CN1032935A - 氟化花生四烯酸衍生物 - Google Patents
氟化花生四烯酸衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1032935A CN1032935A CN88107551A CN88107551A CN1032935A CN 1032935 A CN1032935 A CN 1032935A CN 88107551 A CN88107551 A CN 88107551A CN 88107551 A CN88107551 A CN 88107551A CN 1032935 A CN1032935 A CN 1032935A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- long
- arachidonic acid
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 67
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 28
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 16
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 claims description 3
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 6
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 55
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 13
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 abstract 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 93
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- -1 7-linolenic acid Chemical compound 0.000 description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 40
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 35
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 24
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 22
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 22
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 21
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 14
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 8
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- IJJURYQDEVNZCW-UHFFFAOYSA-N bromophosphane Chemical compound BrP IJJURYQDEVNZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- AMLFJZRZIOZGPW-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-amine Chemical compound CC=CN AMLFJZRZIOZGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRXAVBPUAIKSFF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydrodithiine Chemical compound C1CC=CSS1 KRXAVBPUAIKSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N 0.000 description 3
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 3
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 150000004252 dithioacetals Chemical class 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZJXQGMNZOUXIA-UHFFFAOYSA-N 2-fluorohept-2-ene Chemical compound FC(C)=CCCCC QZJXQGMNZOUXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNUUNUQHXIOFDA-XTDASVJISA-N 5-HPETE Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C=C/C(OO)CCCC(O)=O JNUUNUQHXIOFDA-XTDASVJISA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011730 Arachidonate 12-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010076676 Arachidonate 12-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000013 aluminium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000329 aluminium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- CGRKNVHDTZQFQE-UHFFFAOYSA-N dithiolan-3-ol Chemical compound OC1CCSS1 CGRKNVHDTZQFQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- BJAARRARQJZURR-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;hydroxide Chemical compound O.CN(C)C BJAARRARQJZURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N (3R,4R,5S,6R)-3-amino-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-2,4,5-triol Chemical compound CC1(O)[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNHVWPKMFKADKW-UHFFFAOYSA-N 12-HETE Chemical compound CCCCCC=CCC(O)C=CC=CCC=CCCCC(O)=O ZNHVWPKMFKADKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNHVWPKMFKADKW-ZYBDYUKJSA-N 12-HETE Natural products CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O ZNHVWPKMFKADKW-ZYBDYUKJSA-N 0.000 description 1
- SDTYLAIVXLZQGT-UHFFFAOYSA-N 14-oxoicosanoic acid Chemical compound O=C(CCCCCCCCCCCCC(=O)O)CCCCCC SDTYLAIVXLZQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFWYTORDSFIVKP-USWFWKISSA-N 15-HPETE Chemical compound CCCCCC(OO)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O BFWYTORDSFIVKP-USWFWKISSA-N 0.000 description 1
- PPCHNRUZQWLEMF-LFFPGIGVSA-N 18(R)-HETE Chemical class CC[C@@H](O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O PPCHNRUZQWLEMF-LFFPGIGVSA-N 0.000 description 1
- SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 1lambda3-bromacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound Br1=CC=CC=C1 SODQFLRLAOALCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- GWXLGNWWPONSFN-UHFFFAOYSA-N 3-fluorooct-3-ene Chemical compound CCCCC=C(F)CC GWXLGNWWPONSFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVCWMSSGCNGHCX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorooct-3-en-1-ol Chemical compound FC(=CCCO)CCCC ZVCWMSSGCNGHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009515 Arachidonate 15-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010048907 Arachidonate 15-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000675108 Citrus tangerina Species 0.000 description 1
- OVKVCJQLSKHFBG-UHFFFAOYSA-L ClCCl.N1=CC=CC=C1.[Cr](=O)(=O)(O)Cl Chemical compound ClCCl.N1=CC=CC=C1.[Cr](=O)(=O)(O)Cl OVKVCJQLSKHFBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000160765 Erebia ligea Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAWNCPYRWWULPD-UHFFFAOYSA-N FC(=CC)CCCC Chemical compound FC(=CC)CCCC KAWNCPYRWWULPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYMAGUPXGIRMAW-UHFFFAOYSA-N FC(=CCCOS(=O)(=O)C)CCCC Chemical compound FC(=CCCOS(=O)(=O)C)CCCC KYMAGUPXGIRMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDSUEGXTPYWXAB-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CCOC(C)=O CDSUEGXTPYWXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N aluminum;triazide Chemical compound [Al+3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000003570 biosynthesizing effect Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- JYFJNCCRKBBRKZ-UHFFFAOYSA-N chembl194764 Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1CCN1C(=O)C(CC)=C(C)N=C1C1=CC=CC=C1O JYFJNCCRKBBRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000004863 dithiolanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- KYBYPDUGGWLXNO-GRVYQHKQSA-N ethane-1,2-diamine;(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoic acid Chemical class NCCN.CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O KYBYPDUGGWLXNO-GRVYQHKQSA-N 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N hept-2-ene Chemical compound CCCCC=CC OTTZHAVKAVGASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004232 linoleic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N n'-chlorobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NCl PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- FQLAOHMFYNIGPX-UHFFFAOYSA-N oxane;tin Chemical compound [Sn].C1CCOCC1 FQLAOHMFYNIGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003866 tertiary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009966 trimming Methods 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5428—Acyclic unsaturated phosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
氟化花生四烯酸衍生物是5-脂肪氧合酶抑制
剂,它作为抗变态反应剂和抗炎剂具有有效的药用活
性,对于治疗如哮喘、过敏、变态反应、类风湿关节炎
和牛皮癣很有效。
Description
本发明是关于某些氟化花生四烯酸衍生物及其药物用途。
在各种哺乳动物的细胞组织(包括肺细胞、乳房细胞、血小板和白细胞)中所发现的脂氧合酶是一类可将花生四烯酸氧化成氢过氧化花生四烯酸类(HPETES)(后者又被还原成相应的羟基花生四烯酸类(HETES))的酶。根据被氧化的花生四烯酸中的部位,可对脂氧合酶进行分类。借助于12-脂氧合酶,血小板使花生四烯酸新陈代谢成为12-HETE,而多形核的白细胞含有可使花生四烯酸分别氧化成5-HPETE和15-HPETE的5-脂氧合酶和15-脂氧合酶。
5-HPETE是无色三烯A4的前体,即一种两类性质不同的无色三烯的不稳定前体。两类性质不同的无色三烯中的第一类是通过LTA与谷胱甘肽反应顺序生成的肽脂无色三烯类LTC4和LTD4,接着它们与7-谷氨酰基肽基转移反应生成半光氨酰-甘氨酸加合物。这些化合物构成了称之为过敏性反应的缓慢反应物质(SRS-A)的生物活性物质。
这些无色三烯是有效的光滑肌收缩剂,它们不仅对光滑肌而且对其它细胞都特别有效。它们还可促进粘液产生,调节血管渗透性的变化,是人皮肤中的有效发炎剂。无色三烯是人的气管、支气管和肺薄壁组织带的有效致痉物。以气雾剂形式对正常的志愿者用药,发现无色三烯的效力比组胺本身强3800倍。体外研究表明:人的肺或乳房细胞的抗原挑战(antigenchallenge)致使有效量无色三烯的生成和释放。由于这些原因,可以认为无色三烯是哮喘病和过敏性反应等症状的主要作用者。第二类无色三烯中最重要的化合物是无色三烯B4-二羟基脂肪酸。这种化合物是中性白细胞的一种有效向化剂,此外,它还可以调节这些细胞的许多其它功能。它还对其它的细胞类型(例如淋巴细胞)有影响,例如,据认为它抑制了植物血球凝集素诱发的、对T型淋巴细胞中白细胞抑制因素的加工作用。无色三烯B4也是一种有效的体内痛觉过敏剂,它能够通过中性白细胞的抑制机理调节血管渗透性的变化。
牛皮癣是一种人类皮肤病,它危害着大约2~6%的人口,但是一直没有找到一种完全有效的治疗方法。在牛皮癣疾患发展中的最早期的现象之一是白细胞向皮肤处的补充。在人的牛皮癣皮肤中,发现了含量异常高的游离的花生四烯酸和脂氧合酶产物。其中,无色三烯B4是在取自人的牛皮肤的疱液中鉴定出的,而且当将无色三烯B4注射到人皮肤中时,它引起了中性白细胞在注射处的明显积累。此外,在患有顽固型牛皮癣的人们中,病灶内注射15-(S)-HETE-一种5-和12-脂氧合酶的抑制剂,将会对牛皮癣板产生可观的改善作用。
尽管无色三烯类能够调节白细胞和淋巴细胞的功能,但是它们是发炎疾病的重要介体。无色三烯的存在被认为是造成在变态反应和风湿性关节炎病人中所观察到的许多症状的原因。
申请人现在发现了一类新颖的氟化花生四烯酸衍生物,它们是有效的5-脂氧合酶的抑制剂-一种承担将花生四烯酸转化成无色三烯类的酶。这类新颖的化合物在哮喘病、过敏性反应、变态反应、风湿性关节炎和牛皮癣的治疗中作为抗变应性剂和抗炎剂使用。
式1的氟化花生四烯酸衍生物类:
其中R1和R2各为一个氢基或一个氟基,条件是R1和R2中至少一个必须是氟基;X为一个C(O)OR′基,其中R′为氢、直链(C1-C6)烷基,或X为分子式为-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)的基团,其中R″为一个长链脂肪酸基,而其中R″′为氢或一个长链脂肪酸基,或X为一个-C(O)NH2或-C(O)NH(OH)基,或X为一个LH-四唑-5-基;R是结构式为如下之一的基团:
其中R3为一个氢或一个直链(C1-C4)烷基,R4为一个氢或一个直链(C1-C6)烷基,而其中的点划线表明为一个根据具体情况选择的双键或三键,X为C(O)OR′,R′为一个氢,以及氟化花生四烯酸衍生物的药物上可接受的盐类是5-脂氧合酶抑制剂,它们作为抗变应性剂和抗炎剂具有有效的药理学活力,而且用于治疗疾病,例如哮喘病、过敏性反应、变态反应、风湿性关节炎和牛皮癣。
本发明的化合物类中的R基可以含有一个或多个双键。本发明的R基的双键必须是Z或顺式构型,双键在羟基化了的R基的13,14位的情况除外,后者必须是反式或E构型。另外,在羟基化了的R基中,羟基所连的碳原子-15碳原子是手性碳原子。在具有一个羟基化了的R基的那些化合物中,申请人推荐在含有羟基的碳原子处具有S构型的化合物。
确实有许多种药理学上活泼的化合物-某些物质是优选的。在本发明的这类化合物中,结构式1X为CO2H基,X是分子式为-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)的基团,其中R″是一个长链脂肪酸基,R″′是一个氢或一个长链脂肪酸基的那些化合物是优选的。结构式1中R基是被羟基化的,特别是被羟基化的R基具有两个双键的那些化合物也是优选的。其中R3是乙基的那些R基,特别是那些具有二个或三个双键的R基(相当于5,8,11,14-花生四烯酸和5,8,11,14,17-花生五烯酸)是优选的。申请人推荐其中R1是氟和其中R1和R2都是氟的结构式1的那些化合物。
其中X是式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基的本发明的那些化合物是含有类脂类的天然存在的花生四烯酸的类似物,哺乳动物中花生四烯酸从类脂类中释放出来。R″和R″′基可以是长链、脂肪酸基。适宜的长链、脂肪酸基是那些天然存在的饱和和不饱和脂肪酸以及这些天然存在的脂肪酸的类似物的长链、脂肪酸基。天然存在的脂肪酸的碳链通常是无支链的,它们通常含有偶数个碳原子,而且通常任何双键均为顺式构型。另外,天然存在的不饱和脂肪酸的双键是不共轭的。但是,本发明的长链、脂肪酸可以是支链的,可以含有奇数个碳原子,可以含有共轭双键,而且可以具有反式构型。适宜的脂肪酸的例子有:丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十四烷酸、油酸、棕榈油酸、亚油酸、7-亚麻酸、亚麻酸花生四烯酸,5,8,11,14,17-花生五烯酸。
本发明的化合物可通过溴化三苯磷嗡的内嗡盐2(具有R1和R2,且定义与上述结构式1中相同)与分子式为RCHO的醛(其中R的定义也与上述相同)的缩合反应来制备。以通常的方法,通过用大约一摩尔当量的强有机碱(最好是通过正丁基锂和二异丙基胺反应就地形成的二异丙基酰胺锂)在低温下(典型的温度为大约-78℃至大约-25℃),于适宜的溶剂(最好为已知可促进维悌希反应的一种溶剂或溶剂混合物,例如四氢呋
喃(THF))中处理磷嗡盐,从相应的磷嗡盐中生成内嗡盐。添加已知可通过与锂抗衡离子形成一种螯合物来促进维悌希反应的六甲基膦三酰胺(HMPA)是有利的。然后将内嗡盐溶液稍微加热至大约-30℃与大约0℃之间,添加适当的醛(最好滴加),使它们发生反应,直至生成结构3的所希望的缩合物。
用氯化铵的饱和水溶液使该反应混合物骤冷,随后用旋转蒸发器蒸发除掉有机溶剂,可将缩合产物离析出来。再用二乙醚萃取该混合物,醚溶剂的蒸发后得到分离出的产物。可以对粗产品进行纯化,例如通过使用己烷和苯的混合物(9∶1)作为洗脱液进行硅胶闪蒸色谱法处理。
然后,借助于通过用氟化物离子对结构3的甲硅烷基醚进行处理而形成的结构4的相应醇的适当氧化反应,将结构3的甲硅烷基醚转化为所希
望的结构1的氟化花生四烯酸衍生物,其中X是CO2H(即羧酸)。在室温下,使结构3的甲硅烷基醚THF溶液与过量(1.5倍)的氟化四(正丁基)铵反应,历时大约1~5小时,所生成的醇用除去挥发性溶剂的方法离析出来。然后将过量的琼斯试剂添加到该醇的冷却(0℃)丙酮溶液中,使反应混合物反应大约10~30分钟。再加入异丙醇以便消耗过量的琼斯试剂,接着在旋转蒸发器中蒸发除掉丙酮试剂。然后将剩余物与水混合,并用乙酸乙酯对该水混合物进行萃取。在乙酸乙酯萃取液提浓之后,使用乙酸乙酯和苯的混合物(15∶85)作为洗脱液进行硅胶闪蒸色谱法处理,分离出所希望的羧酸。
由二噻茂烷7制备溴化磷2的方法示于方案A中。溴化磷2基本是通过在回流的乙腈中用三苯膦处理,以通常的方式从相应的溴化物5中制备出的。溴化物5可以以任一种适宜的工艺已知方法从相应的醇衍生物6中制备出来。申请人在经冷却的二氯甲烷溶液(0℃)中,用1当量的1-溴(代)-N,N-2-三甲基丙烯基胺处理醇,制备出了溴代衍生物5(其中R1为氟基)。在质子接受体(例如吡啶或三乙胺)存在的情况下,用甲磺酸氯化物进行处理,通过使醇6的逐步转化成它的甲磺酰酯衍生物,制备出了溴代衍生物5(其中R1为氢)。用溴化物离子源,例如溴化离子交换树脂(例如大孔树脂A26)、Br-形式对甲磺酰基衍生物的后续处理,生成了所希望的溴化物5。使用大孔树脂A26的溴化反应在回流苯中进行时将需要8~24小时。醇6是通过将1,3-二噻茂烷衍生物添加到二氯甲烷与一当量四氟硼酸三甲基氧嗡的悬浮液中来制备。室温下反应大约一小时后,加入二当量的处于含水丙酮悬浮液中的碳酸钙,并使它们反应过夜。分离出中间产物醛,并以通常方式用氢硼化钠使醛还原。
方案A
甲硅烷基化的二噻茂烷7(其中R2为氟基)由3-氟-(E)-1-(1,3-二噻-2-环己基-4-羟基-2-丁烯11(如方案B所述)制备。丁烯的羟基,11通过例如与1-氯-N,N,2-三甲基丙烯的反应被转化成氯基。氯化的化合物10通过与四氢呋喃中的N-烯丙基-N,N′,N″-五甲基磷酰胺反应转化为醛9。以通常方式与氢硼化钠还原反应成醇8。在质子接受体存在的情况下,用叔丁基二苯甲硅烷基氯化物处理醇,得到所希望的7。
甲硅烷基化的二噻茂烷7(其中R1为氟基,R2为氢)是由(E)1-氯-3-氟-4-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁烯17(如方案C所述)中制备的。首先使氯衍生物17与四氢呋喃中的N-烯丙基-N,N′,N″-五甲基磷酰胺反应。将中间产物分析出来,然后用浓盐酸处理。最后,通过使该产物与二氢吡喃(DHP)和催化对甲苯磺酸吡啶嗡(PPTS)反应,对THP基(四氢吡喃氧基)进行重整,以便生成醛16。以通常方式与氢硼化钠的还原反应生成醇15。在质子接受体存在的情况下,用正丁基二苯甲硅烷基氯化物处理醇,得到所希望的14。然后,用甲醇和四丁基-1,3-二异硫氰基二锡恶烷催化剂处理,除去THP保护基,得到醇13。通过与二氯甲烷溶液中的1-硼-N,N′,2-三甲基丙烯基胺的反应,将醇转化为相应的溴化物12。然后通过该溴化物12与1,3-二噻烷的阴离子(通过与在冷却的四氢呋喃(即-30℃)中的正丁基锂反应生成)反应生成甲硅烷基化的二噻茂烷。
方案D
羟基二噻茂烷11(其中R1为氢,R2为氟基)由(E)1-氯-3-氟-4-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁烯17制备得到(如方案D所述)。二噻茂烷衍生物18首先由氯基衍生物17与1,3-二噻烷的阴离子(与冷却的四氢呋喃(即-30℃)中的正丁基锂反应生成的)反应制备而成。接着通过用甲醇和对甲苯磺酸吡啶嗡(PPTS)催化剂处理除去THP保护基得到所希望的醇11。
通过1,3-二噻烷阴离子(由在冷却的(即-40℃)四氢呋喃中的正丁基锂反应生成的)的反应,产生中间化合物4-(1,3-二噻-2-环己基)-2,3-二氟-2-丁烯酸酯20,由4-硼-2,3-二氟-2-丁烯酸乙酯19制备羟基二噻茂烷11(其中R1和R2各为一个氟基)。在大约0℃下与THF中过量的二异丁基铝氢化物(DIBAL)进行后续酯基还原反应,生成所希望的醇11。
(E)1-氯-3-氟-4-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁烯17很容易由氟代马来酸21制备(如方案E所述)。通过与叠氮甲烷反应,将氟代马来酸21转化成相应的二甲酯22。在大约0℃下与THF中的过量二异丁基铝氢化物(DIBAL)进行的后续的酯基还原反应生成了二醇衍生物23。羟基最大限度地从氟基向氯基的选择性转化可以使用摩尔量稍微过量(10%)的
N-氯代丁二酰胺(NCS)和二甲硫来完成。作为THP衍生物的另一个羟基的保护可以通常方式通过与二氢吡喃(DHP)的反应实现,而且催化的对甲苯磺酸吡啶嗡(PPTS)致使形成所希望的17。
用于制备本发明的化合物的式RCHO的醛类很容易由易得的原料制备,例如使用二氯甲烷中的氯铬酸吡啶嗡或Collin试剂,通过简单的氧化反应从相应的醇类中制备。许多醇类和醛类都是公知的。6-十二炔-1-醇可从J.Chem.Soc.,4363(1963)得知;(Z)-6-十二醛是从美国专利4,239,756(1980)年12月审定)中得知;(Z,Z)-3,6-十二碳二烯醛可从Agric Biol Chem.,41,1481(1977)得知;而且1-羟基-3,6,9-十二碳三炔和(Z,Z,Z)-1-羟基-3,6,9-十二碳三烯可从Tetrahedron Letters,22,4729(1981)得知。例如,具有(Z)构型的烯醇类可以采用C.A.Brown和V.K.Ahuja,Chemical comm.553(1973)的工艺过程,通过硼化镍与乙二胺在相应炔醇的甲醇或乙醇氢化作用下的反应制备得到。
制备结构式1的化合物(其中R基的结构式如下)所要求的最佳活性
醛(24),可从D-阿糖(25)按方案F举例的方式加以制备。先从D-阿糖制备硫缩醛(26)(工艺过程见M.Wrong和G.Gray,J.Amer.Chem.Soc.100,3548(1978))。然后通过使二硫缩醛(26)与氧化汞和碳酸钙在回流乙腈水溶液中反应制备甲硅烷氧基醛(27)。甲硅烷氧基醛再与通过普通方式在溶剂(如四氢呋喃)中与强碱(如正丁基锂和叔丁氧化钾)反应形成的正丙基溴和三苯膦的内嗡盐(28)反应。所得甲硅烷氧基烯烃(29)用诸如分子氢和钯/碳催化剂在乙酸中催化还原,形成甲硅烷氧基化合物(30)。通过下述工艺(见G.Just和Z.Wang,Tet.Lett.26,2993(1985)),借助于二醇(31)和醛(32),使甲硅氧烷基化合物(30)转化成不饱和醛(33)。按普通方式使该不饱和醛(33)与3,4-二羟基碘丁烷的丙酮缩醛反应(详见P.Declercy和R.Mijnheen,Bull.Soc.Chem.Belg.87,495(1978)),得到二烯属酮缩醛(34)。按类似于(30)转化成(32)所描述的方式进行水解和偏高碘酸钠的氧化,得到甲硅烷基醚衍生物(24a),后者按普通方式,如用氟化物离子进行处理除去甲硅烷
基,得到所需的二不饱和醛(24)(其中具有羟基的碳原子为S构型)。这种工艺的改进或二不饱和醛的化学改性,得到了其它所要求的最佳活性醛。
通过本技术领域专业人员一般公知的工艺,可很容易地从羧酸制备结构式1的化合物(其中X不为C(O)OH)。例如,式1的化合物(其中X为-C(O)NH2)可从相应化合物(其中X为-CO2H)在非质子传递有机溶剂(最好是二氯甲烷)中与约1摩尔当量的羰基二咪唑反应1~7小时(最好是约4小时)而制备。然后,产物与大大过量的氢氧化铵反应24~64小时(最好是约48小时)。可通过任何本技术领域公知的适宜方式分离出所需的式1化合物(其中X为CONH2)。
另外,也可通过例如羧酸与酰囟、酸酐、混合酸酐、烷基酯、取代或未取代的苯基酯、硫代烷基酯、硫代苯基酯、酰基咪唑等反应,先使羧酸转化成活性衍生物,制备式1的化合物(其中X是CONH2)。然后,使用或不使用一种适宜的水溶性或水不溶性有机溶剂,如甲醇、乙醇、二氯甲烷等,使活性衍生物与氨或氨水反应,以制备酰胺。在从-30℃至所用溶剂或溶剂混合物沸点下,进行反应1~96小时。
另一种方法是,通过使合适的式1化合物(其中X为COH)和氨一起加热,或加热式1的羧酸的铵盐,可制备这种酰胺。在100℃~300℃,在不存在溶剂或存在溶剂(如甲苯)的条件下,反应进行1~12小时。
另外,可采用无机酸或有机酸或碱,如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、氢氧化钠、碳酸钾或四丁基氢氧化铵等水解腈的衍生物(式1中X为CN)来制备这种酰胺。在从0℃至所用试剂的沸点温度下,反应可在选含1%~95%的助溶剂(如甲醇、乙酸或二甘醇二甲醚)的水中进行1~96小时。这类方法是本技术领域专业人员公知的,例如详见下述文献(合成有机化学,John wiley和Sons,Publ.,New York,565-590(1953)和有机合成方法纲要,卷1,Wiley-Interscience,New York,203-230(1971))。
式1的化合物(其中X是LH-四唑-5-基)可借助于中间体腈(I中X是CN)衍生物从相应的酰胺(I中X是CONH2)加以制备。在一种合适的式1化合物(其中X是CONH2)与碱性溶剂(最好是吡啶)的溶液中加入约1摩尔或当量的有机磺酰囟、最好是对甲苯磺酰囟。该混合物反应12~48小时,最好约24小时,并将溶液倒入水中。用一种有机溶剂,最好是乙醚从水相中萃取出腈,萃取物用本领域公知的方法纯化。
然后,在任意选择地存在路易斯酸(如三氟化硼)的条件下,在80℃~120℃(最好是100℃)在非质子传递的极性溶剂(最好是二甲基甲酰胺)中,分离出的腈与过量的(最好是3摩尔的碱金属叠氮化物、最好是叠氮化钠和过量的、最好是3摩尔的囟化铵、最好是氯化铵)反应16~48小时,最好是24小时。在该反应中,可采用其它叠氮化物源,例如叠氮化铝和三正丁基锡的叠氮化物。然后将产品按本领域公知的方法分离出。
另外,通过式1的亚氨醚衍生物(其中X为C(NH)O(C1-C6烷基))与叠氮酸之间的反应,可制备式1的化合物(其中X是LH-四唑-5-基)(详见德国专利521870)。通过用一种(C1-C6)烷醇和强酸(如盐酸或对甲苯磺酸)处理腈的衍生物(式1中X=CN)可得到亚氨醚衍生物。在0℃~120℃和存在一种溶剂(如氯仿或二甲基甲酰胺)的条件下,亚氨醚与叠氮酸之间的反应进行1~72小时。通过从诸如腈衍生物制备的不饱和脂肪酸的脒衍生物(在合成有机化学,John Wiley和Sons,Publ.,New York 635(1953)中有描述)和亚硝酸之间的反应(详见Annalen,263,96(1981)和208,91(1987))也可制备四唑衍生物。在0℃~100℃,反应在水或水与适宜的有机溶剂(如甲醇或二恶烷)的混合物中进行1~24小时。
通过按普通方式在合适的低级烷醇中用盐酸进行处理,使相应的式1(其中X为CO2H)的羧酸酯化,可制备式Ⅰ化合物的酯类(其中X为C(O)OR′,R′为直链(C1-C6)烷基)。最好,该酯类借助于酰基氯衍生物从羧酸加以制备。这种酸与亚硫酰囟或磷酰囟或五囟化磷、最好是亚硫酰氯反应,溶解在惰性有机溶剂、最好是含微量有机叔酰胺(最好是二甲基甲磺酰胺)的苯中。在0℃~25℃下,混合物反应8~32小时、最好是约16小时,然后蒸干。将剩余物(酰基氯)溶于惰性有机溶剂中并滴加合适的低级烷醇。
酰基羟胺衍生物(式1的化合物中X为CONHOH)以两种途经制备。如上所述,该酸既可以先转化成酰基氯,也可以转化成低级烷基酯、最好是甲酯。然后,在pH为7~10的条件下,在含水有机溶剂、最好是含水甲醇中,使酰基氯或低级烷基酯与过量的羟胺反应1/4~6小时,最好是约1小时。然后通过本领域公知的技术分离出酰基羟胺产物。
通过羟胺和一种不饱和脂肪酸的活性衍生物(如酰囟、酸酐、混合酸酐、烷基酯、取代或未取代的苯酯,硫代烷基酯,硫代苯基酯,酰基咪唑等)之间的反应,也可制备酰基羟胺。在0℃~溶剂回流温度下,反应在含水有机或无机溶剂中(如甲醇、乙腈或丙酮)进行1小时到48小时。另外,酰基羟胺可通过伯硝基衍生物(式1中X为NO2)的酸催化重排加以制备(在Chemical Reviews,32,395(1943)中有描述)。在0℃~100℃,在强酸(如硫酸或盐酸)的存在下,反应在含水有机或无机溶剂(如甲醇,乙醇和二恶烷)中进行1~24小时。用例如过氧化氢氧化式1(其中X是CHNOH)的肟衍生物也可得到不饱和脂肪酸的酰基羟胺衍生物(详见Chemical Reviews,33,225(1943))。在0℃~35℃,反应在溶剂(如甲醇或二氯甲烷等)中进行1~6小时。
若需要,通过任何合适的分离或提纯方法,象过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱分离法或厚层色谱分离法或这些方法的结合,可进行所述化合物和中间体的分离和提纯。具体说明或合适的分离工序可参考以下实施例。当然,也可采用其它类似分离方法。
本发明化合物的药物上可接受的盐(其中X是CO2H,C(O)NHOH或LH-四唑-5-基)是通过用至少1摩尔当量的药物上可接受的碱处理式1的羧酸、酰基羟胺或四唑化合物制备的。有代表性的药物上可接受的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、金属醇盐,如甲醇钠、三甲胺,赖氨酸,咖啡因等。在0℃~约100℃(最好是室温下),反应可单独在水中或水与惰性水可溶混的溶剂中进行,也可在一种合适的有机溶剂(如甲醇,乙醇等)中进行。典型的惰性水可溶混的有机溶剂包括甲醇、乙醇或二恶烷。选择式1化合物与所用碱的摩尔比,以提供任意具体盐所需的比率。
无机碱衍生的盐包括钠、钾、锂、铵、钙、镁、二价铁、锌、铜、锰、铝、三价铁、锰盐等。特别推荐的是铵、钾、钠、钙和镁盐。由药物上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺盐,包括天然存在的取代胺、环胺在内的取代胺以及碱离子交换树脂,例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、羟胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、呱啶、N-乙基呱啶、聚胺树脂类等等。特别推荐的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
也可以采用常规方法分离盐产物。例如,反应混合物可蒸干,盐类可进一步用常规方法提纯。式1化合物的盐可利用盐类的不同溶解度或用合适的吸附离子交换树脂处理而互变。
预防地控制无色三烯的生物合成作用或治疗原有的变态反应或发炎状态所必须的、本发明的氟化花生四烯酸衍生物的量可以根据所使用的具体剂量单位、治疗疗程、求治病人的年龄和性别以及病人紊乱的特性和程度有很大的变化。待用药的活性组分的总量通常在大约1~150mg/kg范围内,最好为3~25mg/kg。例如,平均体重为70kg的病人每天所需的活性化合物大约为70mg~10g。一单位剂量可以含有25~500mg的活性组分,而且每天可用药一次或多次。结构式1的活性化合物可以与药物载体一起用药,使用常规剂量单位形式,或口服,或胃肠外用药,或局部用药。
推荐的给药途径是口服。对口服来说,化合物可配制成固体或液体制剂,例如胶囊,药丸,药片,锭剂、熔剂、粉末、溶液、悬浮液或乳液。固体单位剂量形式可以是胶囊,例如,它可以是含有表面活性剂、润滑剂和惰性填料(象乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)的普通的硬壳或软壳明胶型。在另一个实施案中,本发明的化合物可以用普通的片基料(象乳糖、蔗糖和玉米淀粉)与粘合剂(象金合欢、玉米淀粉、或明胶)共同制成药片,旨在辅助药片在用药后崩裂和溶解的崩解剂有土豆淀粉、藻酸,玉米淀粉和瓜耳胶,目的在于改善药片颗粒流动性并防止药片物质与药片冲边和冲孔粘着的润滑剂的例子有滑石、硬脂酸、或硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、染料、着色剂,而增香剂是为了提高药片的美观质量并使它们更易为病人所接受。用于口服液体剂量形式的适宜的赋形剂包括稀释剂,例如水和醇类(例如乙醇、苄醇和聚乙烯醇),其中可以添加药物上可接受的表面活性剂,悬浮剂或乳化剂,但也可以不加。
本发明的化合物也可以以胃肠外方式给药,即以带有药物载体的、生理上可接受的稀释剂中的、可注射剂量的该化合物进行皮下、静脉内,肌肉内或腹膜间给药,所述药物载体可以是添加或不添加药物上可接受的表面活性剂(例如肥皂或洗涤剂)、悬浮剂(例如果胶、Carboners甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或乳化剂和其它药用辅助剂的无菌液体或液体混合物(例如水、盐水、水质葡萄糖和有关糖溶液)、醇(例如乙醇、异丙醇或十六醇)、二醇类(例如丙二醇或聚乙二醇)、丙三醇酮类(例如2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-甲醇)、醚类(例如聚(乙二醇)400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯,或乙酰化了的脂肪酸甘油酯。可以用于本发明的胃肠外配方中的油类的例子有石油、动物油、蔬菜油或合成油,例如花生油、豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。适宜的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。例如,适宜的脂肪酸酯有油酸乙酯和肉豆蔻异丙酯。适宜的肥皂类包括脂肪碱金属盐、铝盐和三乙醇胺盐、而适宜的洗涤剂包括阳离子洗涤剂,例如二甲基二烷基囟化铵,囟化烷基吡啶嗡烷基胺酯和乙酸;阴离子洗涤剂、例如烷基、芳基和烯属磺酸酯、烷基、烯烃、醚和单酸甘油酯硫酸盐,以及磺基琥珀酸酯;非离子洗涤剂,例如脂肪胺氧化物,脂肪酸链烷醇酰胺,以及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物;以及两性洗涤剂,例如烷基-β-氨基丙酸酯,2-烷基咪唑啉季铵盐及混合物。本发明的胃肠外给药混合剂典型地含有大约0.5~25%(以重量计)的溶液活性组分。使用杀菌剂和缓冲剂也是有利的。为了减轻或消除注射处的刺激,这类混合物可以含有具有亲水亲油平衡值(HLB)大约为12~17的非离子表面活性剂。在这些配方中表面活性剂的数量在大约5~15%(以重量计)范围内。该表面活性剂可以是具有上述HLB值的单组分,或者是具有所希望的HLB值的两种或多种组分的混合物。用于胃肠外给药配方中的表面活性剂的例子有聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类,例如脱水山梨醇一油酸酯和通过氧化丙烯与丙二醇的缩合反应形成的、氧化乙烯与疏水碱的高分子量加合物。
含有本发明化合物的气雾剂或喷雾混合剂可以喷洒在皮肤或粘膜上。这样的混合剂可以含有结构式1化合物的微粒固体或溶液,而且也可以含有溶剂、缓冲剂、表面活性剂、香料、灭菌剂、抗氧化剂和推进剂。这样的混合剂可借助于一种推进剂在压力下进行喷洒,或者借助于一个可压缩的塑料喷射瓶,喷雾器,或者不使用气体推进剂的喷雾器进行喷洒。所推荐的气雾剂或喷雾混合剂为喷鼻剂。
活性组分也可以借助一个持续释放系统给药,由此结构式1的化合物则以已经控制的均匀速度逐渐释放出来,并在治疗期间通过载体的扩散、渗析或分解、形成惰性或易受生物浸蚀的载体。控制释放的药物供给系统可以以将一块药布或绷带敷扎在皮肤上、颈部、舌下、或鼻内膜的形式,或者以置放于眼角的目镜镶件的形式,或者逐渐浸蚀口服的药片、胶囊或胃肠贮器。通过这种持续释放供给系统来给药,可使人体细胞组织长期固定地暴露于治疗或预防有效剂量的结构式1化合物中。借助持续释放系统给药的化合物的单位剂量大约为日服有效剂量乘以最长用药天数,用药期间,载体始终保持在患者疾处或体内。持续释放载体可以为固体,多孔质或贮器,而且可以由一种或多种天然或合成聚合物制成,所述聚合物包括改性或未改性的纤维素、淀粉、明胶、胶原蛋白、橡胶、聚烯烃类、聚酰胺类、聚丙烯酸酯类、聚醇类、聚醚类、聚酯类、聚氨酯类、聚硅氧烷类、和聚酰亚胺类以及上述聚合物的混合物和共聚物。结构式1的化合物可以以纯药的形式加入上述持续释放载体中,或溶解在任一种适宜的液体或固体媒介物中,包括制成持续释放载体的聚合物。
实施例1
5-氟-5,8,14-二十碳三烯酸的制备
按以下步骤从氟马来酸制备标题化合物
1A.氟马来酸二甲基酯的制备
在0℃醚中,用过量的0.5M叠氮甲烷的醚溶液使氟马来酸(37.14克,0.277摩尔)酯化,直到黄颜色稳定。蒸发掉溶剂得到油状纯二酯(44.71克,99.5%)。NMR(H′CDCl3,60MHz):3.78(s,3),3.86(s,3),6.06(d,JHF=15.5Hz,1)。
1B.(E)1,4-二羟基-2-氟-2-丁烯的制备
氩气下,在冷却到-10℃的1A(20克,0.123摩尔)中制备的二酯与无水四氢呋喃(25ml)溶液中,滴加1.2M氢化二异丁基铝(DIBAL)与己烷(568ml)溶液,同时,反应混合物的温度保持在0℃。混合物于0℃搅拌1小时,于室温搅拌1小时。混合物再次冷却到0℃并滴加甲醇(25ml)以消除过量的DIBAL。然后,通过加入饱和氯化铵水溶液使铝盐沉淀,直至得到可滤过产物。过滤掉灰白色固体,用含10%甲醇的醋酸乙酯洗涤滤饼。减压下蒸发掉溶剂。用纯醋酸乙酯作洗涤液,采用硅胶色谱法对所得油进行分离,得到油状二醇(5.4克,41%),NMR(H′,CDOD,360MHz):4.13(dd,JHH=8Hz,JHF=1.5Hz,2),4.23(d,JHF=21Hz,2),5.43(dt,JHF=20Hz,JHH=8Hz,1)。
1C.(E)-1-氯-3-氟-4(2-四氢吡喃氧基)-2-丁烯
将0℃二甲基硫醚(1.32ml,18毫摩尔)加入到N-氯琥珀酰亚胺(2.76克,18毫摩尔)与二氯甲烷(80ml)的溶液中,并在0℃下搅拌混合物15分钟。冷却到-25℃之后,滴加由1B得到的二醇(1.74克,16.4毫摩尔)与二氯甲烷(40ml)的溶液。混合物连续在-25℃下搅拌30分钟,0℃搅拌3小时,最后在室温下搅拌30分钟。加入二氢吡喃(3ml,32.8毫摩尔)和对甲苯磺酸吡啶嗡(430毫克,1.6毫摩尔)。由此得到的混合物在室温下搅拌过夜。用水和饱和盐水洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机相。通过过滤和用洗脱液为己烷和醋酸乙酯的混合物(9∶1)的硅胶闪蒸色谱法进行分离,得到油状标题氟化物(2.69克,79%)。NMR(H′,CDCl3,60MHz):特征峰4.15(dd,JHH=8Hz,JHF=1Hz,2),4.23(d,JHF=20Hz,2),4.68(宽峰,s,1),5.55(dt,JHH=8Hz,JHF=20Hz,1)。
1D.(E)1-(1,3-二噻-2-环己基)-3-氟-4-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁烯的制备
在冷却到-30℃的1,3-二噻烷(1.55克,12.9毫摩尔)与四氢呋喃(60ml)的溶液中滴加1.32M正丁基锂与己烷(9.77ml,12.9毫摩尔)的溶液,混合物在-30℃下搅拌30分钟。然后,将混合物冷却到-40℃并滴加1C(2.69克,12.9毫摩尔)中制备的无水四氢呋喃(10ml)中的氯化物。反应混合物于-40℃下搅拌30分钟,0℃下搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液骤冷(中止)反应并在减压下蒸发掉四氢呋喃。剩余物用醚稀释,水洗。有机层用硫酸钠干燥,过滤并减压下提浓。用洗脱液为己烷和醋酸乙酯的混合物(8∶2)的硅胶闪蒸色谱法进行分离,得到油状标题二噻茂烷(3.34克,90%)。NMR(H′,CDCl3,60MHz),特征峰:4.00(t,JHH=7Hz,1),4.21(d,JHF=20Hz,2),4.7(宽峰,1),5.40(dt,JHF=20Hz,JHH=8Hz,1)。
1E.(E)1-(1,3-二噻-2-环己基)-3-氟-4-醇-丁烯的制备
将1D中制备的四氢吡喃衍生物溶解在甲醇中。加入对甲苯磺酸吡啶嗡(0.3克,1.2毫摩尔),并回流混合物2.5小时。减压下蒸发甲醇。剩余物溶于醚中并水洗。有机层经硫酸钠干燥,过滤并减压下提浓。用洗脱液为己烷和醋酸乙酯的混合物(1∶1)的硅胶闪蒸色谱法,得到呈白色晶体的标题醇(2.11克,91%)。在己烷和醚的混合物中,再结晶得到分析纯的样品,m.p=33.5-34.5℃NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:4.0(t,JHH=7Hz,1),4.18(d,JHF=20Hz,2),5.25(dt,JHF=20Hz,分析计算C8H13FOS2:C,46.13;H,6.29。实测值:C,46.28;H,6.01。
1F.(E)4-氯-1-(1,3-二噻-2-环己基)-3-氟-2-丁烯的制备
将1E中制备的醇(1.9克,9.13毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(70ml)。混合物冷却到0℃,加入1-氯-N,N′,2-三甲基丙烯基胺(1.23克,9.2毫摩尔)。氩气下搅拌混合物15分钟。减压下蒸发二氯甲烷。用硅胶闪蒸色谱法,其洗脱液为己烷和醋酸乙酯的混合物(1∶9),得到预期的油状氯化物(1.98克,96%)。NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:4.05(t,JHH=7Hz,1),4.13(d,JHF=21Hz,2),5.36(dt,JHF=18Hz,JHH=8Hz,1)。
1G.(E)7-(1,3-二噻-2-环己基)-5-氟-5-庚醛的制备
在冷却到-78℃的四氢呋喃(21ml)与N-烯丙基-N,N′,N″-五甲基磷酰胺(1.5克,7.32毫摩尔)的溶液中,滴加己烷(5.55,7.32毫摩尔)与正丁基锂(1.32M)溶液。在氩气下,于-78℃搅拌混合物1小时。于-78℃下,在所得的桔红色溶液中滴加1F中制备的四氢呋喃(10ml)与氯化物的溶液。于-78℃下,搅拌混合物1小时,然后在2小时内加热到0℃,并在0℃下搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液急冷反应,减压蒸发四氢呋喃。所得油用二氯甲烷稀释并水洗。有机层用硫酸镁干燥。过滤和减压下提浓得到一种油。将该油溶于醚(36.5ml)并与2N盐酸水溶液(36.5ml)一起于室温下搅拌2小时,有机层水洗两次,经过硫酸镁干燥,过滤和减压下提浓,得到一种油(1.45克)。用洗脱液为醋酸乙酯和己烷的混合物(25∶75)的硅胶闪蒸色谱法,得到所需油状的醛(1.014克,56%)。NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:4.01(t,JHH=7Hz,1),5.13(dt,JHF=21Hz,JHH=7Hz,1),9.4(t,JHH=1Hz,1)。
1H.(E)7-(1,3-二噻-2-环己基-5-氟-5-庚烯醇的制备
1G中制备的醛(0.937克,3.77毫摩尔)溶于甲醇(20ml)并冷却到0℃。加入硼氢化钠(0.071克,1.87毫摩尔)并搅拌混合物30分钟。加入丙酮与过量的硼氢化钠反应,然后反应混合物用乙酸酸化。减压下蒸发掉溶剂。剩余物用醚稀释并水洗。有机相经硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓,得到定量的油状标题醇。NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰4(t,JHH=7Hz,1),5.1(dt,JHF=21Hz,JHH=8Hz,1)。
1I.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-7-(1,3-二噻-2-环己基)-5-氟-5-庚烯的制备
在无水二氯甲烷(50ml)与1H中制备的醇(2.15克,9.26毫摩尔)中,加入三乙胺(2ml,14.3毫摩尔)、叔丁基二苯基氯硅烷(2.65ml,10.2毫摩尔)和二甲基氨基吡啶(45毫克)。室温下,混合物搅拌过夜。反应混合物水洗一次,然后经硫酸钠干燥。过滤和减压下蒸发后,得到一种油。用洗脱液为醋酸乙酯和己烷的混合物(8∶92)的硅胶闪蒸色谱法,得到所需的油状硅醚(4.12克,94%)。NMR(H′,CDCl,60MHz)特征峰1.06(s,9),3.96(t,JHH=7Hz,1),5.06(dt,JHF=21Hz,JHH=8Hz,1),7.23-7.80(m,10)。
1J.(E)8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-氟-3-辛烯醇的制备
室温下,将1I中制备的二噻茂烷(1.45克,2.97毫摩尔)加入到无水二氯甲烷15ml)与四氟硼酸三甲基氧嗡(0.44克,2.97毫摩尔)的悬浮液中并搅拌混合物1小时。然后,加入含碳酸钙(0.6克,5.94毫摩尔)的丙酮和水的混合物(9∶1),并在室温下搅拌混合物过夜。过滤掉沉淀,用饱和盐水稀释后,混合物用醚萃取三次。有机层经硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓后得到一种油。将所得油溶于乙醇(10ml),加入硼氢化钠(56毫克,1.48毫摩尔)。在0℃下,搅拌混合物30分钟。过量的硼氢化钠与丙酮反应,混合物用乙酸酸化并在减压下提浓。剩余物用水稀释并用醚萃取三次。有机层经硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓,得到一种油。用硅胶闪蒸色谱法,其洗脱液为醋酸乙酯和己烷的混合物(28∶72),得到油状标题醇(0.813克,74%)。NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:1.06(s,9),3.4-3.8(m,4),5.0(dt,JHF=21Hz,JHH=8Hz,1),7.2-7.76(m,10)。
1K.(E)7-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-氟-1-甲磺酰氧基-3-辛烯的制备
在冷却到-10℃、含三乙胺(0.43ml,3.05毫摩尔)的无水二氯乙烷(10ml)与1J中制备的醇(0.813克,2.03毫摩尔)的溶液中,滴加甲磺酰氯(0.2ml,2.23毫摩尔)。于-10℃下,搅拌混合物15分钟,然后加热到室温。反应混合物水洗三次。有机层经硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓,得到不用纯化便可使用的预期的甲磺酸盐。NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:1.06(s,9),2.09(s,3),4.1(t,J=7Hz,2),4.96(dt,J=20Hz,J=8Hz,1),7.16-7.83(m,10)。
1L.(E)1-溴-8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-氟-3-辛烯
在苯(50ml)与1K中制备的甲磺酸盐(0.985克,2.03毫摩尔)的溶液中加入干的大孔(Amberlust)树脂A-26Br(4.2克)并在搅拌下将混合物回流过夜。过滤和减压下蒸发后,得到一种油(0.86克)。用洗脱液为己烷和醋酸乙酯的混合物(98∶2)的硅胶闪蒸色谱法,得到油状标题溴化物(0.825克)。NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:1.06(s,9),3.25(t,JHH=7Hz,2),3.66(m,2),5.0(dt,JHF=21Hz,JHH=8Hz,1),7.2-7.7(m,10)。
1M.(E)8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-氟-3-辛烯基三苯基溴化磷的制备
将1L中制备的溴化物(0.825克,1.78毫摩尔)和三苯基膦(0.61克,2.31毫摩尔)与无水乙腈(10ml)的混合物回流48小时。减压下蒸发掉溶剂,用洗脱液为9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物(9∶1)的硅胶闪蒸色谱法,得到预期的泡沫状溴化磷(0.982克,81%)。
1N.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-5-氟-5,8,14-二十碳三烯的制备
冷却到-78℃的二异丙胺(0.15ml,1.08毫摩尔)与四氢呋喃(10ml)的溶液中,滴加己烷(0.68ml,1.08毫摩尔)与正丁基锂(1.6M)溶液。混合物加热到-10℃,然后再次冷却到-78℃。滴加四氢呋喃(4ml)与1M中制备的溴化磷(0.787克,1.08毫摩尔),并在-78℃下将混合物搅拌30分钟。加入六甲基膦三酰胺(0.5ml)并将反应混合物加热到-30℃。滴加四氢呋喃(2ml)与(Z)3-十二醛(0.187克,0.97毫摩尔)的溶液,并在-30℃下搅拌混合物2小时,0℃下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液并在减压下蒸发四氢呋喃。剩余物用水稀释并用醚萃取三次。有机层用水洗两次并用硫酸钠干燥。过滤和蒸发掉溶剂后得到一种油。用洗脱液为己烷和苯的混合物(9∶1)的硅胶闪蒸色谱法,得到预期的三烯(298毫克,56%)。NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:3.65(m,2),4.66~5.60(m,5),7.16-7.86(m,10)。
1O.5-氟-5,8,14-二十碳三醇的制备
1N中制备的甲硅烷醚(237毫克,0.43毫摩尔)与四氢呋喃(5ml)的溶液中,加入四正丁基氟化铝三水合物(205毫克,0.65毫摩尔)。在室温下,将混合物搅拌2小时。减压下蒸发掉溶剂。剩余物溶解在二氯甲烷中,水洗,并用硫酸钠干燥。过滤和减压下提浓后,得到一种油。用洗脱液为醋酸乙酯和苯的混合物(15∶95)的硅胶闪蒸法,得到预期的油状醇(119毫克,88%)。NMR(H′,CDCl3,360MHz)特征峰:2.32(dm,JHF=21.6Hz,2),2.72(t,JHH=7Hz,2),3.73(m,2),5.09(dt,JHF=21.6Hz,JHH=8Hz,1),5.39(m,4)。
1P.5-氟-5,8,14-二十碳三烯酸的制备
在冷却到0℃的1O中制备的醇(119毫克,0.38毫摩尔)与丙酮(3ml)的溶液中滴加2.67M琼斯试剂,历时15分钟,直至桔色稳定。在0℃下搅拌混合物15分钟。过量的琼斯试剂与异丙醇反应。在减压不加热的条件下蒸发丙酮。用水稀释剩余物,并用醋酸乙酯萃取三次。有机层经硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓,得到一种油(90毫克)。用洗脱液为15∶85醋酸乙酯和苯的混合物(15∶85)的硅胶闪蒸色谱法,得到纯酸(55毫克,45%)。NMR(H′,CDCl3,360MHz);0.87(t,JHH=6.92Hz,3),1.245-1.45(m,20),1.86(quint,JHH=7.25Hz,2),2.06(m,6),2.16(dt,JHF=22Hz,JHH=7.28Hz,2),2.4(t,JHH=7.41Hz,2),2.64(t,JHH=7.52Hz,2),5.06(dt,JHF=21.5Hz,JHH=8Hz,1),5.24-5.44(m,4)。
实施例2
6-氟-5,8,14-二十碳三烯酸的制备
从(E)1-氯-3-氟-4-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁烯制备标题化合物
2A.(E)6-氟-7-(2-四氢吡喃氧基)-5-庚醛
在冷却到-78℃的N-烯丙基-N,N′,N″-五甲基磷酰胺(2.50克,11.99毫摩尔)与四氢呋喃(30ml)的溶液中,滴加己烷(7.74ml,11.93毫摩尔)与正丁基锂(1.55M)的溶液。在-78℃下,在氩气下将混合物搅拌1小时。在-78℃下,在所得的桔红色溶液中,滴加四氢呋喃(15ml)与1C中制备的氯化物的溶液。在-78℃下搅拌混合物1小时,然后在2小时内加热到0℃并在0℃搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液中止反应,并在减压下蒸发掉四氢呋喃。用二氯甲烷稀释所得油并用水洗。有机层用硫酸镁干燥。过滤和减压下提浓后,得到一种油。将该油溶解在醚(60ml)中并在室温下与2N盐酸水溶液(60ml)一起搅拌。有机层水洗两次,用硫酸酸干燥,过滤并在减压下提纯后,得到一种油。将该油溶解在醚(60ml)中并在室温下与2N盐酸水溶液(60ml)一起搅拌。有机层水洗两次,用硫酸镁干燥,过滤并在减压下提纯后,得到一种油(2.10克)。粗混合物的NMR分析表明,THP已几乎全部分解(cleave)。在二氯甲烷(100ml)中的粗油溶液中,加入二氢吡喃(2.1ml)和对甲苯磺酸吡啶嗡(0.236克)并在室温下将混合物搅拌过夜。反应混合物用水洗。有机层用硫酸钠干燥。过滤和减压下提浓后,得到一种油(3克)。用洗脱液为醋酸乙酯和己烷的混合物(25∶75)的硅胶闪蒸色谱法,得到油状醛(1.74克,64%)。NMR(H′,CDCl3,360MHz)特征峰:4.18(ABX系的AB部分,JHAHB=13Hz,JHAF=20.5Hz,JHBF=24.6Hz,2),4.68(t,JHH=3.4Hz,1),5.25(dt,JHH=8.2Hz,JHF=20.4Hz,1),9.77(t,JHH=1.5Hz,1)。
2B.(E)6-氟-7,12-四氢吡喃氧基)-5-庚醇的制备
将2A中制备的醛(1.34克,7.86毫摩尔)溶于甲醇(20ml)并冷却到0℃。加入硼氢化钠(0.143克,3.78毫摩尔)并搅拌混合物30分钟。加入丙酮以与过量的硼氢化钠反应。减压下蒸发掉溶剂。剩余物用醚稀释并水洗。有机相经硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓后得到油状纯醇(1.66克),该醇不用纯化便可用于下步工艺。
2C.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-氟-7-(2-四氢呋喃基氧基)-5-庚烯
2B中制备的醇与无水二氯甲烷(50ml)的溶液中加入三乙胺(1.7ml,11.34毫摩尔)、叔丁基二苯基氯硅烷(1.7ml,8.31毫摩尔)和二甲基氨基吡啶(40毫克)。在室温下搅拌混合物过夜。反应混合物水洗一次,然后用硫酸钠干燥。过滤减压下蒸发后得到一种油。用洗脱液为醋酸乙酯和己烷的混合物(10∶90)的硅胶闪蒸色谱法,得到油状甲硅烷醚(2.87克)。
2D.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅氧基)-6-氟-5-庚烯-7-醇的制备
将2C(2.26克,4.8毫摩尔)中制备的四氢吡喃基衍生物溶于甲醇中。加入四丁基-1,3-二异硫氰基二锡四氢吡喃(30毫克)并回流混合物24小时。减压下蒸发甲醇。剩余物溶于醚中并用水洗。有机层用硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓。用洗脱液为己烷和醋酸乙酯的混合物(2∶8)的硅胶闪蒸色谱法,得到油状醇(1.65克,92%)。
2E.(E)7-溴-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-氟-5-庚烯的制备
将2D中制备的醇(1.1克,2.85毫摩尔)溶解在无水二氯甲烷中(20ml)。混合物冷却到0℃并加入1-溴-N,N′,2-三甲基丙烯基胺(0.51克,2.85毫摩尔)。在氩气下搅拌混合物15分钟。减压下蒸发二氯甲烷。用洗脱液为己烷和醋酸乙酯的混合物(95∶5)的硅胶闪蒸色谱法,得到预期的油状溴化物(1.24克,98%)。NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:1.05(s,9),3.65(m,2),3.91(d,JHF=22Hz,2),5.23(dt,JHF=19Hz,JHH=7.5Hz,1),7.26-7.78(m,10)。
2F.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-7-(1,3-二噻-2-环己基)-6-氟-5-庚烯的制备
在冷却到-30℃的二噻茂烷(0.365克,3.04毫摩尔)与四氢呋喃(50ml)的溶液中,滴加1.5M的正丁基锂与己烷(2ml,3毫摩尔)的溶液,并将混合物在-30℃下搅拌30分钟。然后将混合物冷却到-40℃,滴加四氢呋喃(10ml)与2E中制备的溴化物(1.24克,2.76毫摩尔)。反应混合物在-40℃下搅拌30分钟,在0℃下搅拌2小时,然后用饱和氯化铵水溶液中止反应并在减压下蒸发四氢呋喃。剩余物用醚稀释并用水洗。有机层用硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓。用洗脱液为己烷和醋酸乙酯的混合物(95∶5)的硅胶闪蒸色谱法,得到所需的油状二噻茂烷(0.524克,40%)。
NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:1.03(s,9),3.61(m,2),4.23(t,JHH=7.5Hz,1),5.3(dt,JHF=21Hz,JHH=7.5Hz,1),7.16-7.83(m,10)。
2G.(E).8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-氟-3-辛烯醇
在室温下,2F中制备的二噻茂烷(0.424克,0.86毫摩尔)与无水二氯甲烷(4ml)的溶液中加入四氟硼酸三甲氧嗡(0.125克,0.86毫摩尔)并搅拌混合物1小时。然后,加入含有碳酸钙(0.172克,1.72毫摩尔)的丙酮和水(2ml)的混合物(9∶1)并在室温下将混合物搅拌过夜。过滤掉沉淀,用饱和盐水稀释后,混合物用醚萃取三次。有机层经硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓后,得到一种油。将所得油溶于乙醇15ml)并加入硼氢化钠(19毫克,0.50毫摩尔)。在0℃下搅拌混合物30分钟。将过量的硼氢化钠与丙酮反应,混合物用乙酸酸化并在减压下提浓。剩余物用水稀释并用醚萃取三次。有机层用硫酸钠干燥,过滤并在减压下提浓,得到一种油。用洗脱液为醋酸乙酯和己烷的混合物(25∶75)的硅胶闪蒸色谱法,得到所需的油状醇(0.168克,49%)。
2H.(E)1-溴-8-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-氟-3-辛烯的制备
将2G中制备的醇(0.168克,0.42毫摩尔)溶于无水二氯甲烷中(5ml)。混合物冷却到0℃并加入1-溴-N,N′,2-三甲基丙烯基胺(75毫克,0.42毫摩尔)。在氩气下搅拌混合物30分钟。用闪蒸色谱法,洗脱液为己烷和醋酸乙酯混合物(95∶5),得到预期的油状溴化物(0.112克,57%)。
NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:1.05(s,9),2.66(dt,JHF=21Hz,JHH=7Hz,2),3.40(t,JHH=7Hz,2),3.61(m,2),5.1(dt,JHF=22Hz,JHH=7.5Hz,1),7.16-7.76(m,10)。
2I.(E)8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-氟-3-辛烯基三苯基溴化磷的制备
将2H中制备的溴化物(0.112克,0.24毫摩尔)和三苯基膦(0.083克,0.31毫摩尔)与无水乙腈(5ml)的混合物回流48小时。减压下蒸发掉溶剂,用洗脱液为二氯甲烷和甲醇的混合物(9∶1)的硅胶闪蒸色谱法,得到预期的泡沫溴化磷(0.097克,56%)。NMR(H′,CDCl3,90MHz)特征峰:1.0(s,9)3.6(t,JHH=6Hz),3.76-4.16(m,2),4.96(dt,JHF=21Hz,JHH=7.5Hz,1),7.23-8.05(m,25)。
2J.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-5-氟-5,8,14-二十碳三烯的制备
在冷却到-78℃的二异丙胺(0.02ml,0.14毫摩尔)与四氢呋喃(2ml)的溶液中滴加己烷(0.09ml,0.13毫摩尔)与正丁基锂(1.5M)的溶液。将混合物加热到-10℃,然后再次冷却到-78℃。滴加四氢呋喃(1ml)与2I中制备的溴化磷(0.093克,0.12毫摩尔)溶液并在-78℃下搅拌混合物45分钟。加入六甲基磷三酰胺(0.25ml)并将反应混合物加热到-25℃。滴加四氢呋喃(1ml)与(Z)3-十二醛(0.022克,0.12毫摩尔)溶液,在-25℃下将混合物搅拌30分钟,在0℃下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液并在减压下蒸发四氢呋喃。用水稀释剩余物并用醚萃取三次。有机层水洗两次并用硫酸钠干燥。过滤和蒸发掉溶剂后,得到一种油。用洗脱液为己烷和粗醋酸乙酯的混合物(99∶1)的硅胶闪蒸色谱法,得到预期的三烯(58毫克,81%)。NMR(H′,CDCl3,90MHz)特征峰:2.95(dd,JHF=22Hz,J=6Hz,2),3.66(t,JHH=6Hz,2),5(dt,JHF=21Hz,JHH=7.5Hz,1),5.23-5.66(m,4),7.3-7.85(m,10)。
2K.6-氟-5,8,14-二十碳三烯醇的制备
甲硅烷基醚(5.8毫克,0.1毫摩尔)与四氢呋喃(2ml)的溶液中加入四正丁基氟化铝三水合物(50毫克,0.15毫摩尔)。在室温下,将混合物搅拌2小时。减压下蒸发掉溶剂。剩余物溶解在二氯甲烷中,水洗,硫酸钠干燥。过滤和减压下提浓后得到一种油。用洗脱液为醋酸乙酯和己烷的混合物(2∶8)的硅胶闪蒸色谱法,得到预期的油状醇(21毫克,68%)。
2L.6-氟-5,8,14-二十碳三烯酸的制备
在冷却到0℃的2K中制备的醇(21毫克,0.067毫摩尔)与丙酮(2ml)的溶液中,滴加2.67M琼斯试剂,直至桔红色稳定。在0℃下搅拌混合物15分钟。将过量的琼斯试剂与异丙醇反应。在减压下不加热蒸发掉丙酮。用水稀释剩余物并用醋酸乙酯萃取三次。有机层用硫酸钠干燥,过滤并在减压下提浓,得到一种油(20毫克)。用洗脱液为醋酸乙酯和己烷的混合物(25∶75)的硅胶闪蒸色谱法,得到纯的标题酸(14毫克,64%)。NMR(H′,CDCl3,360MHz):0.89(t,JHH=~7Hz,3),1.21-1.45(m,10),1.51(quint,JHH~7Hz,2),1.98-2.12(m,8),2.37(t,JHH~7Hz,2),2.96(dd,JHF=23Hz,JHH=6.8Hz,2),4.98(dt,JHH=21.2Hz,JHH=7.9Hz,1),5.3-5.5(m,4)。
Claims (30)
2、权利要求1的氟化花生四烯酸衍生物,其中R1是氟。
3、权利要求1的氟化花生四烯酸衍生物,其中R2是氟。
4、权利要求1的氟化花生四烯酸衍生物,其中R1和R2均为氟。
5、权利要求1~4中之一的氟化花生四烯酸衍生物,其中X是-CO2H基。
6、权利要求1~4中之一的氟化花生四烯酸衍生物,其中X是-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基团,式中R″是长链脂肪酸基且R″′是氢或长链脂肪酸基。
8、权利要求7的氟化花生四烯酸衍生物,其中R3是乙基。
9、权利要求1~4中之一的氟化花生四烯酸衍生物,其中R是结构式:
的基团,式中R3是氢或直链(C1-C4)烷基。
10、权利要求9的氟化花生四烯酸衍生物,其中R 是乙基。
11、一种对需治疗的患者抑制5-脂肪氧合酶的方法,该方法包括使患者施用治疗有效量的下式氟化花生四烯酸衍生物:
其中R1和R2分别为氢或氟基,条件是R1和R2中至少有一个必须是氟基;X是C(O)R′基,式中R′是氢、直链(C1-C6)烷基,或X是-C(O)CH2CH(OR″)CH2(OR''')基团,式中R″是长链脂肪酸基且R''')是氢或长链脂肪酸基,X是-C(O)NH2或
-C(O)NH(OH)基,或X是LH-四唑-5-基;且R是下面结构式基团之一:
其中R3是氢或直链(C1-C4)烷基,R4是氢或直链(C1-C6)烷基且其中的点划线表示一个任意选择的双键或三键;以及X为C(O)OR′且R′为氢和氟化花生四烯酸衍生物的药物上可接受的盐类。
12、权利要求11的方法,其中R1是氟。
13、权利要求11的方法,其中R2是氟。
14、权利要求11的方法,其中R1和R2均为氟。
15、权利要求11~14之一的方法,其中X是COH基。
16、权利要求11~14之一的方法,其中X是-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基团,式中R″为长链脂肪酸基且R″′是氢或长链脂肪酸基。
17、权利要求11~14之一的方法,其中R是下面结构式基团:
其中R3是氢或直链(C1-C4)烷基且点划线表示一个任意选择的双键或三键。
18、权利要求17的方法,其中R3是乙基。
19、权利要求11~14之一的方法,其中R是下面结构式的基团之一:
其中R3是氢或直链(C1-C4)烷基。
20、权利要求19的方法,其中R3是乙基。
21、一种对需治疗的患者治疗哮喘的方法,该方法包括使患者服用一种治疗有效量的下式氟化花生四烯酸衍生物:
其中R1和R2分别为氢或氟基,条件是R1和R2中至少有一个是氟基;X是C(O)OR′基,式中R′是氢、直链(C1-C6)烷基,或X是式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基团,式中R″是长链脂肪酸基且R″′是氢或长链脂肪酸基,X是-C(O)NH-或-C(O)NH(OH)基,或X是LH-四唑-5-基;且R是下面结构式之一的基团:
式中R3是氢或直链(C1-C4)烷基且R4是氢或直链(C1-C6)烷基,其中的点划线表示一个任意选择的双键或三键,以及X是C(O)OR′且R′是氢,氟化花生四烯酸衍生物的药物上可接受的盐类。
22、权利要求21的方法,其中R1是氟。
23、权利要求21的方法,其中R2是氟。
24、权利要求21的方法,其中R1和R2均为氟。
25、权利要求21~24之一的方法,其中X是CO2H基。
26、权利要求21~24之一的方法,其中X是式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′),式中R″是长链脂肪酸基且R″′是氢或长链脂肪酸基。
27、权利要求21~24之一的方法,其中R是下面结构基团:
其中R3是氢或直链(C1-C4)烷基且点划线表示一个任意选择的双键或三键。
28、权利要求27的方法,其中R3是乙基。
29、权利要求21~24之一的方法,其中R是下面结构式基团:
式中R3是氢或直链(C1-C4)烷基。
30、权利要求29的方法,其中R3是乙基。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11716587A | 1987-11-04 | 1987-11-04 | |
US117,165 | 1987-11-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1032935A true CN1032935A (zh) | 1989-05-17 |
Family
ID=22371305
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN88107551A Pending CN1032935A (zh) | 1987-11-04 | 1988-11-03 | 氟化花生四烯酸衍生物 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0315166B1 (zh) |
JP (1) | JP2799865B2 (zh) |
KR (1) | KR0126134B1 (zh) |
CN (1) | CN1032935A (zh) |
AT (1) | ATE118757T1 (zh) |
AU (1) | AU609535B2 (zh) |
CA (1) | CA1333397C (zh) |
DE (1) | DE3853126T2 (zh) |
DK (1) | DK614688A (zh) |
ES (1) | ES2070842T3 (zh) |
FI (1) | FI885053A (zh) |
HU (1) | HU199412B (zh) |
IL (1) | IL88270A0 (zh) |
NO (1) | NO170800C (zh) |
NZ (1) | NZ226815A (zh) |
PT (1) | PT88933B (zh) |
ZA (1) | ZA888155B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1121499C (zh) * | 1991-10-10 | 2003-09-17 | 罗纳-布朗克农业化学公司 | 诱导产生十八碳四烯酸的方法 |
CN101928229A (zh) * | 2010-07-01 | 2010-12-29 | 黄冈华阳药业有限公司 | 生产左乙拉西坦的中间体l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的工艺方法 |
CN104321328A (zh) * | 2012-04-05 | 2015-01-28 | 魁北克电力公司 | 具有甲硅烷氧基的离子化合物 |
CN108349929A (zh) * | 2015-08-27 | 2018-07-31 | 昂热大学 | 生育三烯酚衍生物、药物组合物及在5-脂氧合酶相关疾病中的使用方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE101114T1 (de) * | 1989-05-02 | 1994-02-15 | Merrell Dow Pharma | Flourierte abkoemmlinge von archidsaeuren. |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61271234A (ja) * | 1985-05-25 | 1986-12-01 | Asahi Glass Co Ltd | ビニルフルオリド誘導体およびその製造法 |
JPS61271246A (ja) * | 1985-05-25 | 1986-12-01 | Asahi Glass Co Ltd | 5−フレオロアラキドン酸誘導体およびその製造法 |
-
1988
- 1988-10-31 CA CA000581755A patent/CA1333397C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-31 ZA ZA888155A patent/ZA888155B/xx unknown
- 1988-11-02 FI FI885053A patent/FI885053A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-11-02 AU AU24636/88A patent/AU609535B2/en not_active Ceased
- 1988-11-02 HU HU885683A patent/HU199412B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-02 NZ NZ226815A patent/NZ226815A/en unknown
- 1988-11-03 IL IL88270A patent/IL88270A0/xx unknown
- 1988-11-03 ES ES88118314T patent/ES2070842T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-03 CN CN88107551A patent/CN1032935A/zh active Pending
- 1988-11-03 AT AT88118314T patent/ATE118757T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-03 KR KR1019880014441A patent/KR0126134B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-03 DK DK614688A patent/DK614688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-03 PT PT88933A patent/PT88933B/pt active IP Right Grant
- 1988-11-03 EP EP88118314A patent/EP0315166B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-03 NO NO884905A patent/NO170800C/no unknown
- 1988-11-03 DE DE3853126T patent/DE3853126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-04 JP JP63277554A patent/JP2799865B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1121499C (zh) * | 1991-10-10 | 2003-09-17 | 罗纳-布朗克农业化学公司 | 诱导产生十八碳四烯酸的方法 |
CN101928229A (zh) * | 2010-07-01 | 2010-12-29 | 黄冈华阳药业有限公司 | 生产左乙拉西坦的中间体l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的工艺方法 |
CN104321328A (zh) * | 2012-04-05 | 2015-01-28 | 魁北克电力公司 | 具有甲硅烷氧基的离子化合物 |
US9969757B2 (en) | 2012-04-05 | 2018-05-15 | Hydro-Quebec | Ionic compounds having a silyloxy group |
CN108349929A (zh) * | 2015-08-27 | 2018-07-31 | 昂热大学 | 生育三烯酚衍生物、药物组合物及在5-脂氧合酶相关疾病中的使用方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU199412B (en) | 1990-02-28 |
NO884905L (no) | 1989-05-05 |
AU2463688A (en) | 1989-05-04 |
PT88933B (pt) | 1993-01-29 |
HUT48194A (en) | 1989-05-29 |
EP0315166A3 (en) | 1991-03-27 |
IL88270A0 (en) | 1989-06-30 |
NO170800C (no) | 1992-12-09 |
DK614688D0 (da) | 1988-11-03 |
NO170800B (no) | 1992-08-31 |
FI885053A (fi) | 1989-05-05 |
DK614688A (da) | 1989-05-05 |
NZ226815A (en) | 1991-06-25 |
NO884905D0 (no) | 1988-11-03 |
KR890008073A (ko) | 1989-07-08 |
FI885053A0 (fi) | 1988-11-02 |
JP2799865B2 (ja) | 1998-09-21 |
DE3853126D1 (de) | 1995-03-30 |
AU609535B2 (en) | 1991-05-02 |
EP0315166A2 (en) | 1989-05-10 |
ATE118757T1 (de) | 1995-03-15 |
KR0126134B1 (ko) | 1997-12-26 |
CA1333397C (en) | 1994-12-06 |
JPH01151535A (ja) | 1989-06-14 |
ZA888155B (en) | 1989-07-26 |
DE3853126T2 (de) | 1995-06-14 |
ES2070842T3 (es) | 1995-06-16 |
EP0315166B1 (en) | 1995-02-22 |
PT88933A (pt) | 1988-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1073677A (zh) | 20-甲基取代维生素d衍生物 | |
CN1051907A (zh) | 24-同-维生素-d-衍生物,其制备方法;含有该衍生物的药物制剂及其作为药物的应用 | |
CN87105876A (zh) | 二氢吡啶类化合物及其制备方法和应用 | |
CN1032935A (zh) | 氟化花生四烯酸衍生物 | |
CN1148347C (zh) | 羟基-25-烯-维生素d类化合物的制备方法 | |
JP5680009B2 (ja) | 5−アセトキシ−(e3)−3−ペンテニル−メトキシメチルエーテルを用いた(e3)−3−アルケニルアセタートの製造方法 | |
CN1019495B (zh) | 嘧啶衍生物的制备方法 | |
CA2036920A1 (fr) | Sels de metaux alcalinoterreux d'oxa-polyacides leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
FR2515650A1 (fr) | Derives de 3-fluoro cyclopenta (b) furan-2-one | |
Sha et al. | Total synthesis of 17-isolevuglandin E4 and the structure of C22-PGF4α | |
JP7302918B2 (ja) | マキサカルシトールの製造方法及びそのための中間体 | |
BE892434A (fr) | Nouvelles fluoroprostacyclines, leur preparation et leur application pharmaceutique | |
KR0168643B1 (ko) | 불소화 아라키돈산 유도체 | |
CN103288871A (zh) | 一种制备二羟基酸HMG-CoA还原酶抑制剂用的中间体及其制备方法和应用 | |
CN1269783A (zh) | 一种制备环氧化物中间体的方法 | |
CN1019195B (zh) | 环己烷链烷酸的制备方法 | |
CN1165821A (zh) | 一种番荔枝内酯类似物及其用途 | |
JP3195002B2 (ja) | 新規なプロスタグランジン誘導体 | |
CN1240673C (zh) | 用于制备4-氰基环己烷羧酸的方法和中间体 | |
JP2004224899A (ja) | 抗酸化剤 | |
CN1077455A (zh) | 4位取代青蒿素类似物 | |
CA1112240A (en) | Bicycloalkyl derivatives of prostaglandins | |
CN1293193A (zh) | 哌啶基氨基甲基三氟甲基环醚类化合物的制备方法 | |
CN1990448A (zh) | 4,5-开环二萜醌类化合物、及其制备方法和应用 | |
JPS60184039A (ja) | 光学活性なケトンの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |