安息香酸３９．６２
（０，１５モル）、銅末１１、４３　ｆ　（０，１８モ
ル）、４０％水酸化カリウム水溶液７０ｃｃ（０，５モ
ル）および水３００　ｃｃ　の混合物を窒素雰囲気下に
置き、還流下で１８時間攪拌した。冷却後、混合物を水
４００　ｃｃ　で希釈し、酢酸エチル１００　ｃｃで２
回抽出して中性生成物を除去した。水性留分を濾過し、
ｒ液を濃Ｈαで酸性化して標記化合物を油として生成し
、凝固し、濾過した。固体生成物３２．８７を得た。 段階Ｂ：エステル−（ＯＬ＋−１ドロキシメチル）フェ
ニルチオ）−４−ヒドロキシ安 息香酸塩 段階Ａで調製した酸３２．５　ｒを硫酸１　ｃｃを含有
するメタノール１０００　ｃｃ　中で２日間還流した。 メタノールを蒸発除去し、残渣を酢酸エチル１ｔに溶解
し、溶液を水、１０チ重炭酸ナトリウム水溶液、再び水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、油に蒸発させて放
置時に結晶化した、３４２゜ 段階Ｃ：メチル６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ：］（１，４）
オキサチェピン−２−カル ボキシレート 段階Ｂからのエステルａ　４ｔ　（０，１１１モル）を
テトラヒドロフラン６５０　ｃｃ　に溶解し、ジカルボ
ン酸ジエチルアソ゛２３．４　ｆ（０，１３４モル）を
添加した。生成溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラ
ン２５０　ｃｃ中トリフェニルホスフィン３２．３９　
（０，１２３モル）溶液を満願した。生成溶液を冷所で
さらに３０分間攪拌した。＠媒を蒸発除去Ｌ１残渣に四
塩化炭素７００　ｃｃ　を添加した。混合物を室温で３
０分間攪拌し、次に不溶分を濾過し、ｆ液を標記油状で
ある粗生成物へ蒸発させ、さらに精製せずにそれだけで
加水分解した。 段階Ｄ：６Ｈ−ジベンツ（ｂ、ｅ：）（１，４）オキサ
チェピン−２−カルボン酸 段階Ｃからの粗エステルを２０％水酸化ナトリウム水溶
液５００　ｃｃ　およびテトラヒドロフラン５００　ｃ
ｃ　の混合液中で１６時間緩かに還流した。冷却後、層
を分離し、有機層を蒸発させ、残渣を水１ｔで希釈した
。不溶分を濾過し、Ｐ液を酢酸エチルで２回抽出し、次
に濃Ｈαで酸性化して濾過の際、標記の粗化合物２３ｔ
を生成した。これを氷酢酸２８〇−ｅｅ　と蒸気浴上で
加熱し、混合物を温めながらｔ′Ｊ過しだ。ｆ液を１０
０　ｅｅ　容量に濃縮し、生成懸濁液を再び１５分間加
熱し、次に冷却し室温で一晩放置した。ｉ″Ｉ過して精
製生成物１５、９　ｆ　、ｍ、　ｐ、２２５〜２２７’
を生成した。 実施例８ ６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ］［１，４］オキサチ実施例７
のカルボン酸３８０■を氷酢酸３８ｃｃ　に暖めながら
溶解した。反応混合物を４０℃で油浴に置き、平衡後、
３０％過酸化水素ｌ、５　ｃｃ　を添加した。溶液が澄
明になるまで混合物を４０℃で３１／２　時間攪拌した
。水３００　ｃｃ　で希釈し、沈殿を濾過によって分離
して標記生成物を得た。 （ｍ、　ｐ、　２８４〜２８６°分解）実施例９ ２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンゾＣｂ％、ｅ〕［
１，４’３オキサチェピン−１１−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ
、ｅ］（１，４）オキサチェピノ−２−カルボン酸−１
１−オキシド１０ミリモルをテトラヒドロフラン７５　
ｃｃに溶解し、テトラヒドロフラン中ポランの１モル濃
度溶液１２　ｃｃ　を包囲温度で徐々に添加し、３時間
攪拌し、水２０　ｃｃ　を添加し、テトラヒドロフラン
を蒸発させ、残渣を水で希釈してｒ遇した。粗生成物を
エタノールで結晶化した。 実施例１０ ６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ］［：１，４］オキサチェピン
−２−カルボキサルデヒド−１１−オキシド 対応する１１．１１−ジオキシドを実施例９の２−ヒド
ロキシメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅ］（１，４）オ
キサチェピン−１１−オキシドに置き換え、実施例６で
記載した操作を用いて標記化合物を得た。 実施例１１ ８−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｅ）〔１，４］］
オキサチェピンー２−カルポキサルＣＨ２α２ｌＯＩｎ
ｌ）中８−フルオロー２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジ
ベンツ［ｂ、ｅｌ（１，４’Ｊオキサチエピン（８５＋
＋ｙ、　０．３’２４ミリモル）の溶液にｍ−クロロ過
安息香酸（６８ｍ＠、０．３３モル）を添加し、混合物
を室温で１６時間攪拌した。Ｃａ（ＯＨ）ｔ　（０，５
９）を添加し、２０分間攪拌し、次にシーライト（ケイ
ソウ土）床で濾過しだ。ｆ液を蒸発させ、固体残渣をヘ
キサン（２０ｍｌ）でスラリーにし、不溶性物質を１遇
して８−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベ
ンツ［ｂ、ｅ：］（１，４）］］オキサチェピンー１１
−オキシを得た。 ２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅｌ（１
，４）オキサチェピン−１１゜１１−ジオキシドを８−
フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンツ［ｂ
、ｅｌ（１，４）オキサチェピン−１１−オキシドに置
き換え実施例６で記載した操作を用いて、標記化合物を
生成した。 実施例１２ ８−フルオロ−６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅｌ［１，４］オ
キサチェピン−２−カルボキサルデヒド−１１，１１−
ジオキシド ２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅｌ［１
，４］オキサチェピン−１１゜１１−ジオキシドを８−
フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンツ（ｂ
、ｅ：）［１，４］オキサチェピン−１１，１１−ジオ
キシドに置き換え、実施例６で記載した操作を用いて標
記化合物を生成した。 実施例１３ ９−フルオロ−６Ｈ−ジベノツ［ｂ、ｅ）［１，４］オ
キサチェピン−２−カルボキサルデヒド−１１−オキシ
ド ＣＨｔＣｌｔ　（２５ｍｌ　）中９−フルオロー２−ヒ
ドロキシメチル−６Ｈ−ジベンツ［ｂ、、ｅｌ（１，４
，：ｌオキサチェピン（１７０ｙｖ、０．６５ミリモル
）の溶液にｍ−クロロ過安息香酸（１３６ｍＷ、０．６
６ミリモル）を添加し、室温で１８時間攪拌した。ｃａ
（ＯＨ）２（０，５グ）を添加し、２５分間攪拌し、次
にシーライト床で３＝１過しだ。ｅ液を蒸発させ、残渣
をへキサ、ン（５０ｍ）でスラリーにし、不溶性物質を
ｔ−ｊ過して９−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６
Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅｌ［１，４］オキサチェピン−１
１−オキシドを得た。 ２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンツ［：ｂ、ｅｌ［
１，４］オキサチェピン−１１゜１１−ジオキシドを９
−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンツ［
ｂ、ｅ’）［ｌ、４〕オキサチェピン−１１−オキシド
に置き換え、実施例６で記載した操作を用いて、標記化
合物を生成した。 実施例１４ ９−フルオロ−６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅｌ（１，４）オ
キサチェピン−２−カルボキサルデヒド−１１，１１−
ジオキシド ２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅｌ〔１
，４）オキサチェピン−１１゜１１−ジオキシドを９−
フルオロ−２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンツ（ｂ
、ｅ：）［１，４：］］オキサチェピンー１１．１１−
オキシに置き換え、実施例６で記載した操作を用いて標
記化合物を生成した。 実施例１５ ６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅｌ（１，４）オキサチェピン−
９−カルボキサルデヒド−１１゜１１−ジオキシド ２−ヒドロキシメチル類似体を９−ヒドロキシメチル−
６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅｌ（１゜４〕オキサチェピン−
１１，１１−ジオキシドに置き換え、実施例６で記載し
た操作を用いて標記化合物を生成した。 実施例１６ ２−（Ｎ−フェニルイミノメチル）−６）Ｉ−ジベンツ
（ｂ、ｅｌ（１，４］オキサチェピンベンゼン１５０ゴ
中６Ｈ−ジベンツ（ｂ。 ｅ〕〔１，４〕オキサチェピン−２−カルボキサルデヒ
ド−１１，１１−ジオキシド（実施例６からの）ｏ、ｏ
ｉモルおよびアニリン０．０１モルの混合物を還流下水
を共沸除去しながら加熱して標記化合物を生成した。 実施例１７ ．９−シアノ−６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅ］［１゜４〕オ
キサチエピン 段階Ａ　：　２−　（０−アミノフェニルチオ）−４−
二トロ安息香酸 油浴中１６０〜１７０℃で２−アミノチオフェノール４
６６　ｆ　（３，７２モル）、２−クロロ−４−二トロ
安息香酸２５０　Ｓ’　（１，２４モル）、キノリン１
．２５７．酸化第１銅１９２ｆＣ１，３４モル）お工び
ピリジン１２５ゴの混合物を機械的に攪拌りながら９０
分間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃塩酸１．　ｓ
　７　を次に水６２５ゴを添加した。 沈殿を分離し、水で十分に洗浄した。洗浄した沈殿を沸
騰メタノールで抽出し、ｆｊ過しだ。 熱いｒ液を木炭で処理、濾過してストリッピングし、乾
固した。残渣を水性水酸化ナトリウムに溶解し、濾過し
て木炭で処理した。Ｊ３液を酸性化して沈殿を分離した
。（収量：３８７） 追加生成物：塩基性抽出からの不溶性残渣を水に取り、
シーライトで濾過しそして酸性化した。沈殿を分離し、
酢酸エチルに溶解した。木炭で処理、濾過してストリッ
ピング乾固した。（収量＋２３　ｆ　） 段階Ｂ：２−（０−ヒドロキシフェニルチオ）−４−二
トロ安息香酸 段階Ａのアミノ酸１０．１５　ｙ　（３ｓミリモル）を
水７５ｒｎｌに懸濁させ、濃硫酸４ｇ（７，３６ｙ、７
５ミリモル、１５０ミリ当量）を添加した。混合物を水
浴で冷却し、０〜５℃で硝酸ナトリウム３．６５７　ｆ
　（５３ミリモル）を分けて添加した。懸濁液を冷所で
２０分間攪拌した。フルオロホウ酸ナトリウム１０り（
９１ミリモル）を添加し、さらに２０分間攪拌した。沈
殿した粗フルオロホウ酸ジアゾニウム（ｄｉａｚｏｎｉ
ｕｍｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ　）を分離し、５０％硫
酸２５０ｍ１に沈殿を懸濁させ、油浴中で４５分間９０
〜１００℃で加熱した。 混合物を冷却し、沈殿を分離した。（収量ニア、　７６
　Ｆ　） 段階Ｃ：　２−　（０−ヒドロキシフェニルチオ）−４
−二トロベンジルアルコール 段階Ｂの酸４２　ｆ　（０，１４４モル）をテトラヒド
ロフラン５７５ｄに溶解し、窒素雰囲気上室温でテトラ
ヒドロフラン（１モル濃度溶液として）中ポラン２７５
ｍｇ（０，２７５モルＢＨ４ｌ）を流加した。室温で一
晩攪拌し起。 過剰の水を徐々に添加して濃縮しテトラヒドロフランを
除去した。酢酸エチルで抽出し１酢酸エチル溶液にシリ
カゲル１２０りを添加した。シリカゲル１５００Ｆのカ
ラム上に混合物を装填し、２０チ酢酸エチル／ベンゼン
で溶離して純粋なジオールを得た。 （ｍ、ｐ。１３１〜１３３℃） 段階Ｄ＝９−二トロー６Ｈ−ジベンツ［ｂ。 ｅ　］　（１，４）オキサチェピン 段階Ｃのジオール４．６２およびジシクロヘキシルカル
ボジイミド１７．１　？　（５モル当量）を１１０〜１
１５℃で４〜５時間−緒に攪拌した。混合物を冷却、テ
トラヒドロフラン２５０ゴに溶解して濾過した。シ４液
へシリカゲルを添加し、ストリッピングして乾固した。 残渣をシリカゲル３１０１０カラム上に装填し、ベンゼ
ン／ヘキサン５０：５０で溶離した。ストリッピングし
て乾固し、標記生成物を得だ（ｍ、　ｐ、　１１２〜１
１３℃）。 段階Ｅ二９−アミノー６Ｈ−ジベンツ〔ｂ。 ｅ）［１，４］オキサチエピン 段階りのニトロ化合物７．９２　ｆをテトラヒドロフラ
ン１５０ｄに溶解し、濃塩酸５０ｍ１Ｖを添加した。混
合物を冷水浴に置き、塩化第一スズ２水和物２２．７　
ｔ　（３モル当量＋ｌθ％）を分けて添加した。室温で
５１７２　時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、４
０％水性水酸化ナトリウムで塩基性ＫＬ、酢酸エチルで
抽出した。有機物質を水で洗浄、乾燥、スートリッピン
グして乾固した。（収量二組アミン７、２２　Ｆ　） 段ＩＶＦ　：　９−シフ／　−６Ｈ−シヘンッ（ｂ　。 段階Ｅのアミン１．５５　ｆ　（６，７７ミリモノりを
ＩＮ塩酸３６−に懸濁させ、混合物を水浴で冷却した。 水１０ｄ中硝酸ナトリウム５０２■（７，２８ミリモル
）の溶液を徐々に添加して、温度を０〜５℃に保持した
。混合物を冷所で１５分間を攪拌した。炭酸ナトリウム
水溶液でｐＨ７に中和した。混合物を水５０ゴ中シアン
化第１銅１．３７　Ｆ　（１５，３ミリモル）およびシ
アン化ナトリウム２．Ｏｒ（３０，８ミリモル）の冷却
溶液に０〜５℃で徐々に添加した。沈殿を濾過で回収し
、水で十分に洗浄した。沈殿をテトラヒドロフランに溶
解し、シリカゲルを添加し、テトラヒドロフランを蒸発
させた。残渣をシリカゲルカラム上に装填しベンゼン／
ヘキサン５０：５０で溶離した。溶媒を除去して標記生
成物を得た。（ｍ、　ｐ、１３６〜１３７℃）実施例１
８ ９−シアノ−６Ｈ−ジベンツ〔ｂ、ｅ〕〔ｌ。 ４〕オキサチェピン−１１，１１−ジオキシ〜 実施例１７の９−シアノ−６Ｈ−ジベシツ［ｂ、ｅ〕（
１，４）オキサチェピノ８５０ｍｇ（３，５６ミリモル
）を塩化メチレノ５０ゴに６解した。８５％ｍ−クロロ
過安息香酸２．３Ｓ’（１１，３ミリモル）を添加し、
室温で２時間攪拌した。過剰の水酸化カルシウムを添加
し、２，３分間攪拌を続けた。反応混合物をシーライト
で濾過し、ｆ液をストリッピングして乾固した。ベンゼ
ン中２５％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上での残渣
を、クロマトグラフィ処理して標記生成物を得た。 （ｍ、　ｐ、　１７７〜１７９℃） 実施例１９ ６Ｈ−シベンツ［ｂ、ｅ〕（１，４）オキサチェピン−
９−カルボキサルデヒド ギ酸２５＃＋７！中実施例１７の９−シアノ−６Ｉ】−
ジベンツ［ｂ、ｅｉ　（１，４］オキサチェピン８５０
■（３，５６ミリモル）の攪拌溶液にニッケルおよびア
ルミニウムの１：１合金（５０ｍｙ）を添加した。混合
物を還流下１６時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣
をシリカゲル上でクロマトグラフィ処理して精製して標
記化合物を生成°した。 実施例２０ ６Ｈ−ジベンツ［ｂ　＊　ｅ　］　［１，４：］］オキ
サチェピンー２−カルボキサルデヒ ド施例、１７の９−シアノ−６Ｈ−ジベシッ［ｂ、ｅ）
［１，４’：ｌオキサチェピンを実施例１の２−シアノ
−６Ｈ−ジベンッ〔ｂ、θ〕（１，４）オキサチェピン
に置き換えたほかは実施例１９の操作を行ない、標記化
合物を得た。 実施例２１ ６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅ〕［１，４］オキサチェピン−
９−カルボキサルデヒド−１１−オキシド ２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンン［ｂ、ｅｌ［１
，４］オキサチェピン１１．１１−ジオキシドを９−ヒ
ドロキシメチル−６Ｈ−ジベンツ（ｂ、ｅ）［１，４］
オキサチェピン−１１−オキシドに置換して実施例６で
記載した操作を用い、標記化合物を生成した。 実施例２２ ２−フルオロ−６Ｈ−ジベンツ（ｂ、ｅ）［１，４］オ
キサチェピン−９−カルホキサル２−ヒドロキシメチル
−６Ｈ−ジベンン［ｂ、ｅｌ［１，４’：ｌオキサチェ
ピン１１゜１１−ジオキシドを２−フルオロ−９−ヒド
ロキシメチル−６Ｈ−ジベンツ（ｂ、ｅ）（１，４］］
オキサチェピンー１１−オキシに置き換え、実施例６で
記載した操作を用いて標記化合物を生成した。 実施例２３ ３−フルオロ−６Ｈ−ジベンッ［ｂ、ｅ）］［１，４〕
オキサチェピン−９−カルポキサルデ２−ヒドロキシメ
チル−６Ｈ−ジベンッ〔ｂ、ｅ〕〔１，４〕オキサチェ
ピン−１１゜１１−ジオキシドを３−フルオロ−９−ヒ
ドロキシメチル−６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅ：］（１，４
）オキサチェピン−１１−オキシドに置き換え、実施例
６で記載した操作を用いて標記化合物を生成した。 実施例２４ ２−フルオロ−６Ｈ−ジベンッ［ｂ、ｅ：］［：］１．
４］オキサチェピンー９−カルボキサルデヒド１１．１
１−ジオキシド ２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅ］（１
，４）オキサチェピン−１１゜１１−ジオキシドを２−
フルオロ−９−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンツ［ｂ
、ｅ）［：１，４］オキサチェピン−１１，１１−ジオ
・キシドに置き換え、実施例６で記載した操子を用いて
、標記化合物を生成した。 実施例２５ ３−フルオロ−６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅ］［１，４］］
オキサチェピンー９−カルボキサルデヒド１１．１１−
ジオキシド ２−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅ］（１
，４）オキサチェピン−１１゜１１−ジオキシドを３−
フルオロ−９−ヒドロキシメチル−６Ｈ−ジベンツ［ｂ
、ｅ］（１，４）］］オキサチェピンー１１．１１−ジ
オキシに置き換え、実施例６で記載した操作を用いて標
記化合物を生成した。 手続補正書 昭和５９年１２月６　日 特許片長′し志賀　学殿 １、事件の表示昭和５９年　特許願第２２４２５９　号
３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 氏名　メルク　フロスト　カナダ、インコーホレーテッ
ド（名称） ４、代理人 ５、補正の対象　「明細書」 ６　補正の内容　別紙のとおり １！Ｉｌａ書の浄書内容に変更なし 別紙のとおり、明細書１通を提出致します。 上申：出願当初手書明細書を提出致しましたが、この度
タイプ印書明細書を提出致しますので差替えお願い致し
まず。 手続補正書 昭和５９年１２月６　日 特許庁長官志賀　学殿 １、事件の表示昭和５９年　特許願第２２４２５９号２
、発明の名称 プロスタグランジン拮抗物質 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 八−メルク　フロスト　カナダ、インコーホレーテッド
４、代理人 ５、補正の対象　明細書の「発明の詳細な説明」の欄（
１）明細潜第６５頁第５行目の 「２２５〜２２７°」を 「２２５〜２２７°Ｃ」と訂正する。 （２）同上第６５頁第１６行目の 「２８４〜２８６°」を 「２８４〜２８６°Ｃ」とＪＪ正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ％式％ の化会物または薬剤的に許容し得るそれらの塩。 （式中、２はチオ、スルフィニルまたはスルホニルであ
   る。 ｒｔ　、およびＲ７は各々独立的に水素、ハロゲン、ア
   ミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 Ｃ１〜Ｃ，アルキルチオ、Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ、チオ
   ール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフイニル、Ｃ１〜Ｃ４ア
   ルキルスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
   メチルチオ、シアノ、ニトロ、アラルキル、ヒドロキシ
   アルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルキルアミノ、各アルキル基が
   １〜４個の炭素を有するジアルキルアミノである、また
   はＲ１およびＲ２は共に結ばしてヒドロキシまたはケト
   官能熱を有するまたは有しない３または４個の炭素原子
   を有するポリメチレン鎖を形成スル。 Ｘは０ＸＮ−Ｒ”であり　Ｒ３は水素、Ｃ５〜Ｃ４アル
   キル、アリール、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
   Ｃ１〜Ｃ。 アシルオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノまた
   は各アルキル基が１〜４個の炭素を有するジアルキルア
   ミノである。または式 ％式％ を有する基において、Ｙは各々０またはＳまたはＲ６が
   Ｈ，Ｃ，−Ｃ，アルキル、低級アルカノイル、ベンゾイ
   ル、トリフルオロアセチルまたはＣＮであるＮＲ’で必
   り、Ｒ４およびＲ５は各々独立的に水素またはＣ５〜Ｃ
   ４アルキルでやるそしてＲ４およびＲ５間の破線はＲ４
   およびＲ５が水素でない場合の任意の結合を表わす。）
   。 ２、該化合物が式ＩＡ（式中２はスルフィニルまたはス
   ルホニルである　Ｒ２は水素であるおよびＲ１は８位ま
   たは９位にあってフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノま
   たは水素である。）を有するまたは該化合物が式ｌ（式
   中Ｚはスルフィニルまたはスルホ／ニルである、Ｒ２は
   水素であルオ、［：　ヒＲ’は２位または３位にあって
   フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノまたは水素である。 ）を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、　該化合物が式ＩＡＣ式中２はスルフィニルまたは
   スルホニルである　Ｃ２は水素であるおよびＲ′は８位
   または９位にあってフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ
   捷たは水素であるおよびＸはオキソである。）を有する
   まだは該化合物が式Ｉ（式中２はスルフィニルまたはス
   ルホニルである　Ｒ２は水素であるＲ１は２位まだは３
   位にあってフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ捷たは水
   素であるおよびＸはオキソである。）を有する特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ４、　該化合物が式ＩＡ（式中２はスルホニルである、
   Ｒ２は水素であるおよびＲ１は８位寸たは９位にちっと
   フルオロ、クロロ、ブロモ、アミノまたは水素であるお
   よびＸはオキソである）を有するまだは該化合物が式ｌ
   （式中２はスルホニルである、Ｒ２は水素である　Ｒ１
   は２位または３位にあってフルオロ、クロロ、ブロモ、
   アミノまたは水素であるお工びＸはオキソである。）を
   有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、６Ｈ−ジベンツ〔ｂ１ｅ〕〔１，４〕オキサチェピ
   ン−２−カルボキサルデヒド−１１，１１−ジオキシド
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６．８−フルオロ−６Ｈ−ジベンッ［ｂ、ｅ］（：　１
   ．４　）オキサチェピン−２−カルボキサルデヒド−１
   １，１１−ジオキシドである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ７、９−フルオロ−６Ｈ−ジベンッ［ｂ’、ｅ：）［１
   ，４］オキサチェピン−２−カルボキサルデヒド−１１
   ，１１−ジオキシドである特許請求の範囲第１項記載の
   化ａ物。 ８、６Ｈ−ジベンッ［ｂ、ｅ］Ｉ：１，４）オキサチェ
   ピン−９−カルボキサルデヒド−１１，１１−ジオキシ
   ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９．２−フルオロ−６Ｈ−ジベンッ［ｂ、ｅ］［１，４
   ］］オキサチェピンー９−カルボキサルデヒド１１．１
   １−ジオキシドである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １０．３−フルオロ−６Ｈ−ジベンッ〔ｂｌ　ｅ〕［１
   ，４］］オキサチェピンー９−カルボキサルデヒド１１
   ．１１−ジオキシドである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １１．６Ｈ−ジベンッ［ｂ、　ｅ　〕［，１，４：］］
   オキサチェピンー２−カルボ半サルデヒドー１１オキシ
   ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、　８−フルオロ−６Ｈ−ジベンッＣｂ、ｅｌ［１
   ，、４］］オキサチェピンー２−カルボキサルデヒド１
   １−オキシドである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １３．９−フルオロ−６Ｈ−ジベンッ（ｂ、ｅ〕〔１，
   ４〕オキサチェピン−２−カルボキサルデヒド−１１−
   オキシドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４．３−フルオロ−６Ｈ−ジベンッ（ｂ、ｅ）（：１
   ，４）オキサチェピン−９−カルボキサルデヒド−１１
   −オキシドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５．２−（Ｎ−フェニルイミノメチル）−６Ｈ−ジベ
   ンツ［ｂ、ｅ）［１，４）オキサチェピン−１０，１１
   −ジオキシドである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 １６．６Ｈ−ジベンツ［ｂ、ｅ〕（１，４’ｌオキサチ
   ェピン−９−カルボキサルデヒドである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １７．６Ｈ−ジベンッ［ｂ、ｅ’ｌｌ［１，４’ｌｌオ
   キサチェピン−２−カルボキサルデヒドである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １８．６Ｈ−ジベンッ（ｂ、ｅ〕［１，４］オキサチェ
   ピン−９−カルボキサルデヒド−１１−オキシドである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９．２−フルオロ−６Ｈ−ジベンッ［ｂ、、ｅ］［１
   ，４）オキサチェピン−９−カルボキサルデヒド−１１
   −オキシドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０、式： を有する化合物を酸化してヒドロキシルメチル置換基を
   カルボキサルデヒド置換基に変換することを特徴とする
   特許請求の範囲第１項記載の化ａ物の製造方法。 ２１、該酸化をピリジニウムクロロクロメート、ｔ−ブ
   チルクロメート、カリウムジクロメート、四酢酸鉛お工
   び２，３−ジクロロ−５゜６−シシアノキノン（ＤＤＱ
   ）から選択される酸化剤で行なうことを特徴とする特許
   請求の範囲第２０項記載の製法。 ２２、該酸化剤ピリジニウムクロロクロメートを使用す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第２１項記載の製法
   。 ２３、プロスタグランジン拮抗物質として有効な特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の量を治療を必要とする哺
   乳類に投与することを特徴とする哺乳類のプロスタグラ
   ンジン作用を拮抗する方法。 ２４、プロスタグランジン拮抗物質として有効な特許請
   求の範囲第１項記載の化合物の量および薬剤的に許容し
   得る担体を包含している哺乳類のプロスタグランジノ作
   用を拮抗する薬剤組成物。 ２５、さらに非ステロイド系抗炎症剤、末梢鎮痛剤、シ
   クロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、Ｈ
   ２受容体拮抗物質、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジ
   ン拮抗物質およびＡＣＥ阻害剤からなる群から選択され
   る第二活性成分の有効量を包含している特許請求の範囲
   第２４項記載の薬剤組成物。