HU196364B - Process for producing aliphatic thioethers and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing aliphatic thioethers and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU196364B HU196364B HU852522A HU252285A HU196364B HU 196364 B HU196364 B HU 196364B HU 852522 A HU852522 A HU 852522A HU 252285 A HU252285 A HU 252285A HU 196364 B HU196364 B HU 196364B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cis
- trans
- formula
- hydroxy
- compound
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Λ találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben ·The present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I:
R’ jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport vngy 1—3 szénatomos olyan hidroxi-alkil-csoport, amelynek hidroxilcsoportja 1—4 szénatomos alkánkarbonsawal észterezett alakban vagy tetrahidropiranil-csoporltal védve lehel,R 'is (C 1 -C 3) -alkyl or (C 1 -C 3) -hydroxyalkyl whose hydroxyl group is esterified with (C 1 -C 4) -alkanecarboxylic acid or protected by a tetrahydropyranyl group,
R2 jelentése 3—15 szénatomos telített alifás csopoit, vagy 8—12 szénatomos telítetlen alifás csoport,R 2 is a C 3 -C 15 saturated aliphatic group or a C 8 -C 12 unsaturated aliphatic group,
R3 jelentése hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxiesoport vagy -NH-CH2-CO-R3, (-Rb) általános képletű szubsztituált aminocsoport, ahol R3, hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxiesoport és —X— jelentése egyszeres kötés, metiléncsoport vagy >CH—BH-R4 (-Xo-) általános képletű, adott esetben N-acilezett primer ainino-mctílcn-csoport, amelybenR 3 is hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy or -NH-CH 2 -CO-R 3 , substituted amino group of formula (-Rb) wherein R 3 , hydroxy or C 1 -C 4 alkoxy and -X- is a single bond, methylene or> CH-BH-R 4 (-XO) optionally N-acylated primary amino group in which
R4 hidrogénatom vagy egy polihalogén-(2-5 szénatomos)-alkánkarbonsav acilcsoportja, mimellett a hidroxilcsoport oxigénatomja a kénalomhoz képest relatív transz-konfigurációban van -, valamint a sóképző tulajdonságokkal rendelkező ilyen vegyületek alkálifém- vagy alifás ammóníumsói előállítására.R 4 is hydrogen or an acyl group of a polyhalo (C 2 -C 5) alkanoic acid with the oxygen atom of the hydroxy group in a relative trans configuration relative to the sulfur moiety, and the alkali metal or aliphatic ammonium salts of such compounds having salt-forming properties.
A térbeli ábrázolást a fenti (I) általános képletben úgy kell érteni, hogy az első sor szimbólumai az ábrázolási sík fölött, a harmadik soréi pedig az alatt vannak (vagy fordítva), ami megfelel mindkét központi szénatom ellentétes konfigurációja (RS)—(SR) ábrázolt képletének a Kahn-Ingold-Prelog-konvencÍQ értelmében.The spatial representation in the above formula (I) is understood to mean that the first row of symbols is above the representation plane and the third row is below (or vice versa), which corresponds to the opposite configuration of both central carbon atoms (RS) - (SR). of the formula according to the Kahn-Ingold-Prelog Convention.
A találmány tárgyát képezi az (1) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények nem kémiai úton való előállítási eljárása is.The present invention also relates to a process for the preparation of pharmaceutical compositions containing the compounds of formula (I) as an active ingredient.
Ezek például olyan beteges állapotok csillapítására és megszüntetésére használhatók, amelyeknél a találmány szerinti vegyületek kifejezett leukotrién-antagonizáló hatása érvényesül, mint a különböző fajtájú allergiáknál, mindenek előtt az asztmánál.They are useful, for example, in the alleviation and elimination of disease states in which the compounds of the present invention exhibit a pronounced leukotriene antagonizing effect, as in various types of allergies, particularly asthma.
Néhány évvel ezelőtt kimutatták, hogy a különböző eredetű biológiai anyagokból nyert izolátumok, melyek mint SRS (slow-reacting substance of anaphylaxia) az immunológiai tanulmányokban már ismertek voltak: lásd: H. R. Morris et al., Natúré 285, 1045-1060 (1980. május) és L. Ocrning, S. Hanunarström és B. Satnuclsson: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77, (4), 2014-2017 (1980), azonosak az arachidonsav melabolizmusának tanulmányozásával ismertté vált ún. leukotriénekkel. így pl. mindkét fent említett munkából világosan kitűnik, hogy az SRS-A-ként jelölt hatóanyag, amely a legnagyobb valószínűség szerint az asztmánál fellépő hörgőszűkületnél azonnal fellépő túlérzékenységi reakciók primer közvetítőjeként felelős, az ún. leukotrién D-vel azonos (lásd a későbbiekben az LTD képletet). Hasonlóan hatékony a leukotrién C is, melynek térszerkezetét nemrég állapították meg totálszintézissel [E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 102 (4), 1436-1439 (1980).Several years ago it was shown that isolates from biological materials of various origins, known as SRS (slow-reacting substance of anaphylaxis), were already known in immunological studies: see HR Morris et al., Natúré 285, 1045-1060 (May 1980). ) and L. Ocrning, S. Hanunarström and B. Satnuclsson, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77, (4), 2014-2017 (1980), are identical to the study of arachidonic acid melabolism. leukotrienes. so e.g. it is clear from both of the aforementioned work that the active ingredient labeled as SRS-A, which is most likely to be the primary mediator of the hypersensitivity reactions that occur immediately after bronchoconstriction in asthma, leukotriene D (see below for the LTD formula). Similarly effective is leukotriene C, whose spatial structure has recently been established by total synthesis [E. J. Corey et al., (1980) J. Am. Chem. Soc. 102 (4): 1436-1439.
A Icukotriénck szerkezeti alapvázát általában egy többszörösen telítetlen, el nem ágazó láncú ejkozánsav képezi, amelynek az 1-, 5- és 6-helyzetben karakterisziikns sztibszliliiensci vannak, amint ezt nz említett legfontosabb képviselőinél az (a) képlet szerint ábrázoljuk.The structural backbone of Icukotrienck is generally a polyunsaturated, non-branched, eicosanoic acid having the characteristic 1-, 5- and 6-position stability as shown in Formula (a) above.
(Itt a térbeli ábrázolást úgy kell érteni, hogy az egész olefinlánc az ábrázolás síkjában van, és a nyíllal rajzolt vegyértékvonalak a sík fölött, a pontozottak azokkal szemben a sík alatt vannak.)(Here, spatial representation is understood to mean that the entire olefin chain is in the plane of representation, and the dashed lines drawn by the arrow are above the plane and the dotted lines are below it.)
Fiziológiás tulajdonságaikat illetően a leukotrién'ek általában azzal tűnnek ki, hogy a legkülönbözőbb fajtájú sima izmoknál egy jellegzetes összehúzódást okoznak. Az egészség szempontjából egy ilyen hatás általában nem kívánatos és ennek megfelelően alkalmas kukotrién-antagoniszták keresése e területen a kutatás előterében áll.In terms of their physiological properties, leukotrienes are generally distinguished by the fact that they cause a characteristic contraction in a variety of smooth muscles. Such an effect from a health point of view is generally undesirable and, accordingly, the search for suitable maize antagonists in this field is at the forefront of research.
Meglepő módon most bebizonyosodott, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, jóllehet az ismert leukotriénekkel több közös szerkezeti jelleget mutatnak, ezekkel szemben kifejezett antagonista hatást fejtenek ki. így ezek különböző in vitro vizsgálatokban világosan kimutathatóan leukotrién-antagonizáló módon hatnak.Surprisingly, it has now been shown that the compounds of formula (I) according to the invention, although they share a number of common structural features with known leukotrienes, exhibit pronounced antagonistic activity against them. Thus, they have a clear demonstration of leukotriene antagonism in various in vitro assays.
így gátolják például a vizsgált koncentrációtartományban (0,1-25 μΜ/Ι) a leukotrién-D4 (L1'D4; ld. az a) képletnél] által sima izomban előidézett összehúzódást. Ezt az ún. LTD4-antagonizmust kísérletileg például a következőképpen állapíthatjuk meg. Egy 303-400 g súlyú teugcrimalac ileumából szegmenseke; veszünk ki, és azokat egy szervfürdőben Tyrodeok atban 38 °C-on 95 % oxigént és 5 % széndioxidot tartalmazó gázeleggyel telítve I g terhelés mellett inkubáljuk. A szegmensekben szintetikus leukotrién D4gytl (káliumsó formájában) összehúzódást (kontrakció ) váltunk ki, és azt izotóniásan regisztráljuk. A vizsgálati anyag által előidézett gátlás mértékét egy kétperces előinkubálás után állapítjuk meg, és IC50-értékber fejezzük ki, ami az a koncentráció, amely a tesztkontrakciót 50 %-ra csökkenti. Az LTD4-antagonizmust in vivő is kimutathatjuk tengerimalacon végzett hörgőszűkületi standard vizsgálattal. (A vizsgálati módszeit a függelékben a példák után ismertetjük.)For example, they inhibit smooth muscle contraction induced by leukotriene D 4 (L 1 ' D 4 ; see formula a) in the concentration range tested (0.1-25 μΜ / Ι). This is the so-called. Experimentally, LTD 4 antagonism can be established as follows. Segments of a ileum from 303 to 400 g of teugcrimal piglets; and incubated in an organ bath in Tyrodeok at 38 ° C, saturated with a gas mixture containing 95% oxygen and 5% carbon dioxide at a load of 1 g. In the segments, synthetic leukotriene D 4 gytl (as potassium salt) was induced (contraction) and recorded isotonic. The degree of inhibition induced by the test substance is determined after a two minute preincubation and is expressed as IC 50 , the concentration which reduces the test contraction to 50%. LTD 4 antagonism can also be detected in vivo by standard bronchoconstriction in guinea pigs. (Test methods are described in the Appendix after the examples.)
Egy másik vizsgálat szerint az (I) általános kcplctü vegyületek 1-100 μΜόΙ/l koncentrációtartományban patkányok peritonális leukocitáinak leukotrién B4 (LTR4) által előidézett aggregációját gátolják. A kísérletben Wistar patkányokat (400—600 g) 16 ml 12 % nátriumkazeinát-oldat injekciós beadása után 24 órával leölúnk, a sejteket pufferolt Eagles minimál essential médiummal (E-MEM)-mel a perítoneumból kimossuk, és 0,5-0,5 ml sejtszuszpenziót (IO7 sejt I ml E-MEMben) egy lemezke aggregoméler kiivettájába töltünk, és állandó keverés közben (800-900 rpm) 37 °C-ra melegítjük fel. A vizsgálandó anyag (2 μΐ) hozzáadása után négy perccel aggregációt idézünk elő 2 μΐ LTB4 adagolásával (1 ng/ml végkoncentráció), és regisztráljuk azt. A vizsgálandó anyagnak azt a koncentrációját, amely a kontroll aggregációt (LTB4 egyedül) 50 %-ra csökkenti, IC50-nek nevezzük.In another assay, compounds of general formula I inhibit leukotriene B 4 (LTR 4 ) -induced aggregation of rat peritoneal leukocytes at concentrations of 1-100 μΜόΙ / l. In the experiment, Wistar rats (400-600 g) were sacrificed 24 hours after injection of 16 ml of 12% sodium caseinate solution, the cells were washed from the peritoneum with buffered Eagles minimal essential medium (E-MEM), and 0.5-0.5. ml of cell suspension (10 7 cells in 1 ml E-MEM) was added to the plate of a plate aggregomel and heated to 37 ° C with constant agitation (800-900 rpm). Four minutes after the addition of the test substance (2 μΐ), aggregation was induced by the addition of 2 μΐ LTB 4 (1 ng / ml final concentration) and recorded. The concentration of test substance that reduces control aggregation (LTB 4 alone) to 50% is called IC 50 .
Az (1) általános képletű vegyületek nem várt módon más, fiziológiailag fontos enzimrendszereket is gátolnak. így megfigyelhetjük az emberi leukocita foszfolipáz A2 gátlását kb. 0,5—50 μΜόΙ/Ι koncentráeiótartományban. (A kísérletet részletesebben a példák után a függeíékben ismertetjük.) Ugyancsak megfigyelhetjük az emberi trombocitából származó foszfolipáz C gátlását kb. 1-100 μΜόΙ/l koncentrációtartományban (a kísérlet leírása a példák után, a függelékben található).Unexpectedly, the compounds of formula (I) also inhibit other physiologically important enzyme systems. Thus, inhibition of human leukocyte phospholipase A 2 can be observed at ca. In the concentration range of 0.5 to 50 μΜόΙ / Ι. (The experiment is described in more detail in the appendix after the examples.) Inhibition of human platelet-derived phospholipase C can also be observed for approx. In the concentration range of 1-100 μΜόΙ / l (the experiment is described in the Appendix after the examples).
196 364196,364
A fenti módszerekkel in vitro kimutatott allergia elleni, ill. gyulladásgátló tulajdonságokat állatkísérlettel in vitro is igazolhatjuk. így kimutatható a lokális gyuiladásgátló hatás például G. Tonelli és L. Thibault módszerével [Endocrionology 77, 625 (1965)] kb. 1-100 mg/ml dózistartományban úgy, hogy vizsgáljuk normál patkányoknál krotonolajjal előidézett patkányfülödéma gátlását.The above methods are used to detect allergy and in vitro allergy. anti-inflammatory properties can also be demonstrated in animal experiments in vitro. Thus, the local antiinflammatory activity can be demonstrated, for example, by the method of G. Tonelli and L. Thibault (Endocrionology 77, 625 (1965)), ca. In a dose range of 1-100 mg / ml by testing for inhibition of crotil ear induced croton oil in normal rats.
Ezeknek az értékes farmakológiai tulajdonságoknak köszönhetően az (I) általános képletű vegyületek minden olyan esetben alkalmazhatók terápiás célokra, amikor leukotriének allergogén hatása megbetegedésre vezet, és e hatást csökkenteni kell vagy meg kell szüntetni. Ennek következtében alkalmazhatók például allergiás állapotok és megbetegedések esetén, így különösen asztmánál, de szénaláznál, obstruktív tüdőmegbetegedéseknél, cisztás fibrózisnál is. Ugyanakkor gyulladásgátló hatásuk következtében gyulladásgátló szerekként is alkalmasak különösen külső (helyi) bőr flogisztatíkumként mindenféle eredetű gyulladásos dermatózis kezelésére, úgymint enyhe bőrirritációk, kontakt dermatitisz, kiütések és égések esetén, továbbá nyálkahártya-flogisztatikumokként pl. szem, orr, ajak, száj és genitális, illetve anális területek nyálkahártyagyulladásainak a kezelésére. Alkalmazhatók továbbá fényvédő (napfénytől védő) szerekként is. A különböző vérfaktorokra gyakorolt erős gátló hatás arra utal, hogy az (I) általános képletű vegyületeket trombózis és véralvadás indikációs tartományban terápiásán alkalmazni lehet.Due to these valuable pharmacological properties, the compounds of the formula I can be used for therapeutic purposes whenever the allergenic effect of leukotrienes leads to disease and this effect must be reduced or eliminated. As a result, they are useful, for example, in allergic conditions and diseases, particularly asthma, but also in charcoal, obstructive pulmonary disease, and cystic fibrosis. At the same time, due to their anti-inflammatory activity, they are also useful as anti-inflammatory agents, especially as external (topical) skin phlogistics for the treatment of inflammatory dermatoses of all origins, such as mild skin irritations, contact dermatitis, rashes and burns, and mucosal phlogistics. for the treatment of mucositis of the eyes, nose, lips, mouth and genital and anal areas. They can also be used as sunscreens. The strong inhibitory effect on various blood factors indicates that the compounds of formula I can be used therapeutically in the indication range of thrombosis and coagulation.
Mint az előbbiekben említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és a leukotriének szerkezeti felépítése között általános analógia található, különösen a vicinális kén- és oxigénatomoknak a bevezetőben tárgyalt kötelező transz-konfigurációjában és az -S-CH2-XCO-R3 általános képletű (A) merkapto-alkánsav-maradék teljes szerkezetében (különösen abban, hogy tipikusan cisztein-peptid formájú). A leukotriénektől azonban lényegesen különböznek abban, hogy azAs mentioned above, there is a general analogy between the structure of the compounds of formula I of the invention and the leukotrienes, in particular in the obligatory trans configuration of vicinal sulfur and oxygen atoms and in the introduction of -S-CH 2 -XCO-R 3. in the entire structure of the mercaptoalkanoic acid residue (A) (in particular, it is typically in the form of a cysteine peptide). However, they are significantly different from leukotrienes in that
OHOH
II
R2-CH=CH-CH-C-CH2-R1, (B)R 2 -CH = CH-CH-C-CH 2 -R 1 , (B)
II
H általános képletű olefincsoportjukban a jellegzetes terminális karboxilcsoport hiányzik. Ezeknél a vcgyiiletcknél, a leukotriénektől eltérően, a többszörös kötések számának, jellegének és térszerkezetének, valamint az olefincsoport (B) teljes hosszának a vegyületek hatására gyakorolt befolyása széles határok között jelentéktelen, sőt a két, fentiekben tárgyalt szimmetrikus szénatom abszolút konfigurációja sem kritikus a hatás szempontjából, mint azt a nagy hatású N-[S-5(E),6(S)-5- hidroxi - 7,9 - transz -11 - cisz - ejkozatrien - 6 - il - N - tri -fluor-acetil-ciszteinil]-glicin- nátriumsójának példáján láthatjuk, amelynek a természetes leukotriénekhez képest ellentétes a szénhidrogénlánc 5 és 6 szénatomjának az abszolút konfigurációja.Their olefinic group of formula H lacks the characteristic terminal carboxyl group. In these vcgyiiletck, unlike leukotrienes, the influence of the number, nature and spatial structure of the multiple bonds and the total length of the olefinic group (B) on the compounds is insignificant, and the absolute configuration of the two symmetric carbon atoms discussed above is not critical. , such as high-activity N- [S-5 (E), 6 (S) -5-hydroxy-7,9-trans-11-cis-eicosrien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl See, for example, the sodium salt of glycine which has the absolute configuration of the 5 and 6 carbon atoms of the hydrocarbon chain as opposed to the natural leukotrienes.
Az (1) általános képletben R1 jelentése előnyösen 1—3 szénatomos alkilcsoport, úgymint metil-, propilés mindenekelőtt etilcsoport, vagy egy 1—3 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, előnyösen w-hidroxi-alkii-csoport, mint különösen a /3-hidroxi-etil-csoport, amelynél a hidroxilcsoport nemcsak szabad, hanem 1—4 szénatomos alkánkarbonsavval észterezett, vagy tetrahidropiranillal védett formában is lehet. Az észlerezett hidroxicsoport előnyösen ecetsavval van észterezve.In the general formula (1), R 1 is preferably a C 1-3 alkyl group such as methyl, propyl and above all ethyl, or a C 1-3 hydroxyalkyl group, preferably a? -Hydroxyalkyl group, in particular? -hydroxyethyl, in which the hydroxyl group may be not only free but also esterified with C 1-4 alkanecarboxylic acid or protected with tetrahydropyranyl. The detected hydroxy group is preferably esterified with acetic acid.
Az R2-vel jelölt alifás csoport előnyösen egy el nem ágazó csoport, pl. egy alkilcsoport, amely 5-15, előnyösen 7—12 szénatomos, így különösen a heptil-, nonil-, undccil- cs dodecilcsoport, vagy egy megfelelő egyszeresen vagy többszörösen telítetlen 8-12 szénatomos csoport, amely egy, két vagy három telítetlen kötést, így hármas kötéseket tartalmaz, de mindenekelőtt kettős kötéseket tetszés szerinti cisz- vagy transzkonfigurációban, tetszés szerinti kombinációban. Ezek a telítetlen kötések előnyösen lehetőleg a kénatom közelében vannak, vagyis konjugálva vannak az első kettős kötéssel, amely a kénatomot hordozó szénatomhoz képest a,/3-helyzetben van. Ilyen fajtájú előnyös R2 csoportok például az egyenes láncú, 8-12 szénatomos Ι-alkenil-, az 1,3-alkadienil- és az 1,3,6-alkatrienil-csoportok, így különösen az 1-heptenil-, 1-oktenil-, 1-nonenil-, 1-decenil-, 1-undccenil- és 1-dodeccnil-csoporl, illetve az 1,3-okladicnil-, 1,3-dekadicnil-, 1,3-dodckadicnil-, valamint az 1,3,6-dodekatrienil-csoport, amelyekben a kettős kötések egyenként cisz- vagy transz-konfigurációban és tetszés szerinti kombinációban lehetnek.Preferably, the aliphatic group represented by R 2 is a non-branched group, e.g. an alkyl group having from 5 to 15 carbon atoms, preferably from 7 to 12 carbon atoms, in particular the heptyl, nonyl, undcylc dodecyl group, or a suitable mono- or poly-unsaturated C8-C12 group having one, two or three unsaturated bonds, Thus it contains triple bonds, but above all double bonds in any cis or trans configuration of choice, in any combination. These unsaturated bonds are preferably preferably located near the sulfur atom, that is, they are conjugated to the first double bond at the [beta] position relative to the carbon atom bearing the sulfur atom. This type of preferred R 2 groups include straight chain C8-12 alkenyl Ι, 1,3-1,3,6-alkadienyl and alkatrienyl groups, in particular the 1-heptenyl, 1-octenyl -, 1-nonenyl, 1-decenyl, 1-undecenyl and 1-dodecynyl, and 1,3-ocladicynyl, 1,3-decadicnyl, 1,3-dodcadicnyl, and 1, 3,6-dodecatrienyl group in which the double bonds can be individually in the cis or trans configuration and in any combination.
Az (I) általános képlet R3 szubsztituense a szomszédos —CO— knrbonilcsoporttal együtt egy szabad vagy funkcionálisan megváltozott karboxilcsoportot képez; abban az esetben, ha R3 hidroxilcsoport, akkor a karbonilcsoporttal egy szabad karbonsav karboxilcsoportját képezi, amennyiben R3 alkoxiesoport, különösen egy legfeljebb öt szénatomos alkoxiesoport, mindenekelőtt metoxiesoport, akkor egy karbonsav-észtert képez, és ha R3 egy aminocsoport, akkor egy -NH-CH2— -CO-Rb) részképletnek fel meg, ahol R& hidroxilvagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport.The R 3 substituent of formula (I), together with the adjacent -CO- crononyl group, forms a free or functionally substituted carboxyl group; in the case where R 3 is hydroxy, it forms the carboxyl group of a free carboxylic acid with the carbonyl group, when R 3 forms an carboxylic acid ester, especially an alkoxy group having up to five carbon atoms, in particular methoxy, and when R 3 is an amino group, NH-CH 2 - -CO-R b) where R 1 is hydroxy or C 1-4 alkoxy.
A bevezető részben definiált -X- jelentése egyrészt egy egyszeres C-C kötés lehet, és ezáltal a szomszédos csoportokkal az —S-CH2-CO-R3 általános képletű mcrkapto-ecetsav-maradékot képezheti; ebben az esetben különösen előnyös, ha R3 jelentése a fentiek közül hidroxilcsoport. Másrészt -X- egy adott esetben a nitrogénatomján acilezett amino-metilén-csoport is lehet, amely az R4-NH-CH- (-Xo-) általános képletnek felel meg, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy egy polihalogén-2—5 széntomos alkánkarbonsav acilcsoporlja, erre példaképpen klórozott vagy fluorozott, 2-5 szénátomos alkánkarbonsavak, így elsősorban a trifluor-ecetsav említhetők meg.On the one hand, -X- as defined in the introductory part can be a single CC bond and thus forms, with adjacent groups, a m-captoacetic acid residue of the formula -S-CH 2 -CO-R 3 ; in this case, it is particularly preferred that R 3 is hydroxy. Second, X- is an optionally acylated on the nitrogen atom of aminomethylene groups may be of the R 4 -NH-CH (-X p -) corresponds to the formula wherein R 4 is hydrogen or a polyhaloC 2-5 an acyl group of a carbon-containing alkane carboxylic acid, for example chlorinated or fluorinated C 2 -C 5 alkane carboxylic acids such as trifluoroacetic acid.
A fentiekben jellemzett amino-metilén-csoport a szomszédos csoportokkal egy (—Ao) általános részképletű, adott esetben acilezett ciszteincsoportot képez, ahol R3 cs R4 a fenti általános és előnyös jelentésű, amelynél az L-ciszteinilesöpört az aszimmetrikus szénatomján a természetben előforduló konfigurációban előnyös. Ebben az esetben az R3 jelentése előnyösen hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxiesoport, vagy egy, a nitrogénatomon kapcsolódó, adott esetben egy 1-4 szénatomos alkanollal észterezett glicincsoport, és R4 jelentése különösen hidrogénatom, trifluor-acctil-csoport vagy y-glutamil-csoport (só formában is).The above-described aminomethylene moiety, together with adjacent moieties, forms an optionally acylated cysteine moiety of the general formula (-A o ), wherein R 3 cs R 4 has the above general and preferred meanings wherein L-cysteine is removed at its naturally occurring asymmetric carbon configuration. In this case, R 3 is preferably hydroxy, C 1-4 alkoxy, or a glycine group optionally esterified with a C 1-4 alkanol attached to the nitrogen atom, and especially R 4 is hydrogen, trifluoroacetyl or γ-glutamyl. (also in salt form).
A legtöbb (1) általános képletű vegyület, individuális jellegénél fogva, só formában is előfordulhat. EzekMost of the compounds of formula (1), by their individual nature, may also exist in salt form. These
196 364 közül azok, melyeknek elegendő az aciditása, így különösen a szabad karboxilcsoporttal rendelkezők, bázisokkal, különösen szervetlen bázisokkal sókat képezhetnek, előnyösen fiziológiailag elviselhető alkálifém-sókat, mindenekelőtt nátrium- és káliumsókat.Of the 196,364 having sufficient acidity, especially those having a free carboxyl group, may form salts with bases, in particular inorganic bases, preferably physiologically tolerable alkali metal salts, in particular sodium and potassium salts.
Azok az (1) általános képletű vegyületek, melyek elegendő bázicitással rendelkeznek, mint az aminosavak észterei és amidjai, savaddiciós sókat, különösen fiziológiailag elviselhető sókat képezhetnek, szokásos, gyógyszerészetileg alkalmazható savakkal; a szervetlen savak közül különösen megemh'tendők a halogén-hidrogénsavak, mint a sósav, valamint a kénsav és a foszforsav, illetve a piroszforsav, a szerves savak közül megemh'tendők elsősorban a szulfonsavak, például az aromás szulfonsavak, mint a benzol- vagy p-toluol-szulfonsav, embonsav és szulfonilsav, vagy a rövid szénláncü alkánszulfonsavak, mint a metánszulfonsav, ctánszulfonsav, hidroxi-ctánszullóusav, valamint az etilén-diszulfonsav, de az alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, oxálsav, piroszőlősav, fenil-ecctsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav és p-amino-szalicilsav, valamint az aszkorbinsav. Azok az (I) általános kcpletű vegyületek, amelyek mind bázisos, mind savas funkciós csoportokkal, így a szabad karboxil- és aminocsoportokkal rendelkeznek, belső sóként is előfordulhatnak.Compounds of formula (I) which have sufficient basicity, such as esters and amides of amino acids, may form acid addition salts, in particular physiologically tolerable salts, with conventional pharmaceutically acceptable acids; of the inorganic acids, in particular the halogenated hydrocarbons such as hydrochloric acid and sulfuric and phosphoric acids, and the pyrophoric acid, in particular the sulfonic acids such as aromatic sulfonic acids such as benzene or -toluenesulfonic acid, embonic acid and sulfonyl acid, or lower alkanesulfonic acids such as methanesulfonic acid, cyananesulfonic acid, hydroxyoctanesulfonic acid and ethylene disulfonic acid, but also aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids such as, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, hydroxy-maleic acid, oxalic acid, pyruvic acid, phenylacetic acid, benzoic acid, p-aminobenzoic acid, anthranilic acid, p-hydroxybenzoic acid, salicylic acid salicylic acid and ascorbic acid. Compounds of general formula (I) which possess both basic and acidic functional groups, such as the free carboxyl and amino groups, may also exist as internal salts.
Egész különösen ki kell emelni azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a fentiekben említett merkapto-alkánkarbonsav-csoport teljes egészét az (A-l)—(A-6) képletek egyike képviseli, mimellett a „természetes” L-sorozatú aminosavesoportok az előnyösek. Beleértendők azok a megfelelő vegyületek is, melyekben a karboxilcsoport 1-4 szénatomos alkilészter vagy különösen egy alkálifémsó alakjában vannak.Of particular note are those compounds of formula I wherein the whole of the above-mentioned mercapto-alkanoic acid group is represented by one of the formulas (A1) to (A-6), with "natural" L-series amino acid groups being preferred. . Also included are corresponding compounds wherein the carboxyl group is in the form of a C 1 -C 4 alkyl ester or, in particular, an alkali metal salt.
Elsősorban ki kell emelni azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek a példákban le vannak írva.In particular, the compounds of formula I described in the examples should be highlighted.
A találmány szerinti tioétereket önmagukban ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a bevezetőben definiált (B) csoportnak megfelelő, (II) általános kcpletű telítetlen alifás transz-cpoxid-vcgyülctet, ahol R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott, és az oxirángyűrűjén lévő két hidrogénatomja egymáshoz képest transz orientációjú, és amelyben egy - adott esetben jelenlevő — hidroxilcsoport védett alakban lehet, egy, az előbbiekben definiált (A) csoportnak megfelelő, merkapto-alkánsawal, különösen (III) általános képIctűvel, ahol R3 és —X— jelentése a fentiekben megadolt, reagáitatunk, amely savban egy — adott esetben jelenlévő — aminocsoport védett alakban lehet, vagy e sav sójával, vagy átalakított karboxi[csoportot tartalmazó származékával reagáitatunk, és szükség esetén vagy kívánt esetben a hidroxil- és/vagy aminocsoport(ok) védőcsoportját vagy védőcsoportjait leliasítjuk, és/vagy egy észter alakjában levő vegyületet szabad savvá vagy annak egy sójává elszappanosítunk, és kívánt esetben egy kapott szabad, sóképző tulajdonságú vegyületet sójává vagy egy kapott sót szabad vegyületté alakítunk.The thioethers of the invention may be prepared in a manner known per se, for example, by introducing an unsaturated aliphatic trans-cpoxide ring of formula (II) as defined in the introduction, wherein R 1 and R 2 are as defined above and on the oxirane ring. the two hydrogen atoms of each other having a trans orientation relative to one another and in which a hydroxy group, optionally present, may be in protected form with a mercaptoalkanoic acid corresponding to the group (A) as defined above, in particular R 3 and -X- is as defined above, which may be protected in the form of an amino group, optionally present, or a salt thereof or a derivative containing a modified carboxy group, and if necessary or desired, the hydroxyl and / or amino group (s). protecting group (s) and / or one the ester compound is saponified into the free acid or a salt thereof and, if desired, the resulting free salt-forming compound is converted into its salt or the resulting salt into the free compound.
A reakciót Önmagában ismert körülmények között végezzük, kb. —20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és kiváltképpen bázikus közegben, például egy amin jelenlétében, különösen egy tercier, alifás, aril-alifás vagy telített heterociklusos amin jelenlétében, mint amilyen a trialkil-amin (például trietil-amin vagy ctil-diizopropil-nmin), dialkil-bcnzil-ainin (például N,N-dimctil-bcnzil-amin), Ν,Ν-dialkil-anilin (például Ν,Ν-dimetil-anilin), illetve N-metil-vagy N-etil-piperidin vagy N,N'-dimetil-piperar.in. A reakciót szokás szerint indifferens szerves oldószerben, mint egy rövid szcnláncú alkanolban, pl. metanolban vagy etanolban végezzük.The reaction is carried out under conditions well known in the art. -20 ° C to + 50 ° C, preferably room temperature, and in particular in the presence of a basic medium such as an amine, especially a tertiary, aliphatic, arylaliphatic or saturated heterocyclic amine such as a trialkylamine (e.g. triethylamine) or ethyldiisopropylnmin), dialkyl-benzylamine (e.g. N, N-dimethyl-benzylamine), Ν,,-dialkylaniline (e.g. Ν, Ν-dimethylaniline), or N-methyl or N-ethylpiperidine or N, N'-dimethylpiperidine. The reaction is usually carried out in an indifferent organic solvent such as a lower alkanol, e.g. methanol or ethanol.
Ha a kiindulási anyagban, különösen a (11) általános képletű vegyület R* szubszlituenscben szabad hidroxilcsoport van, a reakció folyamán védett, így éterezett formában lehet. Előnyösen a könnyen lehasítható, különösen az acidoiízissel lehasítható hidroxil-védőcso*3.: portok, mint azok általában, különösen a peptid- és szícroidkcmiában jól ismerlek; ezen túl különösen előnyösek a tercier-butil- cs különösen a tetrahidio-p ranil-éter (THP-éter) típusú védőcsoportok. Ezeket a védőcsoportokat a főreakciót (vagyis az epoxidnak a merkapto-karbonsawal való kondenzációját) követően általánosan ismert módon a hidroxilcsoport felszabadításával eltávolíthatjuk: pi. úgy, hogy kezeljük egy szerves savval, mint a hangyasav, ecetsav, oxálsav vagy trifhiorecctsav, vagy ezeknek clegyével, cs adott cselben víz és/vagy inért szerves oldószer jelenlétében, nvnt rövid szénláncú alkanol (pl. metanol vagy etanol) és ciklusos éter (mint a tetrahidrofurán vagy dioxán) jelenlétében.If the starting material, especially the compound of formula 11, has a free hydroxyl group in the R * substituent, it may be protected during the reaction, so that it can be etherified. Preferably, the hydroxyl protecting group * 3 is easy to cleave, in particular acidolysis. Anther than those in general, especially in the peptide and szícroidkcmiában are well-known; in addition, tert-butyl, in particular tetrahydropyranyl ether (THP-ether) protecting groups are particularly preferred. These protecting groups can be removed after the main reaction (i.e., condensation of the epoxide with mercaptocarboxylic acid) by the release of the hydroxyl group in a generally known manner: pi. by treatment with an organic acid such as formic acid, acetic acid, oxalic acid or trihydrochloric acid, or a mixture thereof, in the presence of water and / or an inert organic solvent such as lower alkanol (e.g. methanol or ethanol) and cyclic ether (e.g. in the presence of tetrahydrofuran or dioxane).
Ha a kiindulási anyagként alkalmazott merkapto-karbonsavíik egy szabad aminocsoportot tartalmaznak, ezek a főrcakció folyamán előnyösen védett, különösen acilezett formában lehetnek. Előnyösen könnyen, különcsen acidoiízissel lehasitható amino-védőcsoportokat alkalmazunk, mint az általában, mindenekelőtt a peptidkémiában jól ismertek, eltávolításuk körülményei is jól ismertek. Az amino-védőcsoportok közül különösen kiemelendő a trifluor-acetil-csoport: ez a főreakciót követően a találmány szerinti végtermékben maradhat, vagy kívánt esetben utólagosan lehasítható. Az N-trifluor-acetil-csoport lehasítását ismert módon végezzük, előnyösen hidrolízissel, különösen bázikus körülmények között, mint alkálifém-karbonátokkal (pl. nátrium- vagy kálium-karbonáttal), vagy híg alkálilúgokkal (pl. nátrium- vagy kálium-hídroxiddal), víz jelenlétében, egy vízzel elegyedő szerves oldószerben, mint rövid szénláncú alkanolban (pl. metanolban vagy etanolban), vagy ciklusos éterben (pl. tetrahidrofuránbí n vagy dioxánban), kb. 0-80 °C közötti hőmerseklc-cn, előnyösen kissé emelt hőmérsékleten, 50— 6(i °C-on. 1 la a hidrolizálandó termékben észtercsoportok vannak, mint az R1 általános képletű hidroxil-alkilcsaportban egy acilezett hidroxilcsoport, vagy az (A) merkaptosav-csoportban egy észterezett karboxilcsoport, akkor ezek ilyen feltételek mellett egyidejűleg ehzappanosodnak.If the mercapto-carboxylic acids used as starting materials contain a free amino group, they may preferably be in the protected, especially acylated, form during the main reaction. Preferably, amino protecting groups which are readily removable by acidolysis are used, as are generally well known, particularly in peptide chemistry, and the conditions for their removal are well known. Of particular interest among the amino protecting groups is the trifluoroacetyl group which, after the main reaction, may remain in the final product of the invention or, if desired, be subsequently cleaved. Cleavage of the N-trifluoroacetyl group is carried out in a known manner, preferably by hydrolysis, especially under basic conditions such as alkali metal carbonates (e.g. sodium or potassium carbonate) or dilute alkali bases (e.g. sodium or potassium hydroxide), in the presence of water, a water miscible organic solvent such as lower alkanol (e.g. methanol or ethanol) or a cyclic ether (e.g. tetrahydrofuran or dioxane), e.g. 0-80 hőmerseklc-cn ° C, preferably at a slightly elevated temperature, from 50 to 6 (i ° C. 1 Ia of the ester groups are hydrolyzed products, such as R 1 OH of formula alkilcsaportban an acylated hydroxy group, or (A ) an esterified carboxyl group in a mercaptoic acid group, these are simultaneously saponified under these conditions.
A főrcakcióbíin (epoxidon való addíció) a mcrknpto-ecetsav kiváltképpen észter formában, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-észter (mint metil- vagy etil-észter) formában vesz részt; abban az esetben, ha a találmány szerinti végterméket mint szabad savat vagy sóját kívánjuk előállítani, a kapott észtert hidrolizálni kell. A hidrolízist a szokásos feltételek mellett végezzük, pl olyanok között, mint amilyeneket a fentiekben az N trifluor-acetil-csoport bázis-katalizált hidrolitikus le4The main action binary (addition to epoxide) is preferably m-nitro-acetic acid in an ester form, preferably in the form of a C 1 -C 4 alkyl ester (such as methyl or ethyl ester); if the final product of the invention is to be prepared as the free acid or its salt, the resulting ester must be hydrolyzed. The hydrolysis is carried out under conventional conditions, such as those described above for the base-catalyzed hydrolytic reaction of the N trifluoroacetyl group.
196 364 hasításánál ismertettünk. De enyhébb körülmények között, mint különösen alacsonyabb hőmérsékleten (előnyösen szobahőmérsékleten) ekvivalens, sztöchiomelrikus mennyiségű alkálival cs rövidebb reakcióidővel, adott esetben analitikai kontroll alatt, p!. vékonyréteg-kromatográfiával, az észtercsoporlot szelektíven, az N-trifluor-acetil-csoport megtartásával lehasíthatjuk egy acilezett hidroxilcsoport azonban a legtöbb esetben egyidejűleg lehasad.196 364 cleavage. But under milder conditions, especially at lower temperatures (preferably room temperature), equivalents of stoichiomelic amounts of alkali are available with a shorter reaction time, optionally under analytical control, e.g. by thin-layer chromatography, the ester group can be selectively cleaved while retaining the N-trifluoroacetyl group, but in most cases it is cleaved simultaneously.
A találmány szerinti addiciós eljárás kiindulási anyagai vagy önmagukban ismertek, vagy ismert analóg eljárásokai önmagukban ismert módon előállíthatok, így pl. a (III) általános képletű fontos merkapto-karbonsavak le vannak írva (pl. E. J. Corex et ak, Tetrahedron Letters 1980, 3143), más analóg savak ugyanilyen módon megfelelő ismert kiindulási anyagokból hozzáférhetők. Ciszteinszármazékok előállítására előnyösen analóg ismert cisztinvcgyiilcícket alkalmazunk és a diszulfid kötést szokásos reduktív hasításnak vetjük alá, vagy azokban ciszteinszármazékként alkalmasan védett — pl. tritil- vagy acetil-amino-metil-csoporttal védett - merkaptocsoporttal dolgozzuk fel.The starting materials for the addition process according to the invention are either known per se or known analogous methods can be prepared in a manner known per se, e.g. important mercaptocarboxylic acids of formula (III) are described (e.g., E. J. Corex et al., Tetrahedron Letters 1980, 3143), and other analogous acids are available in the same manner from appropriate known starting materials. For the preparation of cysteine derivatives, it is preferable to use analogous known cysteine glycols and the disulfide bond is subjected to conventional reductive cleavage or is suitably protected as a cysteine derivative, e.g. trityl or acetylaminomethyl-protected mercapto group.
A kiindulási anyagként alkalmazott, (III) általános képletű telítetlen transz-epoxid vegyületet kiváltképpen ugyanolyan eljárásokkal állíthatjuk elő, mint amelyeket a leukotriének szintézisénél is alkalmaznak. Egy tipikus általános szintézis úton pl. egy (IV) általános képletű, telítetlen alifás aldehidből (alkanálból) indulunk ki, ahol R' jelentése a fenti, ahol adott esetben az R1 csoportban jelenlévő szabad hidroxilcsoport mint éter van védve, pl. egy, a fentiekben leírt formában. Ezt a vegyületet formil-metilén-trifenil-foszforánnal (vagy egy ezzel azonos értékű reagenssel) kondenzáljuk, mire a megfelelő α-β-telítetlen aldehid, az (V) általános képletű 2-transz-alkenál jön létre, melyben R1 fent megadott jelentésű és az R1 csoportban esetleg jelenlévő szabad hidroxilcsoport észterként van védve. Ezt a vegyületet végül önmagában ismert módon, előnyösen gyengén alkálikus körülmények között (pl. alkáli-karbonátok jelenlétében) vizes hidrogén-peroxiddal epoxidáljuk, mire egy transz-epoxid, a (VI) általános képletű 2-(RS)-, 3-(SR)-epoxi-alkanál jön létre, amelyben R1 jelentése a fentiekben megadott, és az R1 csoportban esetleg jelenlévő szabad hidroxilcsoport észter alakjában van védve. Ezt az epoxi-aldehidet a kívánt telítetlen aldehiddé, pl. a fent definiált (II) általános képletű vegyületté - melyben egy, az R1 csoportban esetleg jelenlévő szabad hidroxilcsoport védett, észterezelt alakban van jelen - kondenzálhatjuk, egy megfelelő ismert alkilidén-trifenil-foszforánn! való kondenzációval. Többszörösen telítetlen epoxidokra, pl. olyan (II) általános képletű vegyületekre, melyekben R2 egy vagy több kettős kötést tartalmaz, egy indirekt alternatíva szolgál: a (VI) általános képletű epoxi-adehidet a Wittig-reakció helyett egy telítetlen láncú ilidén-foszforánnal, először formil-melilén-trifcnil-foszforánnal, vagy y-trifcníl-foszfor-anilidén-kroton-aldehiddel (4-triíenil-foszfor-anilidén-2-transz-butenáIlal) két, illetve 4 szénatommal (1, ill. 2 kettős kötéssel) meghosszabbítjuk, és ezt a kapott 4(RS)-, 5(RS)-epoxi-2-aIkenált, ill. 6(RS)-, 7(RS)-epoxi-2,4-alkadienált egy egyszerű telített alkilidén-trifenil-íoszforánnal, vagy egy kevésbe komplikált alkilidén-trifenil-foszforánnaí a kívánt többszörösen telítetlen epoxiddá [pl. egy (II) általános képletű vegyületté) kondenzáljuk. jThe unsaturated trans-epoxide compound of formula (III) used as starting material can be prepared, in particular, by the same methods as used for the synthesis of leukotrienes. In a typical general synthesis route e.g. starting from an unsaturated aliphatic aldehyde (alkanal) of formula IV wherein R 'is as defined above, wherein the free hydroxyl group present in R 1 is protected as an ether, e.g. in a form as described above. This compound is condensed with formyl methylene triphenyl phosphorane (or an equivalent reagent value), and the corresponding α, β-unsaturated aldehyde (V) is formed 2-trans-alkene of formula, wherein R 1 is as defined above and the free hydroxyl group which may be present in R 1 is protected as an ester. This compound is finally epoxidized with aqueous hydrogen peroxide in a manner known per se, preferably under mildly alkaline conditions (e.g. in the presence of alkali carbonates), to give a trans epoxide, 2- (RS) -, 3- (SR) of formula (VI). ) -epoxy-alkane is formed in which R 1 is as defined above and is protected in the form of an ester of the free hydroxyl group which may be present in R 1 . This epoxy aldehyde is converted to the desired unsaturated aldehyde, e.g. the compound of formula (II) as defined above, wherein a free hydroxyl group which may be present in R 1 is in a protected, esterified form, may be condensed with a corresponding known alkylidene triphenylphosphorane! with condensation. For polyunsaturated epoxides, e.g. (II) compounds of formula in which R contains two, one or more double bonds, is an indirect alternative serves the epoxy adehidet formula (VI) with an unsaturated chain ylidene phosphorane first formyl-methyl-trifcnil place of the Wittig reaction -phosphorane or γ-triphenylphosphorus anilidene croton aldehyde (4-trienylphosphoroanilidene-2-trans-butenal) is extended by two and four carbon atoms (1 or 2 double bonds) respectively 4 (RS) -, 5 (RS) -epoxy-2-alkenylated, respectively. 6 (RS) -, 7 (RS) -epoxy-2,4-alkadiene with a simple saturated alkylidene triphenylphosphorane or a less complicated alkylidene triphenylphosphorane to the desired polyunsaturated epoxide [e.g. condensed into a compound of formula II). j
Ha individuális diasztereomerckct kívánunk előállítani, akkor előnösen a kedvező lókon egy kiindulási anyag individuális diasztereomerjet reagáltatjuk, vagy egy racém, vagy optikailag inaktív kiindulási anyagot — sztereoszelektív reakciókörülményekkel, vagy optikailag aktív reagensekkel - egy diasztereomert előnyösen képezhetünk, vagy raccm diaszlcrcomcrkcvcrékct fizikai elválasztási módszerekkel - adott esetben optikailag aktív segédanyagok felhasználása mellett — optikailag individuális diasztereomerré választhatunk szét.If individual diastereomers are desired, preference is given to reacting the individual diastereomers of a starting material on the preferred horses with either a racemic or optically inactive starting material with stereoselective reaction conditions or an optically active reagent, preferably a diastereomer or a diastereomer. with the aid of optically active auxiliaries, it can be separated into an optically individual diastereomer.
Sztereokémiái szempontból azonban mind a (II) és (III) általános képletű képződési komponensek találmány szerinti addícióját, mind a kiindulási anyagok elkészítését előnyösen úgy kell elvégezni, hogy mindig sztereokémiailag egységes kiindulási anyagokat reagáltassunk, a reakciókat a lehetőség szerint sztereoszelektíven hajtsuk végre, pl. optikailag aktív reagensek és/vagy segédanyagok felhasználásával és a reakcióelegyekből kapott sztereokémiailag egységes termékeket közvetlenül a reakció után izoláljuk. így pl. a telítetlen kiindulási anyagok előállításánál adott esetben képződött, cisz és transz kettős kötésű izomereket azonnal el kell választni egymástól, amire a szokásos fizikai elválasztási módszerek, mint különösen kromatográfia, alkalmasak. A főrekcióban a (II) általános képletű epoxidot mint individuális transz-sztereoizomert, azonban racém formában (amint cz általában egy olefin epoxidálása következtében képződik) használunk fel; a (III) általános képletű merkapto-alkánsav, ha optikailag aktív, előnösen egy individuális antipódként alkalmazható (ami különösen a ciszteinnél és származékainál szokásos eset) — ez a megoldás lehetővé teszi azt, hogy mindkét képződött optikailag aktív diasztereomert egyszerűen, ismert fizikai módszerekkel, pl. kromatográfiával egymástól elválasszuk; ha egy optikailag inaktív merkapto-alkánsavat alkalmazunk, individuális, optikailag aktív termék előállítására elkerülhetetlen az, hogy az antipódok optikailag aktív segédanyagokkal való lehasítási módszereit — mint pl. optikailag aktív bázisokkal sók képződését - alkalmazzuk. Az összes alkalmas elválasztási módszerek önmagukban ismertek és ismételten is vagy egymás után célszerűen kombinálhatok.However, from a stereochemical point of view, both the addition of the formation components II and III according to the invention and the preparation of the starting materials should preferably be carried out in such a way that the starting materials are always stereochemically homogeneous, preferably stereoselectively. using optically active reagents and / or auxiliaries, and stereochemically homogeneous products obtained from the reaction mixtures are isolated immediately after the reaction. so e.g. the cis and trans double bond isomers which may be formed in the preparation of unsaturated starting materials must be separated immediately from each other, for which conventional physical separation methods, in particular chromatography, are suitable. In the main section, the epoxide of formula II is used as the individual trans-stereoisomer, but is used in racemic form (as cz is usually formed by epoxidation of an olefin); the mercapto-alkanoic acid of formula (III), when optically active, is preferably used as an individual antipode (which is common in cysteine and its derivatives) - this solution allows both optically active diastereomers to be formed simply by known physical methods, e.g. . separating by chromatography; when an optically inactive mercapto-alkanoic acid is used, it is inevitable that the methods of cleaving the antipodes with optically active excipients, e.g. formation of salts with optically active bases. All suitable separation methods are known per se and may be repeatedly or sequentially combined.
Mivel a szabad formában lévő és sóik formájában lévő új vegyületek között szoros kapcsolat áll fenn, az előzőek és a kövei kezűkben szabad vegyiilclck vagy sóik alatt értelemszerűen a megfelelő sókat, ill. szabad vegyületeket kell érteni.Since there is a close relationship between the free compounds and the new compounds in the form of their salts, the corresponding salts, respectively, under the former and the stones in the free chemical or their salts, respectively. free compounds.
A találmány vonatkozik az eljárás olyan kiviteli formáira is, amelyek szerint egy, az eljárás bármelyik lépésében köztitermékként nyerhető vegyületből indulunk ki, és a hiányzó lépést elvégezzük, vagy egy kiindulási anyagot só formájában alkalmazunk vagy a reakció körülményei között képezünk.The invention also relates to embodiments of the process wherein the starting material is a compound which can be obtained in any step of the process and the missing step is carried out, or a starting material is used in the form of a salt or formed under the reaction conditions.
Előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az előzőekben mint különösen kedvezően bemutatott vegyületekhez jussunk.Preferably, starting materials and reaction conditions are selected so as to obtain the compounds described above as particularly advantageous.
A találmány ugyancsak vonatkozik olyan gyógyszerészeti összetételek és gyógyszerek előállítására is, amelyek egy, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, vagy ezek gyógyászatilag alkalmazhatóThe present invention also relates to the preparation of pharmaceutical compositions and medicaments which are a compound of formula (I) according to the invention or a pharmaceutically acceptable
196 364 sóit tartalmazzák. Λ találmány szerinti gyógyszerészeti összetételeknél különösen olyanokról van szó, amelyek lokális beadagolásra és mindenekelőtt inhalációs adagolásra - pl. egy aeroszol, mikroporított por vagy finom permetű oldat alakjában - az emlősök rendelkezésére állnak, és a hatóanyagot önmagukban vagy egy gyógyszerészetileg alkalms vivőanyaggal együtt tartalmazzák.They contain 196 364 salts. The pharmaceutical compositions according to the invention are particularly intended for topical administration and, above all, for administration by inhalation, e.g. in the form of an aerosol, a micropowdered powder or a fine spray solution - are available to the mammal and contain the active ingredient either alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
A gyógyszerkészítmények topikus cs lokális felhasználására — pl. bőr kezelésére — a lemosószerek és krémek olyanok, melyek egy folyékony vagy félszilárd olaj—vízben vagy víz—olajban emulziót tartalmaznak és kenőcsök (ezeknél előnyösek, amelyek konzerválóanyagot tartalmaznak). A szem kezelésére alkalmasak az olyan szemcscppek, melyek az aktív hatóanyagot vizes vagy olajos oldatban tartalmazók és a szemkenőcsök, melyeket előnösen steril formában állítnak elő. Orr kezelésére alkalmasak az aeroszolok és spray-k (hasonlóan az alább leírtakhoz, melyek a légutak kezelésére használatosak), durva porok, melyeket gyors inhalálással az orrlyukakon keresztül adagolunk be és mindenekelőtt orreseppek, melyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák; a szájüreg lokális kezelésére alkalmasak szopogatós cukorkák is, melyek a hatóanyagot egy általában cukorból és gumiarábikumból vagy tragagantból képezett massza formájában tartalmazók, ez utóbbiakhoz ízanyagokat is adagolhatunk, valamint pasztillák, melyek a hatóanyagot inért masszában, pl. zselatinból és glicerinből vagy cukorból cs gumiarábikumbólálló masszában tartalmazzák.For topical use of pharmaceutical compositions, e.g. for skin care - lotions and creams are emulsions and ointments in liquid or semisolid oil-in-water or water-in-oil (preferably containing a preservative). Particularly suitable for the treatment of the eye are granules containing the active ingredient in aqueous or oily solution and ointments, which are preferably prepared in sterile form. Aerosols and sprays (similar to those described below for use in the treatment of airways), coarse powders for rapid inhalation through the nostrils, and above all nasal formulations containing the active ingredient in aqueous or oily solution, are suitable for nasal treatment; lozenges suitable for the topical treatment of the oral cavity, containing the active ingredient in the form of a mass of sugar and gum arabic or tragagant, to which may be added flavoring agents, and lozenges which contain the active ingredient in an inert mass, e.g. containing by weight of gum arabic and gelatine and glycerol or sugar.
Gyógyszerösszetételekként aeroszolok vagy spay-k alakjában való beadagolásra alkalmasak pl. a találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyag oldatai, szuszpenziói vagy emulziói egy alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható oldószerrel készítve, amilyen különösen az etanol és víz, vagy ilyen oldószerek keverékével. Szükség szerint tartalmazhatnak más gyógyszerészeti segédanyagokat is, mint amilyenek a nemionos vagy anionos felületaktív anyagok, emulgeátorok vagy stabilizátorok, valamint másfajta hatóanyagot és mindenekelőtt előnyösen egy hajtógázzal vannak keverve, mint egy inért gázzal magasabb nyomáson vagy különösen egy könynyen illó, előnyösen normális atmoszferikus nyomáson, a szokásos szobahőmérséklet alatti (pl. kb. -30 és +10 °C között) forráspontú folyadékkal, mint egy legalább részben fluorozott polihalogénezett rövid szénláncú alkánnal, vagy ilyen folyadékok keverékével. Az olyan gyógyszerészeti összetételek, melyeket főként köztitermékként vagy készlettermékként szilárd anyag formájában alkalmazunk a megfelelő gyógyszer előállítására, a hatóanyagot általában kb. 0,1 és kb. 10 súly % közötti, különösen kb. 0,3 és kb. 3 súly% közötti koncentrációban tartalmazzák. Kész formában levő gógyszcrck előállítására az ilyen gyógyszerészeti összetételt alkalmas lartóedcnybe töltjük, mint üvegbe és nyomópalackba, amelyek egy ilyen célra alkalmas permetezőeszközzel, ill. szeleppel vannak ellátva. A szelep előnyösen mint egy adagolószelep van konstruálva, amely a használatban a folyadék egy előre meghatározott mennyiségét — amely a hatóanyag előre megadott dózisának felel meg - engedi ki. A kész gyógyszerforma előállításánál úgy is eljárhatunk, hogy a készletoldatként meglévő gyógyszerösszetétel és a hajtóanyag megfelelő mennyiségét külön töltjük a tartóedénybe és csak ott keverjük össze. Az (1) általános képletű, beadagolandó vegyület adagolása és a beada6 golás gyakorisága mindig az egyes individuális vegyület mindenkori hatásosságától, ill. a hatás időtartamától, a kezelendő betegség, ill. szimptómájának erősségétől, ''alamint a kezelendő emlős nemétől, korától, súlyától < s az individuális reakciójától függ. Általában az ajánlott napi dózisa egy találmány szerinti (I) általános kcpletü vegyületnek 75 kg-os emlős (elsősorban emberek) esetén kb. 10 cs kb. 500 mg közötti tartományban, előnyösen 25 és kb. 250 mg között van, az adagolás célszerűen szükség szerint naponta több dózisban történhet.As pharmaceutical compositions, they are suitable for administration in the form of aerosols or sprays, e.g. solutions, suspensions or emulsions of the active ingredient of formula (I) according to the invention in a suitable pharmaceutically acceptable solvent, in particular ethanol and water, or a mixture thereof. They may also contain other pharmaceutical excipients, such as nonionic or anionic surfactants, emulsifiers or stabilizers, as appropriate, and other types of active ingredient, and are preferably admixed with a propellant gas at a pressure higher than the inert gas or particularly at atmospheric pressure, below normal room temperature (e.g., about -30 to +10 ° C), as at least a partially fluorinated polyhalogenated lower alkane, or a mixture of such liquids. Pharmaceutical compositions which are used primarily as intermediates or kit products in the form of solids for the preparation of the appropriate medicament generally have an active ingredient of ca. 0.1 to approx. 10% by weight, especially approx. 0.3 and approx. 3% by weight. For the preparation of a pharmaceutical formulation in ready-to-use form, such pharmaceutical composition is filled into a suitable holding container such as a bottle and a pressurized bottle, which may be sprayed with a suitable device for this purpose. are fitted with a valve. Preferably, the valve is constructed as a metering valve which, in use, permits a predetermined amount of liquid, corresponding to a predetermined dose of the active ingredient. Alternatively, the final dosage form can be prepared by separately filling and mixing the appropriate amount of the pharmaceutical composition and propellant as a stock solution. The administration of the compound of formula (1) to be administered and the frequency of administration always depend on the individual potency of the individual compound. duration of action, the disease or condition to be treated depends on the severity of the symptom, '' as well as the sex, age, weight <s of the mammal being treated, and the individual response. In general, the recommended daily dose of a compound of general formula (I) of the invention is about 75 kg for a 75 kg mammal (primarily humans). 10 cs approx. 500 mg, preferably between 25 and approx. It is preferably in the range of 250 mg and may be administered in several daily doses as needed.
A találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyagok alkalmazhatók emlősök, különösen az ember beteg állapotának vagy szimptómájának csillapítására vagy csökkentésére, amelyek a leukotriének allergogén hatására vezethetők vissza és különösen az asztmánál fordulnak elő. Ezt az alklmazást, ill. a megfelelő gyógymódot az jellemzi, hogy a beteg testet vagy testrészt kezeljük az (I) általános képletű vegyület egy allergiaellenesen ható mennyiségével, magában, vagy egy gyógyszer, különösen egy inhalálásra megadott gyógyszerészeti összetétel alakjában. Egy „allergiaellcnesen ható mennyiség” alatt a hatóanyag olyan mennyiségét 1 ell érteni, amely a leukotrién által okozott kontrakció szignifikáns gátlására elegendő.The active compounds of formula (I) of the present invention are useful in the alleviation or reduction of the condition or symptom of a mammal, particularly a human, which is due to an allergenic effect of leukotrienes and particularly occurs in asthma. This application, respectively. A suitable treatment is characterized by treating the patient's body or body part with an anti-allergic amount of a compound of formula I, either alone or in the form of a medicament, in particular a pharmaceutical composition for inhalation. By "an allergy effective amount" is meant an amount of the active ingredient sufficient to significantly inhibit leukotriene-induced contraction.
A következő példák közelebbről mulatják be a találmányt, anélkül, hogy területét korlátoznák. Az összes hőmérséklet Celsius-fokokban van megadva. Az aminosavak, mint a leírt vegyületek képződési komponensei, ΐ „természetes” L-konfigurációban vannak.The following examples further illustrate the invention without limiting its scope. All temperatures are in degrees Celsius. The amino acids, as components of the compounds described, are in the "natural" L-configuration.
/. példa/. example
N-{S-[5(S,R), 65R,S)-5-hidroxi-7-transz, 9-transz,N- {S- [5 (S, R), 65R, S) -5-hydroxy-7-trans, 9-trans,
11-cisz, 14-cisz-ejkozatetraén-6-iI]-N-trifluor-acetil-ciszteini!}-glicin-metil-észter és az individuális 5(S)-, 6(R)- és 5(R)-, 6(S)-diasztereomerek11-cis, 14-cis-ejcatetraen-6-yl] -N-trifluoroacetylcysteine} glycine methyl ester and individual 5 (S) -, 6 (R) - and 5 (R) - , 6 (S)-diastereomers
103 mg (0,36 mmól) 5(S,R)-, 6(S,R)-5,6-cpoxi-7-transz,9-transz, ll-cisz, 14-cisz-ejkozatetraén, 154mg (0,54 mmól) N-(N'-trifluor-acetil-ciszteinil)-glicin-metil-észter és 145 mg (1,44 mmól) trietil-amin 0,5 ml metanolos oldatát argonatmoszférában 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és 2 ml metanollal felhígítjuk. Fordított fázisú kromatográfia 2:1 acetonitril/víz rendszerben 212 mg (100 %) diasztereomer elegyet ad, amelyet az ezt követő nagynyomású kromatográfiával - egy Zorbax ODS RP-oszlopon 85:15 arányú metanol/víz eleggyel - szétválasztunk és a két d.asztereomert kb. egyenlő arányban kapjuk. Az 5(S)-, 6(R)-diasztereomcrnek ilyen körülmények között rövidebb a retenciós ideje, mint az 5(R)-, 6(S)-diasztcrcon éré.103 mg (0.36 mmol) of 5 (S, R) -, 6 (S, R) -5,6-cpoxy-7-trans, 9-trans, 11-cis, 14-cis-ejcatetraene, 154 mg (0 (54 mmol) of a solution of N- (N'-trifluoroacetylcysteinyl) glycine methyl ester and triethylamine (145 mg, 1.44 mmol) in methanol (0.5 mL) was stirred at room temperature for 4 hours and with methanol (2 mL). diluted. Reverse phase chromatography in 2: 1 acetonitrile / water gives 212 mg (100%) of the diastereomeric mixture which is separated by subsequent high pressure chromatography on a Zorbax ODS RP column with 85:15 methanol / water and ca. . in equal proportions. Under these circumstances, the 5 (S) -, 6 (R) diastereoisomer has a shorter retention time than the 5 (R) -, 6 (R) diastereoisomer.
UV (metanolban): 5(S), 6(R)-izomer:UV (in methanol): 5 (S), 6 (R) -isomer:
λ nax = 271, 281, 290 nm (ε281 = 40 600).λ nax = 271, 281, 290 nm (ε 281 = 40,600).
5;R), 6(S)-izomer: A.max= 271, 280, 290 nm.5; R), 6 (S) -isomer: H x A = 271, 280, 290 nm.
IR (CH2C12) gyakorlatilag azonos mindkét diasztercoincrnél: 3570 (széles), 3370 (széles), 3000, 2950, 2920, 2850, 1742, 1720, 1680, 1518, 1460, 1435, 1380-1350, 1208. 1165, 1000 cm1.IR (CH 2 Cl 2 ) is essentially the same for both diastereoisocarbons: 3570 (wide), 3370 (broad), 3000, 2950, 2920, 2850, 1742, 1720, 1680, 1518, 1460, 1435, 1380-1350, 1208. 1165, 1000 cm 1 .
[a] 0 [5(S), 6(R)-izomer]: +59 ± 1 °C (1,4 % CHC13ban).[α] D [5 (S), 6 (R) -isomer]: + 59 ± 1 ° C (1.4% in CHCl 3 ).
-611-611
196 364196,364
A kiindulási anyagként felhasznált racém 5(S,R), 6(S,R)-5,6-epoxi-7-transz, 9-transz, 11-cisz, 14-cisz-ejkozátetraént a következőképpen állíthatjuk elő:The racemic 5 (S, R), 6 (S, R) -5,6-epoxy-7-trans, 9-trans, 11-cis, 14-cis-eicosatetraene used as starting material can be prepared as follows:
51,4 ml pentanal és 147 g trifenil-foszfor-anilidén-acetaldehid 480 ml kloroformmal készített oldatát 5 napon keresztül visszafolyós hűtő alkalmazásával hevítjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledcsztilláljuk és a kapott maradékot 400 inl 3:1 arányú hexán és éter elegyével elkeverjük. A kristályosán kivált trifenil-foszfin-oxidot nucs-szűrővel leszivatjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. 24,5 g (45,2 %) 2-transz-heptenált kapunk színtelen olaj alakjában.A solution of pentanal (51.4 mL) and triphenylphosphoranilidene acetaldehyde (147 g) in chloroform (480 mL) was heated at reflux for 5 days, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was stirred with 400 mL of 3: 1 hexane / ether. Crystalline precipitated triphenylphosphine oxide is suction filtered, the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is distilled in vacuo. 24.5 g (45.2%) of 2-trans-heptenal are obtained in the form of a colorless oil.
Fp.: 60-65 C/24 mbar.MP: 60-65 C / 24 mbar.
2,27 g 2-transz-heptanolt 24 ml metilén-kloridban és 44 ml metanolban oldunk, 0 °C~on keverés közben .2,04 ml 30 %-os vizes H2O2 oldatot adunk hozzá, majd 100 mg szilárd kálium-karbonátot. Az így keletkezett reakcióelegyet 3 órán keresztül tovább keverjük 0 ’C-on. Végül 100 ml metilén-kloridot adunk hozzá és kétszer mossuk 25—25 ml 8,0 pH-jú foszfátpufferrel. A vizes részleteket 50 ml metilén-kloriddal utólag extraháljuk. Az egyesített szerves részleteket magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így nyert nyers terméket kromatografáljuk 85 g Merck Kieseigel 60-on, eluensként metilén-kloridot használva és összesen 1,59 g (62 %) 2(R,S), 3(S,R)-2,3-eopoxi-heptanolt kapunk színtelen olaj alakjában.Dissolve 2-trans-heptanol (2.27 g) in methylene chloride (24 ml) and methanol (44 ml) with stirring at 0 ° C. Add 2.04 ml of 30% aqueous H 2 O 2 and add 100 mg of solid potassium carbonate. The resulting reaction mixture was stirred for 3 hours at 0 ° C. Finally, 100 ml of methylene chloride are added and washed twice with 25-25 ml of pH 8.0 phosphate buffer. The aqueous portions were subsequently extracted with 50 ml of methylene chloride. The combined organic extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product thus obtained is chromatographed on Merck Kieseigel 60 (85 g), eluting with methylene chloride, to give a total of 1.59 g (62%) of 2 (R, S), 3 (S, R) -2,3-eopoxyheptanol. obtained in the form of a colorless oil.
[Rf (Kieseigel; toluol/etil-acetát 4:1) = 0,59;[Rf (silica gel; toluene / ethyl acetate 4: 1) = 0.59;
IR (CH2C!2): 2950, 2925, 2850, 2820, 1721, 1463,(! CH 2 C 2) IR: 2950, 2925, 2850, 2820, 1721, 1463,
1430, 1378, 1210, 850 cm-1).1430, 1378, 1210, 850 cm -1 ).
640 mg 2(R,S), 3(S,R)-2,3-epoxi-heptanol 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten 1 órán belül 1,65 g γ-trifenil-foszfor-anilidén-krotonaldehid 15 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük és a keletkezett reakcióelegyet további egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Feldolgozás céljából a réakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 40 g Kieselgel-oszlopon toluol/ etil-acetátban (19:1) kromatografáljuk. Egy cisz- és transz-izomer elegyet nyerünk, melyet izomerizálás céljából 5 ml kevés jódkristályt tartalmazó metilén-kloridban feloldunk és szobahőmérsékleten 4 órán keresztül állni hagyunk. Az oldatot ezután vákuumban bepároljuk és a fentiek szerint kromatografáljuk. 511 mg (57 %) 6(S,R), 7(S,R)-6,7-epoxi-2-transz, 4-transz-undekadienalt kapunk sárgás olaj alakjában.To a solution of 640 mg of 2 (R, S), 3 (S, R) -2,3-epoxy-heptanol in 10 ml of methylene chloride at room temperature for 1 hour, 1.65 g of γ-triphenylphosphoranilidene crotonaldehyde in 15 ml of methylene chloride solution was added dropwise and the resulting reaction mixture was stirred for an additional hour at room temperature. For work-up, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is chromatographed on a silica gel column (40 g) in toluene / ethyl acetate (19: 1). A mixture of cis and trans isomers is obtained which is dissolved in 5 ml of low iodine crystalline methylene chloride for isomerization and allowed to stand at room temperature for 4 hours. The solution is then concentrated in vacuo and chromatographed as described above. Yield: 511 mg (57%) of 6 (S, R), 7 (S, R) -6,7-epoxy-2-trans, 4-trans-undecadienal as a yellowish oil.
UV (etanol): Amax = 276 nm;UV (ethanol): A max = 276 nm;
e= 29 900;e = 29,900;
IR (CH2C12): 2950, 2920, 2850, 2800, 2720, 1678,IR (CH 2 Cl 2 ): 2950, 2920, 2850, 2800, 2720, 1678,
1640, 1600, 1460, 1163, 1120, 1007, 985 cm1;1640, 1600, 1460, 1163, 1120, 1007, 985 cm -1 ;
Rf [Kieseigel; toluol/etil-acetát (4:1)] = 0,56.Rf [Kieseigel; toluene / ethyl acetate (4: 1)] = 0.56.
378 mg 3-cisz-nonen-l-il-trifenil-foszfonium-toluol-szulfönát [I. Ernest, A. J. Main, R. Menassé, Tetrahedron Letters 23, 167 (1982)] 4,2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és 1,26 ml hexametil-foszl'orsav-triamidot —78 °C-on, argonatmoszférában 0,31 ml 20 %-os hexános butil-lítium-oldattal cseppenként elegyítünk és a keletkezett oldatot -78 ’C-on további 30 percig Leverjük. A kapott trifenil-foszfor-aniliden-l-cisz-nonen-oldallioz —78 C-on 110 mg 6(S,R), 7(S,R)-6,7-epoxi-2-transz, 4-transz-undekadienal 1.0 ml tetrahidrofuránnal kés: tett oldatát csepegtetjük és a keletkezett reakcióeleg’ :t —78 °C-on 30 percig tovább keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet 100 ml éter és 30 ml 8,0 pl -jú foszfát puffer között megosztjuk és mindkét fázist meg éterrel, ill. pufferoldattal utólag extraháljuk. A:: egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfáton szárjuk és vákuumban bepároljuk, ekkor 421 mg olajos nyers terméket kapunk. Ezt 2—3 ml hexán-éter 3:1 irányú elegyével összekeverjük, a kristályosán kivf'ó trifenil-foszfin-oxidot elválasztjuk és a szűrletet betároljuk. A nyert maradékot (195 mg) egy alumíniun-oxid-oszlopon (10 g) kromatografáljuk, mely 0,5 % trietil-amint tartalmazó hexánban van preparálva, ugyanazt az eluenst alkalmazva. 90,6 mg (57 %) 5(S,R), 6(S,R)-5,6-epoxi-7-transz, 9-transz, Il-cisz, 14-cisz-cjkozatctracnt nyerünk, sűrűn folyó, sárgás olaj alakjában.378 mg of 3-cis-nonen-1-yl triphenylphosphonium toluenesulfonate [I. Ernest, A.J. Main, R. Menassé, Tetrahedron Letters 23, 167 (1982)], 4.2 ml of tetrahydrofuran and 1.26 ml of hexamethylphosphoric triamide at -78 ° C under an atmosphere of 0.31 ml of 20 butyl lithium solution in hexane dropwise and the resulting solution was stirred at -78 ° C for an additional 30 minutes. The resulting triphenylphosphoric anilidene-1-cis-nonenylaliosis at -78 ° C was 110 mg of 6 (S, R), 7 (S, R) -6,7-epoxy-2-trans, 4-trans- undecadienal A solution of knife in 1.0 mL of tetrahydrofuran was added dropwise and the resulting reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. For work-up, the reaction mixture was partitioned between 100 mL of ether and 30 mL of 8.0 µl phosphate buffer, and both phases were treated with ether or ether. extraction with buffer solution. The combined ethereal phases were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 421 mg of an oily crude product. This was mixed with 2-3 mL of a 3: 1 mixture of hexane-ether, the crystalline triphenylphosphine oxide was separated and the filtrate was stored. The resulting residue (195 mg) was chromatographed on an alumina column (10 g) prepared in hexane containing 0.5% triethylamine using the same eluent. 90.6 mg (57%) of 5 (S, R), 6 (S, R) -5,6-epoxy-7-trans, 9-trans, 11'-cis, 14-cis-cis -cyanate are obtained. in the form of a yellowish oil.
UV (metanol): λ max — 270, 280, 291 nm; ε20Ο = 59 600;UV (methanol): λmax - 270, 280, 291 nm; ε 20Ο = 59,600 ;
IR (CH2CI2): 3000,. 2900, 2850, 1450, 1370, 992, 963 cin'.IR (CH 2 Cl 2 ): 3000. 2900, 2850, 1450, 1370, 992, 963 cin '.
1A példaExample 1A
N-{S-[5(S), 6(S)-5-hidroxi-7-transz-, 9-transz-, ί-cisz-, 14-cisz-ejkozatetraén-6-il]-N-trifluor-acetiI-ciszteinilj-glicin-metil-észter [optikailag individuális epoxi-olefinből]N- {S- [5 (S), 6 (S) -5-Hydroxy-7-trans-, 9-trans-, β-cis, 14-cis-ejcatetraen-6-yl] -N-trifluoro- acetyl-cysteinyl] glycine methyl ester [from optically individual epoxy-olefin]
130 mg (0,450 mmól) 5(S), 6(S)-5,6-epoxi-7-transz, 9-transz, 11-cisz, 14-cisz-ejkozatetraén, 260 mg (0,902 mmól) N-(N-trifluor-acetiI-ciszteinil)-glicin-metil-észter és 250 ml (1,8 mmól) trietil-amin 1,0 ml metanollal készült oldatát argonatmoszférában szobahőmérsékleten 3,5 órán keresztül keverjük és ezután kevés metanollal hígítjuk cs 12 RP-lapon (Opti-UPC12, NATECH AG, Bennvil, Svájc, 20x20 cm) acetonitril: víz (1:1) rendszerben kromatografáljuk. Az ily módon nyert, a címben megadott vegyületet (216 mg) egy nagynyomású RP-osz!opon (Zorbax ODS) metanol: víz = = 87:13 arányú elegyét ismét kromatografáljuk.130 mg (0.450 mmol) of 5 (S), 6 (S) -5,6-epoxy-7-trans, 9-trans, 11-cis, 14-cis-ejecatetraene, 260 mg (0.902 mmol) of N- (N). A solution of trifluoroacetylcysteinyl) glycine methyl ester and 250 ml (1.8 mmol) of triethylamine in 1.0 ml of methanol was stirred under argon at room temperature for 3.5 hours and then diluted with a small amount of methanol on a 12 RP sheet. (Opti-UPC 12 , NATECH AG, Bennvil, Switzerland, 20x20 cm) is chromatographed in acetonitrile: water (1: 1). The title compound (216 mg) thus obtained is chromatographed again on a high pressure RP column (Zorbax ODS) in methanol: water = 87:13.
122 mg tiszta, a címben megadott vegyületet kapunk, amely minden tekintetben azonos a rövidebb retenciósidejű diasztereoizomerrel (lásd az 1. példát).122 mg of pure title compound are obtained which is identical in all respects to the diastereoisomer with a shorter retention time (see Example 1).
Aniax = 271, 281,290 nm, (ε281 = 40 600);Aniax = 271, 281,290 nm, (ε 281 = 40,600);
[a]2D° = +59 ±1 ’C (1,4 %, CIlCl3-ban).[a] 2 D = + 59 ° ± 1 ° C (1.4% in 3 CIlCl).
Az optikailag aktív kiindulási anyagot, vagyis az 5(S), 6(S)-5,6-epoxi-7-transz, 9-transz, 11-cisz, 14-cisz-ejkozatetraént a következő módon állítjuk elő:The optically active starting material, i.e., 5 (S), 6 (S) -5,6-epoxy-7-trans, 9-trans, 11-cis, 14-cis-ejection, is prepared as follows:
g lítium-alumínium-hidridet feloldunk 400 ml éterben, ehhez 0 ’C-on, 200 ml éterben oldott 16,9 g 2-heptinolt csepegtetünk 30 percen belül, keverés közben, és a keletkezett reakcióelegyet egy éjjelen át viszszafolyó hűtő alkalmazásával forraljuk. A LiAIH*felesleget egy jég—víz fürdőben történő hűtés közben 40 ml etil-acetát hozzáadásával elbontjuk és a keletkezett reakcióelegyet éter és hideg 1 n kénsav között felvesszük. A megsavanyított (pH = 2) vizes fázistLithium aluminum hydride (g) was dissolved in ether (400 mL) and 16.9 g (2 mL) of 2-heptinol dissolved in 200 mL of ether was added dropwise over 30 minutes with stirring and the resulting reaction mixture was refluxed overnight. The excess LiAlH * was quenched by addition of 40 mL of ethyl acetate while cooling in an ice-water bath and the resulting reaction mixture was taken up in ether and cold 1N sulfuric acid. The acidified (pH = 2) aqueous phase
-713-713
196 364 ismét extraháljuk éterrel, az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (18 g) csökkentett nyomáson desztillálva 13,2 g 2-trans7.-hcptanol keletkezik színtelen olaj alakjában.196,364 were re-extracted with ether, the combined organic extracts dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue (18 g) was distilled under reduced pressure to give 13.2 g of 2-trans-7-heptanol as a colorless oil.
Fp.: 71,5—ú2 °C/13 mbar.Mp: 71.5 ° C-2 ° C / 13 mbar.
2,28 g (20 mmól) 2-transz-heptanolt 10 ml metilén-kloridban oldjuk és -20 °C-on hozzáadjuk egy olyan oldathoz, mely 5,94 ml tctra-izopropil-ortotitanálot és2.28 g (20 mmol) of 2-trans-heptanol are dissolved in 10 ml of methylene chloride and added at -20 ° C to a solution of 5.94 ml of tetrakisopropyl orthotitanal and
4,12 g L-(+)-borkősav-dictil-észtert tartalmaz 210 ml metilénkloridban oldva, ezután 9,75 ml 4,1 mólos, 1,2-diklór-etánban oldott terc-butil-hidroperoxid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk —20 °C-on. 8 ml dimetil-szulfid hozzáadása után —20 és —23 °C között 45 percig keverjük, majd 50 ml 10 %-os vizes L-(+)-borkősav-oldatot adunk hozzá és 30 percig -20 °C-on, majd 60 percig hűtés nélkül tovább keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel utánamossuk és tnagnézium-szulfáton történő szárítás után csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 ml éterben feloldjuk, 0 'C-on keverjük 30 percen át 60 ml I n nátrium-hidroxiddal, a vizes fázist elválasztjuk, éterrel ismét extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat konyhasóoldatta! összerázzuk. A szerves részt magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és ekkor 2,3 g 2(S), 3(S)-2,3-epoxi-Iieptanolt kapunk színtelen, instabil olaj formájában. Ezt rögtön tovább feldolgozzuk.It contains 4.12 g of dictyl ester of L - (+) - tartaric acid dissolved in 210 ml of methylene chloride, followed by addition of 9.75 ml of a 4.1 M solution of t-butyl hydroperoxide in 1,2-dichloroethane. The resulting reaction mixture was allowed to stand overnight at -20 ° C. After addition of 8 ml of dimethyl sulfide, the mixture is stirred at -20 to -23 ° C for 45 minutes, then 50 ml of 10% aqueous L - (+) - tartaric acid solution is added and 30 minutes at -20 ° C. stirring without cooling for a minute. The organic layer was separated, washed with water (100 mL) and, after drying over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in 150 ml of ether, stirred at 0 ° C for 30 minutes with 60 ml of 1N sodium hydroxide, the aqueous phase is separated off, extracted again with ether and the combined organic extracts are brine. Shake. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off in vacuo to give 2.3 g of 2 (S), 3 (S) -2,3-epoxy-leptanol as a colorless, unstable oil. This will be further processed immediately.
1,2 g 2(S), 3(S)-2,3-cpoxi-hcptanol 28 ml mctilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten egy frissen készített, 5,5 g króm-trioxidot és 8,76 g piridint tartalmazó 70 ml njetilén-klorid-oldathoz adjuk, és a kapott reakcióelegyet 30 percig tovább keverjük. A sötét színű reakcióelegyet a kivált anyagról dekantáljuk, ez utóbbit 160 ml metilén-kloriddal utánamossuk és az egyesített szerves részleteket 80 ml 8,0 pH-jú foszfátpufferrel mossuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás és csökkentett nyomáson való bepárlás után a visszamaradó nyers terméket 90 g Merck Kieselgélen toluol/etil-acetát (4:1) arányú eleggyel kromatografáljuk. 464 mg 2(R), 3(S)-2,3-epoxi-heptanolt kapunk színtelen olaj alakjában.A solution of 1.2 g of 2 (S), 3 (S) -2,3-cpoxy-heptanol in 28 ml of methylene chloride was added at room temperature to a freshly prepared solution of 70 ml of niethylene containing 5.5 g of chromium trioxide and 8.76 g of pyridine. chloride solution and the resulting reaction mixture is stirred for 30 minutes more. The dark reaction mixture was decanted from the precipitated material, washed with methylene chloride (160 mL) and the combined organic extracts washed with 80 mL of pH 8.0 phosphate buffer. After drying over magnesium sulfate and evaporation under reduced pressure, the crude product is chromatographed on 90 g of Merck Kieselgel in toluene / ethyl acetate (4: 1). 464 mg of 2 (R), 3 (S) -2,3-epoxy-heptanol are obtained in the form of a colorless oil.
[α]θ = +101 ±1 °C (1,225 % CHCl3-ban);[α] D = + 101 ± 1 ° C (1.225% in CHCl 3 );
ÍR (CH2C12): 2950, 2925, 2860, 2815, 2730, 1722,IR (CH 2 Cl 2 ): 2950, 2925, 2860, 2815, 2730, 1722,
1462, 1432, 1380, 1360, 1230, 1156, 850 cm-1.1462, 1432, 1380, 1360, 1230, 1156, 850 cm -1 .
804 mg y-trífenil-foszfor-anilidén-krolonaldcliidel feloldunk 10 ml metilén-kloridban és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán belül cseppenként hozzáadjuk 260 mg 2(R), 3(S)-2,3-epoxi-heptanol 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához és a képződött reakcióelegyet ezután 1,5 órán keresztül keverjük. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson kb. 2 ml-re koncentráljuk és közvetlenül ezután egy 20 g Kieselgel 60 oszlopon kromatografáljuk toluol/etil-acetát (19:1) arányú eleggyel. 120 mg cisz, transz és transz, transz-izomer elegyet kapunk, melyet 2 ml metilén-kloridban 2 g jóddal feloldunk, izomerizáció céljából szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 2,5 óra múlva az oldatot vákuumban besűrítjük és ismét a fent leírt módon kromatografáljuk, ezáltal 103 mg tiszta, optikailag aktív 6(S), 7(S)-6,7-epoxi-2-transz, 4-transz-undekadienolt nye8 rünk sárga, -20 °C-on kristályosán dermedő olaj alakjában.804 mg of γ-triphenylphosphoranilidene crolonaldehyde are dissolved in 10 ml of methylene chloride and the solution is added dropwise at room temperature over 1 hour with 260 mg of 2 (R), 3 (S) -2,3-epoxyheptanol in 10 ml of methylene chloride and the resulting reaction mixture was then stirred for 1.5 hours. The solution was then concentrated under reduced pressure for ca. Concentrate to 2 mL and immediately chromatograph on a 20 g Kieselgel 60 column with toluene / ethyl acetate (19: 1). 120 mg of a mixture of cis, trans and trans, trans isomers are obtained, which is dissolved in 2 ml of methylene chloride with 2 g of iodine and allowed to stand at room temperature for isomerization. After 2.5 hours, the solution was concentrated in vacuo and chromatographed again as described above to afford 103 mg of pure, optically active 6 (S), 7 (S) -6,7-epoxy-2-trans, 4-trans-undecadienol. It is a yellow oil which crystallizes at -20 ° C.
= -28 + 1 C (0,735 % CllCl3-ban).= -28 + 1 C (0.735% in CllCl 3 ).
Ez utóbbi vegyület 90 mg-ját 2 ml absz. tetrahidrofuránban oldjuk -78 °C-on, kondenzáljuk trifenil-foszfor-aniIiden-3-cisz-nonen oldatával, melyet 338 mg, a megfelelő foszfonium-toluol-szulfonátból - amely Iclrahidrofurán/hcxamctil-foszforsav-triamidban van okivá - állítunk elő hexánban oldott butil-lítium adagolásával és feldolgozzuk a racém termék előállítására leírt módon (lásd az 1. példát). így 132 mg (91 %) 5(S), 6(S)-5,6-epoxi-7-transz, 9-transz, 11-cisz, 14-ci;z-ejkozatetraént kapunk sárgás olaj alakjában.90 mg of the latter compound in 2 ml of abs. dissolved in tetrahydrofuran at -78 ° C, condensed with a solution of triphenylphosphoranilidene-3-cis-nonene, 338 mg, in an appropriate solution of the corresponding phosphonium toluene sulfonate, which is solubilized in butyl lithium and processed as described for the racemic product (see Example 1). 132 mg (91%) of 5 (S), 6 (S) -5,6-epoxy-7-trans, 9-trans, 11-cis, 14-cis, 2-cis-ethacetraene are obtained in the form of a yellowish oil.
[tt 2t° = -23+1 (0,81 % CHCI3-ban). [Tt t 2 = -23 ° + 1 (0.81% in CHCl 3).
IB példaExample IB
N-{S-(5(S), 6(R)-5-hidroxi-7-transz, 9-transz, 11-cisz, l^-cisz-cjkozalctracn-6-ill-cisz(cinil])-glicin-káliumsó mg N-{S-[5(S), 6(R)-5-hidroxi-7-transz, 9-transz, 1 l-cisz, 14-cisz-ejkozatetraen-6-il]-N-trifluor-acetiI-cisztcinilj-glicin-metil-észtert feloldunk 3,8 ml tetrahidrofuránban és 3,8 ml metanolban. Az oldatot hozzáadjuk 276 mg kálium-karbonátnak 11,5 ml vízzel készített oldatához és a keletkezett elegyet szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 44 órán keresztül keverjük. Végül csökkentett nyomáson kb. 3 ml-re bepároljuk és fordított fázisú lemezre visszük. Acetonitril/víz (1.1) arányú rendszerben kromatografálva 40 mg, a címben adott vegyületet kapunk, melyet 5,0 ml etanolba t -78 °C-on tartunk.N- {S- (5 (S), 6 (R) -5-Hydroxy-7-trans, 9-trans, 11-cis, 1'-cis-cis-calsactrac-6-yl-cis (cinyl)) glycine potassium salt mg N- {S- [5 (S), 6 (R) -5-hydroxy-7-trans, 9-trans, 11-cis, 14-cis-ejcatetraen-6-yl] -N-trifluoro The acetyl-cystinyl-glycine methyl ester was dissolved in tetrahydrofuran (3.8 mL) and methanol (3.8 mL) and added to a solution of potassium carbonate (276 mg) in water (11.5 mL) and stirred at room temperature under argon for 44 hours. Finally, it is concentrated under reduced pressure to about 3 ml and transferred to a reversed phase plate by chromatography on acetonitrile / water (1.1) to give 40 mg of the title compound which is kept in 5.0 ml of ethanol at -78 ° C.
UV (etanol): Xmax = 271, 280, 290 bm;UV (ethanol): λ max = 271, 280, 290 bm;
280 = 48 600.280 = 48,600.
1C példaExample 1C
N-{S-[5(R), 6(S)-5-hiilroxÍ-7-transz, 9-transz, 1 l-cisz, 14-cisz-ejkozatetraen-6-il]-ciszteinil}-glicin-káliumsóPotassium salt of N- {S- [5 (R), 6 (S) -5-hydroxy-7-trans, 9-trans, 11-cis, 14-cis-ejcetetraen-6-yl] -cysteinyl} -glycine
Az előző IB példában leírt eljárással azonos módon áll tunk elő 32 mg N-{S-[5(R), 6(S)-5-hidroxi-7-transz, 9-transz, I Γ-cisz, l4-cisz-ejkozatctraen-6-il)-N-lrifluor-acetil-cisztienil]-glicin-metil-észterből 8,5 mg, a címben adott vegyületet, melyet etanolos oldatban —78 °C-on tartunk.In the same manner as in the previous Example IB, 32 mg of N- {S- [5 (R), 6 (S) -5-hydroxy-7-trans, 9-trans, 11-cis, 14-cis] were prepared. 8.5 mg of the title compound of ejection cortra-6-yl) -N-trifluoroacetylcystienyl] -glycine were stored in ethanol at -78 ° C.
UV (etanol): xmax = 270, 280, 290 nm;UV (ethanol): .lambda.max = 270, 280, 290 nm;
ε28ο = 49 000.ε 2 8ο = 49,000.
2. példaExample 2
N (S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-hcptadcccn-6-il-N-trifluor-acctÍl-ciszlciiiilJ-glicin-mctÍl-észterN- (S-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7-cis-heptanadecin-6-yl-N-trifluoroacetyl-cis-ylcyl) glycine methyl ester
480 mg 5(RS), 6(R,S)-5,6-epoxi-7-cisz-heptadecén (El) és 660 mg N-[N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-815480 mg of 5 (RS), 6 (R, S) -5,6-epoxy-7-cis-heptadecene (E1) and 660 mg of N- [N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine-815
196 364196,364
-mclii-észíer [E. .1. Corey cl al., Telrahedron Lelt 1980, 3143] 6 mi metanollal készült oldatához 0,78 ml trietil-amint adunk. Az oldatot 16 órán keresztül szobahőmérsékleten argoiiatmoszfcrában keverjük, az oldószert vákuumban elpároljuk cs a maradékot kromatográfiával, Kieselgélen diklór-metán/otii-acetát (85:15) elegyóvel tisztítjuk. A címben adott vegyüietet j szintén olaj alakjában kapjuk. ι-mcli-ester [E. .1. To a solution of Corey cl al., Telrahedron Lelt 1980, 3143], 6 ml of methanol was added 0.78 ml of triethylamine. The solution was stirred at room temperature under argon for 16 hours, the solvent was evaporated in vacuo and the residue was purified by chromatography on silica gel with dichloromethane / ethyl acetate (85:15). The title compound is also obtained in the form of an oil. ι
ÍR (C1I2CI2): 3400, 2940, 2870, 1755, 1740, 1690, 1530 cnr'.IR (C1I 2 CI 2): 3400, 2940, 2870, 1755, 1740, 1690, 1530 cm⁻¹.
Hasonló módon állítjuk elő a következő példákban megadott vegyületeket:In a similar manner, the compounds of the following Examples were prepared:
3. példaExample 3
N-[S-5(RS), 6(S,R)-5-hidroxi-7-cisz-undecén-6-il-N-lrilluor-acetil-cisztcinilJ-glicin-metil-észter ntg 5(RS), 6(RS)-5,6-cpoxÍ-7-cisz-undccénből (E2) cs 486 mg N-(N-trÍniior-acctil-cisztcini!]-gliein-inclil-észtcrből.N- [S-5 (RS), 6 (S, R) -5-hydroxy-7-cis-undecen-6-yl-N-1-fluoroacetylcystinyl] -glycine methyl ester ntg 5 (RS), From 6 (RS) -5,6-cpoxy-7-cis-undcene (E2), 486 mg of N- (N-trinylacetylcystycinyl) glycine incl.
ÍR (CH2C12): 3400, 2960, 2940, 2880, 1750, 1730,IR (CH 2 Cl 2 ): 3400, 2960, 2940, 2880, 1750, 1730,
1640, 1525 cnr'.1640, 1525 cnr '.
* .*.
4. példaExample 4
N-(S-5(FÍS), 6(SR)-5-hidroxi -7-cisz-tridecén-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinilJ-glicin-metil-észterN- (S-5 (FI)), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-tridecene-6-yl-N-trifluoroacetyl-cysteinyl-N-glycine methyl ester
0,5 g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-cisz-tridecénből (E3) és 0,8 g N-(N-trifkior-acetil-ciszteinil)-glicin-inclil-észlerből.0.5 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-cis-tridecene (E3) and 0.8 g of N- (N-trichloroacetylcysteinyl) glycine inclyl ester .
ÍR (CH2CI2): 3400, 2980, 2940, 2870, 1760, 1740,IR (CH 2 Cl 2 ): 3400, 2980, 2940, 2870, 1760, 1740,
1700, 1535 cm-1. Kitermelés: 78 %.1700, 1535 cm -1 . Yield: 78%.
5. példaExample 5
S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-tridecén-6-il-cisztein-metil-észterS-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-tridecene-6-yl-cysteine methyl ester
0,5 g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-cisz-tridecénből (E3) és 0,87 g cisztein-metii-észter-hidrokioridból.0.5 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-cis-tridecene (E3) and 0.87 g of cysteine methyl ester hydrochloride.
ÍR (CII2CI2): 3600, 3400, 2970, 2950, 2880, 1750,IR (CII 2 Cl 2 ): 3600, 3400, 2970, 2950, 2880, 1750,
1445 cm-'. Kitermelés: 53 %.1445 cm - '. Yield: 53%.
6. példaExample 6
S-5(RS), 6(SR)-5-liidroxÍ-7-cisz-lridcccn-6-il-mcrkaplo-acetsav-nietil-észtcrS-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7-cis-1-piperidin-6-ylmethylcaploacetic acid, ethyl ester
0,72 g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-cisz-tridecénből (E3) és 0,43 g merkapto-ecetsav-metil-észterből.0.72 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-cis-tridecene (E3) and 0.43 g of methyl mercaptoacetic acid.
IR (CH2CI2): 3600, 2980, 2940, 2880, 1745, 1475,IR (CH 2 Cl 2 ): 3600, 2980, 2940, 2880, 1745, 1475,
1445 cm-1. Kitermelés: 80 %.1445 cm -1 . Yield: 80%.
7. példaExample 7
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-pentadccen-6-il-N-trifluor-acct il-ciszlcinilj-glicin-mctil-észtcrN- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7-cis-pentadecen-6-yl-N-trifluoroacetyl-cis-cinyl] -glycine-methyl-ester
0,5 g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-cisz-pentadecénből (E4) és 0,71 g N-(N-trifluor-acctii-ciszteinil)-glicin-met il-észlcrből.0.5 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-cis-pentadecene (E4) and 0.71 g of N- (N-trifluoroacetylcysteinyl) glycine methyl- észlcrből.
IR (CII2CI2): 3400, 2970, 2950, 2870, 1760, 1740,IR (CII 2 Cl 2 ): 3400, 2970, 2950, 2870, 1760, 1740,
1695, 1530 cm-1. Kitermelés: 76 %.1695, 1530 cm -1 . Yield: 76%.
7a példaExample 7a
S-5(RS), 6(SR)-5-liidroxi-7-cisz-pcnladcccn-6-il-N-trifluor-acelil-cisztein-mctil-észlerS-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7-cis-pentladccn-6-yl-N-trifluoroacellyl cysteine methyl ester
0,5 g 5(RS), 6(ES)-5,6-epoxi-7-cisz-pentadccénből (E4) és 0,58 g N-lrifluor-acetil-ciszlein-mctil-észlerből.0.5 g of 5 (RS), 6 (ES) -5,6-epoxy-7-cis-pentadecene (E4) and 0.58 g of N-trifluoroacetylcisleine methyl ester.
Rf — 0,6 (kovasavgél, etil-acctál/licxán (3:2). Kitermelés: 41 %.R f = 0.6 (silica gel, ethyl acetate / licxane (3: 2)). Yield: 41%.
8. példaExample 8
S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-pentadccen-6-il-ciszlcín-inct il-észterS-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7-cis-pentadeccen-6-yl-cis-cinyl-incyl ester
0.5 g 5(RS), 6(RS)-5,6-cpoxi~7-cisz-pcntndecénből (E4) és 0,77 g cisztein-metil-észter-hidrokloridból.0.5 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-cpoxy-7-cis-pentanedecene (E4) and 0.77 g of cysteine methyl ester hydrochloride.
IR (CH2CI2): 3600, 3400, 2970, 2940, 2870, 1750,IR (CH 2 Cl 2 ): 3600, 3400, 2970, 2940, 2870, 1750,
1475, 1445 cm-1. Kitermelés: 64 %.1475, 1445 cm -1 . Yield: 64%.
9. példaExample 9
S-5(RS), 6(SR)-5-liidroxi-7-cisz-pentadecen-6-ii-merkapto-ecetsav-metil-észterMethyl S-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7-cis-pentadecene-6-yl-mercaptoacetic acid
0,9 g 5(RS), 6)RS)-epoxi-7-cisz-pcutadecénből (E4) és 0,47 g 2-tncrkapto-ecctsav-mctil-észlcrből.0.9 g of 5 (RS), 6) RS) -epoxy-7-cis-butylcutadecene (E4) and 0.47 g of 2-transcapto-acetic acid methyl ester.
IR (CH2Cl2): 3600, 2970, 2990, 2870, 1750, 1475,IR (CH 2 Cl 2 ): 3600, 2970, 2990, 2870, 1750, 1475,
1445 cm-1. Kitermelés: 83 %.1445 cm -1 . Yield: 83%.
10. példaExample 10
S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-hcptadcccn-6-il-ciszleinil-mctíl-észler l g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-cisz-bcptadecénből (El) és 1,4 cisztein-metil-észter-liidrokloridból.S-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7-cis-heptanadecin-6-yl-cisleinyl methyl ester Ig-5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7- cis-bcptadecene (E1) and 1,4 cysteine methyl ester hydrochloride.
IR (CII2CI2): 3600, 3400, 2940, 2S70, 1750, 1475 cm-'. Kitermelés·. 61 %.IR (C 12 Cl 12 ): 3600, 3400, 2940, 2S70, 1750, 1475 cm -1. · Yield. 61%.
11. példaExample 11
N-[S-5 (RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-ejkozen-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinilJ-giicin-metil-észterN- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7-cis-eicosen-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl ester
I g 5(RS), 6(RS)-5,6-cpoxi-7-cisz-cjkozénből (E5) cs I g N-(N-trifluor-acetiI-cisztcinil)-glicin-mctil-észterből.1 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-cpoxy-7-cis-cytosine (E5) in 1 g of N- (N-trifluoroacetyl-cystinyl) glycine methyl ester.
IR (CII2C12): 3400, 2930, 2860, 1750, 1735, 1690,IR (CII 2 Cl 2 ): 3400, 2930, 2860, 1750, 1735, 1690,
1530 cm-'. Kitermelés: 89 %.1530 cm - '. Yield: 89%.
-917-917
196 364 /2. példa196 364/2. example
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-Iiidroxi-7-cisz-trikozen-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-metil-észterN- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7-cis-triclosen-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl ester
0,6 g 5(RS), 6(RS)-5,6-cpoxí-7-cisz-trikozé»ből (E6) és 0,58 g N-(N-lrifliior-acctil-cisztciiiil)-glicin-mclil-észtcrből.0.6 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-cpoxy-7-cis-tricosose (E6) and 0.58 g of N- (N-trifluoromethyl-cysticyl) glycine mclil -észtcrből.
IR (CH2CI2): 3400, 2940, 2870, 1760, 1740, 1700,IR (CH 2 Cl 2 ): 3400, 2940, 2870, 1760, 1740, 1700,
1530 cm-1. Kitermelés: 87 %.1530 cm -1 . Yield: 87%.
13. példaExample 13
N-{3-[4-(RS), 5(SR)-4-liidroxi-6-cisz-tetradecen-5 - il-tio I-propionil} -glicin-metil-észte rN- {3- [4- (RS), 5 (SR) -4-Hydroxy-6-cis-tetradecen-5-ylthio-1-propionyl} glycine methyl ester
300 mg 4(RS), 5(RS)-4,5-epoxi-6-cisz-tetradccénből (E7) és 275 mg N-(3-merkapto-propionil)-glicÍJi-metil-észterből [ÁS. Okuyama ct al., Chem. Pharm. Bull. 30, 2453 (1982)]. Kitermelés: 63 %.300 mg of 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-6-cis-tetradcene (E7) and 275 mg of N- (3-mercaptopropionyl) glycyl methyl ester [A. Okuyama et al., Chem. Pharm. Bull. 30, 2453 (1982)]. Yield: 63%.
IR (CH2CI2): 3450, 2970, 2940, 2870, 1760, 1690,IR (CH 2 Cl 2 ): 3450, 2970, 2940, 2870, 1760, 1690,
1525 cm-'.1525 cm - '.
14. példaExample 14
N-[S-4(RS), 5(SR)-4-hidroxi-6-cisz-tetradecen-5-iI-N-trifluor-acetil-ciszteiniI]-glicin-metil-észtcrN- [S-4 (RS), 5 (SR) -4-Hydroxy-6-cis-tetradecen-5-yl-N-trifluoroacetylcysteine] glycine methyl ester
0,7 g 4(RS), 5(RS)-4,5-epoxi-6-cisz-tclradccénből (E7) és 1,2 g N-(N-trilluor-acetil-ciszteinil)-glicin-metil-észlerből.0.7 g of 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-6-cis-trcradccene (E7) and 1.2 g of N- (N-trillluoroacetylcysteinyl) glycine methyl ester .
ÍR (CH2CI2): 3400, 2980, 2940, 2870, 1760, 1740,IR (CH 2 Cl 2 ): 3400, 2980, 2940, 2870, 1760, 1740,
1700, 1530 cm-1. Kitermelés: 45 %.1700, 1530 cm -1 . Yield: 45%.
15. példaExample 15
N-{-3-(4(RS), 5(SR)-4-hidroxi-6-cisz-nonadecen-5-il-tio]-propionil]-glicin-metil-észterN - {- 3- (4 (RS), 5 (SR) -4-Hydroxy-6-cis-nonadecen-5-ylthio] -propionyl] -glycine methyl ester
250 mg 4(RS), 5(RS)-4,5-cpoxi-6-cisz-nonadccéiiből (E8) és 175 mg N-(3-mcrkapto-propionil)-glicin-mctil-észtcrbol.250 mg of 4 (RS), 5 (RS) -4,5-cpoxy-6-cis-nonadcceil (E8) and 175 mg of N- (3-methylcaptopropionyl) glycine methyl ester.
IR (CH2CI2): 3450, 2980, 2940, 2870, 1760. 1690,IR (CH 2 Cl 2 ): 3450, 2980, 2940, 2870, 1760. 1690,
1530 cm-'.1530 cm - '.
16. példaExample 16
N-[S-4(RS), 5(SR)-4-hidroxi-6-cisz-nonadccén-5-il-N-trifluor-acetil-ciszteiniI]-glicin-inetil-észterN- [S-4 (RS), 5 (SR) -4-Hydroxy-6-cis-nonadcene-5-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine inethyl ester
500 mg 4(RS), 5(RS)-4,5-epoxi-6-cisz-nonadecénből (E8) és )20 mg N-(N-ti ifluor-aceiil-ciszlcinil)-glicin-metil-észterből.500 mg of 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-6-cis-nonadecene (E8) and 20 mg of methyl N- (N-trifluoracetylcis-lcinyl) glycine.
IR (CH2CI2): 3400, 2970, 2940, 2870, 1760, 1740,IR (CH 2 Cl 2 ): 3400, 2970, 2940, 2870, 1760, 1740,
1700, 1530 cm-'. Kitermelés: 99 %.1700, 1530 cm - '. Yield: 99%.
17. példaExample 17
N-[S-4(RS), 5(SR)-4-hidroxi-6-cisz-ejkozén-5-il-N-trifluor-acetil-ciszteinillglicin-inctil-észterN- [S-4 (RS), 5 (SR) -4-Hydroxy-6-cis-eicosene-5-yl-N-trifluoroacetyl-cysteinylglycine ester ester
680 mg 4(RS), 5(RS)-4,5-epoxi-6-cisz-ejkozénből (E9) cs 830 ing N-(N-trilluoi-acctil-ciszteinil)-glicin-inclil-észterből.680 mg of 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-6-cis-eicosene (E9) cs 830 mg of N- (N-trityloylacetylcysteinyl) glycine inclyl ester.
IR (CH2CI2): 3400, 2940, 2870, 1760, 1740, 1700,IR (CH 2 Cl 2 ): 3400, 2940, 2870, 1760, 1740, 1700,
1530 cm-’. Kitermelés: 40 %.1530 cm - '. Yield: 40%.
/ 7a példa/ Example 7a
N-{3-[4-(RS), 5(SR)-4-hidroxi-6-cisz-ejkozén-5-iI-tio]-propionil}-glícin-metil-észterN- {3- [4- (RS), 5 (SR) -4-Hydroxy-6-cis-eicosene-5-ylthio] -propionyl} -glycine methyl ester
680 mg 4(RS), 5(RS)-4,5-epoxi-6-cisz-cjkozénbő! (E9) és 720 mg N-(/3-merkapto-propionil)-glicin-melil-észterből.680 mg of 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-6-cis-cis-cosene. (E9) and 720 mg of N - (? - mercaptopropionyl) glycine melyl ester.
IR (CH2CI2): 3450, 2450, 2880, 1760, 1690, 1525,IR (CH 2 Cl 2 ): 3450, 2450, 2880, 1760, 1690, 1525,
1225 cin-'. Kitermelés.· 34 %.1225 cin - '. Yield: 34%.
17b példaExample 17b
S-[4(RS), 5(SR)-‘l-!iidiOxi-6-cisz-cjkozéii-5-il]-N-triíluor-acetil-cisztcin-metil-észlerS- [4 (RS), 5 (SR) - '1-yldioxy-6-cis-cis-cosyl-5-yl] -N-trifluoroacetylcystinomethyl ester
680 mg 4(RS), 5(RS)-4,5-epoxi-6-cisz-ejkozénből (E9) cs 620 mg N-lrifluor-acclil-cisztcin-metil-észtcrből.From 680 mg of 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-6-cis-eicosene (E9), 620 mg of N-trifluoroacrylcystinomethylmethyl ester.
IR (CII2CI2): 3420, 2940, 2870, 1760, 1740, 1540,IR (CII 2 Cl 2 ): 3420, 2940, 2870, 1760, 1740, 1540,
1220, 1180 cm-1. Kitermelés: 45 %.1220, 1180 cm -1 . Yield: 45%.
18. példaExample 18
N-[S-6(RS), 7(SR)-6-hidroxi-8-cisz-ejkozén-7-ii-trifhior-acelil-ciszlcinilj-glicin-mctil-észterN- [S-6 (RS), 7 (SR) -6-Hydroxy-8-cis-eicosene-7-yl-trichloroacellyl-ciscininyl] -glycine methyl ester
0,54 g 6(RS), 7(RS)-6,7-epoxi-8-cisz-ejkozénből (E10) és 0,53 g N-(N-trifluor-acetil-ciszteinil)-glicin-metil-észterből.0.54 g of 6 (RS), 7 (RS) -6,7-epoxy-8-cis-eicosene (E10) and 0.53 g of N- (N-trifluoroacetyl-cysteinyl) glycine methyl ester .
IR (CM2CI3): 3400, 2940, 1870, 1760, 1740, 1700,IR (CM 2 Cl 3 ): 3400, 2940, 1870, 1760, 1740, 1700,
1530 cm-'.1530 cm - '.
18a példaExample 18a
S-[6(RS), 7(SR)-6-hidroxi-8-cisz-ejkozén-7-iI)-cisztein-mctil-észterS- [6 (RS), 7 (SR) -6-Hydroxy-8-cis-eicosene-7-yl) -cysteine methyl ester
0,54 g 5(RS), 7(RS)-6,7-epoxi-S-cisz-ejkozcnből (E10) és 0,45 g cisztein-metil-észterből.0.54 g of 5 (RS), 7 (RS) -6,7-epoxy-S-cis-ejkozcn (E10) and 0.45 g of cysteine methyl ester.
Rf = 0,19 (CH2CI2/etil-acelát 85:15). Kitermelés:R f = 0.19 (CH 2 Cl 2 / ethyl acelate 85:15). Yield:
%.%.
19. példaExample 19
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-l-tetrahidropiranii-2-oxi-7-cÍsz-oktadecen-6-il-N-trifluor-acetiI-ciszteinilj-glicin-metii-észterN- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-1-tetrahydropyranyl-2-oxy-7-cis-octadecen-6-yl-N-trifluoroacetyl-cysteinyl] glycine methyl ester
0,7 g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-l-tctrahidropiranil100.7 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-1-tetrahydropyranyl10
-1019-1019
196 364196,364
-2-oxi-7-cisz-okatadecénből (Eli) és 0,6 g N-(N-trifluor~acetíl-ciszteinil)-glicin-metil-észterből.-2-oxy-7-cis -ocadadecene (Eli) and 0.6 g of N- (N-trifluoroacetyl-cysteinyl) glycine methyl ester.
IR (CH2C(2): 3400, 2940, 2870, 1740, 1700, 1530 cnT-’. Kitermelés: 98 %.IR (CH 2 C ( 2 ): 3400, 2940, 2870, 1740, 1700, 1530 cm -1 ) . Yield: 98%.
19a példaExample 19a
S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-l-tetrahidropiraniI-2-oxi-7-cisz-oktadecen~6-il-merkapto-ecetsav-metiI-észter g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-l-tetrahidropiranil-2-oxi-7-cisz-okadccénből (El) és 0,35 merkapto-ecctsav-metil-észterből.S-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-1-tetrahydropyranyl-2-oxy-7-cisoctadecen-6-yl mercaptoacetic acid methyl ester g 5 (RS), 6 (RS) ) -5,6-epoxy-1-tetrahydropyranyl-2-oxy-7-cis-octadecene (E1) and 0.35-mercapto-acetic acid methyl ester.
IR (CH2CI2): 3600, 3500, 2940, 2870, 1745 cm-'. Kitermelés: 81 %.IR (CH 2 Cl 2 ): 3600, 3500, 2940, 2870, 1745 cm -1. Yield: 81%.
20. példaExample 20
N-(S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-l-tetrahídropiranil-oxi-7-cisz-ejkozén-6-iI-N-trifluor-acetiI-ciszteinil]-glicin-metil-észterN- (S-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-1-tetrahydropyranyloxy-7-cis-eicosene-6-yl-N-trifluoroacetyl-cysteinyl) -glycine methyl ester
0,8 g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-l-tetrahidropiraniI-oxi-7-cisz-ejkozénből (El2) és 0,64 g N-(N-trifluor-acetil-ciszteinil)-glicin-metil-észterből.0.8 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-1-tetrahydropyranyloxy-7-cis-eicosene (E12) and 0.64 g of N- (N-trifluoroacetyl-cysteinyl) glycine methyl ester.
ÍR (CHjCIa): 3400, 2940, 2860, 1760, 1740, 1700,IR (CH2Cl2): 3400, 2940, 2860, 1760, 1740, 1700,
1530 cm-1. Kitermelés: 99 %.1530 cm -1 . Yield: 99%.
20a példaExample 20a
S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-l-tetrahidropiranil-2-oxi-7-cisz-ejkozen-6-il-merkapto-ecetsav-metil-észterS-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-1-tetrahydropyranyl-2-oxy-7-cis-ejosan-6-yl mercaptoacetic acid methyl ester
0,8 g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-l-tetrahidro-piranil-2-oxi-7-cisz-ejkozénből (E12) és 0,4 g merkapto-ecetsav-metil-észterből.0.8 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-1-tetrahydropyranyl-2-oxy-7-cis-eicosene (E12) and 0.4 g of mercaptoacetic acid methyl ester .
IR (CH2CI2) = 3600, 3500, 2940, 2870, 1745 cm-’.IR (CH 2 CI 2) = 3600, 3500, 2940, 2870, 1745 cm - '.
Kitermelés: 56 %.Yield: 56%.
21. példaExample 21
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-transz-9-cisz-nonadekadien-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-metil-észterN- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7-trans-9-cis-nonadecadien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl ester
0,55 g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-transz-9-cisz- nonadekadiénből (E13) és 0,62 g N-(N-trifluor-acetil-ciszteinil)-glicin-metil-észterből.0.55 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-trans-9-cisnonadecadiene (E13) and 0.62 g of N- (N-trifluoroacetylcysteinyl) glycine methyl ester.
Rf = 0,3 (hexán/etil-acetát 3:2). Kitermelés: 46%.R f = 0.3 (3: 2 hexane: ethyl acetate). Yield: 46%.
21a példaExample 21a
N- (-3-(5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-transz-9-cisz-nonadekadien- ó-il-tioj-propionilj-glicin-metil-észterN- (-3- (5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-trans-9-cis-nonadecadieno-yl) thio-propionyl) glycine methyl ester
0,55 g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-transz-9-cisz-nonadekadiénből (El3) és 0,53 g N-(3-merkapto-propionil)-g!jcin-metil-észterből.0.55 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-trans-9-cis-nonadecadiene (E3) and 0.53 g of N- (3-mercaptopropionyl) glycine methyl ester.
ÍR (CH2C12): 3600, 3450, 2940, 2870, 1760, 1525 cm-·'. Kitermelés: 39 %.IR (CH 2 C1 2): 3600, 3450, 2940, 2870, 1760, 1525 cm - · '. Yield: 39%.
21b példaExample 21b
S-(5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-transz-9-cisz-nonadckadicn-6-iI]-cisztcin-nictil-észterS- (5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7-trans-9-cis-nonadckadicn-6-yl) -cystcin-n-ethyl ester
0,55 g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-transz-9-cisz-nonadekadiénből (El3) és 0,40 g cisztein-metil-észterből.0.55 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-trans-9-cis-nonadecadiene (E3) and 0.40 g of cysteine methyl ester.
IR (CH2C12): 3600, 3400, 2940, 2870, 1750 cm-’.IR (CH 2 Cl 2 ): 3600, 3400, 2940, 2870, 1750 cm -1.
Kitermelés: 82 %.Yield: 82%.
Ic példaIc example
S-(5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-transz-9-cisz-nonadekadién-6-il]-merkapto-ecetsv-metiI-észterS- (5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7-trans-9-cis-nonadecadien-6-yl] -mercaptoacetic acid methyl ester
0,55 g5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-transz-9-cisz-nonadekadiénből (E13) és 0,32 g merkapto-ccctsav-mclil-észlerből.0.55 g of (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-trans-9-cis-nonadecadiene (E13) and 0.32 g of mercapto-c-acetic acid m.c.
IR (CH2C12): 3600, 2940, 2870, 1745 cm-’. Kitermelés: 39 %.IR (CH 2 Cl 2 ): 3600, 2940, 2870, 1745 cm -1. Yield: 39%.
d példaExample d
S-[5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-transz-9-cisz-nonadekadien-6-iI]-merkapto-ecetsavS- [5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7-trans-9-cis-nonadecadien-6-yl] -mercaptoacetic acid
0,55 g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-transz-9-cisz-nonadakadiénből (El3) és 0,30 g merkapto-ecetsavból.0.55 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-trans-9-cis-nonadacadiene (E3) and 0.30 g of mercaptoacetic acid.
Rf = 0,3 (CH2Cl2/metanol 15:1). Kitermelés: 71 %.R f = 0.3 (CH 2 Cl 2 / methanol 15: 1). Yield: 71%.
2le példaExample 2le
N-[S-5-hídroxi-7-transz-9-cisz-ejkozadien-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinilj-glicin-metil-észter; az 5(R), 6(S) [A] és 5(S), 6(R) [B] diasztereomerek (kromatográfiásan)N- [S-5-hydroxy-7-trans-9- cis ejkozadien-6-yl-N-trifluoroacetyl-ciszteinilj-glycine methyl ester; diastereomers 5 (R), 6 (S) [A] and 5 (S), 6 (R) [B] (by chromatography)
0,6 g racém 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-transz-9-cisz-ejkozadiénből (E13a) és i,52 g N-(N-trifluor-acetil-ciszteinil)-glicin-metif-észterből 88 %-os kitermeléssel a két diasztereoizomer elegyét kb. 1:1 arányban nyerjük, amelyet a címben adott vegyület [A] és [B] individuális formáivá kromatográfiásan választunk szét kovasavgélen (7:3), hexán/etil-acetáttal.0.6 g of racemic 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-trans-9-cis-eicosadiene (E13a) and 52 g of N- (N-trifluoroacetylcysteinyl) - from glycine methyl ester in 88% yield, the mixture of the two diastereoisomers was ca. It is obtained in a 1: 1 ratio, which is chromatographed on silica gel (7: 3) with hexane / ethyl acetate to give the individual forms [A] and [B] of the title compound.
(A] -izomr ÍR (CH2C12): 3630, 3400,2940,2870,1760,(A) -isomer R (CH 2 Cl 2 ): 3630, 3400, 2940, 2870, 1760,
1700, 1535 cm~’.1700, 1535 cm -1.
[B] -izomer ÍR (CH2C12): 3630, 3400, 2940, 2870,[B] -isomer R (CH 2 Cl 2 ): 3630, 3400, 2940, 2870,
1760, 1695, 1535 cm-'.1760, 1695, 1535 cm -1.
f példaExample f
N-[S-4(RS), 5(SR)-4-hidroxi-6-transz-8-cisz-nonadckadien-5-il-N-trifliior-acctil-ciszteinil]-glicin-metil-észterN- [S-4 (RS), 5 (SR) -4-Hydroxy-6-trans-8-cis-nonadcadien-5-yl-N-trifluoromethyl-cysteinyl] -glycine methyl ester
0,6 g 4(RS), 5(RS)-epoxi-6-transz-8-cisz-nonadekadienből (E13b) és 0,52 g N-(N-trifluor-acetiI-ciszteinil)-glicin-metil-észterből.0.6 g of 4 (RS), 5 (RS) -epoxy-6-trans-8-cis-nonadecadiene (E13b) and 0.52 g of N- (N-trifluoroacetyl-cysteinyl) glycine methyl ester .
ÍR (CH2CI2): 3391), 2930, 2860, 1755, 1730, 1690,IR (CH 2 Cl 2 ): 3391), 2930, 2860, 1755, 1730, 1690,
1525, 1215, 1170 cm~’. Kitermelés: 27 %.1525, 1215, 1170 cm -1. Yield: 27%.
-1121-1 121
196 364196,364
22. példaExample 22
N-[S-5-hidroxi-l-tetrahidropiraniI-2-oxi-7-transz-9-cisz-oktadekadien-6-iI-N-trifluor-acetil-ciszteinil}-glicin-metil-észter; az 5(R), 6(S) [A] és 5(S), 6(R) [B] diasztereomerek (kromatográfiásan)N- [S-5-hydroxy-l-tetrahydropyranyl-2-oxy-7-trans-9- cis-octadecadienoic-6-yl-N-trifluoroacetyl-cysteinyl} -glycine methyl ester; diastereomers 5 (R), 6 (S) [A] and 5 (S), 6 (R) [B] (by chromatography)
0,6 g rácéin 5(RS), 6(RS)-5,6-cpoxi-l-tclraliídropíranil-2-oxi-7-transz-9-cisz-oktadekadiénből (El4) és 0,52 g N-(N-trifluor-acetil-ciszteinil)-glicin-metiI-észterből 78 %-os kitermeléssel egy elegyet nyerünk, mely mindkét diasztereomert kb. 1:1 arányban tartalmazza. Ezt a címben adott [A] és [B] individuális vegyület formává kromatográfiával választjuk szét Kieselgélen (1:1) arányú hexán/etilén-acetáttal. Mindkét vegyület gyakorlatilag azonos spektrumot mutat:0.6 g of Racine from 5 (RS), 6 (RS) -5,6-cpoxy-1-tetralidopyranyl-2-oxy-7-trans-9-cisoctadecadiene (E1) and 0.52 g of N- (N) Trifluoroacetyl cysteinyl) glycine methyl ester was obtained in 78% yield, each diastereomer being ca. 1: 1 ratio. This was separated into the title compound [A] and [B] by chromatography on silica gel (1: 1) with hexane / ethylene acetate. Both compounds show essentially the same spectrum:
IR (CH2C!2): 3400, 2940, 2870, 1760, 1740, 1695,IR (CH 2 C 2): 3400, 2940, 2870, 1760, 1740, 1695,
1530 cm-'.1530 cm -1.
a példathe example
S-[5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-l-telrabidropiranil-2-oxi-7-transz-9-cisz-oktadekadien-6-iI]-merkapto-ecetsav-metil-észterS- [5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-1-telrabidropyranyl-2-oxy-7-trans-9-cis-octadecadien-6-yl] -mercaptoacetic acid methyl ester
0,9 g 5(RS), 6 (RS)-cpoxi-l-lctrahidropiranil-oxi-7-transz-9-cisz-okladekadicnből [E14] és 0,45 g mcikapto-ecetsav-inetil-észterből.0.9 g of 5 (RS), 6 (RS) -cpoxy-1-l-tetrahydropyranyloxy-7-trans-9-cis-ocladecadecin [E14] and 0.45 g of methacaptoacetic acid methyl ester.
IR (CH2C12): 3600, 3460, 2940, 2870, 1745 cm-’.IR (CH 2 Cl 2 ): 3600, 3460, 2940, 2870, 1745 cm -1.
Kitermelés: 68 %,Yield: 68%,
23. példaExample 23
N-[S-5-hidroxi-l-tetrahidropiranil-2-oxi-7-transz-9-cisz-ejkozadien-6-il-N-trifIuor-acetil-ciszteinilj-glicin-metil-észter: 5(R), 6(S)-[A] és 5(S), 6(R)-[B] diasztereomerek (kromatográfiával)]N- [S-5-hydroxy-1-tetrahydropyranyl-2-oxy-7-trans-9-cis-eicosadien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl ester: 5 (R), 6 (S) - [A] and 5 (S), 6 (R) - [B] diastereomers (by chromatography)]
0,5 g racém 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-l-tetrabidropiranil-2-oxi-7-transz-9-cisz-ejkozadiénből (E15) és 0,4 g N-(N-trifIuor-acetil-ciszteinil)-glicin-metil-észterből 73 %-os kitermeléssel a két diasztereorner kb. 1:1 arányú elegyét nyerjük, melyet a címben megadott (AJ és [B] individuális formákká kromatográfiásan választunk el, kovasavgélen, bcxán/etil-acetát (1:1) clcgyévcl. Mindkét vegyület gyakorlatilag azonos spektrumot mutat:0.5 g of racemic 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-1-tetrabidropyranyl-2-oxy-7-trans-9-cis-eicosadiene (E15) and 0.4 g of N- (N). Trifluoroacetylcysteinyl) glycine methyl ester (73% yield), the two diastereoisomers were ca. A 1: 1 mixture is obtained which is separated by chromatography (silica gel, 1: 1) on silica gel, eluting with the title compound (AJ and [B]).
IR (CH2CI2): 3400, 2940, 2870, 1760, 1740, 1700,IR (CH 2 Cl 2 ): 3400, 2940, 2870, 1760, 1740, 1700,
1530 cm-'.1530 cm -1.
23a példaExample 23a
S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-l-tetraliidropiranil-2-oxi-7-transz-9-cisz-ejkozadién-6-il]-merkapto-ecetsav-metil-észterS-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-1-tetralidopyranyl-2-oxy-7-trans-9-cis-eicosadien-6-yl] -mercaptoacetic acid methyl ester
0,91 g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-l-tetra-hidropiranil-7-transz-9-cisz-ejkozadiénből (El5) és 0,45 g merkapto-ecetsav-metil-észterből.0.91 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-1-tetrahydropyranyl-7-trans-9-cis-eicosadiene (E15) and 0.45 g of mercaptoacetic acid methyl ester .
IR (CH2CI2): 3600, 3470, 2940, 2870, 1745 cm-'.IR (CH 2 Cl 2 ): 3600, 3470, 2940, 2870, 1745 cm -1.
Kitermelés: 68 %.Yield: 68%.
24. példaExample 24
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7,9-transz-l 1-ciszliexadekatrién-6-il-N-trifluor-acetil-cisz-teinilj-glicin-metil-észterN- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7,9-trans-11-cis-lindexadecatriene-6-yl-N-trifluoroacetyl-cysteinyl] glycine methyl ester
1,1 g 5(RS), 6(Rs)-5,6-epoxi-7,9-transz-ll-cisz-liexadekatríénből (EI6) és 1,3 g N-(N-trifluor-acctil-ciszlcinil)-glicin-mctil-észterből.1.1 g of 5 (RS), 6 (Rs) -5,6-epoxy-7,9-trans-11-cis-lexadecatriene (EI6) and 1.3 g of N- (N-trifluoroacetylciscincin) glycine methyl ester.
ÍR (CH2C12): 3600, 3400, 2980, 2950, 2880, 1740,IR (CH 2 Cl 2 ): 3600, 3400, 2980, 2950, 2880, 1740,
1700, 1530 cm-1. Kitermelés: 64 %.1700, 1530 cm -1 . Yield: 64%.
Ezt a diasztereorner elegyet Kieselgélen kromatografálva hexán/etil-acetát 4:1 arányú elegyével mindkét, optikailag egységes formává választjuk szét: elsőként az 5(S), 6(R) diasztereomert eluáljuk, ezután az 5(R), 6(S) diasztereomert.This diastereomeric mixture was chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate 4: 1 to separate the two optically uniform forms: first, the 5 (S), 6 (R) diastereomer was eluted, followed by the 5 (R), 6 (S) diastereomer. .
25. példaExample 25
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7,l 1 -cisz-9-transz-licxadekatrien-ó-il-N-trifluor-acctil-ciszteinil]-glicin-metil-észterN- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7,11-cis-9-trans-licyxadecatrienyl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl ester
0,5 g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7,ll-cisz-9-transz-hexadekatriénből (E17) és 0,62 g N-(N-trifluor-acetil-ci:;ztcinil)-glicin-metil-észlerből.0.5 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7,11-cis-9-trans-hexadecatriene (E17) and 0.62 g of N- (N-trifluoroacetyl) ci: ; ztcinil) glycine methyl észlerből.
IR (CH2CI2): 3400, 2970, 2950, 2880, 1740, 1700, 530 cm-'. Kitermelés: 91 %.IR (CH 2 Cl 2 ): 3400, 2970, 2950, 2880, 1740, 1700, 530 cm -1. Yield: 91%.
Ezt a diasztereorner elegyet kromatográfiával, kovasavgélen (2:1) arányú hexán/etil-acetát eleggyel választjuk szét mindkét optikailag egységes formává: elsőként az 5(S), 6(R) diasztereomert eluáljuk, [ttjfj = +102,2 ±4,4 °C, ezután az 5(R), 6(S) diasztereomert, [Qj = —41,4±2,9°C;This diastereomeric mixture was separated by chromatography on silica gel (2: 1) hexane: ethyl acetate to give each of the two optically uniform forms: first the diastereoisomer 5 (S), 6 (R) was eluted, [? 4 ° C, followed by 5 (R), 6 (S) diastereomer, [Q j = -41.4 ± 2.9 ° C;
mindkét értéket kloroformoldatban mérjük, melynek koncentrációja 0,255 % (g/v), ill. 0,35 % (g/v).both values were measured in chloroform solution at a concentration of 0.255% (g / v), respectively. 0.35% (g / v).
25a példaExample 25a
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-lúdroxi-7,9-transz-í 1-cisz-oktadekatrien-6-il-N-trifluor-acetii-ciszteiniI]-glicin-metil-cszterN- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7,9-trans-1-cis-octadecatrien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteine] glycine methyl ester
'),5g5(RS),6(RS)-5,6-cpoxi-7,9-transz-ll-ciszoktadekatriénből (E17a) és 0,62 g N-(N-trifluor-acetil-ciszteinilj-glicin-metil-észterbő!.'), 5g5 (RS), 6 (RS) -5,6-cpoxy-7,9-trans-11-cisoctadecatriene (E17a) and 0.62 g of N- (N-trifluoroacetylcysteinyl) glycine methyl -észterbő !.
ÍR (CH2C12): 3610, 3400, 2980, 2950, 2870, 1760,IR (CH 2 Cl 2 ): 3610, 3400, 2980, 2950, 2870, 1760,
1740, 1695, 1530 cm-'. Kitermelés: 44 %.1740, 1695, 1530 cm -1. Yield: 44%.
26. példaExample 26
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7,9-transz -ll-cisz-ejkozatnen-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinílj-glicin-metil-észterN- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7,9-trans-11-cis-eccathenyl-6-yl-N-trifluoroacetyl-cysteinyl] glycine methyl ester
0,54 g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7,9-transz-ll -cisz-ejkozatriénből (E18) és 0,58 g N-(N-trifluor-aceiil -ciszteinil)-g!icin-metil-észterből.0.54 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7,9-trans-11-cis-eicosacrylene (E18) and 0.58 g of N- (N-trifluoroacetylcysteinyl) -g! için methyl ester.
-1223-1 223
196 364196,364
ÍR (CH2C12): 3610, 3400, 2970, 2940, 2870, 1760,IR (CH 2 Cl 2 ): 3610, 3400, 2970, 2940, 2870, 1760,
1740, 1700, 1530, 1220, 1175 cm-1. Kitermelés:1740, 1700, 1530, 1220, 1175 cm -1 . Yield:
%.%.
Kovasavgélcn kromatografálva hexán/etil-acetát (3:2) elegyével ezt a disztereomer elegyet az individuális, optikailag egységes formákká választjuk szét; az első frakciókban az 5(S), 6(R)-diasztcrcomcrt cl Háljuk, ezt követően az N-IS-5(R), 6(S)-5-hidroxi-7,9- transz - 11 - cisz - ejkozatrién - 6 - il - N - trifluor - acetil -ciszteinilj-glicin-metil-észtert, amely éppúgy, mint diasztereomerje, azonos spektrális tulajdonságokat mutat, mint a diasztereomer-elegy.Chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate (3: 2) separates this disomeric mixture into individual optically uniform forms; in the first fractions the 5 (S), 6 (R) -distributor is followed by N-IS-5 (R), 6 (S) -5-hydroxy-7,9-trans-11-cis-ejcatriene 6-yl-N-trifluoroacetyl-cysteinyl] glycine methyl ester, which, like its diastereomer, exhibits the same spectral properties as the diastereomeric mixture.
Mindkét optikailag individuális vegyületet előállíthatjuk a megfelelő, optikailag egységes 5,6-epoxidokból N-(N-trifluor-acetil-ciszteinil)-glicin-metil-észterrel végzett kondenzációval, a következőképpen:Both optically individual compounds may be prepared from the corresponding optically uniform 5,6-epoxides by condensation with N- (N-trifluoroacetylcysteinyl) glycine methyl ester as follows:
26a példaExample 26a
N-[S-5(R), 6(S)-5-hidroxi-7,9-transz-l I-cisz-ejkozatrien-6-il-N-trilluor-acctil-ciszlcinilJ-glicin-metil-észterN- [S-5 (R), 6 (S) -5-Hydroxy-7,9-trans-11-cis-eicosacrylen-6-yl-N-trityluoroacetyl-cis-cinyl] -glycine methyl ester
2,35 g 5(R), 6(R)-5,6-epoxi-7,9-transz-ll-cisz-ejkozatrién 28 ml metanolos oldatát argonattnoszférában, 2,48 g tríetil-minnal és 2,53 g N-(N-trifluor-aectil-ciszteinil)-glicin-metil-észterrel elegyítünk és az elegyet 16 órán keresztül kevetjük 20 °C-on. Az illékony részeket vízsugár-vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 3:2 arányú hexán/etil-acetáttal eluálva megkapjuk a címben megadott vegyületet színtelen olaj alakúban.A solution of 2.35 g of 5 (R), 6 (R) -5,6-epoxy-7,9-trans-11-cis-eicosacrene in 28 ml of methanol under argon, 2.48 g of triethylamine and 2.53 g of N - (N-trifluoroacetylcysteinyl) glycine methyl ester was added and the mixture was stirred for 16 hours at 20 ° C. The volatiles were removed under water jet vacuum and the residue was chromatographed on silica gel. Elution with 3: 2 hexane / ethyl acetate gave the title compound as a colorless oil.
IR (CH2CI2): 3610, 3400, 2940, 2870, 1760, 1740,IR (CH 2 Cl 2 ): 3610, 3400, 2940, 2870, 1760, 1740,
1700, 1530, 1220, 1175 cm-’. Kitermelés: 41 %.1700, 1530, 1220, 1175 cm -1. Yield: 41%.
Az optikailag aktív epoxid-komponenst az la példa eljárásának alkalmazásával a következőképpen állítjuk elő:The optically active epoxide component was prepared using the procedure of Example 1a as follows:
Vízmentes körülmények között, keverés közbenUnder anhydrous conditions while stirring
66,3 ml tetraizopropil-ortotitanátot és 38,51 ml D-(-)-borkősav-dietil-észtert 1,11 metilén-kloridban oldunk —23 °C-on, egymás után hozzáadunk 25,7 g 2-transz-heptanolt (lásd az la példát) és 140 ml 3,2 mólos terc-butil-hidroperoxidot toluolban oldva, 16 órán keresztül —20 °C-on tartjuk és —23 °C-on 56 ml 10 %-os vizes L-borkősav-oldatot adunk hozzá cseppenként. További 30 perc múlva az elegyet engedjük +20 °C-ra felmelegedni és addig keverjük még tovább, mig a szerves fázis tisztán elválasztható. Ezt 1 liter 1 %-os vizes nátrium-szulfit-oldattal 1 órán keresztül keverjük, elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot 1,6 I dietil-éterben feloldjuk, 0 °C-ra hűtjük, cseppenként 675 ml π-nátronlúgot adunk hozzá és 30 percig keverjük 0 °C-on. Az elválasztott szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, ezzel 2(R), 3(R)-2,3-epoxi-heptanol keletkezik színtelen, instabil folyadék alakjában, amelyet a következő lépésben azonnal feldolgozunk.66.3 ml of tetraizopropyl orthotitanate and 38.51 ml of D - (-) - tartaric acid diethyl ester are dissolved in 1.11 methylene chloride at -23 DEG C., 25.7 g of 2-trans-heptanol (successively added). (see example la)) and 140 ml of 3.2 M tert-butyl hydroperoxide in toluene was heated at -20 ° C for 16 hours and 56 ml of 10% aqueous L-tartaric acid solution was added at -23 ° C. drop by drop. After an additional 30 minutes, the mixture was allowed to warm to +20 ° C and stirred until the organic phase was clearly separated. It is stirred with 1 L of 1% aqueous sodium sulfite solution for 1 hour, separated, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in a water jet vacuum. The residue was dissolved in diethyl ether (1.6 L), cooled to 0 ° C, treated with π-sodium hydroxide solution (675 ml) dropwise and stirred at 0 ° C for 30 minutes. The separated organic layer was washed with brine, dried and evaporated to give 2 (R), 3 (R) -2,3-epoxy-heptanol as a colorless, unstable liquid, which was worked up immediately in the next step.
A fenti vegyületnek 13,3 g-ját 100 ml mctilén-kloridban oldjuk, 30 percen belül egy 110,1 g piridiniumklór-kromátot és 41,9 g nátrium-acetátot tartalmazó, 500 ml metilén-kloridot szuszpenzióba csepegtetjük keverés közben, mialatt a hőmérsékletet enyhe hűtés mellett 25 °C-on tartjuk. 3 óra múlva a reakcióelegyet 500 ml dietil-éterrel felhígítjuk és Kieselgelen szűrjük. A szűrletet 8-as pH-jú foszfátpufferrel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kieselgélen kromatografáljuk petroléter (Fp. 3045 °C) és dietil-éter 3:2 arányú elegyével, így 2(S), 3(R)-2,3-cpoxi-hcptanált nyerünk színtelen folyadék alakjában ; a termék hasonló spektrális tulajdonságokat mutat, mint a 2(R), 3(S)-antipódja (lásd az la példát).A solution of 13.3 g of the above compound in 100 ml of methylene chloride is added dropwise over 30 minutes to a suspension of 500 ml of methylene chloride containing 110.1 g of pyridinium chlorochromate and 41.9 g of sodium acetate, while stirring at room temperature. with gentle cooling, keep at 25 ° C. After 3 hours, the reaction mixture was diluted with diethyl ether (500 mL) and filtered over Kieselgel. The filtrate was washed with pH 8 phosphate buffer, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel with petroleum ether (Fp 3045 ° C) and diethyl ether (3: 2) to give 2 (S), 3 (R) -2,3-cpoxy-heptane as a colorless liquid; the product exhibits similar spectral properties to its 2 (R), 3 (S) -antipode (see Example 1a).
6,7 g 2(S), 3(R)-2,3-epoxi-hetanáI 250 ml metilén-kloriddal készített oldatát 1 órán keresztül 20 °C-on cseppenként elegyítjük olyan oldattal, mely 20,85 g γ-trifcnil-foszfor-anilidén-kroton-aldehidet tartalmaz 200 ml metilén-kloridban és további 1 órán keresztül keverjük 20 °C-on. A reakcióelegyet 240 ml hexánnal és 120 ml etil-acetáttal hígítjuk, Kieselgélen szűrjük és bepároljuk. A maradékot azonos térfogatú hexánban és etil-acetátban felvesszük, 15 percig keverjük, ismét szűrjük Kieselgélen és besűrítjük. A keletkezett cisz, transz- és transz, transz-izomerek olajos elegyét izomcrizálás céljából 200 ml metanolban feloldjuk, 200 mg jódot adunk hozzá és 20 °C-on 3 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután az oldatot vizes nátrium-tioszulfátoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot Kieselgélen kromatogríil'áljuk. 4:1 arányú hcxán/ctil-acetáttal eluáijuk és megkapjuk a kívánt 6(R), 7(R)-6,7-epoxi-2,4-transz-undekadicnalt sárgás olaj alakjában.A solution of 6.7 g of 2 (S), 3 (R) -2,3-epoxyethane in 250 ml of methylene chloride is added dropwise at 20 [deg.] C. to a solution of 20.85 g of γ-triphenyl- phosphorus anilidene croton aldehyde in 200 ml of methylene chloride and stirred for an additional 1 hour at 20 ° C. The reaction mixture was diluted with hexane (240 mL) and ethyl acetate (120 mL), filtered over silica gel and concentrated. The residue was taken up in an equal volume of hexane and ethyl acetate, stirred for 15 minutes, filtered again over Kieselgel and concentrated. The resulting mixture of cis, trans, and trans, trans isomers was dissolved in 200 ml of methanol for isomerization, 200 mg of iodine was added and allowed to stand at 20 ° C for 3 hours. The solution was then washed with aqueous sodium thiosulfate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated, and the residue was chromatographed on silica gel. Elute with 4: 1 hexane / ethyl acetate to give the desired 6 (R), 7 (R) -6,7-epoxy-2,4-trans-undecadicinal in the form of a yellowish oil.
{αβ° = -21,1 + 1,3 °C (0,75 g/v % kloroformban), spektrális tulajdonságai egyeznek a 6(S), 7(S) antipódok (lásd la példa) spektrális tulajdonságaival.[α] 20 = -21.1 + 1.3 ° C (0.75 g / v% in chloroform), the spectral properties of which correspond to those of the antipodes 6 (S), 7 (S) (see Example 1a).
5,15 g nonil-trifenil-foszfonium-bromidot feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, -78 °C-ra hűtjük, keverjük és argonatmoszférában 6,85 ml 1,6 mólos toluolos butil-Iítium-oldatot adunk hozzá. 30 perc múlva -78 °C-on az elegyhez egymás után cseppenként adunk 15,1 g hexametiífoszforsav-triamidot és 1,52 g 6(R), 7(R)-6,7-epoxi-2,4-transz-undekadienal 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, további 15 percig —78 °C-on tartjuk és hagyjuk 0 °C-ra felmelegedni. A reakcióelegyet 8-as pH-jú foszfátpufferrel elegyítjük és éterrel extraháljuk. Az egyesített éterkivonatokat néhány csepp trietil-aminnal stabilizáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és 20 °C-on vákuumban megszabadítjuk a könnyen illő alkotórészektől. A maradékot kis mennyiségű éterrel elkeverjük és a kívánt szilárd trifcnil-foszfin-oxidtól szűréssel elválasztjuk. A szőriéiből a trifenil-foszfin-oxid utolsó részleteit egy Kieselgél-oszlopon történő szűréssel eltávolítjuk, amelyet oly módon készítünk elő, hogy egy 4:1 arányú éter-hexán keverékkel - melyhez 2 % trietil-amint adunk — kimossuk.5.15 g of nonyl triphenylphosphonium bromide are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, cooled to -78 ° C, stirred and 6.85 ml of a 1.6 M solution of butyl lithium in toluene are added. After 30 minutes at -78 ° C, 15.1 g of hexamethylphosphoric triamide and 1.52 g of 6 (R), 7 (R) -6,7-epoxy-2,4-trans-undecadienal are added dropwise in succession. A solution of 10 ml of tetrahydrofuran was heated at -78 ° C for an additional 15 minutes and allowed to warm to 0 ° C. The reaction mixture was mixed with pH 8 phosphate buffer and extracted with ether. The combined ether extracts were stabilized with a few drops of triethylamine, dried over sodium sulfate and freed of volatile constituents under vacuum at 20 ° C. The residue was stirred with a small amount of ether and separated from the desired solid triphenylphosphine oxide by filtration. The final traces of triphenylphosphine oxide from his hair were removed by filtration through a silica gel column, prepared by washing with a 4: 1 mixture of ether-hexane to which 2% triethylamine was added.
A szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, igy a kívánt 5(R), 6(R)-5,6-epoxi-7,9-transz-11-cisz-ejkozatrién képződik finom sárga kristályok alakjában.From the filtrate, the solvent was distilled off to give the desired 5 (R), 6 (R) -5,6-epoxy-7,9-trans-11-cis-eicosecrene in the form of fine yellow crystals.
Op.: 31-32 °C.M.p. 31-32 ° C.
26b példaExample 26b
N[S-5(S), 6(R)-5-hidroxi-7,9-transz-ll-cisz-ejkozatricn - 6 - il - N - trifluoracctil - ciszleiηiI] - glicin - metil -észtert azonos módon állítunk elő, mint a 26a példában, de 5)S), 6(S)-5,6-epoxi-7,9-transz-ll-cisz-ejkozatriénből indulunk ki. A címben adott vegyüiet meg13N- [S-5 (S), 6 (R) -5-Hydroxy-7,9-trans-11-cis-cis-cis-cis-6-yl-N-trifluoroacetyl-cisleicl] glycine methyl ester was prepared in the same manner. as in Example 26a, but starting from 5) S), 6 (S) -5,6-epoxy-7,9-trans-11-cis-eicosecrene. The compound given in the title13
-1325-1 325
196 364 egyezik azzal a termékkel, melyet a diasztereomer elegyek kromatografálásánál nyertünk (lásd fent).196 364 corresponds to the product obtained by chromatography of diastereomeric mixtures (see above).
A kiindulási anyagként szükséges 5(S), 6(S)-5,6-epoxi-7,9-tronsz-l 1-cisz-cjkozatriént hasonló módon nyerhetjük, mint az 5(R), 6(R) antipódjáét, azáltal, hogy a 6(S), 7(S)-6,7-epoxi-2,4-transz-undekadienalt (lásd az la példát) egy nonil-trifenil-foszfonium-bromidból és butil-lítiumból in situ készített Wittigreagenssel átalakítjuk a 26a példa utolsó bekezdése szerint leírt eljárással. Ennek a vegyületnek spektrális tulajdonságai megfelelnek a 26a példában jellemzett 5(R), 6(R)-antipódok spektrális tulajdonságainak.The starting material 5 (S), 6 (S) -5,6-epoxy-7,9-trons-11-cis-cis-cationicene is obtained in a similar manner to its 5 (R), 6 (R) antipode by to convert 6 (S), 7 (S) -6,7-epoxy-2,4-trans-undecadienal (see Example 1a) with a Wittig reagent made in situ from nonyl triphenylphosphonium bromide and butyllithium. 26a. The spectral properties of this compound correspond to those of the 5 (R), 6 (R) -antipodes described in Example 26a.
7. példaExample 7
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7,l l-cisz-9-transz-cjkozatricn-6-il-N-trinunr-ncctil-cisztcinilJ-gliciii-metil-észterN- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7,11-cis-9-trans-cis-cinnam-6-yl-N-trinunr-n-methylcystinyl] -glycylmethyl ester
0,94 g 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7,ll-cisz-9-transzeikozatriénből (El9) és 1,0 g N-(N-trifluor-acetiI-ciszteinil)-glicin-metil-észtcrből.0.94 g of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7,11-cis-9-transeikacryriene (E9) and 1.0 g of N- (N-trifluoroacetyl-cysteinyl) glycine methyl észtcrből.
IR (CH2CI2): 3400, 2970, 2940, 2870, 1740, 1700,IR (CH 2 Cl 2 ): 3400, 2970, 2940, 2870, 1740, 1700,
1535 cm-1. Kitermelés: 35 %.1535 cm -1 . Yield: 35%.
A diasztereomer elegy kromatográfiával - a 25. példával analóg módon — individuális, optikailag egységes diasztereomerekre szétválasztható (eluálóanyag: hexán/etil-acetát 7:3).The diastereomeric mixture can be separated by chromatography, as in Example 25, into individual optically uniform diastereomers (eluent: hexane / ethyl acetate 7: 3).
28. példaExample 28
N[S-5(RS), 6(SR) - 5 - hidroxi -1 - tetrahidropirani! - oxi - 7,9 - transz -11 - cisz - ejkozatrien - 6 - il- N - trifluor-acetil-ciszteinilj-glicin-metil-észter, individuális diasztereomerek 5(R), 6(S)-[A] és 5(S), 6(R)-[BJ.N [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-1-tetrahydropyran! - oxy - 7,9 - trans - 11 - cis - ejcacryrienyl - 6 - yl - N - trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl ester, individual diastereomers 5 (R), 6 (S) - [A] and 5 (S), 6 (R) - [BJ.
0,78 g racém 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-l-tetrahidropiranil - oxi - 7,9 - transz -11 - cisz - ejkozatriénből (E20) és 0,63 g N-(N-trifluor-acetil-ciszteinil)-glicin-metil-észterből 1:1 arányú [A] és [B] diasztereomer elegyet állítunk elő 86 %-os kitermeléssel, melyből a címben megadott vegyület individuális formáit kromatográfiával izoláljuk kovasavgélen hexán/etil-acetát 1:1 arányú elegyével. Mindkettő analóg spektrumot mutat.0.78 g of racemic 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-1-tetrahydropyranyloxy-7,9-trans-11-cis-eicosacriene (E20) and 0.63 g of N- (N A 1: 1 mixture of diastereomeric [A] and [B] was prepared from trifluoroacetylcysteinyl) glycine methyl ester in 86% yield and isolated by chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate. : 1 ratio. Both show analog spectrum.
IR (CH2C12): 3400, 2940, 2870, 1740, 1695, 1530 1IR (CH 2 Cl 2 ): 3400, 2940, 2870, 1740, 1695, 1530
28a példaExample 28a
N[S-5(RS), 6(RS)-l-acetoxi-5-hidroxi-7,9-transz-11 - cisz- ejkozatrien - 6 - il -N - trifluor- acetil -ciszteinil] -glicin-metil-észter, kitermelés: 55 %, individuális diasztereomerek 5(R), 6(S)-[AJ és 5(S), 6(R)-[B].N- [S-5 (RS), 6 (RS) -1-Acetoxy-5-hydroxy-7,9-trans-11-cis-cacosrien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl ester, 55% yield, individual diastereomers 5 (R), 6 (S) - [AJ and 5 (S), 6 (R) - [B].
R( = 0,3 [A] izomer, 0,25 [Bj izomer (hexán/etilacetát 1:1).R (= 0.3 [A] isomer, 0.25 [B] isomer (hexane / ethyl acetate 1: 1).
0,78 g racém 5(RS), 6(RS)-l-acetoxi-5,6-epoxi-7,9-transz-ll-cisz-ejkozatriénből (E20a) és 0,63 g N-(N-trifluor-acetil-ciszteinil)-glicin-metil-észterből egy kb. 1:1 arányú [A] és [B] disztereomer elegyet kapunk, amelyből a címben megadott vegyület individuális formáit kromatográfiával izoláljuk kovasavgélen, (1:1) hexán/etil-acetáttal.0.78 g of racemic 5 (RS), 6 (RS) -1-acetoxy-5,6-epoxy-7,9-trans-11-cis-eicosecrene (E20a) and 0.63 g of N- (N-trifluoro) -acetyl-cysteinyl) -glycine methyl ester in an approx. A 1: 1 mixture of [A] and [B] isomeric mixtures is obtained, from which the individual forms of the title compound are isolated by chromatography on silica gel (1: 1) with hexane / ethyl acetate.
29. példa ~ 'Example 29 ~ '
N-[S-5(RS), 6(SR) - 5 - hidroxi - 7,9 - transz -11,14 cisz - cjkozatctraen - 6 - il - N - trifluor- acetil-ciszteinil] -glicin-mctil-észtcr; individuális diasztereomerek 5(R),N- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7,9-trans -11,14-cis-cis-cortacten-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl ester ; individual diastereomers 5 (R),
6(S)-[A] és 5(S), 6(R)-[B].6 (S) - [A] and 5 (S), 6 (R) - [B].
103 mg racém 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7,9-transz11,14-cisz-ejkozatetraénből (E21) és 154 mg N-(N-trifluor-acetil-ciszteinil)-gficin-metil-észterből 4 %-os kitermeléssel az [A] és [B] diasztereomerek kb. 1:1 arányú elegyét állítjuk elő, melyből a címben megadott vegyület individuális formáit kromatográfiával izoláljuk kovasavgélen hexán/etil-acetáttal. Mindkettő analóg spektrumot mutat.103 mg of racemic 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7,9-trans11,14-cis-ejcatetraene (E21) and 154 mg of N- (N-trifluoroacetylcysteinyl) glycine of the methyl ester in a yield of 4% yields diastereomers [A] and [B] of ca. A 1: 1 mixture is prepared from which the individual forms of the title compound are isolated by chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate. Both show analog spectrum.
ÍR (CH2C12): 3360, 2920, 2850, 1740, 1720, 1680,IR (CH 2 Cl 2 ): 3360, 2920, 2850, 1740, 1720, 1680,
1520 cm-'.1520 cm -1.
29a példaExample 29a
S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7,9-transz-ll,14-cisz-ejkozatetraeu-6-il-mcrkaplo-ecetsav-metil-észterS-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7,9-trans-11,14-cis-ejcetetraeu-6-ylmethylcaploacetic acid methyl ester
103 mg 5(RS), 6(RS)-5,6-cpoxi-7,9-transz-l 1,14cisz-ejkozatctraénből (E21) és 54 mg merkapto-ecet‘.av-mctil-észtcrből.103 mg of 5 (RS), 6 (RS) -5,6-cpoxy-7,9-trans-1, 1,14cis-ejcatacetraene (E21) and 54 mg of mercaptoacetic acid-methyl-ester.
Rf = 0,5 (hexán/etil-acetát 5:1).Rf = 0.5 (5: 1 hexane: ethyl acetate).
Kitermelés: 73 %.Yield: 73%.
30. példaExample 30
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-l-tetra-hidropiranil-2-oxi-7,9-transz-11,14-cisz-ejkozatetraen-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-metil-észter; individuális diasztereomerek 5(R), 6(S)-[A] és 5(S), 6(R)-[B]N- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-1-tetrahydropyranyl-2-oxy-7,9-trans-11,14-cis-ejcatetraen-6-yl-N-trifluoro -acetyl-cysteinyl] -glycine methyl ester; individual diastereomers 5 (R), 6 (S) - [A] and 5 (S), 6 (R) - [B]
0,5 g racém 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-l-tetrahidropiranil - oxi - 7,9 - transz -11,14- cisz - ejkozatetraénből (E22) és 0,42 g N-(N-trifluor-acetil-ciszteinil)-glicin-metil-észterből 40 %-os kitermeléssel egy kb. 1:1 arányú [A] és [B] diasztereomer elegyet kapunk, amelyből a címben adott vegyület individuális formáit kromatográfiával izoláljuk kovasavgélen (1:1) hexán/ etil-acetáttal. Mindkettő azonos spektrumot mutat.0.5 g of racemic 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-1-tetrahydropyranyloxy-7,9-trans -11,14-cis-ejecatetraene (E22) and 0.42 g of N- From (N-trifluoroacetylcysteinyl) glycine methyl ester in a yield of 40% with an approx. A 1: 1 mixture of diastereomers [A] and [B] is obtained, from which the individual forms of the title compound are isolated by chromatography on silica gel (1: 1) with hexane / ethyl acetate. Both show the same spectrum.
IR (CH2CI2): 3400, 2940, 2880, 1760, 1740, 1700,IR (CH 2 Cl 2 ): 3400, 2940, 2880, 1760, 1740, 1700,
1530 cm-1.1530 cm -1 .
31. példaExample 31
N-[S-5(RS), 6(SR)-1 -acetoxi-5-liidroxi-7,11,14-cisz-9-transz-ejkozatetraen-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-g1icin-metil-észíer: individuális diasztereomerek 5(R), 6(S)-[A] és 5(S), 6(R)-[B]N- [S-5 (RS), 6 (SR) -1-Acetoxy-5-hydroxy-7,11,14-cis-9-trans-eccatosetraen-6-yl-N-trifluoroacetyl-cysteinyl] - Glycine methyl ester: individual diastereomers 5 (R), 6 (S) - [A] and 5 (S), 6 (R) - [B]
490 mg racém 5(RS)-acetoxi-5,6-epoxi-7,l 1,14-cisz9-transz-ejkozatetraénből (E23) és 400 mg N-(N-tri fluor-acetií-ciszteinil)-glicin-metil-észterből 49 %-os kitermeléssel egy kb. 1:1 arányú [A] és [B] diasztereo mer elegyet kapunk, amelyből a címben adott vegyület ndividuális formáit kromatográfiával izoláljuk kovasavgélen (1:1) hexán/etil-acetáttal. Mindkettő azonos spektrumot mutat.490 mg of racemic 5 (RS) -acetoxy-5,6-epoxy-7,11,14-cis-9-trans-ejcatetraene (E23) and 400 mg of N- (N-trifluoroacetyl-cysteinyl) glycine methyl ester (49% yield) in an approx. A 1: 1 mixture of diastereomers [A] and [B] is obtained, from which the individual forms of the title compound are isolated by chromatography on silica gel (1: 1) with hexane / ethyl acetate. Both show the same spectrum.
-1427-1 427
196 364196,364
IR (CH2C12): 3400, 2940, 2870, 1740, 1700, 1530 cm-1.IR (CH 2 Cl 2 ): 3400, 2940, 2870, 1740, 1700, 1530 cm -1 .
Diasztereomer [A]: [α]ο° = -36,6 ± 2 °C (0,5 g/v % kloroformban).Diastereomer [A]: [α] D = -36.6 ± 2 ° C (0.5 g / v% in chloroform).
Diasztereomer [BJ: [«lő0 - +63,0 ± 2 °C (0,5 g/v % kloroformban).Diastereomer [BJ: 0 - + 63.0 ± 2 ° C (0.5 g / v% in chloroform).
A hidroxil-védőcsoport utólagos lehasításaSubsequent cleavage of the hydroxyl protecting group
32. példaExample 32
N-(S-5(RS), 6(SR)-l,5-dihidroxi-7-cisz-ejkozen-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-metil-észterN- (S-5 (RS), 6 (SR) -1,5-Dihydroxy-7-cis-ejosan-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl ester
A címben adott vegyület 1-tetrahidropiranil-éterének (lásd a 20. példát) 1,2 g-ját feloldjuk 70 ml olyan elegyben, mely 4 térfogatresz ccetsavból, 2 rész tetrahidrofuránból és 1 rész vízből áll és az oldatot 6 órán keresztül keverjük 45 °C-on. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot többször extraháljuk toluolban, és az extraktumokat vákuumban besűrítjük. A maradékot kromatografáljuk Kieselgélen (15:1) diklór-metán/hexánnal, így megkapjuk a címben adott vegyületet.1.2 g of the title compound 1-tetrahydropyranyl ether (see Example 20) are dissolved in 70 ml of a mixture of 4 volumes of acetic acid, 2 parts of tetrahydrofuran and 1 part of water and the solution is stirred for 6 hours at 45 ° C. C. The solvent was evaporated in vacuo, the residue was extracted several times with toluene and the extracts were concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (15: 1) with dichloromethane / hexane to give the title compound.
ÍR (CH2C12): 3620, 3400, 2940, 2870, 1760, 1740,IR (CH 2 Cl 2 ): 3620, 3400, 2940, 2870, 1760, 1740,
1700, 1530, 1220, 1180 cm-1. Kitermelés: 84%.1700, 1530, 1220, 1180 cm -1 . Yield: 84%.
33. példaExample 33
N-[S-5(RS), 6(SR)-l,5-dihidroxi-7-cisz-oktadecen-ő-il-N-trifluor-acetil-ciszteinilJ-glicin-metil-észterN- [S-5 (RS), 6 (SR) -1,5-Dihydroxy-7-cisoctadecen-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl ester
A 32. példa szerinti eljárással állítjuk elő a címben adott vegyületet, a neki megfelelő 1-tetrahidropiranil-éternek (lásd a 19. példát) 0,7 g-jából.The title compound was prepared according to the procedure of Example 32 from 0.7 g of the corresponding 1-tetrahydropyranyl ether (see Example 19).
ÍR (CH2C12): 3620, 3400, 2940, 2870, 1760, 1740,IR (CH 2 Cl 2 ): 3620, 3400, 2940, 2870, 1760, 1740,
1700, 1535, 1220, 1180 cm~1. Kitermelés: 80%.1700, 1535, 1220, 1180 cm -1 . Yield: 80%.
33a példaExample 33a
S-5(RS), 6(SR)-l,5-dihidroxi-7-cisz-oktadecen-6-iI-merkapto-ecetsav-metil-észterMethyl S-5 (RS), 6 (SR) -1,5-Dihydroxy-7-cis-octadecen-6-yl-mercaptoacetic acid
A 32. példa eljárása szerint állítjuk elő a címben adott vegyületet a neki megfelelő 1-tetrahidropiranil-éternek (lásd a 19a példát) 0,7 g-jából.The title compound was prepared according to the procedure of Example 32 from 0.7 g of the corresponding 1-tetrahydropyranyl ether (see Example 19a).
ÍR (CH2C12): 3620, 3460, 2940, 2870, 1745 cm-'. Kitermelés: 37 %.IR (CH 2 Cl 2 ): 3620, 3460, 2940, 2870, 1745 cm -1. Yield: 37%.
33b példaExample 33b
S-5(RS), 6(SR)-l,5-dihidroxi-7-cisz-ejkozen-6-il- merkapto-ecetsav-metil-észterMethyl S-5 (RS), 6 (SR) -1,5-Dihydroxy-7-cis-ejosan-6-yl mercaptoacetic Acid
A 32. példa eljárása szerint állítjuk elő a címben adott vegyületet a neki megfelelő 1-tetrahidropiranil-éternek (lásd a 19b példát) 0,7 g-jából.The title compound was prepared according to the procedure of Example 32 from 0.7 g of the corresponding 1-tetrahydropyranyl ether (see Example 19b).
IR (CHgClj): 3620, 3460, 2940, 2870, 1745 cm-'. Kitermelés: 72 %.IR (CH 2 Cl 2): 3620, 3460, 2940, 2870, 1745 cm -1. Yield: 72%.
34. példaExample 34
N-(S-5(S), 6(R)-l,5-dihidroxi-7-transz-9-cisz-oktndckadicn-6-il-N-triíIuor-acclil-ciszlcinil]-glicin-metil-észterN- (S-5 (S), 6 (R) -1,5-Dihydroxy-7-trans-9-cis-octadecadecn-6-yl-N-trifluoroacrylcis-cinyl) glycine methyl ester
A 32. példa eljárásával állítjuk elő a címben adott vegyületet a neki megfelelő 1-tetrahidropiranil-étemek (lásd a 22. példát, diasztereomer fJBJ) 0,39 g-jából.The title compound was prepared according to the procedure of Example 32 from 0.39 g of the corresponding 1-tetrahydropyranyl foodstuff (see Example 22, diastereomeric βJJ).
IR (CH2CI2): 3620, 3400, 2940, 2870, 1760, 1740,IR (CH 2 Cl 2 ): 3620, 3400, 2940, 2870, 1760, 1740,
1700, 1530, 1220, 1180 cm-1. Kitermelés: 81%.1700, 1530, 1220, 1180 cm -1 . Yield: 81%.
35. példaExample 35
N-[S-5(R), 6(S)-l,5-dihidroxi-7-transz-9-cisz-oktadekadien-ó-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-metil-észlcrN- [S-5 (R), 6 (S) -1,5-Dihydroxy-7-trans-9-cis-octadecadien-oyl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl ester
A 32. példa eljárása szerint a címben adott vegyületet 0,33 g, neki megfelelő 1-tetrahidrofuranil-éterből (lásd a 32. példát, diasztereomer [A]) nyerjük.In the same manner as in Example 32, the title compound is obtained from 0.33 g of the corresponding 1-tetrahydrofuranyl ether (see Example 32, diastereomer [A]).
ÍR (CH2CI2): 3620, 3400, 2940, 2870, 1760, 1740,IR (CH 2 Cl 2 ): 3620, 3400, 2940, 2870, 1760, 1740,
1700, 1530, 1220, 1180 cm-’. Kitermelés: 79%.1700, 1530, 1220, 1180 cm -1. Yield: 79%.
35a példaExample 35a
S-5(RS), 6(SR)-l,5-dihidroxi-7-transz-9-cisz-oktadekadien-6-il-jnerkapto-ecetsav-mctil-észterMethyl S-5 (RS), 6 (SR) -1,5-Dihydroxy-7-trans-9-cis-octadecadien-6-yl-mercapto-acetic acid
A 32. példa eljárása szerint a címben adott vegyületet 0,33 g, neki megfelelő 1-tetrhidrofuranil-éterből (lásd a 22a példát) nyerjük.According to the procedure of Example 32, the title compound is obtained from 0.33 g of the corresponding 1-tetrhydrofuranyl ether (see Example 22a).
IR (CH2C12): 3620, 3460, 2940, 2870, 1745 cm-'. Kitermelés: 68 %.IR (CH 2 Cl 2 ): 3620, 3460, 2940, 2870, 1745 cm -1. Yield: 68%.
36. példaExample 36
N-[S-5(S), 6(R)-1,5-dihidroxi-7-transz-9-cisz-ejkozadien-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-metil-észterN- [S-5 (S), 6 (R) -1,5-Dihydroxy-7-trans-9-cis-eicosadien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl ester
A címben adott vegyületet — a 32. példa eljárása szerint — a neki megfelelő, 0,25 g 1-tetrahidropiranil-éterből nyerjük (lásd 23. példa, diasztereomer [B]).The title compound was obtained according to the procedure of Example 32 from its corresponding 0.25 g of 1-tetrahydropyranyl ether (see Example 23, diastereomer [B]).
IR (CH2Cl2): 3640, 3420, 2940, 2880, 1760, 1740,IR (CH 2 Cl 2 ): 3640, 3420, 2940, 2880, 1760, 1740,
1700, 1535, 1220, 1180 cm-1. Kitermelés: 91 %.1700, 1535, 1220, 1180 cm -1 . Yield: 91%.
37. példaExample 37
N-[S-5(R), 6(S)-l,5-dihidroxi-7-transz-9-cisz-ejkozadien-ó-il-N-trifluor-acetil-ciszteinilj-glicin-mctil-észlcrN- [S-5 (R), 6 (S) -1,5-Dihydroxy-7-trans-9-cis-ejcosadien-oyl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl ester
A címben adott vegyületet - a 32. példa eljárása szerint — a neki megfelelő, 0,24 g 1-tetrahidropiranil-éterből nyerjük (lásd 23. példa, diasztereomer (AJ).The title compound was obtained according to the procedure of Example 32 from its corresponding 0.24 g of 1-tetrahydropyranyl ether (see Example 23, diastereomer (AJ)).
ÍR (CH2CI2): 3620, 3400, 2940, 2870, 1760, 1740,IR (CH 2 Cl 2 ): 3620, 3400, 2940, 2870, 1760, 1740,
1700, 1535, 1220, 1180 cm-1. Kitermelés: 84%.1700, 1535, 1220, 1180 cm -1 . Yield: 84%.
-1529-1 529
196 364 a példa196 364 is an example
S-5(RS), 6(SR)-l,5-l,5-dihidroxi-7-transz-9-cisz-ejkozadien-6-il-merkapto-ecetsav-metil-észterMethyl S-5 (RS), 6 (SR) -1,5,5,5-Dihydroxy-7-trans-9-cis-eicosadien-6-yl mercaptoacetic acid
A címben adott vegyületet — a 32. példa eljárása szerint — a neki megfelelő 0,25 g 1-tetrahidropiranil-éterből nyerjük (lásd 23a példa, diasztereomer [B]).The title compound was obtained according to the procedure of Example 32 from the corresponding 0.25 g of 1-tetrahydropyranyl ether (see Example 23a, diastereomer [B]).
ÍR (CH2CIz): 2620, 3440, 2940, 2870, 1745 cm-1. Kitermelés: 81 %.IR (CH 2 CI z): 2620, 3440, 2940, 2870, 1745 cm -1. Yield: 81%.
38. példaExample 38
N-[S-5(S), 6(R)-l,5-dihidroxi-7,8-transz-ll-cisz-ejkozatrien-6-il-N-trifIuor-acetil-ciszteinil]-glicin-metil-észterN- [S-5 (S), 6 (R) -1,5-Dihydroxy-7,8-trans-11-cis-eicosacrien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl- ester
A címben adott vegyületet a neki megfelelő, 0,56 g 1 -tetrahidropiranil-éterből nyerjük, a 32. példa eljárása szerint (lásd 28. példa, diasztereomer [B]).The title compound is obtained from its corresponding 1-tetrahydropyranyl ether (0.56 g) following the procedure of Example 32 (see Example 28, Diastereomer [B]).
ÍR (CH2CI2): 3620, 3400, 2940, 2860, 1760, 1740,IR (CH 2 Cl 2 ): 3620, 3400, 2940, 2860, 1760, 1740,
1695, 1535, 1220, 1180 cm-1. Kitermelés: 71 %.1695, 1535, 1220, 1180 cm -1 . Yield: 71%.
39. példaExample 39
N-(S-5(R), 6(S)-l,5-diliidroxi-7,9-transz-l I-cisz-ejkozatrien-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-metil-észterN- (S-5 (R), 6 (S) -1,5-Dihydroxy-7,9-trans-11-cis-eicosacrien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl) glycine methyl -ester
A címben adott vegyületet a neki megfelelő, 49 mg 1-tetrahidropiranil-éterből nyerjük, a 32. példa eljárása szerint (lásd a 30. példa, diasztereomer [B]).The title compound is obtained from its corresponding 49 mg of 1-tetrahydropyranyl ether according to the procedure of Example 32 (see Example 30, diastereomer [B]).
ÍR (CH2C12): 3620, 3400, 2940, 2860, 1760, 1740,IR (CH 2 Cl 2 ): 3620, 3400, 2940, 2860, 1760, 1740,
1695, 1535, 1220, 1180 cm-1. Kitermelés: 81%.1695, 1535, 1220, 1180 cm -1 . Yield: 81%.
40. példaExample 40
N-[S-5(S), 6(R)-l,5-dihidroxi-7,9-transz-l 1,14-cisz-ejkozatetraen-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinilj-glicin-metil-észterN- [S-5 (S), 6 (R) -1,5-Dihydroxy-7,9-trans-1,14-cis-ejcatetraen-6-yl-N-trifluoroacetyl-cysteinyl] glycine. methyl ester
A 32. példa eljárása szerint állítjuk elő a címben megadott vegyületet a neki megfelelő 140 mg l-tclrahidropiranil-éterből (lásd 30 példa, diasztereomer [B]).The title compound was prepared according to the procedure of Example 32 from the corresponding 140 mg of l-tetrachydropyranyl ether (see Example 30, diastereomer [B]).
ÍR (CH2CI2): 3610, 3400, 2930, 2880, 1750, 1725,IR (CH 2 Cl 2 ): 3610, 3400, 2930, 2880, 1750, 1725,
1685, 1525, 1215, 1170 cm-1. Kitermelés: 33%.1685, 1525, 1215, 1170 cm -1 . Yield: 33%.
41. példaExample 41
N-[S-5(R), 6(S)-l,5-dihidroxi-7,9-transz-l 1,14-cisz-ejkozatetraen-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-metil-észterN- [S-5 (R), 6 (S) -1,5-Dihydroxy-7,9-trans-1,114-cis-ejcatetraen-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl ester
A címben adott vegyületet a neki megfelelő, 140 ing 1-tetrahidropiranil-éterből nyerjük, a 32. példa eljárása szerint (lásd a 30. példát, diasztereomer (Aj).The title compound is obtained from its corresponding 140 µl of 1-tetrahydropyranyl ether according to the procedure of Example 32 (see Example 30, diastereomer (A 1)).
IR (CH2C12): 3610, 3380, 2930, 2860, 1745, 1685,IR (CH 2 Cl 2 ): 3610, 3380, 2930, 2860, 1745, 1685,
1525, 1215, 1170 cm-1. Kitermelés: 60 %.1525, 1215, 1170 cm -1 . Yield: 60%.
A keletkezett észtercsoport utólagos elszappanosításaSubsequent saponification of the ester group formed
42. példaExample 42
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-heptadeccn-6-iI-N-trifluor-acetil-ciszteinilJ-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-heptadecn-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine
A címben adott vegyület metil-észteréből (lásd a 2. példát) 800 mg-ot 70 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 22 ml 0,1 n vizes nátronlúgot adunk és szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. A metanolt 20 °C-on lepároljuk és a vizes maradékhoz 80 ml acetonitrilt adunk. Az oldatot kevés Kieselgélen át szűrjük és vákuumban 20 °C-on eltávolítjuk az oldószert. A maradékot többször extraháljuk kloroformmal, az extraktumokat vákuumban besűrítjük. Nagyvákuumban szárítjuk és a maradékot, mely a címben adott vegyületet tartalmazza, elporítjuk.800 mg of the methyl ester of the title compound (see Example 2) are dissolved in 70 ml of methanol. To the solution was added 22 ml of 0.1 N aqueous sodium hydroxide solution and stirred at room temperature for 16 hours. The methanol was evaporated at 20 ° C and 80 ml of acetonitrile were added to the aqueous residue. The solution was filtered through a small amount of Kieselgel and the solvent removed in vacuo at 20 ° C. The residue was extracted several times with chloroform, and the extracts were concentrated in vacuo. It is dried under high vacuum and the residue containing the title compound is pulverized.
ÍR (CH2C12): 3320, 2980, 2940, 2870, 1730, 1675,IR (CH 2 Cl 2 ): 3320, 2980, 2940, 2870, 1730, 1675,
1400 cm-1. Kitermelés: 84 %.1400 cm -1 . Yield: 84%.
43. példaExample 43
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-undecen-6-il-N-trifluor-acelil-cisztcinilj-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-undecen-6-yl-N-trifluoroacellylcystinyl] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet, 174 g megfelelő metil-észteréből (lásd a 3. példát).The title compound was obtained according to the procedure of Example 41 from the corresponding methyl ester (174 g) (see Example 3).
ÍR (CH2CI2): 3320, 2980, 2940, 2880, 1730, 1675,IR (CH 2 Cl 2 ): 3320, 2980, 2940, 2880, 1730, 1675,
1610, 1400 cm-1. Kitermelés: 97 %.1610, 1400 cm -1 . Yield: 97%.
44. példaExample 44
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-tridecen-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-tridecen-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 800 mg megfelelő metil-észteréből (lásd a 4. példát).Following the procedure of Example 41, the title compound is obtained from 800 mg of the corresponding methyl ester (see Example 4).
IR (CH2C12): 3300, 2980, 2940, 2870, 1730, 1670,IR (CH 2 Cl 2 ): 3300, 2980, 2940, 2870, 1730, 1670,
1600, 1400 cm-1. Kitermelés: 72 %.1600, 1400 cm -1 . Yield: 72%.
45. példaExample 45
S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-lridecen-6-il-cisztein-nátriumsóS-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-lridecen-6-yl cysteine sodium salt
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben átlőtt vegyületet, 300 mg megfelelő metil-észteréből (lásd az 5. példát).Following the procedure of Example 41, the title compound is obtained from 300 mg of the corresponding methyl ester (see Example 5).
IR (CH2C12): 2970, 2940, 2860, 1740, 1620, 1430 cm-1. Kitermelés: 67 %,IR (CH 2 Cl 2 ): 2970, 2940, 2860, 1740, 1620, 1430 cm -1 . Yield: 67%,
46. példaExample 46
S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-tridecen-6-ií-merkapto-ecetsav-nátriumsóSodium salt of S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-tridecen-6-yl mercaptoacetic acid
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük s címbenObtained according to the procedure of Example 41 in the title
-1631-1 631
196 364 adott vegyületet 700 mg megfelelő mctil-észtcréből (lásd a 6. példát).196,364 were given 700 mg of the corresponding methyl ester (see Example 6).
ÍR (CH2CI2): 3300, 2960, 2930, 2860, 1600, 1400 cm-1. Kitermelés: 98 %.IR (CH 2 Cl 2 ): 3300, 2960, 2930, 2860, 1600, 1400 cm -1 . Yield: 98%.
47. példaExample 47
N-(S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-pcntadcccn-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-g!icin-nátriumsóSodium salt of N- (S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-pentadccn-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl) glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 710 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 7. példát).Following the procedure described in Example 41, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (710 mg) (see Example 7).
IR (CH2CI2): 3300, 2970, 2940, 2860, 1730, 1670,IR (CH 2 Cl 2 ): 3300, 2970, 2940, 2860, 1730, 1670,
1610, 1400 cm-1. Kitermelés: 96 %.1610, 1400 cm -1 . Yield: 96%.
47a példaExample 47a
S-5(RS), 6(SR)-5-liidroxi-7-cisz-pcntadcccn-6-il-N-lrifluor-acetil-cisztcin-káliumsóPotassium S-5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7-cis-pentadccn-6-yl-N-trifluoroacetylcystcin
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 710 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 7a példát).Following the procedure described in Example 41, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (710 mg) (see Example 7a).
Rf = 0,5 (izopropanol/CHCI3/H20 23:12:5). Kitermelés: 47 %.R f = 0.5 (isopropanol / CHCl 3 / H 2 O 23: 12: 5). Yield: 47%.
48. példaExample 48
S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-pentadecen-6-il-cisztein-nátriumsóS-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-pentadecen-6-yl cysteine sodium salt
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 250 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 8. példát).Following the procedure described in Example 41, the title compound is obtained from its corresponding methyl ester (250 mg) (see Example 8).
IR (CH2C12): 2970, 2940, 2870, 1740, 1640, 1590,IR (CH 2 Cl 2 ): 2970, 2940, 2870, 1740, 1640, 1590,
1410 cm-’. Kitermelés: 94 %.1410 cm - '. Yield: 94%.
49. példaExample 49
S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-pentadecen-6-il-merkapto-ecetsav-nátriumsóSodium salt of S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-pentadecen-6-yl mercaptoacetic acid
Λ 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 950 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 9. példát).In the same manner as in Example 41, the title compound is obtained from 950 mg of the corresponding methyl ester (see Example 9).
IR (CH2C12): 3300, 2960, 2930, 2860, 1600, 1400 cm-’. Kitermelés: 98 %.IR (CH 2 C1 2): 3300, 2960, 2930, 2860, 1600, 1400 cm - '. Yield: 98%.
50. példaExample 50
S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-heptadecen-6-il-cisztein-nátriumsóS-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-heptadecen-6-yl cysteine sodium salt
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 500 mg, megfelelő mctil-észtcréből (lásd a 10. példát).Following the procedure of Example 41, the title compound is obtained from 500 mg of the appropriate methyl ester (see Example 10).
IR (CH2C12): 3300, 2940, 2870, 1600, 1410 cm-1. Kitermelés: 78 %.IR (CH 2 Cl 2 ): 3300, 2940, 2870, 1600, 1410 cm -1 . Yield: 78%.
51. példaExample 51
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-ejkozen-6-il- i -N-trifluor-acetil-ciszteinilj-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-ejosan-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 1,64 g, megfelelő metil-észteréből (lásd all. példát).Following the procedure of Example 41, the title compound was obtained from its corresponding methyl ester (1.64 g) (see Example all).
ÍR (CH2Cl2): 3300, 2930, 2860, 1730, 1670, 1600,IR (CH 2 Cl 2 ): 3300, 2930, 2860, 1730, 1670, 1600,
1400 cm-1. Kitermelés: 96 %.1400 cm -1 . Yield: 96%.
52. példaExample 52
N-[S-5(SR), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-trikozen-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinilj-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-5 (SR), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-triclosen-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 950 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 12. példát).Following the procedure of Example 41, the title compound is obtained from 950 mg of the corresponding methyl ester (see Example 12).
Rf = 0,26 (izopropanol/CI12CI2/víz, 23:12:5).Rf = 0.26 (isopropanol / CI1 2 Cl 2 / water, 23: 12: 5).
Kitermelés: 99 %.Yield: 99%.
53. példaExample 53
N-(3-[4(RS), 5(RS)-4-hidroxi-6-eisz-tclradcccn-5-il-tioj-propionil}-glicin-nátriumsóSodium salt of N- (3- [4 (RS), 5 (RS) -4-hydroxy-6-eis-triazolin-5-yl-thio-propionyl) glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 200 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 13. példát).Following the procedure described in Example 41, the title compound is obtained from 200 mg of the corresponding methyl ester (see Example 13).
IR (dioxán): 3460, 1730, 1655, 1605, 1410, 1303,IR (dioxane): 3460, 1730, 1655, 1605, 1410, 1303,
1040 cm-’. Kitermelés: 82 %.1040 cm - '. Yield: 82%.
54. példaExample 54
N-[S-4(RS), 5(SR)-4-hidroxi-6-cisz-tetradecen-5-il -N-trifluor-acetil-ciszteinilj-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-4 (RS), 5 (SR) -4-hydroxy-6-cis-tetradecen-5-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 600 mg, megfelelő metil-észteréből. (Lásd a 14. példát.)Following the procedure described in Example 41, the title compound is obtained from its corresponding methyl ester (600 mg). (See Example 14.)
ÍR (CH2C12): 3300, 2980, 2940, 2870, 1720, 1660, 1610, 1560 cm-'. Kitermelés: 30%.IR (CH 2 C1 2): 3300, 2980, 2940, 2870, 1720, 1660, 1610, 1560 cm - '. Yield: 30%.
54a példaExample 54a
N-[S-4(RS), 5(SR)-4-hidroxi-6-cisz-nonadecen-5-il-N-trifluor-acctil-cisztcinÍlj-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-4 (RS), 5 (SR) -4-hydroxy-6-cis-nonadecen-5-yl-N-trifluoroacetylcystinyl] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet, op.: 69-73 °C, 600 mg megfelelő metil-észteréből (lásd a 16. példát). Kitermelés: 88 %.According to the procedure of Example 41, the title compound, m.p. 69-73 ° C, is obtained from 600 mg of the corresponding methyl ester (see Example 16). Yield: 88%.
55. példaExample 55
N-[S-4(RS), 5(SR)-4-hidroxi-6-cisz-ejkozen-5-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-4 (RS), 5 (SR) -4-hydroxy-6-cis-ejosan-5-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címbenObtained according to the procedure of Example 41 in the title
-1733-1 733
196 364 adott vegyületet 420 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 17. példát).196 364 of 420 mg of the corresponding methyl ester (see Example 17).
IR (KBr): 3320, 2930, 1715, 1655, 1620, 1560,IR (KBr): 3320, 2930, 1715, 1655, 1620, 1560,
1140 cm-’. Kitermelés: 67 %.1140 cm - '. Yield: 67%.
55a példaExample 55a
N- (3-[4(RS), 5(SR)-4-liidroxi-6-cisz-cjkozcn-5-il-tio]-propionil)-glicin-nátriumsóSodium salt of N- (3- [4 (RS), 5 (SR) -4-hydroxy-6-cis-cyanocin-5-ylthio] propionyl) glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 420 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 17a példát).Following the procedure of Example 41, the title compound is obtained from 420 mg of the corresponding methyl ester (see Example 17a).
IR (film): 3320, 2940, 2870, 1610, 1420, 1135 cm-'. Kitermelés: 55 %.IR (film): 3320, 2940, 2870, 1610, 1420, 1135 cm -1. Yield: 55%.
55b példaExample 55b
S-4(RS), 5(SR)-4-hidroxi-6-cisz-ejkozen-5-il-N-trifluor-acetil-cisztein-nátriumsóSodium salt of S-4 (RS), 5 (SR) -4-hydroxy-6-cis-ejosan-5-yl-N-trifluoroacetylcysteine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 420 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 17b példát).Following the procedure of Example 41, the title compound is obtained from 420 mg of the corresponding methyl ester (see Example 17b).
IR (dioxán): 3480, 1730, 1620, 1415, 1220 cm-’. Kitermelés: 91 %.IR (dioxane): 3480, 1730, 1620, 1415, 1220 cm -1. Yield: 91%.
56. példaExample 56
N-[S-6)RS), 7(SR)-6-hidroxi-8-cisz-ejkozen-7-il-N-trifluor-acetil-ciszteinilj-glicin-nátriumsóSodium salt of N- (S-6) RS), 7 (SR) -6-hydroxy-8-cis-ejosan-7-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 570 mg, megfelelő inetil-észteréből (lásd a 18. példát).Following the procedure described in Example 41, the title compound is obtained from its corresponding methyl ester (570 mg) (see Example 18).
ÍR (CH2C12): 3300, 2940, 2870, 1730, 1675, 1620,IR (CH 2 Cl 2 ): 3300, 2940, 2870, 1730, 1675, 1620,
1400 cm-1. Kitermelés: 64 %.1400 cm -1 . Yield: 64%.
56a példaExample 56a
S-5(RS), 6(SR)-1,5-dihidro'xi-7-cisz-oktadecen-6-il-merkapto-ece tsav-n átriumsóSodium salt of S-5 (RS), 6 (SR) -1,5-dihydro'xi-7-cis-octadecen-6-yl mercaptoacetic acid
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 570 mg, megfelelő inctil-csztcrcből (lásd a 33a példát).Following the procedure described in Example 41, the title compound is obtained from 570 mg of the appropriate title compound (see Example 33a).
Rf = 0,36 (izopropanol/CHCI3/víz, 23:12:15). Kitermelés: 71 %.R f = 0.36 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23:12:15). Yield: 71%.
56b példaExample 56b
N-[S-5(RS), 6(SR)-1,5-dilüdroxi-7-cisz-cjkozcn-6-il-N-trilluor-acctil-ciszteinilJ-glicin-káliumsóN- [S-5 (RS), 6 (SR) -1,5-Dihydroxy-7-cis-cis-cinn-6-yl-N-trityluoroacetyl-cysteinyl] -glycine potassium salt
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 570 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 32. példát).Following the procedure of Example 41, the title compound is obtained from 570 mg of the corresponding methyl ester (see Example 32).
Rf — 0,43 (izopropanol/CHCl3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 67 %.R f = 0.43 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 67%.
56c példaExample 56c
S-5(SR), 6(SR)-1,5-dihidroxi-7-cisz-ejkozen-6-il-mcrkapto-ccctsav-nálriumsóSodium salt of S-5 (SR), 6 (SR) -1,5-dihydroxy-7-cis-ejosan-6-yl-mccapto-c-acetic acid
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 570 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 33b példát).Following the procedure of Example 41, the title compound is obtained from 570 mg of the corresponding methyl ester (see Example 33b).
Rf = 0,56 (izopropanol/CHCI3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 73 %.R f = 0.56 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 73%.
57. példaExample 57
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-transz-9-cisz-nonadekadien-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinilJ-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-trans-9-cis-nonadecadien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 410 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 21. példát).Following the procedure described in Example 41, the title compound is obtained from 410 mg of the corresponding methyl ester (see Example 21).
IR (CH2CI2): 3300, 2940, 2860, 1730, 1670, 1610,IR (CH 2 Cl 2 ): 3300, 2940, 2860, 1730, 1670, 1610,
1400 cm-’. Kitermelés: 98 %.1400 cm - '. Yield: 98%.
57a példaExample 57a
N-{3-[5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-transz-9-cisz-nonadekadien-6-il-tio]-propioniI}-gIicin-nátriumsóSodium salt of N- {3- [5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-trans-9-cis-nonadecadien-6-ylthio] -propionyl} -glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 410 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 21a példát).Following the procedure described in Example 41, the title compound is obtained from 410 mg of the corresponding methyl ester (see Example 21a).
Rf = 0,56 (izopropanol/CHCl3/víz, 33:12:5). Kitermelés: 88 %.R f = 0.56 (isopropanol / CHCl 3 / water, 33: 12: 5). Yield: 88%.
57b példaExample 57b
N-;S-5(R), 6(S)-5-hidroxi-7-transz-9-cisz-ejkozadien-6-il-N-trifluor-aceti!-ciszteinil]-glicin-káIiumsóN-; S-5 (R), 6 (S) -5-Hydroxy-7-trans-9-cis-eicosadien-6-yl-N-trifluoroacetyl-cysteinyl] glycine, potassium salt
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vcgyiileteí 410 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 21e példát, diasztereomer [A]).According to the procedure of Example 41, 410 mg of the corresponding methyl ester of the title compound is obtained (see Example 21e, diastereomer [A]).
57c példaExample 57c
N-[S-5(S), 6(R)-5-hidroxi-7-trausz-9-cisz-ejkozadien-ó-il-N-trifluor-acctil-ciszteinilj-glicin-káliumsóPotassium salt of N- [S-5 (S), 6 (R) -5-hydroxy-7-trauma-9-cis-ejcosadien-o-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 410 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 21e példát, diasztereomer (BJ).Following the procedure described in Example 41, the title compound is obtained from 410 mg of the corresponding methyl ester (see Example 21e, diastereomer (BJ)).
Rf = 0,55 (izopropanol/CHCI3/víz, 33:12:5). Kitermelés: 91 %.R f = 0.55 (isopropanol / CHCl 3 / water, 33: 12: 5). Yield: 91%.
57d példaExample 57d
N-[S-4(RS), 5(SR)-4-lüdroxi-6-transz-8 cisz-nonadekadien-5-il-N-trifluor-acetil-ciszteinÍl]-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-4 (RS), 5 (SR) -4-hydroxy-6-trans-8-cis-nonadecadien-5-yl-N-trifluoroacetylcysteine] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címbenObtained according to the procedure of Example 41 in the title
-1835-1 835
196 364 adott vegyületet 410 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 21f példát).196 364 of 410 mg of the corresponding methyl ester (see Example 21f).
Op.: '52-54 °C. Kitermelés: 89 %.M.p. '52 -54 ° C. Yield: 89%.
57e példaExample 57e
S-5(RS), 6(SR)-l,5-dihidroxi-7-transz-9-cisz-oktadekadien-6-il-merkapto-ecetsav-nátriumsóSodium salt of S-5 (RS), 6 (SR) -1,5-dihydroxy-7-trans-9-cisoctadecadien-6-yl mercaptoacetic acid
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 410 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 35a példát).Following the procedure described in Example 41, the title compound is obtained from 410 mg of the corresponding methyl ester (see Example 35a).
Rf = 0,55 (izopropanol/CHCl3/víz, 23.12:5). Kitermelés: 72 %.R f = 0.55 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23.12: 5). Yield: 72%.
7/ példaExample 7 /
N-[S-5(S), 6(R)-l,5-dihidroxi-7-transz-9-cisz-ejkozadien-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-káliumsóPotassium salt of N- [S-5 (S), 6 (R) -1,5-dihydroxy-7-trans-9-cis-eicosadien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 410 mg, megfelelő metil-cszteréből (lásd a 36. példát).Following the procedure described in Example 41, the title compound was obtained from 410 mg of the corresponding methyl ester (see Example 36).
Rf — 0,50 (izopropanol/CHCI3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 44 %.R f = 0.50 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 44%.
57g példaExample 57g
N-[S-5(R), 6(S)-l,5-dihidroxi-7-transz-9-cisz-ejkozádien-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinilJ-glicin-káliumsóPotassium salt of N- [S-5 (R), 6 (S) -1,5-dihydroxy-7-trans-9-cis-eicosadien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 410 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 37. példát).Following the procedure described in Example 41, the title compound was obtained from 410 mg of the corresponding methyl ester (see Example 37).
Rf = 0,50 (izopropanol/CHCI3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 62 %.R f = 0.50 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 62%.
58. példaExample 58
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7,9-transz-l 1-cisz-hexadekatrien-ő-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7,9-trans-11-cis-hexadecatrien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 1,17 g, megfelelő metil-észteréből (lásd a 24. példát).Following the procedure described in Example 41, the title compound was obtained from its corresponding methyl ester (1.17 g, see Example 24).
IR (CH2C12): 3300, 2970, 2940, 2880, 1730, 1670,IR (CH 2 Cl 2 ): 3300, 2970, 2940, 2880, 1730, 1670,
1620, 1410 cm”’. Kitermelés: 26 %.1620, 1410 cm ''. Yield: 26%.
59. példaExample 59
N-]S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7,ll-cisz-9-transz-hexadekatrien-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-nátriumsóN-] S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7,11-cis-9-trans-hexadecatrien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine sodium salt
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 730 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 25, példát).Following the procedure described in Example 41, the title compound was obtained from its corresponding methyl ester (730 mg, see Example 25).
ÍR (CH2CI2): 3300, 2970, 2940, 2880, 1730, 1675,IR (CH 2 Cl 2 ): 3300, 2970, 2940, 2880, 1730, 1675,
1625, 1410 cm-1. Kitermelés: 41 %.1625, 1410 cm -1 . Yield: 41%.
60. példaExample 60
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7,9-transz-l 1-cisz-ejkozatrien-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinilJ-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7,9-trans-11-cis-eicosacrien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 230 mg, megfelelő metil-észteréből (lásd a 26. példát).Following the procedure of Example 41, the title compound is obtained from its corresponding methyl ester (230 mg) (see Example 26).
IR (CH2CI2): 3350, 2960, 2930, 2860, 1720, 1675,IR (CH 2 Cl 2 ): 3350, 2960, 2930, 2860, 1720, 1675,
1540 cm-1.1540 cm -1 .
Hasonló módon a megfelelő, optikailag individuális diasztcrcomerekből kiindulva (lásd a 26n és 26b példákat) előállíthatunk optikailag individuális termékeket. Kitermelés: 82 %.Similarly, starting from the appropriate optically individual diastereomers (see Examples 26n and 26b), optically individual products can be prepared. Yield: 82%.
60a példaExample 60a
N-[S-5(R), 6(S)-5-hidroxi-7,9-transz-l 1-cisz-cjkozatrien-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-5 (R), 6 (S) -5-hydroxy-7,9-trans-11-cis-cis-cytosrene-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine
3,1 g N-[S-5(R), 6(S)-5-hidroxi-7,9-transz-ll-cisz- ejkozatrien - 6 - il - N - trifluor - acetil - ciszteinil] - glicin -metil-észter (lásd a 26a példát) 60 ml metanollal készített oldatát argonatmoszférában 0-5 °C között3.1 g of N- [S-5 (R), 6 (S) -5-hydroxy-7,9-trans-11-cis-cisacrylene-6-yl-N-trifluoroacetyl-cysteinyl] glycine - methyl ester (see Example 26a) in methanol (60 ml) under argon at 0-5 ° C
26,8 ml 0,2 n nátronhíggal cseppenként elegyítjük, 20 órán keresztül 20 °C-on keverjük és ezen a hőmérsékleten vákuumban besűrítjük. „Fordított fázisú” kromatográfiával, Merck RP8 adszorbensen, metanolvíz (3:1) arányú elegyével kromatogrfáljuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így a címben adott vegyület keletkezik, fehér amorf por alakjában.It is mixed dropwise with 26.8 ml of 0.2 N sodium hydroxide solution, stirred for 20 hours at 20 ° C and concentrated at this temperature in vacuo. After reversed-phase chromatography on Merck RP8 adsorbent, methanol / water (3: 1), the solvent is distilled off in vacuo to give the title compound as a white amorphous powder.
Op.: 138—140 °C.138-140 ° C.
[a]?,0 = +6,4 °C (metanol: 0,39 %).[α] 20 D = +6.4 ° C (methanol: 0.39%).
Kitermelés: 71 %.Yield: 71%.
60b példaExample 60b
N-[S-5(S), 6(R)-5-hidroxi-7,9-transz-ll-cisz-ejkozatrien-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinilJ-glicin-nálriiunsóN- [S-5 (S), 6 (R) -5-Hydroxy-7,9-trans-11-cis-eicosacrien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine, sodium salt
A 60a példában leírt reakciókörülmények között és a reakciópartnerek és segédkemikáliák azonos mennyisége mellett, de N-[S-5(S), 6(R)-5-hidroxi-7,9-transz-11 - cisz - ejkozatrien -6-il-N-trifluor - acetil -ciszteinil] -glicin metil-észteréből (lásd a 26b példát) kiindulva nyerjük a címben adott vegyületet fehér amorf por alakjában. Kitermelés: 55 %.Under the reaction conditions described in Example 60a and with the same amount of reaction partners and auxiliary chemicals, but N- [S-5 (S), 6 (R) -5-hydroxy-7,9-trans-11-cis-eicosrien-6-yl Starting from the methyl ester of -N-trifluoroacetyl-cysteinyl] glycine (see Example 26b), the title compound is obtained as a white amorphous powder. Yield: 55%.
61. példaExample 61
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7,l I -cisz-9-transz-cjkozatricn-6-il-N-trilluor-acctil-cisztcinil]-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7,11-cis-9-trans-cis-cationic-6-yl-N-trillluoroacetylcystinyl] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címbenObtained according to the procedure of Example 41 in the title
-1937-1 937
196 364 adóit vcgyüietct 370 g, meglelek) metil-észterből (lásd a 27. példát).196 364 (370 g, m.p.) of methyl ester (see Example 27).
VR (CH2C12): 3300, 2960, 2430, 2860, 1720, 1660,VR (CH 2 Cl 2 ): 3300, 2960, 2430, 2860, 1720, 1660,
1620, 1400 cm-1. Kitermelés: 59 %.1620, 1400 cm -1 . Yield: 59%.
Hasonló módon, megfelelő, optikailag individuális diasztereomcrekből kiindulva (lásd a kromatográfiás elválasztási a 27. példában) optikailag individuális termékeket, vagyis 5(S), 6(R)-diasztereomcrt [AJ és 5(R), 6(S)-diasztereomert [B] nyerhetünk.Similarly, starting from the appropriate optically individual diastereomers (see chromatographic separation in Example 27), optically individual products, i.e., the 5 (S), 6 (R) -diastereomer [AJ and the 5 (R), 6 (S) -diastereomer [ B] we can win.
61a példaExample 61a
N-[S-5(S), 6(R)-l-acetoxi-5-hidroxi-7,l l-cisz-9-transz-ejkozatrien-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-káliumsó és N-[S-5(S), 6(R)-l,5-dihidroxi-7,ll-cisz-9-transz-ejkozatrien-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinilj-glicin-káliumsóN- [S-5 (S), 6 (R) -1-Acetoxy-5-hydroxy-7,11-cis-9-trans-eicosacrien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine potassium salt and N- [S-5 (S), 6 (R) -1,5-dihydroxy-7,11-cis-9-trans-eicosrien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine. potassium
A 41. példában leírt eljárás szerint helyettesítjük a megfelelő, optikailag individuális metil-észter-1-acélától (lásd a 28. példát), és a nyers reakcióelegyet fordított fázisú kromatográfiával elválasztjuk (eluálás 3:1 arányú metanol—víz eleggyel). Először a diolvegyület eluálódik; kitermelés: 52 %, Rf = 0,56; ezután az I-acélát; kitermelés: 8 %, Rf = 0,61 (izopropanol/ CIICI3/víz, 23 12:5).Following the procedure described in Example 41, it is replaced by the corresponding optically individual methyl ester 1-steel (see Example 28) and the crude reaction mixture is separated by reverse phase chromatography (elution with 3: 1 methanol-water). First, the diol compound elutes; yield: 52%, Rf = 0.56; then I-steel; yield 8%, Rf = 0.61 (isopropanol / CIICI 3 / water, 23 to 12: 5).
61b példaExample 61b
N-[S-5(R), 6(S)-l-acetoxi-5-hidroxi-7,l l-cisz-9-transz-ejkozatrien-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-káliumsó és N-[S-5(R), 6(S)-l,5-dihidroxi-7,ll-cisz-9-transz-ejkozatrien-6-iI-N-trifluor-acetiI-ciszteinilj-glicin-káliumsóN- [S-5 (R), 6 (S) -1-Acetoxy-5-hydroxy-7,11-cis-9-trans-eicosrien-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine potassium salt and N- [S-5 (R), 6 (S) -1,5-dihydroxy-7,11-cis-9-trans-eicosrien-6-yl-N-trifluoroacetyl-cysteinyl] glycine. potassium
A 41. példában leírt eljárás szerint helyettesítjük a megfelelő, optikailag individuális metil-észter-1-acetátot (lásd a 28. példát), és a nyers reakcióelegyet fordított fázisú kromatográfiával elválasztjuk (eluálás 3:1 arányú metanol-víz eleggyel). Először a diolvegyület eluálódik; kitermelés: 41 %; Rf = 0,54; ezután az 1-acetát; kitermelés: 18 %, Rf = 0,59 (izopropanol/ CHCU/víz, 23:12:5).According to the procedure described in Example 41, the corresponding optically individual methyl ester 1-acetate (see Example 28) was replaced and the crude reaction mixture was separated by reverse phase chromatography (elution with 3: 1 methanol-water). First, the diol compound elutes; yield: 41%; R f = 0.54; then 1-acetate; Yield: 18%, Rf = 0.59 (isopropanol / CHCl3 / water, 23: 12: 5).
61c példaExample 61c
N-[S-5(R), 6(S)-5-hidroxi-7,9-transz-11,14-cisz-ejkozatetraen-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-káliumsóPotassium salt of N- [S-5 (R), 6 (S) -5-hydroxy-7,9-trans-11,14-cis-ejcatetraen-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 370 mg, megfelelő metil-észterből (lásd a 29. példát, diasztereomer [A]).Following the procedure described in Example 41, the title compound was obtained from 370 mg of the corresponding methyl ester (see Example 29, Diastereomer [A]).
Rf = 0,58 (izopropanol/CHCl3/víz, 23:12:5). Kitermelés; 54 %.R f = 0.58 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). mining; 54%.
d példaExample d
N-(S-5(S), 6(R)-5-hidroxi-7,9-transz-ll,14-cisz-ejkozatetraen-6-iI-N-trifluor-acetiI-ciszteinil]-glicin-káliumsóPotassium salt of N- (S-5 (S), 6 (R) -5-hydroxy-7,9-trans-11,14-cis-ejcatetraen-6-yl-N-trifluoroacetyl-cysteinyl) glycine
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 370 mg, megfelelő metil-észterből (lásd a 29. példát, diasztereomer (BJ).Following the procedure of Example 41, the title compound was obtained from 370 mg of the corresponding methyl ester (see Example 29, Diastereomer (BJ)).
Rf - 0,56 (izopropanol/CHCI3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 67 %.Rf - 0.56 (isopropanol / CHCl3 / water, 23: 12: 5). Yield: 67%.
e példathis example
S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7,9-transz-ll,14-cisz-ejkozatetraen-6-il-merkapto-ecetsav-káliumsóPotassium salt of S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7,9-trans-11,14-cis-ejcatetraen-6-yl mercaptoacetic acid
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 370 mg, megfelelő metil-észterből (lásd a 29a példát).Following the procedure described in Example 41, the title compound is obtained from 370 mg of the corresponding methyl ester (see Example 29a).
Rf = 0,33 (CHCIa/mctanol, 9:1). Kitermelés: 39%.R f = 0.33 (9: 1 CHCl 3 / methanol). Yield: 39%.
f példaExample f
N-[S-5(S), 6(R)-1,5-diliidroxi-7,11, !4-cisz-9-transz-cjkozatctraen-6-il-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-káliumsóN- [S-5 (S), 6 (R) -1,5-Dihydroxy-7,11,14-cis-9-transcyclotraacen-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine potassium salt
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 370 mg, megfelelő metil-észterből (lásd a 31. példát, diasztereomer [B]).Following the procedure of Example 41, the title compound was obtained from 370 mg of the corresponding methyl ester (see Example 31, Diastereomer [B]).
Rf = 0,62 (izopropanol/CHCI3/víz, 23:15:5). Kitermelés: 54 %.R f = 0.62 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 15: 5). Yield: 54%.
g példaExample g
N-(S-5(R), 6(S)-l,5-dihidroxi-7,1 l,14-cisz-9-transz-ejkozatetraen-6-il-N-trifluor-acetiI-ciszteinil]-glicin-káliumsóN- (S-5 (R), 6 (S) -1,5-Dihydroxy-7,11,14-cis-9-trans-ejcatetraen-6-yl-N-trifluoroacetyl-cysteinyl) glycine potassium salt
A 41. példában leírt eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 370 mg, megfelelő metil-észterből Hasd a 31. példát, diasztereomer [A]).Following the procedure described in Example 41, the title compound is obtained from 370 mg of the corresponding methyl ester. See Example 31, Diastereomer [A]).
Rf = 0,56 (izopropanol/CHCI3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 48 %.R f = 0.56 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 48%.
Az N-trifluor-acetil-csoport utólagos lehasításaPost-cleavage of the N-trifluoroacetyl group
62. példaExample 62
N-(S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-heptadecen-6-il-ciszteinilJ-glicin-nátriumsóSodium salt of N- (S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-heptadecen-6-yl-cysteinyl) glycine
A címben adott vegyület Nc*sz-trifluor-acetil-származéknak (lásd a 42. példát) 590 mg-ját 15 ml metanolban oldjuk, az oldatot 1,7 g nátrium-karbonát 15 ml vízzel készült oldatával elegyítjük. A keletkezett szuszpenziót 60 °C-on 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 1:1 arányú metanol/diklór-metánban oldjuk, ismét szűrjük és a szűrletból az oldószert vákuumbanN c * c -trifluoroacetyl derivative of the title compound (see Example 42) 590 mg is dissolved in 15 ml of methanol, the solution was mixed with 1.7 g of sodium carbonate with a solution of 15 ml of water. The resulting suspension was stirred at 60 ° C for 20 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in 1: 1 methanol / dichloromethane, filtered again and the filtrate was evaporated in vacuo.
-2039-2 039
196 364 eltávolítjuk. A maradékot fordított fázisú kromatográfiával Kieselgélen, metanol/víz (3:1) eleggyel eluáljuk, így megkapjuk a kívánt, címben adptt vegyületet.196,364 were removed. The residue was subjected to reverse phase chromatography on silica gel with methanol / water (3: 1) to give the desired title compound.
ÍR (CH2CI2): 3300, 2940, 2870, 1680, 1600, 1400 cm-1. Kitermelés: 55 %.IR (CH 2 Cl 2 ): 3300, 2940, 2870, 1680, 1600, 1400 cm -1 . Yield: 55%.
63. példnExample 63
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-undecen-6-il-ciszteinil]-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-undecen-6-ylcysteinyl] glycine
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 1,74 g, megfelelő N-trifluor-acetil-származékból (lásd a 43. példát).Following the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 1.74 g of the corresponding N-trifluoroacetyl derivative (see Example 43).
IR (CH2C12): 3300, 2980, 2940, 1730, 1670, 1610,IR (CH 2 Cl 2 ): 3300, 2980, 2940, 1730, 1670, 1610,
1400 cm-1. Kitermelés: 47 %.1400 cm -1 . Yield: 47%.
64. példaExample 64
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-liidroxi-7-cisz-tridccen-6-il-cisztemil]-glicin-nálriumsóSodium salt of N- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-tridcen-6-yl-cystemyl] -glycine
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet, 320 mg, megfelelő N-triíluor-acelil-származékból (lásd a 44. példát).Following the general procedure described in Example 62, the title compound (320 mg) was obtained from the corresponding N-trifluoroacelyl derivative (see Example 44).
ÍR (CH2CI2): 3400, 2960, 2930, 2860, 1680, 1600,IR (CH 2 Cl 2 ): 3400, 2960, 2930, 2860, 1680, 1600,
1400 cm-1. Kitermelés: 54 %.1400 cm -1 . Yield: 54%.
65. példaExample 65
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-pentadecen-6-il-ciszteinil]-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-pentadecen-6-ylcysteinyl] glycine
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet, 400 mg, megfelelő N-trífluor-acetil-származékból (lásd a 47. példát).Following the general procedure described in Example 62, the title compound (400 mg) was obtained from the corresponding N-trifluoroacetyl derivative (see Example 47).
ÍR (CH2CI2): 3380, 2960, 2930, 2860, 1650, 1600,IR (CH 2 Cl 2 ): 3380, 2960, 2930, 2860, 1650, 1600,
1400 cm-1. Kitermelés: 40 %.1400 cm -1 . Yield: 40%.
66. példaExample 66
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-ejkozen-6-il-cisztcinilj-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-ejosan-6-yl-cystinyl] glycine
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 1,64 g, megfelelő N-trifluor-acetil-származékból (lásd az 51. példát).According to the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 1.64 g of the corresponding N-trifluoroacetyl derivative (see Example 51).
IR (CH2C12): 3300, 2930, 1860, 1730, 1670, 1600,IR (CH 2 Cl 2 ): 3300, 2930, 1860, 1730, 1670, 1600,
1400 cm-Kitermelés: 96 %.1400 cm - Yield: 96%.
67. példaExample 67
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-trikozen-6-il-ciszteinil]-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-triclosen-6-ylcysteinyl] glycine
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 960 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-származékból (lásd az 52. példát),Following the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 960 mg of the corresponding N-trifluoroacetyl derivative (see Example 52).
IR (CH2C12): 3250, 2940, 2870, 1680, 1600, 1400 cm-1. Kitermelés: 68 %.IR (CH 2 Cl 2 ): 3250, 2940, 2870, 1680, 1600, 1400 cm -1 . Yield: 68%.
67a példaExample 67a
N[S-4(RS), 5 (3R)-4-hidroxi-6-cisz-nonadecen-5-il-ciszteinilj-glicin-nátriumsóSodium salt of N [S-4 (RS), 5 (3R) -4-hydroxy-6-cis-nonadecen-5-ylcysteinyl] glycine
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 200 mg, megfelelő N-trifluor-aeetil-szárniazékból (lásd az 54a példát).Following the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 200 mg of the appropriate N-trifluoroacetyl derivative (see Example 54a).
Op.: 180 ’C. Kitermelés: 78 %.M.p .: 180 'C. Yield: 78%.
68. példaExample 68
N-[S-4(RS), 5(SR)-4-hidroxi-6-cisz-ejkozen-5-il-ciszteinilj-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-4 (RS), 5 (SR) -4-hydroxy-6-cis-ejosan-5-yl-cysteinyl] glycine
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 200 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-származékból (lásd az 55. példát).Following the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 200 mg of the corresponding N-trifluoroacetyl derivative (see Example 55).
ÍR (CH2CI2): 3420, 2940, 2860, 1720, 1670, 1620,IR (CH 2 Cl 2 ): 3420, 2940, 2860, 1720, 1670, 1620,
1400 cm-1. Kitermelés: 82 %.1400 cm -1 . Yield: 82%.
68a példaExample 68a
S-4(RS), 5(SR)-4-lűtlioxi-6-eisz-cjkozcn-5-il-cisztcin-náltiumsóS-4 (RS), 5 (SR) -4-coldloxy-6-eis-cis-cinn-5-yl-cystcinium potassium salt
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 200 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-származékból (lásd a 65b példát).Following the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 200 mg of the corresponding N-trifluoroacetyl derivative (see Example 65b).
Op.: 153-156 ’C. Kitermelés: 62 %.153-156 ° C. Yield: 62%.
68b példaExample 68b
N-[S-6(RS), 7(SR)-6-hidroxi-8-cisz-ejkozen-7-il-ciszteinilj-glicin-káliumsóPotassium salt of N- [S-6 (RS), 7 (SR) -6-hydroxy-8-cis-ejosan-7-yl-cysteinyl] glycine
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 200 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-származékból (lásd az 56. példát).Following the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 200 mg of the corresponding N-trifluoroacetyl derivative (see Example 56).
Rf = 0,55 (izopropanol/CHCl3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 84 %.R f = 0.55 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 84%.
68c példaExample 68c
S-6(RS), 7(SR)-6-lüdroxi-8-cisz-ejkozen-7-il-cisztein-nátriumsóSodium salt of S-6 (RS), 7 (SR) -6-hydroxy-8-cis-ejosan-7-yl-cysteine
Λ 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 200 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-származékból (lásd a 18b példát).By using the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 200 mg of the corresponding N-trifluoroacetyl derivative (see Example 18b).
Rf = 0,62 (izopropanol/CHCl3/víz, 23 :12 :5). Kitermelés: 56 %.R f = 0.62 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 56%.
d példaExample d
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-transz-9-cisz-nonadekadien-6-il-ciszteinil]-glicin-nátriumsóSodium salt of N- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-trans-9-cis-nonadecadien-6-yl-cysteinyl] glycine
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjükIt is obtained according to the general procedure described in Example 62
-2141-2 141
196 364 a címben adott vegyületet 200 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-származékból (lásd az 57. példát).196,364 of the title compound from 200 mg of the corresponding N-trifluoroacetyl derivative (see Example 57).
ÍR (KBr): 3350, 2960, 2920, 2875, 1650, 1605, 1540,IR (KBr): 3350, 2960, 2920, 2875, 1650, 1605, 1540,
1400 cin-1. Kitermelés: 84 %.1400 cin -1 . Yield: 84%.
68e példaExample 68e
N-[S-5(R), 6(S)-5-liidiOxi-7-transz-9-cisz-cjkozadicn-6-il-ciszlcinilJ-glicin-káliurnsóN- [S-5 (R), 6 (S) -5-yl-oxy-7-trans-9-cis-cis-cosadicn-6-yl-cis-lcinyl] -glycine, potassium salt
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 200 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-származékból (lásd az 57b példát).Following the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 200 mg of the corresponding N-trifluoroacetyl derivative (see Example 57b).
Rf = 0,56 (izopropanol/CHCl3/víz).R f = 0.56 (isopropanol / CHCl 3 / water).
Kitermelés: 92 %.Yield: 92%.
68f példaExample 68f
N-[S-5 (S), 6(R)-5-hidroxi-7-transz-9-cisz-ejkozadien-6-il-cisztcinilJ-glicin-káliumsóPotassium salt of N- [S-5 (S), 6 (R) -5-hydroxy-7-trans-9-cis-eicosadien-6-yl-cystinyl] -glycine
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 200 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-származékból (lásd az 57c példát).Following the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 200 mg of the corresponding N-trifluoroacetyl derivative (see Example 57c).
Rf = 0,56 izopropano!/CHCl3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 69 %'.R f = 0.56 isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 69%.
68g példaExample 68g
N-[S-4)RS), 5(SR)-4-hidroxi-6-transz-8-cisz-nonadekadien-5-il-cisztciniIj-glicin-nátríumsőSodium salt of N- [S-4) RS), 5 (SR) -4-hydroxy-6-trans-8-cis-nonadecadien-5-yl-cysticyl] glycine
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 200 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-származékból (lásd az 57d példát).Following the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 200 mg of the corresponding N-trifluoroacetyl derivative (see Example 57d).
Op.: 98-102 °C. Kitermelés: 77 %.98-102 ° C. Yield: 77%.
68lt példa ιExample 68lt ι
N-[S-5(S), 6(R)-5-hidfoxi-7,9-transz-ll-cisz-ejkozatrien-6-il-ciszteinil]-glicin-káliumsóPotassium salt of N- [S-5 (S), 6 (R) -5-hydroxy-7,9-trans-11-cis-eicosacrien-6-yl-cysteinyl] glycine
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 200 mg, megfelelő N-trifluor-acelil-származckból (lásd a 60b példát).Following the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 200 mg of the corresponding N-trifluoroacelyl derivative (see Example 60b).
Rf = 0,52 (izopropanol/CHCI3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 38 %.R f = 0.52 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 38%.
i példaExample i
N-[S-5(R), 6(S)-5-hidroxi-7,9-transz-l l-cisz-ejkozatrien-6-il-ciszteinilj-glicin-káliunisóN- [S-5 (R), 6 (S) -5-Hydroxy-7,9-trans-11-cis-eicosacrien-6-yl-cysteinyl] -glycine potassium salt
A 62. példábafl leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 200 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-származékból és káliumkarbonátból (lásd a 60a példát).Following the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 200 mg of the corresponding N-trifluoroacetyl derivative and potassium carbonate (see Example 60a).
Rf = 0,52 (izopropanoI/CHCl3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 92 %.R f = 0.52 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 92%.
68j példaExample 68j
N-[S-5(S), 6(R)-5-liidroxi-7-cisz-9-transz-l 1-cisz-ejkozatricn-6-il-cisztcinilj-glicin-káliumsóPotassium salt of N- [S-5 (S), 6 (R) -5-hydroxy-7-cis-9-trans-11-cis-eicosacryl-6-yl-cystinyl] glycine
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 200 mg, megfelelő N-triIhior-acetil-származékból (lásd a 61. példát).Following the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 200 mg of the corresponding N-trihloroacetyl derivative (see Example 61).
Rf = 0,50 (izopropanol/CI ICI3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 44 %.R f = 0.50 (isopropanol / Cl 2 IC 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 44%.
68k pclda68k pclda
N-[S-5(R), 6(S)-5-hidroxi-7-cisz-9-transz-ll-cisz-ejkozatrien-6-il-ciszteinil]-glicin-káliumsóPotassium salt of N- [S-5 (R), 6 (S) -5-hydroxy-7-cis-9-trans-11-cis-eicosacrien-6-yl-cysteinyl] glycine
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 200 mg, megfelelő N-trií luor-acetibszármazékból és kálium-karbonátból (lásd a 61. példát).Following the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 200 mg of the corresponding N-trifluoroacetib derivative and potassium carbonate (see Example 61).
681 pclda681 pclda
N -(S-5(S), 6(R)-1,5 -dihidroxi-7,9-transz-11 -cisz-ejkozatrien-6-il-cisztcinil]-glicin-káliumsóPotassium salt of N - (S-5 (S), 6 (R) -1,5-dihydroxy-7,9-trans-11-cis-eicosacrien-6-ylcystinyl] glycine
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 200 mg, megfelelő N-triluor-acetil-származékból (lásd a 61a példát).Following the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 200 mg of the corresponding N-trilylacetyl derivative (see Example 61a).
Rf = 0,44 (izopropanol/CHCl3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 67 %.R f = 0.44 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 67%.
68tn példa68tn example
N-[S-5(R), 6(S)-l,5-dihidroxi-7,9-transz-ll-cisz-ejkozatrien-6-íl-ciszteinilj-glicin-káliumsóPotassium salt of N- [S-5 (R), 6 (S) -1,5-dihydroxy-7,9-trans-11-cis-eicosacryrien-6-yl-cysteinyl] glycine
A 62. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 200 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-származékból (lásd a 6lb példát).Following the general procedure described in Example 62, the title compound is obtained from 200 mg of the corresponding N-trifluoroacetyl derivative (see Example 61b).
Rf = 0,62 (izopropanol/CHC!3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 68 %.R f = 0.62 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 68%.
Az N-triJliior-aeclil-csoport utólagos szimultán lehtisttósti és a terminális észlercsoport elszappanosításaSubsequent simultaneous saponification of the N-tri-fluoroacetyl group and the terminal ester group
69. példaExample 69
N-[S-5(S), 6(R)-l,5-dihidroxi-7,9-transz-ll,l4-cisz-ejkozatetraen-6~il-ciszteinil]-glicin-káliumsóPotassium salt of N- [S-5 (S), 6 (R) -1,5-dihydroxy-7,9-trans-11,14-cis-ejcatetraen-6-yl-cysteinyl] glycine
A címben adott vegyület Ncisz-trifluor-acetil-metil-észlercnek [lásd a 39. példát, 5(S), 6(R) diasztereomer] 50 mg-ját 4 ml metanolban oldjuk, az oldatot 170 mg kálium-karbonát 10 ml vízzel készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet argonatmoszférában 3 napon keresztül keverjük és szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot ismételten felvesszük kloroformban és vákuumban bepároljuk. Fordított fázisú kromatográfiával, Kieselgélen, metanol/víz (3 :l)elegygyel eluálva kapjuk meg a címben adott vegyületet.50 mg of the title compound N cis- trifluoroacetylmethyl ester (see Example 39, 5 (S), 6 (R) diastereomer) are dissolved in 4 ml of methanol and the solution is 170 mg of potassium carbonate in 10 ml. water. The reaction mixture was stirred under argon for 3 days and concentrated in vacuo at room temperature. The residue was taken up again in chloroform and evaporated in vacuo. Reverse phase chromatography on silica gel eluting with methanol / water (3: 1) gave the title compound.
-2243-2 243
196 364196,364
Rf = 0,33 (izopropanol/CHCl3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 26 %.R f = 0.33 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 26%.
a példathe example
N-(S-5(RS), 6(SR)-l,5-dihidroxi-7-cisz-oktadecen-6-il-ciszteiniI]-glicin-káliumsóPotassium salt of N- (S-5 (RS), 6 (SR) -1,5-dihydroxy-7-cis-octadecen-6-yl-cysteinyl] -glycine
A 69. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 30 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-metil-észterből (lásd a 33. példát).Following the general procedure described in Example 69, the title compound is obtained from 30 mg of the corresponding N-trifluoroacetylmethyl ester (see Example 33).
IR (CHC13): 3400, 3140, 3050, 2925, 2870, 1675,IR (CHCl 3 ): 3400, 3140, 3050, 2925, 2870, 1675,
1595, 1410 cm-1. Kitermelés: 34 %.1595, 1410 cm -1 . Yield: 34%.
69b példaExample 69b
N-[S-5(RS), 6(SR)-l,5-dihidroxi-7-cisz-ejkozen-6-il-ciszteinilj-glicin-káliumsóPotassium salt of N- [S-5 (RS), 6 (SR) -1,5-dihydroxy-7-cis-ejosan-6-yl-cysteinyl] glycine
A 69. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 30 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-metil-észterből (lásd a 32. példát).Following the general procedure described in Example 69, the title compound is obtained from 30 mg of the appropriate N-trifluoroacetylmethyl ester (see Example 32).
IR (CHCl3): 3300, 2940, 2865, 1680, 1605, 1400 cm-1. Kitermelés: 41 %.IR (CHCl 3 ): 3300, 2940, 2865, 1680, 1605, 1400 cm -1 . Yield: 41%.
69c példaExample 69c
N-[S-5(S), 6(R)-l,5-dihidroxi-7-transz-9-cisz-oktadekadien-6-il-ciszteinil]-glicin-káliumsóPotassium salt of N- [S-5 (S), 6 (R) -1,5-dihydroxy-7-trans-9-cis-octadecadien-6-yl-cysteinyl] -glycine
A 69. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 30 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-metil-észterből (lásd a 34. példát).Following the general procedure described in Example 69, the title compound is obtained from 30 mg of the appropriate N-trifluoroacetylmethyl ester (see Example 34).
IR (CHCI3): 3285, 2930, 2855, 1675, 1600, 1390 cm-1. Kitermelés: 24 %.IR (CHCl 3): 3285, 2930, 2855, 1675, 1600, 1390 cm -1 . Yield: 24%.
69d példaExample 69d
N-[S-5(S), 6(R)-5-hidroxi-7,9-transz-l 1-cisz-hexadekatrien-6-il-ciszteinil]-glicin-káliumsóPotassium salt of N- [S-5 (S), 6 (R) -5-hydroxy-7,9-trans-11-cis-hexadecatrien-6-yl cysteinyl] glycine
A 69. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 30 mg, megfelelő N-trifluor-aeelil-mctit-észlcrből (lásd a 24. példái).According to the general procedure described in Example 69, the title compound is obtained from 30 mg of the appropriate N-trifluoroalylmethyl ester (see Examples 24).
Rf = 0,53 (izopropanol/CHCl3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 31 %.R f = 0.53 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 31%.
69e példaExample 69e
N -[S-5(R), 6(S)-5-hidroxi-7,9-transz-11 -cisz-liexadekatrien-6-il-cÍszteiniI]-glicin-káIiumsóN - [S-5 (R), 6 (S) -5-Hydroxy-7,9-trans-11-cis-lexadecatrien-6-yl-cysteine] -glycine potassium salt
A 69, példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 30 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-metil-észterből (lásd a 24. példát).Following the general procedure described in Example 69, the title compound is obtained from 30 mg of the corresponding N-trifluoroacetylmethyl ester (see Example 24).
Rf = 0,56 (izopropanol/CHCI3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 36 %.R f = 0.56 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 36%.
69f példaExample 69f
N-[S-5(S), 6(R)-5-hidroxi-7,l l-cisz-9-transz-hcxadekaltién-6-il-cÍsz(eiiiil]-glicin-káliumsóPotassium salt of N- [S-5 (S), 6 (R) -5-hydroxy-7,11-cis-9-trans-hxadecalthien-6-ylcis (ethyl) glycine
A 69. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 30 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-mctil-észterből (lásd a 25. példát).Following the general procedure described in Example 69, the title compound is obtained from 30 mg of the appropriate N-trifluoroacetylmethyl ester (see Example 25).
Rf = 0,55 (izopropanol/CHCI3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 31 %.R f = 0.55 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 31%.
69g példaExample 69g
N-[S-5(R), 6(S)-5-hidroxi-7,l l-cisz-9-transz-hcxadekatrién-6-il-ciszteiniljglicin-káliuinsó 'Á 69. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 30 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-metil-észterből (lásd a 25. példát).The potassium salt of N- [S-5 (R), 6 (S) -5-hydroxy-7,11-cis-9-trans-hxadecatrien-6-yl-cysteinyl] glycine was obtained according to the general procedure of Example 69. 30 mg of the corresponding N-trifluoroacetylmethyl ester (see Example 25).
Kitermelés: 23 %. Op.: 129-130 °C.Yield: 23%. 129-130 ° C.
70. példaExample 70
N-[S-5(R), 6(S)-l,5-dihidroxi-7,8-transz-11,14-cisz-ejkozatetraen-6-il-ciszteinil]-glicin-ká1iumsóN- [S-5 (R), 6 (S) -1,5-Dihydroxy-7,8-trans-11,14-cis-ejcatetraen-6-yl-cysteinyl] -glycine potassium salt
A 69. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vcgyülclct 30 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-metil-észterből {lásd a 40. példát, [5(R), 6(S) diasztereomer]}.Following the general procedure described in Example 69, the title compound was obtained from 30 mg of the appropriate N-trifluoroacetylmethyl ester (see Example 40, [5 (R), 6 (S) diastereomer]).
Rf = 0,37 (izopropano!/CHCl3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 55 %.R f = 0.37 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 55%.
71. példaExample 71
N-[S-5(S), 6(R)-5-hidroxi-7,9-transz-ll,14-cisz-ejkozatetraen-6-il-ciszteinil]-glicin-káliumsóPotassium salt of N- [S-5 (S), 6 (R) -5-hydroxy-7,9-trans-11,14-cis-ejcatetetraen-6-yl-cysteinyl] glycine
A 69. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 33 mg, megfelelő N-trifluor-aceíil-metil-észterből (lásd a 29. példát, [BJ diasztereomer).Following the general procedure described in Example 69, the title compound was obtained from 33 mg of the corresponding N-trifluoroacetyl methyl ester (see Example 29, [BJ diastereomer).
UV (CH3OH): Amax = 280 nm(£ = 48 600). Kitermelés: 33 %.UV (CH 3 OH): λmax = 280 nm (ε = 48,600 ). Yield: 33%.
72. példaExample 72
N-[S-5(R), 6(S)-5-hidroxi-7,9-transz-l 1,14-cisz-ejkozatetraen-6-il-ciszteinil]-glicin-kálciumsóCalcium salt of N- [S-5 (R), 6 (S) -5-hydroxy-7,9-trans-1, 1,14-cis-ejcatetetraen-6-ylcysteinyl] glycine
A 69. példában leírt általános eljárás szerint nyerjük a címben adott vegyületet 8 mg, megfelelő N-trifluor-acetil-metil-észterből (lásd a 29. példát, [A] diasztereomer).Following the general procedure described in Example 69, the title compound was obtained from 8 mg of the corresponding N-trifluoroacetyl methyl ester (see Example 29, [A] diastereomer).
UV (CH3OH): Xmnx = 280 nm ( 8= 48 600). Kitermelés: 30 %.UV (CH3 OH): X = 280 nm mnx (8 = 48600). Yield: 30%.
-2345-2 345
1% 364 1 73. példa IExample 1 364% 1 73 I
N-[S-5(S), 6(R)-l,5-dihidroxi-7,lt,14-cisz-9-transz-cjkozatctracn-ö-il-cisztcinilj-glicin-káliumsó (3 védőcsoport szimultán lehasítása)Potassium salt of N- [S-5 (S), 6 (R) -1,5-dihydroxy-7,12,14-cis-9-trans -cis-trac-5-yl-cystinyl] -glycine (simultaneous cleavage of 3 protecting groups)
160 mg N-[S-5(S), 6(R)-l-acetoxi-5-hidroxi-7,l 1,14- cisz - 9 - transz - ejkozatetraen - 6 il - N - trifluor - acetil -ciszteinilj-glicin-metil-észter oldatát 50 ml vízben oldott 700 mg kálium-karbonát oldatával elegyítjük, 3 napon keresztül keverjük argonatmoszférában szobahőmérsékleten és vákuumban bepároljuk szintén szobahőmérsékleten. A maradékot több részletben felvesszük kloroformban és az extraktumot vákuumban bepároljuk. Kieselgélen szűrjük, 1:3 arányú diklór-metán/metanolban feloldjuk és az oldatban megkapjuk a kívánt, címben adott vegyüietet.160 mg of N- [S-5 (S), 6 (R) -1-acetoxy-5-hydroxy-7,11,14-cis-9-trans-ejection tetraene-6-yl-N-trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl ester solution was added to a solution of 700 mg of potassium carbonate in 50 ml of water, stirred for 3 days under argon at room temperature and also concentrated in vacuo at room temperature. The residue was taken up in several portions in chloroform and the extract concentrated in vacuo. It was filtered through silica gel, dissolved in 1: 3 dichloromethane / methanol to give the desired title compound in solution.
ÍR (CII2CI2): 3400, 2940, 1690, 1600, 1440, 1220,IR (CII 2 Cl 2 ): 3400, 2940, 1690, 1600, 1440, 1220,
1190 cm-1. Kitermelés: 99 %.1190 cm -1 . Yield: 99%.
74. példaExample 74
N-[S-5(R), 6(S)-l,5-dihidroxi-7,l 1,14-cisz-9-transz-cjkozatctraen-ó-il-cisztcinilj-glicin-kálnimsó (3 védőcsoport szimultán lehasítása)Simultaneous Cleavage of N- [S-5 (R), 6 (S) -1,5-Dihydroxy-7,11,14,14-cis-9-trans-cis-cactenyl-cystinyl] glycine potassium salt (3 protecting groups) )
Az előző példához hasonló módon 160 mg N-[S-5(R), 6 (S) -1 - acetoxi - 5 - h idroxi - 7,11,14 -cisz- 9- transz -ejkozatetraen-6-iI-N-trifluor-acetil-ciszteinil]-glicin-metil-észtert a címben adott vegyületté hidrolizálunk.Similar to the previous example, 160 mg of N- [S-5 (R), 6 (S) -1-acetoxy-5-hydroxy-7,11,14-cis-9-trans-jectetetraen-6-yl] -N -trifluoroacetylcysteinyl] glycine methyl ester is hydrolyzed to the title compound.
ÍR (CH2C12): 3420, 2940, 1685, 1615, 1420, 1220,IR (CH 2 Cl 2 ): 3420, 2940, 1685, 1615, 1420, 1220,
1190 cm-’.1190 cm- '.
74a példaExample 74a
N-[S-5(R), 6(S)-l,5-dihidroxi-7-transz-9-cisz-ejkozadíen-6-il-cisztcinil)-glicin-káliumsó (3 vcdőcsoport szimultán lehasítása)Potassium salt of N- [S-5 (R), 6 (S) -1,5-dihydroxy-7-trans-9-cis-eicosaden-6-yl-cystinyl] -glycine (simultaneous cleavage of 3 vc groups)
A 73. példához hasonló módon 160 mg N-[S-5(R), 6(S) -1 - acetoxi - 5 -hidroxi - 7 - transz-9-cisz-ejkozadien- 6 - il - N - trifluor-acetil-cisztcinil]-glicin - inetil-észtert (23a példa) a címben adott vegyületté hidrolizálunk.In a manner similar to Example 73, 160 mg of N- [S-5 (R), 6 (S) -1-acetoxy-5-hydroxy-7-trans-9-cis-eicosadien-6-yl-N-trifluoroacetyl -cystinyl] -glycine inethyl ester (Example 23a) is hydrolyzed to the title compound.
Rf = 0,55 (izopropanol/CHCI3/víz, 23:12:5). Kitermelés: 98 %.R f = 0.55 (isopropanol / CHCl 3 / water, 23: 12: 5). Yield: 98%.
75. példaExample 75
N-[S-5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-heptadecen-6 - i 1 -ciszteini 1] -glicinN- [S-5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-heptadecen-6-yl-cysteine 1] -glycine
A címben adott vegyület nátriumsójából (lásd a 62. példát) 250 mg-ot oldunk 15 ml diklór-metánban és az oldatot 15 ml 5 %-os vizes ecetsavval 10 percen keresztül szobahőmérsékleten intenzíven rázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban eltávolítjuk az oldószert. 220 mg, a címben adott vegyület marad vissza, amorf maradék alakjában.250 mg of the title compound sodium salt (see Example 62) are dissolved in 15 ml of dichloromethane and the solution is shaken vigorously with 15 ml of 5% aqueous acetic acid for 10 minutes at room temperature. The organic layer was separated, washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. 220 mg of the title compound remain as an amorphous residue.
IR (CH2C12): 3300, 2960, 2870, 1680, 1620, 1410 cm-’.IR (CH 2 C1 2): 3300, 2960, 2870, 1680, 1620, 1410 cm - '.
A 2-74. példákban megadott kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő:2-74. The starting materials given in Examples 1 to 4 can be prepared as follows:
Λ Telítetlen aldehidekΛ Unsaturated aldehydes
ΛI 2-lransz-hepienálΛI 2-trans hepien
44,8 ml valeraldchid és 6,3 g formil-metilén-trifenil-foszforán (lásd S. Trippett és D. M. Walker, J. Chem. Soc. 1961, 1266) 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és 150 tnl kloroformot argonatmoszférában 24 órán keresztül melegítjük visszafolyó hűtő alkalmazásával. A vörös oldatot vákuumban, szobahőmérsékleten megszabadítjuk az oldószertől és a maradékot éter/ hexán 1:1 arányú elegyével összekeverjük. A szilárd maradékot leszűrjük és 1:1 éter/hexán eleggyel négyszer átmossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. A címben adott vegyületet nyerjük színtelen folyadék alakjában.A solution of 44.8 ml of valeraldchide and 6.3 g of formylmethylene triphenylphosphorane (see S. Trippett and DM Walker, J. Chem. Soc. 1961, 1266) in 400 ml of tetrahydrofuran and 150 ml of chloroform were heated under argon for 24 hours. using a reflux condenser. The red solution was freed from the solvent in vacuo at room temperature and the residue was mixed with ether / hexane (1: 1). The solid residue was filtered and washed four times with 1: 1 ether / hexane. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was distilled in vacuo. The title compound is obtained as a colorless liquid.
(Fp. = 55-57 °C/22 mbar.)(MP = 55-57 ° C / 22 mbar.)
Hasonló módon kapjuk a következő anyagokat:In a similar manner, the following materials are obtained:
Λ2 2-transz-hexenáI (Fp. = 33 °C/14 mbar.)22 2-trans-hexenal (Fp = 33 ° C / 14 mbar.)
30,2 ml butiraldehidből és 51 g formil-metilén-trifenil-foszforánból.30.2 ml of butyraldehyde and 51 g of formylmethylene triphenylphosphorane.
A3 2-transz-oktcnál (Fp. = 65-69 °C/16 mbar.) g kapronaldehidből és 42,6 g formil-metilén-trifenil-foszforánból.A3 at 2-trans-octc (Fp = 65-69 ° C / 16 mbar.) G of capronaldehyde and 42.6 g of formylmethylene triphenylphosphorane.
A« 7-tetrahidropiranil-oxi-2-transz-heptenál (Fp. = 106 °C/5 mbar.) g 5-tetrahidropiranil-oxi-pentanálból.7-Tetrahydropyranyloxy-2-trans-heptenal (m.p. = 106 ° C / 5 mbar) from 5-tetrahydropyranyloxy-pentanal.
[E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 6635 (1970).][E. Corey, J., et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 6635 (1970).]
26,1 g formil-metilén-trifenil-foszforánból.26.1 g of formylmethylene triphenylphosphorane.
Λ5 7-aceloxi-2-lransz-heplenál (olaj)75 7-aceloxy-2-trans hepenal (oil)
3,9 g 5-acetoxi-pentanálból [H. C. Brown et al.,3.9 g of 5-acetoxypentanal [H. Brown et al.,
Synthesis 1980, 151] és 8,2 g formil-metilénSynthesis 1980, 151] and 8.2 g of formylmethylene
-trifenil-foszforánból a nyersterméket Kieselgélen kromatografálva hexán/elil-acetát 3:1 arányú elegyével.of crude product from triphenylphosphorane by chromatography on silica gel with hexane: ethyl acetate (3: 1).
B Epoxi-aldehidekB Epoxy aldehydes
BI 2(RS), 3(Sfí)-2,3-epoxi-hepíanálBI 2 (RS), 3 (Sfi) -2,3-epoxy-hepania
200 ml diklór-metán/metanol 1:1 arányú clcgyében feloldunk 9 g 2-transz-heptanált (Al), az oldathoz 28 ml 30 %-os vizes hidrogén-peroxidot és 800 mg kálium-karbonátot adunk és 6 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. 100 ml 8-as pH-jú foszfátpuffert adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist még háromszor extraháljuk 50-50 ml diklór-metánnal, Az egyesített szerves fázisokat 20 ml foszfátpufíerrelDissolve 9 g of 2-trans-heptanal (Al) in 200 ml of dichloromethane / methanol 1: 1, add 28 ml of 30% aqueous hydrogen peroxide and 800 mg of potassium carbonate and stir at room temperature for 6 hours. 100 ml of pH 8 phosphate buffer is added and the organic phase is separated. The aqueous phase is extracted three more times with 50 ml of dichloromethane. The combined organic phases are washed with 20 ml of phosphate buffer.
-2447-2 447
196 364 mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot kevés Florisilen szűrjük és vákuumban bepároljuk. Színtelen folyadék lakjában kapjuk meg a címben adott vegyületet.196 364 washed and dried over magnesium sulfate. The solution was filtered through a small amount of Florisil and concentrated in vacuo. The title compound is obtained in the form of a colorless liquid.
ÍR (ClljCb): 2950, 2920, 2850, 1720, 1460, 850 cm-1.IR (CIlCl 2): 2950, 2920, 2850, 1720, 1460, 850 cm -1 .
Hasonló módon kapjuk meg a következő anyagokat:In a similar way we obtain the following materials:
B2 2(RS), 3(SR)-2,3-epoxi-hexanálB2 2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxyhexanal
16,2 g 2-transz-hexenálból (A2) olajként.16.2 g of 2-trans-hexenal (A2) as an oil.
IR (CH2C!2): 2980, 2950, 2890, 1740, 1475, 860 cm-1.(! CH 2 C 2) IR: 2980, 2950, 2890, 1740, 1475, 860 cm -1.
B3 2(RS), 3(SR)-2,3-oktanálB3 2 (RS), 3 (SR) -2,3-octane
9,0 g 2-/ra«sz-oktenálbóI (A3) olajként.9.0 g of 2-trans-octenal (A3) as an oil.
ÍR (CH2C12): 2970, 2950, 2870, 1740, 1475, 1025 cm—1.IR (CH 2 Cl 2 ): 2970, 2950, 2870, 1740, 1475, 1025 cm -1 .
B4 2(RS), 3(SR)-2,3-epoxi-7-tetrahidropiranil-oxiheptanálB4 2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxy-7-tetrahydropyranyloxyheptanal
8.1 g 7-tctralii<lropiríniil-oxi-2-//7/u.vz-liepten:íIból (A4), a nyers terméket Kiesclgélen kromatografálva hexán/etil-acetát 2:1 arányú elegyével, olaj formájában nyerjük.8.1 g of 7-tetralyl-l-pyrrolinyloxy-2H / 7'-yl-leptene (A4) are obtained by chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate 2: 1 as an oil.
ÍR (CH2C12): 2950, 2880, 1735, 1140, 1130, 1080, 1040 cm-1.IR (CH 2 Cl 2 ): 2950, 2880, 1735, 1140, 1130, 1080, 1040 cm -1 .
B5 2(RS), 3(SR)-7-acetoxi-2,3-epoxi-heptanálB5 2 (RS), 3 (SR) -7-acetoxy-2,3-epoxy-heptanal
2.2 g 7-acetoxi-2-ZranJz-heptenálból (A5), a nyers terméket Kieselgélen kromatografálva diklór-metán/etil-acetát 93:7 arányú elegyével, olaj formájában nyerjük.2.2 g of 7-acetoxy-2-ZranZ-heptenal (A5) are obtained as an oil by chromatography on silica gel with dichloromethane: ethyl acetate (93: 7).
IR (CH2CI2): 2960, 1740, 1375, 1240, 1050, 860 cm-1.IR (CH 2 Cl 2 ): 2960, 1740, 1375, 1240, 1050, 860 cm -1 .
C Egyszer telítetlen epoxi-aldehidekC Once unsaturated epoxy aldehydes
Cl 4(RS), 5(RS)-4,5-epoxi-2-transz-nonenálCl 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-2-trans-nonenal
7,4 g 2(RS), 3(SR)-cpoxi-heptanál (B1) és 17,6 g formil-metilén-trifcnil-foszforán 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és 100 ml kloroformot argonatmoszférában 1,5 órán át visszafolyó hűtő alkalmazásával melegítünk. A lehűtött oldatból vákuumban szobahőmérsékleten eltávolítjuk az oldószert és a maradékot éter/hexán 4:1 arányú elegyével összekeverjük. A szuszpenziót kevés Kieselgélen szűrjük és 4:1 arányú éter/hexán eleggyel mossuk. A szűrletet vákuumban besűrítjük és a maradékot Kieselgélen 1 % trietil-amint tartalmazó, 5:1 arányú hexán/etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A címben adott vegyületet színtelen olaj alakjában nyerjük. ÍR (CH2C12): 2970, 2940, 2870, 1690, 1650, 1115, 990 cm-1.A solution of 7.4 g of 2 (RS), 3 (SR) -coxoxy-heptanal (B1) and 17.6 g of formylmethylene-triphenylphosphorane in 250 ml of tetrahydrofuran and 100 ml of chloroform was heated under reflux for 1.5 hours. heated. The cooled solution was removed in vacuo at room temperature and the residue was mixed with ether / hexane (4: 1). The slurry was filtered through a small amount of silica gel and washed with ether / hexane (4: 1). The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel with 5: 1 hexane / ethyl acetate 1% triethylamine. The title compound is obtained as a colorless oil. IR (CH 2 Cl 2 ): 2970, 2940, 2870, 1690, 1650, 1115, 990 cm -1 .
Hasonló módon kapjuk meg a következő anyagokat: Cla 4-(RS), 5(RS)-4,5-epoxi-2-tranxz-oktenálIn a similar manner, the following materials were obtained: Cla 4 - (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-2-transxzoctenal
2(RS), 3(SR)-2,3-epoxi-hexanálbóI (B2), olajként nyerjük.2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxyhexanal (B2), as an oil.
C2 4{RS), 5(RS)-4,5-epoxi-9-Mriihidropiranil-oxi-2-transz-nonenál g 2(RS), 3(SR)-2,3-cpoxi-7-tctrahidropiranil-oxi-heptanálból (B4) olaj formájában nyerjük. ÍR (CH2Cl2): 2950, 2880, 1700, 1125, 1040 cm—1.C2 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-9-trihydropyranyloxy-2-trans-nonenal g 2 (RS), 3 (SR) -2,3-cpoxy-7-tetrahydropyranyloxy from heptanal (B4) as an oil. IR (CH 2 Cl 2 ): 2950, 2880, 1700, 1125, 1040 cm -1 .
C2a 4{RS), 5(RS)-9-acctoxi-4,5-epoxi-2-transz-nonenálC2a4 (RS), 5 (RS) -9-actooxy-4,5-epoxy-2-trans-nonenal
2(RS), 3(SR)-7-acetoxi-2,3-epoxi-heptanálból (B5), olajként nyerjük.2 (RS), 3 (SR) -7-acetoxy-2,3-epoxy-heptanal (B5), as an oil.
D Ke'tszer telítetlen epoxi-aldehidekD Ke'-unsaturated epoxy aldehydes
Dl 6(RS), 7(RS)-6,7-epoxi-2,4-iindekadienál:D16 (RS), 7 (RS) -6,7-epoxy-2,4-indecadiene:
2-transz-4-transz-izonierje (Dia) és 2-transz-4-cisz-izomerje (Dlb)2-trans-4-trans isomer (Dia) and 2-trans-4-cis isomer (Dlb)
1,75 g 2(RS), 3(SR)-2,3-epoxi-heptanál (Bl) 40 ml diklór-mctános oldatához keverés közben, argonalitioszférában 4,6 g 4-trifenil-foszfornnilidcn-2-transz-butcnál [M. J. Bcrcnguer ct al., Tetrahedron Lett. 1971, 495] oldatát csepegtetjük 1 órán belül, szobahőmérsékleten. Még 1 órán át keverjük és az oldószert vákuumban lepároljuk szobahőmérsékleten. A maradékot 4:1 arányú éter/hexán eleggyel elkeverjük, kevés Kieselgélen szűrjük és 4:1 arányú éter/hexán eleggyel mossuk. Miután az oldószert vákuumban elpároltuk, a maradékot Kieselgélen, 4:1 arányú, 1 % trietil-amint tartalmazó hexán/etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. Világossárga olaj alakjában nyerjük, kb. azonos mennyiségben, a címben adott vegyület 2-transz-4-cisz (Dlb) és 2-transz-4-trartsz (Dia) izomerjeit, mindkettő azonos spektrummaximumokat mutat: IR (CH2C12): 2950, 2920, 1680, 1640, 1110, 990 cm-1.A solution of 1.75 g of 2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxy-heptanal (B1) in 40 ml of dichloromethane under stirring under argon-thiospheres was treated with 4.6 g of 4-triphenylphosphorinylidene-2-trans-butc [ MJ Bcrcnguer ct al., Tetrahedron Lett. 1975, 495] was added dropwise over 1 hour at room temperature. After stirring for another hour, the solvent was evaporated in vacuo at room temperature. The residue was stirred with 4: 1 ether / hexane, filtered through a small amount of silica gel and washed with 4: 1 ether / hexane. After evaporation of the solvent in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate (4: 1, 1% triethylamine). It is obtained in the form of a light yellow oil, ca. the same amounts of the 2-trans-4-cis (D1b) and 2-trans-4-trarts (Dia) isomers of the title compound, both having the same spectral maxima: IR (CH 2 Cl 2 ): 2950, 2920, 1680, 1640 , 1110, 990 cm -1 .
Hasonló módon kapjuk meg a következő anyagokat:In a similar way we obtain the following materials:
D2 6(RS), 7)RS)-6,7-epoxi-l 1 -tetrahidropiranil-oxi-2,4-transz-undekadienálD2 6 (RS), 7) RS) -6,7-epoxy-11-tetrahydropyranyloxy-2,4-trans-undecadienal
1,4 g 2(RS), 3(SR)-2,3-epoxi-7-tetrahidropiranil-oxi-heptanálból (B4) egy izomer elegyet kapunk, melyhez ezután diklór-metán-oldatban, tartós színeződésig jódot adunk cs végül 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük az oldatot. Kieselgélen történő szűrés után az oldószert ledesztilláljuk és a címben adott vegyületet olaj formájában izoláljuk.1.4 g of 2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxy-7-tetrahydropyranyloxy-heptanal (B4) are obtained as an isomeric mixture which is then added in dichloromethane solution until a permanent color is obtained. The solution is stirred at room temperature for 1 hour. After filtration on silica gel, the solvent was distilled off and the title compound was isolated as an oil.
IR (CH2Cla): 2960, 2880, 1690, 1650, 1580, 1120, 1040 cm-1.IR (CH 2 Cl a ): 2960, 2880, 1690, 1650, 1580, 1120, 1040 cm -1 .
D3 6(RS), 7(RS)-1 l-acetoxi-6,7-epoxi-2,4-undekadienálD3 6 (RS), 7 (RS) -1-acetoxy-6,7-epoxy-2,4-undecadienal
2-transz-4-transz izomerje (D3a) és 2-transz-4-cisz-izomcrjc (D3b). Mindkét izomer elegyét2-trans-4-trans isomer (D3a) and 2-trans-4-cis-isomer (D3b). A mixture of both isomers
-2549-2 549
196 364196,364
0,54 g 2(RS), 3(SR)-7-acctoxi-2,3-cpoxi-hcptanál (B5)-ből nyerjük kb, 1:2 (D3a):(D3b) arányban és kromatográfiával választjuk szét.0.54 g of 2 (RS), 3 (SR) -7-actoxy-2,3-cpoxy-heptane (B5) is obtained in a ratio of about 1: 2 (D3a) :( D3b) and separated by chromatography.
Ε (II) általános képletű epoxi-olefinek El 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-cisz-heptadece'nEp Epoxy-olefins of formula (II): E5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-cis-heptadecene
9,4 g n-decil-trifcnil-foszfoniuni-bromidot (C. T. Eyles és S. Trippctt, J. Chem. Soc. [C] 1966, 67) 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot — 30 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk9.4 g of n-decyltriphenylphosphonium bromide (CT Eyles and S. Trippctt, J. Chem. Soc. [C] 1966, 67) are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, cooled to -30 ° C and added dropwise. added
12,2 ml 1,6 mólos n-butil-lítiumot, hexánban oldva, keverés közben, argonalmoszférában, miközben a hőmérsékletei -25 és —30 °C között tartjuk. A vörös színű oldatot szobahőmérséklcletre hagyjuk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten még 10 percig keverjük, —78 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetünk 15 percen belül 10 ml tetrahidrofuránban oldott, 2 g 2(RS), 3(SR)-2,3-epoxi-heptanált (Bl). Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és még I óráig keverjük. Az oldószert vákuumban 40 ’C-on lepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz Kieselgélt adunk (annyit, amennyi az összes oldószert felszívja), majd éterrel feliszapoljuk és szűrjük. Négyszer mossuk éter/hexán I: I arányú elegyévcl és a szűrletet Vákuumban bepároljuk. A iharadékot kromatográfiával tisztítjuk Kieselgélen, hexán/etil-acetát, 1 % trietil-amint tartalmazó, 30:1 arányú elegyével. A címben adott vegyületet színtelen olaj alakjában kapjuk meg.12.2 ml of 1.6 M n-butyllithium, dissolved in hexane, with stirring under argon, maintained at -25 to -30 ° C. The red solution was allowed to warm to room temperature and was stirred at this temperature for 10 minutes, cooled to -78 ° C and added dropwise over 2 minutes in 2 ml of 2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxy in 10 ml of tetrahydrofuran. -heptanate (B1). The solution was allowed to warm to room temperature and stirred for 1 hour. The solvent was evaporated in vacuo at 40 ° C and the residue was dissolved in dichloromethane. To the solution was added Kieselgel (as much as all the solvents were absorbed), then slurried with ether and filtered. Wash four times with ether / hexane (1: 1) and evaporate the filtrate in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate (30: 1) containing 1% triethylamine. The title compound is obtained as a colorless oil.
IR (CH2C12): 2980, 2940, 2870, 1475, 875 cm1.IR (CH 2 Cl 2 ): 2980, 2940, 2870, 1475, 875 cm -1 .
Hasonló módon kapjuk meg a következő anyagokat:In a similar way we obtain the following materials:
E2 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-cisz-undecenE2 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-cis-undecene
1,3 g 2(RS), 3(SR)-2,3-epoxi-hcptanálból (Bl) és 5,5 g n-butil-trifenil-foszfonium-bromidból (R. Mechoulam és F. Sondheimer, J. Am. Chetn. Soc. 80, 4386 (1958)].1.3 g of 2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxy-heptane (B1) and 5.5 g of n-butyl triphenylphosphonium bromide (R. Mechoulam and F. Sondheimer, J. Am. Chetn. Soc. 80, 4386 (1958)].
IR (CH2CI2): 2970, 2940,2880, 1740, 875 cm-1.IR (CH 2 Cl 2 ): 2970, 2940, 2880, 1740, 875 cm -1 .
E3 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-cisz-t>idecénE3 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-cis-idecene
1,2 g 2(RS), 3(SR)-2,3-cpoxi-hcptanálból (Bl) és 5 g n-hexil-trifcnil-foszfoniuni-bromidbó! [C. F. Hauser et al., J. Org. Chem. 28, 372 (1963)] állítjuk elő.1.2 g of 2 (RS), 3 (SR) -2,3-cpoxy-heptane (B1) and 5 g of n-hexyltriphenylphosphonium bromide. [C. Hauser F. et al., J. Org. Chem., 28, 372 (1963)].
IR (CH2CI2): 2970,2940,2870,1475, 875 cm-’.IR (CH 2 Cl 2 ): 2970, 2940, 2870, 1475, 875 cm -1.
E4 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-cisz-pentadecénE4 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-cis-pentadecene
1,25 g2(RS), 3(RS)-2,3-epoxi-heptanálból (Bl) és 5,6 g n-oktil-trifenil-foszfonium-bromidból [C. T. Eyles és S. Trippett, J. Chem. Soc. (C) 7966, 67] állítjuk elő.1.25 g of 2 (RS), 3 (RS) -2,3-epoxy-heptanal (B1) and 5.6 g of n-octyl triphenylphosphonium bromide [C. T. Eyles and S. Trippett, J. Chem. Soc. (C) 7966, 67].
IR (CH2CI2): 2970,2930,2870,1475,875 cm-’.IR (CH 2 Cl 2 ): 2970, 2930, 2870, 1475, 875 cm -1.
E5 5(RS), 6(SR)-5,6-epoxi-7-cisz-ejkozén g 2(RS), 3(SR)-2,3-epoxi-heptanálbóI (Bl) és 12,3 g n-tridecil-trifenil-foszfonium-bromid26 ból[J. Ciigg et al., J. Chem. Soc. 7966, 1872] állítjuk elő.E5 5 (RS), 6 (SR) -5,6-epoxy-7-cis-eicosene g from 2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxy-heptanal (B1) and 12.3 g of n- from tridecyl triphenylphosphonium bromide26 [J. Ciigg et al., J. Chem. Soc. 7966, 1872].
IR (CH2CI2): 2970, 2940, 2860,1475,875 cm-’. E6 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-cisz-irikozén g 2(RS), 3(SR)-2,3-epoxi-heptanáIból (Bl) és 5,5 g n-licxadecil-trifcnil-foszfonium-bromidból [13. Jcrcliel és J. Kimmig, Chem. Bcr. 83, 277 (1950] állítjuk elő.IR (CH 2 Cl 2 ): 2970, 2940, 2860, 1475, 875 cm -1. E6 from 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-cis-iricosene from 2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxy-heptane (B1) and 5.5 g of n- from licxadecyltriphenylphosphonium bromide [13]. Jcrcliel and J. Kimmig, Chem. Bcr. 83, 277 (1950).
ÍR (CH2C12): 2970, 2935, 2870,1470,875 cm-’. E7 4(RS), 5(RS)-4,5-epoxi-6-cisz-telradecén g 2(RS), 3(SR)-2,3-epoxi-hcxánból (B2) és 10 g n-oktil-trifenil-foszfoniuin-bromidból állítjuk elő.IR (CH 2 Cl 2 ): 2970, 2935, 2870, 1470, 875 cm -1. E7 from 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-6-cis-telradecene g from 2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxy-hexane (B2) and 10 g of n-octyl- prepared from triphenylphosphonium bromide.
IR (CH2CI2): 2990, 2960, 2880,1480,910 cm-’.IR (CH 2 Cl 2 ): 2990, 2960, 2880, 1480, 910 cm -1.
E8 4(RS), 5(RS)-4,5-epoxi-6-cisz-nonadecén g 2(RS), 3(SR)-2,3-cpoxi-hcxanálból (B2) ésE8 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-6-cis-nonadecene g from 2 (RS), 3 (SR) -2,3-cpoxy-hexanal (B2) and
3,6 g n-tridecil-trifenil-foszfonium-bromidból állítjuk elő.3.6 g of n-tridecyl triphenylphosphonium bromide are prepared.
IR (CH2C12): 2980,2940,2870,1475,905 cm-’.IR (CH 2 Cl 2 ): 2980, 2940, 2870, 1475, 905 cm -1.
E9 4(RS), 5(RS)-4,5-epoxi-6-cisz-e/kozénE9 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-6-cis-e / cosene
0,58 g 2(RS), 3(SR)-2,3-epoxi-hexanálból (B2) és 3,8 g n-tetradecil-trifenil-foszfonium-bromidból [E. J. Reist és P. H. Christie, J. Org. Chem. 35, 3521 (1970)] állítjuk elő.0.58 g of 2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxyhexanal (B2) and 3.8 g of n-tetradecyl triphenylphosphonium bromide [E. J. Reist and P. H. Christie, J. Org. Chem. 35, 3521 (1970)].
ÍR (CH2CI2): 2940, 2870, 1740, 905 cm-’.IR (CH 2 Cl 2 ): 2940, 2870, 1740, 905 cm -1.
E10 6(RS), 7(RS)-6,7-cpoxi-8-cisz-ejkozén g 2(RS), 3(SR)-2,3-epoxi-oktanálból (B3) ésE10 from 6 (RS), 7 (RS) -6,7-cpoxy-8-cis-eicosene g from 2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxyoctane (B3) and
4,1 g n-dodecil-trifenil-foszfonium-bromidból [D. Jerchel és J. Kimmig, Chem. Bér. 83, 277 (1950)] állítjuk elő.4.1 g of n-dodecyl triphenylphosphonium bromide [D. Jerchel and J. Kimmig, Chem. 83, 277 (1950)].
IR (CH2C12): 2940, 2870, 1465, 875 cm-’.IR (CH 2 Cl 2 ): 2940, 2870, 1465, 875 cm -1.
Eli 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-l-íetrahidropiranil-oxi-7-cisz-oktadecén g 2(RS), 3(SR)-2,3-epoxi-7-tetrahidropiraniI-oxi-hcptanálból (B4) és 6,6 g n-undccil-trifcnil-foszfonium-bromidból (az n-dccil-trlfenil-foszfonium-brotnidhoz hasonló módon készítve) állítjuk elő.Ely 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-1-tetrahydropyranyloxy-7-cisoctadecene g 2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxy-7-tetrahydropyranyloxy -heptane (B4) and 6.6 g of n-undcyl-triphenylphosphonium bromide (prepared in a manner similar to n-dcyl-tryphenylphosphonium brotnide).
ÍR (CH2CI2): 2930, 2860, 1465, 1040 cm1.IR (CH 2 Cl 2 ): 2930, 2860, 1465, 1040 cm -1 .
Ella 5(RS), 6(RS)-I-acctoxi-5,6-epoxi-7-cisz -oktadecénElla 5 (RS), 6 (RS) -I-acctoxy-5,6-epoxy-7-cis-octadecene
Ugyanolyan feltételek mellett állítjuk elő, mint az előző példában leírtak, de 2(RS), 3(SR)-7-acetoxi-2,3-epoxi-heptanálból (B5), a B4 THPszármazék helyett: olaj.It is prepared under the same conditions as in the previous example, but from 2 (RS), 3 (SR) -7-acetoxy-2,3-epoxy-heptanal (B5) instead of THP derivative B4: oil.
Ε12 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-1 -tetrahidropiranii-oxi-7-cisz-ejkozén g 2(RS), 3(SR)-2,3-epoxi-7 tetrahidropirariil-2651Ε125 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-1-tetrahydropyranyloxy-7-cis-eicosene g 2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxy-7 tetrahydropyraryl-2651
196 364196,364
-oxi-íieptanálból (B4) és 6,6 g n-tridecil-triienil-foszfonium-bromidból állítjuk elő.oxypeptane (B4) and 6.6 g of n-tridecyltrienylphosphonium bromide.
ÍR (CH2CI2): 2930, 2860, 1465, 1040 cm-’.IR (CH 2 Cl 2 ): 2930, 2860, 1465, 1040 cm -1.
El2a 5(RS), 6(RS)-1-aceloxi-5,6-cpoxi-7-cisz-cjkozcnEl2a 5 (RS), 6 (RS) -1-Aceloxy-5,6-cpoxy-7-cis-cis
Ugyanolyan feltételek mellett állítjuk elő, mint az előző példában leírtuk, de 2(RS), 3(SR)-7-acetoxi-2,3-licptanálból (135), :ι B4 THP-származék helyett: olaj.Prepared under the same conditions as described in the previous example, but from 2 (RS), 3 (SR) -7-acetoxy-2,3-lithptanal (135): ι B4 instead of THP derivative: oil.
EI3 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-transz-9-cisz-nottadekadién g 4(RS), 5(RS)-4,5-epoxi-2-transz-nonenálból (Cl) és 3,8 g n-dccil-trifenil-foszfonium-bromidból állítjuk elő.EI3 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-trans-9-cis-nottadecadiene g from 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-2-trans-nonenal (Cl ) and prepared from 3.8 g of n-dcyl-triphenylphosphonium bromide.
E13a 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7-transz-9-cisz-ejkozadién g 4(RS), 5(RS)-4,5-epoxi-7-transz-nonenálból (Cl) és 3,9 g n-undecíl-trifenil-foszfonium-bromidból állítjuk elő: olaj.E13a from 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7-trans-9-cis-eicosadiene g from 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-7-trans-nonenal (Cl ) and prepared from 3.9 g of n-undecyl triphenylphosphonium bromide: oil.
ÉJ3b 4(RS), 5(RS)-4,5-epoxi-6-transz-8-cisz-nonadekadién lg 4(RS), 5(RS)-4,5-epoxi-7-transz-oktenálból (Cla) és 3,9 g ii-undecil-trífcnil-foszfonium-bromidból állítjuk elő: olaj.N 3b 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-6-trans-8-cis-nonadecadiene Ig 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-7-trans-octenal (Cla. ) and prepared from 3.9 g of ii-undecyltriphenylphosphonium bromide: oil.
E14- 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-l-tetrahidropiranil-oxi-7- traiisz-9-cisz-oktadekadiénE14-5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-1-tetrahydropyranyloxy-7-tris-9-cis-octadecadiene
0,8 g 4(RS), 5(RS)-4,5-epoxi-9-(etrahidropiraniI-oxi-2-nwzjz-nonenálbóI (C2) és 2,2 g n-nonil-trifenil-foszfonium-bromidból (G. Ohloff et al., Helv. Chim. Acta 60, 1161 (1977)] állítjuk elő. IR (CI-12CI2): 2940,2870,1585,1460,1040 cm-’.0.8 g of 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-9- (tetrahydropyranyloxy-2-nzzz-nonenal) (C2) and 2.2 g of n-nonyl triphenylphosphonium bromide ( ... Ohloff, G. et al, Helv.Chim.Acta 60, 1161 (1977)] according to IR (CI 1 2 CI 2). 2940,2870,1585,1460,1040 cm⁻¹.
E14a 5(RS), 6(RS)-l-acetoxi-5,6-epoxi-7-iransz-9- cisz-oktadekadicnE14a 5 (RS), 6 (RS) -1-Acetoxy-5,6-epoxy-7-trans-9-cis-octadecadicn
Ugyanolyan körülmények mellett állítjuk elő, mint az előző példában leírtat, csak 4(RS), 5(RS)-acetoxi-4,5-epoxi-2-transz-noncná!ból (C2a), a THP-származék (C2) helyett: olaj.Prepared under the same conditions as in the previous example, except for 4 (RS), 5 (RS) -acetoxy-4,5-epoxy-2-trans-noncne (C2a) instead of the THP derivative (C2). : oil.
El5 5(RS), 6(RS)-5,6-cpoxi-!-tetraliidmpiranil-oxi-7-transz-9-cisz-ejkozadiénEl5 5 (RS), 6 (RS) -5,6-cpoxy-1-tetralide -mpyranyloxy-7-trans-9-cis-eicosadiene
0,8g4(RS),5(RS)-4,5-epoxi-9-tetrahidropiranil-oxt 2-Oansz-nonenálból (C2) és 2,4 g n-undccil-trifenil-foszfoniuni-bromidból.0.8 g of 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-9-tetrahydropyranyl ooxide from 2-O-nonenal (C2) and 2.4 g of n-undcyl-triphenylphosphonium bromide.
IR(CH2CI2): 2940,2870,1585,1450,l040cm~'.IR (CH 2 Cl 2 ): 2940, 2870, 1585, 1450, 1040 cm -1.
E15a 5(RSj, 6(RS)-]-acetoxi-5,6-cpoxi-7-transz-9-cisz-ejkozadiénE15a 5 (RS 1, 6 (RS) -] - Acetoxy-5,6-cpoxy-7-trans-9-cis-eicosadiene
Ugyanolyan körülmények mellett állítjuk elő, mint az előző példában leírtat, csak 4(RS), 5(RS)-9-acetoxi-4,5-epoxi-2-transz-nonenálbó! (C2a) a THP-származék (C2) helyett: olaj.Prepared under the same conditions as in the previous example, except for 4 (RS), 5 (RS) -9-acetoxy-4,5-epoxy-2-trans-nonenal. (C2a) instead of THP derivative (C2): oil.
E16 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7,9-transz-l 1-cisz-hexadekairicnE16 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7,9-trans-11-cis-hexadecairicn
0,95 g 6(RS), 7(RS)-6,7-epoxi-2,4-liansz-undckadicnálból (Dia) és 2,8 g n-pciitil-trifenil-foszfoniuin-bioinidból [L. Jaenickc ct al., Liebigs Am. Chem. J973, 1252] állítjuk elő.0.95 g of 6 (RS), 7 (RS) -6,7-epoxy-2,4-lance-undckadicol (Dia) and 2.8 g of n-pentylyl triphenylphosphonine bioinide [L. Jaenickc et al., Liebigs Am. Chem. J973, 1252].
IR (C1I2C12): 2980, 2940, 2880, 1470, 1000, 870 cm-'.IR (C 12 H 12 Cl 2 ): 2980, 2940, 2880, 1470, 1000, 870 cm -1.
El7 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7,l/-cisz-9-transzi -ItexadekaiiiéiiE175 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7,1H-cis-9-trans-Texexadecal.
0,78 g 6(RS), 7(RS)-6,7-epoxi-2-transz-4-cisz-undekadienálból (Dlb) és 2,3 g n-pentil-trifenil-foszfoniuni-bromidból állítjuk elő.0.78 g of 6 (RS), 7 (RS) -6,7-epoxy-2-trans-4-cis-undecadienal (D1b) and 2.3 g of n-pentyl triphenylphosphonium bromide are obtained.
IR (CII3CI2): 2975, 2940, 2880, 1470, 1000, 870 cm'.IR (C 11 H 13 Cl 2 ): 2975, 2940, 2880, 1470, 1000, 870 cm -1.
ff
E17a 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7,9-transz-ll-cisz-oktadekatriénE17a 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7,9-trans-11-cis-octadecatriene
Ugyanolyan körülmények mellett állítjuk elő, mint a fenti példában leírtat, csak licptil-trifenilfoszfoniuin-bromidból kiindulva a fcnilszármazek helyett: olajat kapunk.Prepared under the same conditions as in the example above, starting from leptyltriphenylphosphonium bromide instead of phenyl derivatives, an oil is obtained.
E18 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7,9-tiansz-11-cisz-ejkozatriénE18 δ (RS), δ (RS) -5,6-epoxy-7,9-thians-11-cis-eiccatriene
0,65 g 5(RS), 7(RS)-6,7-cpoxi-2,4-lransz-undckadienálból (Dia) és 4,65 g n-nonil-trifenil-foszfonium-bromidból állítjuk elő.0.65 g of 5 (RS), 7 (RS) -6,7-cpoxy-2,4-trans-undecadiene (Dia) and 4.65 g of n-nonyl triphenylphosphonium bromide are prepared.
Ε19 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-7,ll-cisz-9-transz-ejkozatriénΕ 19 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-7,11-cis-9-trans-ejectorate
0,65 g 6(RS), 7(RS)-6,7-epoxi-2-transz-4-cisz-undekadienálból (Dlb) és 4,65 g n-nonil-trifcnil-foszfonium-bromidból állítjuk elő.0.65 g of 6 (RS), 7 (RS) -6,7-epoxy-2-trans-4-cis-undecadienal (D1b) and 4.65 g of n-nonyltriphenylphosphonium bromide are prepared.
IR (CH2CI2):IR (CH 2 Cl 2 ):
E20 5(RS), 6(RS)-5,6-epoxi-l-tctrahidrapiraníl-axi- 7,9-transz-11 -cisz-ejkozatiicnE20 5 (RS), 6 (RS) -5,6-epoxy-1-tetrahydrapyranyl-axi-7,9-trans-11-cis-ejkozaticin
0,66 g 6(RS), 7(RS)-6,7-epoxi-22-telrahídtOpiraniI-oxÍ-2,4-/ransz-undekadienálbóI (D2) és0.66 g of 6 (RS), 7 (RS) -6,7-epoxy-22-telhydroxypyranyloxy-2,4-trans-undecadienal (D2) and
2,8 g n-nonil-lrifcnil-foszfoniiim-bromidból állítjuk elő.2.8 g of n-nonyl trifluorophosphonyl bromide are obtained.
E20a 5(RS), 6(RS)-1 -aceloxi-5,6-cpoxi-7,9-transz-11-cisz-cjkozatriénE20a 5 (RS), 6 (RS) -1-Aceloxy-5,6-cpoxy-7,9-trans-11-cis-cis-cytosine
Ugyanolyan körülmények mellett állítjuk elő, mint az előző példában leírtat, csak 6(RS), 7(RS)- 1 I -acctoxi-6,7-epoxi-2,4-transz-undckadicnált (D3a) alkalmazunk a TI IP-származék (D2) helyett: olajat kapunk.Prepared under the same conditions as in the previous example, only 6 (RS), 7 (RS) - 11 -acctoxy-6,7-epoxy-2,4-trans-undecadined (D3a) was used to prepare the TI IP derivative. Instead of (D2): oil is obtained.
E21 5(R.S), 6(RS)-5-epoxi-7,9-transz-11,14-cisz-ejkozatriénE21 5 (R.S), 6 (RS) -5-Epoxy-7,9-trans-11,14-cis-eicosacrene
125 mg 6(RS), 7(RS)-6,7-cpoxi-2,4-transz-undekadienálból (Dia) és 435 mg 3-cisz-nonenil-trifenil-foszfoniuni-jodidból [E. J. Corey et al.,125 mg of 6 (RS), 7 (RS) -6,7-cpoxy-2,4-trans-undecadienal (Dia) and 435 mg of 3-cis-nonenyl-triphenylphosphonium iodide [E. J. Corey et al.,
-2753-2 753
196 3t1196 3t1
J. Am. Chem. Soc. ÍÓÍ, 6748 (1979)] állítjuk elő. ÍR (CH2CI2): 2910, 2840, 1450, 990 cm-'.J. Am. Chem. Soc. IR (CH 2 Cl 2 ): 2910, 2840, 1450, 990 cm -1.
E22 5(RS), fi(RS)-5,6-cpoxi-1-tctrahidropiranil-oxi- 7,9-transz-11,14-cisz-ejkozatetraénE22 5 (RS), fi (RS) -5,6-cpoxy-1-tetrahydropyranyloxy-7,9-trans-11,14-cis-ejcatetraene
0,5 g 6(RS), 7(RS)-6,7-epoxi-l 1-telrahidropira-nil-oxi-2,4-lransz-undckadicnálból (D2) és0.5 g of 6 (RS), 7 (RS) -6,7-epoxy-11-telrahydropyranyloxy-2,4-trans-undckadic (D2) and
2,1 g 3-cÍsz-noncml-lrifemI-foszfoniiiin-jodklból állítjuk elő.2.1 g of 3-cis-noncycl-triflemylphosphonyl iodine are prepared.
E23 5(RS), 6(RS)-l-acetoxi-5,6-epoxi-7,ll ,14-cisz- 9-transz-ejkozatetraénE23 5 (RS), 6 (RS) -1-Acetoxy-5,6-epoxy-7,11,14-cis-9-trans-ejectacetraene
0,3 g 6(RS), 7(RS)-I l-acetoxi-6,7-cpoxi-2-transz-4-cisz-imdekadienálból (D3b) és 0,8 g 3-cisz-nonenil-trifeniÍ-foszfonium-jodidból állítjuk elő.0.3 g of 6 (RS), 7 (RS) -11-acetoxy-6,7-cpoxy-2-trans-4-cis-imidecadienal (D3b) and 0.8 g of 3-cis-nonenyl-triphenyl- prepared from phosphonium iodide.
Példák a gyógyszerészeit összetételekre és a megfelelő kész gyógyszerkészítményekreExamples of pharmaceutical compositions and suitable finished pharmaceutical compositions
A „hatóanyag” kifejezés alatt a következőkben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket kell érteni, különösen olyanokat, melyek az 1-75. példákban le vannak írva, mint pl:As used herein, the term "active ingredient" is intended to be understood as meaning the compounds of formula (I) of the present invention, in particular those of claims 1-75. are described in examples such as:
S-(5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-pentadecen-6-il-cisztein-metil-észler;S- (5 (RS), 6 (SR) -5-hydroxy-7-cis-pentadecen-6-yl-cysteine methyl ester);
N-{S-[5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-cisz-heptadccen-6-il]-N-trifluor-acetil-ciszteinil}-glicin-metil-észter; N-{S-[5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7-transz-9-cisz-nonadck:tdicn-6-il]-N-trinuor-acctil-cisztcÍnil]-glicin-nátriumsó;N- {S- [5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7-cis-heptadecen-6-yl] -N-trifluoroacetyl-cysteinyl} -glycine methyl ester; N- {S- [5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7-trans-9-cis-nonadck: dicn-6-yl] -N-trinoroacetylcystinyl] glycine sodium salt;
N-{S-[5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7,9-transz-11-cisz-ejkozatrien-6-i!]-N-trifluor-acetil-ciszteinil}-g!icin-metíl-észter;N- {S- [5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7,9-trans-11-cis-eccosacrien-6-yl] -N-trifluoroacetylcysteinyl} glycine -methyl ester;
N-(S-[5(RS), 6(SR)-5-hidroxi-7,9-transz-l 1,14-cisz-ejkozatetraen-6-il]-ciszteinil}-glicin (optikailag aktív formában is); valamintN- (S- [5 (RS), 6 (SR) -5-Hydroxy-7,9-trans-1,14-cis-ejcatetraen-6-yl] -cysteinyl} glycine (also in optically active form) ; and
N-{S-(5(RS), 6(SR)-l,5-dihidroxi-7,9-transz-11,14-cisz-ejkozatetraen-6-iI]-ciszteinil;-gIicin-káliumsó (optikailag aktív formában is).N- {S- (5 (RS), 6 (SR) -1,5-dihydroxy-7,9-trans-11,14-cis-ejcatetraen-6-yl) -cysteinyl; -glycine potassium salt (optically active form).
A) példaExample A)
Egy hatóanyagot tartalmazó szilárdanyag-acroszolt képező inhalálószuszpenzió, mely 0,1 súly% hatóanya-A solid acrosole inhalation suspension containing 0.1% by weight of the active ingredient.
Előállítás:manufacture:
A hatóanyagot, a nedvesség kizárása közben, egy szokásos homogenizátor segítségével, szorbitan-trioleát adagolása közben triklór-triffluor-etánban szuszpen- 28 dúljuk, a szuszpenziót egy adagolószelcppel ellátott acroszoltartóba töltjük; ezt elzárjuk cs nyomás alatt feltöltjük a B hatóanyaggal.The active ingredient is suspended in trichlorotrifluoroethane with the addition of sorbitan trioleate, using a standard homogenizer, to remove moisture, and the suspension is filled into an acrosol container with a metering valve; it is sealed by filling it with active ingredient B under pressure.
B) példaExample B)
Inhalálásra alkalmas, kb. 2 %-os vizes hatóanyagokkal nátrium- vagy kátiumsójánnk alakjában. összetételSuitable for inhalation, approx. With 2% aqueous active ingredients in the form of our sodium or potassium salts. composition
Hatóanyag (K- vagy Na-só) 2000 mgActive ingredient (K or Na salt) 2000 mg
Eiilén-diamin-tetraecelsav dinátriumsója 10 mgDisodium salt of ethylenediaminetetraacelic acid 10 mg
Benzalkonium-klorid 10 mgBenzalkonium chloride 10 mg
V-z, frissen desztillált ad 100 mlV-z, give freshly distilled 100 ml
Előállítás:manufacture:
A hatóanyagot kb. 60 ml frissen desztillált vízben oldjuk és a stabilizálod (etilén-diamin-letra-ecetsav dinátriumsója) és a konzerválóanyagot (benzalkoniunt-klórid) hozzáadjuk. Miután az összes komponens feloldódott, kapott oklatot 100 ml-re feltöltjük, nyomópalackba töltjük és ezt légmentesen elzárjuk. A hatóanyagot igény szerint gázformában nyomás alatt, vagy fo'yékony formában adjuk hozzá.Approx. It is dissolved in 60 ml of freshly distilled water and the stabilizer (disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid) and the preservative (benzalkonium chloride) are added. After all components have dissolved, the resulting beaker is made up to 100 ml, filled into a pressure bottle and sealed. The active ingredient may be added in gaseous form under pressure or in liquid form as required.
Farmakológiai tesztmódszerekPharmacological test methods
Tengerimalac-hörgőszítkület teszt (in vivő aeroszol)Guinea pig bronchoconstriction test (in vivo aerosol)
400-700 g súlyú, hímnemű tengerimalacokat intrapcritoncálisan érzéstelenítünk 1,4 g/kg uretánnal és egy polietilén kanült vezetünk a juguláris vénába. Egy másik polietilén kanült a légcsőbe vezetünk. Egy, a tápvezetékbe bevezetett kanül segítségével — amely egy Statham-transzducerre! van összekötve - feljegyezzük a tápvezetékben levő nyomást. Az állatot égy légmentesen elzárható plexiüveg kamrába helyezzük, amely egy Nr. 000 Fleisch-féle csővel és egy MP 45-1 Validyne transzducerrel van összekötve. Ezzel az elrendezéssel mérjük az áramlást.Male guinea pigs (400-700 g) are anesthetized intrapcritonally with 1.4 g / kg urethane and a polyethylene cannula is introduced into the jugular vein. Another polyethylene cannula is introduced into the trachea. With the help of a cannula inserted into the supply line - a Statham transducer! connected - record the pressure in the supply line. The animal is placed in four airtight plexiglas enclosures connected to a No. 000 Fleisch tube and an MP 45-1 Validyne transducer. This arrangement measures the flow.
A kísérleti állat sebészeti preparálása után egy bizonyos ideig várunk, hogy a pulmenális funkciók stabilizálódhassanak. A vizsgálandó vegyületet végül a következő előirat szerint adagoljuk be. A kísérleti állatokat egy percig kezeljük a vizsgálandó vegyület 1 %-os aeroszololdatával (súly/térfogal), vagy desztillált vízzel (kontroll céljából). Minden tesztvegyület esetében, amelyet inhalációval adagolunk be, egy Monaghanullrhangszóró eszközt használunk (670 modell), melynek részecskemérete I és 8 mikron között van és főrésze 3 mikron.After surgical preparation of the experimental animal, a period of time is allowed for pulmonary function to stabilize. The test compound is finally administered according to the following protocol. The test animals are treated for one minute with a 1% aerosol solution (w / v) or with distilled water (for control) of the test compound. For each test compound administered by inhalation, a Monaghanull loudspeaker device (Model 670) having a particle size of 1 to 8 microns and a majority of 3 microns is used.
Vizes oldatokat mindig frissen állítunk elő, és egy on-stream gyógyszeres edénnyel a szóróedény kamrájába vezetjük be. Az előállított permetködöt egy 65 ml űrtartalmú üvegkamra fölött — amely egy kanii'lel van összekötve a légcsővel - adagoljuk a kísérleti állatoknak. A kezelési idő lefutása után egy második Moiiaghan-ultrahangszóró eszközzel (670 modell) és egy hasonló LTD4 üvegkamra fölött (0,3 /cg/ml) adagolunk 2 perc alatt. Leolvassuk a csökkenést a 3. percben az LTD4 alkalmazása után és összehasonlítjukAqueous solutions are always freshly prepared and introduced into the chamber of the spray vessel by means of an on-stream medication vessel. The spray mist produced is administered to the experimental animals over a 65 ml glass chamber connected to the trachea by a cannula. After the treatment time, a second Moiiaghan ultrasound device (Model 670) and a similar LTD over 4 glass chambers (0.3 / cg / ml) are added over 2 minutes. The decrease at 3 minutes after LTD 4 is read and compared
-2855-2 855
196 364 a három állatnál nyert középértéket a három kontroll állatnál nyert középértékkel, és a következő képlet szerint kiszámítjuk a százalékos teljesítménygátlást:196,364 is the mean value obtained from the three animals with the mean value obtained from the three control animals and the percent inhibition is calculated using the following formula:
,,,,, (100 - picpiliriluiiilelJesKiiúíiiy) l(K>,,,,, (100 - picpiliriluiilelJesKiiúíiiy) l {K>
(100 - kontrol! teljesítmény)(100 - control! Power)
Ha különböző hatóanyag-koncentrációkat vizsgálunk, úgy minden egyes koncentrációra feljegyezzük a százalékos gátlást és az abszcisszára felvesszük a lóg. koncentrációt az ordinátákra felvett százalékos gátlással szemben. Az IC50-t azután lineáris regressziós analízissel állapítjuk meg.If different drug concentrations are tested, the percent inhibition at each concentration is recorded and the log is plotted against the abscissa. concentration as a percentage of inhibition on ordinates. IC 50 is then determined by linear regression analysis.
In vitro teszt az A2 foszfolipáz-gátlás meghatározására emberi leukocitákbólIn vitro assay for inhibition of A 2 phospholipase in human leukocytes
Neutrofil, polimorf tartalmú emberi leukocitákat — „Buffy coals”-ból kiindulva - többfokozatos frakcionált nedimentációval izolálunk és mélyhűtünk. Az A2 foszfolipázt a sejtszuszpenzióból homogenizálással extraháljuk, jéghideg 2 n NaCI-ben lévő 0,36 n H2SO4val és a 10 OOOxg-vcl történő centrifugálás után kapott felül úszót pH = 4,5-ös nátrium-acetát pufferrel szemben dializáljuk.Neutrophilic polymorphic human leukocytes were isolated and deep-frozen starting from "Buffy coals". The phospholipase A 2 is extracted by homogenization of cell suspension in ice-cold 2N NaCl in 0.36 N H 2 SO 4 with and, after centrifugation at 10 x g VCL resulting supernatant was dialyzed to pH 4.5 with sodium acetate buffer against .
Az enzimaktivitás meghatározása céljából az enzimet (10-30 pg protein) 7-es pH-jú 0,1 m trisz/HCl-pufferben, 1 mmól CaCl2 és szubsztrátum hozzáadása mellett — a szubsztrátum bioszintetikusán ,4C-olajsavval radioaktív jelzett Eserhia coli (2 μπϊόΙ) foszfolipidekből áll — 37 °C-on 1 órán keresztül inkubáljuk. A reakciót megállítjuk Dola-reagens (izopropanol/heptán/1 n H2SO4 40:10:1, v/v) hozzáadásával és az A2 foszfolipáz által szelektív szabaddá tett 14C-olajsavat extraháljuk. Hasonlóképpen az együtt extrahált szubsztrátumot az extraktumnak Kieselgél-oszlopon történő szűrésével teljesen eltávolítjuk. A 14C-olajsav meghatározása az eluátumban radiokémiái úton történik.To determine enzyme activity, the enzyme (10-30 pg protein) in 0.1 M Tris / HCl buffer, pH 7, with addition of 1 mM CaCl 2 and substrate , was radiolabeled with 4 C oleic acid in Eserhia coli. (2 μπϊόΙ) phospholipids are incubated at - 37 ° C for 1 hour. The reaction is stopped by the addition of Dola reagent (isopropanol / heptane / 1N H 2 SO 4 40: 10: 1, v / v) and the 14 C-oleic acid selectively liberated by the A 2 phospholipase is extracted. Similarly, the co-extracted substrate is completely removed by filtration of the extract on a silica gel column. The 14 C-oleic acid in the eluate is determined radiochemically.
A vizsgálandó anyagoknak az A2 foszfolipázra gyakorolt gátló hatásának megállapítására, ezeket oldat alakjában — vízben, dimetil-szulfoxidban (végső koncentráció a keverékben 5 %-ig v/v) vagy etanolban (végső koncentráció a keverékben 2,5 %-ig, v/v) oldva adagoljuk az inkubációs rendszerhez. A vizsgálandó anyagnak hatásfokát az IC50 adat jellemzi, vagyis az a koncentráció, amely a kontrollaktivitásra 50 %-os gátló hatást gyakorol. Áz IC50-t grafikusan határozzuk meg oly módon, hogy a százalékos gátló hatást az ordinátára visszük, az abszcisszára felvett lóg koncentrációval (μπϊόΙ) szemben.To determine the inhibitory effect of test substances on A 2 phospholipase, in solution, in water, dimethylsulfoxide (final concentration in the mixture up to 5% v / v) or ethanol (final concentration in the mixture up to 2,5% v / v) v) added dissolved to the incubation system. The potency of the test substance is characterized by the IC 50 data, i.e. the concentration that exerts a 50% inhibitory effect on the control activity. The IC 50 is determined graphically by applying the percentage inhibitory effect to the ordinate against the log concentration (μπϊόΙ) on the abscissa.
A leírt kísérleti körülmények mellett a mepakrin az A2 foszfolipázt egy 1600 gmólos lC50-értékkeI gátolja.Under the experimental conditions described, mepacrine inhibits A 2 phospholipase with a 1600 gm IC 50 .
In vitro teszt a C foszfolipáz-gátlás meghatározására emberi trombocitákbólIn vitro assay for inhibition of phospholipase C in human platelets
Emberi trombocitákat „Buffy coats”-ból nyerünk frakcionált centrifugálással és végül mélyhűtéssel. A C foszfolipázt a sejtszuszpenzió ultrahangos kezelésével felszabadítjuk és az ultraccntrifugálás után (150 000 x g, 1 óra alatt) oldható alakban a felül úszóban található.Human platelets are obtained from "Buffy coats" by fractional centrifugation and finally freezing. Phospholipase C is released by sonication of the cell suspension and, after ultracentrifugation (150,000 x g for 1 hour), is soluble in the supernatant.
Az enzimaktivitás meghatározása céljából az enzimet (20-100 pg protein) 6-os pH-jú 0,025 mólos trisz/maleát ptifferben 0,2 mmól CaCI2 és 0,02 mmól radionktívan jelzett szubsztrátum - foszlatidil-[l4C]-izoiiit hozzáadása mellett 37 °C-on 5 percig inkubáljuk. A reakciót leállítjuk azzal, hogy CHC13/CH3OH 2:1 (v/v) arányú eleggyel kirázzuk. Ezáltal a fel nem használt szubsztrátum a szerves fázisba extrahálódik, míg a 14C-izonit-foszfát reakciótermék a vizes fázisban visszamarad és egy alikvot részét radiometriásan megmérhetjük.To determine enzyme activity, the enzyme (20-100 pg protein) in 0.025 M Tris / maleate ptiffer pH 6 with 0.2 mM CaCl 2 and 0.02 mM radiolabeled substrate - phoslatidyl [ 14 C] -isolite Incubate at 37 ° C for 5 minutes. The reaction was quenched by extraction with CHCl 3 / CH 3 OH 2: 1 (v / v). Thus, the unused substrate is extracted into the organic phase while the 14 C-isonite phosphate reaction product remains in the aqueous phase and an aliquot can be measured radiometrically.
A vizsgálandó anyagnak a C foszfolipázra gyakorolt gátló hatásának megállapítására ezeket oldat alakjában - vízben, dimetil-szulfoxidban (végső koncentráció a keverékben 5 %-ig v/v) vagy etanolban (végső koncentráció a keverékben 2,5 % v/v) oldva - adagoljuk az inkubációs rendszerhez. Λ vizsgálandó anyagok liatásfokát az lC50-érték jellemzi, vagyis az a koncentráció, amely a kontrollaktivitásra 50 %-os gátló hatást gyakorol. Az IC50-t grafikusan határozzuk meg oly módon, hogy a százalékos gátló hatást az ordinátára visszük, az abszcisszára felvett lóg koncentrációval (μιηύΙ) szemben.To determine the inhibitory effect of the test substance on phospholipase C, they are added in solution in water, dimethylsulfoxide (final concentration in the mixture up to 5% v / v) or ethanol (final concentration in the mixture 2.5% v / v). for the incubation system. L the degree of saturation of the test substances is characterized by the IC 50 , that is, the concentration which exerts a 50% inhibitory effect on the control activity. The IC 50 is plotted by plotting the percentage inhibitory effect on the ordinate against the log concentration (μιηύΙ) on the abscissa.
A leírt kísérleti körülmények mellett a mepakrin a C foszfolipázt egy 20 μιηόϊο5 lC50-értékkel gátolja.Under the experimental conditions described, mepacrine inhibits phospholipase C by a value of 20 μιηόϊο5 lC 50 .
Claims (7)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH61784 | 1984-02-09 | ||
CH311584 | 1984-06-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT38304A HUT38304A (en) | 1986-05-28 |
HU196364B true HU196364B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=25685129
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU852522A HU196364B (en) | 1984-02-09 | 1985-06-27 | Process for producing aliphatic thioethers and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU196364B (en) |
-
1985
- 1985-06-27 HU HU852522A patent/HU196364B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUT38304A (en) | 1986-05-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ289488B6 (en) | Mercaptoalkanoyl and acylmercaptoalkanoyl oxazepine, thiazine and thiazepine derivative, process of its preparation, intermediate for its preparation and pharmaceutical preparation in which the derivative is comprised | |
KR900002674B1 (en) | Process for preparing perhydrothiazepine | |
HU217078B (en) | Process for the preparation of heterocyclic carboxylic acids substituted with thio- and carbonyl-amino-group containing side chain and pharmaceutical compositions containing them | |
US4785004A (en) | Aromatic thioethers | |
JP2001501193A (en) | 4-Substituted-3- (2-amino-2-cycloalkylmethyl) -acetamidoazetidin-2-one derivatives as cysteine proteinase modulators | |
US4649215A (en) | Aliphatic thioethers | |
JP2777183B2 (en) | New alkanophenones | |
JPH0576944B2 (en) | ||
EP0225602B1 (en) | Alpha-hydroxythio ethers | |
JP2008019188A (en) | New carnosine derivative and composition | |
HU196364B (en) | Process for producing aliphatic thioethers and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
HU196075B (en) | Process for producing thieno-benzo-pyranes and thiopyranes and pharmaceutical preparations containing same | |
JPS6118756A (en) | Fatty thioether, manufacture and medicine | |
AU630231B2 (en) | Further novel alkanophenones | |
HU201521B (en) | Process for producing benzenethio or benzylsulfonyl derivatives with leukotriene antagonist activity and pharmaceutical compositions comprising same | |
US5698585A (en) | Pharmaceutical preparation for prevention and/or treatment for cataract | |
JP2000501072A (en) | New derivatives of imidazole-N-benzyldioxole, their preparation, their use as pharmaceuticals, pharmaceutical compositions and novel uses | |
KR900002821B1 (en) | Cyclohexanealkanoic acids | |
FI87923C (en) | Process for the Preparation of Therapeutically Useful 4-Hydroxy-4- (s-Unstituted Alkenyl) Cyclohexanecarboxylic Acids | |
HUT50810A (en) | Process for producing phenylalkyl thiophene derivatives | |
JPS62164661A (en) | Aromatic thioether | |
BE1000952A3 (en) | New antagonists aldosterone. | |
HU207060B (en) | Process for producing benzopyranone derivatives and pharmaceutical compositons comprising same as active ingredient | |
JP2000500128A (en) | Novel imidazole derivatives, processes for their preparation, intermediates obtained, their use as pharmaceuticals, pharmaceutical compositions and novel uses | |
FR2802927A1 (en) | New 6,10-dioxo-octahydro-6H-pyridazino (1,2-a) (1,2) diazepine derivatives, are metabolic enzyme inhibitors useful e.g. for treating cardiovascular or central nervous system disorders or cancer |