JPH0532580A - 新規リグナンおよび該リグナンを有効成分とする免疫抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】自己免疫疾患等の治療薬として有用な医薬品を
提供する。 【構成】シナレンギョウ等に含有されるアークチゲニン
から誘導される、式Ｉで表わされる新規リグナン類およ
び該リグナン類を有効成分とする免役抑制剤。 （式中、Ｒ_１は水素原子、メチル基、アセチル基または
ＣＯ−Ａを示し、Ｒ_２は酸素原子、硫黄原子、カルボニ
ル基、−ＳＯ_２−または−Ｓ−Ｓ−を示し、Ｒ_３および
Ｒ_４はそれぞれ水素原子、水酸基、ＢまたはＲ_３および
Ｒ_４が一緒になって酸素原子、硫黄原子を示す。ただ
し、Ａは式Ａであり、Ｂは−ＣＨ_２−ＣＯ−（ＣＨ_２）
_４−ＣＨ_３である。） 【効果】該リグナン類は、ヒトリンパ球増殖抑制作用を
有し、安全性が高いことから全身性エリトマトーデス、
慢性関節リウマチ等の膠原病、糸球体腎炎、多発性筋
症、自己免疫性溶血性貧血等のいわゆる自己免疫疾患の
治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒトリンパ球増殖を抑
制し、自己免疫疾患等の治療薬として有用なリグナンに
関する。

【０００２】

【従来の技術および課題】リグナン類は、天然物として
動植物界に広範に存在している化合物であり、これらリ
グナン類は抗腫瘍活性を始めとして有用な薬理活性を有
することも明らかになっている。

【０００３】現在免疫抑制剤は、臨床上移植臓器の生着
のため使われるほか、全身性エリトマトーデス、慢性関
節リウマチ等の膠原病、糸球体腎炎、多発性筋症、自己
免疫性溶血性貧血等のいわゆる自己免疫疾患の治療に用
いられている。

【０００４】これまで臨床的に使用されている免疫抑制
剤としては、ハイドロコーチゾン等のステロイド類、ア
ザチオプリン等のプリン誘導体、サイクロフォスファミ
ド等のアルキル化剤があるが、白血球数、血小板数減少
等の骨髄機能抑制、胃腸障害、無精子症等の生殖機能障
害等が副作用として報告されている。

【０００５】そこで、副作用のない、あるいは既存の薬
剤と併用して副作用を軽減させるような免疫抑制剤の開
発が望まれていた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の課題
を解決すべく鋭意検討した結果、下記式で表されるリグ
ナン類を誘導することに成功し、該リグナン類の薬理活
性を調べたところ、ヒトリンパ球増殖抑制作用を有する
ことを見いだした。また、これらリグナン類は安全性も
高いことから、求めていた免疫抑制剤として有用であ
り、これら知見により本発明を完成するに至った。

【０００７】すなわち本発明は、下記式I (式中、R₁は水素原子、メチル基、アセチル基またはCO-
Aを示し、R₂は酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、R₃
およびR₄はそれぞれ水素原子、水酸基、BまたはR₃およ
びR₄が一緒になって酸 素原子、硫黄原子を示す。ただし、Aは であり、Bは である。ただし、R₁が水素原子、R₂が酸素原子であって
R₃およびR₄がともに水素原子またはR₃およびR₄が一緒に
なって酸素原子の場合、R₁がメチル基、R₂が酸素原子で
あってR₃およびR₄がともに水素原子、R₃およびR₄のどち
らか一方が水酸基またはR₃およびR₄が一緒になって酸素
原子の場合ならびにR₁がアセチル基、R₂が酸素原子であ
ってR₃およびR₄が一緒になって酸素原子の場合を除
く。)で表されるリグナン(以下、本発明の化合物とい
う。)および該リグナンを有効成分とする免疫抑制剤で
ある。

【０００８】本発明の化合物は、シナレンギョウ(F.vir
idissima)等に含有されるアークチゲニンを例えば以下
に示した1から11の反応を適宜組み合せることによって
得ることができる。

【０００９】1.還元反応 2.開環反応 3.ブロム化 4.環化反応 5.酸化反応 6.メチル化 7.アセチル化 8.チオロラクトン化 9.チオラクトン化 10.ジチオラクトン化 11.エステル化

【００１０】また、原料として3,4-ジメトキシジヒドロ
シンナミックアシッドを用い、これを常法に従って2分
子をカップリングすることにより得られる2,3-ビス(3,4
-ジメトキシベンジル)サクシニックアシッド(以下、こ
の化合物を中間体という。)を酸無水物にした後、ア
ルコールを作用させ、2,3-ビス(3,4-ジメトキシベンジ
ル)サクシニックアシッド モノメチルエステル(以下、
この化合物を中間体という。)とする。

【００１１】これをジボランで還元し、次いで酸または
加熱脱水により環化し、3,4-ビス(3,4-ジメトキシベン
ジル)テトラヒドロフラン-2-オン(以下、この化合物を
中間体という。)を得る。

【００１２】中間体に上記した8〜10の反応を行って
も、本発明の化合物を得ることができる。

【００１３】上記した還元反応、開環反応、ブロム化、
環化反応、酸化反応、メチル化、アセチル化、チオロラ
クトン化、チオラクトン化、ジチオラクトン化、エステ
ル化等の反応は、すべて常法に従って行えばよいが、そ
れぞれについて詳細に説明するならば、以下のごとくで
ある。

【００１４】1.還元反応は、水素化ジイソブチルアルミ
ニウムリチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属
水素化物を適宜選択して用いればよい。

【００１５】2.開環反応は、特にγ-ラクトンの還元的
開環反応であり、上記の金属水素化物を適宜選択し、通
常の条件下で反応を行えばよい。

【００１６】3.ブロム化は、チオニルブロミド、ホスホ
ラストリブロミド、ジブロモトリフェニルホスホラン、
N-ブロモサクシニミド(NBS)-トリフェニルホスフィンな
どのブロム化剤のいずれかをピリジン、コリジン等の塩
基性溶媒またはアセトニトリル等の中性溶媒を用いて行
うことができる。

【００１７】4.環化反応は、チオラン環、1,2-ジチアン
環およびシクロペンタノンの形成にかかわる反応で、3
の反応で得られる1,4-ジブロモブタンに硫化ナトリウ
ム、リチウムジスルフィドまたはメチル メチルスルフ
ィニルメチル スルフィドのようなカルボニル等価な試
薬を作用することにより閉環し、それぞれチオラン、ジ
チオランおよびシクロペンタノン誘導体を与える。

【００１８】また、α-ヒドロキシオキソランにウィッ
ティグ-ホーナー(Wittig-Horner)反応を行っても、一度
開環した後、マイケル反応により環化反応が起こりオキ
ソラン誘導体を与える。

【００１９】5.酸化反応は、特にチオランをスルホン化
するときに用いられ、分子内に酸化され易いフェノール
性水酸基を有するチオラン誘導体を酸化するため、でき
るだけ緩和な酸化剤が好ましく、メタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム、過酸化水素、過酸、オキソン等が用いられるが、
オキソンが最適である。

【００２０】6.メチル化は、通常の方法に従い、塩基の
存在下、メチルハライドまたはジメチル硫酸などを用い
て行う。

【００２１】7.アセチル化は、常法に従い、無水酢酸を
ピリジン中で反応させることにより行われる。

【００２２】8.チオロラクトン化は、ラクトンにカリウ
ムチオアセテート、硫化ナトリウム、t-ブチルメルカプ
タン等の試薬をN,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチ
ルホルムアミド(DMF)、アルコール等の適当な溶媒中で
反応させるか、ホスホラスペンタサルフィドを作用さ
せ、ジチオラクトンとした後、一重項酸素を作用するこ
とにより達成されるが、ポタシウムチオアセテートを上
記溶媒中で反応させる方法が簡便である。

【００２３】9.チオラクトン化は、ラクトンに2,4-ビス
(4-メソキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアフォスフェタン-
2,4-サルフィド(ローソン試薬)またはホスホラスペンタ
サルフィドをベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒中
で反応させることにより達成される。

【００２４】10.ジチオラクトン化は、チオロラクトン
に、さらに9の試薬を反応させるか、ラクトンに直接ホ
スホラスペンタサルフィドをキシレン中で反応させるこ
とにより達成される。

【００２５】11.エステル化は、常法に従って、酸クロ
リドを塩基の存在下反応させればよい。

【００２６】次に本発明の化合物を得るために重要な中
間体であるアークチゲニン、中間体、中間体および
中間体の製造の具体例を示す。

【００２７】具体例1(アークチゲニン) シナレンギョウの果実1kgをメタノールで熱時抽出し、
抽出液を濃縮し、析出物を濾取した後、エーテル、クロ
ロホルム、ブタノールの順に200mlずつ用いて分配抽出
した。エーテル抽出エキスの一部を分取薄層クロマトグ
ラフィー(クロロホルム:アセトン=5:1)に付し、Rf値0.4
8を示す部分をかきとり、抽出した。抽出物を酢酸エチ
ルにより再結晶することにより、無色板状結晶を得た。
この結晶は、文献[生薬学雑誌,32(3),194〜197(1978)]
記載のアークチゲニンの理化学的性質と一致した。

【００２８】具体例2(中間体) あらかじめ、水素を吸着させた5%パラジウム-炭素5.38
g、酢酸エチルの500ml懸濁液に3,4-ジメトキシシンナミ
ックアシッド51.75gを加え、室温で1時間撹拌し水素を
吸着させた。反応終了後、懸濁液を濾過してパラジウム
-炭素を除去した後、溶媒を留去した。得られた残渣を
酢酸エチル-ヘキサンの混合溶媒によって再結晶を行
い、無色針状晶の3,4-ジメトキシジヒドロシンナミック
アシッド50.60gを得た。

【００２９】ジイソプロピルアミン10mlをテトラヒドロ
フラン(THF)180mlに溶解させ、0°Cに冷却してアルゴン
気流下、1.53Mのn-ブチルリチウム-ヘキサン溶液を50ml
滴下し、0°Cで45分間撹拌した。

【００３０】次にこの溶液を-74°Cに冷却して、THF50m
lに溶解した3,4-ジメトキシジヒドロシンナミックアシ
ッド7.502gを加え、-30°Cまで徐々に昇温した後、-30
°Cで5時間撹拌した。この溶液を再び-60°Cに冷却し、
THF45mlに溶解したヨウ素4.512gを加え、徐々に室温に
して一夜撹拌した。反応終了後溶媒を留去し、得られた
残渣に水を加えて溶解した後、酸性にして析出した沈殿
物を濾取した。この沈殿物をメタノール-水の混合溶媒
によって再結晶を行い、無色固体である2,3-ビス(3,4-
ジメトキシベンジル)サクシニックアシッド(中間体)
4.081gを得た。

【００３１】具体例3(中間体) 具体例2で得られた中間体17.821gをアルゴン気流下、
無水酢酸200mlに懸濁させ、2日間加熱還流した。反応終
了後、無水酢酸を留去し、さらにn-ブタンを加えて酢酸
を共沸させ、減圧乾燥することにより、無色固体のトラ
ンス-2,3-ビス(3,4-ジメトキシベンジル)サクシニック
アンヒドリド16.737gを得た。

【００３２】トランス-2,3-ビス(3,4-ジメトキシベンジ
ル)サクシニックアンヒドリド2.501gをメタノール15ml
に溶解させた後、アルゴン気流下、5.5時間加熱還流し
た。反応終了後、メタノールを留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メ
タノール=30:1,各フラクション50ml)にかけ、フラクシ
ョン4〜9を集め、溶媒を留去して得られた残渣をクロロ
ホルム-ヘキサンの混合溶媒によって再結晶を行い、無
色固体の2,3-ビス(3,4-ジメトキシベンジル)サクシニッ
クアシッド モノメチルエステル(中間体)2.310gを得
た。

【００３３】具体例4(中間体) 具体例3で得た中間体1.702gをアルゴン気流下、THF40
mlに溶解させ、-20°Cに冷却した後、2.0Mのジボラン-
ジメチルスルフィドコンプレックスのTHF溶液18.5mlを
加え、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を
氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。

【００３４】この抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去後、100°Cで7時間減圧乾
燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー[メルク9385,66.77g,3.5×18cm;溶出溶媒,ヘキサ
ン:酢酸エチル(1:1),各フラクション40ml;窒素圧0.5kg/
cm²]にかけ、フラクション15〜18を集め、溶媒を留去す
ることにより無色固体の化合物0.893gを得た。

【００３５】また、フラクション13,14および19を再度
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[メルク9385,20.0
8g,2.5×13.5cm;溶出溶媒,ヘキサン:酢酸エチル(2:1),
各フラクション30ml;窒素圧0.5kg/cm²]にかけ、溶媒を
留去することによって無色固体の化合物0.227gを得た。

【００３６】これらの無色固体の化合物は、その理化学
的性質からtrans-2,3-ビス(3,4-ジメトキシベンジル)テ
トラヒドロフラン-2-オン(中間体)であると確認し
た。

【００３７】次に本発明の化合物が、ヒトリンパ球増殖
抑制作用を有することを実験例を挙げて説明する。

【００３８】実験例 ヒト末梢血管よりリンパ球を常法に従って分離し、1l中
に100mlの子牛血清、1gのストレプトマイシンおよび10
万単位のペニシリンを含むRPMI-1640倍地に、細胞密度1
×10⁶個/mlとなるように懸濁させ、測定に用いた。

【００３９】この細胞懸濁液200μlを96穴の滅菌プラス
チックプレートに1穴ずつ分注した。試料は規定濃度と
なるようにエタノールで溶解後、その4μlを200μlの細
胞懸濁液に注入した。また対照には、試料を含まないエ
タノールを4μl添加した。

【００４０】全穴に終濃度5μg/mlとなるようにコンカ
ナバリンAを添加し、よく振とうして混和した後、5%二
酸化炭素を含む培養器内で37°Cで4日間培養した。細胞
を収穫する20時間前に1穴あたり0.5μCiの[³H]チミジン
を添加した。細胞はフィルター上に集め、生理食塩水で
良く洗浄した後、乾燥させて放射能を液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定した。

【００４１】それぞれの濃度での抑制効果を求め、50%
抑制濃度(IC₅₀)として表1に記した。

【００４２】

【表１】

【００４３】急性毒性実験は、実施例で得た化合物の1g
/kgをそれぞれ5匹のマウスに経口投与し、7日間後にマ
ウスの生存数を調べた。

【００４４】その結果、本発明の化合物について死亡例
は認められなかった。

【００４５】以上の急性毒性実験の結果より、本発明の
化合物は、毒性が低く安全性の高いものであることが示
された。

【００４６】次に、本発明の化合物の投与量および製剤
化について説明する。

【００４７】本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用
の製剤担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げ
られる。

【００４８】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の化合物の重量として、10mg〜1gを、1
日数回に分けての服用が適当と思われる。

【００４９】本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤
等の経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニッ
ト、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無
機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００５０】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示すごとくである。

【００５１】[結合剤]デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。

【００５２】[崩壊剤]デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００５３】[界面活性剤]ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。

【００５４】[滑沢剤]タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００５５】[流動性促進剤]軽質無水ケイ酸、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。

【００５６】また本発明の化合物は、懸濁液、エマルジ
ョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与するこ
とができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤
を含有してもよい。

【００５７】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の化合物の重量として1日0.1mg〜100m
gまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と
思われる。

【００５８】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００５９】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００６０】次に実施例を示して本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれによりなんら制限されるもの
ではない。

【００６１】次に実施例を示して、本発明についてさら
に詳細に説明するが、本発明はこれによりなんら制限さ
れるものではない。

【００６２】実施例1 具体例4で得た中間体3.038gおよびカリウムチオアセ
テート5.385gをDMF20mlに溶解させ、アルゴン気流下、1
40°Cで2時間加熱撹拌した。反応終了後、水を加え酢酸
エチルで抽出した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(メルク社9385;溶出溶媒,ヘキサン:ア
セトン=3:1〜5:1;窒素圧,0.5kg/cm²)にかけ、精製を繰
り返し、無水粘稠液体1.985gを得た。これをメタノール
115mlに溶解させ、0.1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液23m
lで5時間処理した後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出溶媒,ヘキサン:アセトン=3:1;窒素圧0.5kg/cm
²)にかけ、フラクション23〜35を集め、溶媒を留去する
ことにより、下記に示した理化学的性質を有する無色強
粘稠液体のトランス-3,4-ビス(3,4-ジメトキシベンジ
ル)テトラヒドロチオフェン-2-オン[trans-3,4-bis(3,4
-dimethoxybenzyl)tetrahydrothiophene-2-one]1.860g
を得た。

【００６３】赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,
KBr):2996,2932,2836,1696,1608,1590,1516,1464,1454,
1418,1344,1264,1238,1192,1158,1140,1026,976,946,92
4,864,808,764,656,642,598,558 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in acetone-
d₆):2.33〜2.40(1H,m),2.57(1H,dd,J=9.3,13.6Hz),2.63
(1H,ddd,J=5.5,5.9,9.1Hz),2.97(1H,dd,J=5.4,14.2Hz),
2.99(1H,dd,J=5.2,13.7Hz),3.04(1H,dd,J=5.9,14.2Hz),
3.06(1H,dd,J=8.5,11.3Hz),3.16(1H,dd,J=6.3,11.3Hz),
3.73,3.76,3.77,3.78(each 3H,s),6.67(1H,d,J=2.0H
z),6.78(1H,dd,J=2.0,8.1Hz),6.83(1H,d,J=8.0Hz),6.83
(1H,d,J=2.0Hz),6.87(1H,d,J=8.1Hz) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):402(M⁺,33),152(18),151
(100)

【００６４】実施例2 具体例4で得た中間体1.024gおよびローソン試薬(Lawe
sson’s)試薬1.071gにキシレン6.5mlを加え、アルゴン
気流下、2時間加熱還流した。反応終了後、生成した沈
殿物を除去した後、水を加えてクロロホルムで抽出し
た。この抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出溶媒,ベンゼン:アセトン=30:
1,各フラクション40ml;窒素圧0.5kg/cm²)にかけ、フラ
クション13〜25を集めた。得られたフラクションを再び
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒,ベンゼ
ン:アセトン=50:1,各フラクション40ml)にかけ、フラク
ション22〜45を集め、溶媒を留去することにより、下記
に示した理化学的性質を有し、無色強粘稠液体のトラン
ス-3,4-ビス(3,4-ジメトキシベンジル)テトラヒドロフ
ラン-2-チオン[trans-3,4-bis(3,4-dimethoxybenzyl)te
trahydrofuran-2-thione]0.646gを得た。

【００６５】赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,
KBr):2996,2932,2840,1601,1590,1516,1464,1452,1420,
1334,1302,1262,1236,1198,1154,1140,1124,1056,1026,
970,940,928,910,846,808,788,766,748,708,672,628 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in acetone-
d₆):2.49〜2.71(3H,m),2.85(1H,dd,J=4.2,12.9Hz),2.94
〜3.06(1H,m),3.26(1H,dd,J=3.9,12.9Hz),3.72,3.78(ea
ch 3H,s),3.76(3H,s),4.35(1H,dd,J=6.4,9.5Hz),4.52
(1H,dd,J=7.1,9.5Hz),6.55(1H,dd,J=2.0,7.8Hz),6.60(1
H,d,J=2.0Hz),6.78(1H,dd,J=2.2,7.9Hz),6.78(1H,d,J=
7.8Hz),6.86(1H,d,J=7.8Hz),6.88(1H,d,J=2.2Hz) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):402(M⁺,40),191(15),178
(19),152(16),151(100)

【００６６】実施例3 実施例1で得たトランス-3,4-ビス(3,4-ジメトキシベン
ジル)テトラヒドロチオフェン-2-オン0.785gおよびロー
ソン試薬0.791gにキシレン5.0mlを加え、アルゴン気流
下、3時間加熱還流した。反応終了後、析出した沈殿物
を除去した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。こ
の抽出液を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出溶媒,ベンゼン:アセトン=70:1,各フ
ラクション50ml;窒素圧0.5kg/cm²)にかけ、フラクショ
ン22〜36を集め、クロロホルム-エーテル系の混合溶媒
によって再結晶を行うことにより、下記に示した理化学
的性質を有し、黄色針状晶のトランス-3,4-ビス(3,4-ジ
メトキシベンジル)テトラヒドロチオフェン-2-チオン[t
rans-3,4-bis(3,4-dimethoxybenzyl)tetrahydrothiophe
ne-2-thione]0.551gを得た。

【００６７】融点:91.0〜92.0°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):2996,29
32,2832,1908,1590,1516,1464,1380,1310,1264,1238,12
10,1192,1158,1140,1026,950,866,806,764 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in acetone-
d₆):2.65〜2.78(3H,m),2.99〜3.18(3H,m),3.28〜3.35(1
H,m),3.63〜3.68(1H,m),3.68,3.72,3.76,3.78(each 3
H,s),6.55(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),6.57(1H,d,J=2.2Hz),6.
74(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),6.77(1H,d,J=2.2Hz),6.80(1H,
d,J=8.1Hz),6.84(1H,d,J=8.1Hz) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):418(M⁺,36),177(7),152
(13),151(100)

【００６８】実施例4 200mlナスフラスコにアークチゲニン4.93g、チオ酢酸カ
リウム8.90gを入れ、十分乾燥させた後、DMF35mlを加え
て140°Cで1.5時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、
酢酸エチルで3回抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去することにより、下記に示した理化学的性質を有する
(3R,4R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-4-(3,4
-ジメトキシベンジル)テトラヒドロチオフェン-2-オン
[(3R,4R)-3-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-4-(3,4-dime
thoxy-benzyl)tetrahydrothiophene-2-one]4.49gを得
た。

【００６９】比旋光度(c=0.124,CHCl₃);[α]_D=-26.34° 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):3444,28
36,1694,1514,1452,1266,1236,1156,1140,1122,1028,75
0 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):
2.52,2.18(3H,m),2.91,3.88(5H,m),3.79(3H,s),3.81(3
H,s),3.85(3H,s),5.53(1H,s),6.46(1H,d,J=1.7Hz),6.56
(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),6.61(1H,d,J=2.0Hz),6.66(1H,dd,
J=8.1,2.0Hz),6.75(1H,d,J=8.3Hz),6.83(1H,d,J=8.1H
z), マススペクトル(EI-MS)m/z(%):388(M⁺,44.8),372(6.3),
177(20.4),151(81.5),137(100),122(8.8),107(9.9) ハイ-マススペクトル(EI-MS)m/z(%):(C₂₁H₂₄O₅S) 計算値;388.1344 実測値;388.13481

【００７０】実施例5 25mlのナスフラスコに窒素気流下、実施例4で得た(3R,4
R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-4-(3,4-ジメ
トキシベンジル)テトラヒドロチオフェン-2-オン100mg
を入れ、次にピリジン、無水酢酸をそれぞれ1mlずつ加
えて室温で6時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え弱酸
性とし、酢酸エチルで(15ml×2)抽出し、有機層を水(25
ml×2)、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた淡黄色油状物質
をフラシュカラムクロマトグラフィ-(溶出溶媒,ヘキサ
ン:酢酸エチル=2:1)で精製することにより、下記に示し
た理化学的性質を有する(3R,4R)-3-(4-アセトキシ-3-メ
トキシベンジル)-4-(3,4-ジメトキシベンジル)テトラヒ
ドロチオフェン-2-オン[(3R,4R)-3-(4-acetoxy-3-metho
xybenzyl)-4-(3,4-dimethoxyーbenzyl)tetrahydrothiop
hene-2-one]40.8mgを得た。

【００７１】比旋光度(c=0.187,CHCl₃);[α]_D=-12.83° 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):1764,16
92,1606,1512,11418,1370,762 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):
2.21(3H,s),2.21,2.45(3H,m),2.84,3.10(5H,m),3.67(3
H,s),3.71(3H,s),3.76(3H,s),6.42(1H,d,J=2.0Hz),6.47
(1H,dd,J=8.3,2.0Hz),6.62,6.67(3H,m),6.86(1H,d,J=8.
3Hz) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):430(M⁺,25),390(5),389
(16),388(64),177(25),152(36),151(93),137(100),107
(6) ハイ-マススペクトル(EI-MS)m/z(%):(C₂₃H₂₆O₆S) 計算値;430.1450 実測値;430.14499

【００７２】実施例6 25mlのナスフラスコに実施例4で得た(3R,4R)-3-(4-ヒド
ロキシ-3-メトキシベンジル)-4-(3,4-ジメトキシベンジ
ル)テトラヒドロチオフェン-2-オン120mg、炭酸カリウ
ム57.7mg、アセトン(無水)1mlを入れ、撹拌下ヨウ化メ
チル1mlを加えて1時間室温で反応させ、さらにヨウ化メ
チル0.5mlを加えて、12時間反応させた。反応液を減圧
濾過し濾液を濃縮した後、酢酸エチル(10ml×2)で抽出
し、水(10ml×2)、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧
留去したところ、淡黄色油状物質を得た。これをフラッ
シュカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒,ヘキサン,エ
タノール)で精製することにより、下記に示した理化学
的性質を有する(3R,4R)-3,4-ビス(3,4-ジメトキシベン
ジル)テトラヒドロチオフェン-2-オン[(3R,4R)-3,4-bis
(3,4-di-methoxybenzyl)tetrahydrothiophene-2-one]11
5.8mgを得た。

【００７３】比旋光度(c=0.120,CHCl₃);[α]_D=-18.33° 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):1692,16
40,1608,1592,1514,1450,1418,1384,1346,1264,1236,11
56,1140,1026 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):
2.20〜2.48(3H,m),2.82,3.10(5H,m),3.72(3H,s),3.74(3
H,s),3.77(3H,s),3.77(3H,s),6.41(1H,d,J=1.7Hz),6.49
(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),6.60(1H,d,J=1.7Hz),6.62(1H,dd,
J=7.8,1.7Hz),6.67(1H,d,J=8.1Hz),6.70(1H,d,J=7.8Hz) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):402(M⁺,33),177(10),152
(17),151(100),137(2),107(6) ハイ-マススペクトル(EI-MS)m/z(%):(C₂₂H₂₆O₅S) 計算値;402.1501 実測値;402.15048

【００７４】実施例7 500mlのナスフラスコに実施例4で得た(3R,4R)-3-(4-ヒ
ドロキシ-3-メトキシベンジル)-4-(3,4-ジメトキシベン
ジル)テトラヒドロチオフェン-2-オン3.23g、ジクロロ
メタン132mlを入れ撹拌し、次にトリエチルアミン6.6ml
存在下、4-(4-メチルピペラジノメチル)ベンゾイルクロ
リドジヒドロクロリド6.06gを少量ずつ加え、室温で24
時間反応させた。反応液の溶媒を減圧留去し、酢酸エチ
ル200mlに溶解させ、炭酸水素ナトリウム(200ml×3)お
よび飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去しフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(溶出溶媒,クロロホルム:酢酸エチル=5:
1,クロロホルム:メタノール=10:1)で精製することによ
り、下記に示した理化学的性質を有する(3R,4R)-4-(3,4
-ジメトキシベンジル)-3-{4-[4-(4-メチルピペラジノメ
チル)ベンゾイルオキシ]-3-メトキシベンジル}テトラヒ
ドロチオフェン-2-オン[(3R,4S)-4-(3,4-dimethoxybenz
yl)-3-{4-[4-(4-methylpiperazinomethyl)benzoyloxy]-
3-methoxybenzyl}tetrahydrothiophene-2-one]2.73gを
得た。

【００７５】融点:58〜59°C 比旋光度(c=0.128,CHCl₃);[α]_D=-4.68° 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):1784,17
40,1694,1610,1512,1418,1282,1156,1030,814,748 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):
2.30(3H,s),2.60,3.60(12H,m),3.60(2H,s),3.74(3H,s),
3.82(3H,s),3.85(3H,s),6.52(1H,d,J=2.0Hz),6.58(1H,d
d,J=8.5,2.0Hz),6.79(3H,m),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.47
(2H,d,J=8.3Hz),8.14(2H,d,J=8.3Hz) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):604(M⁺,100),502(16),38
8(16),217(93),188(15),158(65),146(40),137(29),118
(43),99(52) ハイ-マススペクトル(EI-MS)m/z(%):(C₃₄H₄₀O₆N₂S) 計算値;604.2607 実測値;604.26066

【００７６】実施例8 25mlのナスフラスコに実施例4で得た(3R,4R)-3-(4-ヒド
ロキシ-3-メトキシベンジル)-4-(3,4-ジメトキシベンジ
ル)テトラヒドロチオフェン-2-オンを955.6mg、Lawesso
n’s試薬を2.093g入れ、十分乾燥させた後、キシレン
(無水)5mlを加えて6時間還流した。反応液を氷浴で冷却
し生じた沈殿物を吸引濾過で除去し、濾液にクロロホル
ムを加えてから、水で3回、飽和食塩水で1回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮しキシレン
を含む橙黄色液をフラッシュカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒,ヘキサン:ベンゼン:アセトン=5:5:1,ベンゼ
ン:アセトン=20:1)で精製することにより、下記に示し
た理化学的性質を有する(3R,4R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メ
トキシベンジル)-4-(3,4-ジメトキシベンジル)テトラヒ
ドロチオフェン-2-チオン[(3R,4R)-3-(4-hydroxy-3-met
hoxybenzyl)-4-(3,4-dimethoxybenzyl)tetrahydrothiop
hen-2-thione]115.7mgを得た。

【００７７】融点:52〜53°C 比旋光度(c=0.233,CHCl₃);[α]_D=-13.73° 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):3664,15
14,1266,1236,1154,1028 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):
2.61,2.88(3H,m),2.89,2.99(2H,m),3.17,3.22(2H,m),3.
56,3.60(1H,m),3.75(6H,s),3.85(3H,s),5.53(1H,s),6.3
9(1H,d,J=2.2Hz),6.51(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),6.53(1H,d,
J=1.7Hz),6.63(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),6.72(1H,d,J=8.3H
z),6.81(1H,d,J=8.1Hz), マススペクトル(EI-MS)m/z(%):404(M⁺,40),253(9),177
(7),152(24),151(38),138(11),137(100),129(6),107
(5), ハイ-マススペクトル(EI-MS)m/z(%):(C₂₁H₂₄O₄S₂) 計算値;404.11160 実測値;404.1128

【００７８】実施例9 アークチゲニン5.0gのトルエン溶液100mlに-70°Cでジ
イソブチルアルミニウムヒドリドを滴下し、4時間撹拌
した。反応混合物に氷冷下で希塩酸を加え、酢酸エチル
で抽出し、洗浄、乾燥した後濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒,酢酸エチル:
ヘキサン=3:2)で精製し、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化
することにより、下記に示した理化学的性質を有する(3
R,4R)-(-)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-4-
(3,4-ジメトキシベンジル)-2-ヒドロキシテトラヒドロ
フラン[(3R,4R)-(-)-3-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-4
-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-hydroxytetrahydrofuran]3.
0gを得た。

【００７９】融点:137〜138°C 比旋光度(c=1.0,CH₃OH);[α]_D=-66.4° 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):2948,15
14,1476,1452,1266,1234,1174,1154,1026 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):
2.1(1H,m),2.4(1H,m),2.6(2H,m),2.6〜2.9(2H,m)3.81,
3.84,3.85(9H,all s),3.9〜4.1(2H,m),5.23(1H,s),5.5
6,5.58(1H,all s),6.5〜6.8(6H,m) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):374(M⁺,34%),356(31%),1
51(96%),137(100%)

【００８０】実施例10 水素化アルミニウムリチウム2.5gのTHF懸濁液に氷冷
下、アークチゲニン15.0gのTHF溶液を滴下し、室温に戻
し20時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で希硫酸を加
え、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥した後、濃縮し
た。残留物に酢酸エチルを加え結晶化したところ、白色
の粉体である(2R,3R)-2-(3,4-ジメトキシベンジル)-3-
(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-1,4-ブタンジオー
ル12.7gを得た。

【００８１】ジブロモトリフェニルホスホランのアセト
ニトリル溶液に室温下で、(2R,3R)-2-(3,4-ジメトキシ
ベンジル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-1,4-
ブタンジオールのアセトニトリル溶液を滴下し、60°C
で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで
抽出し、洗浄、乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒,酢酸エチル:ヘ
キサン=1:2)で精製し、酢酸エチル-ヘキサンから結晶化
したところ白色の粉体である(2R,3R)-3-(4-ヒドロキシ-
3-メトキシベンジル)-1,4-ジブロモブタン0.97gを得
た。

【００８２】(2R,3R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベン
ジル)-1,4-ジブロモブタンのジメチルホルムアミド溶液
に140℃で、硫化ナトリウム水溶液を加え3時間撹拌し
た。反応混合物を氷冷中に注ぎエーテルで抽出し、洗
浄、乾燥した後濃縮した。残留物に酢酸エチル-ヘキサ
ンを加え結晶化することにより、下記に示した理化学的
性質を有する(3R,4R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベン
ジル)-4-(3,4-ジメトキシベンジル)テトラヒドロチオフ
ェン[(3R,4R)-3-(4-hydroxy-3-(3-methoxybenzyl)-4-
(3,4-dimethoxybenzyl)tetrahydrothiophene]120mgを白
色の粉体として得た。

【００８３】融点:84.5〜85.5°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):3564,15
18,1464,1278,1258,1238,1154,1132,1032,592 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):
2.1(2H,m),2.3〜2.5(2H,m),2.6(2H,dd,J=5.1,10.7Hz),
2.7〜2.8(2H,m),2.89(2H,dd,J=5.6,10.9Hz),3.84,3.86
(9H,all s),5.52(1H,s),6.6〜6.8(6H,m) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):C₂₁H₂₆O₅S 374(M⁺,100),151(95),137(59)

【００８４】実施例11 実施例10で得た(3R,4R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベ
ンジル)-4-(3,4-ジメトキシベンジル)テトラヒドロチオ
フェンのメタノール溶液にオキソンの水溶液を加え、室
温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出、水洗、乾燥した後濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒,酢酸エチル:
ヘキサン=1:1)で精製し、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化
することにより、下記に示した理化学的性質を有する(3
R,4R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-4-(3,4-
ジメトキシベンジル)テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオ
キシド[(3R,4R)-3-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-4-(3,
4-dimethoxybenzyl)tetrahydrothiophene-1,1-dioxide]
150mgを白色の粉体として得た。

【００８５】融点:104〜106°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):1514,13
00,1266,1238 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):
2.5(2H,m),2.8〜2.9(4H,m),3.0〜3.2(4H,m),3.86(9H,
s),5.61(1H,s),6.6〜6.9(6H,m) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):406(M⁺,51),151(100),13
7(63)

【００８６】実施例12 リチウムジスルフィドのTHF溶液に、室温下で実施例10
で得た(2R,3R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-
1,4-ジブロモブタンを加え3時間還流した。反応混合物
を氷冷中に注ぎ析出物を濾過した。濾過物を減圧乾燥し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒,
酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製し、酢酸エチル-ヘキ
サンから結晶化することにより、下記に示した理化学的
性質を有する(3R,4R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベン
ジル)-4-(3,4-ジメトキシベンジル)1,2-ジチアン[(3R,4
R)-3-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-4-(3,4-dimethoxyb
enzyl)dithiane]150mgを白色の粉体として得た。

【００８７】融点:76.0〜77.0°C 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):3572,15
18,1464,1278,1258,1238,1154,1132,1032,794 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):
2.2(2H,m),2.3〜2.5(2H,m),2.6(2H,dd,J=5.4,10.8Hz),
2.7〜2.8(2H,m),2.88(2H,dd,J=5.9,11.0Hz),3.84,3.86
(9H,all s),5.50(1H,s),6.6〜6.9(6H,m) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):406(M⁺,30),374(60),151
(100),137(73)

【００８８】実施例13 実施例10で得た(2R,3R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベ
ンジル)-1,4-ジブロモブタンとカンファースルホン酸の
ジクロロメタン溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピランを加
え、室温で3時間撹拌した。反応混合物をジエチルエー
テルで抽出し、水浄、乾燥した後濃縮した。メチル メ
チルスルフィニルメチル スルフィドのTHF溶液に、-70
℃でn-ブチルリチウムを加え1時間撹拌し、さらに上記
濃縮物のTHF溶液を加え、室温に戻し24時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水浄、乾燥した後濃
縮した。このアセトン-水溶液に、9規定硫酸を加えて室
温で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出
し、水浄、乾燥した後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(溶出溶媒,酢酸エチル:ヘキサ
ン=1:3)で精製し、酢酸エチル-ヘキサンで結晶化するこ
とにより、下記に示した理化学的性質を有する(3R,4R)-
3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-4-(3,4-ジメト
キシベンジル)シクロペンタノン[(3R,4R)-3-(4-hydroxy
-3-methoxybenzyl)-4-(3,4-dimethoxybenzyl)cyclopent
anone]0.27gを白色の粉体として得た。

【００８９】融点:115〜114°C 比旋光度(c=1.0,CHCl₃);[α]_D=53.12° 赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,KBr):3444,17
30,1514,1274,1254,1234,1176,1156,1026 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):
1.96(2H,m),2.3(2H,m),2.44(2H,m),2.54(2H,m),2.92(2
H,m),3.83,3.86(9H,all s),5.55(1H,s),6.6〜6.9(6H,
m)

【００９０】実施例14 具体例1で得たアークチゲニンのDMF溶液に氷冷下で、ジ
イソプロピルエチルアミンとクロロメチルメチルエーテ
ルを順次加え、室温に戻し20時間撹拌した。反応混合物
を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥した
後濃縮した。濃縮物に酢酸エチル-ヘキサンを加え結晶
化することにより、白色の粉体として、(3R,4R)-4-(3,4
-ジメトキシベンジル)-3-(3-メトキシ-4-メトトキシメ
トキシベンジル)テトラヒドロフラン-2-オン5.0gを得
た。

【００９１】この化合物のトルエン溶液に-70°Cでジイ
ソブチルアルミニウムハイドライドを滴下し、4時間撹
拌した。反応混合物に氷冷下で希塩酸を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、洗浄、乾燥した後濃縮した。濃縮物に酢酸
エチル-ヘキサンを加え結晶化することにより、白色の
粉体として、(3R,4R)-4-(3,4-ジメトキシベンジル)-3-
(3-メトキシ-4-メトトキシメトキシベンジル)-2-ヒドロ
キシテトラヒドロフラン1.0gを得た。

【００９２】炭酸カリウム、18-クラウン-6およびジメ
チル(2-オキソヘプチル)-ホスホネートAのトルエン絹濁
溶液に、室温下で(3R,4R)-4-(3,4-ジメトキシベンジル)
-3-(3-メトキシ-4-メトトキシメトキシベンジル)-2-ヒ
ドロキシテトラヒドロフランを加え、110°Cで4時間撹
拌した。反応混合物に水を加え、エーテルで抽出し、洗
浄、乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出溶媒,酢酸エチル:ヘキサン=1:2)
で精製することにより、油状物として(3R,4R)-4-(3,4-
ジメトキシベンジル)-3-(3-メトキシ-4-メトキシメトキ
シベンジル)-2-(2-オキソヘプチル)テトラヒドロフラン
390mgを得た。

【００９３】(3R,4R)-4-(3,4-ジメトキシベンジル)-3-
(3-メトキシ-4-メトキシメトキシベンジル)-2-(2-オキ
ソヘプチル)テトラヒドロフランのメタノール溶液に室
温下で、p-トルエンスルホン酸・1水和物を加え70°Cで
3時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽
出し、洗浄、乾燥した後濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出溶媒,アセトン:ヘキサ
ン:クロロホルム=1:5:5)で精製することにより、下記に
示した理化学的性質を有する油状物の(3R,4R)-4-(4-ヒ
ドロキシ-3-メトキシベンジル)-3-(3,4-ジメトキシベン
ジル)-2-(2-オキソヘプチル)テトラヒドロフラン[(3R,4
R)-4-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)-3-(3,4-dimethoxyb
enzyl)-2-(2-oxoheptyl)-tetrahydrofuran]250mgを得
た。

【００９４】赤外線吸収スペクトル(IR,ν max cm^-1,
KBr):2932,1710,1512,1464,1266,1238,1156,1142 プロトン核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):
0.87(3H,t,J=6.6),1.2(4H,m),2.53(2H,m),2.2〜3.6(10
H,m),3.5〜3.6(1H,m),3.77(1H,m),3.83,3.84(9H,all
s),4.0(1H,m),5.53(1H,s),6.5〜6.8(6H,m) マススペクトル(EI-MS)m/z(%):470(M⁺,79),370(14),151
(89),137(100)

【００９５】実施例15

【００９６】上記の処方に従って〜を均一に
混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得
た。この錠剤一錠には、実施例1で得た化合物20mgが含
有されており、成人1日3〜10錠を数回にわけて服用す
る。

【００９７】実施例16

【００９８】上記の処方に従って、および
の一部を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、お
よびの残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して
一錠200mgの錠剤を得た。

【００９９】この錠剤一錠には、実施例4で得た化合物2
0mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわけて
服用する。

【０１００】実施例17 結晶セルロース 34.5g 10%ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 50g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 実施例5で得た化合物 10g 計 100g

【０１０１】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。この錠剤
一錠には、実施例5で得た化合物20mgが含有されてお
り、成人1日3〜10錠を数回にわけて服用する。

【０１０２】実施例18 コーンスターチ 84g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g 軽質無水ケイ酸 0.5g 実施例6で得た化合物 10g 計 100g

【０１０３】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤1gには、実施例6で
得た化合物100mgが含有されており、成人1日0.6〜2gを
数回にわけて服用する。

【０１０４】実施例19 結晶セルロース 55g 10%ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 35g 実施例9で得た化合物 10g 計 100g

【０１０５】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤1gには、実施例
9で得た化合物100mgが含有されており、成人1日0.6〜2g
を数回にわけて服用する。

【０１０６】実施例20

【０１０７】上記の処方に従って〜を均一に
混合し、200mgを2号カプセルに充填した。このカプセル
剤1カプセルには、実施例13で得た化合物20mgが含有さ
れており、成人1日3〜10カプセルを数回にわけて服用す
る。

【０１０８】実施例21 注射用蒸留水におよびを溶解させた後、5mlのア
ンプルに注入し、121℃で15分間加圧滅菌を行って注射
剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/38 ＡＢＣ 7252−4Ｃ 31/385 7252−4Ｃ 31/495 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 49/395 9049−4Ｈ 49/493 9049−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 295/10 Ａ 6701−4Ｃ 307/12 7729−4Ｃ 307/30 7729−4Ｃ 307/33 333/16 7729−4Ｃ 333/18 7729−4Ｃ 333/32 7729−4Ｃ 333/48 7729−4Ｃ 339/08 7729−4Ｃ (72)発明者 内藤 崇 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内 (72)発明者 穂坂 邦男 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式I (式中、R₁は水素原子、メチル基、アセチル基またはCO-
   Aを示し、R₂は酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、 R₃およびR₄はそれぞれ水素原子、水酸基、BまたはR₃お
   よびR₄が一緒になって酸素原子、硫黄原子を示す。ただ
   し、Aは であり、Bは である。ただし、R₁が水素原子、R₂が酸素原子であって
   R₃およびR₄がともに水素原子またはR₃およびR₄が一緒に
   なって酸素原子の場合、R₁がメチル基、R₂が酸素原子で
   あってR₃およびR₄がともに水素原子、R₃およびR₄のどち
   らか一方が水酸基またはR₃およびR₄が一緒になって酸素
   原子の場合ならびにR₁がアセチル基、R₂が酸素原子であ
   ってR₃およびR₄が一緒になって酸素原子の場合を除
   く。)で表されるリグナン。
2. 【請求項２】下記式I (式中、R₁は水素原子、メチル基、アセチル基またはCO-
   Aを示し、R₂は酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、 R₃およびR₄はそれぞれ水素原子、水酸基、BまたはR₃お
   よびR₄が一緒になって酸素原子、硫黄原子を示す。ただ
   し、Aは であり、Bは である。ただし、R₁が水素原子、R₂が酸素原子であって
   R₃およびR₄がともに水素原子またはR₃およびR₄が一緒に
   なって酸素原子の場合、R₁がメチル基、R₂が酸素原子で
   あってR₃およびR₄がともに水素原子、R₃およびR₄のどち
   らか一方が水酸基またはR₃およびR₄が一緒になって酸素
   原子の場合ならびにR₁がアセチル基、R₂が酸素原子であ
   ってR₃およびR₄が一緒になって酸素原子の場合を除
   く。)で表されるリグナンを有効成分とする免疫抑制
   剤。