NO865233L - Aromatiske tioetere. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye usymmetriske a-hydroksy-tioetere, hvis svovelatom ved en valens er forbundet med en aromatisk eller heteroaromatisk rest (M), som en eventuelt substituert og/eller med en 6-leddet heterocyklisk ring konden-sert fenylrest, ved den andre valensen forbundet med en lineær rest (L) som oppviser minst 11 karbonatomer om i a-stilling til svovelatomet på den ene siden av kjeden bærer en hydroksyl, som relativt til S-atomet fortrinnsvis er trans-orientert, på den andre siden kan oppvise en eller flere dobbeltbindinger og/eller en fenylenring.

Spesielt vedrører oppfinnelsen forbindelser av formelen

hvori de generelle symbolene har følgende betydninger:

R° er hydrogen eller C,_?-alkanoyl;

R 1 er C^_^alkyl, som kan være substituert med et eller flere halogenatomer med atomnummer høyst 17,

R 2 er en alifatisk rest med 5-15 C-atomer,

A er en enkeltbinding, etylen eller vinylen;

B"*" er C, _7-alkylen eller fenylen;

B 2er en enkeltbinding, etylen eller fenylen;

M er en aromatisk rest av delformelen

med følgende betydninger for symbolene:

R 3 er hydrogen eller C,_,-alkyl;

X er NH, 0, S eller, dersom R 4 er hydrogen, en enkeltbinding; et av symbolene R 4* og R 5 står for hydrogen og det andre for gruppen -CO-R^, eller

4 5 6 7

R og R betyr sammen resten -CO-C(R )=C(R )- eller

-CO-C(R<7>)=C(R<6>)- eller

R4 og R5 betyr sammen med X resten -N=C(R<8>)-C(R<6>)=CH-; hvorved R6 står for -(CH2)b-COOR3, hvori b = 0 til 2;

R7 står for hydrogen eller C,.-alkyl og

R ståor for hydrogen, metyl, metoksy eller halogen,

samt salter av disse forbindelsen så fremt de har saltdannende egenskaper.

Romstrukturen i den ovenfor stående formel I er for de foretrukne forbindelsene, hvori O-atomet av hydroksylgruppen befinner seg i relativt trans-konfigurasjon med S-atomet, er slik å forstå at symbolene på den første linjen ligger over, symbolene på den tredje linjen under fremstillingsplanet (eller omvendt), hvilket for den angitte formelen tilsvarer den gjen-sidige konfigurasjonen (RS)-(SR) for begge de sentrale karbonatomene ifølge Kahn-Ingold-Prelogkonvensjonen.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også fremgangsmåter til fremstilling av de ovenfor definerte forbindelsene ifølge oppfinnelsen, samt farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene som virksomt stoff, og tilsvarende fremstillings-fremgangsmåter, hvorved slike preparater fremstilles på ikke-kjemisk måte. En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er terapeutisk anvendelse av de ovenfor angitte forbindelse og farmasøytiske preparater, spesielt ved lindring og helbredelse av sykdomstilstander hvorved den utpregede Leukotrien-antagoniserende og/eller fosfolipase-hemmende virksomheten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen kommer til uttrykk, som ved allergier av forskjellige typer, frem for alt ved astma, f.eks. ved betennelser, først og fremst i huden og slimhinnene.

For noen år siden ble det påvist, kfr.H.R. Morris et al., Nature 285, 1045-106 (mai 1980) og L. Oerning, S. Hammarstrom og B. Samuelsson: Proe. Nati. acad.' Sei. USA 11_ (4), 2014-2017 (1980), at Leukotriener, spesieltLeukotrien C og D høyst sansynlig som primære formidlere er ansvarlige for en øyeblikke-lig inntreden med overømfindtlighetsreaksjon for bronkokonstrik-

sjonen ved astma.

Det strukturelle grunngitteret for Leukotriener generelt utgjøres av en flerumettet, lineær eicosansyre som bærer karakteristiske substituenter i 1-, 5- og 6-stilling, hvilket for de nevnte viktigste representantene formelmessig kan angis som følger:

LTC-4: R<1>= HOCOCH (NH2 ) CH2CH2CO- ; R<2>= -NHCH2COOH

LTD-4: R1 = H-; R2 = -NHCH2COOH

LTE-4: R<1>= H-; R<2>= -0H

(Her er romstrukturen slik å forstå at hele den olefiniske kjeden ligger i fremstillingsplanet og de med pil angitte valensstrekene befinner seg over fremstillingsplanet, de punktert derimot under planet).

Når det gjelder fysiologiske egenskaper utmerker Leukotrienene seg generelt ved atde forårsaker en markant kontraksjon av glatte muskler av en hver type. Ut fra et sundhetssynspunkt er en slik virkning for det meste uønsket, og derfor står letingen etter egnede Leukotrien-antagonister i forgrunnen for forskningen på området.

I forbindelsene ifølge oppfinnelsen av formel I bevares det lineære grunngitteret for kjente Leukotriener prinsippielt og forbindes over svovelatomet med visse strukturtrekk som vanligvis forekommer ved aromatiske og spesielt heteroatomatiske forbindelser med blodkoagulerings-hemmende egenskaper - overraskende virker de'nye forbindelsene i forskjellige forsøks-anordninger in vitro tydelig Leukotrien-antagoniserende. Følgelig hemmer de f.eks. i det undersøkte konsentrasjonsom-rådet på ca. 0,1-25 mol/l den ved Leukotrien-D4(LTD4- se ovenfor) induserte kontraksjonen av en glatt muskel. Denne såkalte LTD^-antagonismen bestemmes eksperimentelt f.eks. på følgende måte. I segmenter som er skåret ut fra ileum fra et 300-400 g tungt marsvin og som er inkubert i et organbad i tyrode-oppløsning ved 38°C og under gassbehandling med en blanding av 95% oksygen og 5% karbondioksyd med en belastning på 1 g utløses kontraksjonen med syntetisk Leukotrien D^(som kaliumsalt) og registreres isotonisk. Omfanget av hemmingen forårsaket av undersøkelsesstoffet bestemmes ved en forinku-bering på 2 minutter og omgis som IC^^, d.v.s. konsentrasjonen som reduserer forsøkskontraksjonen med 50%. LTD^-antagonismen kan også påvises in vivo ved bronkokonstriksjons-standardforsøk på marsvin ved aerosol-administrering. (Beskrivelsen av for-søksmetoden befinner seg i vedlegg etter eksemplene).

Overraskende utøver forbindelsene av formel I også en ut-

preget hemningsvirkning på andre fysiologiske viktige enzym-systemer. Følgelig ble hemningen av fosfolipase A_ fra menneskelige leukocyter observert i et undersøkt konsentrasjonsområde på ca. 0,5-50 pmol/1. (Den eksperimentelle fremgangsmåten for denne bestemmelsen er beskrevet nærmere i vedlegget etter eksemplene.) Videre ble hemningen av fosfolipase C fra menneskelige trombocyter observert i undersøkt konsentrasjonsområde på ca. 1-100 pmol/1 (for eksperimentell fremgangsmåte se vedlegg etter eksemplene).

De ved disse fremgangsmåtene påviste antiallergiske hhv. antiinflammatoriske egenskapene bekreftes også i dyreforsøk in vivo. Følgelig kan den lokale antiinflammatoriske virksomheten eksempelvis påvises ved den ifølge G. Tonelli og L. ThibauJ [Endocrinology 7_7, 625 (1965)] utviklede fremgangsmåten ved hemning av det med krotonolje induserte rotteøreødemet hos normalrotten i doseområdet fra ca. 1 til ca. 100 mg/ml.

P.g.a. disse verdifulle farmakologiske egenskapene kan forbindelsene av formel I ifølge oppfinnelsen finne terapeutisk an vendelse i alle tilfeller hvor den allergogene virkningen av Leukotriener føre til sykdomstilstander som skal mildnes

eller helbredes. Følgelig kan de eksempelvis anvendes til behanc ling av allergiske tilstander og sykdomstilstander, som spesielt astma, men også høyfeber samt obstruktive lungesyk-dommer innbefattende cystisk fibrose. Videre er de, p.g.a. den antiinflammatoriske virksomheten, egnede som betennelseshemmende midler, spesielt som eksterne (topiske) hudflogistatika for behandling av betennelsesdermatoser av en hver genese, som ved lette hudirritasjoner, kontaktdermatitt, eksantemer og for-brenninger, samt som slimhinneflogistatika for behandling av Mukosabetennelser, f.eks. i øye, nese, leppe, munn og genital-hhv. analområdet. Videre kan de anvendes som solbeskyttelses-middel. Den høye hemmende virksomheten på forskjellige blod-faktorer antyder videre muligheten av terapeutisk anvendelse av forbindelsene av formel I innenfor indikasjonsområdet trom-bose og blodkoagulering.

Som nevnt ovenfor finnes i strukturoppbygningen av forbindelsen av formel I ifølge oppfinnelsen og Leukotriener generelle ana-logier, spesielt i den innledningsvis definerte foretrukne trans-konfigurasjonen av det visinale S- og O-atomet og i den lineære oppbygningen av resten (L). Disse adskiller seg imidlertid fra Leukotriener ved at den karakteristiske termi-nale karboksylgruppen mangler og er erstattet med forskjellig antall halogenatomer. I motsetning til Leukotriener er ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen heller ikke antallet, karak-teren og romordningen av flerbindingene vesentlig, i det de kan mangle eller også være erstattet med fenylenrester. Også den samlede lengden av resten (L) er innenfor vide grenser av mindre betydning for virksomheten, og ikke en gang den absolutte, eller den relative, konfigurasjonen av begge de ovenfor omtalte assymetriske C-atomene er kritisk for virksomheten, hvilket f.eks. kan vises på virksomme 5(R), 6(S)-epimerer, som i for-hold til naturlige Leukotriener har den omvendte absolutte konfigurasjonen ved karbonatomene 5 og 6 av hydrokarbonkjeden

(L) .

Under foretrukne betydninger av R° i formel I skal først og fremst hydrogen, videre også C-^_^-alkanoyl, som acetyl, nevnes.

I den ovenfor definerte formel I står symbolet R"*" eksempelvis for en usubstituert alkyl, som etyl, propyl eller spesielt metyl, eller en analog med klor eller fluor, spesielt ved det endestående C-atomet, substituert alkyl, som klor- eller fluor-metyl, 2-fluoretyl, eller 3-fluorpropyl, eller en perfluor-alkyl, som først og fremst trifluormetyl.

Den med symbolet R 2angitte alifatiske resten er fortrinnsvis

en lineær rest, f.eks. en alkylrest besåtende av 5-15, fortrinnsvis 7-12 C-atomer, som spesielt heptyl, nonyl, undecyl og dode-cyl, eller en tilsvarende enkelt- eller flerumettet rest som oppviser 1, 2 eller 3 flerbindinger, som trippelbindinger og frem for alt dobbeltbindinger i cis- eller trans-konfigurasjon,

i en hvilket som helst kombinasjon. Disse flerbindingene befinner seg fortrinnsvis nærmest mulig svovelatomet, d.v.s. i a,B-stilling til det svovelbærende C-atomet hhv. konjugert med den ved A merkede vinylenresten. Foretrukne rester R 2 av denne typen er f.eks. 1-alkenyl-, 1,3-alkadienyl- og 1,3,6-alkatrie-nyl-rester, som spesielt 1-heptenyl, 1-oktenyl, 1-nonenyl, 1-decenyl, 1-undecenyl og 1-dodecenyl hhv. 1,3-oktadienyl, 1,3-decadienyl, 1,3-dodecadienyl samt 1,3,6-dodecatrienyl, hvori alle dobbeltbindingene foreligger i enten cis- eller trans-konf igurasjon og kan danne forskjellige kombinasjoner.

Den ved symbol A i formel I angitte vinylenresten kan foreligge

i cis- eller trans-konfigurasjon.

Dersom B<1>i formel I utgjør en C^_^-alkylen der det fortrinnsvis en sådan av delformel -(CH0) -, hvori a er 1 til 7, fortrinnsvis 2 til 4. Dersom B 1 er en fenylen er det fortrinnsvis m-fenylen; det kan, uavhengig av resten R , i tillegg bære en eller flere C^_^-alkylrester, frem for alt metylrester, som tilsammen inneholder høyst 6 C-atomer, men er fortrinnsvis usubstituert.

Symbol B 2 i formel I utgjør fortrinnsvis en enkeltbinding eller en fenylen, som spesielt o- eller p-fenylen; fenylenet kan, som angitt ved symbol b\ i tillegg bære alkylrester med inntil 6 C-atomer, men er fortrinnsvis usubstituert. Dersom B 2 står for fenylen betyr A fortrinnsvis enkeltbindingen eller vinylen.

Det i den innledningsvis angitte formel I definerte symbolet R 3 betyr på den ene siden, som bestanddel av symbol R 6, fortrinnsvis metyl og frem for alt hydrogen; på den andre siden, som substituent på fenylringen, fortrinnsvis hydrogen eller propyl.

Blant aromatiske rester av delformel (M), d.v.s. blant rester hvori fenylresten i m- eller p-stilling bærer en alifatisk substituent skal slike fremheves hvori både R<3>og R<4>står for hydrogen, X står for enkeltbindingen og R 5 står for resten

9 o 9

-CO-(CH2)b-COOR (hvorved b fortrinnsvis star for 2 og R for metyl, etyl eller fortrinnsvis hydrogen), og spesielt slike hvori både R<3>og R 5 står for hydrogen, X står for gruppen -NH-4 o 9

og R star for resten -CO-(CH„) -COOR (hvorved b star for 0,

9 o

2 eller fortrinnsvis 1 og R star for metyl, etyl eller fortrinnsvis hydrogen), d.v.s. rester av delformelen

hvori b og R 9 har den ovenfor angitte betydningen.

Blant heteroaromatiske rester av delformel (M) skal først og fremst fremheves hydrogenholdige, av kromen avledede rester, spesielt rester av delformelen

eller også delformelen hvori R<3>har den ovenfor nevnte betydning og fortrinnsvis står for propyl eller spesielt hydrogen og R 9 star for etyl eller spesielt metyl og fortrinnsvis hydrogen. Blant heteroaromatiske rester av delformel (M) skal også nevnes nitrogenholdige, fra kinolin avledede rester av delformelen

hvori R 9 star for etyl eller spesielt metyl eller ogsa hydrogen, og R står for halogen, som spesielt klor, eller frem for alt metoksyl.

Under disse fremhevede forbindelsene er også de innbefattet

som spesielt foretrukne hvori karboksylgruppen foreligger i form av et salt, spesielt et alkalimetallsalt.

Også de øvrige forbindelsene av formel I kan, avhengig av deres individuelle karakter, også foreligge i form av salter. De av disse som har en tilstrekkelig aciditet, som spesielt de med frie karboksylgrupper, kan danne salter med baser, som spesielt uorganiske baser, fortrinnsvis fysiologisk tålbare alkalimetallsalter, frem for alt natrium- og kaliumsalter. De av forbindelsene av formel I, som har en tilstrekkelig basisitet, som estere av kinolinderivater av den ovenfor angitte delformel , kan foreligge som syreaddisjonssalter, spesielt som fysiologisk tålbare salter, med vanlige farmasøytisk anvendbare syrer;

av uorganiske syrer kan nevnes halogenhydrogensyrer, som saltsyre samt svovelsyre og fosfor- hhv. pyrofosforsyre, av de organiske syrene kan det i første rekke nevnes sulfonsyrer, f.eks

de aromatiske som benzen- eller p-toluensulfonsyre, embonsyre og sulfanilsyre; eller lavere alkansulfonsyrer, som metan-sulfon-, etansulfon-, hydroksetansulfon- samt etylendisulfonsyre, men også alifatiske, alicykliske, aromatiske eller hetero-cykliske karboksylsyrer, som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, oksalsyre, pyro-druesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antranil-syre, p-hydroksybenzosyre, salicylsyre og p-aminosalicylsyre, samt ascorbinsyre. Forbindelser av formel I som både oppviser sure og basiske grupper, som kinolinderivater av delformel M<3>med frie karboksylgrupper kan også foreligge som indre salter.

Blant forbindelsene av formel I ifølge oppfinnelsen skal slike fremheves hvori symbolene har følgende betydninger; R° er en C-, ,-alkanoyl eller fortrinnsvis hydrogen; R"<*>" er metyl, klormetyl eller trifluormetyl; R 2 er en lineær alkyl med 7-15 C-atomer eller en tilsvarende rest med 2,3 eller fortrinnsvis 1 dobbeltbinding, som en av de ovenfor nevnte; A er cis- eller trans-vinylen; B<1>er en lineær alkylen med 2-5, fortrinnsvis 2 eller 3 C-atomer; B 2 er enkeltbinding og M har en under delformlene M 2 , M 3 og fortrinnsvis M 1 angitt betydning, herunder mest foretrukket forbindelser med frie karboksylgrupper og farmakologisk tålbare salter derav, f.eks. alkalimetallsalter, som natrium- og kaliumsalter.

Fremheves skal også de forbindelsene av formel I hvori symbolene har følgende betydninger: R° er en C, .-alkanoyl eller fortrinnsvis hydrogen; R 1 er metyl, klormetyl eller trifluormetyl; R 2 er en lineær alkyl med 7-15, fortrinnsvis med 8-12, C-atomer, som en av de ovenfor angitte; A er enkeltbindingene eller vinylen i cis- eller trans-konf iguras jon, B"<*>" er en lineær alkylen med 2-5, fortrinnsvis 2 eller 3 C-atomer; B 2 er fenylen, spesielt o- eller p-fenylen og M har en av de under delformlene

2 3 1

M , M og fortrinnsvis M ovenfor angitte betydningene, herunder spesielt forbindelser med frie karboksylgrupper og deres farmakologisk tålbare salter, f.eks. alkalimetallsalter, som natrium- og kaliumsalter.

Spesielt fremheves skal de forbindelsene av formel I, hvori symbolene har følgende betydninger: R° er en C-, -alkanoyl eller fortrinnsvis hydrogen; R 1 er metyl, klormetyl eller tn-fluormetyl; R 2 er en lineær alkyl med 7-15 C-atomer eller en tilsvarende rest med 2, 3 eller fortrinnsvis 1 dobbeltbinding, som en av de ovenfor nevnte; A er cis- eller trans-vinylen;

1 2

B er fenylen, spesielt m-fenylen; B er enkeltbindingen og

2 3 1

M har en av de under delformlene M , M og fortrinnsvis M ovenfor angitte betydningene, derunder helt spesielt forbindelser med fri karboksylgruppe og deres farmakologisk tålbare salter, f.eks. alkalimetallsalter, som natrium- og kaliumsalter.

Spesielt fremheves skal også de forbindelsene av formel I hvori symbolene har følgende betydning: R° er en C-^^-alkanoyl eller fortrinnsvis hydrogen; R"*" er metyl, klormetyl eller trifluormetyl; R 2 er en lineær alkyl med 7-15, fortrinnsvis med 8-12, C-atomer, som en av de ovenfor nevnte; A er enkeltbindingen eller spesielt vinylen i cis- eller trans-konf iguras jon, B"<*>" er fenylen, spesielt m-fenylen, B 2 er fenylen, spesielt o- eller p-fenylen og M har en av de under delformlene M 2 , M 3og fortrinnsvis M"'" ovenfor angitte betydningene, herunder helt spesielt forbindelser med fri karboksylgruppe og deres farmakologisk tålbare salter, f.eks. alkalimetallsalter, som natrium- og kaliumsalter.

Først og fremst skal de i eksemplene omtalte .forbindelsene av formel I fremheves.

Tioeterne ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved at man omsetter et cis- eller fortrinnsvis trans-epoksyd tilsvarende deninnledningsvis definerte resten (L) med minst 11 C-atomer, spesielt et av formelen

12 1 2 hvori A, B , B , R'og R har de ovenfor angitte betydningene og hvori fortrinnsvis begge hydrogenatomene ved oksiranringen foreligger transorientert mot hverandre, med en merkaptofor- bindelse tilsvarende den ovenfor definerte resten (M) av formelen

hvori M har den ovenfor angitte betydning, eller med dens salt og, om nødvendig eller ønsket, acylerer en oppnådd forbindelse av formel I, hvori R° står for hydrogen, til en tilsvarende forbindelse hvori R° er en C^_7-alkanoyl, og/eller forsåper en som ester foreliggende forbindelse til fri syre eller et salt derav og, og ønsket, overfører en oppnådd fri forbindelse med saltdannende egenskaper til et salt derav eller et oppnådd salt til en fri forbindelse.

Omvandlingen foregår under i og for seg kjente betingelser ved temperaturer fra ca. -20°C til ca. +50°C, fortrinnsvis ved romteperatur, og frem for alt i et basisk miljø, fortrinnsvis i nærvær av et amin, spesielt et tertiært alifatisk, aryl-alifatisk eller mettet heterocyklisk amin, som trialkylamin (f.eks. trietylamin, eller etyl-diisopropylamin), dialkyl-benzylamin (f.eks. N,N-dimetylbenzylamin), N,N-dialkylanilin (f.eks. N,N-dimetylanilin) hhv. N-metyl- eller N-etylpiperidin eller N,N'-dimetylpiperazin. Vanligvis gjennomføres omset-ningen i et indifferent organisk oppløsningsmiddel, som en lavere alkohol, f.eks. metanol eller etanol.

Acyleringen som eventuelt gjennomføres med den i hovedfremgangsmåten dannede hydroksylgruppen, som fører til forbindelser av formel I, hvori R° står for C^_y-alkanoyl, kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling av primærproduktet, hvori R° står for hydrogen, med den ønskede syre, som eksempelvis maursyre, eller med et egnet reaktivt syrederivat, spesielt et halogenid (fortrinnsvis klorid), symmetrisk anhydrid, blandet anhydrid (spesielt et slikt med trifluoreddiksyre) eller keten. Som reaksjonsmedium kan man f.eks. anvende overskudd av acyleringsmiddel, samt også nøytrale, ikke acylerbare organiske oppløsningsmidler, som hydrokarboner, (f.eks. pentan, heksan, cykloheksan), halogenerte hydrokarboner

(f.eks. metylenklorid, kloroform), eter (f.eks. dietyleter, etylenglycoldimetyleter, tetrahydrofuran, dioksan), syreestere (f.eks. etylacetat) og syreamider (f.eks. acetamid, dimetylformamid); og eventuelt også ikke acylerbare organiske baser av forskjellig basisitet, som heteroaromatiske baser (f.eks. pyridin, kollidin, kinolin), tertiære aminer (f.eks. trietylamin, N-etylpiperidin, N-metylmorfolin, N,N'-dimetylpiperazin) eller 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en; eller man arbeider med hensiktsmessige kombinasjoner av disse oppløsningsmidlene. Reaksjonstemperaturen kan ligge i området fra ca. -70° til koketemperaturen for blandingen, fortrinnsvis mellom ca. -20° til ca. +30°C.

I hovedreaksjonen (kondensasjonen med epoksyd) anvendes merkapto-komponenten av formel III hovedsakelig i form av C^_^-alkylestere (som metyl- eller etyl-estere); dersom sluttstoffet ifølge oppfinnelsen er ønsket som fri syre eller dens salt må den oppnådde esteren hydrolyseres. Hydrolysen gjennomføres under vanlige betingelser, f.eks. med alkalimetallkarbonater (f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat) eller fortynnet alkalilut (f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd) i nærvær av vann i et med vann blandbart organisk oppløsningsmiddel, som en lavere alkanol (f.eks. metanol eller etanol) eller cyklisk eter (f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan) ved temperaturer på ca. 0-80°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Ved spesielt ømfindlige forbindelser kan man arbeide under mildere betingelser, som spesielt ved lavere temperatur (fortrinnsvis under romtemperatur)

med en ekvivalent støkiometrisk mende alkali og med forkortet reaksjonstid, eventuelt under analytisk kontroll, f.eks. ved tynnsjiktkromatografi, avspalte estergruppen under dannelse av mindre alkali-stabile grupper, som grupper av ketokarboksyl-syrer, en acylert hydroksylgruppe i resten R° vil derved i de fleste tilfeller avspaltes samtidig.

Utgangsstoffer for kondensasjonsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er enten i og for seg kjente eller kan fremstilles ved kjente analogifremgangsmåter på i og for seg kjent måte. Følge-lig er f.eks. de viktige merkapto-forbindelsene av formel III beskrevet (kfr. f.eks. EP-0L0123543), andre analoge syrer kan fremstilles på samme måte med utgangspunkt fra tilsvarende kjente utgangsstoffer.

Det som utgangsstoff anvendte cis- eller fortrinnsvis trans-epoksydet, f.eks. det av den ovenfor angitte formel II, kan f.eks. fremstilles ved hjelp av den samme fremgangsmåten som også anvendes ved syntesen av Leukotriener. Ved en typisk generell syntese tar man f.eks. utgangspunkt i et R^-substituert benzaldehyd eller et mettet alifatisk aldehyd (alkanal) av formelen

hvori a og R"*" har de ovenfor angitte betydningene.

Denne forbindelsen kondenseres med formylmetylentrifenylfosforan (eller en ekvivalent reagens), hvorved det tilsvarende a,B-umettede aldehydet, 2-trans-alkenal, av formelen

oppstår, hvori B"*" har de ovenfor angitte betydningene. Denne forbindelsen epoksyderes deretter på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis under svakt alkaliske betingelser (f.eks. i nærvær av alkalikarbonater) med vanndig hydrogenperoksyd, hvorved det oppstår et trans-epoksyd, 2-(RS), 3(SR)-epoksy-alkanal av formelen

hvori B"^ har de ovenfor angitte betydningene. På tilsvarende måte gis et aldehyd med cis-dobbeltbinding den tilsvarende cis-epoksy-konfigurasjonen i 2(RS), 3(RS)-epoksyaldehyd. Dette epoksyaldehydet kan kondenseres til det ønskede trans-umettede

epoksydet, f.eks. det av den ovenfor angitte formel II, hvori A står for vinylenresten, ved kondensasjon med en tilsvarende kjent benzyliden- hhv. alkylidentrifenylfosforan.

For flerumettede epoksyder, f.eks. de av formel II, hvori R<2>oppviser en eller flere dobbeltbindinger, finnes et indirekte alternativ: i stedet for Wittig-reaksjon med en i kjeden umettet yliden-fosforan forlenges aldehyd IV først med y-tri-fenylfosforanylidenbutyraldehyd (4-trifenylfosforanyliden-butanal) med 4 karbonatomer, epoksyderes og den oppnådde 4(RS), 5(RS)-epoksy-2-alkenalen kondenseres først på dette tids-punktet med en enkelt mettet alkylidentrifenylfosforan eller en mindre komplisert benzyliden- hhv. alkenylidentrifenylfos-foran til det ønskede epoksydet (f.eks. et av formel II). - Ved epoksyder av formel II hvori A står for en enkeltbinding og B 2 er fenylen omsettes aldehyd IV med en tilsvarende benzy-lidentrifenylfosforan og epoksyderes deretter. I dette til-fellet oppnås for det meste en blanding av cis- og trans-styrylderivater, som enten må oppdeles i de individuelle isomerene, eller som fører til en blanding av begge isomere epoksyder, hvorfra det deretter eventuelt i hovedfremgangsmåten oppstår 4 stereoisomerer.

Når individuelle diastereomerer er ønsket, så kan fordelaktig på et hvilket som helst trinn en individuell diastereomer anvendes som utgangsmateriale eller fra et rasemisk eller optisk inaktivt utgangsstoff dannes ved stereoselektive reak-sjonsbetingelser eller optisk aktive reagenser fortrinnsvis en diastereomer, eller rasemiske diastereomerblandinger oppdeles ved fysikalske adskillelsesfremgangsmåter, eventuelt under anvendelse av optisk aktive hjelpestoffer, til optisk individuelle diastereomerer.

I stereokjemisk forstand gjennomføres både kondensasjonen for dannelseskomponentene II og III ifølge oppfinnelsen, samt også prepareringen av utgangsstoffene fortrinnsvis på en slik måte at man i hvert tilfelle anvender stereokjemisk enhetlige utgangsstoff er , reaksjonene gjennomføres om mulig stereoselektivt, f.eks. under anvendelse av optisk aktive reagenser og/eller hjelpestoffer, og stereokjemisk enhetlige produkter isoleres fra reaksjonsblandingene umiddelbart etter reaksjonen. Følge-lig adskilles f.eks. ved fremstillingen av umettede utgangsstoffer eventuelt dannede isomere med cis- og trans-dobbeltbinding straks fra hverandre, for dette formålet er vanlige fysikalske adskillelsesfremgangsmåter, som spesielt kromatografi, velegnet. I hovedreaksjonen anvendes først og fremst epoksydet av formel II som en individuelt trans-stereoisomer, men i rasemisk form (slik den normalt dannes ved epoksydering av en olefin) ; merkaptokomponenteiie av formel III anvendes, dersom de er optisk aktive, fortrinnsvis som en individuell optisk antipode - denne forholdsregelen muliggjør at begge dannede optisk aktive diastereomerer enkelt kan adskilles fra hverandre ved vanlige fysikalske fremgangsmåter, som kromatografi; dersom en optisk inaktiv merkaptokomponent anvendes er det for utvinning av individuelle optisk aktive produkter nødvendig at fremgangsmåtene for spaltning i antipoder ved hjelp av optisk aktive hjelpestoffer, som f.eks. dannelsen av salter med optisk aktive baser anvendes. Alle egnede adskillelsesfremgangsmåter er i og for seg kjente og kan også gjentas og kombineres med hverandre på hensiktsmessig måte.

P.g.a. den nære relasjonen mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av deres salter er i foregående og etterfølgende med betegnelsen fri forbindelse eller dens salt også å forstå tilsvarende salter hhv. frie forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformene av fremgangsmåten hvor man tar utgangspunkt i en på et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnålig forbindelse og gjennomfører de manglende trinnene, eller anvender et utgangsstoff i form av et salt eller danner dette under reak-sjonsbetingeIsene.

De nye utgangsstoffene og mellomproduktene som opptrer ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen og dens fortrinn, utgjør også gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer, og reaksjons-betingelsene velges på en slik måte, at man får de forbindelsene som ovenfor er fremhevet eller angitt som spesielt foretrukne.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske preparater og legemidler som inneholder en forbindelse av formel I ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk anvendelig salt derav. Ved farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen dreier det seg spesielt om preparater som er egnet for lokal administrering og frem for alt for inhaleringsadministrering, f.eks. i form av en aerosol, findelte pulvere eller en fin forstøvet oppløsning, til pattedyr, frem for alt mennesker, og som inneholder det virksomme stoffet alene eller sammen med et farma-søytisk anvendbart bærer materiale.

Farmasøytiske preparater for topisk og lokal anvendelse er f.eks. for behandling av huden lotion og kremer som inneholder en flytende eller halvfast olje-i-vann- eller vann-i-olje-emulsjon, og salver (hvorved slike fortrinnsvis inneholder et konserveringsmiddel. For behandlingen av øynene er øyendråper egnet, disse inneholder den aktive forbindelsen i vanndig eller oljeformig oppløsning, og øyensalver som fortrinnsvis fremstilles i steril form. For behandlingen av nesen er aerosoler og sprayer (tilsvarende de nedenfor omtalte for behandlingen av luftveiene), grove puddere, som administreres ved rask inhalering gjennom neseborene, og frem for alt nesedråper som inneholder den aktive forbindelsen i vanndig eller oljeformig oppløsning, egnet; for lokal behandling av munnhulen egner seg også sugekapsler, som inneholder den aktive forbindelsen i en masse som generelt utgjøres av sukker og gummi arabikum eller tragant, som kan være tilsatt smaksstoffer, som pastiller som inneholder det aktive stoffet i en inert masse, f.eks. av gelatin og glycerin og sukker eller gummi arabikum.

Som farmasøytiske preparater for administrering i form av aerosoler eller sprayer egner seg f.eks. oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner av det virksomme stoffet av formel I ifølge oppfinnelsen med et egnet farmasøytisk akseptabelt oppløsnings-middel, som spesielt etanol eller vann, eller en blanding av slike oppløsningsmidler. De kan etter behov også inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer, som ikke-ioniske eller anioniske overflateaktive midler, emulgatorer og stabilisatorer, samt virksomme stoffer av andre typer og frem for alt hensiktsmessig en drivgass, som en inert gass under forhøyet trykk eller spesielt med en lett flyktig væske som under normalt atmosfæretrykk koker under romtemperatur (f.eks. mellom ca. minst 30 og +10°C), som en i det minste delvis fluorert poly-halogenert lavere alkan, eller en"blanding av slike væsker. Slike farmasøytiske preparater, som overveiende anvendes som mellomprodukter eller forrådsblandinger for fremstillingen av det tilsvarende legemidlet i ferdig form, inneholder vanligvis det virksomme stoffet i en konsentrasjon på ca. 0,1 til ca.

10, spesielt fra ca. 0,3 til ca. 3 vekt-%. Til fremstilling av legemidler i ferdig form fylles et slikt farmasøytiske preparat i en egnet beholder, som flakonger og trykkflasker, disse er utstyrt med en for formålet egnet forstøvningsinnret-ning, hhv. en ventil. Ventilen er fortrinnsvis konstruert som en doseringsventil som ved berøring avgir en på forhånd bestemt mengde av væsken, svarende til en på forhond bestemt dose av det virksomme stoffet. Ved fremstilling av den ferdige legemiddelformen kan man også velge en slik fremgangsmåte at den tilsvarende mengden av det som forrådsløsning foreliggende farmasøytiske preparatet og drivmidlet separat fylles i behold-eren og først der blir blandet. Doseringen av det virksomme stoffet av formel I som skal administreres og hyppigheten av administreringen avhenger av den aktuelle virksomheten hhv. lengden av virksomheten for hver individuell av disse forbindelsene, av graden av sykdommen som skal behandles hhv. dens symptomer, samt av kjønn, alder, vekt og individuell tilstand for pattedyret som skal behandles. Gjennomsnitlig bør den an-befalte daglige dosen av en forbindelse av formel I ifølge oppfinnelsen for et 75 kg tungt pattedyr (først og fremst mennesker! ligge i området fra ca. 10 til ca. 500, fortrinnsvis mellom ca. 25 til ca. 250 mg, hvorved administreringen hensiktsmessig, etter behov, kan foregå i flere doser pr. dag.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av de virksomme stoffene av formel I ifølge oppfinnelsen til lindring eller helbredelse av sykdomstilstander og/eller kroppslige symptomer for et pattedyr, spesielt mennesker, som kan tilbakeføres til den allergogene innvirkningen av Leukotriener og spesielt ved astma. Denne anvendelsen hhv. den tilsvarende helbredelsesmetoden,

er kjennetegnet ved behandlingen av den syke kroppen hhv. kropps-delen med en antiallergisk virksom mengde av en forbindelse av formel I alene eller i form av et legemiddel, spesielt et til inhalering egnet farmasøytisk preparat. Med betegnelsen "en anti-allergisk virksom mengde" er"det å forstå en slik mengde av det virksomme stoffet som er tilstrekklig til å gi en signi-fikant inhibering av den ved Leukotriener forårsakede kontraksjonen .

De følgende eksemplene illustrerer foreliggende oppfinnelse nærmere uten å begrense dens omfang.

Eksempel 1

3-[5(S),6(R)-5-hydroksy-7-cis-pentadecen-6-yl-tio]-malonanilinsyre-metylester og dens 5(R),6(S)-stereoisomerer.

Til en oppløsning av 1,1 g 5(S),6(S)-5,6-epoksy-7-cis-pentadecen i 10 ml metanol tilsettes 6,2 ml trietylamin og 1,2 g 3-merkaptomalonanilinsyre-metylester (EP-OL 0123543), det om-røres i 16 timer ved romtemperatur, inndampes i vakuum til tørrhet og resten kromatograferes på kiselgel med heksan/etylacetat (3:2) .

Forbindelsen i overskriften oppnås som en klar gul olje,

2 0

[a]D = +3,3 + 1,6° (c = 0,62%, i kloroform).

På tilsvarende måte gir det tilsvarende 5(R),6(R)-epoksydet den stereoisomere 3-[5(R),6(S)-5-hydroksy-7-cis-pentadecen-6-yl-tio]-malonanilinsyre-metylester.

Den som utgangsstoff anvendte 5(S),6(S)-5,6-epoksy-7-cis-penta-decenen fremstilles eksempelvis som følger:

a) 2- trans- heptenol

Til en oppløsning av 10 g litiumaluminiumhydrid i 400 ml eter

tilsettes det under omrøring ved 0°C dråpevis 16,9 g 2-heptenol i 200 ml eter i løpet av 30 minutter, og den dannede reaksjonsblandingen kokes over natten under tilbakestrømning. Over-skuddet av LiAlH^dekomponeres under avkjøling i et isvannbad ved tilsats av 40 ml etylacetat, og den resulterende reaksjonsblandingen opptas mellom eter og kald IN svovelsyre. Det surgjorte (pH 2) vanndige sjiktet etterekstraheres med eter,

de samlede organiske ekstraktene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Destillasjon av resten (18 g) under redusert trykk gir 13,2 g 2-trans-heptenol som fargeløs olje, kokepunkt 71,5-72°C/13 mbar.

b) 2( R), 3( R)- 2, 3- epoksyheptanol

Under vannfrie betingelser blandes en omrørt oppløsning av

66,3 ml tetraisopropylortotitanat og 38,51 ml D-(-)-vinsyre-dietylester i 1,1 1 metylenklorid ved -23°C trinnvis med 25,7 g 2-trans-heptenol (se ovenfor) og 140 ml av en 3,2M oppløsning av tert-butylhydroperoksyd i toluen, holdes i 16 timer ved -20°C og behandles ved -23°C dråpevis med 56 ml 10% vanndig L-vinsyreoppløsning.Etter ytterligere 30 minutter får blandingen varmes til +20°C og omrøres videre inntil det organiske sjiktet er klart adskilt. Dette omrøres med 1 liter 1% vanndig natriumsulfitoppløsning i 1 time, fraskilles, vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Resten oppløses i 1,6 1 dietyleter, avkjøles til 0°C, blandes dråpevis med 675 ml N-natronlut og omrøres i 30 minutter ved 0°C. Den fraskilte organiske fasen vaskes med mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes og inndampes, hvorved det oppstår 2(R),3(R)-2,3-epoksyheptanol som fargeløs ustabil væske, som straks bearbeides videre i det neste trinnet.

Den 2(S),3(S)-epimere 2,3-epoksyheptanolen kan også fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 2^,28 g (20 mMol) 2-trans-heptenol i 10 ml metylenklorid tilsettes ved -20°C til en oppløsning av 5,94 ml tetraisopropylortotitanat og 4,12 g L-(+)-vinsyredietylester i 210 ml metylenklorid, etterfulgt av 9,75 ml av en 4,1 M-oppløsning av tert-butylhydroperoksyd i 1,2-dikloretan. Den resulterende reaksjonsblandingen for stå ved -20°C over natten. Etter tilsats av 8 ml dimetylsulfid omrøres i 45 minutter ved

-20 til -23°C, deretter blandes med 50 ml av en 10% vanndig oppløsning av L-(+)-vinsyre og omrøres videre i 30 minutter ved -20°C og i 60 minutter uten avkjøling. Den organiske fasen fraskilles, ettervaskes med 100 ml vann og inndampes etter tørking over magnesiumsulfat under redusert trykk. Resten, oppløst i 150 ml eter, omrøres ved 0°C med 60 ml lN-NaOH i 30 minutter, den vanndige fasen fraskilles, etterekstraheres med eter, og de samlede organiske ekstraktene ristes med kok-saltoppløsning. Etter tørking av den organiske andelen over magnesiumsulfat og fra destillering av oppløsningsmidlet i vakuum får man 2 ,3 g 2(S),3(S)-2,3-epoksyheptanol som fargeløs, ustabil olje. Denne videre bearbeides umiddelbart.

c) 2( S), 3( R)- 2, 3- epoksyheptanal

En oppløsning av 13,3 g 2(R),3(R)-2,3-epoksyheptanol i 100 ml

metylenklorid tilsettes i løpet av 30 minutter dråpevis til en omrørt suspensjon av 110,1 g pyridiniumklorkromat og 41,9 g natriumacetat i 500 ml metylenklorid, hvorved temperaturen ved lett avkjøling holdes ved 25°C. Etter 3 timer fortynnes reaksjonsblandingen med 500 ml dietyleter og filtreres over kiselgel. Filtratet vaskes med fosfatbuffer av pH 8, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Kromatografi av resten på kiselgel med en blanding av petroleumseter (kokepunkt 30-45°C) og dietyleter (3:2) gir 2(S),3(R)-2,3-epoksyheptanal som fargeløs væske; produktet oppviser analoge spektralegenskaper som dets 2(R),3(S)-antipode (se etterfølgende).

2(R),3(S)-epimeren kan også oppnås på følgende måte:

En oppløsning av 1,2 g 2(S),3(S)-2,3-epoksyheptanol i 28 ml metylenklorid tilsettes ved romtemperatur til en ny fremstilt oppløsning av 5,5 g kromtrioksyd og 8,76 g pyridin i 70 ml metylenklorid og den oppnådde reaksjonsblandingen omrøres videre i 30 minutter. Den mørkt fargede reaksjonsblandingen avdekan-teres fra det utskilte materialet, sistnevnte ettervaskes med 160 ml metylenklorid, og de samlede organiske andelene vaskes med 80 ml fosfatbuffer av pH 8,0. Etter tørking over magnesiumsulfat og inndampning under redusert trykk kromatograferes det gjenværende råproduktet på 90 g Merck kiselgel 60 med toluen/ etylacetat (4:1). Det oppnås 464 mg 2(R),3(S)-2,3-epoksyhepta-20

nal som fargeløs olje. [a]D = +101° + 1° (1,225% i CHC13); IR(CH2C12): 2950, 2925, 2860, 2815, 2730, 1722, 1462, 1432, 1380, 1360, 1230, 1156, 850 cm"<1>.

d) 5( S), 6( S)- 5, 6- epoksy- 7- cis- pentadecen

En oppløsning av 370 mg oktyl-trifenylfosfoniumbromid i 4,2 ml

tetrahydrofuran og 1,26 ml heksametylfosforsyretriamid blandes ved -78°C under argon dråpevis med 0,31 ml av en 20% oppløs-ning av butyllitium i heksan og den resulterende oppløsningen omrøres ved -78°C.i ytterligere 30 minutter. Til den oppnådde oppløsningen av trifenylfosforanyliden-okten tilsettes dråpevis ved -78°C en oppløsning av 110 mg 2(S),3(R)-2,3-epoksyheptanal i 1,0 ml tetrahydrofuran, og den dannede reaksjonsblandingen omrøres videre i 30 minutter ved -78°C. For opparbeidelse fordeles reaksjonsblandingen mellom 100 ml eter og 30 ml fosfatbuffer av pH 8,0, og begge fasene etterekstraheres med eter, hhv. bufferoppløsning. De samlede eteriske andelene tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum, hvorved det oppstår 421 mg av et oljeformig råprodukt. Dette utrøres med 2-3 ml heksan-eterblanding 3:1, det krystallinske utfelte trifenylfosfinoksydet fraskylles og filtratet inndampes. Den oppnådde resten (195 mg) kromatograferes på en aluminiumoksydsøyle (10 g), preparert i heksan med 0,5% trietylamin, med det samme elue-ringsmidlet. Det oppnås 90,6 mg av forbindelsen i overskriften som tyktflytende, gulaktig olje.

Det epimere 5(R),6(R)-5,6-epoksy-7-cis-pentadecen oppnås på tilsvarende måte fra den epimere 2(R),3(S)-2,3-epoksyheptanolen.

Eksempel IA

3-[5(R),6(S)-5-hydroksy-7-cis-eikosen-6-yl-tio]-malonanilinsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 1, men med utgangspunkt i 5(R),6(R)-5,6-epoksy-7-cis-eikosen og 3-merkapto-malonanilinsyre-metylester får man forbindelsen i overskriften på olje-f orm.

Det som utgangsstoff anvendte 5(R),6(R)-5,6-epoksy-7-cis-eikosen kan oppnås tilsvarende den i eksempel ld omtalte fremgangsmåten ved omsetning av 2(R),3(S)-2,3-epoksyheptanal med trifenylfosforanylidentridecen (fremstilt fra tridecyl-trifenylfosfoniumbromid med butyllitium).

Eksempel IB

3-[5(S)-6(R)-5-hydroksy-7-cis-eikosen-6-yl-tio]-malonanilinsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 1, med utgangspunkt fra 5(S),6(S)-epoksy-7-cis-eikosen (fremstilt tilsvarende eksempel IA under anvendelse av 2(S),3(R)-2,3-epoksyheptanal) og 3-merkaptomalonanilinsyremetylester oppnås forbindelsen i overskriften; IR (CH-C1 ): 2930, 2850, 1725, 1690, 1590, 1535,

-1

1350 cm

Eksempel 2

7-[5(S)-6(R)-5-hydroksy-7-cis-pentadecen-6-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester og dens 5(R),6(S)-stereoisomerer.

På tilsvarende måte som i eksempel 1, men med utgangspunkt fra 5(S),6(S)- eller 5(R),6(R)-5,6-epoksy-7-cis-pentadecen og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester (EP-OL

20

0123 543) far man forbindelsen i overskriften [a]^ = -9,5 + 1,6° (c = 0,63% i kloroform), hhv. dens 5(R),6(S)-stereoisomerer.

Eksempel 2A

7-[5(R),6(S)-5-hydroksy-7-cis-eikosen-6-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 1, men med utgangspunkt i 5(R),6(R)-5,6-epoksy-7-cis-eikosen (se eksempel IA) og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester får man forbindelsen i overskriften som gulaktig olje.

Eksempel 2B

7-[5(S),6(R)-5-hydroksy-7-cis-eikosen-6-yl-tio ]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 1, men med utgangspunkt i 5(S),6(S)-5,6-epoksy-7-cis-eikoseri (fremstilt tilsvarende eksempel IA under anvendelse av 2(S),3(R)-2,3-epoksyheptanal)

og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester,

får man forbindelsen i overskriften; IR (CP^C^): 2930, 2860, 1750, 1660, 1600, 1415 cm"<1>.

Eksempel 3

7-[5(S),6(R)-5-hydroksy-7-trans,9-cis-eikosadien-6-yl-tio]-4-okso-4 H-kr omen-2-karboksyl syre-me ty.les ter .

På tilsvarende måte som i eksempel 1, med utgangspunkt i 5(S), 6(S)-5,6-epoksy-7-trans,9-cis-eikosadien og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester får man forbindelsen i overskriften [c]^ 2 0 = -97,4 + 0,9° (c = 1,1% i kloroform).

Det som utgangsstoff anvendte 5(S),6(S)-5,6-epoksy-7-trans,9-cis-eikosadien fremstilles eksempelvis på følgende måte:

a) 4( S), 5( S)- 4, 5- epoksy- 2- trans- nonenal

Oppløsningen av 10 g 2(R),3(S)-epoksyheptanal (se eksempel lc)

og 23,7 g formylmetylentrifenylfosforan i 350 ml kloroform oppvarmes under tilbakestrømning under argon i 1,5 timer. Den avkjølte oppløsningen befris i vakuum ved romtemperatur for oppløsningsmiddel og resten utrøres med eter/heksan (4:1). Suspensjonen filtreres over noe kiselgel og vaskes med eter/ heksan (4:1). Filtratet inndampes i vakuum og resten kromatograferes med heksan/etylacetat (5:1), med 1% trietylamin) på kiselgel. Forbindelsen i overskriften oppnås som fargeløs olje.

b) 5( S), 6( S)- 5, 6- epoksy- 7- trans, 9- cis- eikosadien På tilsvarende måte som i eksempel ld, oppnås forbindelsen i

overskriften ved omsetning av 4(S),5(S)-4,5-epoksy-2-trans-nonenal med undecyl-trifenylfosfoniumbromid.

Eksempel 3A

3[5(S),6(R)-5-hydroksy-7-trans,9-cis-eikosadien-6-yl-tio] - malonanilinsyremetylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 1, men med utgangspunkt i 5(S), 6(S)-5,6-epoksy-7-trans,9-cis-eikosadien (se eksempel 3b)

og 3-merkapto-malonanilinsyremetylester oppnås forbindelsen i overskriften.

Eksempel 4

7 - [5(R),6(S)-5-hydroksy-7,9-trans-ll-cis-eikosatrien-6-yl-tio]

-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 1, men med utgangspunkt i 5(R),6(R)-5,6-epoksy-7,9-trans-ll-cis-eikosatrien og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester får man forbindelsen i overskriften;

20

[a]D = + 198,9 + 2,7° (c = 0,38% i CHC13), UV (CHC13):Xmaks(<e>)<=>268 (34100); 322 (11900) nm.

Det som utgangsstoff anvendte 5(R),6(R)-5,6-epoksy-7,9-trans-ll-cis-eikosatrien fremstilles eksempelvis på følgende måte:

a) 6( R), 7( R)- 6, 7- epoksy- 2, 4- trans- undecadienal

En oppløsning av 6,7 g 2(S),3(R)-2,3-epoksyheptanal (se eksempel

lc) i 250 ml metylenklorid blandes ved 20°C i løpet av 1 time dråpevis med en oppløsning av 20,85 g y-trifenylfosforanyliden-krotonaldehyd i 200 ml metylenklorid og omrøres ytterligere i en time ved 20°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med 240 ml heksan og 120 ml etylacetat, filtreres over kiselgel og inndampes Resten opptas i den samme volummengden heksan og etylacetat, omrøres i 15 minutter, filtreres på nytt gjennom kiselgel og inndampes. Den resulterende oljeformige blandingen av cis,trans-

og trans,trans-isomerer oppløses for isomerisering i 200 ml metanol, blandes med 220 mg jod og får stå ved 20°C i 3 timer. Etter vasking med vanndig natriumtiosulfatoppløsning og vann

og tørking over natriumsulfat, inndampes oppløsningen og resten kromatograferes på kiselgel. Eluering med heksan-etylacetat (4:1) gir det ønskede 6(R),7(R)-6,7-epoksy-2,4-trans-undecadiena] som gulaktig olje,

2 0

[a]p = -21,1 + 1,3° (0,75 G/V-% i kloroform)

Vaks = 276 nm; e=2990°; IR(CH2C12): 2950, 2920, 2850, 2800, 2720, 1678, 1640, 1600, 1460, 1163,1120, 1007, 985 cm"<1>. b) 5( R), 6( R)- 5, 6- epoksy- 7, 9- trans- ll, cis- eikosatrien Til en til -78°C avkjølt, omrørt oppløsning av 5,15 g nonyltrifenylfosfoniumbromid i 50 ml tetrahydrofuran tilsettes under argon 6,85 ml av en 1,6M oppløsning av butyllitium i toluen. Etter 30 minutter ved -78°C behandles blandingen trinnvis ved dråpevis tilsats av 15,1 g heksametylfosforsyretriamid og en oppløsning av 1,52 g 6(R),7(R)-6,7-epoksy-2,4-trans-undecadienal i 10 ml tetrahydrofuran, holdes ytterligere i 15 minutter ved -78°C og foroppvarmes til 0°C. Reaksjonsblandingen blandes med fosfatbuffer (pH 8) og ekstraheres med eter. De samlede eteruttrekkene stabiliseres med noen dråper trietylamin, tørkes over natriumsulfat og befris ved 20°C i vakuum for flyktige andeler. Resten utrøres med en liten mengde eter og befris for det utskilte faste trifenylfosfinoksydet ved filtrering. Fra filtratet fjernes de siste andelene trifenyl-fosfinoksyd ved filtrering over en kiselgelsøyle, som på forhånd er preparert ved utvasking med en blanding (4:1) av eter-heksan med en 2% tilsats av trietylamin. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet fra filtratet oppnås det ønskede produktet i fc av svakt gule krystaller, smeltepunkt 31-32°C.

Eksempel 5

3-[5(S),6(R)-5-hydroksy-7-cis-pentadecen-6-y1-tio]-malonanilinsyre.

1,2 g av metylesteren av forbindelsen i overskriften (se eksempe] 1) oppløses i 30 ml metanol og blandes med 27 ml 0,1 N natronlut.

Reaksjonsblandingen omrøres i 40 timer ved romtemperatur og inndampes i vakuum. Resten filtreres med diklormetan/metanol (9:1) over kiselgel, eluatet befris i vakuum for eluerings-midlet, resten oppløses i vann og surgjøres med IN saltsyre. Den vanndige fasen ekstraheres med eter, ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes. Forbindelsen i overskriften oppnås som hvit harpiks.

Dreieverdier for natriumsaltet:

2 0

[a]p = +17,2 + 1,6° (c = 0,65% metanol).

Eksempel 5A

3-[5(S),6(R)-5-hydroksy-7-trans,9-cis-eikosadien-6-yl-tioj-malonanilinsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 5 får man forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se .eksempel 3A);

20

[a] = -24,2 + 0,9° (c = 1,16%; metanol);

UV (metanol):xmaks(e) = 210 (sh); 240 (37240) nm.

Eksempel 6

7-[5(S), 6(R)-5-hydroksy-7-cis-pentadecen-6-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 5 får man forbindelsen i overskriften med utgangspunkt i den tilsvarende metylesteren

2 0

[a] = +14,1 + 1,5°, (c = 0,68%, metanol).

Eksempel 7

7-[5(R),6(S)-5-hydroksy-7,9-trans-ll-cis-eikosatrien-6-yl-tio]

-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-natriumsalt.

1,1 g av metylesteren av forbindelsen i overskriften oppløses

i 30 ml metanol og blandes med 21 ml 0,IN NaOH. Det omrøres i 10 timer ved romtemperatur, oppløsningen inndampes i vakuum og kromatograferes med metanol/vann (3:1) over en reversert fase-søyle (Merck "Fertdgsale RP-8"). Forbindelsen i overskriften oppnås som hvit harpiks.

[a] 2 0= +145,8 + 2,6° (c = 0,38%, metanol). UV (metanol): \ mak, s ( e) = 206 (23500); 225 (23360); 267 (34340); 285 (sh); 324

(10040) nm.

Eksempel 7A

3- [5(R),6(S)-5-hydroksy-7-cis-pentadecen-6-yl-tio ]-malonanilinsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 1);

20

[ajp = +13,8 + 2,8° (c = 0,36%, metanol). UV (metanol):

Vaks ( e) = 223 (sh); 246 (1820°) 'nm-

Eksempel 7B

7- [5(R),6(S)-5-hydroksy-7-cis-pentadecen-6-yl-tio ]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7 får man forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 2); Smeltepunkt 246-249°C; [ a ]^ 2 n = 1,1 + 3,7° (c = 0,27%; metanol). UV (metanol):\aks (e) = 206 (22200); 223 (19800); 260 (sh); 257 (14100); 324 (11000) nm.

Eksempel 7C

7- [5(R),6(S)-5-hydroksy-7-cis-eikosen-6-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7 får man forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 2A) ;

?0

[c*]<q>= 11,3 + 3,8° (c = 0,27%; metanol).

Eksempel 7D

3-[5(R),6(S)-5-hydroksy-7-cis-eikosen-6-yl-tio]-malonanilinsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7 får man forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel IA) ;

[a]^ 2 o = -15,5 + 2,3° (c = 0,43%; metanol); UV (metanol):

Xmaks(£) = 223 (sh; 246 (18100) nm-

Eksempel 7E

7-[5(S),6(R)-5-hydroksy-7-cis-eikosen-6-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 2B);

UV (metanol): x . (e) = 324 (10560), 266 (13320), 223 (18640).

maK s

Eksempel 7F

3-[5(S),6(R)-5-hydroksy-7-cis-eikosen-6-yl-tio]-malonanilinsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7 får man forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel IB);

[a]£ 2 0 = +23,9 + 2,8° (0,36% i metanol).

Eksempel 8

7-[5(S),6(R)-5-hydroksy-7-trans,9-cis-eikosadien-6-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren.

[a]* 2 0 = -91,6 + 1° (0,8% i metanol).

Eksempel 9

7-[4(R),5(S)-1,1,1-trifluor-4-hydroksy-6,10-cis,8-trans-nonadecatrien-5-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

En oppløsning av 0,67 g 4(R),5(R)-4,5-epoksy-l,1,1-trifluor-6,10-cis,8-trans-nonadecatrien i 10 ml metanol blandes under omrøring og under argon med 0,74 g trietylamin og deretter med 0,58 g 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester. Den brunrøde oppløsningen omrøres i 16 timer ved 20°C

og inndampes. Resten kromatograferes på kiselgel med heksan/ etylacetat (7:3) og forbindelsen i overskriften oppnås i form av gule krystaller*.

IR (CH2C12): 3020, 2970, 2940, 2860, 1750, 1670, 1610, 1420, 1150 cm"<1>..

Det som utgangsstoff anvendte 4(R),5(R)-4,5-epoksy-l,1,1-trifluor,6,10-cis,8-trans-nonadecatrien oppnås eksempelvis på følgende måte:

a) 6, 6, 6- trifluor- 2- trans- heksensyreetylester

Tilsvarende J. Am. Chem. Soc. 104, 3527-29 (1982) plasseres i

en 0,3 liters autoklav 3,42 g (10 mMol) Co2(CO)g i 50 ml mesitylen ved 0°C, og 0,5 mol 3,3,3-trifluorpropen tilsettes, etterfulgt ved romtemperatur av 65 bar karbonmonoksyd og 65 bar hydrogen. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 110°C og ved tilsats av en (1:1)-blanding (v/v) av CO og H» holdes trykket konstant ved 130 bar. Etter opptak av den teoretiske mengden av CO/P^-blandingen (1-5 timer) avkjøles til 0°C og autoklaven trykkavlastes. Den med litt mesitylen utspylte råblandingen blandes ved romtemperatur langsomt med en oppløsning av 156,8 g (0,45 mol) etoksykarbonylmetylentrifenylfosforan i 600 ml metylenklorid. Etter avslutning av den lett eksoterme reaksjonen omrøres i 2,5 timer ved romtemperatur og deretter inndampes blandingen. Resten oppslemmes med pentan (ca. 100 ml), adskilles fra det utfelte trifenylfosfinoksydet og destilleres ved redusert trykk. Den ønskede eteren oppstår som fargeløs olje (kokepunkt 78-82°C/26 mm Hg) med 50% utbytte.

b) 6, 6, 6- trifluor- 2- trans- heksenol

En oppløsning av 10 g 6,6,6-trifluor-2-trans-heksensyreetylester (se ovenfor) i 70 ml dietyleter avkjøles til 0-5°C og ved denne temperaturen blandes med 102 ml IM diisobutylaluminium-hydridoppløsning i heksan. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 5 minutter ved 0-5°C og hydrolyseres forsiktig med ca. 200 ml 6N saltsyre. Den organiske fasen fraskilles og den vanndige fasen ekstraheres 3 ganger med eter. De samlede organiske fasene tørkes over MgSO^og inndampes. Kromatografi av resten på kiselgel med heksan/etylacetat (7:3) gir forbindelsen i overskriften som fargeløs væske.

c) 2( R), 3( R)- 2, 3- epoksy- 6, 6, 6- trifluorheksanol

Under absolutt vannfrie betingelser avkjøles oppløsningen av

6,38 ml tetraisopropylortotitanat og 4,5 ml D-(-)-vinsyredie-

tylester i 80 ml CH2C12til -70°C. Ved denne temperaturen tilsettes 6,3 g 6,6,6-trifluor-2-trans-heksenol (se ovenfor)

og 30,15 ml 2,74M tert-butylhydro-peroksydoppløsning i toluen. Temperaturen får stige til 0°C i løpet av 2 timer, og det tilsettes en oppløsning av 27 g jern(II)sulfat og 11 g vinsyre i 110 ml vann. Etter 30 minutters omrøring ved 10°C fraskilles den organiske fasen, den vanndige fasen ekstraheres 2 ganger med eter, og de samlede organiske fasene tørkes over Na2SO^

og inndampes. Resten opptas i 120 ml eter, avkjøles til 0-5°C og blandes med en suspensjon av 4,2 NaOH i 110 ml mettet NaCl-oppløsning. Blandingen omrøres i 1 time ved 0-5°C, den organiske fasen fraskilles og den vanndige fasen ekstraheres 3 ganger med eter. De samlede organiske fasene tørkes over Na2SO^og inndampes. Den oppnådde forbindelsen i overskriften kan videre bearbeides uten ytterligere rensing.

d) 2( S), 3( R)- 2, 3- epoksy- 6, 6, 6- trifluorheksanal

En oppløsning av 3,8 ml oksalylklorid i 40 ml CH2C12avkjøles

til -70°C og blandes dråpevis med 7 ml dimetylsulfoksyd i 15

ml CH2C12, hvorved temperaturen ikke overskrider -60°C. Etter 10 minutters omrøring ved -70°C tilsettes dråpevis 6,95 g 2(R),3(R)-2,3-epoksy-6,6,6-trifluorheksanol (fremstilt ifølge

c) i 40 ml CH2C12i løpet av 15 minutter. Etter ytterligere 30 minutter ved -70°C tilsettes dråpevis 28,7 ml trietylamin

og temperaturen får stige til 0°C. Reaksjonsblandingen helles på fosfatbuffer (pH 8), den vanndige fasen ekstraheres 2 ganger med CH2C12, og de samlede organiske fasene vaskes med vann, tørkes over Na^O^ og inndampes. Den oppnådde forbindelsen i overskriften bearbeides direkte videre. e) 6( R), 7( R)- 6, 7- epoksy- 10, 10, 10- trifluor- 2- trans, 4 - trans-decadienal og 6( R), 7( R)- 6, 7- epoksy- 10, 10, 10- trifluor- 2-trans,

4- decadienal

En oppløsning av 6,87 g 2(S),3(R)-2,3-epoksy-6,6,6-trifluorheksanal i 100 ml CH2C12blandes i løpet av 60 minutter dråpevis med en oppløsning av 14,87 g 4-trifenylfosforanylidenkrotonalde-hyd i 150 ml CH2C12. Reaksjonsblandingen omrøres 1 time ved 20°C og inndampes. Resten opptas i heksan/etylacetat (1:1) og filtreres over kiselgel. Filtratet inndampes og resten kromatograferes på kiselgel med heksan/etylacetat (4:1). Inndampning av de første fraksjonene gir 2-trans,4-cis-isomeren av forbindelsen i overskriften. De senere fraksjonene inne-hodler 2-trans,4-trans-isomeren av forbindelsen i overskriften. Begge produktene er gulbrune oljer.

f) 4( R), 5( R)- 4, 5- epoksy- l, 1, 1- trifluor- 6- cis, 8- trans, 10- cis-nonadecatrien

En omrørt oppløsning av 1,25 g nonyltrifenylfosfoniumbromid

i 20 ml tetrahydrofuran avkjøles til -78°C og blandes under argon med 1,66 ml av en 1,6M butyllitiumoppløsning i heksan. Etter 30 minutter ved -78°C tilsettes dråpevis 4 g heksametylfosforsyretriamid og deretter en oppløsning av 0,45 g 6(R),7(R)-6,7-epoksy-10,10,10-trifluor-2-trans,4-cis-decadienal i en liten mengde tetrahydrofuran. Det omrøres i ytterligere 15 minutter ved -78°C, temperaturen får stige til 0°C, det tilsettes fosfatbuffer (pH 8) og ekstraheres med eter. De samlede organiske fasene vaskes 3 ganger med fosfatbuffer (pH 8), tørkes over Na2S04og inndampes. Resten oppslemmes i en liten mengde eter, befris ved filtrering fra det utfelte trifenylfosfinoksydet og inndampes på nytt. Den oppnådde forbindelsen i overskriften anvendes direkte videre i hovedfremgangsmåten.

Eksempel 10

7-[4(R),5(S)-l,l,1-trifluor-4-hydroksy-6,8-trans,10-cis-nonadecatrien-5-yl-tio ]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 9 oppnår man forbindelsen i overskriften fra 4(R),5(R)-4,5-epoksy-l,1,1-trifluor-6,8-trans,10-cis-nonadecatrien og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksy1syre-metylester.

IR (CH2C12): 3020, 2970, 2940, 2860, 1750, 1665, 1610, 1420, 1390, 1150 cm<_1>.

Det som utgangsstoff anvendte 4(R),5(R)-4,5-epoksy-l,1,1-trifluor-6,8-trans,10-cis-nonadecatrien fremstilles eksempelvis på følgende måte.

a) Det i eksempel 9e oppnådde 6(R),7(R)-6,7-epoksy-10,10,10-trifluor-2-trans,4-cis-decadienal omsettes analogt eksempel

9f og videre bearbeides til 4(R),5(R)-4,5-epoksy-l,1,1-trifluor-6,8-trans,10-cis-nonadecatrien.

Eksempel 11

7-[4(S),5(R)-l,l,1-trifluor-4-hydroksy-6,10-cis,8-trans-nonadecatrien-5-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 9 oppnår man forbindelsen

i overskriften fra 4(S),5(S)-4,5-époksy-l,1,1-trifluor-6,10-cis,8-trans-nonadecatrien og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

Det som utgangsstoff anvendte 4(S),5(S)-4,5-epoksy-l,1,1-trifluor-6,10-cis,8-trans-nonadecatrien oppnås eksempelvis på følgende måte: a) 2( S), 3( S)- 2, 3- epoksy- 6, 6, 6- trifluorheksanol På tilsvarende måte som i eksempel 9c, men under innvirkning av D-(+)-vinsyredietylester oppnår man forbindelsen i overskriften som fargeløs olje. b) 2( R), 3( S)- 2, 3- epoksy- 6, 6, 6- trifluorheksanal På tilsvarende måte som i eksempel 9d bearbeides 2(S),3(S)-2,3-epoksy-6,6,6-trifluorheksanol fra det foregående trinnet til forbindelsen i overskriften. c) 6( S), 7( S)- 6, 7- epoksy- 10, 10, 10- trifluor- 2- trans, 4- trans-decadienal og 6( S), 7( S)- 6, 7- epoksy- 10, 10, 10- trifluor- 2- trans,

4- cis- decadienal

På tilsvarende måte som i eksempel 9e bearbeides 2(R),3(S)-2,3-epoksy-6,6,6-trifluorheksanal fra trinn 11b til isomerblandingen som adskilles ved kromatografi i 2-trans,4-cis-

og 2-trans,4-trans-isomerene.

d) 4( S), 5( S)- 4, 5- epoksy- l, 1, 1- trifluor- 6, 10- cis, 8- trans-nonadecatrien

På tilsvarende måte som i eksempel 9f oppnår man forbindelsen

i overskriften ved omsetning av 6(S),7(S)-6,7-epoksy-10 ,10 ,10-trif luor-2-trans,4-cis-decadienal.

Eksempel 12

7-[4(S),5(R)-l,l,1-trifluor-4-hydroksy-6,8-trans,10-cis-nonadecatrien-5-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-kårboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 9 oppnår man forbindelsen i overskriften fra 7-merkapto-4-oks6-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester og 4(S),5(S)-4,5-epoksy-l,1,1-trifluor-6,8-trans , 10-cis-nonadecatrien, som kan fremstilles ved omsetning analogt eksempel 9f fra 6(S),7(S)-6,7-epoksy-10,10,10-trifluor-2-trans,4-trans-decadienal (se eksempel lic).

Eksempel 12A

3-[4(R),5(S)-1,1,1-trifluor-4-hydroksy-6-cis-eikosen-5-yl-tio]-malonanilinsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 9 oppnår man forbindelsen i overskriften fra 3-merkapto-malonanilinsyre-metylester og 4(R),5(R)-4,5-epoksy-l,1,1-trifluor-6-cis-eikosen, som kan oppnås ved omsetning av 2(S),3(R)-2,3-epoksy,6,6,6-trifluorheksanol med tetradecylfosfoniumbrmid analogt eksempel 9f.

Eksempel 12B

7-[4(R),5(S)-l,l,1-trifluor-4-hydroksy-6-cis-eikosen-5-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 9 oppnås forbindelsen i overskriften fra 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester og 2(S),3(R)-2,3-epoksy-6,6,6-trifluor-heksanol.

Eksempel 12C

7-[ 4 (R) ,5(S)-1,1, l*-trif luor-4-hydroksy-6-cis-eikosen-5-yl-tio]-2-metoksykinoiin-3-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 9 oppnår man forbindelsen i overskriften fra 7-merkapto-2-metoksykinolin-3-karboksylsyre-metylester og 2(S),3(R)-2,3-epoksy-6,6,6-trifluor-heksanol.

Eksempel 13

7-[4(R),5(S)-1,1,1-trifluor-4-hydroksy-6,10-cis,8-trans-nonadecatrien-5-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

0,35 g av den tilsvarende metylesteren (se eksempel 9) oppløses 1 40 ml metanol, avkjøles til 0°C og blandes langsomt med 8

ml 0,4N NaOH. Etter avsluttet tilsats oppvarmes til romtemperatur og omrøres i 45 minutter. Metanolen avdampes ved romtemperatur, resten blandes med vann og CH2C12og surgjøres med kald 2N saltsyre, den fraskilte vanndige fasen etterekstraheres 2 ganger med CH2C12og de samlede organiske fasene tørkes over MgSO^og inndampes. Forbindelsen i overskriften oppnås som brungul seig masse.

IR (CH2C12); 3040, 2950, 2870, 1750, 1670, 1640, 1610, 1425, 1150 cm"<1>.

Eksempel 14

7-[4(R),5(S)-1,1,1-trifluor-4-hydroksy-6,8-trans,10-cis-nonadecatrien-5-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 13 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 10).

Eksempel 15

7-[4(S),5(R)-l,l,1-trifluor-4-hydroksy-6,10-cis,8-trans-nonadecatrien-5-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 13 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 11).

Eksempel 16

7-[4(S),5(R)-1,1,1-trifluor-4-hydroksy-6,8-trans,10-cis-nonadecatrien-5-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 13 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 12).

Eksempel 16A

3- [4(R),5(S)-1,1,1-trifluor-4-hydroksy-6-cis-eikosen-5-yl-tio ]-malonanilinsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 12A); [a]<20>-10,0 +2,0° (0,5%; metanol).

Eksempel 16B

7-[4(R),5(S)-l,l,1-trifluor-4-hydroksy-6-cis-eikosen-5-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 12B); Smeltepunkt 243-245°C.

Eksempel 16C

7-[4(R),5(S)-l,l,1-trifluor-4-hydroksy-6-cis-eikosen-5-yl-tio]-2-metoksy-kinolin-3-karboksylsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 12C); UV (metanol); X (e) = 332 (9300), 293 (7380), 226 (37960); [a]p = -21,0 + 10,0° (0,1% i metanol).

Eksempel 17

7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-1-(2-nonylfenyl)-heksyl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

En blanding av 2,42 g 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(2-nonylfenyl)-heksan, 1,77 g 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester, 16 ml trietylamin og 30 ml metanol omrøres i 22 timer ved romtemperatur under argon. Deretter inndampes reaksjonsblandingen under redusert trykk ved romtemperatur og resten renses ved kromatografi på kiselgel med Cf^C^/aceton (98,5:1,5). Det oppnås 7- [1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-heksyl-tio ]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester som blekgult fast stoff med smeltepunkt 65-68°C. IR (CH2C12): 3580, 2930, 2860, 1745, 1655, 1600, 1415, 1240, 1140 cm"<1>.

Det som utgangsmateriale anvendte 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(2-nonylfenyl)-heksan kan oppnås på følgende måte:

a) 1-( 2- nonylfenyl)- 1- heksanol

En under argonatmosfære omrørt blanding av 1,1 g magnesiumspon, 8 ml tetrahydrofuran og 3 dråper karbontetraklorid blandes med en tredjedel av en oppløsning av 11 g 2-nonylbrombenzen (kfr. EP-OL 0 123 543) i 15 ml tetrahydrofuran og oppvarmes under tilbakestrømning til koking i 30 minutter. deretter tilsettes dråpevis den resterende oppløsningen av 2-nonylbrombenzen i løpet av 35 minutter og reaksjonsblandingen holdes i 2 timer ved tilbakestrømning. Etter fortynning med 15 ml tetrahydrofuran avkjøles suspensjonen til -10°C og tilsettes porsjonsvis til en til -70°C avkjølt oppløsning av 4,6 g heksanal i 2 ml tetrahydrofuran. Etter 1 times omrøring ved -70°C blandes reaksjonsblandingen med 200 ml mettet vanndig ammoniumklorid, oppløsning, det organiske sjiktet fraskilles og det vanndige sjiktet uttrekkes 3 ganger med eter. resten som gjenstår etter tørking og inndampning av de samlede eterekstraktene renses ved kromatografi på kiselgel med blandinger av petroleumseter med stigende andel metylenklorid, hvorved den ønskede l-(2-nonylfenyl)-1-heksanolen oppnås som fargeløs olje. IR (CH2C12): 3600, 2960, 2925, 2855, 1465 cm"<1>.

b) 1-( 2- nonylfenyl)- l- trans- heksen

En blanding av 14,4 g 1-(2-nonylfenyl)-1-heksanol, 2 g toluen-4-sulfonsyremonohydrat og 250 ml toluen oppvarmes under tilbake-strømning i en vannavskiller i 3 timer. Etter avkjøling vaskes reaksjonsblandingen 2 ganger med 10% (vekt/volum) natriumbikarbonatoppløsning og 2 ganger med vann. Den organiske fasen tørkes, over natriumsulfat og inndampes i vakuum,

og resten renses ved kromatografi på kiselgel og eluering med heksan. Det ønskede 1-(2-nonylfenyl)-trans-heksen oppnås som

blekgul olje. IR (CH2C12): 2960, 2930, 2855, 1465, 970 cm - 1.

c) 1( RS), 2( RS)- 1, 2- epoksy- l-( 2- nonylfenyl)- heksan En oppløsning av 13,6 g 1-(2-nonylfenyl)-1-trans-heksen i 350

ml metylenklorid blandes med 15,2 g 85% 3-klorperbenzosyre og omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med metylenklorid og vaskes 2 ganger med hver av mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann. Den etter tørking og inndampning av den organiske fasen tilbakeværende halvfaste resten oppslemmes i heksan og frafiltreres, og filtratet inndampes under redusert trykk. Kromatografisk rensing av råproduktet på kiselgel med heksan/eter (97:3) gir den ønskede 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(2-nonylfenyl)-heksan som fargeløs olje. IR (CH2C12): 2960, 2930, 2860, 1470 cm"<1>.

Eksempel 17A

7- [l (RS, 2 ( SR) -1- ( 2-dodecylf enyl) -2-hydroksypentyl-tio ]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 17, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-1-(2-dodecylfenyl)-1,2-epoksypentan og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester oppnås forbindelsen i overskriften;

smeltepunkt 77-78°C; IR (CH2C12): 3580, 2960, 2925, 2855, 1745, 1655, 1600, 1415 cm"<1>.

Det som utgangsstoff anvendte 1(RS),2(RS)-1-(2-dodecylfenyl)-1,2-epoksypentan kan fremstilles som følger etter den i eksempel 17a - c omtalte fremgangsmåten: 2-dodecylfenyl-magnesiumbromid og pentanal gir 1-(2-dodecylfenyl)-pentanol, som dehydratiseres til 1-(2-dodecylfenyl)-penten og denne omvandles med 3-klorperbenzosyre til det ønskede epoksydet (fargeløs olje, IR i CH2C12, 2960, 2920, 2850, 1460 cm"<1>).

Eksempel 17B

7 - [1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(2-pentadecyl-fenyl)-pentyl-tio]

-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 17, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(2-pentadecylfenyl)-pentan og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester oppnås forbindelsen i overskriften som fast stoff (fra petroleumseter), smeltepunkt 68-69°C; IR (CH2C12): 3580, 2960, 2930, 2860, 1745, 1655, 1600, 1415 cm"<1>.

Den som utgangsstoff anvendte 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(2-pentadecylfenyl)-pentan kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 17a - c: 2-pentadecylfenylmagnesiumbromid og pentanal gir 1-(2-pentadecylfenyl)-pentanol, som dehydratiseres til 1-(2-pentadecylfenyl)-penten, og denne omvandles med 3-klorperbenzosyre til det ønskede epoksydet.

Eksempel 17C

7- [l(Rs),2(SR)-l-(2-dodecylfenyl)-2-hydroksypentyl-tio ]-4-okso-8- propyl-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 17, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-1-(2-dodecylfenyl9-l,2-epoksypentan (se eksempel 17A) og 7-merkapto-4-okso-8-propyl-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester oppnås forbindelsen i overskriften som tyktflytende olje; IR (CH0C12): 3580, 2960, 2930, 2860, 1745, 1655, 1590, 1410, 1250 cm"<1>.

Eksempel 17D

7-[ 1(RS)-2(SR)-2-hydroksy-1-(2-nonylfeny1)-heksyl-tio] -2-metoksykinolin-3-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 17, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(2-nonylfenyl)-heksan (se eksempel 17c) og 7-merkapto-2-metoksykinolin-3-karboksylsyre-metylester, oppnås forbindelsen i overskriften som blekgult honningaktig stoff; IR (CH2C12): 3580, 2950, 2920, 2850, 1725, 1610, 1480, 1450, 1400, 1340, 1190, 1080 cm"<1>.

Eksempel 17E

7-[ l(Rs),2(SR)-l-(2-dodecylfenyl)-2-hydroksypfentyl-tio]-2-metoksykinolin-3-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 17, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-1-(2-dodecylfenyl)-1,2-epoksypentan og 7-merkapto-2-metoksy-kinolin-3-karboksylsyre-metylester oppnås forbindelsen i overskriften som tyktflytende olje, IR (CH2C12): 3580,

2960, 2925, 2860, 1730, 1610, 1480, 1455, 1400, 1345, 1190,

1080 cm<-1>.

Eksempel 17F

7-[ 1(RS),2(SR)-2-hydroksy-1-(2-pentadecyl-fenyl)-pentyl-tio]-2-metoksykinolin-3-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 17, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(2-pentadecylfenyl)-pentan og 7-merkapto-2-metoksy-kinolin-3-karboksylsyre-metylester oppnås forbindelsen i overskriften som tyktflytende olje; IR (CH2C12); 3580, 2960, 2925, 2850, 1730, 1610, 1480, 1455, 1400, 1340,

1080 cm"<1>.

Eksempel 17G

7-[ 1(RS),2(SR)-2-hydroksy-1-(2-nonylfenyl)-pentyl-tio]-4-okso-4H-krornenkårboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 17, men med utgangspunkt i 1(RS),2(Rs)-1,2-epoksy-l-(2-nonylfenyl)-pentan og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester, oppnås forbindelsen i overskriften; IR (CH2C12): 2930, 2860, 1745, 1660, 1605,

1240 cm"<1>.

Den som utgangsstoff anvendte 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(2-nonyl-fenyl ) -pentan kan fremstilles analogt eksempel 17a - c med utgangspunkt i 2-nonylbrombenzen og pentanol.

Eksempel 18

7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-1-(2-nonylfenyl)-heksyl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

é

En blanding av 2,5 g 7-D(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-heksyltio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester fra eksempel 17, 100 ml metanol og 55 ml 0,IN vanndig natronlut omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes ved romtemperatur under redusert trykk og resten fordeles mellom metylenklorid og 0,2N saltsyre. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat, og oppløs-ningsmidlet fjernes ved romtemperatur under redusert trykk. Omkrystallisering av den faste resten fra eter-heksan gir forbindelsen i overskriften som blekgult krystallinske fast stoff, smeltepunkt 72-75°C.

IR (KBr): 3420 (breit), 2955, 2925, 2855, 1735, 1635, 1595, 1420, 1235, 1150, 960, 905, 760 cm"<1>.

Eksempel 18A

7-[l(RS),2(SR)-l-(2-dodecylfenyl)-2-hydroksypentyl-tio ]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 18 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 17A); smeltepunkt 111-116°C; IR (CH2C12): 3580, 3450, 2960, 2930, 2860, 1740, 1655, 1600, 1420 cm" .

Eksempel 18B

7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-1-(2-pentadecyl-feny1)-pentyltio ]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som beskrivet nedenfor i eksempel 18F oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 17B) som faststoff, smeltepunkt 238-240°C (dekomponering); IR (KBr): 2960, 2925, 2855, 1635, 1610, 1420

-1

cm

Eksempel 18C

7-[l(RS),2(SR)-l-(2-dodecylfenyl)-2-hydroksypentyl-tio]-4-okso-8-propyl-4H-kromen-2-karboksylsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 18F nedenfor, oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 17C) i fast form, smeltepunkt 247-249°C

(dekomponering); IR (CH Cl ): 2960, 2930, 2860, 1635, 1415,

<-1>

1365 cm

Eksempel 18D

7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-heksyl-tio]-2-metoksykinolin-3-karboksylsyre.

En blanding av 1,1 g 7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-heksyl-tio]-2-metoksykinolin-3-karboksylsyremetylester (se eksempel 17D), 35 ml metanol og 2,5 ml av en vanndig 2N oppløs-ning av natriumhydroksyd omrøres under argon i 14 timer ved romtemperatur, og inndampes deretter ved 4 5°C under redusert trykk. Resten surgjøres med 0,IN saltsyre og opptas i metylenklorid. Det organiske ekstraktet tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel og elueres med eter med økende andel metanol. Etter fradestille-ring av oppløsningsmidlet oppstår forbindelsen i overskriften som et blekgult, honninglignende stoff; IR (CH2C12): 3580, 3320, 2960, 2930, 2860, 1745, 1610, 1485, 1390, 1340 cm"<1.>

Eksempel 18E

7-[1(RS),2(SR)-1-(2-dodecylfenyl)-2-hydroksypentyl-tio]-2-metcksykinolin-3-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 18D oppnås forbindelsen

i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 17E); i form av en gulaktig harpiks, IR (CH2C12): 3580, 3320, 2960, 2930, 2860, 1745, 1610, 1485, 1390, 1340 cm"<1>.

Eksempel 18F

7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(2-pentadecyl-fenyl)-pentyl-tio ]

-2-metoksykinolin-3-karboksylsyre-natriumsalt.

En blanding av 7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(2-pentadecyl-fenyl)-pentyl-tio]-2-metoksykinolin-3-karboksylsyre-metylester (0,81 g), 15 ml metanol og 5 ml tetrahydrofuran blandes med 1,3 ml av en vanndig IN oppløsning av natriumhydroksyd og om-røres ved romtemperatur i 12 timer under argon. De lett flyktige bestanddelene fjernes ved 45°C under redusert trykk og resten tritureres med karbontetraklorid. Etter avdampning av de flyktige andelene i vakuum oppstår forbindelsene i overskrifte som et fargeløst fast stoff med smeltepunkt over 250°C; IR (KBr): 2960, 2925, 2855, 1635, 1610, 1585, 1390, 1240 cm"<1>.

Eksempel 18G

7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-pentyl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 18 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 17G); smeltepunkt 124-126°C.

Eksempel 19

7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(4-nonylfenyl)-heksyltioj-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyremetylester.

Under argon oppløses 0,85 g 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(4-nonyl-fenyl)-heksan i 20 ml metanol, blandes med 0,86 trietylamin og deretter med 0,85 g 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester og omrøres ved romtemperatur i 22 timer.

Det utfelte bunnfallet frasuges og vaskes med litt metanol og heksan. Den oppnådde forbindelsen i overskriften smelter ved 135-136°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-1-(4-nonylfenyl)-heksan kan f.eks. fremstilles på følgende måte: a) 1-( 4- nonylfenyl)- heks- l- en ( blanding av cis- og trans-isomerer)

En suspensjon av 13,9 g pentyltrifenylfosfoniumbromid i 150 ml tetrahydrofuran avkjøles under argon til -20°C, blandes i løpet av 5 minutter med 21,2 ml 1,6M butyllitiumoppløsning i heksan og omrøres i ytterligere 30 minutter ved 0-10°C. I den til

-60° til -70°C avkjølte blandingen tilsettes dråpevis 6 g 4-nonylbenzaldehyd i 40 ml tetrahydrofuran i løpet av 30 minuttei

Reaksjonsblandingen oppvarmes spontant til 0-10°C, ved

denne temperaturen omrøres ytterligere i 45 minutter og inndampes Resten opptas i heksan/etylacetat (1:1) og filtreres over kiselgel. Filtratet inndampes og kromatograferes på kiselgel med heksan. Forbindelsen i overskriften (blanding av cis- og trans-isomerer) oppsto som en fargeløs olje som direkte anvendes videre i det neste trinnet.

b) 1, 2- epoksy- l-( 4- nonylfenyl)- heksan og adskillelses i de individuelle cis-[ 1( RS), 2( SR)-] og trans- [ 1( RS), 2( RS)-]-isomerene

En oppløsning av 6,32 g 1-(4-nonylfenyl)-heks-l-en (blanding

av cis- og trans-isomerene) fra det foregående trinnet i 150 ml diklormetan blandes under avkjøling til 0-5°C med 6,76 g m-klorperbenzosyre (90% innhold) i 100 ml diklormetan og omrøres i 20 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen vaskes trinnvis med 10% (vekt/volum) natriumsulfitoppløsning, 5% (vekt/volum) natriumkarbonatoppløsning og. 3 porsjoner vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Kromatografi av resten på kiselgel med heksan/etylacetat (19:1) gir trinnsvis trans [ 1(RS),2(RS)-] og cis- [ 1 (RS) , 2 ( SR) --] -isomerene som fargeløse oljer.

Eksempel 19A

3-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(4-nonylfenyl)-heksyl-tio]-malonanilinsyremetylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 19, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(4-nonylfenyl)-heksan og 3-merkapto-malonanilinsyre-metylester som merkapto-komponenter oppnås forbindelsene i overskriften.

Eksempel 19B

7- [l(RS) ,2(SR)-2-hydroksy-l-(4-nonylfenyl)-heksyl-tio Je-rnet oksykinol in-3-karboksyl syrenre ty lester .

På tilsvarende måta som i eksempel 19, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(4-nonylfenyl)-heksan og 7-merkapto-2-metoksykinolin-3-karboksylsyrenretylester som merkapto-komponenter oppnås forbindelsen i overskriften.

Eksempel 20

7-[1(RS),2(RS)-2-hydroksy-l-(4-nonylfenyl)-heksyltio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyremetylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 19, men med utgangspunkt i den tilsvarende 1(RS),2(SR)-1,2-epoksy-l-(4-nonylfenyl)-heksan (se eksempel 19b) oppnås forbindelsen i overskriften etter kromatografi på silikagel og eluering med heksan/etylacetat (3:2) som krystaller med smeltepunkt 85-86°C.

Eksempel 20A

7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(4-nonylfenyl)-pentyl-tio ]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 19, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(4-nonylfenyl)-pentan og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyremetylester, oppnås forbindelsen i overskriften som gule krystaller, smeltepunkt 136-138°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(4-nonylfenyl)-pentan kan fremstilles analogt eksempel 17a-c med utgangspunkt fra 4-nonyl-brombenzen og pentanal; IR { CH^ Cl^) : 2890, 2820, 1500, 1445 cm"<1>.

Eksempel 21

7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-1-(4-nonylfenyl)-heksyltio ]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 19)

i form av fast stoff med smeltepunkt 267°C (dekomponering).

Eksempel 22

7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(4-nonylfenyl)-heksyltio]-malonanilinsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 19A)

i form av fast monohydrat, smeltepunkt 168-169°C.

Eksempel 23

7-[l(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(4-nonylfenyl)-heksyltio]-2-metoksykinolin-3-karboksylsyre natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 18F oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 19B)

i fast form, smeltepunkt 268-270°C.

Eksempel 24

7-[1(RS),2(RS)-2-hydroksy-l-(4-nonylfenyl)-heksyltio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 20).

Eksempel 24A

7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(4-nonylfenyl)-pentyl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 18 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 20A); smeltepunkt 98-100°C.

Eksempel 25

7-[1(RS),2(SR)-1-hydroksy-l-(m-tolyl)-3-trans-5-cis-pentadecadien 2-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyremetylester.

En blanding av 2,2 g 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(m -tolyl)-3-trans-5-cis-pentadecadien, 2,0 g 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2- karboksylsyre-metylester og 3,4 ml trietylamin i 40 ml tetrahydrofuran omrøres i 20 timer ved romtemperatur og befris for flyktige ande].er ved destillasjon under redusert trykk. Resten gir ved kromatografi på silikagel og eluering med en 3:2-blanding (volum/volum) av heksan-etylacetat forbindelsen i overskriften som en rødgul harpiks.

Den som utgangsstoff anvendte 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(m-tolyl)-3- trans-5-cis-pentadecadien kan fremstilles på følgende måte:

a) 3-( m- tolyl)- 2- trans- propenal ( m- metylkanelaldehyd)

I en kokende oppløsning av 56,64 g m-tolylaldehyd i 670 ml

toluen tilsettes i flere porsjoner totalt 152,1 g formylmetylentrifenylfosforan under tilbakestrømning, og deretter oppvarmes til koking i 16 timer. Flyktige andler fradestilleres,

resten oppløses i en 4:l-blanding (volum/volum) av eter-heksan og filtreres gjennom kiselgel. Filtratet befris ved destillasjon for oppløsningsmidlene og destilleres i høyvakuum. Forbindelsen i overskriften oppnås som fargeløs olje, kokepunkt 87-92°C/3 mbar.

b) 2( RS), 3( SR)- 2, 3- epoksy- 3-( m- tolyl)- propionaldehyd En oppløsning av 25,32 g m-metylkanelaldehyd (se ovenfor) i

400 ml metanol tilsettes dråpevis til en kraftig omrørt blanding av 136 ml 30% hydrogenperoksyd og 54 g natriumhydro-genkarbonat i 1 200 ml vann ved 25-25°C i løpet av 45 minutter og omrøres i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De organiske andelene vaskes 1 gang med natriumsulfitoppløsning, tørkes over natrium-sulf at og befris fra oppløsningsmidlet ved avdampning. Kromatografi av resten på kiselgel og eluering med en 3:1-blanding (volum/volum) av heksan-etylacetat gir forbindelsen i overskriften som fargeløs olje. c) 4( RS), 5( RS)- 4, 5- epoksy- 5-( m- tolyl)- 2- trans- pentenal I en oppløsning av 9,56 g 2(RS),3(SR)-2,3-epoksy-3-(m-tolyl)-propionaldehyd (se under b) i 50 ml metylenklorid tilsettes dråpevis under argonatmosfære ved romtemperatur en oppløsning av 18,63 g formylmetyltrifenylfosforan i 70 ml metylenklorid og det omrøres i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes, fortynnes med en blanding av heksan og etylacetat i volumforhold 1:1 og filtreres over kiselgel.

Etter avdampning av oppløsningsmidlet kromatograferes resten på kiselgel. Eluering med heksan-eter (1:1) og avdestillering av oppløsningsmidlet gir forbindelsen i overskriften som fargeløs olje.

d) 1( RS), 2( RS)- 1, 2- epoksy- l-( m- tolyl)- 3- trans- 5- cis- pentadeca-dien

Under argonatmosfære blandes en omrørt til -78°C avkjølt opp-løsning- av 13,39 g decyl-trifenylfosfoniumbromid i 120 ml tetrahydrofuran med 17,3 ml av en 1,6M-oppløsning av butyllitium i heksan. Temperaturen av blandingen stiger spontant forbigående til 0°C og oppløsningen avkjøles deretter igjen til -78°C. Under røring og avkjøling tilsettes dråpevis en oppløs-ning av 7,02 g 4(RS),5(RS)-4,5-epoksy-5-(m-tolyl)-2-trans-pentenal (se under c) i 30 ml tetrahydrofuran på en slik måte at temperaturen ikke overskrider -70°C. Reaksjonsblandingen får spontant oppvarmes til +10°C og inndampes i vakuum. Resten opptas i en 4:l-blanding (volum/volum) av eter-heksan og filtreres gjennom en kiselgelsøyle, som på forhånd er vasket med den samme oppløsningsmiddelblandingen med 1% tilsats av trietylamin. Ved inndampning av filtratet i vakuum oppnås forbindelsen i overskriften som fargeløs seigtflytende olje.

Eksempel 25A

7- [1(RS),2(RS)-1-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-3-cis-heksadecen-2-yl-tio ]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 25, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(4-metylfenyl)-3-cis-heksadecen og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester, oppnås forbindelsen i overskriften som gule krystaller; smeltepunkt 133-135°C.

Det som utgangsmaterial anvendte 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(4-metylfenyl)-3-cis-heksadecen kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25a, b og d på følgende måte: p-tolylaldehyd og formylmetylentrifenylfosforan gir p-metylkanelaldehyd som omsettes til 2(RS),3(SR)-2,3-epoksy-3-(p-tolyl)-propionaldehyd og denne omvandles med tridecyl-trifenylfosfoniumbromid til det ønskede produktet; IR (CH2C12): 2880, 2810, 1490, 1445 cm"<1>.

Eksempel 25B

7- p. ( S) , 2 (R) -1-hydroksy-l- ( 3-tr i f luormetylf enyl) -4- ( 3-nonylf enyl)

3-cis-buten-2-y1-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-mety1-ester og dens trans-isomerer.

På tilsvarende måte som i eksempel 1, men med utgangspunkt i 1(S),2(S)-1-(3-trifluormetylfenyl)-4-(3-nonylfenyl)-1,2-epoksy-3-buten (cis-/trans-isomerblanding) og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester, oppnås forbindelsen i overskriften som cis-/trans-isomerblanding. Kromatografi på kiselgel med heksan-etylacetat (7:3) fører til adskillelse av isomerene, hvorved cis-isomeren, [ a ] 2 0 = +33,6 + 8,0° (0,125%

~20

i kloroform), elueres før trans-isomeren, [a]D = -183,0 + 7,4°

(0,135% i kloroform).

Det som utgangsstoff anvendte 1(S),2(S)-1-83-trifluormetyl-fenyl ) -4- ( 3-nonylf enyl ) -1 , 2-epoksy-3-buten kan f.eks. fremstilles på følgende måte: a) 3-( 3- trifluormetylfenyl)- 2- trans- propensyre- etylester Til en oppløsning av 34,0 g 3-trifluormetylbenzaldehyd i 400

ml diklormetan tilsettes dråpevis under avkjøling 88,9 g etoksykarbonyImetylen-trifenylfosforan. Reaksj onsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur, oppløsningsmidlet avdampes i vakuum og resten filtreres med eter-heksan (4:1) over kiselgel. Etter inndampning av eluatet oppnås forbindelsen i overskriften som hvite krystaller; smeltepunkt = 40-41°C.

b) 3-( 3- trifluormetylfenyl)- 2- trans- propenol

Reduksjon av 3-(3-trifluormetylfenyl)-2-trans-propensyre-etylester som beskrevet i eksempel 9b gir forbindelsen i overskriften som fargeløs olje; IR (CH2C12): 3550, 2820, 1310, 1140, 1100 cm<_1>.

c) 2( S), 3( S)- 2, 3- epoksy- 3-( 3- trifluormetylfenyl)- propanol Epoksydering av 3-(3-trifluormetylfenyl)-2-trans-propenol som

beskrevet i eksempel 9c, men under anvendelse av L-(+)-vin-syredietylester, gir forbindelsen i overskriften som fargeløs olje; IR (CH2C12): 3500, 2820, 1330, 1170, 1125, 1070 cm"<1>. d) 2( R), 3( S)- 2, 3- epoksy- 3-( 3^ trifluormetylfenyl)- propanol Oksydasjon av 2(S),3(S)-2,3-epoksy-3-(3-trifluormetylfenyl)-propanol som beskrevet i eksempel 9d gir forbindelsen i overskriften som fargeløs olje; IR (CH2C12): 2820, 1730, 1330, 1170, 1125, 1070 cm"<1>. e) 1( S), 2( S)- 1-( 3- trifluormetylfenyl)- 4-( 3- nonylfenyl)- 1, 2-epoksy- 3- buten ( cis-/ trans- isomerblanding)

På tilsvarende måte som i eksempel ld, men med utgangspunkt i 2(R),3(S)-2,3-epoksy-3-(3-trifluormetylfenyl)-propanol og 3-nonylbenzyl-trifenylfosfoniumbromid, oppnås cis-/trans-isomerblandingen av forbindelsen i overskriften som klar gul olje.

Eksempel 25C

7-[1(S),2(R)-1-hydroksy-l-(3-trifluormetylfenyl)-4-(3-nonyl-fenyl)-3-buten-2-yl-tio]-2-metoksy-kinolin-3-karboksylsyre-metylester (cis-/trans-isomerblanding).

På tilsvarende måte som i eksempel 1, men med utgangspunkt i 1(S),2(S)-l-(3-trifluormetylfenyl)-4-(3-nonylfenyl)-1,2-epoksy-3-buten (cis-/trans-isomerblanding) og 7-merkapto-2-metoksy-kinolin-3-karboksylsyre-metylester, oppnås forbindelsen i overskriften som fargeløs olje; UV (kloroform): xmaks(£) = 340 (11 000) nm.

Eksempel 25D

7-[1(S),2(R)-1-hydroksy-l-(3-trifluormetylfenyl)-4-(4-nonyl-fenyl)-3-cis-buten-2-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester og dens trans-isomerer.

På tilsvarende måte som i eksempel 1, men med utgangspunkt i 1(S),2(S)-1-(3-trifluormetylfenyl)-4-(4-nonylfeny1)-1,2-epoksy-3-buten (cis-/trans-isomerblanding) og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester, oppnås forbindelsen i overskriften som cis-/trans-isomerblanding. Kromatografi med heksan-etylacetat (-7:3) på kiselgel fører til adskillelse av isomerene, hvorved cis-isomeren,[a] 2 0 = +91,3 + 8,7° (0,115%

i kloroform), elueres før trans-isomeren, [a] 2 (J = -187,4 +

7,4° (0,135% i kloroform).

Den som utgangsstoff anvendte cis-/trans-isomerblandingen av 1(S),2(S)-1-(3-trifluormetylfenyl)-4-(4-nonylfenyl)-1,2-epoksy-3-buten oppnås på tilsvarende måte som i eksempel ld, men med utgangspunkt i 2(R),3(S)-2,3-epoksy-3-(3-trifluormetylfenyl)-propanol og 4-nonylbenzyl-trifenylfosfoniumbromid, i form av en klar gul olje.

Eksempel 25E

7-[l(S),2(R)-1-hydroksy-l-(3-trifluormetylfenyl)-4-(4-nonyl-fenyl)-3-buten-2-yl-tio]-2-metoksy-kinolin-3-karboksylsyre-metylester (cis-/trans-isomerblanding).

På tilsvarende måte som i eksempel 1, men med utgangspunkt i KS) ,2 (S)-l-( 3-trif luormetylfenyl)-4- (4-nonylf enyl)-1, 2-epoksy-3-buten (cis-/trans-isomerblanding) og 7-merkapto-2-metoksy-kinolin-3-karboksylsyre-metylester, oppnås forbindelsen i overskriften som fargeløs olje; UV (kloroform):\(e) = 340

IT13.K S

(12 400), 30 (10 000) nm.

Eksempel 25F

7-[1(S),2(R)-1-hydroksy-l-(3-trifluormetylfenyl)-3-trans-5-cis-heksadecadien-2-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 1, men med utgangspunkt i KS) ,2(S)-1, 2-epoksy-l - ( 3-trif luormetylfenyl )-3-trans-5-cis-heksadecadien og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester, oppnås forbindelsen i overskriften som fargeløs olje; [a]20 - +49,4 + 10° (0,099% i kloroform).

Det som utgangsmaterial anvendte 1(S),2(S)-1,2-epoksy-l-(3-trifluormetylfenyl)-3-trans-5-cis-heksadecadien oppnås med utgangspunkt i 2(R),3(S)-2,3-epoksy-3-(3-trifluormetylfenyl)-propanol (se eksempel 25B). Dette "vinylogiseres" analogt eksempel 25c og omsettes til det ønskede epoksydet analogt eksempel 25d, men under anvendelse av undecyl-trifenylfosfonium-

bromid.

Eksempel 2 6

7-[l(RS),2(SR)-l-hydroksy-l-(m-tolyl)-3-trans-5-cis-pentadeca-dien-2-yl-tio]-4-okso-kromen-2-karboksylsyre.

En oppløsning av 3,02 g metylester av forbindelsen i overskriften (se eksempel2 5) i 50 ml tetrahydrofuran blandes med 6,6 ml av en vanndig 0, IN oppløsning av natriumhydroksyd, omrøres i 2 timer ved 20°C og inndampes under redusert trykk. Resten oppløses i vann, bringes med lN-såltsyre til pH = 1 og ekstraheres med eter. De organiske uttrekkene vaskes 2 ganger med en mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og befris for oppløsningsmiddel i vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel, de med metylenklorid-metanol (5:1) eluerte fraksjonene gir etter avdestillering av oppløsningsmidlet forbindelsen i overskriften i form av et orangefarget pulver, smeltepunkt 66-67°C.

Eksempel 26A

7-[1(RS),2(SR)-1-hydroksy-l-(4-metylfenyl)-3-cis-heksadecen-2-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 18F oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 25A); smeltepunkt 255-257°C.

Eksempel 26B

7-[1(S)-2(R)-1-hydroksy-l-(3-trifluormetylfenyl)-4-(3-nonyl-fenyl)-3-cis-buten-2-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 5 oppnås forbindelsen i overskriften med utgangspunkt i den tilsvarende metylesteren,

i form av et beige fast stoff; smeltepunkt 253°C (dekomponering) .

Eksempel 26C

7-[l(S),2(R)-1-hydroksy-l-(3-trifluormetylfenyl)-4-(3-nonyl-fenyl)-3-trans-buten-2-yl-tio[-4-okso-4H-kromen-2-karboksyl-syre.

På tilsvarende måte som i eksempel 5 oppnås forbindelsen i overskriften med utgangspunkt i den tilsvarende metylesteren som et klart gult fast stoff; smeltepunkt 253°C (dekomponering).

Eksempel 26D

7-[1(S),2(R)-1-hydroksy-l-(3-trifluormetylfenyl)-4-(3-nonyl-fenyl)-3-buten-2-yl-tio]-2-metoksy-kinolin-3-karboksylsyre (cis-/trans-isomerblanding).

På tilsvarende måte som i eksempel 5 oppnås forbindelsen i overskriften med utgangspunkt i den tilsvarende cis-/trans-isomerblandingen fra metylesteren som et hvitt fast stoff; smeltepunkt 81-82°C.

Eksempel 26E

7-[1(S),2(R)-1-hydroksy-l-(3-trifluormetylfenyl)-4-(4-nonyl-fenyl)-3-cis-buten-2-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-3-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 5 oppnås forbindelsen i overskriften som fast stoff med utgangspunkt i den tilsvarende metylesteren; smeltepunkt 69-70°C.

Eksempel 26F

7-[1(S),2(R)-1-hydroksy-l-(3-trifluormetylfenyl)-4-(4-nonyl-fenyl)-3-trans-buten-2-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 5 oppnås forbindelsen i overskriften som fast stoff med utgangspunkt i den tilsvarende metylesteren; smeltepunkt 70-71°C.

Eksempel 26G <

7-[1(S),2(R)-1-hydroksy-l-(3-trifluormetylfenyl)-4-(4-nonyl-fenyl)-3-buten-2-yl-tio]-2-metoksy-kinolin-3-karboksylsyre

(cis-/trans-isomerblanding).

På tilsvarende måte som i eksempel 5 oppnås forbindelsen i overskriften med utgangspunkt i den tilsvarende cis-/trans-isomerblandingen fra metylesteren, i form av hvitt fast stoff; smeltepunkt 91-92°C.

Eksempel 26H

7-[l(S),2(R)-1-hydroksy-l-(3-trifluormetylfenyl)-3-trans-5-cis-heksadecadien-2-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 18 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 25F); IR (CH2C12): 3620, 2930, 1650, 1605, 1330, 1130 cm"<1>.

Eksempel 2 7

7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(3-nonylfenyl)-heksyl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 17, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(3-nonylfenyl)-heksan og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester oppnås forbindelsen i overskriften som gulaktig pulver, smeltepunkt 92-93°C.

Det som utgangsstoff anvendte 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(3-nonyl-fenyl)-heksan kan fremstilles analogt eksempel 17a-c med utgangspunkt i 3-nonyl-brombenzen.

Eksempel 27A

7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(3-nonylfenyl)-pentyl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 17, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(3-nonylfenyl)-pentan og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester, oppnås forbindelsen i overskriften som- klart gule krystaller; smeltepunkt 84-86°C.

Det som utgangsmaterial anvendte 1(Rs),2(RS)-1,2-epoksy-l-(3- nonylfenyl)-pentan kan fremstilles analogt eksempel 17a-c med utgangspunkt i 3-nonylbrombenzen og pentanal; IR (CI^C^): 2930, 2850, 1610, 1460 cm"<1>.

Eksempel 28

3-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(3-nonylfenyl)-heksyl-tio]-malonanilinsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-l-(3-nonylfenyl)-heksan (se eksempel 27) og 3-merkapto-malonanilinsyre-metylester oppnås forbindelsen i overskriften som fargeløs olje.

Eksempel 29

7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(3-nonylfenyl)-heksyl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7, oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 27) i form av et fast stoff med smeltepunkt 185°C (dekomponering) .

Eksempel 29A

7-[1(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(3-nonylfenyl)-pentyl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 18 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 21A) ; smeltepunkt 134-136°C.

Eksempel 30

3-[l(RS),2(SR)-2-hydroksy-l-(3-nonylfenyl)-heksyl-tio]-malonanilinsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 28)

i form av et fast stoff med smeltepunkt 150-152°C.

Eksempel 31

7- [3(RS),4(SR)-4-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-l-trans-okten-3-yl-tio ]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 17, men med utgangspunkt i 3(RS),4(RS)-3,4-epoksy-l-(2-nonylfenyl)-1-trans-okten og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester oppnås forbindelsen i overskriften etter en reaksjonstid på 60 timer ved romtemperatur og vanlig opparbeidelse, som tyktflytende olje; IR (CH Cl ): 3590, 2960, 2930, 2860, 1750, 1655, 1600,

-11

1420 cm . Ifølge H-NMR-analyse inneholder produktet ca.

10% av den tilsvarende cis-isomeren.

Det som utgangstoff anvendte 3(RS),4(RS)-3,4-epoksy-l-(2-nonyl-fenyl )-1-trans-okten kan fremstilles på følgende måte:

a) 2- nonyl- benzaldehyd

En under argonatmosfære omrørt blanding av 3,4 g magnesiumspon, 25 ml tetrahydrofuran og 3 dråper karbontetraklorid blandes med en tredjedel av en oppløsning av 22 g 2-nonylbrombenzen i 35 ml tetrahydrofuran og oppvarmes til koking under tilbake-strømning i 30 minutter. Deretter tilsettes dråpevis den resterende oppløsning av 2-nonylbrombenzen og reaksjonsblandingen holdes i 2 timer ved tilbakestrømning. Etter fortynning med 40 ml tetrahydrofuran avkjøles i isbad til ca. 5°C, og i løpet av 15 minutter tilsettes dråpevis en oppløsning av 11,6 ml dimetylformamid i 20 ml tetrahydrofuran. Etter 1 times omrøring ved romtemperatur blandes reaksjonsblandingen med 250 ml mettet ammoniumkloridoppløsning, det organiske sjiktet fraskilles og det vanndige uttrekkes 3 ganger med eter. Den etter tørking og inndampning av de samlede eterekstraktene tilbakeblivende resten renses ved kromatografi på kiselgel ned blandinger av petroleumseter med økende andel metylenklorid, hvorved det ønskede 2-nonylbenzaldehydet oppnås som en blekgul væske.

IR (CH2C12): 2920, 2850, 1695, 1600 cm"<1>.

i-

b) 2- nonyl- benzylalkohol

En omrørt oppløsning av 9,3 g 2-nonyl-benzaldehyd i 150 ml meta- noi blandes i løpet av 15 minutter porsjonsvis med 0,57 g natriumborhydrid. Etter ytterligere omrøring i løpet av 30 minutter inndampes reaksjonsblandingen under redusert trykk og resten opptas i eter. Den organiske fasen vaskes med is-avkjølt 0,2N-saltsyre og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Kromatografisk rensing av resten på kiselgel med blandinger av petroleumseter med økende andel eter gir 2-nonyl-benzalkohol som blekgul olje, IR (Cr^C^): 3600, 2925, 2855, 1465, 1000 cm"<1>.

c) 2- nonylbenzylbromid

Til en omrørt blanding av 6,6 g 2-nonyl-benzylalkohol og 50 ml

benzen tilsettes i løpet av 15 minutter dråpevis en oppløsning av 10 g fosfortribromid i 50 ml benzen. Reaksjonblandingen oppvarmes under tilbakestrømning i 30 minutter og blandes etter avkjøling med isvann og eter. Den organiske fasen fraskilles, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Kromatografisk rensing av resten på kiselgel med petroleumseter gir 2-nonylbenzylbromid som fargeløs olje,

IR (CH2C12): 2920, 2850, 1470, 1210 cm"<1.>

d) 2- nonylbenzy1- trifenylfosfoniumbromid

En blanding av 7,2 g 2-nonylbenzylbromid, 5,77 g trifenylfosfin

og 60 ml toluen oppvarmes i 4 timer under tilbakestrømning, avkjøles og fortynnes med 80 ml eter. Det utfelte 2-nonyl-benzyltrifenylfosfoniumbromidet fraskilles ved filtrering, vaskes med eter og tørkes i vakuum; smeltepunkt 174-176°C.

e) 3( RS), 4( RS)- 3, 4- epoksy- l-( 2- nonylfenyl)- 1- trans- okten Til en under argonatmosfære omrørt og til 5°C avkjølt blanding

av 5,6 g 2-nonylbenzyl-trifenylfosfoniumbromid og 50 ml absolutt tetrahydrofuran tilsettes 6,4 ml av en 1,6M-oppløsning av butyllitium i heksan. Etter ytterligere 10 minutter tilsettes i løpet av 3 minutter dråpevis en oppløsning av 2(RS),3(RS)-2,3-epoksyheptanal i 15 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ytterligere 1 time' ved 5°C og i 15 minutter ved romtemperatur, blandes med vann og ekstraheres 3 ganger med eter. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes. Den gjenværende

resten oppslemmes i heksan, frafiltreres og filtratet inndampes under redusert trykk. Kromatografisk rensing av resten på kiselgel og eluering med en 97:3-blanding (volum/volum)

av petroleumseter-eter gir 3(RS),4(RS)-3,4-epoksy-l-(2-nonyl-fenyl) -1-trans-okten med IR (CH Cl ): 2960, 2930, 2860, 1470,

-1

87 0 cm

Ifølge<1>H-NMR-analyse inneholder produktet ca. 10% av den tilsvarende cis-isomeren.

Eksempel 32

7-[3(RS),4(SR)-4-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-l-trans-okten-3-yl-tio ]-2-metoksykinolin-3-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 17, med en utgangspunkt i 3(RS),4(RS)-3,4-epoksy-l-(2-nonylfenyl)-1-trans-okten (se eksempel 31e) og 7-merkapto-2-metoksykinolin-3-karboksylsyre-metylester oppnås forbindelsen i overskriften i form av en blekgul olje; IR (CH2C12): 3580, 2960, 2925, 2860, 1730, 1615, 1485, 1460, 1400, 1345 cm"<1>.

Ifølge "'"H-NMR-analyse inneholder produktet ca. 10% av den tilsvarende cis-isomeren.

Eksempel 33

7- [3(RS),4(SR)-4-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-l-trans-okten-3-yl-tio ]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 18 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 31) i form av et gult honninglignende stoff; IR (CH2C12): 3580, 3450, 2960, 2925, 2860, 1740, 1655, 1600, 1415, 1240 cm"<1>.

Ifølge "'"H-NMR-analyse inneholder produktet ca. 10% av den tilsvarende cis-isomeren.

Eksempel 34

7-[3(RS),4(SR)-4-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-l-trans-okten-3-yl-tio ]-2-metoksykinolin-3-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 18D oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 32) i krystallinsk form, smeltepunkt 65-69°C; IR (CH2C12): 3580, 3320, 2960, 2930, 2860, 1745, 1615, 1485, 1390, 1340, 1245 cm"<1>.

Ifølge "'"H-NMR-analyse inneholder produktet ca. 10% av den tilsvarende cis-isomeren.

Eksempel 35

3-[3(RS),4(SR)-4-hydroksy-l-(4-oktylfenyl)-l-okten-3-yl-tio] -malonanilinsyre-metylester (blanding av cis/trans-isomerer).

På tilsvarende måte som i eksempel 19A, men med utgangspunkt

i 3(RS),4(RS)-3,4-epoksy-1-(4-oktylfeny1)-1-okten (blanding av cis/trans-isomerer) og 3-merkapto-malonanilinsyre-metylester som merkapto-komponenter oppnår man forbindelsen i overskriften (blanding av cis/trans-isomerer).

a) Den som utgangsstoff anvendte 3(Rs),4(RS)-3,4-epoksy-l-(4-oktylfenyl)-1-okten kan fremstilles ifølge fremgangsmåten

beskrevet under eksempel 31e ved anvendelse av 4-oktylbenzyl-trifenylfosfoniumbromid.

Eksempel 36

3-[3(RS),4(SR)-4-hydroksy-1-(4-oktylfenyl)-l-okten-3-yl-tio] -malonanilinsyre-natriumsalt (blanding av cis/trans-isomerer).

På tilsvarende måte som i eksempel 7 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (blanding av cis/trans-isomerer) (se eksempel 35) i halvfast form.

Eksempel 37

7-[3(RS),4(SR)-4-hydroksy-l-(4-oktylfenyl)-1-okten-3-yl-tio] -4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester (individuelle cis- og trans-isomerer).

På tilsvarende måte som i eksempel 19, men med utgangspunkt i 3(RS),4(RS)-3,4-epoksy-l-(4-oktylfenyl)-1-okten (blanding av cis/trans-isomerer) (se eksempel 35a) og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester oppnås forbindelsen i overskriften som isomerblanding.

Denne kan oppdeles i de enkelte komponentene ved kromatografi på kiselgel, hvorved det ved eluering med en 7:3-blanding (volum/volum) av heksan-etylacetat først oppnås cis-isomeren, deretter trans-isomeren.

Eksempel 38

7-[3(RS),4(SR)-4-hydroksy-l-(4-oktylfenyl)-l-trans-okten-3-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (trans-isomer, se eksempel 3 7).

Eksempel 39

7-[3(RS),4(SR)-4-hydroksy-l-(4-oktylfenyl)-l-cis-okten-3-y1-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 7 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (cis-isomer, se eksempel 3 7).

Eksempel 40

7-[1(RS),2(SR)-4-klor-2-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-butyltio]

-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 17, men med utgangpsunkt i 1(RS),2(RS)-4-klor-l,2-epoksy-l-(2-nonylfenyl)-butan og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester oppnås forbindelsen i overskriften som blekgule krystaller fra eter-petroleumseter, smeltepunkt 69-73°C;

IR (CH2C12): 3580', 2960, 2930, 2860, 1745, 1655, 1605, 1420 1.

Det som utgangsstoff anvendte 1(RS),2(RS)-4-klor-l,2-epoksy-l-(2-nonylfenyl)-butan kan fremstilles på følgende måte:

a) 4- klor- l-( 2- nonylfenyl)- butanol

På tilsvarende måte som i eksempel 17a, men med utgangspunkt i

4-klor-butyraldehyd gir 2-nonylbrombenzen forbindelsen i overskriften som fargeløs olje, IR (CH2C12): 3600, 2960, 2930, 2860, 1470, 1055 cm"<1>.

b) 4- klor- l-( 2- nonylfenyl)- 1- trans- buten

På tilsvarende måte som i eksempel 17b gir 4-klor-l-(2-nonyl-fenyl ) -butanol (se ovenfor) forbindelsen i overskriften som fargeløs olje, IR (CH2C12): 2960, 2930, 2860, 1465, 970 cm"<1.>c) 1( RS), 2( RS)- 4- klor- l, 2- epoksy- l-( 2- nonylfenyl)- butan På tilsvarende måte som i eksempel 17c gir 4-klor-l-(2-nonyl-fenyl ) -1-trans-buten (se ovenfor) forbindelsen i overskriften som fargeløs olje, IR (CH2C12): 2930, 2860, 1465, 1450 cm"<1.>

Eksempel 40A

7-[l(RS),2(SR)-4-klor-2-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-butyltio]-2-metoksy-kinolin-3-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 40, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-4-klor-l,2-epoksy-l-(2-nonylfenyl)-butan og 7-merkapto-2-metoksykinolin-3-karboksylsyre-metylester, oppnås forbindelsen i overskriften; IR (CH2C12): 3580, 2960, 2935, 2860, 1730, 1615, 1485, 1080 cm"<1>.

Eksempel 40B

7-[1(RS),2(SR)-6-klor-2-hydroksy-1-(2-nonylfenyl)-heksyltio]

-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 40, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-6-klor-l,2-epoksy-l-(2-nonylfenyl)-heksan og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester, oppnås forbindelsen i overskriften, smeltepunkt 60-62°C.

Den som utgangspunkt anvendte 1(RS),2(RS)-6-klor-l,2-epoksy-1- (2-nonylfenyl)-heksan kan fremstilles ved den i eksempel 40a-

c omtalte fremgangsmåten på følgende måte: 2-nonylfenylmagnesium bromid og 6-klorheksanol gir 1-(2-nonylfenyl)-6-klorheksanol, som dehydratiseres til 1-(2-nonylfenyl)-6-klorheksen, og denne omvandles med 3-klorperbenzosyre til det ønskede epoksydet;

IR (CH2C12): 2930, 2860, 1460, 1220, 900 cm"<1>.

Eksempel 40C

7-[1(RS),2(SR)-6-klor-2-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-heksyltio]-2- metoksy-kinolin-3-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 40, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-6-klor-l,2-epoksy-l-(2-nonylfenyl)-heksan og 7-merkapto-2-metoksykinolin-3-karboksylsyre-metylester, oppnås forbindelsen i overskriften; IR (CH2C12): 3580, 2960, 2930, 2860, 1730, 1615, 1485, 1195, 1080 cm"<1>.

Eksempel 40D

7-fl(RS),2(SR)-6-fluor-2-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-heksyltio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 40, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-6-fluor-l,2-epoksy-l-(2-nonylfenyl)-heksan og 7-merkapto-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester, oppnås forbindelsen i overskriften; smeltepunkt 60-62°C.

Det som utgangsmaterial anvendte 1(RS),2(RS)-1,2-epoksy-6-fluor-1-(2-nonylfenyl)-heksan kan eksempelvis fremstilles på følgende måte.

a) 6-( 2- nonylfenyl)- 5- trans- heksenol

En under nitrogenatmosfære omrørt oppløsning av 34,4 g 6-(2-nonylfenyl)-5-heksensyre-metylester (EP-OL 0 123 543) i 300 ml tetrahydrofuran blandes i løpet av 1 time porsjonsvis med 2,8 g litiumaluminiumhydrid. Etter ytterligere 30 minutter tilsettes dråpevis 30 ml etylacetat og deretter 30 ml vann. Reaksjonsblandingen surgjøres med lN-saltsyre og ekstraheres flere ganger med etylacetat. De samlede ekstraktene tørkes over natriumsulfat, inndampes og kromatograferes med diklormetan på kiselgel. Forbindelsen i overskriften oppnås som klar gul olje;

IR (CH2C12): 3620, 2930, 2850, 1470, 970 cm"<1.>

b) 6- fluor- 1-( 2- nonylfenyl)- 1- trans- heksen

Til en underatmosfære omrørt blanding av 4,68 g dietylamino-svoveltrifluorid i 20 ml diklormetan tilsettes det dråpevis i løpet av 20 minutter under isavkjøling en oppløsning av 8,17 g 6- (2-nonylfenyl)-5-trans-heksenol i 20 ml diklormetan. Det omrøres i 14 timer ved romtemperatur, blandes med vann, det organiske sjiktet fraskilles og vaskes med mettet natriumbi-karbonatoppløsning og vann. Etter tørking inndampning renses råproduktet ved flammekromatografi på kiselgel med petroleumseter. Forbindelsen i overskriften oppnås som fargeløs olje;

IR (CH2C12 ): 2930, 2850, 1465, 970 cm c) 1( RS), 2( RS)- 1, 2- epoksy- 6- fluor- 1-( 2- nonylfenyl)- heksan Omsetning av 6-fluor-1-(2-nonylfenyl)-1-trans-heksen med 3-klorperbenzosyre som beskrevet i eksempel 17c gir forbindelsen i overskriften som fargeløs olje; IR (CH2C12): 2920, 2850, 1455 cm"<1>.

Eksempel 40E

7- [1(RS),2(SR)-6-fluor-2-hydroksy-1-(2-nonylfenyl)-heksyltio]

-2-metoksy-kinolin-3-karboksylsyre-metylester.

På tilsvarende måte som i eksempel 40, men med utgangspunkt i 1(RS),2(RS)-6-fluor-1,2-epoksy-l-(2-nonylfenyl)-heksan og 7-merkapto-2-metoksykinolin-3-karboksylsyre-metylester, oppnås forbindelsen i overskriften; IR (CH2C12): 3580, 2925, 2860, 1730, 1615, 1485, 1195, 1080 cm"<1>.

Eksempel 41

7-[1(RS),2(SR)-4-klor-2-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-butyltio] -4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 18 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 40) i form av blekgule krystaller, smeltepunkt 136-138°C;

IR (CH2C12): 3580, 3430, 2925, 2860, 1735, 1645, 1600, 1420<1>.

Eksempel 42

7-[1(RS),2(SR)-4-klor-2-hydroksy-1-(2-nonylfenyl)-butyltio]-2-metoksykinolin-3-karboksylsyre-natriumsalt.

På tilsvarende måte som i eksempel 18F oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 40A); smeltepunkt 187-192°C.

Eksempel 43

7-[1(RS),2(SR)-6-klor-2-hydroksy-1-(2-nonylfenyl)-heksyltio] - 4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 18 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 40B); smeltepunkt 135-139°C.

Eksempel 44

7-[1(RS),2(SR)-6-klor-2-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-heksyltio]-2-metoksykinolin-3-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 18 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 40C); IR (CH2C12): 3570, 3300,2960, 2920, 2850, 1740, 1610, 1480, 1240 cm"<1>.

Eksempel 45

7-[1(RS),2(SR)-6-fluor-2-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-heksyltio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 18 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 40D); IR (CH2C12): 3580, 2900 (bred), 2960, 2930, 1740, 1660, 1630, 1600, 1420 cm"<1>.

Eksempel 4 6

7- [l(RS),2(SR)-6-fluor-2-hydroksy-l-(2-nonylfenyl)-heksyltio] - 2-metoksy-kinolin-3-karboksylsyre.

På tilsvarende måte som i eksempel 18 oppnås forbindelsen i overskriften fra den tilsvarende metylesteren (se eksempel 40E);

IR (CH2C12): 3580, 2960, 2930, 2820, 1745, 1615, 1490, 1390,

1340, 1245 cm"<1>.

Eksempel 47

7- [l(S),2(R)-l-hydroksy-l-(m-tolyl)-3-trans-5-cis-pentadecadien-2-yl-tio ]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre-metylester og dens 1(R),2(S)-diastereoisomerer.

På tilsvarende måte som i eksempel 25, men med utgangpunkt i de diastereomere rene epoksydene oppnås forbindelsen i overskriften; 1(S),2(R)-diastereoisomer: [a] ^ = -50,9 + 9° (0,11% i kloroform),

og KR) , 2 (S)-diastereomer: [a] £ 2 0 - +55,1 + 8,9° (0,1125% i metanol).

Den som utgangsmaterial anvendte 1(S),2(S)-1,2-epoksy-l-(m-tolyl)-3-trans-5-cis-pentadecadien og dens 1(R),2(R)-diastereo-isomerer oppnås analogt eksempel 25c og d, men under anvendelse av det tilsvarende diastereomerrene aldehydet, d.v.s. 2(R),3(S)-2,3-epoksy-3-(m-tolyl)-propanol og dens 2(S),3(R)-stereoisomerer. Disse oppnås analogt eksempel 25B (a-d), men med utgangspunkt

i m-tolualdehyd under anvendelse av L-(+)-vinsyre-dietylester hhv. D-(-)-vinsyredietylester ved epoksyderingen.

Eksempel 48

7-[1(S),2(R)-1-hydroksy-l-(m-tolyl)-3-trans-5-cis-pentadecadien-2-yl-tio]-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre og dens 1(R),2(S)-diastereoisomerer.

På tilsvarende måte som i eksempel 18 oppnås forbindelsen i overskriften fra de tilsvarende metylesterne; 1(S),2(R)-diastereo-isomer: [a] 2 0 = -54,8 + 8,7° (0,115% i metanol, samt 1(R),2(S)- diastereoisomeren: IR (CH2C12): 3340, 2880, 1615, 1590, 1400, 1340 cm"<1>.

Eksempler på farmasøytiske preparater

og tilsvarende ferdige legemiddelformer.

Under uttrykket "virksomt stoff" forstås i det følgende en forbindelse av formel I ifølge oppfinnelsen, spesielt en forbindelse som er beskrevet som produkt i eksemplene 1-41.

Eksempel A: En drivmiddelholdig, '"faststoff-aerosoldannende inhaleringssuspensjon inneholdende 0,1 vekt-% virksomt stoff.

Fremstilling:

Det virksomme stoffet suspenderes under utelukkelse av fuktig-het ved hjelp av en vanlig homogenisator under tilsats av sorbitantrioleat i triklortrifluoretan, suspensjonen fylles i en aerosolbeholder utstyrt med doseringsventil; denne lukkes og fylles under trykk med drivmiddel B.

Eksempel B: En ca. 2% vanndig oppløsning av et virksomt stoff i form av dets natrium- eller kaliumsalt.egnet for inhalering.

Sammensetning: :,' ..

Fremstilling:

Det virksommet stoffet oppløses i ca. 60 ml nydestillert vann og stabilisatoren (etylendiamintetraeddiksyre-dinatriumsalt) og konserveringsmidlet (benzalkoniumklorid) tilsettes. Etter fullstendig oppløsning av alle komponentene fylles den oppnådde oppløsningen på trykkflasker med volum 100 ml og disse lukkes gasstett. Drivmidlet tilsettes etter behov gassformig under trykk eller i flytende form.

Claims (10)

1. Forbindelsen av formelen

karakterisert vedat de generelle symbolene har følgende betydninger: R° er hydrogen eller C-, _7-alkanoyl; R 1 er C^_^-alkyl, som kan være substituert med et eller flere halogenatomer med atomnummer høyst 17, R 2 er en alifatisk rest med 5-15 C-atomer, A er en enkeltbinding, etylen eller vinylen, B<1>er C, 7~alkylen eller fenylen; B 2 er en enkeltbinding, etylen eller fenylen; M er en aromatisk rest av delformelen med følgende betydninger for symbolene: R<3>er hydrogen eller C, .-alkyl; X er NH, 0, S eller, dersom R 4 er hydrogen, enkeltbinding; et av symbolene R<4>og R<5>betyr hydrogen det andre gruppen -C0-R<6>, eller R4 og R<5>betyr sammen resten -C0-C(R6)=C(R7)- eller -C0-C(R<7>)= C(R<6>)- eller

4 5 8 6 R og R betyr sammen med X resten -N=C(R )-C(R )=CH-; hvori R<6>står for -CH2)b-COOR3 (hvori b = 0 til 2), R7 står for hydrogen eller C^^-alkyl og R<8>står for hydrogen, metyl, metoksy eller halogen, samt salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper.

2. Forbindelse av formel I ifølge krav 1, 12 1karakterisert vedat symbolene R , R , A, B og B 2 har de i krav 1 angitte betydninger, R står for hydrogen,og M er en fenylrest hvori R og R står for hydrogen, X står for gruppen -NH- og R4 står for resten -CO-CH--COOH, en rest av delformelen

hvori R står for propyl eller hydrogen, eller en rest av delformelen

hvori R11"* er halogen eller en metoksyl, eller et fysiologisk tålbart salt derav.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert vedat symbolene i formel I har følgende betydninger: R° er hydrogen; R<1>er klormetyl • eller trifluormetyl; R 2 er en lineær alkyl med 7-15 C-atomer eller en tilsvarende rest med 1-3 dobbeltbindinger; A er cis- eller trans-vinylen; B<1>er en lineær alkylen med 2-3 C-atomer; B 2 er enkeltbindingen og M har en av de i krav 2 angitte betydninger, eller et alkalimetallsalt derav.

4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert vedat symbolene i formel I har følgende betydninger: R° er hydrogen; R er metyl, klormetyl.eller trifluormetyl; R 2 er en lineær alkyl med 8-12 C-atomer; A er enkeltbindingen eller vinylen i cis- eller trans-konf iguras jon, B<1>er en usubstituert fenylen eller en lineær alkylen med 2-3 C-stomer, B 2 er en usubstituert fenylen og M har en av de i krav 2 angitte betydninger, eller et alkalimetallsalt derav.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat symbolene i formel I har følgende betydninger; R° er hydrogen; R<1>er metyl, klormetyl eller trifluormetyl, R 2 er en lineær alkyl med 7-15 C-atomer eller en tilsvarende rest med 1-3 dobbeltbindinger; A er cis-1 2 eller trans-vinylen; B er en usubstituert fenylen; B er enkeltbindingen og M har en av de i krav 2 angitte betydninger, eller et alkalimetallsalt derav.

6. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved'at symbolene i formel I har følgende betydninger; R° er hydrogen; R<1>er metyl, klormetyl eller trifluormetyl, R 2 er en lineær C„_,--alkyl; A er en 1 2 trans-dobbeltbinding, B er usubstituert m-fenylen; B er en usubstituert fenylen og M har en av de i krav 2 under delformel M<1>angitte betydninger, eller et alkalimetallsalt.derav.

7. Forbindelse ifølge et av kravene 1-6,karakterisert vedat det anvendes som Leukotrien-antagonisk og/eller til hemning av fosfolipaser.

8. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser av den i krav 1 angitte formel I, karakterisert vedat et epoksyd av formelen

hvori A, B 1, B 2 , R 1 og R<2>har de i krav 1 angitte betydninger, omsettes med et merkaptoderivat av formelen

hvori M har de i krav 1 angitte betydninger, og om nødvendig eller ønsket acyleres en oppnådd forbindelse av formel I, hvori R° står for hydrogen til en tilsvarende forbindelse hvori R° er en C^_7-alkanoyl, og/eller en som ester foreliggende forbindelse forsåpes til fri syre eller et salt og/eller en opp nådd fri forbindelse med saltdannende egenskaper omvandles til et salt og/eller en forbindelse settes fri fra en tilsvarende saltform.

9. Farmasøytiske preparater, karakterisert vedat de som virksomt stoff inneholder minst en forbindelse ifølge et av kravene 1-7 sammen med minst et farmasøytisk tålbart bærermateriale.

10. Anvendelse av forbindelsene ifølge et av kravene 1-7 til fremstilling av et farmasøytisk preparat som kan anvendes til lindring eller helbredelse av sykdomstilstander eller symptomer hos et pattedyr som kan tilbakeføres til den allergogene innvirkning av Leukotriener eller en betennelsestilstand.