DD283617A5 - Verfahren zur herstellung neuer alkanophenone - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Alkanophenone der allgemeinen Formel * worin die Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung aufweisen, die Leukotrien-antagonistische Eigenschaften haben und als antiallergische Arzneimittelwirkstoffe verwendet werden koennen. Das Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dasz man ein Epoxid der Formel * worin R1, R2, X, alk, n und R3 obige Bedeutungen haben, mit einem Thiol der Formel (III), worin R4 und R5 obige Bedeutungen haben, oder einem Salz davon umsetzt und gewuenschtenfalls eine verfahrensgemaesz erhaeltliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, ein verfahrensgemaesz erhaeltliches Stereoisomerengemisch in die Komponenten auftrennt und/oder eine verfahrensgemaesz erhaeltliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemaesz erhaeltliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz ueberfuehrt. Formeln (I) bis (III){Herstellungsverfahren; Alkanophenone; substituiert; neu; vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften}

Description

Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Alkanophenone Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Alkanophenone und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltender pharmazeutischer Präparate und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik . Gegenwärtig sind keine derartigen Verbindungen bekannt. Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Alkanophenone und ihre Salze zur Verfügung gestellt, die vorteilhafte pharmakologxsehe Eigenschaften, insbesondere einen ausgeprägten Leukotrienantagonxsmus aufweisen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen bereitzustellen, die wertvolle pharmakologxsehe Eigenschaften besitzen.

Erfindungsgemäß werden neue substituierte Alkanophenone der allgemeinen Formel

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^Ä1 j -H-X-alk-(CH=CH)_n-CH-GH-ß₅ (I),

H S₅-I; Ϊ ! ⁴ ^,;UL1H89*609'i3l o

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worin R,. gegebenenfalls fluoriertes Niederalkyl bedeutet, E₂ Wasserstoff, gegebenenfalls fluoriertes Niederalkyl.oder Niederalkenyl darstellt, X Niederalkylen, Oxy, Thio oder eine direkte Bindung bedeutet, alk Niederalkylen darstellt, η für 1 oder 2 steht, E, unsubstituiertes oder durch gegebenenfalls fluoriertes Niederalkyl, veräthertes oder verestertes Hydroxy, gegebenenfalls nxederalkyliertes Amino und/oder gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls fluoriertes oder durch gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy substituiertes Niederalkyl bedeutet, E^ gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy oder 5-Tetrazolyl darstellt und R,- für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und ihrer Salze, hergestellt.

Die Raumdarstellung in der obigen Formel I ist für die bevorzugten Verbindungen, in welchen das O-Atom der Hydroxylgruppe mit dem S-Atom in der relativen trans-Konfiguration sind, so zu verstehen, daß die Symbole der ersten Zeile oberhalb, die der dritten Zeile dann unterhalb der Darstellungsebene liegen (oder umgekehrt), was für die abgebildete Formel

2 83 6 ί γ

der entgegengesetzten Konfiguration, (RS)-(SR), gemäss der Kahn-Ingoldr^elog-Konvention an dem iP.it dem Schwefelatom verbundenen Kohlenstoffatom, (C-S-), und dem die Hydroxygruppe tragenden Kohlenstoffatom, (C-OH), entspricht. Dabe? sind, wenn η für 2 steht, die Enantiomeren mit S(C-S-), R(C-OH)-Konfiguration und, wenn η für 1 steht, die Enantiomeren mit R(C-S-), S(C-OH.)-Konf-guration besonders bevorzugt. In durch das Symbol -( CH=CH-)- dirgestellter Vinylen- bzw. Buta-1,3-dienylenrest liegt die Doppelbindung bzw. die von dem mit dem Rest alk verbundenen C-Atom ausgehende Doppelbindung des Butadienylenrestes Vorzugs-, jedoch nicht notwendigerweise in. cis-Konfiguration, üblicherweise mit (Z) bezeichnet, vorj wobei die andere Doppelbindung dann Vorzugs-, jedoch ebenfalls nicht notwendigerweise trans-Konfiguration, üblicherweise mit (E) bezeichnet, besitzt.

Gegebenenfalls fluoriertes Niederalkyl ist Niederalkyl oder Mono-, Di-oder Polyfluorniederalkyl.

Veräthertes bzw. verestertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkoxy bzw.

Gegebenenfalls niederalkyliertes Amino ist beispielsweise Amino, Niederalkylamino oder insbesondere Diniederalkylamino.

Gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy ist Carboxy, verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl, oder amidiertes Carboxy, wie Carbamyl oder N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl, oder als R3 vorzugsweise im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes N-(Benzolsulphonyl)carbamoyl. Im Phenylteil gegebenenfalls wie angegeben substituiertes N-(Benzolsulphonyl)-carbr.moyl ist beispielsweise unsubstituiert oder, vorzugsweise in ortho-Stexlung, monosubstituiert. Als gegebenenfalls veresterter oder amidierter Carboxysubstituent von R3 ist Carboxy und als Ri» verestertes Carboxy, insbesondere NiederalKoxycarbonyl, besonders bevorzugt.

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- 3 - ·

Vor und nachstehend werden unter "niederen" Resten und Verbindungen beispielsweise solche verstanden, die nicht mehr als 7 und, wenn nicht anders angegeben, vorzugsweise nicht mehr als A Kohlenstoffatome (C-Atome) aufweisen. Ferner gilt:

Niederalkyl ist beispielsweise Ci-C7-Alkyl, vor allem geradkettiges Ci-Ci,-Alkyl, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Sekundärbutyl, kann aber auch ein verzweigtes Ci-Ci,-Alkyl, wie Isobutyl oder Tertiärbutyl oder Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest sein. Niederalkyl. Ri, Rs bzw. als Substituent von Phenyl bzw. N-(Benzolsulphonyl)carbamoyl ist vorzugsweise Ci-Ci,-Alkyl, z.B. Methyl, Niederalkyl R2 vorzugsweise C2-Cs-Alkyl, z.B. Propyl, und Niederalkyl R₃ vorzugsweise C₃-C7-Alkyl, z.B. Propyl, Butyl oder Pentyl.

Mono-, Di- oder Polyfluorniederalkyl weist beispielsweise bis undmit 5 Fluoratome auf und ist beispielsweise Mono-, Di- oder Trifluor-Ci-C7-alkyl, vor allem ω-Fluor- oder ω,ω,ω-Trifluor-Ci~Ci,-alkyl, wie Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoräthyl oder 3,3,3-Trifluorpropyl. Fluoriertes Niederalkyl Ri sowie solches als Substituent von Phenyl R₃ ist insbesondere Trifluormethyl und fluoriertes Niederalkyl R₃ vorzugsweise ω,ω,ω-Trif luor-Cz-Cu-alkyl, z.B. 3,3,3-Trifluorpropyl.

Niederalkenyl R2 ist beispielsweise C2-Cu-Alkenyl, wie Vinyl, Prop-1-enyl oder insbesondere Prop-2-enyl (Allyl).

Niederalkylen ist beispielsweise geradkettiges Ci-C7-Alkylen, im Falle von X insbesondere Ci-Cs-Alkylen, wie Methylen oder Aethylen, und im Falle von alk insbesondere C2-C6-Alkylen, wie Aethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, ferner 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen.

Niederalkoxy ist beispielsweise Ci-Ci,-Alkoxy, wie Methoxy.

Niederalkoxycarbonyl ist beispielsweise Ci-Ci,-Alkoxycarbonyl, wie Methoxy-, Aethoxy-, Propyloxy- oder Butyloxycarbonyl.

. ; 2 33 6

• _ 4 -

Niederalkylamd.no ist beispielsweise Ci-Cu-Alkylamino, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Isopropylamino.

Diniederalkylamino ist beispielsweise Di-Ci-Ci*-alkylamino, wie Dimethylamine, Diäthylamino oder N-Aethyl-N-methyl-amino.

N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl ist beispielsweise N-Ci-Cii-Alkyl- oder N.N-Di-Ci-Ctt-alkylcarbamyl, wie N-Methyl-r, N-Aethyl-oder N,N-Dimethylcarbamyl.

Halogen ist beispielsweise Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor, Chlor oder Brom. '

Die meisten Verbindungen der Formel I können, ihrem individuellen Charakter nach, auch in Form von Salzen vorliegen. Diejenigen davon, welche eine genügende Acidität haben, wie insbesondere die mit Carboxyl-, Tetrazolyl- oder Sulphamoylgruppen, können Salze mit Basen, wie insbesondere anorganischen Basen, vorzugsweise physiologisch verträgliche Alkalimetall-Salze, vor allem Natrium- und Kalium-Salze, bilden. In Betracht kommen aber auch Ammoniumsalze mit Ammoniak oder physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen, z.B. Diethylamin, Mono-, Di- oder Tri(hydroxyalkyl)aminen, wie Tris(hydroxymethyl)methylamin, oder D-Glucosamin.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze weisen vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften, insbesondere einen ausgeprägten Leukotrienantagonismus auf.

So hemmen sie z.B. in vitro im Konzentrationsbereich von etwa 0,001-1,0 μΜοΙ/l die durch Leukotrien-Di* (LTDi,) induzierte Kontraktion eines glatten Muskels. Dieser sogenannte LTDi₁-Antagonismus wird experimentell z.B. folgendermassen ermittelt: In Segmenten, die dem Ileum eines 300-400 g schweren Meerschweinchens entnommen wurden und in einem Organbad in Tyrode-Lösung bei 38°C und unter Begasung mit einem Gemisch von 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlenstoffdioxid bei einer Belastung von 1 g inkubiert wurden, werden mit synthetischem Leukotrien Di, (als Kaliumsalz)

. .; 2 83 6

• - 5 - ·

Kontraktionen ausgelöst und isotonisch registriert. Das Ausmass der Hemmung durch die Prüfsubstanz wird nach einer Vorinkubation von 2 Minuten ermittelt und nls IC50, d.h. die Konzentration, welche die Testkontraktion um 50 % reduziert, ausgewertet. Die Verbindungen der Formel I sind auch in vivo ausgezeichnet wirksam. Sie weisen zudem den spezifischen und therapeutisch sehr bedeutsamen Vorteil einer verhältnismässig langen Wirkungsdauer auf. So konnte im in vivo Bronchokonstriktions-Standardtest am Meerschweinchen bei Aerosol-Verabreichung einer Lösung, enthaltend 0,0001 bis 1 % Gew.-% der Prüfsubstanz ein deutlicher LTDi»-antagonisierender Effekt nachgewiesen werden. (Die Beschreibung der Testmethode befindet sich im Anhang nach den Beispielen).

Ueberraschenderweise üben viele Verbindungen der Formel I auch eine ausgeprägte Hemmwirkung auf andere physiologisch wichtige Enzymsysteme aus. So wurde die Hemmung von Phospholipase A2 aus menschlichen Leukocyten im getesteten Konzentrationsbereich von etwa 0,5-50 μΜοΙ/l beobachtet. (Die experimentelle Anordnung für diese Bestimmung ist im Anhang nach den Beispielen näher beschrieben.) Ebenfalls wurde die Hemmung von Phospholipase C aus menschlichen Thrombocyten im getesteten Konzentrationsbereich von etwa 1-100 μΜοΙ/l beobachtet.

Dank dieser wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I überall dort therapeutische Anwendung finden, wo die Wirkung der Leukotriene zu krankhaften Zuständen führt, und diese mildern oder beheben. Demzufolge können sie beispielsweise zur Behandlung allergischer Zustände und Erkrankungen, wie insbesondere Asthma, aber auch Heufieber sowie obstruktiver Lungenkrankheiten einschliesslich zystischer Fibröse, verwendet werden. Ebenfalls sind sie, dank ihrer antiinflammatorischen Wirksamkeit, als entzündungshemmende Mittel, insbesondere als externe (topische) Hautphlogistatika für die Behandlung entzündlicher Dermatosen jeglicher Genese, wie bei leichten Hautirritationen, Kontaktdermatitis, Exanthemen und Verbrennungen, sowie als Schleimhautphlogostatika für die Behandlung von Mukosaentzundungen, z.B. der Augen, Nase, Lippen, Mund und Genital-, bzw. Analregion, geeignet. Ferner können sie als Sonnenschutzmittel verwendet werden. Die hohe hemmende Wirksamkeit auf verschiedene Blut-

faktoren weist zudem auf die Möglichkeit der therapeutischen Anwendung der Verbindungen der Formel I im Indikationsbereich Thrombose und Blutgerinnung hin.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ri Niederalkyl oder Mono-, Di- oder Polyfluorniederalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Mono-, Di- oder Polyfluorniederalkyl darstellt, X Niederalkylen, Oxy oder Thio darstellt, alk Niederalkylen bedeutet, R3 unsubstituiertes oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Amino, N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylamino, Carbamyl, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbamyl und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Niederalkyl, Mono-, Di-oder Trifluorniederalkyl, Carboxyniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Carbamylniederalkyl oder N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbamylniederalkyl bedeutet, Ri, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, 5-Tetrazolyl, Carbamyl, N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl oder gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes N-(Benzolsulphonyl)carbamoyl bedeutet und R5 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfindung betrifft in erster Linie z.B. die Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, worin Ri Niederalkyl darstellt, R2 gegebenenfalls fluoriertes Niederalkyl oder Niederalkenyl bedeutet und X, R3, Ri, und R5 vorstehende Bedeutungen haben, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Dabei ist vorzugsweise die Gruppe X in para-Steilung zur Ri~C(=O)-Gruppe gebunden, d.h. die Verbindungen haben die Formel

¹J OH

*' ^NX-aik-fCH=CH>-CH-CH-R3

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• ·

2 330

(Ia)

worin Ri, R2, X, alk, n, R3, Ru und R5 die angegebenen Bedeutungen haben, jedoch vorzugsweise Ri Niederalkyl darstellt, R2 gegebenenfalls fluoriertes Niederalkyl oder Niederalkenyl bedeutet und/oder Phenyl R3 jedoch vorzugsweise wie angegeben substituiert ist, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I bzw. Ia, worin Ri Ci-Ci,-Alkyl, wie Methyl, oder ω,ω,ω-Trifluor-Ci-Ct,-alkyl, wie Trifluormethyl, bedeutet, R2 Ci-Ci,-Alkyl, wie Pr'opyl, C2-Ci,-Alkenyl, wie Allyl, üj.cüjW-Trifluor-Ci-Cu-alkyl, wie 3,3,3-Trifluorpropyl, oder in zweiter "läriie^ä'^rslib'ff darstellt, X Ci-C₃-Alkylen, wie Methylen/ Oxy · oder Thio darstellt, alk geradkettiges Cj-Cs-Alkylen, wie Aethylen, 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, darstellt η für 1 oder 2 steht, R3 unsubstituiertes oder durch Ci-Ci,-Alkyl, wie Methyl, Ci-Ct,-Alkoxy, wie Methoxy, Halogen der Atomnur....ier bis und mit 35, wie Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Carboxy und/oder Ci-Ci,-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, substituiertes Phenyl, Ci-Ca-Alkyl, wie Propyl oder Butyl, ü),ü),iü-Trifluor~C2-C5-alkyl, wie 3,3,3-Trifluorpropyl oder 4,4,4-Trifluorbutyl, Carboxy-C2-Cs-alkyl, wie 3-Carboxypropyl oder 4-Carboxybutyl, oder Ci-Ci,-Alkoxycarbonyl-C2-Cs-alkyl, wie 3-Methoxycarbonylpropyl oder 4-Muthoxycarbonylbutyl, bedeutet, Ri, Carboxy oder N-(Benzolsulphonyl)-carbi. yl bedeutet, und R5 für Wasserstoff steht, wobei, wenn η für 1 steht, das mit dem Schwefelatom verbundene Ketten-C-atom vorzugsweise (R)- und das mit der Hydroxygruppe verbundene Ketten-C-atom vorzugsweise (S)-Konfiguration besitzt bzw., wenn η für 2 steht, das mit dem Schwefelatom verbundene Ketten-C-Atom vorzugsweise (S)- und das die Hydroxygruppe tragende Ketten-v.-Atom vorzugsweise (R)-Konfiguration besitzt und die mit dem Rest alk verbundene Doppelbindung vorzugsweise in cis-Konfiguration

und die gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Doppelbindung vorzugsweise in trans-Konfiguration vorliegt, vorzugsweise solche, in dener, Ri Ci-Ci»-Alkyl ist und Rz, X, R3, Ri₁ und R5 die angegebenen Bedeutungen haben und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfirdung betrifft *-jr allem beispielsweise Verbindungen der Formel I bzw. Ia, worin Ri Ci-Ci,-Alkyl, wie Methyl, bedeutet, Rz Ci-Cij-Alkyl, wie Propyl, Cζ-Ci,-Alkenyl, ν:'.a Allyl, oder ω,ω,ω-Trifluor-Ci-C^-älkyl, wie 3,3,3-Trifluorpropyl, darstellt, X Ci-C3-Alkylen, wie Methylen, Oxy oder Thio darstell- alk geradkettiges Cz-Cß-Alkylen, wie Aethylen, 1,4-Butylen oder 1,6-Hexylen, darstellt η für 1 oder 2 steht, R3 eine Gruppe der Formel -A-R3' darstellt, in der -A- Ci-C^-Alkylen, Phenylen oder eine direkte Bindung bedeutet und R3' Ci-Ct,-Alkyl, wie Methyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Ci-Ci₁-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, bedeutet, Ri₁ Carboxy oder N-(Benzolsulphonyl)carbamyl bedeutet, und R5 für Wasserstoff steht, wobei, wenn η für 1 steht, das mit dem Schwefelatom verbundene Ketten-C-atom vorzugsweise (R)- und das mit der Hydroxygruppe verbundene 'ketten-C-'atom vorzugsweise (S)-Konfiguration besitzt bzw.', wenn η für 2 steht, das mit dem Schwefelatom verbundene Ketten-C-Atom vorzugsweise (S)- und das die Hydroxygruppe tragende Ketten-C-Atom vorzugsweise (R)-Konfiguration besitzt und die mit dem Rest alk verbundene Doppelbindung vorzugsweise in cis-Konfiguration und die gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Doppelbindung vorzugsweise in trans-Konfiguration vorliegt, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salz-.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel Ia, worin Ri Ci-Cit-Alkyl, wie Methyl, bedeutet, Rz Ci-Ci,-Alkyl, wie Propyl, darstellt, X für Oxy steht, alk C2-C6-Alkylen, wie Aethylen, 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, darstellt, η für 1 oder vorzugsweise 2 steht, R3 durch v..-Ci,-Alkyl, wie Methyl, Ci-Ci₁-AIkOXy, wie Methoxy, Halogen der Atomnumrer bis und mit 35, wie Chlor, Trifluormethyl oder C 1-Ci₁ -Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, substituiertes Phenyl, C2-C8-, insbesondere C3-Cs-Alkyl, wie Propyl oder Butyl, ω,ω,ω-Trifluor-C3-Cs-alkyl, wie 3,3,3-Trifluorpropyl oder 4,4,4-Trifluorbutyl, oder Ci-C^-Alkoxycarbonyl-Ci-Cu-alkyl, wie 3-Methoxycarbonylpropyl oder 4-Methoxycarbonyl-

233 6

stoff ist, wobei, wenn η für 1 steht, das mit dem Schwefelatom verbundene Ketten-C-atom vorzugsweise (R)- und das mit der Hydroxygruppe verbundene Ketten-C-atom vorzugsweise (S)-Konfiguration besitzt bzw., wenn η für steht, das mit dem Schwefelatom verbundene Ketten-C-Atom vorzugsweise (S)- und das die Hydroxygruppe tragende Ketten-C-Atom vorzugsweise (R)-Konfiguration besitzt und die mit dem Rest alk verbundene Doppelbindung vorzugsweise in cis-Konfiguration und die gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Doppelbindung vorzugsweise in trans-Konfiguration vorliegt, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze. .

Die Erfindung betrifft vorzugsweise die Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin Ri Ci-Ci,-Alkyl, wie Methyl, bedeutet, R2 Ci-Ci₁-Alkyl, wie Propyl, darstellt, X für Oxy steht, alk C2-C6~Alkylen, wie Aethylen oder 1,4-Butylen, darstellt, η für 1 oder vorzugsweise 2 steht, R3 eine Gruppe der Formel -A-R3' bedeutet, in der -A- Ci-Ci,-Alkylen, wie Aethylen, oder Phenylen, insbesondere m-Phenylen, darstellt und R3' Ci-Ci,-Alkyl, wie Methyl, Trifluormethyl oder Ci-Cu-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, bedeutet, Rt, Carboxy oder N-(Benzolsulphonyl)carbamoyl bedeutet, und R5 Wasserstoff ist, wobei, wenn η für 1 steht, das mit dem Schwefelatom verbundene Ketten-C-atom vorzugsweise (R)- und das mit der Hydroxygruppe verbundene Ketten-C-atom vorzugsweise (S)-Konfiguration besitzt bzw., wenn η für 2 steht, das mit dem Schwefelatom verbundene Ketten-C-Atom vorzugsweise (S)- und das die Hydroxygruppe tragende Ketten-C-Atom vorzugsweise (R)-Konfiguration besitzt und die mit dem Rest alk verbundene Doppelbindung vorzugsweise in cis-Konfiguration und die gegebenenfalls vorhandene zusätzliche Doppelbindung vorzugsweise in trans-Konfiguration vorliegt, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin Ri Ci-Ci,-Alkyl, wie Methyl, bedeutet, R2 Ci-Ci,-Alkyl, wie Propyl, darstellt, X für Oxy steht, alk C₂-C₅-Alkylen, wie Aethylen, 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen darstellt, η für steht, R3 durch Ci-Ci, -Alkyl, wie Methyl, Trif luormethyl oder C1-C1,-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, insbesondere in meta-Stellung substituiertes Phenyl, C3-Cs-Alkyl, wie Propyl oder Butyl, ω,ω,ω-Tri-

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2 8 3 6 ί

Propyl oder Butyl, ω,ω,ω-Trifluor-Cs-Cs-alkyl, wie 3,3,3-Trifluorpropyl oder 4,4,4-Trifluorbutyl, oaer Ci-Ci,-Alkoxycarbonyl-Cz-Cw-alkyl, wie 3-Methoxycarbonylpropyl oder 4-Methoxycarbonylbutyl, bedeutet, Ru Carboxy bedeutet, und Rs Wasserstoff ist, wobei das mit dem Schwefelatom verbundene Ketten-C-Atom vorzugsweise (S)- und das die Hydroxygruppe tragende Ketten-C-Atom vorzugsweise (R)-Konfiguration besitzt und die mit dem Rest alk verbundene !Doppelbindung vorzugsweise in cis-Konfiguration una die andere zusätzliche Doppelbindung vorzugsweise in trans-Konfigurat„>n vorliegt, und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salzt. ·_ ———'

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihrer Salze beruht auf an sich bekannten Methoden und ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Epoxid der Formel

¹ I -H-X-alk-(-CH=CH) -CH-CH-R₃ (II),

Rz

worin Ri, R2, X, alk, η und R3 obige Bedeutungen haben, mit einem Thiol der Formel

R₅-+- Il N (III),

worin Ri₁ und R5 obige Bedeutungen haben, oder einem Salz davon umsetzt und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäss erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, ein verfahrensgemäss erhältlici.ss Stereoisomerengemisch in die Komponenten auftrennt und/oder eine

C Q ^iirM -O Q Q * ·~ C ^ ~ ', °

2 336(7

• - π -

verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt. ·

Die Umsetzung von Epoxiden II mit Thiolen III erfolgt unter Konfigurationsumkehr am die Bindung mit der Thiogruppe eingehenden C-Atom und unter Konfigurationserhaltung am die die Hydroxygruppe tragenden C-Atom. Um zu den bevorzugten Verbindungen mit entgegengesetzter Konfiguration an diesen beiden C-Atomen zu gelangen, geht man deshalb vorzugsweise von den entsprechenden trans-Epoxiden II aus. Dabei erhält man ausgehend von R,R-Epoxiden II Verbindungen I mit S(C-S-), R(C-OH)-Konfiguration bzw. ausgehend von S,S-Epoxiden II Verbindungen I mit R(C-S), S(C-OH)-Konfiguration. Die Umsetzung erfolgt unter.an sich bekannten Bedingungen bei Temperaturen von etwa -20⁰C bis etwa +50⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, d.h. 18°C bis 25⁰C, und vornehmlich in einem basischen Milieu, beispielsweise in Gegenwart eines Amins, insbesondere eiaes tertiären aliphatischen, arylaliphatischen oder gesättigten heterocyclischen Amins, wie Trialkylamin (z.B. Triethylamin, oder Ethyl-diisopropylamin), Dialkyl-benzylamin (z.B. N,N-DimethyIbenzylamin), N,N-Dialkylanilin (z.B. N,N-Dimethylanilin) bzw. N-Methyl- oder N-Ethylpiperidin oder N,N¹-Dimethylpiperazin. Ueblicherwiese wird die Umsetzung in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Ethanol, durchgeführt.

In einer bevorzugten Ausführungsform geht man von Komponenten II und III aus, worin Ru verestertes Carboxy oder Tetrazolyl und R3 die angegebene Bedeutung hat und beispielsweise verestertes Carboxy oder gegebenenfalls fluoriertes Niederalkyl bedeutet, hydrolysiert Ri₄ (gegebenenfalls selektiv) zu Carboxy und überführt dieses gewünschtenfalls in amidiertes Carboxy.

Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren sind entweder an sich bekannt oder nach bekannten Analogieverfahren in an sich bekannter Weise erhältlich. ·

2 3 3*17

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Das als Ausgangsstoff verwendete Epoxid der oben definierten Formel II icann vornehmlich mittels derselben Verfahren hergestellt werden, welche auch bei der Synthese von Leukotrienen verwendet werden. Bei einem typischen allgemeinen Syntheseweg für Verbindungen II, worin η für 1 steht wird z.B. von einem Aldehyd der Formel

O=CH-R₃ (IV)

ausgegangen, worin A und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei eine gegebenenfalls vorhandene freie Carboxylgruppe R₃ in einer als Ester geschützten Form, z.B. als Niederalkylester, vorliegt. Diese Verbindung wird mit Formylmethylentriphenylphosphoran (oder einem äquivalenten Reagens) kondensiert, wobei das entsprechende trans-3-R3-Prop-2-enal der Formel

^0=CH

CW Tl

CW

Tl₃

gebildet wird. Diese Verbindung wird anschliessend in an sich bekannter Weise, vorzugsweie unter schwach alkalischen Bedingungen (z.B. in Gegenwart von Alkalicarbonaten) mit wässrigem Wasserstoffperoxid epoxidiert, woraus ein trans, d.h. 2(RS),3(RS)-Epoxy-3-R₃-Propanal der Formel -CH 0 η

)c—-c' (VI)

H Tl₃

resultiert. Der Epoxyaldehyd VI kann dann durch Kondensation mit einem Phosphoniumhalogenid

^Rl i 4f-X-alk-CH2-P(C₆Hs)₃Hal® (VII)

2 3 36 \

• - 13 - ·

worin Ri, R2 und alk die angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom vorzugsweise Brom, darstellt, und einer Base, z.B. Natriumamid, in Tetrahydrofuran zu dem entsprechenden Epoxid II, worin Ri, verestertes Carboxy bedeutet und η für 1 steht, umgesetzt werden.

Verbindungen VII werden insbesondere durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel

j -H-X-alk-CHz-Hal (VIII)

R₂

j Hc/Υ

mit Triphenylphosphin in üblicher Weise hergestellt. Verbindungen VIII, worin X Oxy oder Thio bedeutet, werden beispielsweise erhalten,' indem man entsprechende Verbindungen der Formeln

4-XH (IX) und Hal-alk-CH₂-Hal (X)

in üblicher Weise miteinander kondensiert.

Eine andere Methode zur Herstellung von Verbindungen II besteht darin, dass man trans-3-R3-Prop-2-enol der Formel

worin R3 obige Bedeutung hat, freies Carboxy als Substituent von R3 aber vorzugsweise in einer Esterform geschützt ist, beispielsweise mittels Tertiarbutylhydroperoxid in Gegenwart von Titantetraisopropanolat und eines D- bzw. L-Weinsäurediniederalkylesters, epoxidiert, bei Verwendung eines D-Weinsäureesters erhält man dabei vorwiegend 2R,3R-Epoxy-3-R3~ propanol XIIa bzw. bei der Verwendung eines L-Weinsäureesters vorwiegend das entsprechende 2S,3S-Epoxy-3-R3-propanol XIIb

90 P.ji -ioqg

O. -J· im·.·.. I *J '=» ti

jgjjwjja^is^yfo^ffi^

HOCH2n	(XIIa)	bzw.	HOCH2 H*	0	^H
H*		Sl3
s A
·* \3

—< (XIIb).

Dieses wird dann, beispielsweise durch Behandeln mit Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid und anschliessend mit Triäthylamin, zum entsprechenden Epoxyaldehyd VI oxidiert, der dann mit dem entsprechenden Phosphoniumsalz VII in das entsprechende Epoxid II, worin R3 verestertes Carboxy bedeutet und η für 1 steht, umgesetzt werden kann.

Dabei ^ -hält man überwiegend Epoxide II, worin die Doppelbindung die bevorzugte cis-Stereotaxie besitzt. Verwendet man einen D-Weinsäureester erhält man, wie erwähnt, vorwiegend Verbindungen II, worin die Epoxygruppe R,R-Konfiguration aufweist, bzw. S,S-Enantiomere, wenn man die Umsetzung in Gegenwart von L-Weinsäureestern durchführt.

Die Herstellung von Epoxiden II, worin η für 2 steht, wird beispielsweise der Epoxyalkohol XIIa bzw. XIIb zunächst durch Behandlung mit N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylsulfoxid in Gegenwart γοη Trifluoressigsäure und Pyridin und anschliessend mit Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd zunächst in den entsprechende 4R.5R- bzw. 4S,5S-4,5-Epoxy-5-R3-pent-2-enal der Formeln XIIIa bzw. XIIIb

O=HC-CH=Oi ,0, .H O=HC-CH=CH 0 β

\r—c' (XIIa) bzw. ^C-C^ (XIIb)

Π Λ3 Π Κ3

überführt, .der dann mit dem Phosphoniumhalogenid VII zur entsprechenden Epoxid II, worin η für 2 steht, weiter umgesetzt wird. Dabei werden vorzugsweise solche erhalten, in denen die mit dem Rest alk verbundene Doppelbindung cis-Stersotaxie und die mit dem Oxiranring verbundene Doppelbindung trans-Stereotaxie aufweist.

Verfahrensgemäss erhältliche Verbindungen kann man gewünschtenf.alls in andere Verbindungen der Formel I überführen.

Beispielsweise kann man veresterte oder amidierte Carboxygruppen zu :" -"iem Hydroxy hydrolisieren, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Natronlauge, und vorzugsweise in einem mit Wasser

1 836 ί

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mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem Niederalkanol, wie Methanol oder Aethanol. Ausgehend von Verbindungen I, worin Ri₁ verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl bedeutet und R.3 solches als Substituenten enthält kann die Hydrolyse so gesteuert werden, dass selektiv nur Ri, oder sowohl Ri, als auch der Niederalkoxycarbonylsubstituent von R3 zu Carboxy hydrolysiert werden. Verwendet man eine äquimolekuläre Natronlauge und wählt milde Reaktionsbedingungen, 2.B. etwa 0,5- bis 2-stündiges Rühren bei Raumtemperatur, wird praktisch nur Alkoxycarbonyl Ri, hydrolysiert, während unter drastischen Bedingungen, 2.B. bei längeren Reaktionszeiten oder unter Erwärmen, sowohl Ri₄ als auch die Alkoxycarbonylgruppe in R3 zu Carboxy hydrolysiert werden.

Umgekehrt kann man Carboxy Ri, sowie einen Carboxysubstituenten von R₃ in üblicher Weise verestern.

Freies oder verestertes Carboxy Ri, und solches als Substituent von R3 kann ferner in üblicher Weise amidiert werden, beispielsweise durch Behandeln mit Ammoniak oder einem Mono- oder Diniederalkylamin. Beispielsweise kann man Carboxy Ri, in üblicher Weise, z.B. in Gegenwart eines Carbodiimidsalzes, z.B. von N-Aethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid, und 4-Dimethylaminopyridin, mit einem gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonamid in die entsprechende N-Benzolsulfamidoylcarbamylgruppen überführen.

Selbstverständlich kann man auch erhaltene Diastereomerengemische auf Grund unterschiedlicher physikalischer Eigenschaften der Komponenten in die individuellen Komponenten auftrennen und/oder erhaltene Enantiomerengemische nach üblichen Racemattrennungsverfahren in die individuellen Enantiomeren auftrennen.

Wenn individuelle Diastereomere erwünscht sind, so kann vorteilhaft an beliebiger Stufe ein individuelles Diastereomeres eines Ausgangsstoffes eingesetzt werden oder aus einem in Form eines Diastereomeren vorliegenden Ausgangsstoff durch stereoselektive Reaktionsbedingungen oder optisch aktive Reagentien ein Diastereomeres bevorzugt gebildet werden,

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oder razemische Diastereomerengeinische durch physikalische Trennmethoden, gegebenenfalls unter Anwendung optisch aktiver Hilfsstoffe, in die individuelle Diastereomere aufgetrennt werden.

In stereochemischer Hinsicht wird jedoch sowohl die erfindungsgemasse Kondensation der Komponenten II und III, wie auch die Herstellung der Ausgangsstoffe vornehmlich so durchgeführt, dass man jeweils stereotaktisch einheitliche Ausgangsstoffe einsetzt, die Reaktionen nach Möglichkeit stereoselektiv, z.B. durch Einsatz von stereotaktisch einheitlichen, optisch aktiven Reagentien und/oder Hilfsstoffen, durchführt und stereotaktisch einheitliche Produkte aus Reaktionsgemischen unmittelbar nach der Reaktion isoliert. So werden z.B. bei Herstellung der ungesättigten Ausgangsstoffe gegebenenfalls gebildete eis- und trans- -Isomere sofort voneinander getrennt, wozu die üblichen physikalischen Trennungsmethoden, wie insbesondere Chromatographie, geeignet sind. In der. Hauptreaktion wird vornehmlich das stereomere Epoxid II mit der im Ehdstoff bevorzugten Stereotaxie der Doppelbindung(en) und zwar in nazemischer Form (wie es bei der Variante der Epoxydierung der Verbindung V mit Wasserstoffperoxid oft gebildet wird) oder vorzugsweise als individuelles Diastereomeres mit der im Endstoff I bevorzugten Konfiguration am (C-S-)-C-Atom entgegengesetzter Konfiguration am die Bindung mit dem S-Atom eingehenden Oxiran-C-atom verwendet.

Ebenso kann man erhaltene Salze, beispielsweise durch Säurebehandlung, in die freien Säuren bzw. erhaltene freie Säuren durch Basebehandlung in Salze überführen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vor.aussgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinngemäss auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

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Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet oder unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die bei den erfindungsgemässen Verfahren und ihren Vorstufen auftretenden neuen Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte bilden ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet, und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen werden verwendet für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Arzneimittel. Bei den erfindungsgemässe Verbindungen als Wirkstoff enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen handelt es sich insbesondere um solche, die zur lokalen Verabreichung und vor allem zur Inhalationsverabreichung, z.B. in Form eines Aerosols, mikropulverisierten Pulvers oder einer feinversprühten Lösung, an Säuger, vor allem Menschen, bestimmt sind und den Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Oel-in-Wasser- oder Wasser-in-Oel-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten). Für die Behandlung der Augen eignen sich Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden. Für die Behandlung der Nase sind Aerosole und Sprays (ähnlich den weiter unten beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und vor allem Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, geeignet; für die lokale Behandlung der Mundhöhle

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• - 18 - ·

eignen sich auch Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragaganth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Als pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignete z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des erfindungsgemassen Wirkstoffs der Formel I mit einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol und Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Sie können nach Bedarf auch andere pharmazeutische Hilfsst'offe, wie nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel, Emulgatoren und Stabilisatoren, sowie Wirkstoffe anderer Art enthalten und vor allem zweckmässig mit einem Treibgas, wie einem inerten Gas unter erhöhtem Druck oder insbesondere mit einer leicht flüchtigen, vorzugsweise unter normalem atmosphärischem Druck unterhalb der üblichen Raumtemperatur (z.B. zwischen etwa -30 und +10⁰C) siedenden Flüssigkeit, wie einem mindestens teilweise fluorierten polyhalogenierten Niederalkan, oder einem Gemisch solcher Flüssigkeiten, vermischt ist. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche vorwiegend als Zwischenprodukte oder Vorratsgemische für die Herstellung der entsprechendenden Arzneimittel in fertiger Form verwendet werden, enthalten den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 10, insbesondere von etwa 0,3 bis etwa 3 Gewichts-%. - Zur Herstellung von Arzneimitteln in fertiger Form wird eine solche pharmazeutische Zusammensetzung in geeignete Behälter, wie Flacons und Druckflaschen, abgefüllt, welche mit einer für solche Zwecke geeigneten Versprühungseinrichtung bzw. Ventil versehen sind. Das Ventil ist vorzugsweise als ein Dosierungsventil konstruiert, welches bei der Betätigung eine vorbestimmte Menge der Flüssigkeit, entsprechend einer vorbestimmten Dosis des Wirkstoffs, freigibt. Bei Herstellung der fertigen Arzneimittelform kann man auch so vorgehen, dass entsprechende Mengen der als Vorratslösung vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung und des Treibmittels separat in die Behälter abgefüllt werden und erst dort zur Vermischung kommen. Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen ab

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von der jeweiligen Wirksamkeit bzw. der Länge der Wirkung jeder individueller dieser Verbindungen, von der Stärke der zu behandelnden Krankheit bzw. ihrer Symptome, sowie vom Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers. Im Durchschnitt dürfte die empfohlene tagliehe Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I bei einem 75 kg schweren Sauger (in erster Linie Menschen) im Bereich von etwa 10 bis etwa 500, vorzugsweise zwischen etwa 25 bis etwa 250 mg liegen, wobei die Verabreichung zweckmäßig nach Bedarf in mehreren Dosen pro Tag erfolgen kann.

Die Erfindung betrifft auch die Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel I zur Linderung oder Behebung krankhafter Zustände und/oder Symptome des Körpers eines Säugers, insbesondere des Menschen, welche auf die Einwirkung von Leukotrienen zurückzuführen sind und insbesondere bei Asthma vorkommen. Diese Anwendung bzw. die entsprechende Heilmethode, ist durch die Behandlung des leidenden Körpers bzw. Körperteils mit einer^, antiallergisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I allein oder in Form eines Arzneimittels, insbesondere einer zur Inhalation bestimmten pharmazeutischen Zusammensetzung, charakterisiert. Unter der Bezeichnung "eine antiallergisch wirksame Menge" ist eine solche Menge des Wirkstoffes zu verstehen, die zu einer signifikanten Inhibition der durch Leukotriene verursachten Kontraktionen ausreicht.

Ausführungsbeispiele

Die folgenden Beispiele illustrieren näher die vorliegende Erfindung, ohne sie in ihrem Umfang einzuschränken. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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- 19a -

Beispiel 1; (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethy!phenyl)-8-(4-acetyl-3-hyd.roxy-2-propyl-ptienoxy)-octa-5(E), 5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4~oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester

Die Lösung von 0.93 S (1R,2E)-1,2-Epoxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-nydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(?!)" dien in 25 ml Methanol wird unter Argon mit 0.80 g Triäthylamin und 0.62 g 7-Mercapto~chromon-2-carbonsäuremethylester 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird 1-mal mit 2n-Salzsäure und 3-mal

5 8 3 6

- 20 -

mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft · Reinigung des Rückstandes durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester (1:1) liefert die Titelverbindung vom Smp. 62-63°; [a]*° (Methanol, 0.135 %) = 103 + 7.4° UV(Methanol): λ (ε)= 216

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(50¹OOO), 235/sh, 271 (27'940), 285/sh; 325 (12900). Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (2R, 3R)-2 , 3-Epoxy-3-( 3-trif luormethvlphenvD-propanol Unter absolut wasserfreien Bedingungen und Argonatmosphäre wird die Lösung von 4.62 ml Tetraisopropyl-orthotitanat in 100 ml Methylenchlorid auf -70° gekühlt, mit 3,2 ml D(-) Weinsäurediäthylester und 5.45 g 3-(3-Trifluormethylphenyl)-prop-2(E)-enol in wenig Methylenchlorid versetzt. Nach 10-minütigem Rühren bei -70° werden 21,5 ml 3-molarer Tertiärbutylhydroperoxid-Lösung in Toluol zugegeben, wobei die Temperatur auf -60°C steigt. Man lässt die Temperatur innerhalb von 2 Stunden auf steigen, giesst die resultierende gelbe Lösung langsam in eine Lösung von 14,5 g Eisen-II-sulfat und 5,8 g L(+)-Weinsäure in 60 ml Wasser (Kühlen!, exotherm) und rührt 30 Minuten bei 5-10°. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 90 ml Aether gelöst, auf 0-5° gekühlt, mit einer Suspension von 2.32 g Natriumhydroxid in 60 ml Sole versetzt und 1 Stunde bei 0-5° gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wir chromatographisch an Kieselgel mit Hexan/Essigester (3:2) gereinigt. Die Titelverbindung wird so als farbloses OeI erhalten; IR (CH₂Cl₂): 3550, 3430, 2950, 2880, 2830, 1310, 1150, 1110, 1050 cm"¹; [a]^° (Methanol, 0.175 %) = 42.3 ± 5.7°; R = 0.30 (Hexan/Essigester 3:2).

b) (4R,5R)-4,5-Epoxv-5-(3-trifluormethvlphenyl)-pent-2(E)-enal. Die Lösung von 4.5 g (2R,3R)-2,3-Epoxy-3-(3-trifluormethylphenyl)-propanol in 105 ml Dimethylsulfoxid wird unter Argon mit 1.7 ml Pyridin, 0.77 ml Trifluoressigsäure und 12.75 g Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 8.25 g Formyl-

- 21 -

methylentriphenylphosphoran wird weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 320 ml Essigester versetzt und nach 10 Minuten auf 320 ml Sole gegossen. Die entstandene Suspension wird 5 Minuten gerührt und filtriert. Im Filtrat wird die wässrige Phase 2-mal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 3-mal mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether/Hexan=(A:1) über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester (3:1) gereinigt. Die Titelverbindung wird so als hellgelbes OeI erhalten; IR (CH₂Cl₂): 2780, 2695, 1670, 1620, 1305, 1145, 1105 cm"¹; R = 0.31 (Hexan/Essigester 3:1) [ct]^° (Chloroform, 0.245 %) =144.5 ± 4.1°

c). 3-(4-Acetvl-3-hvdroxv-2-propvlphenoxy)propvl-triDhenvlphosDhonium bromid

Die Lösung von 27 g 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propylbromid in 50 ml Toluol wird mit 21.85 g Triphenylphosphin 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die entstandene Suspension wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit 200 ml Aether versetzt und 1 Stunde gerührt. Der farblose Niederschlag wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und getrocknet. Die Titelverbindung zeigt einen Smp. von 211-212°.

d) (IR,2R)-I.2-Epoxv-l-(3-trifluormethvlphenvl)-8-(4-acetvl-3-hvdroxv-2- propvlphenoxv)-octa-3(E),5(Z)-dien.

Die Suspension von 5.55 g 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propyltriphenylphosphoniumbromid in 80 ml Tetrahydrofuran wird mit 0.78 g NaNH₂ und 60 mg Kaliumtertiärbutanolat unter Argon 1 Stunde bei Raumtemperatur ..gerührt, auf 0-5° gekühlt, innerhalb von 5 Minuten mit 1.7 g (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-(3-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt und anschliessend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Suspension wird auf Phosphatpuffer (pH 7) gegossen und mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit Phosphatpuffer pH 7 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan/Essigester/Triäthylamin (24:71:5)

283 6

aufgenommen und über mit diesem Lösungsmittelgemisch vorgewaschenes Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und ergibt die Titelverbindung als hellgelbes OeI; R = 0.75 (Hexan/Essigester 3:2).

Beispiel 2; (IR,2S)-I-Hvdroxv-i-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hvdroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2—yl-7-thio-A-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz

0,7 g (lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxq-4H-l-benzopyran-2-carbonsäuremethylester werden unter Argon in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 5.1 ml 0,2n-Natronlauge versetzt-und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen und chromatographische Reinigung des Rückstandes an einer "Reversed Phase"-Kieselgelsäule (z.B. Merck Lichroprep® RP-8) mit Methanol/Wasser (3:1) ergibt die Titelverbindung, Smp. 207-209°, [a]^° (0.54 %, Methanol) =96.3 ± 1.9°

UV (Methanol): λ (ε)= 220 (488840), 235/sh, 267 (25940), 285 (22900), max -

Beispiel 3: (1S,2R)-l-Hvdroxv-l-(3-trifluormethylphenvl)-8-(4-acetyl-3-hvdroxv-2-propvlphenoxv)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsauremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1) aus (IS,2S)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa- 3(E),5(Z)-dien hergestellt; Smp. 68-69°.

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (2S,3S)-2, 3-Epoxy-3-( 3-trif luormethylphenyD-propanol Die Titelverbindung wird wie in Beispiel la) beschrieben, aber unter Verwendung von L(+) Weinsaurediathylester, hergestellt; farbloses OeI; IR (CH₂Cl₂): 3590, 3480, 2920, 2870, 1330, 1165, 1125, 1070 cm"¹; [α]™ (Methanol, 0.175 %) = -41.7 ± 5.7°; R_f = 0.34 (Hexan/Essigester 1:1). .

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2 83 5 1

- 23 -

b) (4S,5S)-A,5-Epoxy-5-(3-trifluormethylphenvl)-pent-2(E)-enal.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ib) aus dem Epoxyalkohol geinäss a) hergestellt; hellgelbes OeI; IR(CH₂CIz): 2780, 2695, 1670, 1620, 1305, 1145, 1110 cm"¹; [αψ (Chloroform, 0.15 %) - -158.0 ± 6.7°; R- = 0.4 (Hexan/Essigester 4:1).

c) (lS,2S)-l,2-Epoxy-l-(3-trifluorfflethylphenyl)-8-(4-acetvl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E)_T5(Z)-dien.

Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id) aus dem Epoxyaldehyd

gemäbs b) hergestellt; hellbraunes OeI; R- = 0.61 (Hexan/Essigester .5 2). ·

Beispiel 4: (IS.2R)-l-Hydroxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propy .!phenoxy)-octa-3(E) , 5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-'4H~l~ben2opyran-2-carbonsä'ure-Natriumsalz

Die Titelverbindung wird analog zu Beipiel 2 aus dem entsprechenden Methylester gemäss Beispiel 3 hergestellt; Smp. 210-212°, [o]^° (MeOH,

0.18 %) = -86.1 ± 5.6° UV(MeOH): λ (ε)= 220 (42820); 235/sh; 267

max

(26660); 285 (23760); 320 (15800).

Beispiel 5: (lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propy !phenoxy) -hex-3( Z) -en^-yl^- benzopyran-2-carbonsäuremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy/-hex-3(Z)-en hergestellt; hellgelbes zähes OeI; [a]^⁰ (MeOH, 0.115 %) =

57.4 + 8.7°; UV(MeOH): λ (ε)= 220/sh; 271 (5280); 285/sh; 320 (2800).

max

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (2S,3R)-2,3-Epoxy-3-( 3-trifIJormethylphenyD-propanal Die Lösung von 1.1 g Oxalylchlorid in 15 ml Methylenchlorid wird unter Argon auf -65-70° gekühlt und innerhalb von 2 Minuten mit 1.5g Dimethylsulfoxid in 5 ml Methylendichlorid versetzt. Nach 10-minütigem Rühren bei -65-70° werden 1.7 g (2R,3R)-2,3-Epoxy-3-(3-trifluormethylphenyl)-_r ">panol in 15 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten

2 836 1J

- 24-

Rühren werden 4 g Triäthylamin zugetropft, wobei die Temperatur auf -40° steigt. Man lässt die Temperatur auf 0° steigen und giesst des Reaktionsgemisch auf Phosphatpuffer (pH 8). Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden 2-mal mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Hexan/Essigester (7:3) ergibt die Titelverbindung als farbloses OeI; IR (Methylenchlorid): 2820, 1730, 1330, 1165, 1125, 1070 cm"¹

R_f = 0.36 (Hexan/Essigester 3:2). [o]^⁰ (Chloroform, 0.20 %) = -17.5 + 5°

b) (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2- propy!phenoxy)-hex-3(Z)-en.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id) aus dem Epoxyaldehyd gemäss a) hergestellt; hellgelbes OeI; R_£ =0.69 (Hexan/Essigester 3:2).

Beispiel 6: (IR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-6-(4-acetyl-3-

hydroxy-2-propylphenoxy)-hex-3(Z)-en-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-.·...;,-..j.?. b.enzopYran-2-carbonsäure-Natriumsalz ν»< vi_;;« : i' ' .. . _c. ,. Die Titelverbindung wird analog zu Beipiel 2 aus dem entsprechenden Methylester gemäss Beispiel 5 hergestellt; Smp. 222-224°; [a]*⁰ (MeOH,

0.135 %) = 62.2 ± 7.4°. UV(MeOH): λ (ε)= 267 (22060); 285 (21140);

max

Beispiel 7: (IS,2R)-l-Hydroxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-*propvlphe-->xy)-hex-3(Z)-en-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-lbenzopyran-2-carbonsäuremethylester

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IS,2S)-I,2-Epoxy-l-

(3-trifluormethylphenyl)-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-hex-

3(Z)-en hergestellt; farbloses Pulver vom Smp. 69-71°.

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (2R, 3S)-2, 3-Epoxy-3-( 3-trif luormethylphenyp-propanal

Die Titelverbindung wird ariiog -:u Beispiel 5a) aus (2S,3S)-2,3-Epoxy-3-(3-trifluormethy!phenyl)-propanol hergestellt. Hellgelbe Flüssigkeit; IR

20 ι" ^."

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- 25 - ' (CH₂Cl₂): 2820, 1730, 1330, 1165, 1130, 1070 cm"¹; [α]^° (Chloroform,

0.20 %) = 0.0 ± 5; [α]²⁰ (Chloroform, 0,20 %) = 475.0 ± 5.0°;

3 6 5

R = 0.44 (Hexan/Essigester 7:3).

b) (IS,2S)-I,2*-Epoxy-l-(3-trifluormethvlphenvl)-6-(4-acetvl-3-hvdroxv-2- propvlphenoxy)-hex-3(Z)-en.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel ld) aus dem entsprechenden Epoxyaldehyd gemäss a) hergestellt. Hellgelbes OeI; R = 0.43 (Hexan/ Essigester 3:2).

Beispiel 8: (IS,2R)-l-Hvdroxy-l-(3-trifluormethvlphenvl)-6-(4-acetvl-3-hvdroxv-2-propy!phenoxy) -hex-3(Z) -en-^-vl^-thio-A-oxo-AH-I -ben2opvran-2-carbonsäure-Natriumsal2

Die Titelverbindung wird analog zu Beipiel 2 aus dem entsprechenden Methylester gemäss Beispiel 7 hergestellt; Smp. 239-241°; [α]²⁰ (Methanol, 0.15 %) = -60.7 ± 6.7°; UV(Methanol): λ .(ε)= 216

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(44080); 268 (22520); 285 (21640) 320/sh.

Beispiel 9: (IR,2S)-l-Hvdroxv-l-(3-methvlphenyl)-8-(4-acetvl-3-hvdroxv-2-propvlphenoxv)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-lbenzopvran-2-carbonsäuremethylester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-methylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)- dien hergestellt; hellgelbes Pulver vom Smp. 71-72°;

V(MeOH): λ (ε)= 217 (53

max

(29120); 285/sh; 325 (13200).

81.7 ± 8.7° (MeOH, 0.115 %); UV(MeOH): λ (ε)= 217 (53680); 235/sh;

max

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (2R.3R)-2,3-Epoxv-3-(3-methvlphenyl)-propanol

Die Titelverbindung wird analog zu in Beispiel la) aus 3-(3-Methylphenyl)-prop-2(E)-enol hergestellt; farbloses, zähes OeI; IR (CH₂Cl₂) 3560, 3410, 2880, 2830, 1590, 1050 cm"¹; R_f = 0.39 (Hexan/Essigester 1:1); [o]_D ²⁰ = 38.9 ± 5.3° (Chloroform, 0.19 %)

- 26 -

b) (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-(3-methylphenvl)-pent-2(E)-enal.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ib) aus dem Epoxyalkohol gemäss a) hergestellt; hellgelbes Pulver, Smp. 60-61°; IR (CH2CI2):

2920, 2820, 27AO, 1690_:

(Hexan/Essigester 4:1)

2920, 2820, 27AO, 1690, 16A0, 1610, 1155, 1130 -cm ¹J R_f = 0.3A

c) (lR,2R)-l,2-Epoxv-l-(3-methylphenyl)-8-(A-acetvl-3-hvdroxv-2-propvl phenoxv)-octa-3(E),5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id) aus dem entsprechenden Epoxyaldehyd gemäss a) hergestellt; hellgelbes OeI; R = 0.63 (Hexan/Essigester 3:2).

Beispiel 10: (lR,2S)-l-Hvdroxy-l-(3-methvlphenvl)-8-(A-acetvl-3-hvdroxv-2-propvlphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsäure-Natriumsalz

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester gemäss Beispiel 9 hergestellt; beiges Pulver vom Smp. 217 (Zers.); [a]™ (Methanol, 0.15 %) = 71.3 + 6.7°; UV (Methanol):

λ (ε)= 219 (51520); 234/sh; 267 (26A6O); 28A (23280); 322/sh.

max ·

Beispiel 11: (IS.2R)-l-Hvdroxv-l-(3-methvlphenvl)-8-(A-acetvl-3-hvdroxv-2-propvlphenoxv)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsäuremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IS,2S)-I,2-Epoxy-l-(m-tolyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien hergestellt; [a]™ (MeOH, 0.148 %) = -75.7 ± 6.8°; UV(MeOH):

λ (ε)= 217 (51760); 240/sh; 271 (27860); 290/sh; 328 (12600). max

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (2S,3S)-2,3-Epoxv-3-(3-methylphenyl)-propanol

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel la) aus 3-(3-Methylphenyl)-prop-2(E)-enol, aber unter Verwendung von L(+) Weinsaurediäthylester, hergestellt; farbloses OeI; IR (CH₂Cl₂): 3550, 3470, 2940, 2880, 2830, 1590, 1050 cm"¹; R = 0.31 (Hexan/Essigester 3:2)

§ ρ 1 .ί Ι

-6 Sj >j m

- 27 -

b) (AS,5S)-A,5-Epoxy-5-(3-niethylphenvl)-pent-2(E)-enal.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ib) aus dem Epoxyalkohol gemäss a) hergestellt; hellgelbes OeI; IR (CH₂Cl₂): 2920, 2820, 2740, 1690, 1640,

ester 4:1).

1690, 1640, 1610, 1155, 1130, 1085 cm ^l. R = 0.29 (Hexan/Essig-

c) (IS,2S)-I,2-Epoxy-l-(3-methy!phenyl)-8-(4-acetvl-3-hvdroxv-2-propv1- phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id) aus dem Epoxyaldehyd gemäss b) hergestellt; hellgelbes OeI; R =0.51 (Hexan/Essigester 7:3).

Beispiel 12: (IS,2R)-l-Hvdroxy-l-(3-methylphenvl)-8-(4-acetvl-3-hvdroxv-2-propylphenoxy)-octa-3(E) ,.5( Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsäure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beipiel 1 aus dem entsprechenden Methylester gemäss Beispiel 11 hergestellt; Smp. 197-198°; [a]^°

(0.14 % Methanol) = -72.1 ± 7.1°, UV (MeOH): λ .(ε) = 218 (50700);

in 3 χ

235/sh; 267 (25780); 285 (22600); 321 (15000).

Beispiel 13: (IR,2S)-l-Hvdroxy-l-(3-methy!phenyl)-6-(4-acetvl-3-hvdroxv-2-propylphenoxy)-hex-3(Z)-en-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsäuremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxyl-(3-tolyl)-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-hex-3(Z)-en hergestellt; farbloses Pulver vom Smp. 136-138° [a]^° = 28.1 ± 7.4°

(Methanol, 0.135%) UV (Methanol): λ (ε)= 271 (26020; 282/sh;

max

323 (13700).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (2S,3R)-2,3-Epoxy-3-(3-methylphenyl)-propanal.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 5a) aus (2R,3R)-2,3-Epoxy-3-(3-methylphenyl)-propanol hergestellt; hellgelbes OeI. IR (Methylenchlorid): 2920, 2820, 1730, 1610, 1140, 1070 cm"¹; R_f = 0.49 ' (Hexan/Essigester 3:2).

2ä!»,tf. 1*3*

2 53 6 !

- 28 - ·

b) (IR,2R)-I,2-Epoxv-l-(3-methylDhcnvl)-6-(4-acetyl-3-hvdroxv-2-propvl phenoxy)-hex-3(Z)-en.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel ld) aus dem entsprechenden Epoxyaldehyd gemäss a) hergestellt; hellgelbes OeI; R_ = 0.73 (Hexan/Essigester 3:2).

Beispiel 14: (IR,2S)-I-Hydroxy-l-(3-methylphenvl)-6-(4-acetvl-3-hydroxy-2-propvlphenoxy)-hex-3(Z)-en-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beipiel 2 aus dem entsprechenden Methylester gemäss Beispiel 13 hergestellt; beiges Pulver vom Smp. 238-240°; [a]™ (Methanol 0.135 %) = 31.1 ± 7.4°; UV (Methanol):

λ (e)= 268 (21800); 285 (20860); 322/sh

max

Beispiel 15: (IR,2S)-l-Hvd-roxy-l-(3-methoxvcarbonylphenyl)-8-(4-acetvl-3-hvdroxv-2-propvlphenoxv)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-ben2opvran-2-carbonsä*uremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxyl-(3-methoxycarbonylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)dien hergestellt; [a]^° (Methanol, 0.14 %) = 27.9 ± 7.1° ; UV

(Methanol): λ (ε)= 221 (53560); 234/sh; 270 (28980); 285/sh; max

326 (13860).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (2R,3R)-2,3rEpoxv-3-(3-methoxycarbonylphenvl)-propanol

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel la) aus (E)-3-Methoxcarbonylzimtalkohol hergestellt; schwach gelbliches OeI; R_£ = 0.3 (Hexan/Essigester 1:1).

b) (AR,5R)-4,5-Epoxv-5-(3-methoxvcarbonvlphenyl)-pent-2(E)-enal.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ib) aus dem entsprechenden Epoxyalkohl hergestellt; hellgelbes OeI; R_f = 0.35 (Hexan/Essigester 3:2).

^: - 2 :J3 6

c) (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-inethoxvcarbonylphenvl)-8-(4-acetyl-3-hvdroxy- 2-propvlphenoxy)-octa-3(E),5(Z)dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel ld) aus dem entsprechenden Epoxyaldehyd gemäss b) hergestellt; zähes gelbes OeI; R. =0.50 (Hexan/Essigester 3:2).

Beispiel 16: (lR,2S)-l-Hvdroxy-l-(3-methoxvcarbonylphenyl)-8-(4-acetvl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-vl-7-thio-A-oxo-AH-l-benzopvran-2-carbonsäure-Natriumsalz. Die Titelverbindung wird analog zu Beipiel 2 aus (1R,2S)-1-Hydroxyl-(3-methoxycarbonylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-AH-l-benzopyran-2-carbonsäuremethylester gemäss Beispiel 15 hergestellt; hellbraunes Pulver vom Smp. 181 (Zers.); [a]^° (Nethanoi, 0.15 %) = 32.0 ± 6.7°; UV (Methanol):

λ (ε)= 222 (51600); 232/sh; 26-7 (24160); 284 (22940); 320/sh.; 400/sh. max

Beispiel 17: (1S,2R)-l-Hvdroxy-l-(3-methoxycarbonvlphenyl)-8-(4-acetvl-3-hydroxv-2-propylphenoxy)-octa-3(E)-5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-berizopyran-2-carbonsäuremethylester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus dem (IS,2S)-I,2-Epoxyl-(3-methoxycarbonylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien hergestellt; Smp. 77-78° (farbloses Pulver)

[α]²⁰ (Methanol, 0,15 %) = -52.7 + 6.7°; UV (Methanol): λ (ε)= D max

(57420); 235/sh; 271 (29980); 288/sh; 326 (14320). Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (2S,3S)-2,3-Epoxv-3-(3-methoxvcarbonylphenyl)-propanol

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel la) aus dem (E)-3-Methoxcarbonylzimtalkohol, aber unter Verwendung von L(+) Weinsäurediäthylester, hergestellt; farbloses OeI; R_£ = 0.48 (Hexan/Essigester 1:1).

b) (4S,5S)-4,5-Epoxv-5-(3-methoxvcarbonylphenyl)-pent-2-(E)-enal.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ib) aus dem entsprechenden

f.

2 8 3 -5 i.

Epoxyalkohl hergestellt; farbloses OeI; IR (Methylenchlorid): 3050, 2990,. 2945, 2820, 2730, 1725, (Hexan/Essigester 3:2).

2945, 2820, 2730, 1725, 1695, 1640, 1290, 1255 cm ¹J R_f = 0.34

c) (lS,2S)-l,2-Epoxv-l-(3-methoxvcarbonylphenvl)-8-(4-acetyl-3-hvdroxy- 2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id) aus dem entsprechenden Epoxyaldehyd gemäss b) hergestellt; hellgelbes OeI; R = 0.54 (Hexan/Essigester 3:2).

Beispiel 18: (IS,2R)-l-Hvdroxv-l-(3-methoxvcarbonvlphenvl)-8-(A-acetvl-3-hvdroxv-2-propvlphenoxv)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsäure-Natriumsal2. Die Titelverbindung wird analog zu Beipiel 2 aus dem entsprechenden Methylester gemäss Beispiel 17 hergestellt; beiges Pulver vom Smp. 174-176°; [a]²⁰ (Methanol, 0.155%) = -80.6 ± 6.5°; UV(Methanol):

λ (ε)= 223 (59300); 235 sh; 267 (27300); 284 (24800); 321 (16200). max

Beispiel 19: (IR.2S)-l-Hvdroxy-l-(3-methoxvcarbonylohenvl)-6-(4-acetvl-3-hvdroxv-2-propvlphenoxv)-hex-3(Z)-en-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopvran-2-carbonsauremethvlester

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2rEpoxyl-(3-methoxycarbonylphenyl)-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-hex-3(Z)-en hergestellt; farbloses OeI; [et]*⁰ = (Methanol, 0.11 %) = 24.5 ± 9.1°; UV (Methanol): λ (ε)= 270 (22400); 322 (12000).

max

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (2S,3R)-2,3-Epoxv-3-(3-methoxvcarbonylphenvl)-propanal Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 5a) aus (2R,3R)-2,3-Epoxy-3-(3-methoxycarbonylphenyl)-propanol hergestellt; hellgelbes OeI; IR (Methylenchlorid): 2950, 2820, 1725, 1610, 1590, 1430, 1290, 1255 cm"¹; \_f = 0.33 (Hexan/Essigester 3:2)

i t-t -1 V W J ' iJ 'i.f 1· tj i .^

2 83 6 ί

- 31 - ·

b) ( IR, 2R)-I ,2--Epoxv-l-(3-methoxycarbonylphenyl)-6-(4-acetyl-3-hydroxy- 2-propylphenoxv)-hex-3(Z)-en.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel ld) aus dem Epoxyaldehyd gemäss a) hergestellt; hellgelbes OeI; R = 0.39 (Hexan/Essigester 3:2).

Beispiel 20: (IR,2S)-l-Hvdroxy-l-(3-methoxycarbonylphenyl)-6-(A-acetvl-3-hvdroxv-2-propy!phenoxy)-hex-3(Z)-en-2-vl-7-thio-A-oxo-4H-l-ben2opyran-2-carbonsäure-Natriumsalz (A), und (lR,2S)-l-Hvdroxy-l-(-3-carböxvphenyl)-6-(4-acetvl-3-hvdroxv-2-propvlphenoxv)-hex-3(Z)-en-2-vl-7-thio-A-oxo-4H-l-ben2opyran-2-carbonsäure-DinatriuTnsalz (B) .

Die Lösung von 0,5 g (lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-methoxycarbonylphenyl)-6-(A-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-hex-3(Z)-en-2-y1-7-thio-A-oxo-AH-I-benzopyran-2-carbonsäuremethylester gemäss Beispiel 19 in 20 ml Tetra-" hydrofuran wird unter Argon AO Stunden mit 7.5 ml 0.2n Natronlauge bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Lichroprep® RP-8, Merck mit Methanol/Wasser (3:1) gereinigt und liefert in den Fraktionen 2-5 die Titelverbindung B; Smp. 262-26A⁰; [α]*^α (Methanol, 0.105 %) = 17.1 ± 9.5°; UV (Methanol):

λ (ε)= 268 (19680); 28A (19060); 325/sh; und in den Fraktionen 8-12 die max

Titelverbindung A; Smp. 155 (Zers.); [a]^° (Methanol, 0.12 %) =

22.5 ± 8.3°; UV (Methanol): λ (ε)= 268 (26200); 286 (29220); 325/sh.

max

Beispiel 21: (IS,2R)-l-Hvdroxv-l-(3-methoxvcarbonylphenvl)-6-(A-acetvl-3-hvdroxy-2-propylphenoxy)-hex-3(Z)-en-2-vl-7-thio-A-oxo-AH-l-benzopvran-2-carbonsäuremethvlester

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus dem (IS,2S)-I,2-Epoxyl-(3-carboxymethylphenyl)-6-(A-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-hex-3(Z)-en hergestellt; farbloses OeI, das im Kühlschrank erstarrt, Smp. 90-91°; [o].^° = -41.517.7° (0.13% Methanol); UV (Methanol):

λ (ε)= 271 (25120); 322 (13280).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

L Gi ,ii·.'.L ι i U « " t> L; ti t\ > >-.

•Λ

IBS 6 ί

- 32 - ·

a) (2R,3S)-2,3-Epoxy-3-(3-methoxvcarbonylphenvl)-propanal

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 5 aus (2S,3S)-2,3-Epoxy-3-(3-methoxycarbonylphenyi)propanol hergestellt; farbloses OeI; IR (Methylenchlorid): 2910, 2780, 1705, 1590, 1570, 1415, 1270, 1235 cm"¹; R_f = 0.36 (Hexan/Essigester 3:2). .

b) (IS,2S)-I,2-Epoxv-l-(3-methoxvcarbonvlphenyl)-6-(4-acetvl-3-hvdroxv-2-propylphenoxy)-hex-3(Z)-en.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id) aus dem entsprechenden Epoxyaldehyd gemäss a) hergestellt; farbloses OeI, nicht näher charakterisiert.

Beispiel 22: (IS,2R)-l-Hvdroxy-l-(3-methoxycarbonvlphenvl)-6-(4-acetvl-3-hvdroxy-2-propy!phenoxy)-hex-3(Z)-en-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsäure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester gemäss Beispiel 21 hergestellt; beiges Pulver vom Smp. 208-210°; [a]jL° (Methanol, 0.12 %) = -41.7 + 8.3°, UV (Methanol):

λ (ε)= 268 (21060); 285 (21540); 325/sh

max

Beispiel 23: (AR,5S)-1,1,1-Trifluor-4-hvdroxv-l l-(4-acetvl-3-hvdroxy-2-propvlphenoxv)-undeca-6(E),8(Z)-dien-5-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2—carbonsäuremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1) aus (4R,5R)-4,5-Epoxy-1,1,l-trifluor-ll-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undeca-6(E),8(Z)-dien hergestellt; beiges Pulver vom Smp. 64-66°, [u]l° (Methanol 0.15 %) = 147.3 + 6.7°. UV (Methanol): λ (ε)= 220 (48960);

max

270 (28500); 283/sh; 325 (13400).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (2R,3R)-2,3-Epoxv-6,6,6-trifluor-hexanol.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel la) aus dem 6,6,6-Trifluorhex-2(E)-enoi hergestellt; farbloses OeI; [a]2° (chloroform, 0.17 %) = 35.9 ± 5.9°; IR (Methylenchlorid): 3550, 3420, 2950, 2890, 2830,

1125 cm"¹.

& U ill.ι-'.-·

Λ - > -Λ /

I υ ,5 ο

- 33 -

b) (4R,5R)-4,5-Epoxy-8,8,8-trifluor-oct-2(E)-enal.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ib) aus dem entsprechenden Epoxyalkohol gemäss a) hergestellt; hellgelbes OeI; IR (CH2CI2): 3050, 2980, 2930, 2820, 2730, 1695, 1645, 1450, 1150, 1100 cm"¹; R = 0.41 (Hexan/Essigester = 3:2).

c) (4R,5R)-4,5-Epoxy-l,l,l-trifluor-ll-(4-acetvl-3-hvdrovy-2-propvl phenoxy)-undeca-6(E),8(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id) aus dem Epoxyaldehyd gemäss b) hergestellt; hellgelbes OeI; R_£ = 0.48 (Hexan/Essigester 3:2).

Beispiel 24: (4R,5S)-I,1,1-Trifluor-4-hvdroxy-l l-(4-acetvl-3-hvdroxy-2-propvlphenoxv)-undeca-6(E),8(Z)-dien-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester gemäss Beispiel 23 hergestellt; beiges Pulver vom Smp. 198-200°, [a]^° (Methanol, 0.15 X) = 127.3 ± 6.7°; UV (Methanol):

λ (ε)= 221 (48820); 230/sh.; 267 (25440); 285 (23080); 322/sh. max

Beispiel 25: (4S,5R)-I,1,1-Trifluor-4-hydroxy-ll-(4-acetyl-3-hvdroxv-2-propy!phenoxy)-undeca-6(E),8(Z)-dien-5-v1-7-thio-4-οχο-4H-l-benzopyran-2-carbonsäuremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (4S,5S)-4,5-Epoxy-1,1,1-trifluor-ll-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undeca-6(E), 8(Z)-dien hergestellt; farbloses Pulver vom Smp. 69-71°; [«]i° = -153.3 ± 6.7° (Methanol, 0.15 X). UV (Methanol): λ (ε)= 220 (49560);

max

235/sh; 270 (29220); 285/sh; 325 (12990).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (2S,3S)-2,3-Epoxv-6,6,6-trifluor-hexanol Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel la) aus 6,6,6-Trifluorhex-2(E)-enol, aber unter Verwendung von L(+) Weinsäurediäthylester, hergestellt; farbloses OeI; [a]^° (Chloroform 0.17 X) = -25.9 ± 5.9°; IR (Methylenchlorid): 3550, 3430, 2940, 2880, 2830, 1125 cm"¹.

- 34 -

"b) (4S,5S)-4,5-EpOXV-S,8,8-trifluor-oct-2(E)-enal.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ib) aus dem entsprechenden Epoxyalkohol gemäss a) hergestellt, hellgelbes OeI; IR (Methylenchlorid) 5050, 2990, 2930, 2820, 2730, 16! R_f = 0.36 (Hexan/Essigester 3:2)

3050, 2990, 2930, 2820, 2730, 1695, 1645, 1450, 1150, 1100 cm Λ

c) (4S,5S)-4,5-Epoxy-l,1,1-trifluor-1l-(4-ace.tyl-3-hvdroxv-2-propvl phenoxy)-undeca-6(E),8(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id) aus dem entsprechenden Epoxyaldehyd gemä'ss b) hergestellt; hellgelbes OeI.

Beispiel 26: (4S,5R)-1,1,1-Trifluor-4-h.vdroxy-ll-(4-acetyl-3-hvdroxy-2-propvlphenoxy)-undeca-6(E),8(Z)-dien-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsäure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester gemäss Beispiel 25 hergestellt; beiges "Pulver vom Smp. 201-203°; [α]™ (Methanol, 0.15 %) = -117.3 ± 6.7°; UV(Methanol):

λ (e)= 222 (48320); 233/sh.; 267 (26440); 285 (24440); 330/sh. max

Beispiel 27: (AR,5S)-I.1,1-Trifluor-4-hvdroxy-9-(4-acetvl-3-hvdroxv- 2-propvlphenoxy)-non-6(2)-en-5-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsa'uremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus dem (4R,5R)-4,5-Epoxy-1,1,1-trifluor-9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-non-6(Z)-en hergestellt; farbloses, zähes OeI; IR (Methylenchlorid): 3530, 2920, 2890, 2820, 1720, 1640, 1605, 1585 cm"¹.

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (2S,3R)-2,3-Epoxv-6,6,6-trifluor-hexanal Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 5a) aus dem (2R,3R)-2,3-Epoxy-6,6,6-trifluor-hexanol hergestellt, farblose Flüssigkeit vom Sdp. 8O-81°/26 mbar.; [α]™ (Chloroform, 0.15 %) = -10.7 ± 6.7°.

- 35 -

b) (4R,5R)-4,5-Epoxv-l,1,1-trifluor-9-(A-

phenoxy)-non-6(Z)-en.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel ld) aus dem Epoxyaldehyd gemäss a) hergestellt; hellgelbes OeI.

Beispiel 28: (4R,5S)-I,1,1-Trifluor-A-hvdroxy-g-CA-acetvl-S-hvdroxy- 2-propylphenoxy)-non-6(Z)-en-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz .

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester gemäss Beispiel 27 hergestellt; hellgelbes Pulver vom Smp. 20A-206⁰; [a]™ (Methanol, 0.15%) = 42.7 ± 6.7°, UV (Methanol):

λ (ε)= 218 (36920); 268 (20280); 285 (20180); 325/sh.

Beispiel 29: (5R,6S)-5-Hvdroxy-12-(4-acetvl-3-hydroxv-2-propvlDhenoxv)- __. dodec-7(Z)-en-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbon säuremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (5R,6R)-5,6-Epoxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-dodec-7-(Z)-en hergestellt; hellgelbes OeI; R = 0.37 (Hexan/Essigester 1:1).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) 5-(4-Acetvl-3-hydroxv-2-propvlphenoxy)pentyl-triphenvlphosphoniumbromid

Die Titelverbindung wird wie in Beispiel Ic) aus 5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentylbromid hergestellt; farbloses Kristalle vom Smp. 82-85°.

b) (2S,3R)-2,3-Epoxv-heptanal.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 5a) aus dem (2R,3R)-2,3-Epoxyheptanol hergestellt; [a]™ = -99.4 + 0.1°.

c) (5R₁6R)-5,6-Epoxv-12-(4-acetvl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-dodec-7-(Z)-en.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id) aus dem Epoxyaldehyd gemäss a) hergestellt, hellgelbes OeI.

2 a 3 6 Ί

- 36 -

Beispiel 30: (5R,6S)-5-Hvdroxy-l2-(4-acetyl-3-hvdroxv-2-propylphenoxv)-dodec-7(Z)-en-6-yl'-7-thio-^-oxo-AH-l-ben2opyran-2-carbonsäure-Natriumsalz.' .

Die Titelverbindung wird analog zu Beipiel 2 aus dem entsprechenden Methylester gemäss Beispiel 29 hergestellt; Smp. 192-194°; [&]1° (Methanol, 0.125 %) = +5.6 + 8.0°; UV (Methanol): λ (ε)= 218 (38000);

max

(22040); 285 (21120); 325 sh.

Beispiel 31: (5S,6R)-5^Hvdroxy-12-(4-acetyl-3-hvdroxv-2-propvlphenoxv)-dodec-7(Z)-en-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-ben2opvran-2-carbonsäuremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (5S,6S)-5,6-Epoxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-dodec-7-(Z)-en hergestellt; hellgelbes OeI; R_f = 0.41 (Hexan/Essigester 1:1).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (2R,3S)-2,3-Epoxv-heptanal. '.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 5a) aus (2S,3S)-2,3-Epoxyheptanol hergestellt; [ci]²° = +104.3 + 0.4°.

b) (5S,6S)-5,6-Epoxv-12-(4-acetvl-3-hvdroxy-2-propvlphenoxy)-dodec-7(Z)-en.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id) aus dem Epoxyaldehyd gemäss a) hergestellt; hellgelbes OeI, R = 0.42 (Hexan/Essigester 3:2).

Beispiel 32: (5S,6R)-5-Hvdroxy-12-(4-acetyl-3-hydroxv-2-propylphenoxv)-dodec-7(Z)-en-6-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beipiel 2 aus dem entsprechenden Methyiester gemäss Beispiel 31 hergestellt; Smp. 192-194°; [α]²⁰ (Methanol, 0.145 %) = 0 + 6.9°; UV (Methanol): λ (ε)= 218 (37060); 268

ΓΠ3Χ

(21760); 286 (20520); 325 sh.

no i?rw L Cs. .!ί-.,ί.

2 83^17

- 37 -

Beispiel 33: (AR,5S)-1,1,1-Trifluor-A-hydroxy-1l-(A-acetyl-3-hydroxy- 2-propy!phenoxy)-undec-6(Z)-en-5-y1-7-thio-A-oxo-AH-I-benzopyran-2-carbonsäuremethvlestpr

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (AR,5R)-A,5-Epoxy-1,Γ,l-trifluor-ll-(A-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undec-6(Z)-en hergestellt, hellgelbes OeI; R_f = 0.A7 (Hexan/Essigester 1:1).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. analog zu Beispiel Id) aus (2S,3R)-2,3-Epoxy-6,6,6-trifluor-hexanal hergestellt; hellgelbes OeI.

Beispiel 3A: (AR,5S)-I,1,1-Trifluor-A-hydroxv-1l-(A-acetvl-3-hvdroxy- 2-propy!phenoxy)-undec-6(Z)-en-5-vl-7-thio-A-oxo-AH-l-benzopvran-2-carbonsäure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester gemäss Beispiel 33 hergestellt; Smp. 193-195°; M*⁰ (Methanol, 0.135 %) = +16.3 ± 7.A°; UV (MeOH): λ (ε)= 218 (37380),

max

(21380), 286 (21020), 325/sh.

Beispiel 35: (5R.6S)-5-Hvdroxy-10-(A-acetyl-3-hvdroxy-2-propy!phenoxy)-dec-7(2)-en-6-y1-7-thio-A-oxo-AH-I-benζopvran-2-carbonsäuremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (5R,6R)-5,6-Epoxy-10-(A-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-dec-7(Z)-en hergestellt, hellgelbes OeI; [a]*° (Methanol, 0.135 %) = +A8.9 ± 7.A°, UV (Methanol):

λ (ε)= 216 (381A0); 271 (2A0A0); 285 sh, 322 (12700). max

Das Ausgangsmaterial wird z.B. analog zu Beispiel Id) aus (2S,3R)-2,3-Epoxy-heptanal hergestellt; hellgelbes OeI. R_f = 0.A5 (Hexan/Essigester 7:3).

Beispiel 36: (5R,6S)-5-Hydroxy-10-(A-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-dec-7(Z)-en-6-yl-7-thio-A-oxo-AH-l-benzopyran-2-carbonsäure.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester gemäss Beispiel 35 hergestellt und mit Chlorwasserstoffsäure

0 0 '? w 7 -Ui QQ

L Ca im";!. iv/Qj

. 2 8 3 6 J

- 38 - ·

zur freien Säure umgewandelt; Snip. 58-60°; [aU⁰ (Methanol, 0.130 %) = +36.2 ± 7.7°; UV (Methanol): λ (ε)= 218 (35240); 269 (20760); 283

max

(19800); 330 sh. .

Beispiel 37: (5S,6R)-5-Hvdroxv-10-(4-acetvl-3-hvdroxy-2-propvlphenoxv)-dec-7(Z)-en-6-vl-7-thio-4-oxo-4H-r-benzopvran-2-carbonsäuremethylester

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (5S,6S)-5,6-Epoxy-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-dec-7(Z)-en hergestellt, hellgelbes OeI; [et]^⁰ (Methanol, 0.115 %) = -50.4 ± 8.7°; UV (MeOH):

λ (ε)= 217 (38000); 271 (24100); 285 sh, 321 (12800).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. analog zu Beispiel Id) aus (2R,3S)-2,3-Epoxy-heptanal hergestellt; hellbraunes OeI; R = 0.52 (Hexan/Essigester 7:3).

Beispiel 38: (5S,6R)-5-Hvdroxv-10-(4-acetyl-3-hvdroxy-2-propvlphenoxv)-dec-7(Z)-en-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsäure-Katriumsalz. . ^.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester gemäss Beispiel 37 hergestellt; Smp. 224-226°, [cc]*⁰ (Methanol, 0.145 %) = -29.0 + 6.9°; UV (Methanol): λ (ε)= 219 (38760);

max

(21880); 285 (21260); 325 sh.

Beispiel 39: (5S.6R)-5-Hvdroxv-10-(4-acetyl-3-hvdroxy-2-propylDhenoxv)-dec-7(Z)-en-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-(N-benzolsu If onamidyDcarboxamid.

Die Lösung von 0.20 g (5S,6R)-5-Hydroxy-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-dec-7(Z)-en-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure in 10 ml Methylenchlorid wird unter Argon mit 60 mg Benzolsulfonamid, 44 mg 4-Dimethylaminopyridin und 70 mg N-Aethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Lösung wird mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt, 2-mal mit ln-Salzsäure und 2-mal mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat

2 B3 6 1

• - 39 -

getrocknet und eingedampft. Chormatographie des Rückstandes an Kieselgel · mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) liefert die Titelverbindung vom Smp. 140-142°. .

Beispiel 40: (4RS,5SR)-l-Methoxycarbonyl-4-hvdroxv-9-(4-acetvl-3- hvdroxv-2-propvlphenoxy)-non-6(Z)-en-5-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsäureniethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (4RS,5RS)-4,5-Epoxyl-methoxycarbonyl-9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-non-6(Z)-en hergestellt; farbloses OeI; [a]^° (Methanol, 0.125 %) = 0.0 + 8.0°, UV

(Methanol): λ (ε)= 270 (24000); 340 (13200). max

Das Ausgangsmaterial wird z.B. analog zu Beispiel 1 d) aus 5,6-Epoxy-6-formylhexansäuremethylester hergestellt; hellgelbes OeI; R^ = 0.35 (Hexan/Essigester 3:2).

Beispiel 41: (4RS.5SR)-l-Carboxv-4-hydroxy-9-(4-acetvl-3-hvdroxv-2- propy!phenoxy)-non-6(Z)-en-5-y1-7-thio-4-oxo-4H-l-benZO-pvran-2-carbonsäure-Dinatriumsalz.

0,24 g des Methylester gemäss Beispiel 40 werden unter Argon in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 3,8 ml 0,2n-Natronlauge versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen und chromatographische Reinigung des Rückstandes an einer "Reversed Phase"-Kieselgelsäule (z.B. Merck Lichroprep® RP-8) mit Methanol/Wasser (7:3) ergibt die Titelverbindung von Smp. 248-250° (Zers.); UV (Methanol):

λ (e)= 218 (33900); 268 (18580); 284 (18240); 330 sh. max

Beispiel 42: (IR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hvdroxy-2-propvlphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsäuremethylester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxyl-(3-trifluormethylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)- deca-3(E),5(Z)-dien hergestellt; hellgelbes OeI. [Cl^O 0.363 %) = 46.6 ± 2.8° UV (CHCl₃): λ (ε) = 270 (265

max

322 (15200).

• .2835.1

- 40 - · ·

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (IR,2R)-I ,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien. Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 5-(A-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-pentyltriphenylphosphoniumbromid (Beispiel 29a) und (AR,5R)-A,5-Epoxy-5-(3-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal (Beispiel Ib) hergestellt; hellbraunes OeI;

0.224 %) = 70.8 + 1.0° R_f= 0.50 (Hexan/Essigester = 1:1) IR (CH₂Cl₂): 2960, 2930, 2865, 1735, 1625, 1330, 1125.Cm"¹.

Beispiel A3: (IR,2S)-I-Hvdroxy-l-(3-trifluormethylphenvl)-10-(A-acetvl-3-hvdroxv-2-propylphenoxy)-deca-3-(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-bxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz. Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 42) hergestellt; Smp. 217-219°; [a]^° (MeOH;

0.160 %) = 145.6 ± 6.3° UV (MeOH): λ (ε) = 220 (50480), 230 (sh),

max

267 (26240), 284 (23000), 320 (sh).

Beispiel A4: (IR.2S)-l-Hvdroxy-l-(3-methvlphenvl)-10-(4-acetvl-3-hvdroxy-2-prοpvlphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopvran-2-carbonsauremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-methylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien hergestellt; Smp. 59-60°; [ex]²^ (CHCl₃, 0.163%) =

31.9 + 6.1°; UV (CHCl₃): λ (ε) = 241 (31A20); 286 (23060).

max .

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (IR,2R)-I ,2-Epoxy-l-(3-methylphenyl)-10-(A-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 5-(A-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-pentyltriphenylphosphoniumbromid (Beispiel 29a) und (AR,5R)-A,5-Epoxy-5-(3-methylphenyl)-pent-2(E)-enal (Beispiel 9b) hergestellt; hellgelbes OeI; [a]^° (CHCl₃, 0.273 %) = 118.7° ± 3.7.

R_f = 0.62 (Hexan/Essigester = 3:2).

2 a IuU 12 3

2-334 ί

• - 41 - ·

Beispiel 45: (IR,2S)-l-hvdroxy-l-(3-methylphenvl)-10-(4-acetyl-3- hydroxv-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsäure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 44) hergestellt; Smp. 208-210°; ["Ii⁰ (MeOH, 0.30 %) = 50.7 ± 3.3°. UV (MeOH): λ (ε) = 219 (52420), 230 (sh), 267

wax

(26620), 285 (23520), 325 (sh).

Beispiel 46: (lS,2R)-l-Hydroxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxv-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5( Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäuremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IS,2S)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca- (3E),5(Z)-dien hergestellt; zähe Masse;

R = 0.48_(_Hexan/Essigester = 1:1).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (IS,2S)-1, 2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-pentyltriphenylphosphoniumbromid (Beispiel 29a) und (4S,5S)-4,5-Epoxy-5-(3-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal (Beispiel 3b) hergestellt; hellgelbes OeI; [α]*⁰ (Chloroform, 0.454 % = -86.8 + 2.2°; R = 0.46 (Hexan/Essigester = 1:1). IR (Methylenchlorid): 2960, 2930, 1730, 1625, 1330, 1130 cm"¹.

Beispiel 47: (IS,2R)-l-Hvdroxy-l-(3-trifluormethvlphenyl)-10-(4-acetvl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-AH-l-ben2opyran-2-carbonsäure-Natriumsalz Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 46) hergestellt; Smp. 168-170°; [a]^°(Methanol,

0.150 %) = -66.7 ± 6.7°; UV (MeOH): λ (ε) = 220 (49640), 230 (sh),

max

(25640), 285 (22140), 320 (sh).

i83 6 ί

• - 42 -

Beispiel 48: (IR,2S)-I-Hvdroxy-1-C3-trifluormethvlphenyl)-8-[4-acetvl-3- hvdroxv-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-octa-3(E),5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benζopyran-2-carbonsaureinethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-8-[4-acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-octa-3(E),5(Z)-dien hergestellt; hellgelbes OeI; R_f = 0.34 (Hexan/Essigester = 1:1).

Das Ausgangsmaterial wird E.B. wie folgt hergestellt:

a) (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-8-[4-acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-octa-3(E),5(Z)-dien. Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyltriphenylphosphoniumbromid und (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-(3-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal (Beispiel Ib) hergestellt; hellgelbes OeI; [all⁰ (Chloroform, 0.406 %) = -58.6 + 2.5°; R_f = 0.45 (Hexan/Essigester = 7:3). IR (Methylenchlorid: 2945, 1670, 1610, 1310, 1055 cm"¹.

b) 3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]propyl-triphenylphosphoniumbromid.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ic aus 3-[4-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]propylbromid hergestellt. Smp. 184-185°.

Beispiel 49: (IR,2S)-I-Hvdroxv-l-(3-trifluormethvlphenyl)-8-f4-acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-octa-3(E),5(Z)-dien^-yl^-thio^-oxo^H-l-benzopyran^-carbonsäure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 48) hergestellt; Smp. 238-240°; [α]^°(Methanol, 0.150 %) = 208 ± 6.6°; UV (MeOH): λ (ε) = 216 (50040), 230 (sh), 267

ΓΠ3Χ

(28960), 280 (sh), 320 (16020).

ili ι ί 4. SvJW -ii ^i ^t iS '

2-6 3.6)7

- A3 - ·

Beispiel 50: (IR,2S)-l-Hvdroxy-l-(3-methvlphenyl)-8-[A-acetvl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropvl)-phenoxv]-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-A-oxo-AH-l-benzopvran-2-carbonsäuren^ thy!ester. Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-methylphenyl)-8-[A-acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-octa-3(E),5(Z)-dien hergestellt; hellgelbes zähes OeI; R_£ = O.Al (Hexan/Essigester = 1:1). [α]*° (Chloroform, 0.155 %) = 32.3 ± 6.5°. UV (Chloroform): λ (ε) = 271 (32320), 318 (16100).

max . ...·.

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-methylphenyl)-8-[4-acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-octa-3(E),5(Z)-dien. Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-[A-Acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-propyltriphenylphosphoniumbromid (Beispiel A3b) und (AR,5R)-A,5-Epoxy-5-(3-methylphenyl)-pent-2(E)-enal (Beispiel 9b) hergestellt, hellgelbes OeI; R = 0.38 (Hexan/Essigester = 3:2).

Beispiel 51: (IR,2S)-l-Hvdroxv-l-(3-methvlphenvl)-8-[A-acetvl-3-hvdroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy]-octa-3(E),5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz. Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Mechylester (Beispiel 50) hergestellt; Smp. 233-235°; [ot]*° (Methanol, 0.195 %) = 69.7 ± 5.1°; UV (MeOH): λ (ε) = 218 (52320), 230 (sh),

max

(290A0), 280 (sh), 320 (16000).

Beispiel 52: (IR,2S)-l-Hydroxy-l-(2-trifluormethy!phenyl)-8-(A-acetyl-3-hvdroxv-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)^dien-2-yl-7-thio-A-QXO- AH-I -ben ζ opyran-2-carbon säu reine thy le st er.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(2-trifluormethylphenyl)-8-(A-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien hergestellt; Smp. 66-68° R = 0.23 (Hexan/Essigester = 3:2). [a]^⁰ (Methanol, 0.150 %) = 22.0 ± 6.7°; UV (MeOH): λ (ε) =216 (50000), 238 (sh), 271 (27860), 285 (sh), 32A (13900).

1 33ΰ !

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (IR,2R)-1,2-Eρoxy-l-(2-trifluoΓmethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-ρhenoxy)-octa-3(E) ,5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-propyltriphenylphosphoniumbromid (Beispiel Ic) und (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-(2-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal hergestellt; hellbraunes OeI; [a]™ (Chloroform, 0.207 %) = -5.8 + 4.8° R_f = 0.25 (Hexan/Essigester = 4:1).

b) (4R,5R)-4.5-Epoxy-5-(2-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ib aus (2R,3R)-2,3-Epoxy-3-(2-trifluormethylphenyl)-propanol hergestellt; gelbe Kristalle; R = 0.36 (Hexan/Essigester = 4:1). [et]™ (Methanol, 0.165 %) = 23.0 ± 6.1; UV (MeOH): λ (ε) = 216 (14400), 235 (17240).

ΙΏ3Χ

c) (2R,3R)-2,3-Epoxy-3-(2-trifluormethylphenyl)-propanol. Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel la aus 3-(2-Trifluormethylphenyl)-prop-2(E)-enol hergestellt; farblose Kristalle; R = 0.38 (Hexan/Essigester = 3:2); IR (Methylenchlorid]: 3600, 3050, 2990, 2920, 2870, 1610, 1585, 1320, 1170, 1125 cm"¹.

Beispiel 53: (IR.2S)-l-Hvdroxv-l-(2-trifluormethvlphenvl)-8-(4-acetvl-3-hvdroxv-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E).5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran—2-carbonsäure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 52) hergestellt; Smp. 155-157°; [et]*⁰ (Methanol, 0.180 %) = 12.8 ± 5.6°; UV (MeOH): λ (ε) =219 (48400), 230 (sh), 266

max

(25480), 284 (22540), 325 (sh).

Beispiel 54: (lS.2R)-l-Hvdroxy-l-(2-trifluormethvlphenvl)-8-(4-acetvl-3-hvdroxv-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäuremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IS,2S)-1,2-Epoxy-l-(2-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-

Λ --j n /Jf

- 45 -

3(E),5(Z)-dien hergestellt; Smp. 71-73°; R_£ = 0.25 (Hexan/Essigester = 3:2). [a]™ (Methanol, 0.170 % .= -27.1 + 5.9°; UV (MeOH):

X (ε) = 216 (51040), 235 (sh), 271 (28140), 285 (sh), 324 (13500).

max . .

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (IS,2S)-I,2-Epoxy-l-(2-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-(.4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel Ic) und (4S,5S)-4,5-Epoxy-5-(2-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal hergestellt; rötliches OeI; [a]J° (Chloroform, 0.207 %) = 5.4 ± 4.8°; R_f = 0.29 (Hexan/Essigester = 4:1).

b) (4S,5S)-4,5-Epoxy-5-(2-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal. Die Titelvcrbindung wird analog zu Beispiel Ib aus (2S,3S)-2,3-Epoxy-3-(2-trifluormethylphenyD-propanol hergestellt; gelbe Kristalle; R = 0.38 (Hexan/Essigester = 4:1); [a]£° (Methanol, 0,180 %) = -25.0 ± 5.6°; UV (MeOH): λ (c) = 215 (13960), 236 (17060).

max

c) (2S,3S)-2,3-Epoxy-3-(2-trifluormethylphenyl)-propanol. Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel la aus 3-(2-Trifluormethylphenyl)-prop-2(E)-enol hergestellt; farblose Kristalle; R_f = 0,35 (Hexan/Essigester = 3:2). IR (Methylenchlorid): 3600, 3050, 2990, 2920, 2870, 1610, 1585, 1320, 1170, 1125 cm"¹.

Beispiel 55: (1S,2R)-1-Hvdroxy-1-(2-trifluormethvlphenvl)-8-(A-acetvl-3-hvdroxv-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsäure-Natriumsalz

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 54) hergestellt; Smp. 182-184°; [a]i°(Methanol, 0.205 %) = -16.6 + 4.9°; UV (MeOH): λ (ε) = 219 (47680), 235 (sh),

max

(24960), 284 (22100), 330 (sh).

Beispiel 56: (lR,2S)-l-Hvdroxy-l-(^-trifluorinethylphenyl)-8-(A-acetyl-3-hydroxv-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-A-oxo-AH-l-bGnzopyran-2-carbonsäureniethyle st er.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(A-trifluormethylphenyl)-8-(A-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien hergestellt; Smp. 68-70° R_f = 0.16 (Hexan/Essigester = 3:2). [ct]^° (Methanol, 0.155 %) = 110.3 + 6.5°; UV (MeOH): λ (ε) = 217 (52880), 236 (sh), 270 (28880), 285 (sh), 326 (13700).

ITl 3 X

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(A-trifluormethylphenyl)-8-(A-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-(A-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel Ic) und (AR,5R)-A,5-Epoxy-5-(A-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal hergestellt; gelbes OeI; [a]V> (Chloroform, 0.220 %) = 6.5 ± 4.5°; R = 0.35 (Hexan/Essigester = A:l).

b) (AR,5R)-A,5-Epoxy-5-(A-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ib aus (2R,3R)-2,3-Epoxy-3-(A-trifluormethylphenyD-propanol hergestellt; gelbe Kristalle; Smp. 67-70°. R = 0.2A (Hexan/Essigester = 4:1). [a]²J (Methanol,

0.150 %) = 171.3 ± 6.7°; UV(MeOH): λ (ε) = 237 (19660).

max

c) (2R,3R)-2,3-Epoxy-3-(A-trifluormethylphenyl)-propanol.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel la aus 3-(A-Trifluormethylphenyl)-prop-2(E)-enol hergestellt; farblose Kristalle; R,. = 0.25 (Hexan/Essigester = 3:2). IR (Methylenchlorid): 3550, 3010, 2950, 2880, 2830, 1605, 1310, 1150, 1110, 1050 cm"¹.

Beispiel 57: (IR,2S)-I-Hvdroxy-l-(A-trifluormethylphenvl)-8-(A-acetvl-3-hvdroxv-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-A-oxo-AH-l-benzopvran-2-carbonsäure-Natriumsalz. _:

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus. dem entsprechenden Methylester (Beispiel 56) hergestellt; Smp. 229-231°; [a]^°(Methanol, .

2ä:;,r.M^39*ä&s3-i2

2 836 i'-γ

- 47 -

0.160 %) = 118.8 ± 6.3°; UV (MeOH): λ (ε) = 220 (53060), 235 (sh),

max

267 (27280), 284 (23880), 320 (16300).

Beispiel 58: (1S.2R)-l-Hvdroxv-l-(4-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetvl-3-hvdroxy-3-propvl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäuremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IS,2S)-1,2-Epoxy-l-(4-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien hergestellt; Smp. 67-69°; R_f = 0.13 (Hexan/Essigester = 3:2). [a]?° (Methanol, 0.155 %) = -109.7 ± 6.5°; UV (MeOH):

λ (ε) = 217 (52640), 235 (sh), 270 (28660), 285 (sh), 326 (13680).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (IS,2S)-I,2-Epoxy-l-(4-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-ρropyl-phenoxy)-octa-3(E) ,5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel Ic) und (4S,5S)-4,5-Epoxy-5-(4-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal hergestellt; rötliches OeI; [ct]^° (Chloroform, 0.199 %) = -5.4 ± 5.0° R = 0.23 (Hexan/Essigester = 4:1).

b) (4S,5S)-4,5-Epoxy-5-(4-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ib aus (2S,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-trifluormethylphenyD-propanol hergestellt; gelbe Kristalle; Smp. 67-69°. R_f = 0.18 (Hexan/Essigester = 4:1). [ct]^° (Methanol,

0.150 %) = -180.0 ± 6.7°; UV (MeOH): λ (ε) = 236 (19740).

max

c) (2S,3S)-2,3-Epoxy-3-(4-trifluormethylphenyl)-propanol. Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel la aus 3-(4-Trifluormethylphenyl)-prop-2(E)-enol hergestellt; farblose Kristalle; R = 0.23 (Hexan/Essigester = 3:2). IR (Methylenchlorid): 3550, 3010, 2950, 2880, 2830, 1605, 1310, 1150, 1110, 1050 cm"¹.

2 3 3 6 ί

- 48 - ·

Beispiel 59: (IS , 2R)-l-Hvdroxv-l-( 4-trif luormethvlphenyl)-8-(4-acetvl-3- hydroxy-2-propvl-phenoxv)-octa-3(E) , 5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-OXO-4H-1-benζopyran-2-carbonsäure-NatriumsaIz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 58) hergestellt; Smp. 228-230°; [et]*⁰ (Methanol, 0.175 %) = -99.4 ± 5.7°; UV (MeOH): λ (ε) = 220 (49800), 235 (sh), 267

max

(25320), 284 (22200), 320 (15600).

Beispiel 60: (IR,2S)-l-Hydroxv-l-(3-trifluormethvlphenvl)-8-(4-acetvl-3-hvdroxv-2-propvl-phenoxy)-octa-3(Z)-en-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsäureniethvlester. -

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Zpoxyl-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(Z)-en hergestellt; farbloses OeI; R_f = 0.41 (Hexan/Essigester = 1:1). [a]^° (Chloroform, 0.150 %) = 46.7 + 6.7°; UV (MeOH):

λ (ε) = 271 (22760), 288 (20060), 270 (28880), 324 (14460). max

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormGthylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(Z)-en. .

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)pentyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel 29a) und (2S,3R)-2,3-Epoxy-3-(3-trifluormethylphenyl)-propanal (Beispiel 5a) hergestellt; hellgelbes OeI; [α]*⁰ (Chloroform, 0.221 %) = 25.3 ± 4.5°; R_f = 0.56 (Hexan/Essigester = 3:2).

Beispiel 61: (IR,2S)-l-Hvdroxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hvdroxy-2-propvl-phenoxv)-octa-3(Z)-en-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 60) hergestellt; Smp. 231-233°; [a]^°(Methanol, 0,190 %) = 51.1 ± 5.3°; UV (MeOH): λ (ε) = 215 (42320), 267 (22220),

ITl 3 X

286 (20800), 320 (sh). -

2 3. LViU. Ii) 3 3 * ü & ü ;s -i ,J

2 B36

- 49 - '

Beispiel 62: (IR,2S)-I-Hydroxyl-(3-trifluormethvlphenyl)-9-(A-acetyl-3- hydroxy-2-propvlphenoxy)-nona-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsHuremethy!ester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-nona-3(E),5(Z)-dien hergestellt; hellgelbes zähes OeI; [αΡ° (Chloroform, 0.155 %) = 44.5 + 6.5°; R_f = 0.50 (Hexan/Essigester = 1:1); UV(CHCl₃): (ε) = 270 (26800), 284 (23100), 323 (14480)

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)butyl-triphenylphosphoniumbromid.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ic aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)butylbromid hergestellt. Smp. 167-169°.

b) (IR, 2R)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-nona-3(E),5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)butyl-triphenylphosphoniumbromid und (4R.5R)-4,5-Epoxy-5-(3-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal (Beispiel Ib) hergestellt; hellgelbes OeI; [ct]^° (Chloroform, 0.308 %) =

40.7 ± 3.2°; R = 0.70 (Hexan/Essigester = 3:2); IR (Methylenchlorid):

2950, 2860, 1625, 1325, 1120 cm"¹.

Beispiel 63: (IR.2S)-I-Hvdroxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-9-(4-acetyl-3-hvdroxv-2-propvlphenoxy)-nona-3(E),5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalζ.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 62) hergestellt; Smp. 204-206°; [α]*°(Chloroform, 0.289 %) = 8.0 ± 3.5°; [a]^° = 55.5 ± 6.5° (Methanol, 0.155 %);

UV (Methanol): λ

ma

(22060), 330 (sh).

UV (Methanol): λ (ε) = 219 (49320), 232 (sh), 266 (25800), 285

max

236 ί

- 50 - ·

Beispiel 64: (IR,2S)-1-Hvdroxy-l-(3-trifluortnethvlphenyl)-ll-(4-acetyl- 3-hvdroxv-2-propvlphenoxy)-undeca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-AH-l-ben2opvran-2-carbonsäurcmethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-ll-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undeca-3(E),5(Z)-dien hergestellt, hellgelbes zähes Oel;[α]^°(Chloroform, 0.160 %) = 48.1 ± 6.3°; R_f = 0.50 (Hexan/Essigester = 1:1). UV (CHCl₃): λ (ε) = 270 (27120), 286 (23300), 323 (14740).

ITl 3 X

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)hexyl-triphenylphosphoniumbromid.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ic aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)hexylbromid hergestellt; Verbindung kristallisiert sehr langsam.

b) (IR, 2R)-1,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-ll-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undeca-3(E),5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)hexyl-triphenylphosphoniumbromid und (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-(3-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal (Beispiel Ib) hergestellt; hellgelbes OeI; [erF⁰ (Chloroform, 0.450 %) = 41.1 ± 2.2°; R = 0.66 (Hexan/Essigester = 3:2); IR (Methylenchlorid): 2960, 2860, 1625, 1325, 1120 cm"¹.

Beispiel 65: (IR,2S)-I-Hvdroxy-l-(3-trifluormethy!phenyl)-ll-(4-acety1-3-hvdroxy-2-propy!phenoxy)-undeca-3(E), -5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz. Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprehcenden Methylester (Beispiel 64) hergestellt; Smp. 216-218°; [a]^°(Chloroform, 0.258 %) = 34.9 ± 3.9°; [α]™ = 73.8 ± 6.3° (Methanol, 0.160 %); UV (Methanol): λ .(ε) = 219 (50140), 232 (sh), 266 (26120), 286 (22460), 320 (15600).

836

- 51 -

Beispiel 66; (lR,2S)-l-Hvdroxv-l-phenvl-8-(4-acetvl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),

pyran^-carbonsäuremethylester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-lpheny.^-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3 (E),5(Z)-dien hergestellt^ hellgelber Schaum; |U_:i__0.41 (Hexan/Essigester = 1:1); _ [a]y> = 47.3 ± 2.6° (Chloroform, 0.385 %).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-phenyl-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3 (E),5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propyl-t riphenylphosphoniumbromid (Beispiel Ic) und (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-phenyl-pent-2(E)-enal hergestellt; hellgelbes OeI; R = 0.60 (Hexan/Essigester = 3:2).

b) (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-phenyl-pent-2(E)-enal.

Die f ite'iVerbindung wird analog "zu Beispiel Ib aus (2R"3R)-2, j Epoxy-S-phenyl-propanol hergestellt; gelbes OeI, das beim Stehenlassen kristallisiert; R_f =0.38 (Hexan/Essigester = 3:2); [a]^° = 185 + 5.0° (Chloroform, 0.200 %)

c) (2R,3R)-2,S-Epoxy-S-phenyl-propanol.

Die Titelverbindung wird analcj zu Beispiel la aus 3-Phenyl-prop-2(E)-enol hergestellt; farbloses OeI, das in der Kälte kristallisiert.

R_f = 0.49 (Hexan/Essigester = 1:1); IR (Methylenchlorid): 3590, 3040,

2980, 2920, 2870, 1605, 1080, 1070 cm"¹, [a]^⁰ (Chloroform, 0.279 %) = 47.7 + 3.6°;

Beispiel 67: (lR,2S)-l-Hydroxy-l-phenyl-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-or':a-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-ben2opyran-2-carbonsä'ure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird ^nalo^ zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 66) hergestellt; Smp. 219-221°; [a]^°(Chloro-

2 8 3 ^S

- 52 -

form, 0.160 %) = 103.1 ± 6.3°; UV (Methanol): λ (ε) = 221 (51180), 232

max

(sh), 267 (27040), 284 (23840), 321 (16200); UV (Chloroform):

λ (ε) = 274 (26080), 286 (sh), 330 (sh).

Beispiel 68: (IR,2S)-I-Hydroxy-l-(3-trifluormethy!phenyl)-8-(3-acetvl-4-hydroxv-5-propyl-phenoxy)-octa-3(E).5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäuremethviester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-8-(3-acetyl-4-hydroxy-5-propyl-phenoxy)-octa-3(Z),5(Z)-dien hergestellt; R_f = 0.21 (Hexan/Aethylacetat, 3:2).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) 3-(3-Acetyl-4-hydroxy-5-propyl-phenoxy)-propylbromid Zu einer Lösung von 5.8 g 2,5-Dihydroxy-3-propyl-acetophenon und 6.1 ml 1,3-Dibrompropan in 60 ml Methyläthylketon gibt man 6.2 g Kaliumcarbonat und 0.5 g Kaliumiodid. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wird auf 300 ml Eiswasser gegossen, mit Salzsäure sauer gestellt und mit Dichlormethan (3 χ 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand an 400 g Kieselgel mit Dichlormethan chromatographiert. In der ersten Traktion eluiert man die Titelverbindung, die nach Eindampfen in Form hellgelber Kristalle vom Smp. 69-70° anfällt.

b) 3-(3-Acetyl-4-hydroxy-5-propyl-phenoxy)propyl-triphenylphosphoniumbromid

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ic) aus 3-(3-Acetyl-4-hydroxy-5-propyl-phenoxy)propylbromid und Triphenylphosphin hergestellt; Smp. 103-105°.

c) (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-8-(3-acetyl-4-hydroxy-5-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id) aus 3-(3-Acetyl-4-

2 8 3*

- 53 -

hydroxy-5-propyl-phenoxy)propyl-triphenylphosphoniumbromid und (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-(3-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal hergestellt; R_f = 0.5A (Hexan/Ethylacetat, 2:1).

Beispiel 69: (IR₁2S)-l-Hvdroxy-l-(3-trifluormethylphenvl)-8-(3-acetyl-4-hydroxy-5-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus (IR,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-8-(3-acetyl-A-hydroxy-5-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-AH-I-benzopyran-2-carbonsäuremethy1-ester hergestellt; gelber Schaum; IH-NMR (CD₃OD): 6=7.91, 7.76-7.56, 7.50, 7.36, 7.05, 6.82, 6.41, 6.00, 5.75, 5.47, 5.12, 4.45, 3.78, 2.65-2.35, 1.88, 1.58, 0.94 ppm.

Beispiel 70: (IR.2S)-I-Hydroxy-l-(3-chlorphenyl)-8-(4-acetyl-3-hvdroxv-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäuremethy!ester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-chlorphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien hergestellt; Smp. 76-77°; [a]^° (Chloroform, 0.215 %) =

51.2 + 4.7°; UV (Chloroform): λ (ε) = 271 (28160), 285 (sh),

max

321 (15380).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (IR,2R)-1,2-Epoxy-l-(3-chlorphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E) ,5(Z)T-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel Ic) und (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-(3-chlorphenyl)-pent-2(E)-enal hergestellt; hellgelbes OeI; [a]^° (Chloroform, 0.541 %) = 63.9 ± 1.8

0 0 * Γν £ ΐ- XUd* t-V C -LJ I)

. 2 03 ο 1

- 54 - ·

b) (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-(3-chlorphenyl)-pent--2(E)-enal,- ,.' Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ib aus (2R,3R)-2,3-Epoxy-3-(3-chlorphenyl)-propanol hergestellt; .dunkelgelbes OeI; R_f= 0.23 (Hexan/Essigester ='4:1). [α]2° (Chloroform, V'" 0.30 %) = 184.7 +3.3.

c) (2R,3R)-2,3-Epoxy-3-(3-chlorphenyl)-propanol.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel la aus 3-(3-Chlorphenyl)-prop-2(E)-enol hergestellt; hellgelbes OeI; R_f = 0.22 (Hexan/Essigester = 7:3). IR (Methylenchlorid): 3580, 3040, 2980, 2910, 2860, 1600, 1570, 1070 cm"¹, [α]²⁰ (Chloroform, 0.334 %) = 47.3 ± 3.0°. -

Beispiel 71: (lR,2S)-l-Hvdroxy-l-(3-chlorphenyl)-8-(4-acetvl-3-hvdroxv-2-proDvl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsäure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylcster (Beispiel 70) hergestellt; Smp. 217-9°; [a]^° = (Methanol, 0,160 %) = 107.5 ± 6.3°; UV (Methanol): λ .(ε) = 219 (55060), 235 (sh),

ΙΏ3Χ

267 (27340), 284 (23920), 320 (16500).

Beispiel 72: (IR. 2S)-l-Hydroxv-l-(3-chlorphenvl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxv)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-ben2opvran-2-carbonsäuremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-chlorphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-deca- 3(E),5(Z)-dien hergestellt; Smp. 61-62°.

[a]²° (Chloroform, 0.170 %) = 52.9 ± 5.9°; UV (Chloroform): λ (ε) = D max

271 (27120), 286 (24800), 322 (15400).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-chlorphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-

Q j U Q

λ α ο ο ι

- 55 -

2-propyl-phenoxy)pentyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel 29a) und (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-(3-chlorphenyl)-pent-2(E)-enal (Beispiel 7Ob) hergestellt; hellgelbes OeI; [ce]^° (Chloroform, 0.391 %) = 61.4 + 2.5

Beispiel 73: (lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-chlorphenyl)-10-(4-acetyl-3-hvdroxv-2-propvl-phenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsa'ure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 72) hergestellt; Smp. 204-206°; [cr]^° (Methanol, 0.205 %) = 58.5 + 4.9°; UV (MeOH): λ (ε) = 218 (27940), 267 (13140),

ITl 3. j\

(11600), 320 (sh).

Beispiel 74: (IR,2S)-l-Hvdroxy-l-(3-methoxvphenvl)-8-(4-acetvl-3- hvdroxv-2-propvl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-Q χ o-4H-1-benzo pyran—2—carbonsäurema-fch-vlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-methoxyphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa- 3(E),5(Z)-dien hergestellt; Smp. 65-67°, UV (Chloroform: λ (e) =

ΙΠαΧ

271 (30360), 285 (sh), 323 (16600).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-methoxyphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel Ic) und (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-(3-methoxyphenyl)-pent-2(E)-enal hergestellt; hellgelbes OeI; [a]jL⁰ (Chloroform, 0.315 %) = 78.4 ± 3.2.

b) (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-(3-methoxyphenyl)-pent-2(E)-enal.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ib aus (2R,3R)-2,3-Epoxy-3-(3-methoxyphenyl)-propanol hergestellt; gelbes OeI; R = 0.41 (Hexan/-Essigester = 3:2); [aP° (Chloroform, 0.567 %) = 168.9 ± 1.8°.

2 a ;:?.l 13 8 9 * r· f s *^:*

2 -ä °, A 1

\ *· -Q \l Q ι j

- 56 - '

c) (2R,3R)-2,3-Epoxy-3-(3-methoxyphenyl)-propanol. '

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel la aus 3-(3-Methoxyphenyl)-prop-2(E)-enol hergestellt; hellgelbes OeI; R,- =. 0.31 (Hexan/Essigester = 3:2). IR (Methylenchlorid): 3550, 2890, 1580, 1565, 1465, 1445, 1130 cm"¹. .

Beispiel 75: (lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-methoxyphenyl)-8-(4-acetyl-3- hydroxv-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsä'ure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 74) hergestellt; Smp. 206-208°; [a]^° (Methanol, 0.293 %) = 99.7 ± 3.4°; UV (Methanol): λ (ε) = 221 (57840), 235 (sh),

ΓΠ3Χ

268 (29360), 282 (26400), 320 (16800). .

Beispiel 76: (IR,2S)-l-Hvdroxy-l-(3-methoxyphenvl)-10-(4-acetvl-3- hvdroxv-2-propvl-phenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäuremethvlester.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-methoxyphenyl)-10-^(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-deca-3(E) ,5(Z)-dien hergestellt; Smp. 53° (Sublimiert zum Teil); UV (Chloroform):

λ (ε) = 272 (29920), 285 (sh), 323 (15540); [α]*⁰ (Chloroform, max ΰ

0,180 %) = 44.4 + 5.6°.

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (IR,2R)-1,2-Epoxy-l-(3-methoxyphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)pentyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel 29a) und (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-(3-methoxyphenyl)-pent-2(E)-enal (Beispiel 74b) hergestellt; hellgelbes OeI; [aU⁰ (Chloroform, 0.375 %) = 72.5 ± 2.7.

Beispiel 77: (lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-methoxvphenyl)-10-(4-acetyl-3-hvdroxv-2-propyl-phenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden

2 α 3 6 !

- 57 - ·

Methylester (Beispiel 76) hergestellt; Smp. 187-8°; [α]*⁰ (Methanol, ' 0.150 %) =72.0 ± 6.7°; UV (Methanol): λ (ε) = 222 (55780),

max

268 (27820), 282 (25200), 321 (16200).

Beispiel 78: (IR,2S)-I-Hydroxy-l-(3-trifluormethylphenvl)-8-(A-trifluoracetyl-3-hvdroxy-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-qxq-4H—l-benzopyran-2-carbonsäureinethvlester

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-trifluoracety1-3-hydroxy-phenoxy)-oeta-3(Z),5(Z)-dien hergestellt; R_f = 0.23 (Hexan/Essigester 3:2).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) 3-(A-Trifluoracetyl-3-hydroxy-phenoxy)propylbromid. Die TJUtelverbindung wird analog zu Beispiel 68a aus 2,4-Dihydroxytrifluoracetophenon hergestellt und fällt als hellgelbes OeI an", IR (Dichlormethan): 3150, 2940, 1645, 1625, 1380, 1210, 1150, 1125, 1020, 940 cm"¹.

b) 3-(4-Trifluoracety1-3-hydroxy-phenoxy)propyl-triphenylphosphoniumbromid.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ic aus 3-(4-Trifluoracetyl-3-hydroxy-phenoxy)propylbromid und Triphenylphosphin hergestellt; Smp. 125-130°C.

c) (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-trifluoracetyl-3-hydroxy-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-(4-Trifluoracetyl-3-hydroxy-phenoxy)propyl-triphenylphosphoniumbromid und (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-(3-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal hergestellt; R,. = 0,56 (Hexan/Essigester 2:1).

Beispiel 79: (IR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-trifluormethylphenvl)-8-(4-trifluoracetyl-3-hydroxv-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz

Zu einer auf 10⁰C gekühlten Lösung von 708 mg des Methylesters der

9 Ρ ^! * V- 1 ! U P '-Ί ;£ - ; k ^; : ΐ S, '' ·- '- ' '" ' ι ij U W W Vj ϊ_; ti- Λ γ·.

a :;

. 2 3361

" - 58 -

Titelverbindung (vgl. Beispiel 78) in 25 ml Tetrahydrofuran gibt man " 10 ml 0,1 N wässrige Natronlauge. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach Klarfiltration wird die Lösung lyophylisiert.. Man erhält die Titelverbindung als olivgrünes, amorphes Pulver;

¹H-NMR (CD₃OD): 6 = 7.94, 7.78-7.46, 7.36, 6.90, 6.36, 6.04, 5.74,' 5.42, 5.12, 4.42, 3.86 ppm. .

Beispiel 80; (lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-trifluormethylphenvl)-8-(4-trifluoracetvl-3-hvdroxy-2-propyl-phenoxv)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäuremethvlester Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1) aus (IR,2R)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-trifluoracetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien hergestellt; R_f = 0.18 (Toluol/Essigester 5:1).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) 3-(4-Trifluoracetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propylbromid.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 68a aus 2,4-Dihydroxy-3-propyl-trifluoracetophenon hergestellt und fällt als gelbes OeI an; IR (Dichlormethan): 3150, 2950, 2860, 1640, 1620, 1500, 1295, 1210, 1150, 1120, 1070 cm"¹.

b) 3-(4-Trifluoracetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propyl-triphenylphosphoniumbromid·

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ic aus 3-(4-Trifluoracetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propylbromid und Triphenylphosphin hergestellt; Smp. 17O-19O°C.

c) (IR,2R)-1,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-trifluoracetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien.

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-(4-Trifluoracetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propyl-triphenylphosphoniumbromid und (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-(3-trifluormethylphenyl)-pent-2(E)-enal hergestellt; R_f = 0.55 (Hexan/Essigester 2:1).

2 8 3 6 ί"

- 59 -

Beispiel 81: (lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-trifluoracetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-osta-3(E),5(Z)-dien-2-yl-T-thio-A-oxo-AH-l-benzopyran-Z-carbonsäure-Natriuinsalz Zu einer auf 10⁰C gekühlten Lösung von 500 mg des Methylesters der "^ telverbindung (vgl. Beispiel 80) in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man 6,6 ml 0,T~N~wässrige Natronlauge". Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 10⁰C gerührc, im Vakuum von Tetrahydrofuran befreit und die verbleibende Lösung lyophylisiert. Man erhält die Titelverbindung als gelbgrünes, amorphes Pulver; ¹H-NMR (CT)₃OD)' δ = 7.93, 7.77-7.60, 7.50, 7.36, 6.92, 6.43, 6.04, 5.73, 5.47, 5.12", 4.47, 4.00, 2.50, 2.38, 0.72 ppm.

Beispiel 82: (IR,2S)-l-Hvdroxy-l-(3-trifluormethylphenvl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenylthio)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäuremethylester · Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 aus (IR,2S)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenylthio)-octa-3(E),5(Z)-dien hergestellt; R_f » 0,19 (Hexan/Essigester 3:2).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-rpropyl-phenylthio)propylbromid

Die Titelverbindung wird analog Beispiel 68a aus 2-Hydroxy-4-mercaptoacetophenon hergestellt: hellgelbes OeI,

b) 3-(4-Acetyl-3-hyil_i.oxy-2-propyl-phenylthio)propyl-triphenylphosphoniumbromid

Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenylthio)propylbromid und Tripheny!phosphin hergestellt.

c) (IR,2S)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenylthio)-octa-3(E),5(Z)-dien

l/j. Titelverbindung wird analog Beispiel Id aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenylthio)propyl-triphenylphosphoniumbromid und (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-(3-trifluormethyxphenyl)-pent-2(E)-enal hergestellt.

283έ 1

- 60 -

Beispiel 83; (IR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenylthio)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-benzopyran-2-carbonsäure-Natriuinsalz

Die Titelverbindung wird analog Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 82) hergestellt.

Beispiel 84;" (lR,2S)-l-HydrQxy-i"-("3-trifluorinethylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-p'ropyl-phenylthio)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-benzopyran-2-carbonsäureinethylester

Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 aus (IR,2S)-I,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenylthio)-deca-3(E),5(Z)-dien ,. rgestellt; R_f = 0.17 (Hexan/Essigester 3:2).

Das Ausgangsmaterial kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

a) 5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenylthio)pentylbromid

Die Titelverbindung wird analog Beispiel 68a aus 2-Hydroxy-4-mercaptoacetophenon hergestellt; hellgelbes OeI.

- -Ki :·^;.» 'Ni¹"¹" - f · ·.- [

b) 5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenylthio)pentyl-'triphenylphosphoniumbromid

Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 aus 5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenylthio)pentylbromid und Triphenylphosphin hergestellt.

c) (lR,2S)-l,2-Epoxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenylthio)-deca-3(E),5(Z)-dien

Die Titelverbindung wird analog Beispiel.ld aus 5-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenylthio)pentyl-triphenylphosphoniumbromid und (4R,5R)-4,5-Epoxy-5-(3-trifluormethylphenyl)-pent-2-(E)-enol hergestellt.

Beispiel 85: (IR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-trifluormethylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenylthio-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio~4-oxo-4H-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz

Die liSelverbindung wird analog Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 84) hergestellt.

^{v w} ^' 0 äJ iJ \L c*j

- 61 -

Beispiel 86: (5R, 6S)-I , 1 ,1-Trif luor-S-

propvl-phenoxy)-dodeca-7(E),9(Z)-dien-6-yl-7-thio-4-oxo- 4H-l-benzopyran-2-carbonsäuremethylester

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (5R,6R)-5,6-Epoxy-1,1,l-trifluor-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-7(E),9(Z)-dien hergestellt; hellgelber Schaum; R,. = 0.24 (Hexan/Essigester = 3:2)

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (2R,3R)-2,3-Epoxy-7,7,7-trifluor-heptanol Die Titelverbindung wird analog Beispiel la aus 7,7,7-Trifluor-hept-2(E)-enol hergestellt; hellgelbes OeI; R = 0.38 (Hexan/Essigester = 3:2). [α]™ (Chloroform, 0.490 %) = 15.3 ± 2.0°. IR (Methylenchlorid: 3550, 3430, 2900, 1180, 1125 cm"¹.

b) (4R,5R)-4,5-Epoxy-9,9,9-trifluor-non-2(E)-enal Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ib aus (2R,3R)-2,3-Epoxy-7, 7,7-trifluor-heptanol hergestellt; OeI, das im Kühlschrank kristallisiert. R = 0.63 (Hexan/Essigester =1:1). [a]™ (Chloroform, 0.210 %) = 19.5 + 4.8°.

c) (5R, 6R)-5,6-Epoxy-l,1,1-trifluor-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-dodeca-7(E),9(Z)-dien

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy 2-propyl-phenoxy)propyltriphenyl-phosphoniumbromid (Beispiel Ic) und (4R,5R)-4,5-Epoxy-9,9,9-trifluor-non-2(E)-enal hergstellt; gelbes OeI; R = 0.56 (Hexan/Essigester = 3:2).

Beispiel 87: (5R,6S)-1,1,1-Trifluor-5-hvdroxy-12-(4-acetyl-3-hvdroxv-2-propyl-phenoxy)-dodeca-7(E),9(Z)-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 86) hergestellt; Smp. 190-191°; [a]*° (Methanol, 0.268 % = 105.2 ± 3.7°; UV (Methanol): λ' (ε) = 222 (48800), 235 (sh),

max

267 (25920), 285 (22920), 320 (16000).

ί. U In Hi- ! '.J Ü W

! '.J Ü W ^ C.; I^ j.; ,j V

σ 3 ο 1

- 62 -

Beispiel 88; (4R, 5S)-1,1,1-TrJ ^luor^-hydroxy-lS^4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-trideca-6(E),8(Z)-dien-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsä*urenie chyle's ter

Die Titelverbindung wird analog zu Beisipiel 1 aus (4R,5R)-4,5 Epoxy-1,1,l-trifluor-13-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-trideca- 6(E),8(Z)-dien hergestellt; gelbes OeI.

Das Aü^gsngsmaterial wir^ z.B. wie folgt hergestellt:

a) (4R,5R)-4,5-Epoxy-8,8.?~trifluor-oct-2(E)-enal

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ib aus (2R,3R)-2,3-Epoxy-6,6,6-trifluor-hexanjl hergestellt; hellgelbes OeI, das im Kühlschrank kristallisiert; R_f = 0.53 (Hexan/Essigester = 3:2). [et]" (Chloroform, 0.290 %) - 21.7 ± 3.4°. IR (Methylenchlorid): 3050, 2980, 2930, 2810, 2730, 1690, 1640, 1145 cm"¹.

b) (4R,5R)-4,5-Epoxy-l,l,l-trifluor-13-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-trideca-6(E),8(Z)-dien.

Die Tite^Yf^b.^ndving wird analog zu Beispiel Id aus 3-(^acetyl-3-·' . hydroxy-2-propyl-phenoxy)pentyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel 29a) und (4R,5R)-4,5-Epoxy-8,8,8-trifluor-oct-2(E)-enal hergestellt; gelbes OeI; R_f = 0.69 (Hexan/Essigester = 3:2).

Beispiel 89: (4R,5R)-I,1,1-Trifluor-4-hydroxy-l3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-trideca-6(E),8(Z)-dien-5-yl-7-thio-4-OXO-4H"l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz·

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 88) hergestellt; Smp. 150-152°; [a]^⁰ (Methanol, 0.265 %) = 72.5 ± 3.8°; UV (Methanol): λ (e) = 221 (44680), 231 (sh),

ΪΏ3Χ

266 (22560), 285 (20560), 330 (sh).

Beispiel 90: (4R,5S)-I,1,1-Trifluor-4-hydroxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-6(E),8(Z)-dien-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäuremethylester

Die Titelvurbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (4R,5R)-4,5-Epoxy-

2 ig 3 Ο J /

- 63 -

l,l,l-trifluor-12-(A-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-6(E),8(Z)-dien hergestellt; gelbes bei; R,. = 0.31 (Hexan/Essigester = 3:2).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (4R,5R)-4,5-Epoxy-l,1, l-trifluor-^-^-acetyl-S-hydroxy^-propylphenoxyJ-dodeca-öiE) ,8(Z)-dien

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-(4-Acetyl-3- Uj 'roxy-2-propyl-phenoxy)butyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel 62b) und ('+R,5R)-4,5-Epoxy-8,8,8-trifluor-oct-2(E)-enal (Beispiel 88a) hergestellt; gelbes OeI; R = 0.64 (Hexan/Essigester = 3:2).

Beispiel 91: (4R,5S)-I_T1,x-Trirluor-4-hydroxy-12-(4-acetvl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-6(E),8(Z)-dien-5-yl-7-thio-4-oxu 4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 90) hergestellt; Smp. 180-182°; [a]^° (Methanol), 0.292 %) = 77.1 ± 3.4°; UV (Methanol): λ (ε) -

ΙΠ3Χ

222 (47480), 231 (sh), 267 (24840), 285 (22120), 321 (15800).

Beispiel 92: (5R,6S)-5-Hydroxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-7(E),9(Z)-dien-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäuremethylester

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (5R,6R)-5,f-Epoxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-7(E),9(Z )-dien hergestellt; hellgelber Schaum; R_f = 0.43 (Hexan/Essigester = 1:1); [o]^° (Methanol), 0.150 %) = 22.0 + 6.7°; IR (Methylenchlorid): 3580, 2950, 1745, 1655, 1625, 1600 cm"¹.

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (4R,5R)-4,5-Epoxy-non-2(E)-enal

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ib aus (2R,3R)-2,3-Epoxyheptanol hergestellt; gelbes OeI; R_£ = 0.29 (Hexan/Essigester = 4:1); [B]Jj⁰ (Chloroform, 0.390 %) = 21.3 ± 2.6°; IR (Methylenchlorid): 2950, 2920, 2860, 1690, 1640, 1100, 970 cm"¹.

J-O. »>\U.. Vid'j '* -JC- ti 45 -i !J

2 3.36 1

- 64 -

b) (5R,6R)-5,6-Epoxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-7(E),9(Z)-dieri . .

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel ld aus 3-(4-acetyl-3hydroxy-2-propyl-phenoxy)propyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel Ic) und (4R,5R)-4,5-Epoxy-non-2(E)-enal hergestellt; hellgelbes OeI; [a]l° (Chloroform, 0.650 %)= 23.7 + 1.5°.

Beispiel 93; (5R,6S)-5-hydroxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-7(E), 9(. Z)-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carborisäure-Natriumsalz

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Me„hylester (Beispiel 92) hergestellt; Smp. 205-207°; [cf]^° (Methanol, 0.275 %) = 115.1 ± 3.6°; UV (Methanol): λ (ε) = 222 (50960), 232 (sh),

ΤΠ3Χ

267 (27400), 285 (24000), 321 (16400).

Beispiel 94: (5R,6S)-5-hydroxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-7(E),9( Z)-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-t.w -bonsäuremethylester

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (5S,6S)-5,6-Epoxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-7(E),9(Z)-dien hergestellt; farbloser Schaum; [a]*° (Methanol, 0.260 %)= 136.2 + 3.8°;

UV (Methanol): λ (ε) = 221 (48040), 271 (28320), 327 (13200). max

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (4S,5S)-4,5-Epoxy-non-2(E)-enal

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Ib aus (2S,3S)-^,?-Epoxyheptanol hergestellt; gelbes OeI: R. = 0.27 (Hexan/Essigester = 5:1; [cx]^⁰ (Chloroform, 0.325%) = 23.1 + 3.0°.

b) (5S,6S)-5,6-Epoxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-7(E),9(Z)-dien ·

Die Titelverbindung wird anal«-»" zu Beispiel Id aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)propyltriphenylphosphoniumbromid (Beispiel Ic) und

i·

-(- IJ -J <.! J

- 65 -

(4S,5S)-4,5-Epoxy-non-2(E)-enal hergestellt; hellgelbes OeI; [α]^° (Chloroform, 0.600 %)= 24.8 + 1.6°.

Beispiel 95: (5S,6R)-5-Hvdroxv-12-(4-acetyl-3-hydroxv-2-propvl-phenoxy)-dodeca-7(E),9(Z )-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 94) hergestellt; Smp. 204-206°; [et]*⁰ (Methanol, 0.570 %) = 121.1 ± 1.8°; UV (Methanol) ίλ^ίε) = 222 (.51240), 235 (sh), 267 (27360), 284 (21400), 320 (16400).

max

Beispiel 96: (5R,6S)-5-Hvdroxy-14-(4-acetyl-3-hvdroxv-2-propyl-phenoxv)-tetradeca-7(E),9(Z )-dien-6-yl-7-thio-4-ox_O-AH-l-benzopvran-2-carbonsäuremethvlester

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (5R,6R)-5,6-Epoxy-14-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-tetradeca-7(E),9(Z)-dien hergestellt; hellgelbes zähes OeI; [a]^° (Chloroform, 0.424 %) = 66.5 + 2.4°; UV (Chloroform): λ (ε) = 270 (28560), 288 (sh), 325 (15240). '

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

a) (5R,6R)-5,6-Epoxy-14-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-tetradeca-7(E),9(Z)-dien

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)pentyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel 29a) und (4R,5R)-4,5-Epoxy-non-2(E)-enal (Beispiel 92a) hergestellt; hellgelbes OeI; [ct]^° (Chloroform, 0.441 %) = 20.6 ± 2.3°.

Beispiel 97: (5R,6S)-5-Hvdroxv-14-(4-acetyl-3-hvdroxy-2-propyl-phenoxy)-tetradeca-7(E),9(Z )-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran 2-carbonsäure-Natriumsalz

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 96) hergestellt; Smp. 193-195°; [a]*° (Methanol, 0.284 %) = 71.1 + 3.5°. UV (Methanol): λ (ε) = 222 (49320), 232 (sh),

ΓΠ3λ

267 (25520), 286 (22680), 321 (16000).

2 3 3 dV7

- 66 -

Beispiel 98: (5S,6R)-5-Hvdroxv-l4-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-tetradeca-7(E),9(Z )-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsäuremethylester

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 aus (5S,6S)-5,6-Epoxy-14-(4-aceCyl-3-hyeroxy-2-propyl-phenoxy)-tetradeca-7(E), 9(Z)-dien hergestellt; hellgelbe zähe Masse; [a]*° (Chloroform, 0.463 %) = 79.0 + 2.2°. UV (Chloroform): λ (ε) = 270 (27120), 288 (sh),

ΓΠ3λ

326 (14960).

Das Ausgangsmaterial wird z.B:- wie folgt hergestellt:

a) (5S,6S)-5,6-Epoxy-14-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-tetradeca-7(E)9(Z)-dien

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel Id aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)pentyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel 29a) und (4S,5S)-4,5-Epoxy-non-2(E)-enal (Beispiel 94a) hergestellt; hellgelbes OeI; [ce]^° (Chloroform, 0.472 %) = 18.8 ± 2.1°.

Beispiel 99: (5S.6R)-5-Hvdroxv-l4-(4-acetvl-3-hvdroxy-2-propvl-phenoxy)-tetradeca-7(E),9(Z)-dien-6-vl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopvran-2-carbonsäure-Natriumsalz

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 98) hergestellt; Smp. 193-195°; [all⁰ (Methanol, 0.296 %) = 65.9 + 3.4°. UV (Methanol): λ (ε) = 222 (49760), 232 (sh),

max

267 (25800), 285 (22520), 320 (16000).

Beispiel 100: (5R.6S)-1,1,1-Trifluor-5-hvdroxv-14-(4-acetvl-3-hvdroxv-2-propvl-phenoxy)-tetradeca-7(E),9(Z)-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäuremethylester

Die Titelverbindung wird .analog zu Beispiel 1 aus (5R,6R)-5,6-Epoxy-1,1,1-trifluor-14-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-tetradeca-7(E),9(Z)-dien hergestellt; hellgelbes OeI; R_f = 0.32 (Hexan/Essigester 3:2).

Das Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt:

i. Öl :IUlI. i -J U J O La *.i *> "i -W

O ü "% 4 j ™? - 67 -

a) (5R,6R)-5,6-Epoxy-l,1,1-trifluor-14-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-tetradeca-7(E)9(Z)-dien

Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel ld.aus 3-(4-Acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)pentyl-triphenylphosphoniumbromid (Beispiel 29a) und (4R,5R)-4,5-Epoxy-9,9,9-trifluor-non-2(E)-enal (Beispiel 86b) hergestellt; gelbes OeI; R_£ = 0.72 (Hexan/Essigester =3:2).

Beispiel 101: (5R,6S)-I,1,1-Trifluor-5-hydroxy-14-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-tetradeca-7(E),9(Z)-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriunisalz

Die 'i.j.isjverbindung wird analog zu Beispiel 2 aus dem entsprechenden Methylester (Beispiel 100) hergestellt; UV (Methanol): λ (e) =

ins x

222 (48800), 235 (sh), 267 (25920), 285 (22920), 320 (16000).

Beispiel 102: In aneloger Weise wird in den Beispielen 1-77 beschrieben, kann man ferner herstellen

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-phenyl-ll-(4-acetyl-3ⁱ-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-undeca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzoypran-2-carbonsäure-

Natriumsalz'5 ^{!! ;}-'>^;;; ~ ' -' ·''.' ^:- ,-.·' . .* ^;

(IR,2S)-l-Hydroxy-l-phenyl-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz; ·

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-phenyl-9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-nona-3(E) , 5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriu."nsalz;

(1R,2S)-1-Hydroxy-1· (3-chlorphenyl)-9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-nona-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbon- säure-Natriumsalz;

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-chlorphenyl)-ll-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undeca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyian-2-carbonsäure-Natriumsalz;

π -ι -T'i-,i ,ι α Q q -t r. c ~" ;:». '

2 3 3 6 1

• - 68 - ·

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-fluorphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl- · phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz;

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-fluorphenyl)-9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-nona-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-ben2opyran-2-carbonsHure-Natriurnsalz;

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-fluorphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz;

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-fluorphenyl)-ll-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undeca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz; .

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-methoxyphenyl)-9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-nona-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz;

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-methoxyphenyl)-ll-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undeca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz;

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-carboxyphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-di-Natriumsalz;

(IR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-carboxyphenyl)-9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-nona-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-di-Natriumsalz;

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-carboxyphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-di-Natriumsalz;

.2 8 3 6 A

• - 69 -

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-carboxyphenyl)-ll-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-^:- phenoxy)-undeca-3(E) ,5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-e.arbonsäure-di-Natriumsalz;

C,lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-methoxycarbonylphenyl)-9-(A-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-nona-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo^4H-l-benzopyran-2-c.arbonsäure-Natriumsalz;

ClR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-methoxycarbonylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-^v propyl-phenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-A-oxo-4H-l-benzopyran-Z-carbonsäure-Natriumsalz;

ClR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-methoxycarbonylphenyl)-ll-(4-acetyl-3-hydroxy-2-p.ropyl-phenoxy)-undeca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-A-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz;

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3,4-dichlorphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz;

(IR,2S)-I-Hydroxyl-(2,4-dichlorphenyl)-l0-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriurasalz;

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3,4-dimethoxyphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz;

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(2,4-dimethoxyphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-deca-3(E).,5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz;

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(2,4-dimethylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz;

2 8 3 6

• - 70 - ·

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-dimethylaminophenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2- propyl-phenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz;

Beispiel 103: In analoger Weise wie in den Beispielen 1-101 beschrieben, kann man ferner folgende Verbindungen herstellen: (lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-bromphenyl)-8-(A-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz;

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-bromphenyl)-9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-nona-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-A-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz;

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-bromphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz; .

(lR,2S)-l-Hydroxy-l-(3-broinphenyl)-ll-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undeca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz;

(5R,6S)-1,1,l-trifluor-5-hydroxy-13-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-trideca-7(E),9(Z)-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz;

(5R,6S)-1,1,l-trifluor-5-hydroxy-15-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-pentadeca-7(E),9(Z)-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz;

(5R,6S)-5-hydroxy-l3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-trideca-7(E),9(Z)-dien-6-y1-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriumsalz;

• - 71 - ·

(5R,6S)-5-hydroxy-15-(A-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-pentadeca- · 7(E),9(Z)-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-AH-l-benzopyran-2-carbonsäure-Natriuinsalz;

(4R,5S)-l-Carboxy-4-hydroxy-ll-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undeca-6(E), SiZ

(4R,5S)-l-Carboxy-4-hydroxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-dodeca-6(E) , 8(Z)-dien-5-yl-7-thio-4-pxo-4H-l-benzopyran-2-carbons'aure-Dinatriumsalz;

(4R,5S)-l-Carboxy-4-hydroxy-13-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-trideca-6(E),8(Z)-dien-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-Dinatriumsalz;

C'4R,5S)-l-Carboxy-4-hydroxy-14-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-tetradeca-6(E),8(Z)-dien-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure Dinatriumsalz.

Beispiele der pharmazeutischen Zusammensetzungen und entsprechender fertiger Arzneimittelformen

Unter dem Ausdruck "Wirkstoff" ist nachstend eine erfindungsgemässe Verbindung der Formel I zu verstehen, insbesondere eine solche, die als Produkt in Beispielen 1-9 beschrieben ist, wie z.B. (IR,2S)-1-Hydroxyl-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E) ,5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäure-natriumsalz.

Beispiel A: Eine treibmittelhaltige, feststoffaerosolbildende Inhalationssuspension enthaltend 0,1 Gew.-% Wirkstoff

Zusammensetzung; Gew.-%

Wirkstoff, mikronisiert 0,1

Sorbitantrioleat 0,5

L 0. ,u.'vL i Ii 0 i i.' O (,!' «Ϊ ''.L ral

2 3 3 £

· - 72 - ·

Treibmittel A . '

(Trichlortrifluorethan) 4,4

Treibmittel B

(Dichlordifluormethan und 15,0

1^-Dichlortetrafluorethan) 80,0

Herstellung: Der Wirkstoff wird unter Feuchtigkeitsausschluss mit Hilfe eines üblichen Homogenisators unter Zusatz des Sorbitantrioleats im Trichlortrifluorethan suspendiert, die Suspension in einen mit Dosierventil versehenen Aerosolbehälter abgefüllt; dieser wird verschlossen und unter Druck mit dem Treibmittel B aufgefüllt.

Beispiel B: Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wässrige Lösung eines Wirkstoffes in Form dessen Natrium- oder Kalium-salzes.

Zusammensetzung

Wirkstoff (K- oder Na-SaIz) 2000 mg

Ethylendiamintetraessigsäure-

Dinatriumsalz 10 mg

Benzalkoniumchlbrid 10 mg

Wasser, frisch destilliert ad 100 ml

Herstellung: Der Wirkstoff wird in etwa 60 ml frisch destilliertem Wasser gelöst und der Stabilisator (Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz) und das Konservierungsmittel (Benzalkoniumchlorid) hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Druckfläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen. Das Treibmittel wird nach Bedarf gasförmig unter Druck oder in flüssiger Form zugegeben.

*. Q. itn'. i.. i v< V V i> Vi «J t J "Ji rsj

2 83417

• - 73 - '

ANHANG - PHARMAKOLOGISCHE TESTMETHODEN Heerschweinchen-Bronchokonstriktionstest (in vivo, Aerosol); .

Man anästhetisiert männliche, 400-700 g schwere Meerschweinchen intraperitoneal mit 1.4 g/kg Urethan und führt eine Polyethylenkanule in die Vena jugularis ein. Eine zweite Polyethylenkanule wird in die Trachea eingeführt. Mittels einer in die Speiseröhre eingeführten Kanüle, welche mit einem Statham-Druck-Transduktor verbunden ist, wird der Druck in der Speiseröhre aufgezeichnet. Das Tier wird in eine luftdicht verschliessbare Plexiglaskammer gelegt, die mit einer Fleisch¹sehen Röhre Nr. und einem Validyne-Transducer MP 45-1 verbunden ist. Mit dieser Anordnung wird der Flow gemessen.

Nach der chirurgischen Präparierung der Versuchstiere wartet man eine gewisse Zeit, damit die pulmonalen Funktionen sich stabilisieren können. Die zu testende Verbindung wird anschliessend gemäss dem nachfolgenden Protokoll verabreicht. Die Versuchstiere werden während einer Minute einer 1-prozentigen Aerosollösung der zu testenden Verbindung (Gew/Vol) oder destilliertem Wasser (zu Kontrollzwecken) ausgesetzt. Für alle Testverbindungen, welche durch Inhalation verabreicht werden, verwendet man ein Monaghan-Ultraschall-Sprühgerät (Modell 670) dessen Partikelgrösse sich zwischen 1 und 8 Mikron bewegt mit einem Hauptanteil von 3 Mikron.

Wässrige Lösungen werden jeweils frisch hergestellt und mit einem 0n-stream drug vial in die Kammer des Sprühgeräts eingeführt. Der produzierte Sprühnebel wird den Versuchstieren über eine Glaskammer von 65 ml Inhalt, die mit einer Kanüle mit der Trachea verbunden wird, verabreicht. Nach Ablauf .der Behandlungszeit wird mit einem zweiten Monaghan-Ultraschall-Sprühgerät (Modell 670) und über eine gleiche Glaskammer LTDi₄ (0,3 pg/ml) während 2 Minuten verabreicht.

2 Β 3 6 ι J

- 74 -

Es wird die Abnahme der Compliance in der 3. Minute nach LTDi,-Applikation abgelesen und zwar wird der Mittelwert von drei Tieren mit dem Mittelwert von drei Kontrolltieren verglichen und die prozentuale Hemmung der Compliance nach folgender Formel errechnet:

(100 - Compliance Präparat) · 100 % Hemmung = 100 - -

(100 - Compliance Kontrolle)

Werden unterschiedliche Wirkstoffkonzentrationen untersucht, so wird die prozentuale Hemmung für jede Konzentration aufgezeichnet, und zwar wird der log Konzentration auf der Abszisse gegen die prozentuale Hemmung auf der Ordinate aufgetragen. Die IC50 wird dann durch lineare Regressionsanalyse ermittelt.

In vitro-Test zur Bestimmung der Hemmung der Phospholipase A? aus menschlichen Leukozyten

Keutrophile polymorphkernige menschliche Leukozyten werden ausgehend von "Buffy coats" durch mehrstufige fraktionierte Sedimentation isoliert und tiefgefroren. Die Phospholipase A2 wird aus der Zellsuspension durch Homogenisieren unter Zusatz von eiskalter 0.36 N H2SO1, in 2N NaCl extrahiert und der nach Zentrifugation bei 10Ό00 χ g erhaltene Ueberstand gegen Natriumacetatpuffer pH 4.5 dialysiert

Für die Bestimmung der Enzymaktivität wird Enzym (10-30 pg Protein) in 0.1 M Tris/HCl-Puffer pH 7 unter Zusatz von 1 inM CaCl2 und Substrat, bestehend aus biosynthetisch mit ^ll4 C-Oelsäure radioaktiv markiertem Phospholipiden (2 μΜ) von Escherichia coli bei 37° während 1 Stunde inkubiert. Die Reaktion wird abgestoppt durch Zugabe von Dole-Reagens (Isopropanol/Heptan/lN H2S0i, 40:10:1, v/v) und die durch Phospholipase A2 selektiv freigesetzte ¹¹¹C-OeISaUTe extrahiert. Ebenfalls mitextrahiertes Substrat wird durch Filtration des Extraktes durch eine Säule von Kieselgel vollständig entfernt. Die Bestimmung der ¹¹¹C-OeISaUTe im Eluat erfolgt durch Radiometrie.

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; 2 8 3 6 ί

• - 75 - ·

Zur Ermittlung einer Hemmwirkung von Prüfsubstanzen auf die Phospholipase A2 werden diese als Lösungen in Wasser, Dimethylsulfoxid (Endkonzentration im Ansatz bis 5 %, v/v) oder Ethanol (Endkonzentration im Ansatz bis 2.5 % v/v) dem Inkubationsumsatz zugesetzt. Die Wirkungsstärke der Prüfsubstanzen wird ausgedrückt durch die IC50, d.h. die Konzentration, welche eine Hemmung von 50 % der Kontrollaktivität bewirkt. Die IC50 wird graphisch ermittelt durch Auftragen der prozentualen Hemmung auf der Ordinate gegen den log der Konzentration (μΜ) auf der Abszisse.

Unter den beschriebenen Versuchsbedingungen hemmt Mepacrin die Phospholipase Az mit einer IC₅₀ von 1600 μΜ.

In vitro-Test zur Bestimmung der Hemmung der Phospholioase C aus menschlichen Thrombozvten

Menschliche Thrombozyten werden aus "Buffy coats" durch fraktionierte Zentrifugation gewonnen und anschliessend tiefgefroren. Die Phospholipase C wird durch Ultraschallbehandlung der Zellsuspension freigesetzt und findet sich nach Ultrazentrifugation (150Ό00 χ g während 1 Stunde) in löslicher Form im Ueberstand.

Für die Bestimmung der Enzymaktivität wird Enzym (20-100 μg Protein) in 0.025 M Tris/Maleat-Puffer pH 6 unter Zusatz von 0.2 mM CaCl₂ und 0.02 mM radioaktiv markiertem Substrat, Phosphatidyl-[* "* C]-inosit, bei 37° während 5 Minuten inkubiert. Die Reaktion wird abgestoppt durch Ausschütteln mit CHCI3/CH3OH 2:1 (v/v). Dabei wird unverbrauchtes Substrat in die organische Phase extrahiert, während das Reaktionsprodukt ^lk C-Inositphophat in der wässrigen Phase verbleibt und durch Radiometrie eines Aliquots gemessen werden kann.

Zur Ermittlung einer Hemmwirkung von Prüfsubstanzen auf die Phospholipase C werden diese als Lösungen in Wasser, Dimethylsulfoxid (Endkonzentration im Ansatz bis 5 %, v/v) oder Ethanol (Endkonzentration im Ansatz bis 2.5 %, v/v) dem Inkubationsansatz zugesetzt. Die Wirkungsstärke der Prüfsubstanzen wird ausgedrückt durch die IC50, d.h. die Konzentration, welche eine Hemmung von 50 % der Kontrollaktivität

d. u \n\\L i ^ 3 «i ^^ υ υ · ·' ^ι-ΐ · «>

. " 2Q3-S-I7

• - 76 - ·

bewirkt. Die IC₅₀ wird graphisch ermittelt durch Auftragen der prozentualen Hemmung auf der Ordinate gegen den log der Konzentration (μΜ) auf der Abszisse. · .

Unter den beschriebenen Versuchsbedingungen hemmt Mepacrin die. Phospholipase C mit einer IC50 von 20 μΜ.

O. mil/.. I j α 1ί * D α J ii =1 _N

Claims (88)

1. -77-

   Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Alkanophenone der allgemeinen Formel

   0
   ¹ j -jjr-X-alk-CCH-CH) -CH-CH-R₅ (I),

   R₅-U Il Il

   It

   worin R^ gegebenenfalls fluoriertes Niederalkyl bedeutet, R₂ Wasserstoff, gegebenenfalls fluoriertes Niederalkyl oder Niederalkenyl darstellt, X Niederalkylen, Oxy, Thio oder eine direkte Bindung bedeutet, alk Niederalkylen darstellt, η für 1 oder 2 steht, R^ unsubstituiertes oder durch gegebenenfalls fluoriertes Niederalkyl, veräthertes oder verestertes Hydroxy, gegebenenfalls niederalkyliertes Amino und/oder gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls fluoriertes oder durch gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy substituiertes Niederalkyl bedeutet, R^, gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy oder f-Tetrazolyl darstellt und Rr für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Epoxid der Formel

   11

   110'"

   I -H-X-alk-(CH=CH) -CH CH-R_x (II),

   "V
   R₂

   t 83 51 7

   worin E_x., E₂, X, alk, η land E, obige Bedeutungen haben, mit einem Thiol der Formel

   HS . 0 E,
   N S \ / \ / ^

   E.-4- i i (in),

   Il

   worin E^ und Er obige Bedeutungen haben, oder einem Salz davon umsetzt und gewünschtenfalls eine verfahrensgemäß erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt, ein verfahrensgemäß erhältliches Stereoisomerengemisch in die Komponenten auftrennt und/oder eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin E_x. Niederalkyl und E₂ gegebenenfalls fluoriertes Niederalkyl oder Niederalkenyl darstellt, und ihre Salze hergestellt werden.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin E_x, Niederalkyl oder Mono-, Dioder Polyfluorniederalkyl bedeutet, E₂ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Mono-, Di- oder Polyfluorniederalkyl darstellt, X Niederalkylen, Oxy oder Thio darstellt, alk Niederalkylen bedeutet, E^ unsubstituiertes oder durch / Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Carboxy, Niederalkoxy-

   . carbonyl, Amino, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylamino, Carbamyl, N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, Niederalkyl, Mono-, Di- oder Trifluorniederalkyl^ Carboxyniederalkyl, Niederalkoxy carbonylniederalkyl, Carbamylniederalkyl oder N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl-niederalkyl bedeutet, E^ Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, 5-Tetrazolyl, Carbamyl,

   I 3 3 6 1 7 - 73-

   N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylcarbamyl oder ggf. im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/ oder Trifluormethyl substituiertes N-(Benzolsulphonyl)-carbamoyl bedeutet und R₁- für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und ihre Salze hergestellt werden.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R,. Niederalkyl bedeutet, und ihre Salze hergestellt werden.
5. 5. Verfahren nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R^ C^-C^-Alkyl oder _ω, ω , d Trifluor-C^-C^-alkyl bedeutet, R₂ Wasserstoff,.C^-C^-Alkenyl oder w,ω ,ü -Trifluor-C^-C^-alkyl darstellt, X G^-C,-Alkylen, Oxy oder Thio darstellt, alk geradkettiges Cg-Cg-Alkylen darstellt, η für 1 oder 2 steht, R^ unsubstituiertes oder durch C^j-G^-Alkyl, C^-C^-Alkoxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35» Trifluormethyl, Carboxy und/oder C^-C^-Alkoxycarbonyl, substituiertes Phenyl, C^-Cg-Alkyl, ο , ω , co -

   - Trifluor-C₂-C,--alkyl, Carboxy-C^C^-alkyl oder C^-C^- Alkoxycarbonyl-Co-Gc-alkyl bedeutet, R^ Carboxy oder N-(Benzolsulphonyl)carbamyl bedeutet, und Rc- für Wasserstoff steht, und ihre Salze hergestellt werden.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R_x, C^-C^-Alkyl bedeutet, und ihre Salze hergestellt werden.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 5» dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin die Gruppe X in p_ara-Stellung zur R^.-C(=0)-Gruppe gebunden ist, und ihre Salze hergestellt werden.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4 und 6, dadurch gekennzeichnet,, daß Verbindungen der. Formel I, worin die Gruppe X in para-Stellung; zur R^-CC=O)-Gruppe gebunden ist, und ihre Salze hergestellt werden.

   V » '< A \
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel

   Il

   i j oh

   • · I

   HO^/ \/ ^NX-alk-(CH=GH^-CH-CH-E₅ (Ia),

   R.-4— Il Il ^

   worin R_x. C_xJ-C^-Alkyl bedeutet, R₂ 0,,-C^-Alkyl, C₂-C^-J oder «, ω , cj -Trif IuOr-C_x.-C^-alkyl darstellt, X C^-C^-Alkylen, Oxy oder Thio darstellt, alk geradkettiges C^-C^-Alkylen darstellt, in der -A- C^-C^-Alkylen, Phenylen oder eine direkte Bindung bedeutet und R^i C_x.-C,-Alkyl, Trifluormethyl, Carboxy oder C_x^-C^,-Alkoxycarbonyl bedeutet, R^. Carboxy oder N-(Benzolsulphonyl)carbamyl bedeutet, und Rj- für Wasserstoff steht, und ihre Salze hergestellt werden.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel

    Il

    ^Ei/Y^X|j ?^H

    /^X-SIk-(CH=CH)_n-CH-CH-R, (Ia),

    ₅^ Il I

    2 33 Si j

    worin E. C.-G^-Alkyl, bedeutet, R₂ C^-C^-Alkyl darstellt, X für Oxy steht, alk C₂-C₆-Alkylen darstellt, η für 1 oder 2 steht, R, durch C.-C^-Alkyl, C.-C^-Alkoxy, Halogen der Stomnummer bis und mit 35» Trifluormethyl oder C^-C^- Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl, Cp-Cg-Alkyl, ω, ω ,to Trifluor-C^-Cc-alkyl oder C^-C^-Alkoxycarbonyl-C^-C^-alkyl bedeutet, R^ .Carboxy bedeutet, und R_n- Wasserstoff ist, und ihre Salze hergestellt werden.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 9j dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel Ia, worin R^ C^-C^-Alkyl, bedeutet, R₂Cj-C^-Alkyl darstellt, X für Oxy steht, alk Cg-Cg-Alkylen darstellt, η für 1 oder 2 steht, R, eine Gruppe, der Formel -A-R₅I darstellt, in der -A- für C^-C^-Alkylen oder Phenylen steht und R,_t C^C^-Alkyl, Trifluormethyl oder C^j-C^-Alkoxycarbonyl bedeutet, R^ Carboxy oder N-(Benzolsulphonyl)-carbamyl bedeutet, und E₁- Wasserstoff ist, und ihre Salze hergestellt werden.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel Ia, worin R_x. 0,,-C^-Alkyl, bedeutet, Ep

    • C^-C^-Alkyl darstellt, X für Oxy steht, alk C₂-Cc-Alkylen darstellt, η für 2 steht, R, durch C^-C^-Alkyl, wie Methyl, Trifluormethyl oder C^-C^-Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl, C ,-C ,--Alkyl, co, ω , ω-Trifluor-C^-C^-alkyl oder C^-C^-Alkoxycarbonyl-Cyj-C^-alkyl bedeutet, R^ Carboxy bedeutet, und Er Wasserstoff ist, und ihre Salze hergestellt werden.
13. 13. VerfahrenIiach einem der Ansprüche 1, 3» 5 und 7» dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin X für Oxy steht, und ihre Salze hergestellt werden.

    if 'J 'J .' /
14. 14. Verfahren nach, einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I bzw. Ia, worin X für Oxy steht, und ihre Salze hergestellt werden.

    15· Verfahren nach einem der Ansprüche 9 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I bzw. Ia, worin X'für Oxy steht, und ihre Salze hergestellt werden.
15. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin η für 2 steht, und ihre Salze hergestellt werden.

    17· Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, .10 und 14, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I bzw. Ia, worin η für 2 steht, und ihre Salze hergestellt werden.
16. 18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 9 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I bzw. Ia, worin η für 2 steht, und ihre Salze hergestellt werden.

    19« Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 13 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin R, m-C^-C^-Alkylphenyl oder m-Trifluormethylphenyl, R^ Carboxy und R,- Wasserstoff bedeutet, und ihre Salze hergestellt werden. .
17. 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 und 1.7, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I bzw. Ia, worin R, m-C^-C^-Alkylphenyl oder m-Trifluormethylphenyl, R^ Carboxy und Rr Wasserstoff bedeutet, und ihre Salze hergestellt werden.
18. 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 9, 15 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I bzw. Ia, worin R, m-CpC^-Alky!phenyl oder m-Trifluormethylphenyl, R^

    U νΐ O ι J

    Carboxy und R_n- Wasserstoff "bedeutet, und ihre Salze hergestellt werden.
19. 22. Verfahren nach einem der Ansprüche i, 3» 5> 7» 13» 16 und 19, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin die dem Rest alk benachbarte Doppelbindung des Restes -(CH=CH) - in (Z)-, d. h. cis-Konfiguration und die ggf. vorhandene zusätzliche Doppelbindung des Restes -(CH=CH) in (E)-, d. h. trans-Konfiguration vorliegt, und ihre Salze hergestellt werden.
20. 23. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, und 20, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I bzw. Ia, worin die dem Rest alk benachbarte Doppelbindung des Restes -(CH=CH) - in (Z)-, d. h. cis-Konfiguration und die ggf. vorhandene zusätzliche Doppelbindung des Restes -(CH=CH)_n- in (E)-, d. h. trani
    ihre Salze hergestellt werden.

    -(CH=CH)_n- in (E)-, d. h. trans-Konfiguration vorliegt, und
21. 24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 9» 15* 18 und 21, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I bzw. Ia, worin die dem Rest alk benachbarte Doppelbindung des Restes -(CH=CH)- - in (Z)-, d. h. cis-Konfiguration und die ggf. vorhandene zusätzliche Doppelbindung des Restes -(CH=CH)_n- in (E)-, d. h. trans-Konfiguration vorliegt, und ihre Salze hergestellt werden.

    25- Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3, 5, 7, 13» 16, 19 22, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, worin das mit dem Schwefelatom verbundene Ketten-C-Atom (S)- und das die Hydroxygruppe tragende Ketten-C-Atom (R)-Konfiguration besitzt, und ihre Salze hergestellt werden
22. 26. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 17» 20 und 23, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I "bzw. Ia, worin das mit dem Schwefelatom verbundene Ketten-C-Atom (S)- und das die Hydroxygruppe tragende Ketten-C-Atom (R)-Konfiguration besitzt, und ihre ' Salze hergestellt werden.

    27· Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 9» 15» 18, 21 und 24, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I bzw. Ia, worin das mit dem Schwefelatom verbundene Ketten-C-Atom (S)- und das die Hydroxygruppe tragende Ketten-C-Atom (R)-Konfiguration besitzt, und ihre Salze hergestellt werden.
23. 28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propy!phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethyl-ester hergestellt wird.

    29· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
24. 30. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

    (1S,2R)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-ac etyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.
25. 31. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1S,2R)-I-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.

    i°S ,- "" / Λ
26. 32. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1E,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-hex-3(Z)-en-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-TDenzopyrancarbonsäuremethylester hergestellt wird.
27. 33. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy~1-(3-trifluormethylphenyl)-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-hex-3(Z)-en-2yl-7-thio-4-oxo-4-H-1-benzopyran-2-car"bonsäure hergestellt wird.
28. 34. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß (iS,2E)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-6--(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-hex-3(Z)-en-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyrancarbonsäuremethylester hergestellt wird.

    .35· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß CiS,2R)-1-Hydroxy-r^y1-(3-trifluormethylphenyl)-6-(4-acetyl-3~hydroxy-2-propylphenoxy)-hex-3(Z)-en-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
29. 36. Verfahren nach Anspruch.'!, dadurch gekennzeichnet, daß (1E,2S)-1-Hydroxy-1-(3-methylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-i-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    37· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-methylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
30. 38. Verfahren nach Anspruch Ί, dadurch gekennzeichnet, daß (1S,2R)-1-Hydroxy-1-(3-methylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    <5 (s> ~

    39· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1S,2R)-I-Hydroxy-1-(3-methylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E), 5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
31. 40. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

    (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-methylphenyl)-6-(4-acety1-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-hex-3(Z)-en-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-be'nzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.
32. 41. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß C^/lE,2S)-1-Hydroxy-^yl-(3-methylphenyl)-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-hex-3(Z)-en-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1- benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
33. 42. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-I-Hydroxy-1-(3-methoxycarbonylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-?-thio-4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    43· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-I-Hydroxy-1-(3-methoxycarbonylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-0x0-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
34. 44. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1S,2R)-I-Hydroxy-1-(3-methoxycarbonylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E)-5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyrazL-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.
35. 45. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1S,2E)-I-Hydroxy-1-(3-methoxycarbonylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-^/l-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
36. 46. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-I-Hydroxy-1-(3-methoxycarbonylphenyl)-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-hex-3(Z)-en-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.
37. 47. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

    (1R,2S)-I-Hydroxy-1-(3-methoxycarbonylphenyl)-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-hex-3( Z)-en-2^1-7-^10-4-0X0-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
38. 48. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-carboxyphenyl)-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy ) -hex- 3(Z ) -en-2^1-7-^10-4-0X0-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure oder ihres Dinatriumsalzes hergestellt wird.
39. 49. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1S,2E)-I-Hydroxy-1-(3-methoxycarbonylphenyl)-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propy!phenoxy)-hex-3(Z)-en-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.
40. 50. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

    (1S,2E)-1-Hydroxy-1-(3-methoxycarbonylphenyl)-6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-hex-3(Z)-en-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
41. 51. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (4R,5S)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-11-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undeca-6(E),8(Z)-dien-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    2 -8 3 6 ί

    -Mr:.. -- :
42. 52. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (4R, 5S)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-11-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undeca-6(E) , 8(Z)-dien-5-yl-7-- thio-4-oxo-4Ξ-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.

    53· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

    (4S,5R)-1,1,1-Trifluor-^-hydroxy-ii-C^-acetyl-J-hydroxy-• 2-propylphenoxy)~undeca-6(E),8(Z)-dien-5-yl-7-"bhio-4-oxo-4H-i-benzopyran~2-carl>onsäureiiiethylester hergestellt wird.
43. 54. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (4S,5R)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-11-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undeca-6(E),8(Z)-dien-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.

    55· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (4R,5S)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-non-6(Z)-en-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-"benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.
44. 56. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (4R,5S)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-non-6(Z)-en-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.

    57· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5R,6S)-5-Hydroxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) dodec-7(Z)-en-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.
45. 58. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5R,6S)-5-Hydroxy-12-(4-ac ety1-3-hydroxy-2-propylphenoxy) dodec-7(Z)-en-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.

    2 83 6

    59· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5S,6R)-5-Hydroxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-dodec-7-(Z)-en-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.
46. 60. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

    (5S,6R)-5-Hydroxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-dodec-7(Z)-en-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt Wird.
47. 61. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (4R,5S)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-11-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undec-6(Z)-en-5-yl-7-thio-4-oxo,-'4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.
48. 62. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (4R,5S)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-11-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undec-6(Z)-en-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.

    63· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5R,6S)-5-Hydroxy-i0-(4-ac etyl-3-hydroxy-2~propylphenoxy)-dec-7(Z)-en-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.
49. 64. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5R,6S)-5-Hydroxy-IO-(4-ac etyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-dec-7(Z)-en-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.

    65· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5S,6R)-5-Hydroxy-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deo-7(Z)-en-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    it C J t*

    -30-
50. 66. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5S,6R)-5-Hydroxy-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-dec-7(Z)-en-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.

    67· "Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5S»6R)-5-Hydroxy-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propy!phenoxy)-dec-7(Z)-en-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-(N-benzolsulfonamidyl)carboxamid hergestellt wird.
51. 68. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-8-(3-acetyl-4-hydroxy-5-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4-H-1~benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    69· "Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (iR,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-8-(3-acetyl-4-hydroxy-5-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)~dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
52. 70. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (4RS,5SR)-1-Methoxy-carbonyl-4-hydroxy-9-(4-acety-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-non-6(Z)-en-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.
53. 71. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (4RS,5SR)-1-Carboxy-4-hydroxy-9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-non-6(Z)-en-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure oder ihres Dinatriuiasalzes hergestellt wird.
54. 72. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3(E)»5(Z)-dien-2-yl-7-^liio-

    2 d 3 6

    4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäureinethylester hergestellt wird.

    73. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethy!phenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3-(E), 5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
55. 74. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-methylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    75·' Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-hydroxy-1~(3-methylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4~oxo-4H-1-benzopyran-2-carbo.nsäure hergestellt wird.
56. 76. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1S,2E)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-'10-(4-acetyl-3-hydroxy-2~propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    77· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1S,2R)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4~oxo-4H-'1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
57. 78. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R, 2S)-I-Hy droxy-1-(3-trif luormethylphenyl)-8-[4~acetyl-3-hydroxy-2-(3 ,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy!-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4—oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    79· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1E,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-8- [4-acetyl-3-hydroxy-2-(3i3>3-trifluorpropyl)-phenoxy] -octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio—ⁱi—oxo-4H-1-'benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
58. 80. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1E,2S)-1-Hydroxy-1-(3-methy!phenyl)-8-[4-acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy] -octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.
59. 81. Verfahren nach Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß

    (1E,2S)-1-Hydroxy-1-(3-methylphenyl)-8-[4~acetyl-3-hydroxy-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-phenoxy] -octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-car'bonsäure hergestellt wird.
60. 82. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1E,2S)-I-Hydroxy-1-(2-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-'tiiio-4-oxo-4-H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethyl-ester hergestellt wird.
61. 83. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1E,2S)-1-Hydroxy-1-(2-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien2-yl-7-thio-4-oxo—4-H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
62. 84. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1S,2E)-1-Hydroxy-1-(2-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    2 3361?

    85· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1S,2R)-1-Hydroxy-1-(2-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio~4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
63. 86. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-I-Hydroxy-1-(4-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.
64. 87. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-I-Hydroxy-1-(4-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4~oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
65. 88. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1S,2R)-1-Hydroxy-1-(4-trifluormethylphenyl)-S-(4-acetyl-3-hydroxy-3-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    89- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1S,2R)-1-Hydroxy-1-(4-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
66. 90. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(Z)-en-2-yl-7-thio-4-OXO-4H-1-b enzopyran-2-c arbonsäuremethyle st er herge st eilt wird.
67. 91. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (iE_>2S)-1-Hydroxy-1-(5-trifluormethylphenyl)~8-(4-acetyl-3-hydroxy-2^propyl-phenoxy)-octa-3CZ)-en-2-yl-7-thio-4-oxo—4-H-1-benzopyran-2-cart)onsäure hergestellt wird.
68. 92. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-nona-3(S),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    93· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1E,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-9-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-nona-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-"1--benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.

    94-. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-11-(4~acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undeca-3(E),5(Z)-dien^-yl-V-thio-^-oxo^H-i-benzopyran^-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    95· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-11-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-undeca-3(E),5(Z)-dien^-yl^-thio-^-oxo-^-H-i-benzopyran^-carbonsäure
    hergestellt wird.
69. 96. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-phenyl-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    97· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-phenyl-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E)_t5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-" i-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
70. 98. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1E,2S)-1-Hydroxy-1-(3-chlorphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    99· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (iE,2S)-1-Hydroxy-1-(3-chlorphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
71. 100. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1E,2S)-1-Hydroxy-1-(3-chlorphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio~Ψ-οχο-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.
72. 101. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1S,2S)-.1-Hydroxy-1-(3-chlorphenyl)-10-C4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4~oxo-4H~1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
73. 102.Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-I-Hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.
74. 103. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (iR,2S)-1-Hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)-8-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
75. 104. Verfahren nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-deca-3(E)»5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-"benzopyran-2-carTDonsäuremethylester hergestellt wird.
76. 105. Verfahren nach Anspruch 1,.dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)-10(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-deca-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo—4H-1-benzopyran-2-cart>onsäure hergestellt wird.
77. 106. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-trif luoracetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy.)«&cta-3(E),

    methylester hergestellt wird.
78. 107. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-I-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-trifluoracetyl-3-hydroxy-phenoxy)-octa-3(E)»5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-car"bonsäuremethylester hergestellt wird.
79. 108. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (1R,2S)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-trifluoracetyl-3-hydroxy-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-"benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.

    109· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß C1R,2S)-I-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-8-(4-trifluoracetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-octa-3(E),5(Z)-dien-2-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.

    2 Ö 3 δ
80. 110. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5R,6S)-1,1,1-Trifluor-5-hydroxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-7(E),9(Z)-dien-6-yl-7~thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carTDonsäuremethylester hergestellt wird.

    Ί11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5R,6S)-1,1,1-Trifluor-5-hydroxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-7(E),9(Z)-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-"benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
81. 112. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (4E,5S)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-13-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-trideca-6(E),8(Z)-dien-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    113· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (4R,5*0-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-13-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-trideca-6(E),8(Z)-dien-5-yl-7-thio-4-oxo-• 4H-1-"benzopyran-2-car"bonsäure hergestellt wird.
82. 114. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (4R,5S)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-13-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-6(E),8(Z)-dien-5-yl-7-"fchio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    115· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (4R,5S)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-6(E),8(Z)-dien-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
83. 116. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5R,6S)-5-Hydroxy-12-(4-acetyl^3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-7(E),9(Z)-dien-5-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    117- Verfahren nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß C5R,6S)-5-hydroxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy) dodeca-7(E),9(Z)-dien-6-yl-7-tliio-4-oxo-4H-1-'benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
84. 118. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5R,6S)-5-hydroxy-12-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)

    2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    119- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5S,6R)-5-hydroxy-12~(A~acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-dodeca-7(E),9(Z)~dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4-H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
85. 120. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5R,6S)-5-Hydroxy-14-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-tetradeca-7(E),9(Z)-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.
86. 121. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

    (5R,6S)-5-Hydroxy-14-(4-ac ety1-3-hydröxy-2-propyl-phenoxy)-tetradeca-7(E),9(Z)-dien-6-yl-7~thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
87. 122. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5S,6R)-5-Hydroxy-14-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-tetradeca-7(E),9(Z)-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure-methylester hergestellt wird.

    123· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5S,6R)-5-Hydroxy-14-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-tetradeca-7(E),9(Z)-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.

    124-, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5R,6S)-1,1,1-Trifluor-5-hydroxy-14-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-tetradeca-7(E),9(Z)-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäuremethylester hergestellt wird.

    125· "Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (5R,6S)-1,1,1-Trifluor-5-hydroxy-14-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propyl-phenoxy)-tetradeca-7(E),9(Z)-dien-6-yl-7-thio-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure hergestellt wird.
88. 126. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 27» 29» 31» 33» 35» 37, 39, 41, 43, 45, 47, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 69, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 108, 109» 111, 113, 115, 117» 119, 121, und 125, dadurch gekennzeichnet, daß man das Natriumsalz der verfahrensgemäß erhältlichen Verbindung der Formel I bzw. Ia herstellt.