PT88933B - Processo para a preparacao de derivados fluorados do acido araquidonico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As lipoxigenases, que se encontraram em diversos tecidos de mamíferos incluindo os pulmões, ematócitos, plaquetas e glóbulos brancos, são enzimas que oxidam o ácido araquidónico dando origem a ácidos hidroperoxieicosatetraenóicos (HPETEs) que, por sua vez por redução, dão origem aos ácidos hidroxieicosatetraenói^ cos (HETEs) correspondentes. As lipoxigenases classificam-se de acordo com a posição oxigenada no ácido araquidónico. As plaque tas metabolizam o ácido araquidónico dando origem ao 12-HETE via

-2uma 12-lipoxigenase, enquanto os leucócitos polimorfonucleares contêm 5- e 15-lipoxigenases que oxidam o ácido araquidónico dari do origem ao 5-HPETE e 15-HPETE, respectivamente.

ácido 5-HPETE é o precursor de leucotrieno A^, um percur sor instável de dois grupos distintos de leucotrienos. 0 primeiro destes grupos inclui os leucotrienos péptido-lipídicos LTC₄ e LTD^ formados sequencialmente por reacção de LTA^ com glutationa e depois por reacção com Y-glutamil-transpeptidase, obtendo-se o conjunto cisteinil-glicina. Considera-se estes compostos como materi al activo sob o ponto de vista biológico que se conhece como subs tâncias de anafiláxia que reagem lentamente (SRS-A).

Estes leucotrienos são agentes potentes que contraem inten samente o músculo liso. Mas, sendo especialmente eficazes sobre o músculo liso, também o são sobre outros tecidos. Estimulam também a produção de mucosa, regulam as alterações da permeabilidade vas cular e são agentes inflamatórios potentes na pele humana. Os leu cotrienos são espasmogéneos potentes da traqueia, brônquios e fai xas de parênquima dos pulmões do homem. Administrados sob a forma de um aerossol a voluntários sãos, observou-se que eram cerca de 3 800 vezes mais potentes que a própria histamina. Estudos in vitro demonstram que a excitação antigénica do pulmão humano ou dos mastócitos do homem dão origem à produção e libertação de quantidades significativas de leucotrienos. Por estas razões, pensa-se que os leucotrienos são os principais intervenientes nos sintomas da asma e da anafilaxia. 0 composto mais importante do segundo

-3grupo de leucotrienos é o leucotrieno , um ácido gordo di-hidro xilado. Este composto é um potente agente quimiotáctico relativamente aos neutrófilos e, adicionalmente, pode estimular outras funções destas células. Afecta também outros tipos de células e pensa-se por exemplo que inibe a elaboração induzida por fito-hemaglutinina do factor inibidór de leucócitos nos linfócitos T. 0 leucotrieno B₄ tem um potente agente hiperalgésico in vivo e pode estimular as alterações da permeabilidade vascular através de um mecanismo dependente dos neutrófilos.

A psoriase é uma doença da pele do homem que afecta entre 2 a 6 por cento da população e para a qual não se dispõe de uma terapêutica inteiramente adequada. Uma ocorrência imediata no desenvolvimento das lesões de psoriase é o reforço de leucócitos na pele afectada. Na pele do homem que exibe psoriase encontram-se valores anormalmente elevados de ácido araquidónico livre e derivados de lipoxigenase. Entre estes tem-se identificadooleucotrieno no fluido das bolhas da pele humana que exibe psoriase e, quando injectado no homem através da pele, o leucotrieno B₄ induz uma acumulação pronunciada de neutrófilos no sítio da injecção.

Além do mais, em homens com a psoriase crónica, uma injecção no interior das lesões de 15-(S)-HETE, um inibidór de 5- e 12-lipoxi, genases, produz um aumento considerável de placas de psoriase.

Os leucotrienos são mediadores importantes das doenças in. flamatórias através da sua capacidade para estimular as funções do; linfócitos e dos leucócitos. Pensa-se que a presença de leucotrie-

-4nos é responsável por muitos dos sintomas observados nos doentes com alergia e artrite reumatóide.

Os requerentes da presente invenção descobriram uma nova classe de derivados fluorados do ácido araquidónico que são ini_ bidores potentes da 5-lipoxigenase, o enzima responsável pela con. versão do ácido araquidónico em leucotrienos. Estes novos composto são úteis como agentes antialérgicos e anti-inflamatórios e no tra tamento da asma, anafilase, alergia, artrite reumatóide e psoríase.

RESUMO DA INVENÇÃO

Os derivados fluorados do ácido araquidónico de fórmula geral

R

R o

X

-5na qual,

R, ^{e R}2 ^reP^resentam> cada um, um átomo de hidrogénio ou de flúor, com a condição de pelo menos um dos símbolos e R₂ representar um átomo de flúor;

X representa um grupo -C(O)NH₂, ou -C(O)NH(OH) ou lH-tetrazol-5-il ou um grupo de fórmula geral -C(O)OR' ou

-C(O)OCH₂CH(OR^{1 1} )CH₂(OR^{1 1} ') em que R¹ representa um átomo de hidro génio ou grupo alquilo θ de cadeia linear, R¹' representa um resto de um ácido gordo de cadeia longa e R''’ representa um átomo de hidrogénio ou um resto de um ácido gordo de cadei longa; e

R representa um grupo de fórmula geral

A_ (c)

-6em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo θ de cadeia linear ea li. nha tracejada representa uma ligação dupla ou tripla facul tativa bem como quando X representa um grupo de fórmula geral -C(O)OR', na qual R' representa um átomo de hidrogénio e.os seus sais aceitá veis sob o ponto de vista farmacêutico são inibidores da 5-lipoxi. genase e exibem propriedades farmacológicas úteis como agentes an tialérgicos e anti-inflamatórios e utilizam-se no tratamento por exemplo da asma, anafilase, alergia, artrite reumatoide e psoríase

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO >

Os grupos representados pelo símbolo R dos compostos de acordo com a presente invenção podem conter uma ou mais ligações duplas. As ligações duplas dos grupos representados pelo símbolo R de acordo com a presente invenção podem exibir a configuração Z ou cis excepto relativamente à ligação dupla em posição 13,14 dos grupos hidroxilados representados pelo símbolo R que devem exibir a configuração trans ou E. Além do mais, o átomo de carbono ao

qual o grupo hidroxi se liga nos grupos hidroxilados representados pelo símbolo R, o átomo de carbono 15 é quirálico. Destes compostc que exibem um grupo hidroxilado representado pelo símbolo R, os re querentes da presente invenção preferem os que exibem configuraçãc S no átomo de carbono que comporta o grupo hidroxi.

Tal como acontece com muitas classes de outros compostos activos sob o ponto de vista farmacêutico, preferem-se certas sub -classes. Nos compostos de acordo com a presente invenção preferen -se os compostos de fórmula geral 1 na qual X representa um grupo COgH ou X representa um grupo de fórmula geral - CÍOjOCHgCHÍOR¹')CH₂(C R' ¹') na qual R'¹ representa um resto de um ácido gordo de cadeia longa e R' ’ * representa um átomo de hidrogénio ou um resto de um áci. do gordo de cadeia longa. Preferem-se também os compostos de fórmula geral 1 na qual o grupo representado pelo símbolo R é hidroxilado especialmente os grupos hidroxilados representados pelo sín bolo R que comportam duas ligaçãoes duplas. Adicionalmente, prefe. rem-se os grupos representados pelo símbolo R em que Rg representa um grupo etilo, especialmente aqueles que comportam duas ou três ligações duplas e que correspondem ao ácido 5,8 ,11,14-eicosa. tetraenóico e 5,8,11,14,17-eicosapentaenóico. Os requerentes da presente invenção preferem os compostos de fórmula geral 1 na quaZ representa um átomo de flúor e e Rg representam ambos átomos de flúor.

Os compostos de acordo com a presente invenção em que X representa um grupo de fórmula geral - C(O)OCH^7H (OR^{1 1} )CH₂(OR' ' ') são *-8análogos dos lípidos naturais que contém ácido araquidónico a par tir dos quais se liberta nos mamíferos esse mesmo ácido araguidénico. Os grupos representados pelos símbolos R'¹ e R¹¹' podem ser restos de ácido gordos de cadeia longa. Restos de ácido gordos de cadeia longa apropriados são dos ácidos gordos eventualmente satu rados naturais bem como dos seus análogos. As cadeias de átomos de carbono dos ácidos gordos naturais são normalmente lineares , contêm normalmente um grupo inalterável de átomos de carbono e tan bém normalmente as ligações duplas exibem configuração cis. Além disso, as ligações duplas dos ácidos gordos insaturados naturais nunca são conjugadas. Contudo os ácidos gordos de cadeia longa, de acordo com a presente invenção podem ser ramificados, podem cor ter um número ímpar de átomos de carbono, podem conter ligações duplas conjugadas e podem exibir configuração trans. Exemplos de ácidos gordos apropriados são os ácidos butírico, capróico, caprí. lico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, araquídi. co, lignocérico, oleico, palmitoleico, linoleico, γ -linolénico, linolénico ou araquidónico-5,8,11,14,17-eicosapentaenóicos.

Preparam-se os compostos, de acordo com a presente invençãc por condensação do ileto de brometo de trifenilfosfónio de fórmulí geral

na qual R₁ e R₂ têm o significado definido antes, na fórmula geral 1

-9com um aldeído de fórmula geral RCHO na qual R tem também o signi. ficado definido antes. Este ileto forma-se a partir do sal de fos fónio correspondente, de um modo convencional, mediante tratament do sal de fosfónio com cerca de um equivalente molar de uma base orgânica forte, de preferência lítio-diisopropilamida (LDA) forma, da in situ fazendo reagir n-butil-lítio e di-isopropilamina a uma temperatura baixa, de preferência entre cerca de -78°C e cerca de -25°C no seio de um dissolvente apropriado, de preferência um dis. solvente ou uma associação de dissolventes conhecidos para estimu lar a reacção de Wittig, tal como o tetrahidrofurano (THF). É van tajoso adicionar a triamida do ácido hexametilfosfónico (HMPA) gu se sabe ser um agente capaz de estimular a reacção de wittig mediante a formação de um quelato com o ião lítio que tem um efeito contrário. Aquece-se depois ligeiramente a solução de ileto até a uma temperatura compreendida entre cerca de -30°C e cerca de 0°C e adiciona-se o aldeído apropriado, de preferência gota a gota e deixa-se que a reacção se processe até à formação do produto de concentração pretendido, de fórmula geral

Pode isolar-se este produto fazendo cessar a reacção com uma solu ção aquosa saturada de cloreto de amónio e eliminando depois o dissolvente orgânico por evaporação com um evaporador rotativo. Extrai-se depois a mistura com éter etílico obtendo-se o produto isolado por evaporação do éter. Purifica-se o produto bruto por exemplo por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano e benzeno (9:1).

Converte-se depois os éteres silílicos de fórmula geral 3 nos derivados fluorados pretendidos do ácido araquidónico pretendidos de fórmula geral 1 na qual X representa um grupo CO^H (isto é, o ácido carboxílico) via uma oxidação apropriada do álcool cor respondente de fórmula geral

formado mediante tratamento do éter silílico de fórmula geral 3 citada antes com o ião fluoreto. Deixa-se reagir uma solução de éter silílico de fórmula geral 3 no seio de tetrahidrofurano à temperatura ambiente com um excesso (1,5 vezes) de fluoreto de tetra-(n-butil.)-amónio durante cerca de'1 a 5 horas e separa-se o álcool resultante mediante eliminação do dissolvente por evapo ração. Adiciona-se depois reagente de Jones em excesso a uma solu

-li-

ção arrefecida (0°C) do álcool em acetona e deixa-se a mistura reaccional reagir durante um período compreendido entre cerca de 10 e 30 ran.. Adiciona-se isopropanol para consumir o excesso do reagente de Jones e elimina-se a acetona por evaporação utiliza do um evaporador rotativo. Mistura-se depois o resíduo com água e extrai-se a mistura aquosa com acetato de etilo. Concentra-se os extractos de acetato de etilo, faz-se uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo e benzeno (15:85) obtendo-se o ácido carboxílico pretendido.

No esquema reaccional A ilustra-se a preparação dos brometos de fosfónio de fórmula geral 2 citada antes, a partir de diti lanos de fórmula geral 7.

Preparam-se os brometos de fosfónio de fórmula geral 2 de um modo convencional a partir do brometo correspondente de fórmul geral 5, por tratamento com trifenilfosfina mediante aquecimento à temperatura de refluxo no seio de acetonitrilo. Preparam-se os brometos de fórmula geral 5 a partir dos derivados alcoólicos cor respondentes de fórmula geral 6, utilizando uma técnica convencional. Os requerentes da presente invenção prepararam os deriva^ dos bromados de fórmula geral 5 na qual representa um átomo de flúor, mediante tratamento do álcool com um equivalente de 1-bronl·

N,Ν-2-trimetilpropenilamina no seio de uma solução de cloreto de metileno arrefecida à temperatura de O°C. Os derivados de bro. mo de fórmula geral 5 na qual R^ representa um átomo de hidrogéni

-12 prepararam-se por fases , convertendo um álcool de fórmula geral 6 no seu mesilato mediante tratamento com cloreto do ácido metanossulfónico, na presença de uma base tal como a piridina ou a trietilamina. Um tratamento subsequente do derivado de mesilo com uma fonte de ião bromo, tal como uma resina permutadora de iões bromados, por exemplo Amberlyst-A-26, sob a forma de iões bromo, dá origem ao brometo pretendido de fórmula geral 5. A reacção com os iões bromo utilizando a resina Amberlyst-A-26 demora um período de tempo compreendido entre 8 e 24 horas quando realizada em condições de refluxo no seio de benzeno. Os álcoois de fórmula geral 6 preparam-se adicionando um derivado de 1,3-ditialano de fórmula geral 7 a uma suspensão de um equivalente de tetrafluoroborato de trimetiloxónio em cloreto de metileno. A reacção decorre durante cerca de 1 hora à temperatura ambiente depois do gue se adiciona 2 equivalentes de carbonato de cálcio em suspensão aquosa de acetona deixando que a reacção prossiga durante toda a noite. Separa-se o aldeído intermédio resultante e reduz-se medi, ante reacção com por exemplo, hidreto de boro e sódio, utilizando uma técnica convencional.

-13.Butilo 2

⁽c₆h₅)₃p

1) ácido

2) fHj •Butilo 6 •Butilo 5

t-Butilo - 7

Esquema Reaccional A

-14 Os ditialanos sililados de fórmula geral 7, na qual R₂ re presenta um átomo de flúor preparam-se a partir do 3-fluoro-(E)-1-(1,3-ditia-2-ciclo-hexil)-4-hídroxi-2-buteno de fórmula qeral 11, como se representa no esquema reaccional B. Converte-se o gri po hidroxi do buteno de fórmula geral 11 em um grupo cloro mediai te reacção com, por exemplo, 1-cloro-N,N,2-trimetilpropeno. 0 coi posto clorado de fórmula geral 10 transforma-se num aldeído de fórmula geral 9, mediante reacção com N-alil-N,N¹,N-pentametilfosforamida em tetrahidrofurano. A reacção de redução realiza-se de um modo convencional com hidreto de boro e sódio obtendo-se u álcool de fórmula geral 8. O tratamento deste álcool com cloreto de t .-butil-butildifenilsililo, na presença de uma base, dá origem ao composto de fórmula geral 7 pretendido.

O ditialano sililado de fórmula geral 7, na qual R^ repre senta um átomo de flúor e R₂ representa um átomo de hidrogénio, prepara-se a partir do (E)-l-cloro-3-fluoro-4-(2-tetra-hidropira niloxi)-2-buteno de fórmula 17, de acordo com o esquema reaccion C. Faz-se reagir o derivado clorado de fórmula 17 citado antes, inicialmente com N-alil-N,N¹,N-pentametilfosforamida no seio de tetrahidrofurano. Separa-se o produto intermédio e trata-se depc com ácido clorídrico concentrado. Finalmente prepara-se novament o grupo tetrahidropiralinoxi (THP) fazendo reagir o produto com di-hidropirano (DHP) e paratoluenossulfonato de piridínio (PPTS) como catalisador para se obter o aldeído de fórmula 16. A reduça de um modo convencional, com hidreto de boro e sódio, dá origem a um álcool de fórmula 15. O tratamento deste álcool com cloretc

-15de t-butil-difenilsililo na presença de uma base , dá origem ao composto pretendido de fórmula geral 14. Elimina-se depois o gru po protector do radical tetrahidropiraniloxi (THP) mediante tratamento com metanol e tetrabutil-1,3-di-isotiocianotodistanoxano como catalisador para se obter um álcool de fórmula geral 13. Con verte-se este álcool no brometo correspondente de fórmula geral 12 mediante reacção com 1-bromo-N ,N¹ ,2-trimetilprope.nilamina no seio de uma solução de cloreto de metileno. Prepara-se o ditial_a no sililado de fórmula geral 7 mediante reacção do brometo de fórmula geral 12, citado antes, com o anião 1,3-ditiano formado mediante reacção com n-butil-lítio em tetrahidrofurano arrefecido à temperatura de -30°C.

(t^C4^H9’ (C.H.I.SiCl

-16 8 <>

1) C (CH₃ )NJ₂P(O)N(CH₃ ) (C₃H₅) n-BuLi

2) HC1

Esquema Reaccional B

-171) Z.'(CH₃)N7₂P(O)N(CH₃(C₃H₅)

NaBH₄ >

Butilo

R'=Br >

-► 7

Esquema reaccional C

-l8Prepara-se ο ditialano hidroxilado, de fórmula geral 11, na qual representa um átomo de hidrogénio e R₂ representa um átomo de flúor, a partir do (E)l-cloro-3-fluoro-4-(2-tetrahidr£ piraniloxi)-2-buteno, de fórmula 17, de acordo com o esquema reac cional D. Prepara-se inicialmente o derivado do composto ditialano, de fórmula 18, mediante reacção do derivado clorado de fórmula 17 com o anião 1,3-ditiano formado mediante reacção com n-buti] -lítio no seio de tetrahidrofurano arrefecido à temperatura de -30°C. A eliminação subsequente do grupo protector do radical tetrahidropiraniloxi (THP) mediante tratamento com metanol e parato luenossulfonato de piridinio (PPTS) como catalisador dão origem ao álcool pretendido de fórmula geral 11.

ditialano hidroxilado de fórmula geral 11, na qual e R₂ representam, cada um, um átomo de flúor, prepara-se a partir do 4-bromo-2,3-difluoro-2-butenoato de etilo de fórmula 19, mediante reacção do anião 1,3-ditiano formado por reacção do n-butil-lítio no seio de tetrahidrofurano arrefecido à temperatura de -40°C, para se obter o composto intermédio 4-(1,3-ditia-2-ciclo-he xil)-2,3-difluoro-2-butenoato, de fórmula 20. Uma redução subseque te da função éster com hidreto de di-isobutilalumínio (DIBAL) em excesso no seio de tetrahidrofurano a uma temperatura próxima de O°C,dá origem ao álcool de fórmula geral 11 pretendido.

Prepara-se facilmente o (E)l-cloro-3-fluoro-4-(2-tetrahidrc piraniloxi)-2-buteno, de fórmula 17, a partir do ácido fluoro-maleico de fórmula 21, como se ilustra no esquema reaccional E. Con

HOOC	COOH	ch2n2	X CH3OOC COOCH3
21			22

DIBAL

-_>

1) NCSZ Sulfureto de Dimetilo

2) DHP/PPTS

Esquema Reaccional E

-20verte-se depois o ácido fluoro-maleico de fórmula 21 no dimetiléster correspondente de fórmula 22, mediante reacção com diazome tano. A redução subsequente da função éster com hidreto de di-iso. butilalumínio (DIBAL) em excesso no seio de tetrahidrofurano a ums temperatura próxima de O°C, dão origem à formação do derivado com duas funções álcool de fórmula 23. Uma conversão selectiva do gru po hidroxi mais afastado do átomo de fluor em um átomo de cloro, pode conseguir-se utilizando um ligeiro excesso molar (10%) de N-clorossuccinimida (NCS) e sulfureto de dimetilo. A protecção do outro grupo hidroxi, como derivado do radical tetrahidropiraniloxi (THP) pode conseguir-se de um modo convencional mediante reacção com di-hidropirano (DHP) e para-toluenossulfonato de piridínio (PPTS) como catalisador, obtendo-se o composto de fórmula 17 pre tendido.

Os aldeídos de fórmula geral RCHO utilizados na preparação dos compostos de acordo com a presente invenção, podem preparar-se facilmente a partir de compostos que se adquirem no comércio, como por exemplo a partir de álcoois correspondentes por simples oxida, ção utilizando clorocromato de piridínio ou reagente de Collin no seio de cloreto de metileno. Muitos dos álcoois e aldeídos são com postos conhecidos. O J. Chem. Soc., 4363, 1963 descreve o 6-dode cin-l-ol; a patente de invenção norte-americana número 4239 756 , concedida em Dezembro de 1980, descreve o (Z )-6-dodecenal; Agric. Biol. Chem. 41, 1481 (1977) descreve o (Ζ ,Z)-3,6-dodecedienal; e

-21Tetrahedron Letters , 22, 1981, p. 4729 descreve o (Z, Z, Z )-l-hi_ droxi-3,6,9-dodecatrieno e o l-hidroxi-3,6,9-dodecatrieno. Os ál^ coois olefínicos que exibem a configuração (Z),podem preparar-se, por exemplo, fazendo reagir boreto de níquel com etileno-diamina no seio de metanol ou hidrogenação etanólica dos álcoois acetilénicos correspondentes utilizando a técnica de C. A. Brown e V. K. Ahuja, descrita em Chemical Comm., 553, 1973.

O aldeído optieamente activo de fórmula 24 necessário para preparar os compostos de fórmula geral 1 na qual R representa um grupo de fórmula estrutural,

(X) pode preparar-se a partir da D-arabinose de fórmula 25 como se ilustra no esquema reaceional F. Prepara-se inicialmente o tioac^ tal de fórmula geral 26 a partir da D-arabinose utilizando a técni. ca descrita por M. Wong e G. Gray, em J. Amer. Chem. Soe., 100, 1978 p. 3548. Prepara-se depois um aldeído de sililoxi de fórmula geral 27 fazendo reagir um ditioacetal de fórmula geral 26 com óx_i do de mercúrio e carbonato de cálcio em condições de refluxo no

-22seio de uma solução aquosa de acetonitrilo. Faz-se reagir depois o aldeído de sililoxi de fórmula geral 27 com o ileto do brometo de n-prc-pilo e a trifenilfosfina de fórmula 28 formada de um modo convencional mediante reacção com uma base forte tal como o n-butil-lítio e t-butóxido de potássio no seio de um dissolvente como por exemplo tetrahidrofurano.

I

-23Reduz-se cataliticamente a sililoxiolefina resultante de fórmula geral 29 com por exemplo, hidrogénio molecular e paládio sobre carvão ccmc catalisador no seio de ácido acético, para se obter um composto de sililoxi de fórmula geral 30. Converte-se este composto de sililoxi de fórmula geral 30 em um aldeído insa. turado de fórmula geral 33 utilizando a técnica descrita por G. Just e Z. Wang em Tet. Lett., 26, 1985, p. 2993 via um diol de fórmula geral 31 e um aldeído de fórmula geral 32. A reacção do aldeído insaturado de fórmula geral 33 com o ileto da acetona-ce tal de 3,4-di-hidroxi-iodobutano descrito por P. DeClercy e R. Mijnheen em Buli. Soc. Chem. Belg., 87, 1985, p. 495 utilizando uma técnica convencional para se obter o composto diolefina de fór mula geral 34.

Uma hidrólise e uma oxidação com metaperiodato de sódio utilizando uma técnica similar à descrita para a conversão de um composto de fórmula geral 30 em um composto de fórmula geral 32, dão origem ao derivado de éter silílico de fórmula 24a que, por eliminação do grupo sililo, utilizando uma técnica convencional tal como um tratamento com ião flúor, dá origem ac aldeído di-in saturado pretendido de fórmula 24, na qual o átomo de carbono que comporta o grupo hidroxi exibe a configuração S. Uma modificação desta técnica ou modificação química do aldeído di-insaturado pode originar outros aldeídos opticamente activos pretendidos.

/ CH₃ * (24a)R=(t-C₄H₉)Si(C₅H₅)₂ (34)

OR (24) R=H

Esquema reaccional F

-25Os compostos de formula geral 1 na qual X não representa um grupo C(O)OH podem preparar-se facilmente a partir de ácidos carboxílicos utilizando qualquer técnica convencional. Por exem pio, os compostos de fórmula geral 1 na qual X representa um gru po -C(O)NH₂, preparam-se a partir do composto correspondente em que X representa um grupo -CC^H, mediante reacção com cerca de 1 equivalente molar de carbonildi-imidazol no seio de um dissolven te orgânico aprótico, de preferência no seio de diclorometano, durante um período de 1 a 7 horas, de preferência durante cerca de 4 horas. Faz-se depois reagir este produto com um largo excessc de hidróxido de amónia durante 24 a 64 horas, de preferência durante cerca de 48 horas. A separação dos compostos pretendidos de fórmula geral 1 em que X representa um grupo -C(O)NH₂ pode conseguir-se utilizando um qualquer mé.todo convencional.

Alternativamente, pode preparar-se os compostos de fórmula geral 1 na qual X representa um grupo CONH₂, convertendo primeiro o ácido em um derivado activado como por exemplo mediante reacção de um ácido carboxílico com um halogeneto de acilo, um anidrido, um anidrido misto, um éster alquílico, um éster fenílico eventua.1 mente substituído, um éster tioalquílico , um éster tiof enílico , urr acil-imidazol ou outro similar. Faz-se reagir depois o derivado activado com amoníaco ou com uma solução aquosa de amoníaco, even tualmente no seio de um dissolvente apropriado imiscível ou miscí. vel com a água, como por exemplo o metanol, o etanol, o diclorom^ tano ou outros similares, para se obter a amida. Esta reacção rea. liza-se a uma temperatura compreendida entre -30°C e o ponto de

-2 3-

ebulição do dissolvente ou da mistura de dissolventes utilizada, durante uma a 96 horas.

Alternativamente pode preparar-se a amida aquecendo o com posto apropriado de fórmula geral 1 na qual X representa um grupo CO₂H juntamente com amónia ou aquecendo um sal de amónio de um ácido carboxilico de fórmula geral 1. Esta reacção realiza-se na ausência na presença de um dissolvente como por exemplo o tolueno a uma temperatura compreendida entre 100° e 300°C, durante 1 a 12 horas.

Alternativamente, pode preparar-se a amida por hidrólise de um derivado de nitrilo de fórmula geral 1 na qual X representa um grupo CN, utilizando ácidos ou bases orgânicas ou inorgânicas como por exemplo o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido p-toluenossulfónico, o hidróxido de sódio, o carbonato de potássii o hidróxido de tetrabutilamónio ou outros similares. Esta reacção realiza-se no seio da água contendo eventualmente 1 a 95% de um co-dissolvente como por exemplo o metanol, o ácido acético ou o diglime, a uma temperatura compreendida entre O°C e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado, durante 1 a 96 horas. Os enten didos na matéria conhecem bem estas técnicas que se encontram des. critas, por exemplo, em Synthetic Organic Ch emistry, John Wiley e Sons, Publ., New York, p.565-590 (1953) e Compendium of Organic

Synthetic Methods, Vol. 1, Wiley-Interscience, New York, p. 20 3-2 (1971).

Os compostos de fórmula geral 1 na qual X representa um grupo lH-tetrazol-5-il podem preparar-se a partir da amida corres pondente de fórmula geral 1, na qual X representa um grupo CONHg, via um derivado de nitrilo intermédio, de fórmula geral 1 na qual X representa um grupo CN. A uma solução de um composto apropriado de fórmula geral 1 na qual X representa um grupo CONH₂, no seio de um dissolvente orgânico alcalino, de preferência piridina, adi. ciona-se de 1 mole ou um equivalente de um halogeneto de sulfonilo orgânico de preferência cloreto de p-toluenossulfonilo. Faz-se a mistura reagir durante 12 a 48 horas, de preferência durante cerca de 24 horas e verte-se a solução sobre água. Extrai-se o ni. trilo da fase aquosa com um dissolvente orgânico de preferência éter etílico e purifica-se o extracto utilizando técnicas convencionais .

Faz-se reagir depois o nitrilo isolado com um excesso, de preferência com 3 moles, de uma azida de um metal alcalino, de pre ferência azida sodica e um excesso, de preferência 3 moles, de um halogeneto de amónio, de preferência cloreto de amónio, no seio de um dissolvente polar aprótico , de preferência dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 80°C e 120°C, de preferência a 100°C, durante 16 a 48 horas, de preferência 24 horas, eventualmen te na presença de um ácido de Lewis tal como por exemplo o trifluo reto de boro. Nesta reacção, pode utilizar-se outras fontes de ião azida, como por exemplo a azida de alumínio e a azida de tri-n-bu til-estanho. Separa-se depois o produto utilizando técnicas conven cionais.

-28Alternativamente pode preparar-se os compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo lH-tetrazol-5-il mediante reacção entre um derivado de iminoéter de fórmula geral I na qual X representa um grupo C(NH)O-alquilo C₁__g e um ácido hidrazóico , de acordo com a técnica descrita na patente de invenção alemã nQ 521870. Obtém-se o derivado do iminoéter mediante tratamento de um derivado de nitrilo de fórmula geral I na qual X representa um grupo CN, com um alcanol C^__g e um ácido forte como por exemplo o ácido clorídrico ou o ácido para-toluenossulfónico. Esta reacção entre o iminoéter e o ácido hidrazóico realiza-se na presença de um dissolvente como por exemplo clorofórmio ou dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 120°C, durante 1 a 72 horas. Os derivados tetrazólicos podem obter-se também mediante reacção entre um derivado de amidina de um ácido gordo insaturado preparado por exemplo a partir de um derivado de nitrilo, de acor do com a técnica descrita em Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Publ., New York, p. 635 (1953) e ácido nitroso de acordo com a técnica descrita emAnnalen, 263, 1981, p.96 e

208, 1987, p.91. Esta reacção realiza-se no seio de água ou de um mistura aquosa e de um dissolvente orgânico apropriado como por exemplo o metanol ou o dioxano, a uma temperatura compreendida en tre O°C e 100°C durante 1 a 24 horas.

Os ésteres dos compostos de fórmula geral I, na qual X representa um grupo de fórmula geral C(O)OR^ na qual R-^ representa

um grupo alquilo (C^_g) de cadeia linear podem preparar-se utilizando uma técnica convencional por esterificação do ácido carboxi lico correspondente de fórmula geral I, na qual X representa um grupo CO₂H por tratamento com uma solução de ácido clorídrico, no seio do alcanoi inferior apropriado. Os ésteres preparam-se de pr« ferência a partir dos ácidos carboxílicos via um derivado de cloreto de ácido. Faz-se reagir o ácido com um halogeneto de fosfori lo ou de tionilo ou com penta-halogeneto de fósforo, de preferência com o cloreto de tionilo, dissolvido no seio de um dissolvente orgânico inerte, de preferência benzeno contendo vestígios de uma amida orgânica terciária, de preferência a dimetilformamida. Faz-se reagir esta mistura durante 8 a 32 horas, de preferência durai te 16 horas, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 25°C depo; do que se evapora até à secagem. Dissolve-se o resíduo, o cloreto de ácido, no seio de um dissolvente orgânico inerte e adiciona-se gota a gota, o alcanoi inferior apropriado.

Os derivados de acil-hidroxilamina, os compostos de fórmul; geral 1 na qual X representa um grupo CONHOH, preparam-se de dois modos. Primeiro converte-se o ácido de acordo com a técnica citad; antes em um cloreto de ácido ou em um éster alguílico inferior, d< preferência um éster metílico. Faz-se depois reagir o cloreto de ácido ou o éster alquílico inferior com um excesso de hidroxilanri na no seio de um dissolvente orgânico aquoso de preferência uma solução aquosa de metanol, a um pH compreendido entre 7 e 10, de preferência a um pH próximo de 9, durante 15 mn. a 6 horas, de prj ferência durante cerca de 1 hora. Separa-se depois o produto de

-30acil-hidroxilamina utilizando uma técnica convencional.

Estas acil-hidroxilaminas podem também preparar-se fazendo reagir a hidroxilamina e um derivado activado de um ácido gordo in saturado como por exemplo um halogeneto de acilo, um anidrido, um anidrido misto, um éster alquílico, um éster fenílico eventualmen. te substituído, um éster tioalquílico, um éster tiofenílico, um acil-imidazol ou outro similar. Esta reacção realiza-se no seio de um dissolvente orgânico aquoso ou no seio de um dissolvente orgâni. co tal como por exemplo o metanol, o acetonitrilo ou a acetona, a uma temperatura compreendida entre O°C e a temperatura de refluxo do dissolvente, durante uma a 48 horas. Alternativamente, pode pre parar-se as acil-hidroxilaminas mediante rearranjo catalisado por um ácido de um derivado nitro primário de fórmula geral 1, na qual X representa um grupo NOg, de acordo com a técnica descrita em Chemical Reviews, 32, 1943 p. 395. Esta reacção realiza-se no seio de um dissolvente orgânico ou de uma solução aquosa de um dissolvente orgânico, como por exemplo o metanol, o etanol ou o dioxano, a uma temperatura compreendida entre 0° e 100°C durante 1 a 24 ho ras, na presença de um ácido forte como por exemplo o ácido sulfú rico ou o ácido clorídrico. Os derivados de acil-hidroxilamina de ácidos gordos insaturados podem preparar-se também por oxidação dos derivados de oxima de fórmula geral 1, na qual X representa um grupo CHNOH , utilizando por exemplo peróxido de hidrogénio, de acordo com a técnica descrita em Chemical Reviews, 33, 1943 p.225 Esta reacção realiza-se no seio de um dissolvente como por exemplo

-31o metanol ou o diclorometano ou outro similar, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 35°C durante 1 a 6 horas.

isolamento e a purificação dos compostos e dos compostos intermédios descritos na presente invenção pode realizar-se, even tualmente, utilizando uma qualquer técnica de purificação ou de separação apropriada, como por exemplo a filtração, a extracção, a cristalização, a cromatografia por coluna, a cromatografia em ca mada fina ou a cromatografia em camada espessa ou uma associação destas técnicas. Os exemplos que a seguir se descrevem podem servir de referência para esclarecimentos específicos ou técnicas de separação ou isolamento apropriadas contudo também se podem utilizar outras técnicas de isolamento ou separação equivalentes.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de acordo com a presente invenção em que X representa um grupo CC>₂H, C(O)NHOH ou lH-tetrazol-5-il preparam-se mediante o tratamento de um ácido carboxílico, de uma acil-hidroxilamina ou de um composto tetrazólico de fórmula geral 1, com pelo menos um equivalente molar de uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que servem de exemplo são o hidróxido de sódio, o hidróxido de po tassío, o hidróxido de amónio, o hidróxido de cálcio, os alcóxidos metálicos como por exemplo o metóxido de sódio, a trimetilamina, a lisina, a cafeína ou outros similares. A reacção realiza-se no seio de água individualmente ou em combinação com um dissolvente

-32orgânico inerte miscível na água ou no seio de um dissolvente or gânico apropriado como por exemplo o metanol, o etanol ou outro similar, a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 100°C, de preferência à temperatura ambiente. Dissolventes orgâ^ nicos inertes característicos miscíveis na água, incluem o metanol, o etanol ou o dioxano. As proporções molares dos compostos de fór mula geral 1 utilizados escolhem-se de modo a fornecer a concentra ção pretendida de qualquer sal especial.

Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de sódio, de potássio, de litio, de amónio, de cálcio, de magnésio, de ferro, de zinco, de cobre, de alumínio, de ferro ou sais manganosos ou mangânicos ou outros similares. Preferem-se especialmente os sais de amónio, de potássio, de sódio, de cálcio e de magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas não tóxicas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, de aminas substituídas incluindo as aminas substituídas naturais, de aminas cíclicas e de resinas alcalinas permutadoras de iões tais como a isopropilamina, a trimetilamina, a dietiiamina, a trietilamina, a tripropilamina, a etanolamina, o 2-dimetilaminoetanol, - 2-dietilaminoetanol, a trometamina, a diciclo-hexilamina, a lisina, a arginina, a histidina, a cafeína, a procaína, a hidrabamina, a colina, a betaína, a etilenodiamina, a glucosamina, a metilglucamina, a teobromina, as purinas, a piperazina, a piperidi. na, N-etilpiperidina, as resinas poliamínicas ou outras similares. Bases orgânicas não tóxicas especialmente preferidas são a isopro pilamina, a dietiiamina, a etanolamina, a trometamina, a diciclo-33-hexilamina, a colina e a cafeína.

Os sais separam-se também utilizando técnicas convencionais. As misturas reaccionais podem, por exemplo, evaporar-se até à secagem e o sal pode depois purificar-se utilizando métodos con vencionais. Os sais dos compostos de fórmula geral 1 podem sofrer alterações mediante utilização de diferenças de solubilidade dos sais ou mediante tratamento com uma resina permutadora de iões car regada de um modo apropriado.

A quantidade de um derivado fluorado do ácido araquidónico, de acordo com a presente invenção necessária para controlar a bio_s síntese de leucotrienos sob o ponto de vista profilático ou para tratar as situações alérgicas ou inflamatórias , pode variar de um modo muito amplo de acordo com a forma galénica unitária utili zada, o período de tratamento, a idade e o sexo do doente tratado e a natureza e gravidade da doença a tratar. De um modo geral a quantidade total de ingrediente activo a administrar varia entre cerca de 1 mg/kg e 150 mg/kg e de preferência entre 3 mg/kg e 25 mg/kg. Por exemplo, um homem com o peso médio de 70 Kg necessita entre cerca de 70 mg e cerca de 10 g de composto activo por dia. A dose unitária pode conter 25 e 500 mg de ingrediente activo e pode administrar-se uma ou mais vezes por dia. O composto activo de fór. mula geral 1 pode administrar-se associado com um veículo farmacêu tico utilizando uma forma galénica convencional própria para administar por via oral, por via parentérica ou topicamente.

-34A via de administração preferida é a via oral. Para admi nistrar estes compostos por via oral os mesmos podem incluir-se em preparações sólidas ou líquidas como por exemplo cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, pós, soluções, suspensões ou emulsões. Formas galénicas sólidas podem ser por exemplo cápsulas vulgarmente cápsulas de gelatina mole ou dura contendo por exemplo agentes tensioactivos, agentes lubrificantes e veículos inertes como por exemplo a lactose, a sacarose, o fosfato de cál cio ou o amido de milho. Em um outro aspecto da presente invenção os compostos de acordo com a mesma podem comprimir-se utilizando excipientes convencionais como por exemplo a lactose, a sacarose ou o amido de milho em associação com agentes de aglutinação como por exemplo a acácia, o amido de milho ou a gelatina, agentes de desagregação gue se utilizam para facilitar a desagregação e a dissolução do comprimido depois da administração como por exemplo o amido de batata, o ácido algínico, o amido de milho e a goma guar agentes lubrificantes que se utilizam para melhorar o escoamento dos granulados a comprimir e para prevenir a adesão do material a comprimir à superfície dos punções como por exemplo o talco, o ácido esteárico, o estearato de magnésio, o estearato de cálcio ou o estearato de zinco, agentes corantes, e agentes edulcorantes que se utilizam para reforçar as qualidades estéticas dos comprimi, dos e torná-los mais aceitáveis para o doente. Excipientes apropriados para utilizar em formas galénicas líquidas para administrar por via oral incluem diluente como por exemplo a água e álcoois por exemplo o etanol, o álcool benzilico, álcoois polietilénicos eventualmente adicionados de agentes tensioactivos, de agentes suspensores ou de agentes emulsionantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem tam bém administrar-se por via parentêrica, isto é , por via subcutânea, por via endovenosa, por via intramuscular ou por via intra peritoneal sob a forma de doses injectáveis do composto em um diluente aceitável sob o ponto de vista fisiológico com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido ou uma mistura de líquidos estéreis como por exemplo a água, uma solução saturada de cloreto de sódio, uma solução aquosa de dextrose ou soluções de açúcar relacionados, um álcool como por exemplo o etanol, o isopropanol ou o álcool hexadecílico, glicóis como por exemplo o propilenoglã. col ou o polietilenoglicol, glicerol-cetais como por exemplo o 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanol, éteres como por exemplo o po. li-(etilenoglicol) 400, um óleo, um ácido gordo, um éster ou um glicérido de um ácido gordo ou um glicérido de um ácido gordo ace tilado eventualmente adicionado de um agente tensiactivo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como por exemplo um sabão ou um detergente, um agente suspensor como por exemplo a pectina, carbo. no, a metilcelulose, a hidroxipropilcelulose ou a carboximetilcelulose ou agentes emulsionantes ou outros adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplo de óleos que se podem utilizar nas composições para administrar por via parentêrica de acordo com a presente invenção, são de origem animal, vegetal ou

-36sintética ou derivam do petróleo como por exemplo o óleo de amen doim, o óleo de soja, o óleo de sésamo o óleo de algodão, o óleo de milho, o azeite, a vaselina e o óleo mineral. Ácidos gordos apropriados incluem o ácido oleico, o ácido esteárico ou o ácido isoesteárico. Ésteres de ácidos gordos apropriados são por exemplo o oleato de etilo ou o miristato de isopropilo. Sabões apro priados incluem sais gordos de trietanolamina, de amónio ou de me tais alcalinos e detergentes apropriados incluem detergentes catió nicos como por exemplo halogenetos de dimetil-dialquil-amónio, ha. logenetos de alquil-piridínio e acetatos de alquilaminas; detergentes aniónicos como por exemplo sulfonatos de alquilo, arilo e de olefinas, sulfatos de alquilo, olefinas, éteres e monoglicéri. dos e sulfosuccinatos; detergentes não iónicos como por exemplo óxidos gordos de amina, alcanolamidas de ácidos gordos e copolíme^ ros de polioxietilenopolipropileno; e detergentes anfotéricos como por exemplo alquil-beta-aminopropionatos e sais de amónio quaternário de 2-alquilimidazolina bem como as suas misturas. As com posições para administrar por via parentérica de acordo com a presente invenção contêm normalmente uma quantidade compreendida entre cerca de 0,5% e cerca de 25% em peso de ingrediente activo em solução. Agentes conservantes e tampões podem também utilizar-se vantajosamente. Para minimizar ou eliminar a irritação no s_í tio a injectar, estas composições podem conter um agente tensiacti vo não iónico que comporta um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) compreendido entre cerca de 12 e cerca de 17. A quantidade de *3

-37agente tensioactivo nestas composições varia entre cerca de 5% e cerca de 15% em peso. 0 agente tensioactivo pode ser um só compo. nente exibindo o HLB citado antes ou pode ser uma mistura de 2 ou mais componentes com o HLB pretendido. Como exemplo de agentes tensioactivos utilizados nas composições para administrar por via parentérica podemos citar os ésteres dos ácidos gordos e de polietileno-sorbitano como por exemplo o monooleato de sorbitano e os conjuntos de peso molecular elevado de óxido de etileno com uma base hidrofóbica formada pela condensação de óxido de propileno com propilenoglicol.

Aerossóis ou composições para administrar sob a forma de spray contendo os compostos de acordo com a presente invenção po. dem aplicar-se sobre a pele ou sobre as membranas da mucosa. Estas composições podem conter um sólido micronizado ou uma solução de um composto de fórmula geral 1 e podem conter também dissolven tes, tampões, agentes tensioactivos, perfume, agentes antimicrobianos, agentes antioxidantes ou agentes propulsores. Estas compo. sições podem aplicar-se utilizando um agente propulsor sob pres. são ou podem- utilizar-se utilizando um recipiente de plástico com pressível apropriado para atomização, um nebolizador ou um atomizador sem utilizar um propulsor gasoso. Como aerossol preferido ou composição para aplicar sob a forma de spray considera-se um spray nasal.

ingrediente activo pode também administrar-se utilizando um sistema de libertação controlada através do qual o composto de

-38fórmula geral 1 é gradualmente libertado a uma velocidade unifor me e controlada a partir de um veículo gue sofre bio-erosão ou um veículo inerte mediante uma difusão, osmose ou uma desagregação de um veículo durante o período de tratamento. Uma libertação con trolada do fármaco a partir dos sistemas gue transportam o compos to pode apresentar-se sob a forma de um emplastro ou de uma ligadura que se aplica na pele ou nas membranas da boca, sub-linguais ou intranasais, ou de um dispositivo ocular colocado no canto do olho, ou de um comprimido ou cápsula que sofre erosão gradual ou de um reservatório gastrointestinal que se administra por via oral

Uma administração que utiliza estes sistemas de libertação controlada permite expor os tecidos do corpo constantemente, durante um período de tempo controlado, a uma dose eficaz sob o pon to de vista profilático ou terapêutico, de um composto de fórmula geral 1. A dose unitária do composto administrado utilizando um sistema de libertação controlada aproxima a quantidade de uma dose diária eficaz multiplicada pelo número máximo de dias durante os quais o veículo permanece sobre ou no corpo do hospedeiro. 0 veículo de libertação controlada pode apresentar-se sob a forma de sólido ou de uma matriz porosa ou de um reservatório e pode prepat rar-se a partir de um ou mais polímeros sintéticos ou naturais in eluindo celulose eventualmente modificada, amido, gelatina, colagénio, borracha, poliolefinas, poliamidas, poliacrilatos, poliálcoois, poliéteres, poliésteres, poliuretanos, polissulfonas, polis, siloxanos e poliamidas bem como as misturas e os copolimeros des. tes polímeros. Os compostos de fórmula geral 1 podem incorporar-se

em veículos de libertação lenta sob uma forma pura ou podem dis. solver-se em um qualquer veículo sólido ou líquido apropriado incluindo o polímero que forma o veículo de libertação controlada

EXEMPLO 1

Preparação do ácido 5-fluoro-5,8,14-eico5atrienóico composto do título prepara-se a partir do ácido fluoro maleico do seguinte modo:

IA. Preparação do éster dimetílico do ácido fluoromaleico

A temperatura de 0 C e no seio de eter esterificou-se 37,14 g (0,277 mole) de ácido fluoromaleico utilizando um excesso de uma solução etérea 0,5M de diazometano até à observação de uma coloração amarelo estável. A evaporação do dissolvente deu origem a 44,71 g (rendimento de 99,5%) do diéster puro sob a forma de um óleo.

RMN (H¹, CDC1₃, 60 MHz): 3,78 (s,3),

3,86 (s,3), 6,06 (d, J_u„= 15,5 Hz, 1).

Hf

1Β.

Preparação de -(E) 1,4-di-hidroxi-2-fluoro-2-buteno

-40A uma solução contendo 20 g (0 ,123 mole) do diéster prepara, do de acordo com a técnica descrita no exemplo IA, em 250 ml de tes trahidrofurano anidro e arrefecida até à temperatura de -10 °C, adi, cionou-se, gota a gota, numa atmosfera de árgon, hidreto de alumí. nio e di-isobutilo 1,2M em 568 ml de hexano conservando a tempera, tura da mistura reaccional a O°C. Agitou-se a mistura à temperatura de O°C durante 1 hora e depois durante mais 1 hora à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura novamente até à temperatura de O°C e adicionou-se, gota a gota, 25 ml de metanol para destruir o excesso de hidreto de alumínio e di-isobutilo. Provocou-se depois a precipitação dos sais de alumínio mediante a adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio até à obtenção de um pro, duto filtrável. Separou-se o sólido cinzento esbranquiçado e lavou -se o bolo húmido resultante com acetato de etilo contendo 10% de metanol. Evaporou-se os dissolventes a pressão reduzida. Fez-se uma cromatografia do óleo resultante sobre gel de sílica utilizan do como agente de eluição acetato de etilo puro. Obteve-se 5,4 g (rendimento de 41%) do diol sob a forma de um óleo.

RMN (H¹, CD₃OD, 360 MHz): 4,13 (dd, J_HH=8 Hz, J_Hp=l,f Hz, 2), 4,23 (d, J_Hp=21 Hz, 2), 5,43 (dt, J_Hp=20 Hz, J_HH=8 Hz,l).

5·

-411C. Preparação de (E)-l-cloro-3-fluoro-4-(2-tetrahidropiraniloxi)-2-buteno

A uma solução de 2,76 g (18 mmoles) de N-clorossuccinimida em 80 ml de cloreto de metileno adicionou-se, até à temperatura de O°C, 1,32 ml (18 mmoles) de sulfureto de dimetilo e agitou-se a mistura durante 15 mn.à temperatura de o°C. Adicionou-se depois gota a gota uma mistura de 1,74 g (16,4 mmoles) de diol preparado de acordo com a técnica descrita no exemplo IB, em 40 ml de clore. to de metileno, previamente arrefecida à temperatura de -25°C. Arrefeceu-se a mistura sucessivamente durante 30 mn. à temperatura de -25°C, 3 horas à temperaturas de O°C e finalmente 30 mn. à temperatura ambiente. Adicionaram-se 3 ml (32,8 mmoles) de di-hidropirano e 430 mg (1,6 mmole) de para-toluenossulfonato de piridínio. Agitou-se depois a mistura à temperatura ambiente durante toda a noite. Lavou -se a mistura reaccional com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Uma filtração e uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano e acetato de etilo (9:1) originou 2,69 g (rendimento de 79%) do composto do título sob a forma de um óleo.

RMN (H¹, CDC1₃, 60 MHz): picos-característicos 4,15 (dd, J_hh=8 Hz, Hz,2), 4,23 (d, J_gF=20 Hz,2), 4,68 (s lar go, 1), 5,55 (dt, J_HH=8 Hz J_HF=20 Hz, 1).

1D.

Preparação de (Ε )-1-(1,3-ditia-2-ciclo-hexil)-3-fluoro-4-(2-tetra-hidropiraniloxi)-2-buteno

-42A uma solução de 1,55 g (12,9 mmoles) de 1,3-ditiano em 60 ml de tetrahidrofurano arrefecida até à temperatura de -30°C, adi. cionou-se gota a gota 9,77 ml (12,9 mmoles) de uma solução 1,32M de n-butil-lítio em hexano e agitou-se a mistura à temperatura de -30°C durante 30 mn. Arrefeceu-se depois a mistura até à temperatu ra de -40°C e adicionou-se gota a gota 2,69 g (12,9 mmoles) do cio reto preparado de acordo com a técnica descrita no exemplo 1C em 10 ml de tetrahidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 mn. à temperatura de -40°C e durante 2 horas à temperatura de 0°C. A reacção cessou por acção de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e evaporou-se o tetrahidrofurano a pressão redu zida. Diluiu-se o resíduo com éter e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica uti lizando como agente de eluição uma mistura de hexano e acetato de etilo (8:2) originou 3,34 g (rendimento de 90%) do ditialano do título sob a forma de um óleo.

RMN H^ , CDClg, 60 MHz) picos característicos: 4,00 (t, J_hh=7 Hz,1), 4,21 (d, J_hf=20 Hz, 2), 4,7 (pico largo, 1), 5,40 (dt, J_hf=20 Hz, J_hh=8 Hz, 1).

ΙΕ.

Preparação de (Ε)-1-(1,3-ditia-2-ciclohexil)-3-fluoro-4-ol-2-buteno

Dissolveu-se em metanol o derivado tetrahidropiranílico pre parado no exemplo 1D. Adicionou-se 0,3 g (1,2 mmoles) de p-tolueno, sulfonato de piridínio e agueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 2,5 horas. Evaporou-se o metanol a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em-éter e lavou-se com água. Secou-se a-fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica ut_i lizando como agente de eluição uma mistura de hexano e acetato de etilo (1:1) originou 2,11 g (rendimento de 91%) do álcool do títu lo sob a forma de cristais brancos. A recristalização no seio de uma mistura de hexano e éter originou amostras analiticamente pu-

ras.	P.f. 33,5°-34,5°C.
RMN	(h\ CDC13, 60 MHz) picos caracteristicos: 4,0 (t,
4,18	(d, Jhf=20 Hz, 2), 5,25 (dt, JHF=20 Hz, JHH=S Hz, 1).
Análise elementar para cgH]_3FOS2: calculado C, 46,13; H,

encontrado:C, 46,28; H, 6,01.

IF.

Preparação de (E)-4-cloro-l-(1,3-ditia-2-ciclo-hexil)-3-

-44-fluoro-2-buteno

Dissolveu-se 1,9 g (9,13 mmoles) do álcool preparado no exemplo 1E, em 70 ml de cloreto de metileno anidro. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de O°C e adicionou-se 1,23 g (9,2 mmoles) de 1-cloro N,N',2-trimetilpropenilamina. Agitou-se a mistura numa atmosfera de árgon durante 15 mn. Evaporou-se o cloreto de metile no a pressão reduzida. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano e aceta^ to de etilo (9:1) originou 1,98 g (rendimento de 96%) do cloreto do título.

RMN (H¹, CDClg, 60 MHz) picos característicos: 4,13 (d, JHF =21 Hz, 2), 5,36 (dt, JHF = 18 Hz JHH =8 Hz, 1)

1G. Preparação de (E)-7-(1,3-ditia-2-ciclohexil)-5-fluoro-5-heptenal

A uma solução de 1,5 g (7,32 mmoles) de N-alil-N, Ν',N -pentametil-fosforamida em 21 ml de tetrahidrofurano arrefecida até à temperatura de -78°C, adicionou-se gota a gota 5,55 ml

-45(7,32 mmoles) de uma solução 1,32M de n-butil-lítio em hexano. Agj. tou-se a mistura numa atmosfera de árgon à temperatura de -78°C du rante 1 hora. Ã solução cor-de-laranja resultante adicionou-se gota a gota o cloreto preparado no exemplo IF em 10 ml de tetrahidro furano, à temperatura de -78°C. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de -78°C, agueceu-se depois até à temperatura de O°C durante 2 horas e agitou-se durante 30 mn. à temperatura de O°C. Interrompeu-se a reacção com uma solução aquosa saturada de clorjs to de amónio e evaporou-se o tetrahidrofurano a pressão reduzida. Diluiu-se o óleo resultante com cloreto de metileno e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Uma filtração e concentração a pressão reduzida originou um óleo. Dissolveu-se este óleo em 36,5 ml de éter e agitou-se à temperatura ambi. ente durante 2 horas com 36,5 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com água, secou -se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida obtendo-se 1,45 g de um óleo. Uma cromatografia rápida so. bre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo e hexano (25:75), originou 1,014 g (rendimento de 56%) do aldeído pretendido, sob a forma de um óleo.

RMN (h\ CDCl^, 60 MHz) picos característicos: 4,01 (t, J_hh=7Hz, 1) 5-,13 (dt, J_hf=21 Hz, J_hh=7 Hz, 1), 9,4 (t, J_HH=1 Hz, 1).

1Η.

Preparação de (E)-7-(1,3-ditia-2-ciclo-hexil)-5-fluoro-5-heptenol

Dissolveu-se em 20 ml de metanol 0,937 g (3,77 mmoles) do aldeído preparado no exemplo 1G e arrefeceu-se até à temperatura de O°C. Adicionou-se 0,0 71 g (1,87 mmoles) de hidreto de boro e sódio e agitou-se a mistura durante 30 mn. . Adicionou-se acetona para reagir com o excesso de hidreto de boro e sódio e acidificou -se depois a mistura reaccional com ácido acético. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com éter e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida obtendo-se o compo£ to do título sob a forma de um óleo, com um rendimento aprecíavel. RMN (h\ CDCl^, 60 MHz) picos caracteristicos 4 (t, Hz,l),

5,1 (dt, J =21 Hz, J_uu=8 Hz, 1). ti Jf titi

II. Preparação de (Ε)-1(t-butil-difenilsilioxi)-7-(1,3-ditia-2-ciclo-hexil)-5-fluoro-5-hepteno

A uma solução de 2,15 g (9,26 mmoles) do álcool preparado no exemplo 1H, em 50ml de cloreto de metileno, adicionou-se 2 ml (14,3 mmoles) de trietilamina, 2,65 ml (10,2 mmoles) de t-butil-difenilclorossilano e 45 mg de dimetilaminopiridina. Agitou-se a mistura

-47durante toda a noite à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional uma vez com água e secou-se depois sobre sulfato de só dio. Uma filtração e uma evaporação a pressão reduzida originou um óleo. Uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo e hexano (8:92), originou 4,12 g (rendimento de 94%) do éter silílico pretendido, sob a forma de um óleo.

RMN (h\ CDCl^, 60 MHz) picos característicos 1,06 (s,9), 3,96 (t, J_hh=7 Hz, 1), 5,06 (dt, J_HF=21 Hz J_HH=8 Hz, 1), 7,23 a 7,80 (m,10 ) .

1J. Preparação de (E)-8-(t-butil-difenilsililoxi)-4-fluoro-3-octenol

A uma suspensão de 0,44 g (2,97 mmoles) de tetrafluoroborato de trimetiloxónio em 15 ml de cloreto de metileno anidro adicionou

-se , à temperatura ambiente, 1,45 g (2,97 mmoles) do ditialano preparado no exemplo II e agitou-se a mistura durante 1 hora. Ad_i cionou-se depois 5 ml de uma mistura de acetona e água (9:1) contendo 0,6 g (5,94 mmoles) de carbonato de cálcio e agitou-se a mis. tura durante toda a noite à temperatura ambiente. Separou-se o pre. cipitado por filtração e diluiu-se com uma solução saturada de

-48cloreto de sódio depois do que se extraiu a mistura três vezes com éter. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, fil trou-se e concentrou-se a pressão reduzida obtendo-se um óleo. Dissolveu-se o óleo resultante em 10 ml de etanol e adicionou-se 56 mg (1,48 mmoles) de hidreto de boro e sódio. Agitou-se a mistura durante 30 mn. à temperatura de O°C. Fez-se reagir o excesso de hidreto de boro e sódio com acetona, acidificou-se a mistura com ácido acético e concentrou-se a pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com água e extraiu-se três vezes com éter. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se concentrou-se a pressão reduzida obtendo-se um óleo. Uma cromatografia rápida so_ bre gel de sílica e uma eluição com uma mistura de acetato de eti lo e hexano (28:72) originou 0,813 g (rendimento de 74%) do composto do título sob a forma de um óleo.

RMN (H¹, CDCl^, 60 MHz) picos característicos: 1,06 (s, 9), 3,4 a

3,8 (m, 4), 5,0 (dt, J_HfI=21 Hz, J_HH=8 Hz,l), 7,2 a 7,76 (M, 10).

1L. Preparação de (E)-7-(t-butil-difenilsililoxi)-4-fluoro-1-mesiloxi-3-octeno

A uma solução de 0,813 g (2,03 mmoles) do álcool preparado no exemplo 1J, em 10 ml de cloreto de metileno anidro contendo 0 ,43 ml (3,05 mmoles) de trietilamina arrefecida até à temperatura de -10°C, adicionou-se gota a gota 0,2 ml (2,23 mmoles) de cloreto de

-49mesilo. Agitou-se a mistura durante 15 mn. à temperatura de -10°C depois do que se aqueceu até à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional três vezes com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão redu zida obtendo-se o mesilato pretendido sob a forma de um óleo que se utilizou tal e qual.

RMN (h\ CDClg, 60 MHz) -picos característicos: 1,06 (s, 9), 2,09 (s, 3), 4,1 (t, J_hh=7, Hz, 2), 4,96 (dt, J_Hp=20 Hz, J_HH=8 Hz, 1), 7,16 a 7,83 (m, 10).

1M. Preparação de (E)-l-bromo-8-(t-butil-difenilsililoxi)-4-fluoro-3-octeno

A uma solução de 0,985 g (2,03 mmoles) do mesilato prepa rado no exemplo IL, em 50 ml de benzeno, adicionou-se 4,2 g de Amberlyst-A-26 sob a forma de iões bromo e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante toda a noite com agitação. Uma filtração e evaporação a pressão reduzida originou 0 ,86 g de um óleo. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando co mo agente de eluição uma mistura de hexano e acetato de etilo (98:2), originou 0,825 g do brometo do título, sob a forma de um óleo.

RMN (h\ CDC1₃, 60 MHz) picos característicos: 1,06 (s, 9), 3,25 (t, J_HH=7 Hz, 2), 3,66 (m,2), 5,0 (dt, J_HF=21 Hz, J_HH=8 Hz, 1), 7,2 a 7,7 (m,10

-501Ν. Preparação do brometo de (E)-8-(t-butil-difenilsililoxi)-4-fluoro-3-octeniltrifenil-fosfónio

Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 48 horas uma mis. tura de 0,825 g (1,78 mmoles) do brometo preparado no exemplo 1M e 0,61 g (2,31 mmoles) de trifenilfosfina em 10 ml de acetonitrilo anidro. Uma evaporação do dissolvente a pressão reduzida e uma cro matografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno e metanol (9:1), originaram 0,982 g (rendimento de 81%) do brometo de fosfónio pretendido, sob a forma de uma espuma.

10. Preparação do brometo de (E)-1-(t-butil-difenilsililoxi)-5-fluoro-5,8 ,14-eicosatrieno

A uma solução de 0,15 ml (1,08 mmoles) de di-isopropilamina em 10 ml de tetrahidrofurano, arrefecida até à temperatura de -78°C, adicionou-se gota a gota 0,68 ml (1,08 mmoles) de uma solução 1,6M de n-butil-lítio em hexano. Aqueceu-se a mistura até à temperatura de -10°C e arrefeceu-se novamente até à temperatura de -78°C. Gota a gota adicionou-se 0,787 g (1,08 mmoles) do brometo de fosfónio preparado no exemplo IN, em 4 ml de tetrahidrofurano e agitou-se a

-51mistura durante 30 mn. à temperatura de -78°C. Adicionou-se 0,5 ml de triamida do ácido hexametilfosfónico e aqueceu-se a mistura reac cional até à temperatura de -30°C. Adicionou-se gota a gota 0,187 g (0,97 mmole) de (Z)-3-dodecenal em 2 ml de tetrahidrofurano e agi. tou-se a mistura durante 2 horas à temperatura de -30°C e durante 30 mn. à temperatura de 0°C. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e evaporou-se o tetrahidrofurano a pres. são reduzida. Tratou-se o resíduo com água e extraíu-se três vezes com éter. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com água e secou-se sobre sulfato de sódio. Uma filtração e evaporação do dissolvente originou um óleo. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica uti. lizando como agente de eluição uma mistura de hexano e benzeno (9:1), originou 298 mg (rendimento de 56%) do trieno pretendido.

RMN (h\ CDC1₃, 60 MHz) picos característicos: 3,65 (m, 2), 4,66 a 5,60 (m,5), 7,16 a 7,86 (m, 10).

IP. Preparação de 5-fluoro-5,8,14-eicosatrienol

A uma solução de 237 mg (0,43 mmole) do éter silílico prepa.

rado no exemplo 10, em 5 ml de tetrahidrofurano, adicionou-se 20 5 mg (0,65 mmole) de fluoreto de tetra-n-butil-amónio trihidratado.

Agitou-se a mistura a temperatura ambiente durante 2 horas. Evapo.

rou-se o dissolvente a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em

cloreto de metileno, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de sódio. Uma filtração e concentração a pressão reduzida origi nou um óleo. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo e benzeno (15:95), originou 119 mg (rendimento de 88%) do álcool pretendido sob a forma de um óleo.

RMN (h\ CDC1₃, 360 MHz) picos característicos: 2,32 (dm, J_HF=21,6 Hz, 2) 2,72 (t, J_hh=7 Hz, 2), 3,73 (m,2), 5,09 (dt, J =21,6 Hz, J_HH=⁸ Hz, 1), 5,39 (m,4) .

1.Q. Preparação do ácido 5-fluoro-5,8,14-eicosatrienóico

A uma solução de 119 mg (0,38 mmole) do álcool preparado no exemplo IP em 3 ml de acetona arrefecida até à temperatura de O°C, adicionou-se gota a gota reagente de Jones 2,67M durante mais de 15 mn. até à obtenção de uma cor-de-laranja estável. Agitou-se a mistura durante 15 mn. à temperatura de O°C. Fez-se reagir o excesso de reagente de Jones com isopropanol. Evaporou-se a acetona a pressão reduzida sem aquecimento. Tratou-se o resíduo com água e extraíu-se três vezes com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida obtendo-se 90 mg de um oleo. Uma cromatografia

-53rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo e benzeno (15:85), originou 55 mg (rendimento de 45%) de ácido puro.

RMN (H¹, CDClg, 360 MHz): 0,87 (t, J_HH=6,92 Hz, 3), 1,245 a

1,45 (m, 20), 1,86 (quint, J_uu=7,25 Hz, 2), 2,01 (m,6), 2,16 cl cl (dt, J_HF=22 Hz, J_HH = 7,28 Hz, 2), 2,4 (t, J_HH=7,41 Hz,2),2,64 (t, J_HH=7,52 Hz, 2), 5,06 (dt, J_HF=21,5 Hz, J_HH=8 Hz, 1),

5,24 a 5,44 (m,4).

EXEMPLO 2

Preparação do ácido 6-fluoro-5,8,14-eicosatrienóico

O composto do título preparou-se a partir do (E)-l-cloro-3-fluoro-4-(2-tetra-hidropiroxiloxi)-2-buteno.

2A . Preparação do (E)-6-fluoro-7-(2-tetra-hidropiraniloxi)-5-heptenal

A uma solução de 2,50 q (11,99 mmoles) de N-alil-N,N'N'' -pentametilfosforamida em 30 ml de tetrahidrofurano, arrefecida até à temperatura de -78°C, adicionou-se gota a gota 7,74 ml

-54(11,93 mmoles) de uma solução 1,55M de n-butil-lítio em hexano. Agitou-se a mistura numa atmosfera de árgon à temperatura de -78°C durante 1 hora. A solução cor-de-laranja resultante adicio nou-se gota a gota à temperatura de -78°C o cloreto preparado no exemplo 1C em 15 ml de tetrahidrofurano. Agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura de -78°C depois do que se aqueceu até à temperatura de 0°C durante 2 horas e se agitou durante 1 hora à temperatura de 0°C. A reacção cessou com uma solução aquosa sa turada de cloreto de amónio e evaporou-se o tetrahidrofurano a pressão reduzida. Diluiu-se o óleo resultante com cloreto de meti, leno e lavou-se com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Uma filtração e concentração a pressão reduzida originou um óleo que se dissolveu em 60 ml de éter e se agitou 'a temperatura ambiente durante 2 horas com 60 ml de uma solução aquo. sa 2N de ácido clorídrico. Lavou-se a fase orgânica duas vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida obtendo-se 2,10 g de um óleo. 0 espectro de RMN da mistura bruta mostrou que a maior parte do THP foi cindido A uma solução do óleo bruto em 100 ml de cloreto de metileno adicionou-se 2,1 ml de di-hidropirano e 0,236 g de paratoluenossulfo. nato de piridínio e agitou-se a mistura durante toda a noite à tem peratura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Uma filtração e concen tração a pressão reduzida originou 3 g de um óleo. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição

-55uma mistura de acetato de etilo e hexano (25:75), originou 1,74 g (rendimento de 64%) de aldeído sob a forma de um óleo.

RMN (H^, CDClg, 360 MHz) picos característicos: 4,18 (AB parte de um sistema ABX, J =13 Hz, J_u „=20,5 Hz, J_u „=24,6 Hz,2), ^HA^HB ^ha^{f h}b^f

4,68 (t, J_hh=3,4 Hz,1), 5,25 (dt, J_HH=8,2 Hz, J_HF=20,4 Hz, 1),

9,77 (t, J_hh=1,5 Hz 1).

2B. Preparação do (E)-6-fluoro-7-d2-tetra-hidropiraniloxi)-5-heptanol

Dissolveu-se 1,34 g (7,56 mmoles) do aldeído preparado no exemplo 2A, em 20 ml de metanol e arrefeceu-se até à temperatura de 0°C. Adicionou-se 0,143 g (3,78 mmoles) de hidreto de boro e sódio e agitou-se a mistura durante 30 mn. Adicionou-se acetona p£ ra reagir com o excesso de hidreto de boro e sódio. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Diluíu-se o resíduo com éter e lavou-se com água.Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de s£ dio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida obtendo-se 1,66 g de um álcool puro sob a forma de um óleo que se utilizou na fase seguinte tal e qual.

-562C. Preparação de (E)-l-(t-butil-difenilsilioxi)-6-fluoro-7(2-tetra-hidropiraniloxi)-5-hepteno

A uma solução de 1,66 g (7,15 mmoles) do álcool preparado no exemplo 2B, em 50 ml de cloreto de metileno anidro, adicionou-se 1,7 ml (11,34 mmoles) de trietilamina, 1,7 ml (8,31 mmoles) de t-butil-difenilclorossilano e 40 mg de dimetilaminopiridina. Agitou-se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaceional uma vez com água e secou-se depois sobre sulfato de sódio. Uma filtração e uma evaporação a pressão reduzida originaram um óleo. A cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo e hexano (10:90), originou 2,87 g do éter silílico sob a forma de um óleo.

2D. Preparação de (E)-l-(t-butil-difenilsililoxi)-6-fluoro-5-hepteno-7-ol

Dissolveu-se em metanol 2,26 g (4,8 mmoles) do derivado tetrahidropiranílico preparado no exemplo 2C. Adicionou-se 30 mg de tetrabutil-1,3-di-isotiocianatodistanoxano e aqueceu-se a mis tura à temperatura de refluxo durante 24 horas. Evaporou-se o me tanol a pressão reduzida. Dissolveu-se o residuo em éter e lavou-se

-57em água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano e acetato de etilo (2:8), originou 1,65 g (rendimento de 92%) do álcool sob a forma de um óleo.

2E. Preparação de (E)-7-bromo-(t-butil-difenilsililoxi)-6-fluoro-5-hepteno

Dissolveu-se 1,1 g (2,85 mmoles) do álcool preparado no exemplo 2D em 20 ml de cloreto de metileno anidro. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de O°C e adicionou-se 0,51 g (2,85 mmoles) de 1-bromo,Ν,Ν',2-trimetilpropenilamina. Agitou-se a mis. tura numa atmosfera de árgon durante 15 mn. Evaporou-se o cloreto de metileno a pressão reduzida. Uma cromatografia rápida sobre gel se sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de he xano e acetato de etilo (95:3) originou 1,24 g (rendimento de 98%) do brometo pretendido, sob a forma de um óleo.

RMN (H¹, CDC1₃, 60 MHz) picos característicos: 1,05 (s,9), 3,65 (m,2), 3,91 (d, J_Hp=22 Hz, 2), 5,23 (dt, J_Hp=19 Hz, J_HH=7,5 Hz,l),

7,26 a 7,78 (m, 10 ).

-582F. Preparação de (Ε)-1(t-butil-difenilsililoxi)-7-(1,3-ditia-2-ciclohexil)-6-fluoro-5-hepteno

A uma solução de 0,365 g (3,04 mmoles) de ditialano em 50 ml de tetrahidrofurano arrefecida até à temperatura de -30°C adi. cionou-se gota a gota 2 ml (3 mmoles) de uma solução 1,5M de n-bu til-lítio em hexano e agitou-se a mistura à temperatura de -30°C durante 30 mn. Arrefeceu-se depois a mistura até à temperatura de -40°C e adicionou-se gota a gota 1,24 g (2,76 mmoles) do brometo preparado no exemplo 2E, em 10 ml de tetrahidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 mn. à temperatura de -40°C e durante 2 horas à temperatura de O°C depois do que se fez cessar es ta mesma reacção com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e se evaporou o tetrahidrofurano a pressão reduzida. Diluiu -se o resíduo com éter e lavou-se com água. Secou-se a camada o£ gânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pres são reduzida. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utili. zando como agente de eluição uma mistura de hexano e acetato de etilo (95:5) originou 0,524 g (rendimento de 40%) do ditialano pretendido sob a forma de um óleo.

RMN (h\ CDCl^, 60 MHz) picos característicos: 1,03 (s,9),

3,61 (m,2), 4,23 (t, J_HH=7,5 Hz,l), 5,3 (dt, J_Hp=21 Hz,

J_hh=7,5 Hz, 1), 7,16 a 7,83 (m, 10).

2G. Preparação de (E)-8-(t-butil-difenilsililoxi)-3-fluoro-3-octenol

A uma solução de 0 ,424 g (0 ,86 mmoles) de ditialano prepa. rado no Exemplo 2F, em 4 ml de cloreto de metileno, adicionou-se à temperatura ambiente 0,125 g (0,86 mmoles) de tetrafluoroborato de trimetiloxónio e agitou-se a mistura durante 1 hora. Adicionou -se depois 2 ml de uma mistura de acetona e água (9:1) contendo 0,172 g (1,72 mmoles) de carbonato de cálcio e agitou-se a mistu ra durante toda a noite à temperatura ambiente. Separou-se o pre cipitado por filtração e diluiu-se depois com uma solução satura, da de cloreto de sódio e extraíu-se a mistura três vezes com éter Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida obtendo-se um óleo gue se dissolveu em 5 ml de etanol e ao gual se adicionou 19 mg (0,50 mmole) de hidreto de boro e sódio. Agitou-se a mistura durante 30 mn. à tem. peratura de O°C. Fez-se reagir o excesso de hidreto de boro e só_ dio com acetona, acidificou-se a mistura com ácido acético, e con centrou-se a pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com água e ex. traiu-se 3 vezes com éter. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida obtendo-se um óleo. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo e hexano (25:75) originou 0,168 g (rendimento de 49%) do álcool

-60pretendido, sob a forma de um óleo.

2H. Preparação de (E)-l-bromo-8-(t-butil-difenilsililoxi)-3-fluoro-3-octeno

Dissolveu-se 0,168 g (0,42 mmole) do álcool no exemplo 2G em 5 ml de cloreto de metileno anidro. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de O°C e adicionou-se 75 mg (0,42 mmole) de 1-bromo-N,N*,2-trimetilpropenilamina. Agitou-se a mistura numa atmosfera de árgon durante 30 mn. Evaporou-se o cloreto de metileno a pressão reduzida. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano e acetato de etilo (95:5), originou 0,112 g (rendimento de 5 7%) do brometo pres tendido, sob a forma de um óleo.

RMN (H^, CDCl^ , 60 MHz) picos característicos: 1,0 5 (s,9), 2,66 (dt, J_HF=21 Hz, J_hh=7 Hz, 2), 3,40 (t, J_HH=7 Hz, 2), 3,61 (m, 2),

5,1 (dt, J_hf=22 Hz, J_HH=7,5 Hz, 1), 7,16 a 7,76 (m, 10).

21. Preparação de brometo de (E)-8-(t-butil-difenilsililoxi)-3-fluoro-3-octenil-trifenil-fosfónio

Agueceu-se à temperatura de refluxo durante 48 horas uma mistura de 0,112 g (0,24 mmole) do brometo preparado no exe.mplo 2H e 0,083 g (0,31 mmole) de trif enilf osf ina em 5 ml de acetonitrilo anidro. Uma evaporação do dissolvente a pressão reduzida, uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agen te de eluição uma mistura de cloreto de metileno e metanol (9:1) originou 0,097 g (rendimento de 56%) do brometo de fosfónio pretendido sob a forma de uma espuma.

RMN (h\ CDCl^, 90 MHz) picos característicos: 1,0 (s, 9), 3,6 (t, J_hh=6Hz), 3,76 a 4,16 (m, 2), 4,96 (dt, J^_F=21 Hz, J^_H=7,5 Hz, 1) , 7,23 a 8 ,05 (m, 25) .

>

2J. Preparação de (E)-1-(t-butil-difenilsililoxi)-5-fluoro-5,8, 14-eicosatrieno

A uma solução de 0,02 ml (0,14 mmole) de di-isopropilamina em 2 ml de tetrahidrofurano arrefecida até à temperatura de -78°C adicionou-se gota a gota 0,09 ml (0,13 mmole) de uma solução 1,5M de n-butil-lítio em hexano. Aqueceu-se a mistura até à temperatu

-62ra de -10°C e arrefeceu-se novamente até à temperatura de -78°C. Gota a gota adicionou-se 0,093 g (0,12 mmole) do brometo de fosfónio preparado em 21 em 1 ml de tetrahidrofurano e agitou-se a mistura durante 45 mn. à temperatura de -78°C. Adicionou-se 0,25 ml de triamida do ácido hexametilfosfónico e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de -25°C. Gota a gota adicionou-se 0,022 g (0,12 mmole) de (Z)-3-dodecenal em 1 ml de tetrahidrofurano e agitou-se a mistura durante 30 mn. à temperatura de -25°C e durante 1 hora à temperatura de O°C. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e evaporou-se e tetrahidrofurano a pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com água e extraiu -se 3 vezes com éter. Lavou-se a camada orgânica duas vezes com água e secou-se sobre sulfato de sódio. Uma filtração e uma eva poração do dissolvente deu origem a um óleo. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica e uma eluição com uma mistura de hex_a no e acetato de etilo (99:1) originou 58 mg (rendimento de 81%) do trieno pretendido.

RMN	(Hx	, CDC13, 90	MHz)	picos característicos: 2,95 (dd,	jhf-22
Hz,	JHH	=6 Hz, 2), 3	,66	(t, Jhh=6 Hz, 2), 5 (dt, JHF=21	Hz, JHH
Hz ,	D ,	5,23 a 5,66	(m,	4), 7,3 a 7,85 (m, 10).

= 7

-632L Preparação de 6-fluoro-5,8,14-eicosatrienol

A uma solução de 58 mg (0,1 mmole) de éter silílico em 2 ml de tetrahidrofurano adicionou-se 50 mg (0,15 mmole) de trihi^ drato de fluoreto de tetra-n-butil-amónio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se o dissolver^ te a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de meti, leno, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de sódio. Uma filtração e concentração a pressão reduzida originou um óleo. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo e hexano (2:8) originou 21 mg (rendimento de 68%) do álcool pretendido, sob a forma de um óleo.

2M. Preparação de ácido 6-fluoro-5,8,14-eicosatrienóico >

A uma solução de 21 mg (0,0 6 7 mmole) do álcool preparado no Exemplo 2L, em 2 ml de acetona arrefecida até à temperatura de O°C, adicionou-se gota a gota reagente de Jones 2,67M até à observação de uma cor-de-laranja estável. Agitou-se a mistura durante 15 mn. à temperatura de O°C. Fez-se reagir o excesso de reagente de Jones com isopropanol. Evaporou-se a acetona a pres. são reduzida sem aquecimento. Tratou-se o resíduo com água e extraíu-se três vezes com acetato de etilo. Secou-se a fase or

-64gânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se concentrou-se a pressão reduzida obtendo-se 20 mg de um óleo. Uma cromatografia rápida so bre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo e hexano (25:75) originou 14 mg (rendimento de 64%) do ácido do título puro.

RMN (H¹, CDC1₃, 360 MHz): 0,89 (t, J_HH “ 7 Hz, 3), 1,21 a 1,45 (m, 10), 1,51 (quint, J_HU ~ 7 Hz, 2), 1,98 a 2,12 (m, 8), 2,37

ΠΠ (t, J_HH ~ 7 Hz, 2), 2,96 (dd, J_HF=23 Hz, J_HH=6,8 Hz, 2), 4,98 (dt, J^=21,2Hz, J^=7,9Hz, 1), 5,3 a 5,5 (m, 4).

Claims (11)

1. Reivindicações

   Processo oara a preparação de compostos de fórmula ira!

   R.

   R. e R. representam, cada um, um átomo de hidroaénio ou de flúor com a condicào de pelo menos um dos sím> bolos R_n e R₂ representar um átomo de flúor;

   X representa um grupo -C(O)NH₂, -C(O)NH(OK) ou IH-tetrazolilo-5 ou um grupo de fórmula gerai CÍO)OR' ou

   -C(0ίOCH^CH(OR)(GR') em que . R' representa um átomo de hidroaénio ou um crupo alcuilo C. , de cacei;

   * 1- b linear, R representa um rosto de um ácido coráo de cadeia longa e representa uc. átomo de hidrogénio ou um resto de um ácido gordo de cadeia longa;

   R representa um grupo de fórmula geral

   R„ \____' em que

   R_ reoresenta um átomo de hidrocénio ou um cruoc alcuilo 3

   C\_₄ de cadeia linear, R^ representa um átomo de hidrccénio ou um cruoo alcuilo C. de cadeia linear e - - - - l-o a linha a tracejado representa uma ligação dupla ou triola facultativa,

   bem como dos seus sais aceitáveis co quando X reoresenta um cruoo de R' represent a um átomo ce hidrccén se oxidar um álcool ce fórmula ger R R 1

   -e ?·., R^ e R_? têm o significado definido antes, para se obter um composto ce fórmula geral (1) na qual X representa um grupo COOH e de se isolar o ácido carboxílico, e

   (a) para se preparar um composto de fórmula geral (1) na cual

   X representa um grupo de fórmula geral C(O)OR' ou

   -C(0) oc h GH(OR)CK-(OR’ ) em cue R' representa um grupo alquilo 2 ² g de cadeia linear, R representa um resto de um ácido gordo de cadeia linear e R' representa um átomo de hidrogénio ou um res to de um ácido gordo de cadeia longa, de se esterificar um composto correspondente em que X representa um grupo CQQH;

   (b) para se preparar um composto de fórmula geral (1) na qual

   X representa um grupo -C(O)NK₂, de se amidar o composto correspondente em que X representa um grupo COOH;

   (c) para se preparar um composto de fórmula geral (1) na qual X representa um grupo -C(O)NK(OH), da se preparar inicialmente um cloreto de ãcido ou um éster metilico do composto correspondente em que X representa um grupo COOH e de se traçar depois o cloreto de ãcido ou o éster metilico resultante com hidroxilamina; ou (d) para se preparar um composto de fórmula geral (1) na qual X representa um grupo lH-tecrazolilo-5, de se preparar, inicialmen te, o derivado nitrílico correspondente a partir de uma amida apropriada em que X representa um grupo CONH e de se fazer reagir depois o nitrilo com uma azida de metal alcalino e com um halogen.ecc de amónio na oresenca ce am ácido de Lewis.
2. 2.- Processo de acorde com a paração de compostos de fórmula geral um átomo de flúor, caracterizado pelo reivindicação 1, para a ore(1) na qual R representa facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a çz paração de compostos de fórmula geral (1) na qual R„ representa um átomo de flúor, caracterizado pelo facto da sa utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, oara a ore» ' * paração de compostos de fórmula geral (1) na qual R^ e R_? representam, cada um, um átomo de flúor, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. 5.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula gerai (1) na qual X representa um grupo COgH, caracterizado pelo facto de se utilizar comoostos iniciais corresoondentemente substituídos.
6. 6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, oara a oreoaracão de comoostos de formula osral (1) na a - * - j ·* *>

   qual X representa um grupo de fórmula geral-C(O)CC-:₇Cn(OR)CH_?(OR'), na cual R reorese.nta um resto do nm. ácido cerdo do cadeia longa a um acido gordo zar compostos

   R' representa um átomo de hidrogénio ou um resto de de cadeia longa, caracterizado pelo facto de se utii iniciais corresoondentemente substituídos.
7. 7.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual R representa um grupo de fórmula geral na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear e a linha a tracejado representa uma ligação dupla ou tripla facultativa, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8.- Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral (1) na qual representa um grupo etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. 9.- Processo de

   1 a 4, oara a oreoaracão R representa um grupo de acordo com uma qualquer das reivindicações de compostos de fórmula geral íl) na qual fórmula geral ou /^Α\ ν

   em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo _d de cadeia linear, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a pre paração de compostos de fórmula geral (1) na qual R^ representa um grupo etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresoondentemente substituídos·.
11. 11.- Processo para a preparaçao de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento da asma, anafilaxia, alergia, artrite reumatóide ou psoríase, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (1), preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10 e cue apresenta uma acção inibidora da 5-lipoxigenase, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.