JPH03112987A - 新規置換アルカノフェノン - Google Patents

新規置換アルカノフェノン

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JPH03112987A
JPH03112987A JP2246379A JP24637990A JPH03112987A JP H03112987 A JPH03112987 A JP H03112987A JP 2246379 A JP2246379 A JP 2246379A JP 24637990 A JP24637990 A JP 24637990A JP H03112987 A JPH03112987 A JP H03112987A
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JP
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hydroxy
alkyl
unsubstituted
propylphenoxy
acetyl
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JP2246379A
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Sprecher Andreas Von
アンドレアス　フォン　シュプレッヒャー
Andreas Beck
ベック アンドレアス
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の一般式Ｉの新規置換アルカノフェノン： （上式中、Ｒ，は非置換のまたはフッ素化された低級ア
ルキルであり、Ｒ２は水素、非置換のまたはフッ素化さ
れた低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｘは低
級アルキレン、オキシ、チオまたは直接結合であり、ａ
ｌｋは低級アルキレンであり、ｎは１または２であり、
Ｒ８はヘテロ原子として１個のＮ、０またはＳを含みそ
して非置換のもしくはフッ素化された低級アルキルによ
り、エーテル化されたもしくはエステル化されたヒドロ
キシにより、非置換のもしくは低級アルキル化されたア
ミノにより、および／または遊離の、エステル化された
もしくはアミド化されたカルボキシにより、置換されて
いるかまたは置換されていない５員のヘテロアリール基
であり、Ｒ４は遊離の、エステル化されたもしくはアミ
ド化されたカルボキシまたは５−テトラゾリルであり、
そしてＲ２は水素または低級アルキルである）およびそ
れらの塩、それらの調製方法、活性成分としてそれらを
含有する医薬製剤、並びに医薬における活性成分として
のそれらの利用に関する。
ヒドロキシ基のＯ原子がＳ原子と相対的トランス配置に
ある好ましい化合物について上記式■に示されている空
間的配置は、次のように解釈すべきである：第−行目の
記号は図面の水平面より上方にあり、従って第三行目の
記号は図面の水平面より下方にあり（またはその逆）、
これは示された式については、硫黄原子に結合した炭素
原子（Ｃ−５−）の所とヒドロキシ基を担持している炭
素原子（Ｃ−ＯＨ）の所とが反対の立体配置、即ちＫａ
ｈｎ　−Ｉｎｇｏｌｄ　−Ｐｒｅｌｏｇ規定によれば（
Ｒ３）−（ＳＲ）に相当する。ｎが２である時、Ｓ　（
Ｃ−３−）、Ｒ（Ｃ−ＯＨ）配置を有するエナンチオマ
ーと、ｎが１である時、Ｒ（Ｃ−３−）。
Ｓ　（Ｃ−ＯＨ）配置を有するエナンチオマーとが特に
好ましい。記号−（ＣＨ＝ＣＨ÷１により表わされるビ
ニレンまたはブタ−１，３−ジエニレン基において、ビ
ニレンの二重結合またはａｌｋ基に結合している炭素粘
子から始まるブタジェニレン基の二重結合は、必須では
ないが好ましくは、シス配置であり、普通（Ｚ）と表示
され、そしてもう一方の二重結合は、同様に必須ではな
いが好ましくは、トランス配置であり、普通（Ｅ）と表
示される。
非置換のまたはフッ素化された低級アルキルは、低級ア
ルキルまたはモノ−、ジーもしくはポリ−フルオロ−低
級アルキルである。
エーテル化またはエステル化されたヒドロキシは、例え
ば、それぞれ低級アルコキシまたはハロゲンである。
非置換のまたは低級アルキル化されたアミノは、例えば
、アミノ、低級アルキルアミノまたは特にジー低級アル
キルアミノである。
１個のＮ、０またはＳ原子を含み、そして指摘したよう
にして置換されているかまたは置換されていない５員の
ヘテロアリール基は、例えば、指摘したようにして置換
されているかまたは置換されていない、ピリル、例えば
２−ピリル、チエニル、例えば２−チエニル、またはフ
リル、例えば２−フリルである。
遊離の、エステル化されたまたはアミド化されたカルボ
キシは、カルボキシ；エステル化されたカルボキシ、例
えば低級アルコキシカルボニル；アミド化されたカルボ
キシ、例えばカルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ、Ｎ
−ジー低級アルキルカルバモイル、あるいはＲ３として
は非置換であるかまたは好ましくはフェニル部分におい
て低級アルキシ、低級アルコキシおよび／またはハロゲ
ンにより置換されたＮ−（ベンゼンスルホニル）カルバ
モイルである。非置換であるかまたは指摘したようにし
てフェニル部分において置換されたＮ−（ベンゼンスル
ホニル）カルバモイルは、例えば、非置換であるかまた
は好ましくはオルト位において単置換されている。Ｒ１
の遊離の、エステル化されたまたはアミ゛ド化されたカ
ルボキシ置換基としては、カルボキシが特に好ましく、
そしてＲ４のエステル化されたカルボキシとしては、低
級アルコキシカルボニルが特に好ましい。
上記および下記の「低級」基および化合物は、例えば７
個以下、そして特記しない限りは、好ましくは４個以下
の炭素原子（Ｃ原子）を含む基および化合物であると理
解すべきである。
低級アルキルは、例えば、Ｃｌ　　　Ｃ”ｔアルキル、
特に直鎖Ｃｌ−Ｃ４アルキル、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチルまたは５ｅｃ−ブチル
であるが、枝分れ鎖ＣＩＣａアルキル、例えばイソブチ
ルもしくはｔｅｒ　ｔ−ブチル、またはペンチル、ヘキ
シルもしくはヘプチル基であってもよい。低級アルキル
Ｒ＋、ＲｓおよびフェニルまたはＮ−（ベンゼンスルホ
ニル）カルバモイルの置換基としての低級アルキルは、
好ましくはＣｌ　　　Ｃ４アルキル、例えばメチルであ
り；低級アルキルＲ２は、好ましくはＣ２−Ｃ，アルキ
ル、例えばプロピルであり；そして低級アルキルＲ，３
は好ましくはＣ３Ｃ？アルキル、例えばプロピル、ブチ
ルまたはペンチルである。
モノ−、ジーまたはポリ−フルオロ−低級アルキルは、
例えば、５個以下のフッ素原子を有し、そして例えば、
モノ−、ジーまたはトリーフルオロ−Ｃ，−Ｃ，アルキ
ル、特にω−フルオロまたはω、ω、ω−、トリフルオ
ローＣ＋　　　Ｃａアルキル、例えばトリフルオロメチ
ル、２，２．２−）リフルオロエチルまたは３，３．３
−トリフルオロプロピルである。フッ素化された低級ア
ルキルＲＩおよびフェニルＲ１の置換基としては、特に
トリフルオロメチルであり、そしてフッ素化された低級
アルキルＲ２は好ましくはω、ω、ω−トリフルオロー
Ｃｚ　　Ｃａアルキル、例えば３，３゜３−トリフルオ
ロプロピルである。
低級アルケニルＲ２は、例えば、Ｃｚ　　Ｃ４アルケニ
ル、例えばビニル、プロパー１−エニルまたは特にプロ
パー２−エニル（アリル）である。
低級アルキレンは、例えば、直鎖Ｃ＋　　　Ｃ”ｒアル
キレン、Ｘの場合は特にＣ，−Ｃ，アルキレン、例えば
メチレンまたはエチレン、そしてａｌｋの場合は特にＣ
Ｚ−Ｃ６アルキレン、例えばエチレン、１．３−プロピ
レン、１．４−ブチレン、更には１，５−ペンチレンま
たは１．６−ヘキシレンである。
低級アルコキシは、例えば、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、例
えばメトキシである。
低級アルコキシカルボニルは、例えば、Ｃｌ−０４アル
コキシカルボニル、例えばメトキシ−エトキシ−、プロ
ポキシ−またはブトキシ−カルボニルである。
低級アルキルアミノは、例えば、Ｃ，−Ｃ，アルキルア
ミノ、例えばメチル−、エチル−、プロピル−またはイ
ソプロピル−アミノである。
ジー低級アルキルアミノは、例えば、ジーＣｌ−０４ア
ルキルアミノ、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ
またはＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノである。
Ｎ−モノ−またはＮ、Ｎ−ジー低級アルキルカルバモイ
ルは、例えば、Ｎ−Ｃ，−Ｃ，アルキル−またはＮ、Ｎ
−Ｃ，−Ｃ，アルキル−カルバモイル、例えばＮ−メチ
ル−１Ｎ−エチル−またはＮ、Ｎ−ジメチル−カルバモ
イルである。
ハロゲンは、例えば、３５以下の原子番号を有するハロ
ゲン、例えばフッ素、塩素または臭素である。
式Ｉの化合物の大部分は、それらの各々の性質に応じて
、塩の形で存在することもできる。十分な酸性を有する
それらの化合物、例えば特に、カルボキシ、テトラゾリ
ルまたはスルファモイル基を有する化合物は、塩基、例
えば特に、無機塩基との塩、好ましくは生理学的に許容
されるアルカリ金属塩、特にナトリウムまたはカリウム
塩を形成することができる。しかしながら、アンモニア
または生理学的に許容される有機アミン、例えばモノ−
、ジーもしくはトリー低級アルキルアミン、例えばジエ
チルアミン、モノ−、ジーもしくはトリー（ヒドロキシ
アルキル）アミン、例えばトリス（ヒドロキシメチル）
メチルアミン、またはＤ−グルコサミン、とのアンモニ
ウム塩も考慮に入れられる。
式■の化合物およびそれらの塩は、有利な薬理特性、特
に顕著なロイコトリエン拮抗作用を示す。
例えば、試験管内では、約０．００１〜１．　Ｏｎ＋ｍ
ｏ　Ｅ／Ｅの濃度範囲で、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ
、）により誘導される平滑筋の収縮を阻害する。このい
わゆるＬＴＤ　ａ−拮抗作用は、実験的に例えば次のよ
うにして検出される。３００〜４００ｇの体重を有する
モルモットの回腸からセグメントを切り取り、そして器
官浴中のタイロード溶液中で３８゛Ｃにてインキュベー
トしたセグメントにおいて、１ｇの加重にて９５％の酸
素と５％の二酸化炭素の混合物を供給しながら、合成ロ
イコトリエンＤ、（カリウム塩の形）により収縮を誘導
し、そして等張的に記録する。試験化合物による阻害の
程度は、２分間の予備インキュベーション後に検出され
、そしてＩＣｓ。、即ち試験収縮を５０％減少させる濃
度として評価される。式■の化合物は生体内でも優れた
活性を有する。加えて、それらは特異的で且つ療法的に
非常に有意な利点である比較的長い作用持続期間を有す
る。例えば、モルモットでの標準的な生体内気管支収縮
試験において、０．０００１〜１重量％の試験化合物を
含有する溶液のエーロゾル投与により、顕著なＬＴＤ４
−拮抗作用が証明された。
驚くべきことに、多数の式■の化合物が、他の生理学的
に重要な酸素系においても顕著な阻害作用を示す。例え
ば、約０．５〜５０μｒｏａｒ！／ｌの試験濃度範囲に
おいて、ヒト白血球から得られるホスホリパーゼＡ、の
阻害が観察された。同様に、約１　＝　１００／／ｍｏ
Ａ　／　ｉ！　（７）試験濃度ｆｆｉ囲ニオイテ、ヒト
血小板から得られるホスホリパーゼＣの阻害が観察され
た。
それらの有効な薬理特性のために、本発明の式Ｉの化合
物は、ロイコトリエンの作用が病的状態をもたらすあら
ゆる場合において療法的に使用することができ、そして
それらの状態を緩和または除去することができる。従っ
て、例えば、アレルギー状態および疾患、例えば特にぜ
ん息だけでな（、更に枯草熱および肺閉鎖性疾患、例え
ば嚢１１乞性線維症の治療にも使用することができる。
それらの抗炎症活性のため、炎症阻害剤として、特にい
ずれかの器官の炎症性皮膚病の治療のための外部（局所
）皮膚消炎薬として、軽い皮膚過敏症、接触皮膚炎、発
疹および火傷において、そして粘膜、例えば眼、鼻、口
唇、口内および生殖器または肛門部の炎症の治療用の粘
膜消炎薬としても適当である。それらは日焼は止めとし
ても使用できる。種々の血液因子における顕著な阻害作
用は、血栓症および血液凝固が表われる場合に弐Ｉの化
合物の療法的使用の可能性も示す。
本発明は特に、Ｒ＋が低級アルキルまたはモノ、ジーも
しくはポリ−フルオロ−低級アルキルであり、Ｒ１が水
素、低級アルキル、低級アルケニルまたはモノ−、ジー
もしくはポリ−フルオロ−低級アルキルであり、Ｘが低
級アルキレン、オキシまたはチオであり、ａｌｋが低級
アルキレンであり、Ｒ３が低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル
、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジー低級アルキ
ルアミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−
ジー低級アルキルカルバモイルおよび／またはトリフル
オロメチルにより置換されているかまたは置換されてい
ない、ピリル、チエニルまたはフリルであり、Ｒ４がカ
ルボキシ、低級アルコキシカルボニル、５−テトラゾリ
ル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジー低
級アルキルカルバモイル、またはフェニル部分において
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよび／また
はトリフルオロメチルにより置換されているかまたは置
換されていないＮ−（ベンゼンスルホニル）カルバモイ
ルであり、そしてＲｓが水素または低級アルキルである
式■の化合物；およびそれらの塩、特に医薬上許容され
る塩に関する。
本発明は、好ましくは、基ＸがＲ１−Ｃ（＝Ｏ）基に対
してパラ位に結合しているそれらの化合物、即ち、式１
ａの化合物： （上式中、ＲＩ　　、Ｒｚ　　＊　Ｘ　、ａｌｋ　　＋
　ｎ　、Ｒ３Ｒ４およびＲ２は前に定義した通りである
）およびそれらの塩、特に医薬上許容される塩に関する
。
本発明は特に、Ｒ８がｃ、−Ｃ，アルキル、例えばメチ
ル、またはω、ω、ω−トリフルオローＣ，−Ｃ４アル
キル、例えばトリフルオロメチルであり；Ｒ２がＣＩ　
　Ｃ４アルキル、例えばプロピル、ＣＩ　　Ｃ４アルケ
ニル、例えばアリル、ω。
ω、ω−トリフルオローＣＩ−０４アルキル、例えば３
．３．３−）リフルオロプロピル、またはあまり好まし
くないが水素であり；ＸがＣＩＣｓアルキレン、例えば
メチレン、オキシまたはチオであり；ａｌｋが直鎖Ｃｔ
　　Ｃｂアルキレン、例えばエチレン、１，３−プロピ
レンまたは１．４−ブチレンであり；ｎが１または２で
あり；Ｒ３がピリル、例えば２−ピリル、チエニル、例
えば２−チエニル、またはフリル、例えば２−フリルで
あり、ここでその各々は非置換であるかまたはＣＩ　　
　Ｃｍアルキル、例えばメチル、ＣＩ　　Ｃａアルコキ
シ、例えばメトキシ、３５以下の原子番号を有するハロ
ゲン、例えば塩素もしくは臭素、トリフルオロメチル、
カルボキシおよび／またはＣ＋　　Ｃ４アルコキシカル
ボニル、例えばメトキシカルボニルにより置換されてお
り；Ｒ４がカルボキシまたはＮ−（ベンゼンスルホニル
）カルバモイルであり；Ｒ２が水素であり；そしてｎが
１である時、硫黄原子に結合している鎖炭素原子が好ま
しくは（Ｒ）−配置を有しそしてヒドロキシ基に結合し
ている鎖炭素原子が好ましくは（Ｓ）−配置を有し、ま
たはｎが２である時は、硫黄原子に結合している鎖炭素
原子が好ましくは（Ｓ）−配置を有しそしてヒドロキシ
基を担持している鎖炭素原子が好ましくは（Ｒ）−配置
を有し、そしてａｌｋ基に隣接している二重結合が好ま
しくはシス−配置にあり、存在し得る追加の二重結合が
好ましくはトランス−配置にある式ＩおよびＩａの化合
物、好ましくはＲ１がＣＩ　　Ｃ４アルキルであり、そ
してＲｔ　　、Ｘ　、Ｒ２、Ｒ４およびＲ２が上記に定
義した通りであるそのような化合物；並びにそれらの塩
、特に医薬上許容される塩に関する。
本発明は特に、一方では、Ｒ３がＣ＋　　Ｃ４アルキル
、例えばメチルであり；Ｒ２がＣＩ　　　Ｃ４アルキル
、例えばプロピルであり；Ｘがオキシであり；ａｌｋが
Ｃｚ　　Ｃｈアルキレン、例えばエチレン、１．３−プ
ロピレンまたは１，４−ブチレンであり；ｎが１または
好ましくは２であり；Ｒ３がピリル、例えば２−ピリル
、または特にチエニル、例えば２−チエニル、またはフ
リル、例えば２−フリルであり、ここでその各々は非置
換であるか、または特に４位において、Ｃ，−Ｃ。
アルキル、例えばメチル、Ｃ＋　　　Ｃａアルコキシ、
例えばメトキシ、３５以下の原子番号を有するハロゲン
、例えば塩素、トリフルオロメチルもしくはＣ，−Ｃ，
アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニルによ
り置換されておりｉＲａがカルボキシであり；ＲＳが水
素であり；そしてｎが１である時、硫黄原子に結合して
いる鎖炭素原子が好ましくは（Ｒ）−配置を有しそして
ヒドロキシ基に結合している鎖炭素原子が好ましくは（
Ｓ）−配置を有し、またはｎが２である時、硫黄原子に
結合している鎖炭素原子が好ましくは（Ｓ）−配置を有
しそしてヒドロキシ基を担持している鎖炭素原子が好ま
しくは（Ｒ）−配置を有し、そしてａｌｋ基に隣接した
二重結合が好ましくはシス−配置にあり、−そして存在
し得る追加の二重結合が好ましくはトランス−配置にあ
る式Ｉａの化合物；およびそれらの塩、特に医薬上許容
される塩に関する。
本発明は特に、他方では、Ｒ１がＣｌ−０４アルキル、
例えばメチルであり；Ｒ２がＣ，−Ｃ４アルキル、例え
ばプロピルであり；Ｘがオキシであり；ａｌｋがＣｚ　
　Ｃｂアルキレン、例えばエチレン、１，３−プロピレ
ンまたは１．４−ブチレンであり；ｎが２でありｉ　Ｒ
３がチエニル、例えば３−チエニル、またはフリル、例
えば３−フリルであり、ただしその各々は非置換である
か、あるいは特に２−および／または５−位において、
Ｃ，−Ｃ，アルキル、例えばメチル、Ｃｌ　　　Ｃａア
ルコキシ、例えばメトキシ、３５以下の原子番号を有す
るハロゲン、例えば塩素、および／またはトリフルオロ
メチルにより、単置換または二置換されており、Ｒ４が
カルボキシであり；そしてＲ１が水素であり；そして硫
黄原子に結合している鎖炭素原子が好ましくは（Ｓ）−
配置を有Ｌ２そしてヒドロキシ基を担持している鎖炭素
原子が好ましくは（Ｒ）−配置を有し、ａｌｋ基に隣接
している二重結合が好ましくはシス−配置にあり、そし
てもう１つの追加の二重結合が好ましくはトランス−配
置にある式Ｉａの化合物；およびそれらの塩、特に医薬
上許容される塩に関する。
本発明は、より特定的には、Ｒ８がＣｒ　　Ｃａアルキ
ル、例えばメチルであり、Ｒ２がＣｔ　　Ｃａアルキル
、例えばプロピルであり、Ｘがオキシであり、ａｌｋが
Ｃｌ　　ＣＳアルキレン、例えはエチレン、１．３−プ
ロピレンまたは１．４−ブチレンであり、ｎが２であり
、Ｒ３が２−もしくは３−ピリル、または好ましくは２
−もしくは３−チエニル、または２−もしくは３−フリ
ルであって、ここでその各々は非置換であるか、または
特に４位において、Ｃｒ　　　Ｃａアルキル、例えばメ
チル、トリフルオロメチルもしくはＣｌ−０４アルコキ
シカルボニル、例えばメトキシカルボニルにより置換さ
れており、Ｒ６が水素であり、そして硫黄原子に結合し
ている鎖炭素原子が好ましくは（Ｓ）−配置を有しそし
てヒドロキシ基を担持している鎖炭素原子が好ましくは
（Ｒ）−配置を有し、ａｌｋ基に隣接している二重結合
が好ましくはシス−配置にあり、そしてもう１つの追加
の二重結合が好ましくはトランス−配置にある式Ｉａの
化合物；およびそれらの塩、特に医薬上許容される塩に
関する。
本発明は、最も特定的には、Ｒ，がＣｌ　　　０４アル
キル、例えばメチルであり、Ｒ２がＣ＋　　　Ｃ４アル
キル、例えばプロピルであり、Ｘがオキシであり、ａｌ
ｋがＣｚ　　Ｃｓアルキレン、例えばエチレン、１，３
−プロピレンまたは１．４−ブチレンであり、ｎが２で
あり、Ｒ１が３−チエニルまたは３−フリルであって、
その各々は非置換であるか、または特に２−および／ま
たは５−位において、３５以下の原子番号を有するハロ
ゲン、例えば塩素により単置換もしくは二置換されてお
り、Ｒ４がカルボキシであり、Ｒｓが水素であり、そし
て硫黄原子に結合している鎖炭素原子が好ましくは（Ｓ
）−配置を有しそしてヒドロキシ基を担持している鎖炭
素原子が好ましくは（Ｒ）−配置を有し、ａｌｋ基に隣
接している二重結合が好ましくはシス−配置にあり、そ
してもう１つの追加の二重結合が好ましくはトランス−
配置にある式−Ｉａの化合物；およびそれらの塩、特に
医薬上許容される塩に関する。
本発明は、より詳しくは、実施例において言及される式
Ｉの化合物およびそれらの塩、特に医薬上許容される塩
に関する。
式Ｉの化合物およびそれらの塩の調製のための本発明の
方法は、それ自体既知の方法に基づいており、次のよう
にして実施される。
式■のエポキシド： ２ （上式中、Ｒ＋　　、ｒＬ　　、Ｘ、ａｌｋ　　、ｎお
よびＲ３は前に定義した通りである）を、弐■のチオー
ル：（ここでＲ４およびＲ１は前に定義した通りである
）またはそれの塩と反応せしめ、そして所望であれば、
この方法に従って得られる化合物を別の式Ｉの化合物に
変換し、該方法に従って得られる立体異性体混合物をそ
の成分に分離し、そして／または該方法に従って得られ
る遊離化合物を塩に変換し、または該方法に従って得ら
れる塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換する。
エポキシド■とチオール■との反応において、千オール
基と結合している炭素原子の所の立体配置が逆転し、そ
してヒドロキシ基を担持している炭素原子の所の立体配
置は保持される。それらの２つの炭素原子の所が反対の
立体配置を有する好ましい化合物を得るためには、出発
物質として対応するトランス−エポキシド■を使用する
ことが望ましい。Ｒ，Ｒ−エポキシド■から出発すると
、Ｓ　（Ｃ−３−）、Ｒ（Ｃ−ＯＨ）−配置を有する化
合物■が得られ、そしてＳ、Ｓ−エポキシド■から出発
すると、Ｒ（Ｃ−３−）、Ｓ　（Ｃ−ＯＨ）−配置を有
する化合物Ｉが得られる。反応は、それ自体既知の条件
下で、約−２０°Ｃ〜約＋５０’Ｃの温度、好ましくは
室温、即ち１８°Ｃ〜２５℃の温度にて、そして特に塩
基性媒質中、例えばアミン、特に第三脂肪族、アリール
脂肪族または飽和複素環式アミン、例えばトリアルキル
アミン（例えばトリエチルアミンまたはエチルジイソプ
ロピルアミン）、ジアルキルベンジルアミン（例えばＮ
、Ｎ−ジメチルベンジルアミン）、Ｎ、Ｎ−ジアルキル
アニリン（例えばＮ、Ｎ−ジメチルアニリン）、Ｎ−メ
チル−もしくはＮ−エチル−ピペリジンまたはＮ、Ｎ’
−ジメチルピペラジンの存在下で行われる。反応は通常
、不活性有機溶媒、例えば低級アルカノール、例えばメ
タノールまたはエタノール中で行われる。
好ましい態様では、Ｒ４がエステル化されたカルボキシ
またはテトラゾリルでありそしてＲ３が前に定義した通
り、例えばエステル化されたカルボキシまたは非置換の
もしくはフッ素化された低級アルキルである成分■と■
を出発物質として使用し、そしてＲ４をカルボキシに加
水分解しく所望により選択的に）、次いで所望であれば
、これをアミド化されたカルボキシに変換する。
本発明の方法に使われる出発物質はそれ自体既知である
か、またはそれ自体既知のやり方で既知の類似方法によ
り得ることができる。
出発物質として使用する上記の弐Ｈのエポキシドは、特
にロイコトリエンの合成に使われるものと同じ方法を使
って調製することができる。ｎが１である化合物Ｈの典
型的な一般的合成方法では、例えば、弐■のアルデヒド
： ０＝ＣＨ−Ｒ３ （ＩＶ） （式中、Ｒ１は前に定義した通りである）を出発物質と
して用いる。ここで存在し得る遊離カルボキシ基Ｒ２は
、エステル、例えば低級アルキルエステルの形で保護さ
れる。
この化合物をホルミルメチレントリフェニルホスホラン
（または等価の試薬）と縮合せしめ、式Ｖの対応するト
ランス−３−Ｒ３−プロパー２−エナール： を形成せしめる。次にこの化合物をそれ自体既知の方法
で、好ましくは弱アルカリ性条件下で（例えばアルカリ
金属炭酸塩の存在下で）、水性過酸化水素によりエポキ
シ化し、式■のトランス−即ち２　（、Ｒ３）、３　（
Ｒ３）−エポキシ−３−Ｒ３−プロパナール： を生成せしめる。
エポキシアルデヒド■は、テトラヒドロフラン中で式■
のホスホニウムハライド： （上式中、Ｒ＋、Ｒｚおよびａｌｋは前に定義した通り
であり、そしてＨａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素
原子である）および塩基、例えばナトリウムアミドと縮
合反応せしめることにより、Ｒ４がエステル化されたカ
ルボキシでありそしてｎが１である対応するエポキシド
■を形成せしめることができる。
化合物■は、特に、式■の対応する化合物：２ とトリフェニルホスフィンとの反応により常法に従って
調製される。Ｘがオキシまたはチオである化合物■は、
例えば、常法に従って、式■と式Ｘの対応化合物を互い
に縮合させることにより得られる。
２ 化合物■の別の調製方法では、式ＸＩのトランス−３−
Ｒ１−プロパー２−エノール：（上式中、Ｒ１は前に定
義した通りであるが、Ｒ１の置換基としての遊離カルボ
キシは好ましくはエステル形において保護される）を、
例えばＮ−ハロアミド、例えば低級アルカンカルボン酸
（Ｎ−ハロゲン）アミド、例えばＮ−ブロモアセトアミ
ド、または脂肪族もしくは芳香族ジカルボン酸アミド、
例えばＮ−ブロモスクシンイミドもしくはＮ−クロロフ
タルイミドでの処理により、式Ｘｌａの対応するハロヒ
ドリン： に変換し、これを塩基での処理、例えばエタノール／水
中での水酸化ナトリウムでの処理により脱ハロゲン化水
素せしめ、そして生じた式Ｘｌｂのメチルオールエポキ
シド： を、常法により、例えばジクロロメタン中の三酸化クロ
ムを用いて、式Ｘｌｃのエポキシアルデヒド： に酸化する。
より少ない段階で立体的に均質な生成物に導くような式
■の中間体の別の調製方法が特に有利であるけれども、
一般的に実施が容易でない。それは、例えばチタンテト
ライソプロバノラートとＤ−またはＬ−酒石酸ジ低級ア
ルキルエステルの存在下でｔｅｒ　ｔ−ブチルヒドロペ
ルオキシドにより、トランス−プロペノールＸ■をエポ
キシ化するという理論に基づいており、そしてＤ−酒石
酸エステルを使った時には２Ｒ，３Ｒ−エポキシ−３−
Ｒ１−プロパ〕−ルＸＩＩａが優勢的に得られ、そして
Ｌ−酒石酸エステルを使った時には対応する２Ｓ、３Ｓ
−エポキシ−３−Ｒ１−プロパ〕−ルｘｎｂが優勢的に
得られる。
次いでこの化合物を、例えば塩化オキサリル／ジメチル
スルホキシドに続いてトリエチルアミンでの処理により
、対応するエポキシアルデヒド■に酸化し、これを対応
するホスホニウム塩■と反応せしめると、Ｒ１がエステ
ル化されたカルボキシでありそしてｎが１である対応す
るエポキシド■を得ることができる。
この反応では、二重結合が好ましいシス−立体配置を有
するエポキシド■が優勢的に得られる。
上述した様に、Ｄ−酒石酸エステルを使うと、エポキシ
基がＲ，Ｒ−配置を有する化合物■が優勢的に得られ、
またはＬ−酒石酸エステルの存在下で反応を行うと、Ｓ
、Ｓ−エナンチオマーが優勢的に得られる。
ｎが２であるエポキシド■の調製のためには、例えば、
エポキシアルコールＸ１ｌａまたはＸＵｂを、まずトリ
フルオロ酢酸とピリジンの存在下でＮ、Ｎ’ジシクロへ
キシルカルボジイミドとジメチルスルホキシドで処理し
、次いでトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデヒ
ドで処理することにより、式Ｘ１ｌｌａまたはＸＩ［Ｉ
ｂの対応する４Ｒ。
５Ｒ−または４３，５Ｓ−４，５−エポキシ−５Ｒ３−
ペンタ−２−エナール： に変換し、これを更にホスホニウムハライド■と反応せ
しめると、ｎが２である対応するエポキシド■を生じる
。ａｌｋ基に隣接している二重結合がシス−立体配置を
有し、そしてオキシラン環に隣接している二重結合がト
ランス−立体配置を有するエポキシドを得ることが好ま
しい。
この方法に従って得ることができる化合物は、所望であ
れば別の式Ｉの化合物に変換することができる。
例えば、エステル化またはアミド化されたカルボキシ基
は、好ましくは塩基性条件下で、例えば水酸化ナトリウ
ムの存在下で、そして好ましくは水混和性有機溶媒、例
えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたは低級アルカ
ノール、例えばメタノールもしくはエタノール中で、遊
離のカルボキシに加水分解することができる。Ｒ４がエ
ステル化されたカルボキシ、例えば低級アルコキシカル
ボニルであり、そしてＲ５が置換基としてそのような基
を含む化合物から出発して、Ｒ４のみを選択的にまたは
Ｒ４とＲ１の低級アルコキシカルボニル置換基の両方が
カルボキシに加水分解されるような方法で加水分解を制
御することができる。
等モルの水酸化ナトリウム溶液を使用し、そして穏和な
反応条件を選択し、例えば室温で約０．５〜２時間撹拌
すると、はとんどアルコキシカルボニルＲ４のみが加水
分解され、一方過激な条件下、例えば長い反応時間また
は加熱を使うと、Ｒ４とＲ３中のアルコキシカルボニル
基の両方がカルボキシに加水分解される。
逆に、カルボキシＲ４およびＲ１のカル尤キシ置換基は
、常法によりエステル化することができる。
更に、遊離のまたはエステル化されたカルボキシＲ４％
およびＲ８の置換基としてのそのような基は、常法によ
り、例えばアンモニアまたはモノ−もしくはジー低級ア
ルキルアミンでの処理により、アミド化することができ
る。例えば、カルボキシＲ４は、常法により、例えばカ
ルボジイミド塩、例えばＮ−エチル−Ｎ’　−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、および
４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、非置換または
置換ベンゼンスルホンアミドを用いて、対応するＮ−ベ
ンゼンスルファミドイルカルバモイル基に変換すること
ができる。
もちろん、得られたジアステレオマー混合物を、それら
の成分の異なる物理的性質に基づいて個々の成分に分離
すること、および／または得られたエナンチオマー混合
物を、常用のラセミ体分割方法に従って個々のエナンチ
オマーに分割することも可能である。
個々のジアステレオマーを所望する場合、有利には出発
物質の個々のジアステレオマーをいずれかの段階で使用
でき、または立体選択的反応条件もしくは光学活性試薬
を使ってジアステレオマーの形の出発物質から一つのジ
アステレオマーを優勢的に形成せしめることができ、ま
たは物理的分離方法により、所望により光学活性補助剤
を使って、ラセミ化ジアステレオマー混合物を個々のジ
アステレオマーに分離することができる。
しかしながら、立体化学の見地から、成分■と■の本発
明に係る縮合および出発物質の調製は、好ましくは、各
場合において立体配置が均質である出発物質を使って行
われ、可能な場合は、例えば立体配置的に均質な光学活
性試薬および／または補助剤を使うことにより、立体選
択的に反応を行い、そして反応後すぐに反応混合物から
立体配置的に均質な生成物を単離する。例えば、不飽和
出発物質の調製では、形成され得るシス−およびトラン
ス−異性体を即座に互いから分離せしめる。
この目的には、典型的な物理的分離方法、例えば特にク
ロマトグラフィーが適当である。主反応では、特に、最
終生成物において好ましい二重結合の立体配置を有し、
そしてラセミ体形（過酸化水素による化合物Ｖのエポキ
シ化の変法においてしばしば形成される）または好まし
くはＳ原子と結合を作っているオキシラン炭素原子の所
の立体配置が最終生成物Ｉにおいて所望する（Ｃ−３−
）炭素原子の立体配置と反対である個々のジアステレオ
マーの形である立体異性エポキシド■が使用される。
同様に、生成した塩は、例えば酸処理により遊離の酸に
変換でき、そして生成した遊離の酸は、塩基処理により
塩に変換することができる。
遊離形の新規化合物とそれらの塩の形のものとの密接な
関係により、上記および下記における遊離化合物または
それらの塩に対する言及は、適当であれば、それぞれ対
応する塩または遊離化合物を含むものとして解釈すべき
である。
本発明は、前記方法のいずれかの段階で中間体として得
られる化合物を出発物質として使いそして残りの段階を
行うか、または出発物質を塩の形で使用するかまたは反
応条件下で形成せしめるといった、本発明の方法の変形
にも関する。
本発明は、本発明の方法およびそれらの予備段階におい
て生成する新規出発物質および中間体にも関する。
好ましくは、使用される出発物質および選択される反応
条件は、特に好ましいものとして上記に挙げた化合物が
得られるようなものである。
本発明は、本発明の式Ｉの化合物のうちの１つまたはそ
れの医薬上許容される塩を含有する医薬製剤および医薬
にも関する。本発明の医薬製剤は、哺乳動物、特にヒト
への、例えばエーロゾル、超微粉砕粉末または細かい噴
霧液の形での、局所投与および特に吸入による投与のた
めのものであり、そして活性成分を単独でまたは医薬上
許容される担体と共に含有する。
局所使用のための医薬製剤は、例えば皮膚の治療のため
には、液体もしくは半固体の水中油型もしくは油中水型
乳剤を含むローション剤およびクリーム、並びに軟膏で
ある（好ましくは保存剤を含有する）。眼の治療に適当
なのは、水性または油性溶液中に活性成分を含有する点
眼薬、および好ましくは無菌の形で製造される眼軟膏で
ある。
鼻の治療に適当なものは、エーロゾルおよび噴霧剤（気
道の治療について下記に記載のものと同様）外鼻孔を通
した迅速な吸入により投与される粗散剤、並びに特に水
性または油性溶液中に活性成分を含有する点鼻薬である
。口腔前庭の治療に適当なのは、一般に糖とアラビアゴ
ムまたはトラガカントから形成された錠剤（これに矯味
剤を添加してもよい）中に活性成分を含有する口内錠、
および例えばゼラチンとグリセリンまたは糖とアラビア
ゴムの不活性錠剤中に活性成分を含有する錠剤である。
エーロゾルまたは噴霧液の形での投与に適当な医薬製剤
は、例えば、適当な医薬上許容される溶剤、例えば特に
エタノールおよび水、またはそのような溶剤の混合物を
含む本発明の式■の化合物の溶液、懸濁液または乳濁液
である。それらは、必要な時は、他の医薬佐剤、例えば
非イオン性またはアニオン性界面活性剤、乳化剤および
安定剤、更には他の種類の活性成分を含むことができ、
そして特に有利には、それらは噴射ガス、例えば高圧下
で不活性ガスと混合されるか、または特に容易に揮発性
の液体、好ましくは通常の大気圧下において室温以下で
（例えば約−３０〜＋１０℃）沸騰する液体、例えば少
なくとも部分的にフッ素化されたポリハロゲン化低級ア
ルカン、またはそのような液体の混合物と混合され得る
。最終形の対応医薬の調製のための中間体またはストッ
ク混合物として主に使用されるそのような医薬製剤は、
通常約０．１〜約１０重量％、特に約０．３〜約３重量
％の濃度で活性成分を含有する。最終形の医薬の調製の
ために、そのような医薬製剤が適当な容器、例えばその
ような目的に適当な噴霧装置またはバルブが用意された
小びんまたは耐圧びん中に導入される。バルブは、好ま
しくは、予め決められた用量の活性成分に相当する一定
量の液体を操作時に放出する計量バルブの形で構成され
ている。最終医薬形態の調製において、ストック溶液の
形の医薬製剤と噴射剤の該当量を容器に別々に導入し、
そしてその段階でのみ互いに混合することもできる。投
与すべき弐Ｉの化合物の用量および投与の頻度は、各々
の化合物の有効性および作用の持続期間、処置すべき病
気の重さおよびその症状、並びに処置すべき哺乳動物の
性別、年齢、体重および個体の敏感さに依存する。平均
すると、７５ｋｇの重さを有する哺乳動物（特にヒト）
についての式Ｉの化合物の推奨される一日量は、約１０
〜約５００■、好ましくは約２５〜約２５０■の範囲内
であり、これは有利には、必要な時、１日あたり数回で
投与することができる。
本発明は、ロイコトリエンの作用に帰することができそ
して特にぜん息において発生し得る、哺乳動物、特にヒ
トの体の病的状態および／または症状を緩和または除去
するための本発明の式Ｉの化合物の利用にも関する。こ
の利用法または対応する治療法は、単独または医薬の形
、特に吸入用の医薬製剤の形の、抗アレルギー的有効量
の式■の化合物を用いて、冒された体または体の一部を
処置することを含んで成る。「抗アレルギー的有効量Ｊ
という表現は、ロイコトリエンにより引き起こされる収
縮の有意な阻害をもたらすのに十分である活性成分の量
であると理解すべきである。
次の例は本発明をより詳細に説明するものであり、その
範囲を限定するものではない。全ての温度は摂氏度で与
えられている。
２５ｄＯ）Ｊ　９　／−ル中（７）０．８　ｇ（７）　
（Ｉ　Ｒ３、２５Ｒ）−１，２−エポキシ−１−（５−
クロロチオフェン−２−イル）−１０−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）デカ−３
（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエンの溶液を、アルゴン
下で室温において、０．７５ｇのトリエチルアミンと０
．６ｇの７−メルカブトクロモンー２−カルボン酸メチ
ルエステルと共に２０時間撹拌し、そして蒸発により濃
縮する。残渣を酢酸エチルに溶かし、そしてシリカゲル
上で濾過する。濾液を２Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮
する。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いたシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにより残渣を精製すると
目的化合物が得られる。
出発物質は、例えば次のようにして調製できる。
ａ）５−クロロチオフェン−２−アルデヒドは、Ｗ、Ｊ
、ＫｉｎｇおよびＦ、Ｆ、Ｎｏｒｄ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｅｍ、１３．６３５（Ｉ９４Ｂ）に記載の方法と同様に
して２−クロロチオフェンから調製される。
ｂ）３−５−クロロチオフェン−２−イル　ブ旦ｆｆｌ
は、Ｗ、Ｊ、ＫｉｎｇおよびＦ、Ｆ、Ｎｏｒｄ、Ｊ、Ｏ
ｒｇ、Ｃｈｅｍ。
１４．４０５（１９４９）に記載の方法と同様にして、
ａ）に記載の５−クロロチオフェン−２−アルデヒドか
ら調製される。
０．０５ｄのジメチルホルムアミドを、４０ｔｒｒｌの
エーテル／テトラヒドロフラン（１：１）中の１．９ｇ
の３−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロペン酸
（ｂ）に記載〕および１．３　ｍの塩化オキサリルの撹
拌溶液に添加する。生じた混合物を室温で２時間撹拌し
、次いで透明溶液をデカンテーションして不溶物を除去
し、そして減圧下で溶媒を留去する。粗製の酸クロリド
が淡黄色固体の形で得られる。４０１ｄのエーテル／テ
トラヒドロフラン（１：　１）中のこの酸クロリドの溶
液を、３０−のエーテル／テトラヒドロフラン（１：　
１）中の２５０■の水素化リチウムアルミニウムの懸濁
液に滴下添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。次い
でこの反応混合物を１００−の水と３０ｄのＩＮ水酸化
ナトリウム溶液に注ぎ、そしてエーテルで抽出する（３
Ｘ３０ｄ）。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発により濃縮し、そしてジクロロメタン／アセト
ン（８９：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーを行う。黄色オイルの形で目的化合物が得られる。
一ル ０．７５ｇのｍ−クロロ過安息香酸を、５０ｄのジクロ
ロメタン中の０．６ｇのＣ）に記載の３−　（５−クロ
ロチオフェン−２−イル）プロパー２−エノールの撹拌
溶液に添加する。この溶液を室温で５時間撹拌し、１０
％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして蒸発により濃縮する。エーテルを用いてシ
リカゲル上で残渣をクロマトグラフ処理すると、淡黄色
オイルの形で目的化合物が得られる。
一ル ２ｄのジクロロメタン中の０．６　ｄのジメチルスルホ
キシドの溶液を、窒素雰囲気下で一６０℃にて撹拌しな
がら、１０ｄのジクロロメタン中の０．３７ｄの塩化オ
キサリルの溶液に添加する。−６０℃にて５分間撹拌し
た後、１０ｄのジクロロメタン中の０．７ｇのｄ）に記
載の（２Ｒ３，３ＳＲ）−２。
３−エポキシ−３−（５−クロロチオフェン−２−イル
）プロパ〕−ルの溶液を２０分間に渡り添加する。−６
０°Ｃにて更に２０分間撹拌した後、１．３　ｍｌのト
リエチルアミンを添加し、混合物を室温にし、水で洗浄
・し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。
濾過しそして蒸発により濃縮すると、黒っぽい粘稠なオ
イルの形で粗目的化合物が得られる。
ｆ）　　４Ｒ３，５ＳＲ−４，５−エポキシ−５１５Ｉ
ＩＩｌのベンゼン中の０．４ｇのｅ）に記載の粗（２Ｒ
３，３ＳＲ）−２，３−エポキシ−３−（５−クロロチ
オフェン−２−イル）プロパナールおよび０．５ｇのホ
ルミルトリフェニルホスホランの混合物を、室温で４時
間撹拌する。透明溶液をデカンテーションして不溶物を
除去し、そして蒸発により濃縮する。残渣をエーテル中
に取り出し、デカンテーションして不溶物を除去し、そ
して再び蒸発により濃縮する。エーテル／ヘキサン（２
：　１）を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィー
により、淡黄色固体の形で目的化合物が得られる。
８０ｄのテトラヒドロフラン中の５．６ｇの３−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）
ペンチルトリフェニルホスホニウムフロミドの懸濁液を
、アルゴン下で室温におイテ、０．７５　ｇの水素化ナ
トリウムと５５■のカリウムｔｅｒ　を−ブトキシドと
共に１時間撹拌し、次いで０〜５°Ｃに冷却し、２０ｍ
のテトラヒドロフラン中のｆ）に記載の１．６ｇの（４
Ｒ３，５ＳＲ）−４，５−エポキシ−５−（５−クロロ
チオフェン−２−イル）ペンタ−２−エナールの溶液を
５分間に渡りそこに添加し、そして室温で２時間撹拌す
る。生成した懸濁液をリン酸塩緩衝液（ｐＨ７）上に注
ぎ、エーテルで抽出する。合わせたエーテル抽出液をリ
ン酸塩緩衝液（ｐＨ７）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして蒸発により濃縮する。残渣をヘキサン／
酢酸エチル／トリエチルアミン（２４ニア１：５）中に
取り出し、そしてその溶媒混合物で予め洗浄されている
シリカゲルに通して濾過する。
濾液を蒸発により濃縮すると、淡黄色オイルの形で目的
化合物を得る。
目的化合物のメチルエステル０．４ｇをアルゴン下で１
０ｄのテトラヒドロフランに溶かし、３ｒｄの０．２Ｎ
水酸化ナトリウム溶液を添加し、そして混合物を室温で
３時間撹拌する。蒸発によりｉ４縮し、そしてメタノー
ル／水（３：１）を用いて逆相シリカゲルカラム（例え
ばＭｅｒｃｋ社のＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ＠ＲＰ−８）上
でのクロマトグラフィーにより残渣を精製すると目的化
合物が得られる。
１施貫主： 実施例１および２と同様にして次の化合物を調製するこ
とができる。
４−クロロチオフェン−２−アルデヒドから出発して、
７−〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１−（４
−クロロチオフェン−２−イル）−１０−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）デカ−
３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕
−４−オキソー４Ｈ−１ベンゾピラン−２−カルボン酸
、そのメチルエステルおよびナトリウム塩； チオフェン−２−アルデヒドから出発して、７−〔（１
ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１−（チオフェン−
２−イル）−１０−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）デカ−３（Ｅ）　　、　５　
（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾビラン−２−カルボン酸、そのメチルエステ
ルおよびナトリウム塩； チオフェン−３−アルデヒドから出発して、７−〔（１
ＲＳ，２ＳＲ）　−１−ヒドロキシ−１−（チオフェン
−３−イル）−１０−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）デカ−３（Ｅ）　　、　５
　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ
−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸、そのメチルエス
テルおよびナトリウム塩； ５−フルオロチオフェン−２−アルデヒドから出発して
、７−　〔（１ＲＳ，２ＳＲ）　−１−ヒドロキシ−１
−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１０−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）デカ−３（Ｅ）　　、５　（Ｚ）　−ジエン−２−イ
ルチオ〕−４−オキソー４Ｈ−１−ペンゾビラン−２−
カルボン酸、そのメチルエステルおよびナトリウム塩； ２−トリフルオロメチルチオフェンから出発して、７−
　〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１−（５−
１リフルオロメチルチオフェン−２−イル）−１０−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）デカ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−
イルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２
−カルボン酸、そのメチルエステルおよびナトリウム塩
；並びに ３−トリフルオロメチルチオフェンから出発して、７−
　〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１−（４−
）リフルオロメチルチオフェン−２−イル）−１０−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）デカ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−
イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２
−カルボン酸、そのメチルエステルおよびナトリウム塩
。
４．０２ｇの７−メルカブトー４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾビラン−２−カルボン酸メチルエステルを、１０
０ｄのメタノールと７．２　ｍｌのトリエチルアミン中
の７．１６ｇの（ＩＲ，２Ｒ）−１，２−エポキシ−１
−（５−トリフルオロメチルフル−２−イル）−１０−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノ
キシ）デカ−３（Ｅ）５（Ｚ）−ジエンの溶液に添加し
、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌する。生じた
淡褐色の懸濁液を蒸発により濃縮し、１７Ｍの酢酸エチ
ルに溶かし、そしてシリカゲルケークに通して濾過する
。濾液をＩＮ塩酸、飽和食塩水、水およびブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発により濃
縮する。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いたカラ
ム（Ｍｅｒｃｋ社製、ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐＯ５ｉ６０
）上での残渣の精製により、淡黄色固体フオームの形で
目的化合物が得られる。
出発物質は次のようにして調製する。
２０ｄのテトラヒドロフラン中の２０．８ｄのホスホノ
酢酸トリエチルエステルを、２０〜３０″において、８
０Ｍ１のテトラヒドロフラン中の３．１５ｇの水素化ナ
トリウム（ホワイトオイル中８０％懸濁液）の懸濁液に
３０分間に渡り添加する（発熱的であるので冷却しなが
ら）。２０〜３０°において更に３０分後、２５−のテ
トラヒドロフラン中の１６．４　ｇの５−トリフルオロ
メチルフラン−２−カルボキサルデヒドを３０分間に渡
り滴下添加し、そして混合物を室温で９０分間撹拌する
。反応混合物に１００ｄの水を滴下添加し、そして酢酸
エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。こうして無色オ
イルの形で目的化合物が得られる。
ｂ）３−５−トｉフルオロメチルフル−２−イヘキサン
中の１モルの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液２２
５−を、０〜１０＠において、１００ｄのジエチルエー
テル中の２３．４　ｇの３−（５−トリフルオロメチル
フル−２−イル）　−２（Ｅ）　−プロペン酸メチルエ
ステルの溶液に３０分間に渡り添加する。０〜１０°で
更に３０分間撹拌した後、反応混合物を２８０ｇの氷と
４５ｄの濃塩酸の混合物に注ぎ、そして透明な二相が形
成されるまで撹拌する。有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして蒸発により濃縮すると無色オイルの形で
目的化合物を得る。
パノール ８ｇの微粉砕モレキュラーシープ４人を４００ｄの塩化
メチレン中の１８．１　ｇのテトライソプロピルオルト
チタネートの溶液に添加し、混合物を−７０〜−７５°
に冷却し、そして撹拌しながら１５．６　ｇのＤ−（−
）−酒石酸ジエチルエステルと２５．２　ｇの３−（５
−トリフルオロメチルフル−２−イル）−２（Ｅ）−プ
ロペノールを添加する。この混合物を−７０〜−７５°
で１５分間撹拌した後、１１７ｄのｔｅｒ　ｔ−ブチル
ヒドロペルオキシド（トルエン中３モル）を２０分間に
渡り滴下添加する。−６５〜−７０゜で更に１時間後、
２時間に渡り温度を０°に上昇させる。生じた淡黄色溶
液を、３００ｄの水中の７１ｇの硫酸鉄（■）７水和物
と２８．２　ｇのＬ−（＋）−酒石酸の溶液に注ぐ。次
いで混合物をＯ〜１０゜で３０分間撹拌し、そしてジエ
チルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして蒸発により濃縮する。残渣を４５０ｄの
ジエチルエーテルに溶かし、０〜５°において３００７
ｄの飽和食塩水中の１１．３　ｇの水酸化ナトリウムの
懸濁液を添加し、そして反応混合物をＯ〜５°で１時間
撹拌する。有機相を分離し、水相をジエチルエーテルで
抽出する。合わせた有機相を乾燥し、そして蒸発により
濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル（１：　１）を用いて
シリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ社ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ
＠　５ｉ６０）上で残渣を精製すると、無色オイルの形
で目的化合物を得る。
３５０ｄのジメチルスルホキシドに溶解された１１０ｇ
の三酸化硫黄／ピリジン錯体を、２０〜２２゜において
、７００！ｎｌのジメチルスルホキシドと９６ｍ１のト
リエチルアミン中の６５．３　ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２
，３−エポキシ−３−（５−）リフルオロメチルフル−
２−イル）プロパ〕−ルの溶液に３０分間に渡り添加す
る（発熱的、冷却しながら）。更に３０分間撹拌した後
、８６ｇのホルミルメチレントリフェニルホスホランを
１時間に渡り少しずつ添加し、そして反応混合物を室温
で１８時間撹拌する。
２１の酢酸エチルを添加した後、反応混合物をリン酸塩
緩衝液（ｐＨ７）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。残渣を４００
１ｎ１のヘキサン／酢酸エチル（４：１）に懸濁し、こ
の懸濁液を１５分間撹拌し、そして吸引濾過する。濾過
残渣をヘキサン／酢酸エチル（４：１）で洗浄し、そし
て濾液を蒸発により濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル（
３：１）を用いて残渣をカラム（Ｍｅｒｃｋ社のＬｔＣ
ｈｒｏｐｒｅｐＯシリカゲル６０）上で精製する。こう
して淡黄色オイルの形で目的化合物が得られる。
１２０−のテトラヒドロフラン中の３１．９　ｇの３−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノ
キシ）ペンチルトリフェニルホスホニウムプロミドの懸
濁液に、２０ｄのテトラヒドロフラン中の８．６３ｇの
（４Ｒ，５Ｒ）　−４，５−エポキシ−５−（５−）リ
フルオロメチルフル−２−イル）ベンター２（Ｅ）−エ
ナール、次に４．１６　ｇのナトリウムアミド粉末を少
しずつ添加する。反応混合物を２０〜２５″にて２時間
撹拌し、そして吸引濾過する。残渣をテトラヒドロフラ
ンで洗浄する。濾液にリン酸塩緩衝液（ｐＨ７）を添加
し、そしてジエチルエーテルで抽出を行う。合わせた有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する
。
残渣を２５０／ｄのヘキサン／酢酸エチル＋１％トリエ
チルアミン中に取り出し、同じ溶媒混合物で予め洗浄さ
れているシリカゲルケーク上で濾過する。
濾液を蒸発により濃縮し、そして残渣を、ヘキサン／酢
酸エチル（７：３＋１％トリエチルアミン）を用いてカ
ラム（Ｍｅｒｃｋ社ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐｅ　５ｉ６０
）上で精製する。淡黄色オイルの形で目的化合物が得ら
れる。
アルゴン下で、０．７１　ｇの実施例４のメチルエステ
ルを２０ｄのテトラヒドロフランに溶かし、５ｄの０．
２　Ｎ　ＮａＯＨを添加し、そして混合物を室温で１時
間撹拌する。蒸発により濃縮し、そしてＭｅＯＨ：Ｈ２
Ｏ＝３　：　１を用いてカラム（Ｍｅｒｃｋ社ＬｉＣｈ
ｒｏｐｒｅｐ＠ＲＰ−８）上で残渣を精製すると、目的
化合物を得る。
ｍ、ｐ、　２０４−２０７゜ 実】１１影： 実施例１〜５と同様にして次の化合物を調製することが
できる。
７−　（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−
トリフルオロメチルフル−２−イル）−８−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）オク
タ−３（Ｅ）　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ
〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩； ７−　（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−
メチルフル−２−イル）−１０−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）デカ−３（Ｅ）
　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ）−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸および
そのナトリウム塩；７−（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロ
キシ−１−（５−メチルフル−２−イル）−８−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）
オクタ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イ
ルチオ］−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−
カルボン酸およびそのナトリウム塩；７−　（（ＩＲ，
２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１＝（５−クロロフル−２−
イル）−１０−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）デカ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ
）−ジエン−２−イルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾビラン−２−カルボン酸およびそのナトリウム塩
；７−　（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５
−クロロフル−２−イル）−８−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）オクタ−３（Ｅ
）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩；７−　（（ＩＲ，２３）−１−ヒ
ドロキシ−１−（５−フルオロフル−２−イル）　−１
０−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）デカ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン
−２−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラ
ン−２−カルボン酸およびそのナトリウム塩；７−（（
ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−フルオロフ
ル−２−イル）　−８−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）オクタ−３（Ｅ）　　、
　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸およびそのナ
トリウム塩；７−　（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ
−１−（５−メトキシカルボニルフル−２−イル）−１
０−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）デカ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン
−２−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラ
ン−２−カルボン酸およびそのナトリウム塩； ７−　（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−
メトキシカルボニルフル−２−イル）−８−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）オク
タ−３（Ｅ）　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ
〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩； ？−（（ＩＲ，２３）−１−ヒドロキシ−１−（５−カ
ルボキシフル−２−イル）−１０−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）デカ−３（Ｅ
）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩；７−　（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒ
ドロキシ−１−（５−カルボキシフル−２−イル）−８
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ）オクタ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン
−２−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラ
ン−２−カルボン酸およびそのナトリウム塩；７−　（
（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−トリフル
オロメチルフル−２−イル）−１０−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）デカ−３（
Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸お
よびそのナトリウム塩； ７−　（（ＩＲ，２３）−１−ヒドロキシ−１−（４−
トリフルオロメチルフル−２−イル）−８−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）オク
タ−３（Ｅ）　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ
〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩； ７−　（（ＩＲ，２３）−１−ヒドロキシ−１−（４−
メチルフル−２−イル）−１０−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）デカ−３（Ｅ）
　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−オ
キソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸および
そのナトリウム塩；７−（（ＩＲ，２３）−１−ヒドロ
キシ−１−（４−メチルフル−２−イル）−８−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）
オクタ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イ
ルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−
カルボン酸およびそのナトリウム塩；７−　（（ＩＲ，
２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−クロロフル−２−
イル）−１０−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）デカ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ
）−ジエン−２−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾビラン−２−カルボン酸およびそのナトリウム塩
；７−　（（ＩＲ，２Ｓ）　−１−ヒドロキシ−１−（
４−クロロフル−２−イル）−８−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）オクタ−３（
Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸お
よびそのナトリウム塩；７−　（（ＩＲ，２３）−１−
ヒドロキシ−１（４−フルオロフル−２−イル）−１０
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ）デカ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−
２−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン
−２−カルボン酸およびそのナトリウム塩；７−（（Ｉ
Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフル
−２−イル）−８−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）オクタ−３（Ｅ）　　、　５
　（Ｚ）−ジエン−２イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およびそのナトリウ
ム塩；７−（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（
４−メトキシカルボニルフル−２−イル）−１０−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）デカ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イ
ルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸およびそのナトリウム塩； ７−　（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−
メトキシカルボニルフル−２−イル）−８−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）オク
タ−３（Ｅ）　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ
）−４−オキソ−４Ｈ−１ベンゾビラン−２−カルボン
酸およびそのナトリウム塩； ７−（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（４−カ
ルボキシフル−２−イル）−１０−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）デカ−３（Ｅ
）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩；７−　〔（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒ
ドロキシ−１−（４−カルボキシフル−２−イル）−８
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ）オクタ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン
−２−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボン酸およびそのナトリウム塩；７−（（
ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−トリフルオ
ロメチルフル−３−イル）−１０−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）デカ−３（Ｅ
）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩； ７−　（（ＩＲ，２３）−１−ヒドロキシ−１−（５−
トリフルオロメチルフル−３−イル）−８−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）オク
タ−３（Ｅ）　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ
〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩； ７−　（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−
メチルフル−３−イル）　−１０−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）デカ−３（Ｅ
）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−
オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およ
びそのナトリウム塩；７−　（（ＩＲ，２３）−１−ヒ
ドロキシ−１−（５−メチルフル−３−イル）−８−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）オクタ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２
−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−カルボン酸およびそのナトリウム塩；７−　（（Ｉ
Ｒ，２３）−１−ヒドロキシ−１−（５−クロロフル−
３−イル）−１０−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）デカ−３（Ｅ）　　、　５　
（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およびそのナトリウ
ム塩；７−　（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−
（５−クロロフル−３−イル）−８−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）オクタ−３
（Ｅ）　　、５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸お
よびそのナトリウム塩；７−　（（ＩＲ，２Ｓ）−１−
ヒドロキシ−１＝（５−フルオロフル−３−イル）−１
０−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）デカ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン
−２−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボン酸およびそのナトリウム塩ニア−（（
ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−フルオロフ
ル−３−イル）−８−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）オクタ−３（Ｅ）　　、　
５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−オキソ−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およびそのナト
リウム塩；７−　（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−
１−（５−メトキシカルボニルフル−３−イル）−１０
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ）デカ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−
２−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン
−２−カルボン酸およびそのナトリウム塩； ７−　（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−
メトキシカルボニルフル−３−イル）−８−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）オク
タ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチ
オ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カル
ボン酸およびそのナトリウム塩； ７−　（（ＩＲ，２Ｓ）　−１−ヒドロキシ−１−（５
−カルボキシフル−３−イル）　−１０−（４アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）デカ−３
（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ）−
４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸
およびそのナトリウム塩；並びに ７−　（（ＩＲ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−
カルボキシフル−３−イル）−８−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）オクタ−３（
Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４
−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸お
よびそのナトリウム塩。
１０−のメタノール中の０．４ｇの（ＩＲ３，２ＳＲ）
−１，２−エポキシ−１−（チオフェン−３−イル）−
８−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）オクタ−３（Ｅ）５（Ｚ）−ジエンの溶液を
、アルゴン下で室温において、０．３７　ｇのトリエチ
ルアミンと０．３ｇの７−メルカブトクロモンー２−カ
ルボン酸メチルエステルと共に２０時間撹拌し、そして
蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、シリ
カゲル上で濾過する。濾液を２Ｎ塩酸および飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発によ
り濃縮する。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いた
シリカゲル上での残渣のクロマトグラフィーにより目的
化合物が得られる。
出発物質は、例えば次のようにして調製できる。
ａ）３−　チオフェン−３−イル　プロパー２−エノー
ル ０、１　ｍのジメチルホルムアミドを、８０ｄのエーテ
ル／テトラヒドロフラン（１：１）中の１０．９ｇの３
−（チオフェン−３−イル）プロペン酸および９．３　
ｄの塩化オキサリルの撹拌懸濁液に添加する。この混合
物を室温で２時間撹拌し、次いで透明溶液をデカンテー
ションして不溶物を除去し、そして真空中で溶媒を除去
する。淡黄色固体の形で酸クロリドが得られる。８０ｄ
のエーテル／テトラヒドロフラン（１：１）中の前記酸
クロリドの溶液を、１００ｄのエーテル／テトラヒドロ
フラン（１：１）中の１．９ｇの水素化リチウムアルミ
ニウムの懸濁液に滴下添加し、混合物を室温で２時間撹
拌する。次いでこれを、８００ｄの水と２００−のＩＮ
水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、エーテルで抽出する（３
　ｘ　１００ｍ１り。合わせた抽出液を硫酸ナトワウ１
ム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そしてジクロロメタ
ン／アセトン（９：１）を用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフィーを行う。目的化合物が淡黄色結晶の形で得
られる。ｍ、ｐ、　−５８−６０°Ｃ０ １００ｄの水中の１１．０　ｇのＮ−ブロモアセトアミ
ドを、３００ｄのアセトン中の９．５ｇの３−（チオフ
ェン−３−イル）プロパー２−エノールの０°Ｃ撹拌溶
液に添加する。反応液を室温で１４時間撹拌し、アセト
ンを減圧蒸発により除去し、そして水性の油状残渣を３
００ｄのエーテルで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして溶媒を留去した後、ジクロロメタン／アセト
ン（４：１）を用いて残渣のクロマトグラフィーを行う
と、黄色オイルの形で目的化合物が得られる。
ｃ）　　２Ｒ３，３ＳＲ−２３−ｘホキシー３１５戚の
水中の０．８ｇの水酸化ナトリウムを、２５−のエタノ
ール中の２．４ｇの（２Ｒ３，３ＳＲ）−２−ブロモ−
３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１，３−ジオ
ールの溶液に添加する。反応混合物を室温で４０分間撹
拌し、減圧蒸発によりエタノールを除去し、そして残渣
を４００−の水で希釈する。ジクロロメタンで抽出した
後（３×１００ｄ）　、抽出液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発により溶媒を除去する。ジクロロメタン／ア
セトン（９：１）を用いたシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーにより、淡黄色結晶の形で目的化合物を得る。
ｍ、ｐ、＝６３　６５°Ｃ０３５ｍ１！のジクロロメタ
ン中に溶解された６、９ｇの（２Ｒ３，３ＳＲ）−２，
３−エポキシ−３−（チオフェン−３−イル）プロパ〕
−ルを、４２ｄのピリジンと６６０ｍ１！のジクロロメ
タン中の２６．５　ｇの二酸化クロムの溶液に添加する
。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、デカンテーショ
ンして不溶物を除去し、得られた溶液を５％水酸化ナト
リウム溶液、５％塩酸、５％炭酸水素ナトリウム溶液お
よび飽和食塩水の順で各１００ｄずつで洗浄する。
硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発により溶媒を除去
すると、黄色オイルの形で目的化合物を得る。
１１．０　ｇのホルミルトリフェニルホスホランを３０
０ｉのジクロロメタン中の５．５ｇの（２Ｒ３゜３ＳＲ
）−２，３−エポキシ−３−（チオフェン−３−イル）
プロパナールの溶液に添加し、そして反応混合物を室温
で１０時間撹拌する。これをリン酸塩緩衝液（ｐＨ７）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下で溶
媒を除去する。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用い
たシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、黄色オ
イルの形で目的化合物が得られる。
８０ｄのテトラヒドロフラン中の５．０ｇの３−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）
プロピルトリフェニルホスホニウムプロミドの懸濁液を
、アルゴン下で室温において、０．７３ｇのナトリウム
アミドと５２■のカリウムｔｅｒ　ｔ−プトキシドと共
に１時間撹拌する。−１００°Ｃに冷却した後、２０ｄ
のテトラヒドロフラン中の１．５ｇの（４Ｒ３，５ＳＲ
）　−４，５−エポキシ−５−（チオフェン−３−イル
）ペンタ−２−エナールを５分間に渡り添加し、そして
反応混合物を室温で２時間撹拌する。生じた懸濁液をリ
ン酸塩緩衝液（ｐＨ７）上に注ぎ、エーテルで抽出する
。合わせたエーテル抽出液をリン酸塩緩衝液（ｐ）１７
）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発に
より濃縮する。残渣をヘキサン／酢酸エチル／トリエチ
ルアミン（２４ニア１：５）中に取り出し、そして同じ
溶媒混合物で予め洗浄されているシリカゲルに通して濾
過する。濾液を蒸発により濃縮すると、淡黄色オイルの
形で目的化合物が得られる。
アルゴン下で、０．４ｇの実施例７のメチルエステルを
１０ｍのテトラヒドロフランに溶かし、３ｄの０．２　
Ｎ　ＮａＯＨ溶液を添加し、そして混合物を室温で３時
間撹拌する。蒸発により濃縮し、そしてメタノール／水
（３：１）を用いて逆相カラム（例えばＭｅｒｃｋ社Ｌ
ｉＣｈｒｏｐｒｅｐＯＲＰ−８）上で残渣を精製すると
、２００−２０３°の融点を有する淡黄色固体の形で目
的化合物が得られる。
○ アルゴン下で、目的化合物のメチルエステル（実施例７
の化合物）０．５ｇを１０ｍ１のテトラヒドロフランに
溶かし、４ｄの０．２　Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加
し、そして反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混
合物を５０ｄの水で希釈し、５成の０．２Ｎ塩酸で酸性
にし、そしてジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして蒸発により溶媒を除去した後、ク
ロロホルム／メタノール（４：ｌ）を用いたシリカゲル
上でのクロマトグラフィーにより、淡黄色樹脂の形で目
的化合物が得られる。
実施■刊： 実施例７〜９と同様にして、次の化合物を調製すること
ができる。
７−　〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１−（
フル−３−イル）−１０−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）デカ−３（Ｅ）　　、
　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およびそのナ
トリウム塩； ７−　〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１−（
フル−３−イル）−９−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）ノナ−３（Ｅ）　　、　
５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−オキソ−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およびそのナト
リウム塩； ７−　〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１−（
フル−３−イル）−８−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）オクタ−３（Ｅ）　　、
５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ）−４−オキソ−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸およびそのナト
リウム塩； ７−　Ｃ（ＩＲ３，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１−（
２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−１０−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）デカ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イ
ルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸およびそのナトリウム塩；並びに ７−〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１−（２
，５−ジクロロチオフェン−３−イル）＝１０−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）
デカ−３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イル
チオ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸メチルエステル。
２施開■： 噴射剤を含有しそして０．１重量％の活性成分、例えば
７−〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１−（５
−クロロチオフェン−２−イル）＝１０−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）デカ−
３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕
−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン
酸ナトリウム塩を含有する固体エーロゾルを形成する吸
入用懸濁液は、例えば次のようにして調製することがで
きる。
！＃＠：　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量％
超微粉砕された活性成分　　　　　　　　　　０．１ソ
ルビタントリオレエート　　　　　　　　　　０．５噴
射剤Ａ （トリクロロトリフルオロエタン）４．４噴射剤Ｂ （ジクロロジフルオロメタンおよび　　　　１５．０１
．２−ジクロロテトラフルオロエタン）　　８０．０訓
１い水分の非存在下で、常用のホモジナイザーを使って
、そしてソルビタントリオレエートを添加しながら、活
性成分をトリクロロトリフルオロエタン中に懸濁し、そ
して計量パルプを備えたエアゾール容器に懸濁液を導入
する。容器をシールし、そして加圧下で噴射剤Ｂにより
一杯に満たす。
１扁班■： ナトリウムまたはカリウム塩の形の活性成分、例えば７
−　〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１−（５
−クロロチオフェン−２−イル）−１０−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）デカ−
３（Ｅ）　　、　５　（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕
−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン
酸ナトリウム塩、の吸入用の約２％水溶液は、例えば次
のようにして調製することができる。
狙底： 活性成分（ＫまたはＮａ塩）　　　　　　２０００■エ
チレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩　　１０ｍｇ塩化
ベンザルコニウム　　　　　　　　　　１０■新しく蒸
留した水　　　　　　　　　ａｄ　　１００ｒｄ量裂：
活性成分を約６０１ｎ１の新しく蒸留したばかりの水に
溶かし、そして安定剤（エチレンジアミン四酢酸二ナト
リウム塩）および保存剤（塩化ベンザルコニウム）を添
加する。全ての成分が完全に溶解した時、生じた溶液を
ｌ００１１Ｉｉに調整し、そして少し加圧されたボトル
に導入し、次いでこれを気密方式でシールする。必要な
時、加圧下にて気体形でまたは液体形で噴射剤が添加さ
れる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I の新規置換アルカノフェノン：▲数式、
    化学式、表等があります▼（ I ）（上式中Ｒ＿１は非
    置換のまたはフッ素化された低級アルキルであり、Ｒ＿
    ２は水素、非置換のまたはフッ素化された低級アルキル
    または低級アルケニルであり、Ｘは低級アルキレン、オ
    キシ、チオまたは直接結合であり、ａｌｋは低級アルキ
    レンであり、ｎは１または２であり、Ｒ＿３はヘテロ原
    子として１個のＮ，ＯまたはＳを含みそして非置換のも
    しくはフッ素化された低級アルキルにより、エーテル化
    もしくはエステル化されたヒドロキシにより、非置換の
    もしくは低級アルキル化されたアミノにより、および／
    または遊離の、エステル化されたもしくはアミド化され
    たカルボキシにより、置換されているかまたは置換され
    ていない５員のヘテロアリール基であり、Ｒ＿４は遊離
    の、エステル化されたもしくはアミド化されたカルボキ
    シまたは５−テトラゾリルであり、そしてＲ＿５は水素
    または低級アルキルである）およびそれらの塩。 ２、Ｒ＿１が低級アルキルまたはモノ−、ジ−もしくは
    ポリ−フルオロ−低級アルキルであり、Ｒ＿２が水素、
    低級アルキル、低級アルケニルまたはモノ−、ジ−もし
    くはポリ−フルオロ−低級アルキルであり、Ｘが低級ア
    ルキレン、オキシまたはチオであり、ａｌｋが低級アル
    キレンであり、Ｒ＿３がピリル、チエニルまたはフリル
    であって、その各々は低級アルキル、低級アルコキシ、
    ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ア
    ミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルア
    ミノ、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−
    低級アルキルカルバモイルおよび／またはトリフルオロ
    メチルにより置換されているかまたは置換されておらず
    、Ｒ＿４がカルボキシ低級アルコキシカルボニル、５−
    テトラゾリル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，
    Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、またはフェニル部
    分において低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンお
    よび／またはトリフルオロメチルにより置換されている
    かまたは置換されていないＮ−（ベンゼンスルホニル）
    カルバモイルであり、そしてＲ＿５が水素または低級ア
    ルキルである請求項１に記載の化合物；およびそれらの
    塩。 ３、Ｒ＿１がＣ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはω，ω，ω
    −トリフルオロ−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＿
    ２が水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿４ア
    ルケニルまたはω，ω，ω−トリフルオロ−Ｃ＿１−Ｃ
    ＿４アルキルであり、ＸがＣ＿１−Ｃ＿３アルキレン、
    オキシまたはチオであり、ａｌｋが直鎖Ｃ＿２−Ｃ＿６
    アルキレンであり、ｎが１または２であり、Ｒ＿３がピ
    リル、チエニルまたはフリルであって、その各々がＣ＿
    １−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、３５
    以下の原子番号を有するハロゲン、トリフルオロメチル
    、カルボキシおよび／またはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ
    カルボニルにより置換されているかまたは置換されてお
    らず、Ｒ＿４がカルボキシまたはＮ−（ベンゼンスルホ
    ニル）カルバモイルであり、そしてＲ＿５が水素である
    請求項１に記載の式 I の化合物：およびそれらの塩。 ４、次の式 I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （上式中、Ｒ＿１はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ
    ＿２はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｘはオキシであ
    り、ａｌｋはＣ＿２−Ｃ＿４アルキレンであり、ｎは１
    または２であり、Ｒ＿３はピリル、チエニルまたはフリ
    ルであって、その各々はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿
    １−Ｃ＿４アルコキシ、３５以下の原子番号を有するハ
    ロゲン、トリフルオロメチルまたはＣ＿１−Ｃ＿４アル
    コキシカルボニルにより置換されているかまたは置換さ
    れておらず、Ｒ＿４はカルボキシであり、そしてＲ＿５
    は水素である）により表わされる請求項１に記載の化合
    物、およびそれらの塩。 ５、Ｒ＿１がＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＿２が
    Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｘがオキシであり、ａ
    ｌｋがＣ＿２−Ｃ＿５アルキレンであり、ｎが２であり
    、Ｒ＿３が３５以下の原子番号を有するハロゲンにより
    単置換もしくは二置換されているかまたは置換されてい
    ない、３−チエニルまたは３−フリルであり、Ｒ＿４が
    カルボキシであり、そしてＲ＿５が水素である請求項４
    に記載の式 I ａの化合物、およびそれらの塩。 ６、ａｌｋ基に隣接している二重結合が（Ｚ）−、即ち
    シス−配置にあり、そして存在し得る追加の二重結合が
    （Ｅ）−、即ちトランス−配置にある請求項１〜５のい
    ずれか一項に記載の化合物。 ７、硫黄原子に結合している鎖炭素原子が（Ｓ）−配置
    を有し、そしてヒドロキシ基を担持している鎖炭素原子
    が（Ｒ）−配置を有する請求項１〜６のいずれか一項に
    記載の化合物。 ８、７−〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１−
    （チオフェン−３−イル）−１０−（４−アセチル−３
    −ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）デカ−３（Ｅ
    ），５（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−オキソ−
    ４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエステ
    ル。 ９、７−〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１−
    （チオフェン−３−イル）−１０−（４−アセチル−３
    −ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）デカ−３（Ｅ
    ），５（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−オキソ−
    ４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸またはその塩
    。 １０、７−〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１
    −（チオフェン−３−イル）−８−（４−アセチル−３
    −ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）オクタ−３（
    Ｅ），５（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−オキソ
    −４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエス
    テル。 １１、７−〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１
    −（チオフェン−３−イル）−８−（４−アセチル−３
    −ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）オクタ−３（
    Ｅ），５（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−オキソ
    −４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸またはその
    塩。 １２、７−〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１
    −（フル−３−イル）−１０−（４−アセチル−３−ヒ
    ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）デカ−３（Ｅ），
    ５（Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ
    −１−ベンゾピラン−２−カルボン酸またはその塩。 １３、７−〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１
    −（フル−３−イル）−９−（４−アセチル−３−ヒド
    ロキシ−２−プロピルフェノキシ）ノナ−３（Ｅ），５
    （Ｚ）−ジエン−２−イルチオ〕−４−オキソ−４Ｈ−
    １−ベンゾピラン−２−カルボン酸またはその塩。 １４、７−〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１
    −（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−１０−
    （４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノ
    キシ）デカ−３（Ｅ），５（Ｚ）−ジエン−２−イルチ
    オ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カル
    ボン酸メチルエステル。 １５、７−〔（１ＲＳ，２ＳＲ）−１−ヒドロキシ−１
    −（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−１０−
    （４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノ
    キシ）デカ−３（Ｅ），５（Ｚ）−ジエン−２−イルチ
    オ〕−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カル
    ボン酸またはその塩。 １６、医薬活性成分として請求項１〜１５のいずれか一
    項に記載の化合物を含有する医薬製剤。 １７、一般式 I の置換アルカノフェノン： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、Ｒ＿１は非置換のまたはフッ素化された低級
    アルキルであり、Ｒ＿２は水素、非置換のまたはフッ素
    化された低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｘ
    は低級アルキレン、オキシ、チオまたは直接結合であり
    、ａｌｋは低級アルキレンであり、ｎは１または２であ
    り、Ｒ＿３はヘテロ原子として１個のＮ，ＯまたはＳを
    含みそして非置換のもしくはフッ素化された低級アルキ
    ルにより、エーテル化されたもしくはエステル化された
    ヒドロキシにより、非置換のもしくは低級アルキル化さ
    れたアミノにより、および／または遊離の、エステル化
    されたもしくはアミド化されたカルボキシにより、置換
    されているかまたは置換されていない５員のヘテロアリ
    ール基であり、Ｒ＿４は遊離の、エステル化されたもし
    くはアミド化されたカルボキシまたは５−テトラゾリル
    であり、そしてＲ＿５は水素または低級アルキルである
    ）およびそれらの塩の調製方法であって、 式IIのエポキシド： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上式中、Ｒ＿１，Ｒ＿２，Ｘ，ａｌｋ，ｎおよびＲ＿
    ３は前に定義した通りである）を、式IIIのチオール：
    ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （ここでＲ＿４およびＲ＿５は前に定義した通りである
    ）またはそれの塩と反応せしめ、そして所望であれば、
    この方法に従って得られる化合物を別の式 I の化合物
    に変換し、該方法に従って得られる立体異性体混合物を
    成分に分離し、そして／または該方法に従って得られる
    遊離化合物を塩に変換し、または該方法に従って得られ
    る塩を遊離化合物もしくは他の塩に変換することを含ん
    で成る方法。
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