CN1032935A - 氟化花生四烯酸衍生物 - Google Patents

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杜斯·琼·伯纳德
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Abstract

氟化花生四烯酸衍生物是5-脂肪氧合酶抑制 剂,它作为抗变态反应剂和抗炎剂具有有效的药用活 性,对于治疗如哮喘、过敏、变态反应、类风湿关节炎 和牛皮癣很有效。

Description

本发明是关于某些氟化花生四烯酸衍生物及其药物用途。
在各种哺乳动物的细胞组织(包括肺细胞、乳房细胞、血小板和白细胞)中所发现的脂氧合酶是一类可将花生四烯酸氧化成氢过氧化花生四烯酸类(HPETES)(后者又被还原成相应的羟基花生四烯酸类(HETES))的酶。根据被氧化的花生四烯酸中的部位,可对脂氧合酶进行分类。借助于12-脂氧合酶,血小板使花生四烯酸新陈代谢成为12-HETE,而多形核的白细胞含有可使花生四烯酸分别氧化成5-HPETE和15-HPETE的5-脂氧合酶和15-脂氧合酶。
5-HPETE是无色三烯A4的前体,即一种两类性质不同的无色三烯的不稳定前体。两类性质不同的无色三烯中的第一类是通过LTA与谷胱甘肽反应顺序生成的肽脂无色三烯类LTC4和LTD4,接着它们与7-谷氨酰基肽基转移反应生成半光氨酰-甘氨酸加合物。这些化合物构成了称之为过敏性反应的缓慢反应物质(SRS-A)的生物活性物质。
这些无色三烯是有效的光滑肌收缩剂,它们不仅对光滑肌而且对其它细胞都特别有效。它们还可促进粘液产生,调节血管渗透性的变化,是人皮肤中的有效发炎剂。无色三烯是人的气管、支气管和肺薄壁组织带的有效致痉物。以气雾剂形式对正常的志愿者用药,发现无色三烯的效力比组胺本身强3800倍。体外研究表明:人的肺或乳房细胞的抗原挑战(antigenchallenge)致使有效量无色三烯的生成和释放。由于这些原因,可以认为无色三烯是哮喘病和过敏性反应等症状的主要作用者。第二类无色三烯中最重要的化合物是无色三烯B4-二羟基脂肪酸。这种化合物是中性白细胞的一种有效向化剂,此外,它还可以调节这些细胞的许多其它功能。它还对其它的细胞类型(例如淋巴细胞)有影响,例如,据认为它抑制了植物血球凝集素诱发的、对T型淋巴细胞中白细胞抑制因素的加工作用。无色三烯B4也是一种有效的体内痛觉过敏剂,它能够通过中性白细胞的抑制机理调节血管渗透性的变化。
牛皮癣是一种人类皮肤病,它危害着大约2~6%的人口,但是一直没有找到一种完全有效的治疗方法。在牛皮癣疾患发展中的最早期的现象之一是白细胞向皮肤处的补充。在人的牛皮癣皮肤中,发现了含量异常高的游离的花生四烯酸和脂氧合酶产物。其中,无色三烯B4是在取自人的牛皮肤的疱液中鉴定出的,而且当将无色三烯B4注射到人皮肤中时,它引起了中性白细胞在注射处的明显积累。此外,在患有顽固型牛皮癣的人们中,病灶内注射15-(S)-HETE-一种5-和12-脂氧合酶的抑制剂,将会对牛皮癣板产生可观的改善作用。
尽管无色三烯类能够调节白细胞和淋巴细胞的功能,但是它们是发炎疾病的重要介体。无色三烯的存在被认为是造成在变态反应和风湿性关节炎病人中所观察到的许多症状的原因。
申请人现在发现了一类新颖的氟化花生四烯酸衍生物,它们是有效的5-脂氧合酶的抑制剂-一种承担将花生四烯酸转化成无色三烯类的酶。这类新颖的化合物在哮喘病、过敏性反应、变态反应、风湿性关节炎和牛皮癣的治疗中作为抗变应性剂和抗炎剂使用。
式1的氟化花生四烯酸衍生物类:
其中R1和R2各为一个氢基或一个氟基,条件是R1和R2中至少一个必须是氟基;X为一个C(O)OR′基,其中R′为氢、直链(C1-C6)烷基,或X为分子式为-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)的基团,其中R″为一个长链脂肪酸基,而其中R″′为氢或一个长链脂肪酸基,或X为一个-C(O)NH2或-C(O)NH(OH)基,或X为一个LH-四唑-5-基;R是结构式为如下之一的基团:
Figure 881075515_IMG14
其中R3为一个氢或一个直链(C1-C4)烷基,R4为一个氢或一个直链(C1-C6)烷基,而其中的点划线表明为一个根据具体情况选择的双键或三键,X为C(O)OR′,R′为一个氢,以及氟化花生四烯酸衍生物的药物上可接受的盐类是5-脂氧合酶抑制剂,它们作为抗变应性剂和抗炎剂具有有效的药理学活力,而且用于治疗疾病,例如哮喘病、过敏性反应、变态反应、风湿性关节炎和牛皮癣。
本发明的化合物类中的R基可以含有一个或多个双键。本发明的R基的双键必须是Z或顺式构型,双键在羟基化了的R基的13,14位的情况除外,后者必须是反式或E构型。另外,在羟基化了的R基中,羟基所连的碳原子-15碳原子是手性碳原子。在具有一个羟基化了的R基的那些化合物中,申请人推荐在含有羟基的碳原子处具有S构型的化合物。
确实有许多种药理学上活泼的化合物-某些物质是优选的。在本发明的这类化合物中,结构式1X为CO2H基,X是分子式为-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)的基团,其中R″是一个长链脂肪酸基,R″′是一个氢或一个长链脂肪酸基的那些化合物是优选的。结构式1中R基是被羟基化的,特别是被羟基化的R基具有两个双键的那些化合物也是优选的。其中R3是乙基的那些R基,特别是那些具有二个或三个双键的R基(相当于5,8,11,14-花生四烯酸和5,8,11,14,17-花生五烯酸)是优选的。申请人推荐其中R1是氟和其中R1和R2都是氟的结构式1的那些化合物。
其中X是式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基的本发明的那些化合物是含有类脂类的天然存在的花生四烯酸的类似物,哺乳动物中花生四烯酸从类脂类中释放出来。R″和R″′基可以是长链、脂肪酸基。适宜的长链、脂肪酸基是那些天然存在的饱和和不饱和脂肪酸以及这些天然存在的脂肪酸的类似物的长链、脂肪酸基。天然存在的脂肪酸的碳链通常是无支链的,它们通常含有偶数个碳原子,而且通常任何双键均为顺式构型。另外,天然存在的不饱和脂肪酸的双键是不共轭的。但是,本发明的长链、脂肪酸可以是支链的,可以含有奇数个碳原子,可以含有共轭双键,而且可以具有反式构型。适宜的脂肪酸的例子有:丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十四烷酸、油酸、棕榈油酸、亚油酸、7-亚麻酸、亚麻酸花生四烯酸,5,8,11,14,17-花生五烯酸。
本发明的化合物可通过溴化三苯磷嗡的内嗡盐2(具有R1和R2,且定义与上述结构式1中相同)与分子式为RCHO的醛(其中R的定义也与上述相同)的缩合反应来制备。以通常的方法,通过用大约一摩尔当量的强有机碱(最好是通过正丁基锂和二异丙基胺反应就地形成的二异丙基酰胺锂)在低温下(典型的温度为大约-78℃至大约-25℃),于适宜的溶剂(最好为已知可促进维悌希反应的一种溶剂或溶剂混合物,例如四氢呋
Figure 881075515_IMG15
喃(THF))中处理磷嗡盐,从相应的磷嗡盐中生成内嗡盐。添加已知可通过与锂抗衡离子形成一种螯合物来促进维悌希反应的六甲基膦三酰胺(HMPA)是有利的。然后将内嗡盐溶液稍微加热至大约-30℃与大约0℃之间,添加适当的醛(最好滴加),使它们发生反应,直至生成结构3的所希望的缩合物。
Figure 881075515_IMG16
用氯化铵的饱和水溶液使该反应混合物骤冷,随后用旋转蒸发器蒸发除掉有机溶剂,可将缩合产物离析出来。再用二乙醚萃取该混合物,醚溶剂的蒸发后得到分离出的产物。可以对粗产品进行纯化,例如通过使用己烷和苯的混合物(9∶1)作为洗脱液进行硅胶闪蒸色谱法处理。
然后,借助于通过用氟化物离子对结构3的甲硅烷基醚进行处理而形成的结构4的相应醇的适当氧化反应,将结构3的甲硅烷基醚转化为所希
Figure 881075515_IMG17
望的结构1的氟化花生四烯酸衍生物,其中X是CO2H(即羧酸)。在室温下,使结构3的甲硅烷基醚THF溶液与过量(1.5倍)的氟化四(正丁基)铵反应,历时大约1~5小时,所生成的醇用除去挥发性溶剂的方法离析出来。然后将过量的琼斯试剂添加到该醇的冷却(0℃)丙酮溶液中,使反应混合物反应大约10~30分钟。再加入异丙醇以便消耗过量的琼斯试剂,接着在旋转蒸发器中蒸发除掉丙酮试剂。然后将剩余物与水混合,并用乙酸乙酯对该水混合物进行萃取。在乙酸乙酯萃取液提浓之后,使用乙酸乙酯和苯的混合物(15∶85)作为洗脱液进行硅胶闪蒸色谱法处理,分离出所希望的羧酸。
由二噻茂烷7制备溴化磷2的方法示于方案A中。溴化磷2基本是通过在回流的乙腈中用三苯膦处理,以通常的方式从相应的溴化物5中制备出的。溴化物5可以以任一种适宜的工艺已知方法从相应的醇衍生物6中制备出来。申请人在经冷却的二氯甲烷溶液(0℃)中,用1当量的1-溴(代)-N,N-2-三甲基丙烯基胺处理醇,制备出了溴代衍生物5(其中R1为氟基)。在质子接受体(例如吡啶或三乙胺)存在的情况下,用甲磺酸氯化物进行处理,通过使醇6的逐步转化成它的甲磺酰酯衍生物,制备出了溴代衍生物5(其中R1为氢)。用溴化物离子源,例如溴化离子交换树脂(例如大孔树脂A26)、Br-形式对甲磺酰基衍生物的后续处理,生成了所希望的溴化物5。使用大孔树脂A26的溴化反应在回流苯中进行时将需要8~24小时。醇6是通过将1,3-二噻茂烷衍生物添加到二氯甲烷与一当量四氟硼酸三甲基氧嗡的悬浮液中来制备。室温下反应大约一小时后,加入二当量的处于含水丙酮悬浮液中的碳酸钙,并使它们反应过夜。分离出中间产物醛,并以通常方式用氢硼化钠使醛还原。
方案A
甲硅烷基化的二噻茂烷7(其中R2为氟基)由3-氟-(E)-1-(1,3-二噻-2-环己基-4-羟基-2-丁烯11(如方案B所述)制备。丁烯的羟基,11通过例如与1-氯-N,N,2-三甲基丙烯的反应被转化成氯基。氯化的化合物10通过与四氢呋喃中的N-烯丙基-N,N′,N″-五甲基磷酰胺反应转化为醛9。以通常方式与氢硼化钠还原反应成醇8。在质子接受体存在的情况下,用叔丁基二苯甲硅烷基氯化物处理醇,得到所希望的7。
甲硅烷基化的二噻茂烷7(其中R1为氟基,R2为氢)是由(E)1-氯-3-氟-4-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁烯17(如方案C所述)中制备的。首先使氯衍生物17与四氢呋喃中的N-烯丙基-N,N′,N″-五甲基磷酰胺反应。将中间产物分析出来,然后用浓盐酸处理。最后,通过使该产物与二氢吡喃(DHP)和催化对甲苯磺酸吡啶嗡(PPTS)反应,对THP基(四氢吡喃氧基)进行重整,以便生成醛16。以通常方式与氢硼化钠的还原反应生成醇15。在质子接受体存在的情况下,用正丁基二苯甲硅烷基氯化物处理醇,得到所希望的14。然后,用甲醇和四丁基-1,3-二异硫氰基二锡恶烷催化剂处理,除去THP保护基,得到醇13。通过与二氯甲烷溶液中的1-硼-N,N′,2-三甲基丙烯基胺的反应,将醇转化为相应的溴化物12。然后通过该溴化物12与1,3-二噻烷的阴离子(通过与在冷却的四氢呋喃(即-30℃)中的正丁基锂反应生成)反应生成甲硅烷基化的二噻茂烷。
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方案D
羟基二噻茂烷11(其中R1为氢,R2为氟基)由(E)1-氯-3-氟-4-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁烯17制备得到(如方案D所述)。二噻茂烷衍生物18首先由氯基衍生物17与1,3-二噻烷的阴离子(与冷却的四氢呋喃(即-30℃)中的正丁基锂反应生成的)反应制备而成。接着通过用甲醇和对甲苯磺酸吡啶嗡(PPTS)催化剂处理除去THP保护基得到所希望的醇11。
通过1,3-二噻烷阴离子(由在冷却的(即-40℃)四氢呋喃中的正丁基锂反应生成的)的反应,产生中间化合物4-(1,3-二噻-2-环己基)-2,3-二氟-2-丁烯酸酯20,由4-硼-2,3-二氟-2-丁烯酸乙酯19制备羟基二噻茂烷11(其中R1和R2各为一个氟基)。在大约0℃下与THF中过量的二异丁基铝氢化物(DIBAL)进行后续酯基还原反应,生成所希望的醇11。
(E)1-氯-3-氟-4-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁烯17很容易由氟代马来酸21制备(如方案E所述)。通过与叠氮甲烷反应,将氟代马来酸21转化成相应的二甲酯22。在大约0℃下与THF中的过量二异丁基铝氢化物(DIBAL)进行的后续的酯基还原反应生成了二醇衍生物23。羟基最大限度地从氟基向氯基的选择性转化可以使用摩尔量稍微过量(10%)的
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N-氯代丁二酰胺(NCS)和二甲硫来完成。作为THP衍生物的另一个羟基的保护可以通常方式通过与二氢吡喃(DHP)的反应实现,而且催化的对甲苯磺酸吡啶嗡(PPTS)致使形成所希望的17。
用于制备本发明的化合物的式RCHO的醛类很容易由易得的原料制备,例如使用二氯甲烷中的氯铬酸吡啶嗡或Collin试剂,通过简单的氧化反应从相应的醇类中制备。许多醇类和醛类都是公知的。6-十二炔-1-醇可从J.Chem.Soc.,4363(1963)得知;(Z)-6-十二醛是从美国专利4,239,756(1980)年12月审定)中得知;(Z,Z)-3,6-十二碳二烯醛可从Agric    Biol    Chem.,41,1481(1977)得知;而且1-羟基-3,6,9-十二碳三炔和(Z,Z,Z)-1-羟基-3,6,9-十二碳三烯可从Tetrahedron    Letters,22,4729(1981)得知。例如,具有(Z)构型的烯醇类可以采用C.A.Brown和V.K.Ahuja,Chemical    comm.553(1973)的工艺过程,通过硼化镍与乙二胺在相应炔醇的甲醇或乙醇氢化作用下的反应制备得到。
制备结构式1的化合物(其中R基的结构式如下)所要求的最佳活性
醛(24),可从D-阿糖(25)按方案F举例的方式加以制备。先从D-阿糖制备硫缩醛(26)(工艺过程见M.Wrong和G.Gray,J.Amer.Chem.Soc.100,3548(1978))。然后通过使二硫缩醛(26)与氧化汞和碳酸钙在回流乙腈水溶液中反应制备甲硅烷氧基醛(27)。甲硅烷氧基醛再与通过普通方式在溶剂(如四氢呋喃)中与强碱(如正丁基锂和叔丁氧化钾)反应形成的正丙基溴和三苯膦的内嗡盐(28)反应。所得甲硅烷氧基烯烃(29)用诸如分子氢和钯/碳催化剂在乙酸中催化还原,形成甲硅烷氧基化合物(30)。通过下述工艺(见G.Just和Z.Wang,Tet.Lett.26,2993(1985)),借助于二醇(31)和醛(32),使甲硅氧烷基化合物(30)转化成不饱和醛(33)。按普通方式使该不饱和醛(33)与3,4-二羟基碘丁烷的丙酮缩醛反应(详见P.Declercy和R.Mijnheen,Bull.Soc.Chem.Belg.87,495(1978)),得到二烯属酮缩醛(34)。按类似于(30)转化成(32)所描述的方式进行水解和偏高碘酸钠的氧化,得到甲硅烷基醚衍生物(24a),后者按普通方式,如用氟化物离子进行处理除去甲硅烷
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基,得到所需的二不饱和醛(24)(其中具有羟基的碳原子为S构型)。这种工艺的改进或二不饱和醛的化学改性,得到了其它所要求的最佳活性醛。
通过本技术领域专业人员一般公知的工艺,可很容易地从羧酸制备结构式1的化合物(其中X不为C(O)OH)。例如,式1的化合物(其中X为-C(O)NH2)可从相应化合物(其中X为-CO2H)在非质子传递有机溶剂(最好是二氯甲烷)中与约1摩尔当量的羰基二咪唑反应1~7小时(最好是约4小时)而制备。然后,产物与大大过量的氢氧化铵反应24~64小时(最好是约48小时)。可通过任何本技术领域公知的适宜方式分离出所需的式1化合物(其中X为CONH2)。
另外,也可通过例如羧酸与酰囟、酸酐、混合酸酐、烷基酯、取代或未取代的苯基酯、硫代烷基酯、硫代苯基酯、酰基咪唑等反应,先使羧酸转化成活性衍生物,制备式1的化合物(其中X是CONH2)。然后,使用或不使用一种适宜的水溶性或水不溶性有机溶剂,如甲醇、乙醇、二氯甲烷等,使活性衍生物与氨或氨水反应,以制备酰胺。在从-30℃至所用溶剂或溶剂混合物沸点下,进行反应1~96小时。
另一种方法是,通过使合适的式1化合物(其中X为COH)和氨一起加热,或加热式1的羧酸的铵盐,可制备这种酰胺。在100℃~300℃,在不存在溶剂或存在溶剂(如甲苯)的条件下,反应进行1~12小时。
另外,可采用无机酸或有机酸或碱,如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、氢氧化钠、碳酸钾或四丁基氢氧化铵等水解腈的衍生物(式1中X为CN)来制备这种酰胺。在从0℃至所用试剂的沸点温度下,反应可在选含1%~95%的助溶剂(如甲醇、乙酸或二甘醇二甲醚)的水中进行1~96小时。这类方法是本技术领域专业人员公知的,例如详见下述文献(合成有机化学,John    wiley和Sons,Publ.,New    York,565-590(1953)和有机合成方法纲要,卷1,Wiley-Interscience,New    York,203-230(1971))。
式1的化合物(其中X是LH-四唑-5-基)可借助于中间体腈(I中X是CN)衍生物从相应的酰胺(I中X是CONH2)加以制备。在一种合适的式1化合物(其中X是CONH2)与碱性溶剂(最好是吡啶)的溶液中加入约1摩尔或当量的有机磺酰囟、最好是对甲苯磺酰囟。该混合物反应12~48小时,最好约24小时,并将溶液倒入水中。用一种有机溶剂,最好是乙醚从水相中萃取出腈,萃取物用本领域公知的方法纯化。
然后,在任意选择地存在路易斯酸(如三氟化硼)的条件下,在80℃~120℃(最好是100℃)在非质子传递的极性溶剂(最好是二甲基甲酰胺)中,分离出的腈与过量的(最好是3摩尔的碱金属叠氮化物、最好是叠氮化钠和过量的、最好是3摩尔的囟化铵、最好是氯化铵)反应16~48小时,最好是24小时。在该反应中,可采用其它叠氮化物源,例如叠氮化铝和三正丁基锡的叠氮化物。然后将产品按本领域公知的方法分离出。
另外,通过式1的亚氨醚衍生物(其中X为C(NH)O(C1-C6烷基))与叠氮酸之间的反应,可制备式1的化合物(其中X是LH-四唑-5-基)(详见德国专利521870)。通过用一种(C1-C6)烷醇和强酸(如盐酸或对甲苯磺酸)处理腈的衍生物(式1中X=CN)可得到亚氨醚衍生物。在0℃~120℃和存在一种溶剂(如氯仿或二甲基甲酰胺)的条件下,亚氨醚与叠氮酸之间的反应进行1~72小时。通过从诸如腈衍生物制备的不饱和脂肪酸的脒衍生物(在合成有机化学,John    Wiley和Sons,Publ.,New    York    635(1953)中有描述)和亚硝酸之间的反应(详见Annalen,263,96(1981)和208,91(1987))也可制备四唑衍生物。在0℃~100℃,反应在水或水与适宜的有机溶剂(如甲醇或二恶烷)的混合物中进行1~24小时。
通过按普通方式在合适的低级烷醇中用盐酸进行处理,使相应的式1(其中X为CO2H)的羧酸酯化,可制备式Ⅰ化合物的酯类(其中X为C(O)OR′,R′为直链(C1-C6)烷基)。最好,该酯类借助于酰基氯衍生物从羧酸加以制备。这种酸与亚硫酰囟或磷酰囟或五囟化磷、最好是亚硫酰氯反应,溶解在惰性有机溶剂、最好是含微量有机叔酰胺(最好是二甲基甲磺酰胺)的苯中。在0℃~25℃下,混合物反应8~32小时、最好是约16小时,然后蒸干。将剩余物(酰基氯)溶于惰性有机溶剂中并滴加合适的低级烷醇。
酰基羟胺衍生物(式1的化合物中X为CONHOH)以两种途经制备。如上所述,该酸既可以先转化成酰基氯,也可以转化成低级烷基酯、最好是甲酯。然后,在pH为7~10的条件下,在含水有机溶剂、最好是含水甲醇中,使酰基氯或低级烷基酯与过量的羟胺反应1/4~6小时,最好是约1小时。然后通过本领域公知的技术分离出酰基羟胺产物。
通过羟胺和一种不饱和脂肪酸的活性衍生物(如酰囟、酸酐、混合酸酐、烷基酯、取代或未取代的苯酯,硫代烷基酯,硫代苯基酯,酰基咪唑等)之间的反应,也可制备酰基羟胺。在0℃~溶剂回流温度下,反应在含水有机或无机溶剂中(如甲醇、乙腈或丙酮)进行1小时到48小时。另外,酰基羟胺可通过伯硝基衍生物(式1中X为NO2)的酸催化重排加以制备(在Chemical    Reviews,32,395(1943)中有描述)。在0℃~100℃,在强酸(如硫酸或盐酸)的存在下,反应在含水有机或无机溶剂(如甲醇,乙醇和二恶烷)中进行1~24小时。用例如过氧化氢氧化式1(其中X是CHNOH)的肟衍生物也可得到不饱和脂肪酸的酰基羟胺衍生物(详见Chemical    Reviews,33,225(1943))。在0℃~35℃,反应在溶剂(如甲醇或二氯甲烷等)中进行1~6小时。
若需要,通过任何合适的分离或提纯方法,象过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱分离法或厚层色谱分离法或这些方法的结合,可进行所述化合物和中间体的分离和提纯。具体说明或合适的分离工序可参考以下实施例。当然,也可采用其它类似分离方法。
本发明化合物的药物上可接受的盐(其中X是CO2H,C(O)NHOH或LH-四唑-5-基)是通过用至少1摩尔当量的药物上可接受的碱处理式1的羧酸、酰基羟胺或四唑化合物制备的。有代表性的药物上可接受的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、金属醇盐,如甲醇钠、三甲胺,赖氨酸,咖啡因等。在0℃~约100℃(最好是室温下),反应可单独在水中或水与惰性水可溶混的溶剂中进行,也可在一种合适的有机溶剂(如甲醇,乙醇等)中进行。典型的惰性水可溶混的有机溶剂包括甲醇、乙醇或二恶烷。选择式1化合物与所用碱的摩尔比,以提供任意具体盐所需的比率。
无机碱衍生的盐包括钠、钾、锂、铵、钙、镁、二价铁、锌、铜、锰、铝、三价铁、锰盐等。特别推荐的是铵、钾、钠、钙和镁盐。由药物上可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺盐,包括天然存在的取代胺、环胺在内的取代胺以及碱离子交换树脂,例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、羟胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、呱啶、N-乙基呱啶、聚胺树脂类等等。特别推荐的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
也可以采用常规方法分离盐产物。例如,反应混合物可蒸干,盐类可进一步用常规方法提纯。式1化合物的盐可利用盐类的不同溶解度或用合适的吸附离子交换树脂处理而互变。
预防地控制无色三烯的生物合成作用或治疗原有的变态反应或发炎状态所必须的、本发明的氟化花生四烯酸衍生物的量可以根据所使用的具体剂量单位、治疗疗程、求治病人的年龄和性别以及病人紊乱的特性和程度有很大的变化。待用药的活性组分的总量通常在大约1~150mg/kg范围内,最好为3~25mg/kg。例如,平均体重为70kg的病人每天所需的活性化合物大约为70mg~10g。一单位剂量可以含有25~500mg的活性组分,而且每天可用药一次或多次。结构式1的活性化合物可以与药物载体一起用药,使用常规剂量单位形式,或口服,或胃肠外用药,或局部用药。
推荐的给药途径是口服。对口服来说,化合物可配制成固体或液体制剂,例如胶囊,药丸,药片,锭剂、熔剂、粉末、溶液、悬浮液或乳液。固体单位剂量形式可以是胶囊,例如,它可以是含有表面活性剂、润滑剂和惰性填料(象乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉)的普通的硬壳或软壳明胶型。在另一个实施案中,本发明的化合物可以用普通的片基料(象乳糖、蔗糖和玉米淀粉)与粘合剂(象金合欢、玉米淀粉、或明胶)共同制成药片,旨在辅助药片在用药后崩裂和溶解的崩解剂有土豆淀粉、藻酸,玉米淀粉和瓜耳胶,目的在于改善药片颗粒流动性并防止药片物质与药片冲边和冲孔粘着的润滑剂的例子有滑石、硬脂酸、或硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、染料、着色剂,而增香剂是为了提高药片的美观质量并使它们更易为病人所接受。用于口服液体剂量形式的适宜的赋形剂包括稀释剂,例如水和醇类(例如乙醇、苄醇和聚乙烯醇),其中可以添加药物上可接受的表面活性剂,悬浮剂或乳化剂,但也可以不加。
本发明的化合物也可以以胃肠外方式给药,即以带有药物载体的、生理上可接受的稀释剂中的、可注射剂量的该化合物进行皮下、静脉内,肌肉内或腹膜间给药,所述药物载体可以是添加或不添加药物上可接受的表面活性剂(例如肥皂或洗涤剂)、悬浮剂(例如果胶、Carboners甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或乳化剂和其它药用辅助剂的无菌液体或液体混合物(例如水、盐水、水质葡萄糖和有关糖溶液)、醇(例如乙醇、异丙醇或十六醇)、二醇类(例如丙二醇或聚乙二醇)、丙三醇酮类(例如2,2-二甲基-1,3-二氧戊烷-4-甲醇)、醚类(例如聚(乙二醇)400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯,或乙酰化了的脂肪酸甘油酯。可以用于本发明的胃肠外配方中的油类的例子有石油、动物油、蔬菜油或合成油,例如花生油、豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。适宜的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。例如,适宜的脂肪酸酯有油酸乙酯和肉豆蔻异丙酯。适宜的肥皂类包括脂肪碱金属盐、铝盐和三乙醇胺盐、而适宜的洗涤剂包括阳离子洗涤剂,例如二甲基二烷基囟化铵,囟化烷基吡啶嗡烷基胺酯和乙酸;阴离子洗涤剂、例如烷基、芳基和烯属磺酸酯、烷基、烯烃、醚和单酸甘油酯硫酸盐,以及磺基琥珀酸酯;非离子洗涤剂,例如脂肪胺氧化物,脂肪酸链烷醇酰胺,以及聚氧乙烯-聚丙烯共聚物;以及两性洗涤剂,例如烷基-β-氨基丙酸酯,2-烷基咪唑啉季铵盐及混合物。本发明的胃肠外给药混合剂典型地含有大约0.5~25%(以重量计)的溶液活性组分。使用杀菌剂和缓冲剂也是有利的。为了减轻或消除注射处的刺激,这类混合物可以含有具有亲水亲油平衡值(HLB)大约为12~17的非离子表面活性剂。在这些配方中表面活性剂的数量在大约5~15%(以重量计)范围内。该表面活性剂可以是具有上述HLB值的单组分,或者是具有所希望的HLB值的两种或多种组分的混合物。用于胃肠外给药配方中的表面活性剂的例子有聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类,例如脱水山梨醇一油酸酯和通过氧化丙烯与丙二醇的缩合反应形成的、氧化乙烯与疏水碱的高分子量加合物。
含有本发明化合物的气雾剂或喷雾混合剂可以喷洒在皮肤或粘膜上。这样的混合剂可以含有结构式1化合物的微粒固体或溶液,而且也可以含有溶剂、缓冲剂、表面活性剂、香料、灭菌剂、抗氧化剂和推进剂。这样的混合剂可借助于一种推进剂在压力下进行喷洒,或者借助于一个可压缩的塑料喷射瓶,喷雾器,或者不使用气体推进剂的喷雾器进行喷洒。所推荐的气雾剂或喷雾混合剂为喷鼻剂。
活性组分也可以借助一个持续释放系统给药,由此结构式1的化合物则以已经控制的均匀速度逐渐释放出来,并在治疗期间通过载体的扩散、渗析或分解、形成惰性或易受生物浸蚀的载体。控制释放的药物供给系统可以以将一块药布或绷带敷扎在皮肤上、颈部、舌下、或鼻内膜的形式,或者以置放于眼角的目镜镶件的形式,或者逐渐浸蚀口服的药片、胶囊或胃肠贮器。通过这种持续释放供给系统来给药,可使人体细胞组织长期固定地暴露于治疗或预防有效剂量的结构式1化合物中。借助持续释放系统给药的化合物的单位剂量大约为日服有效剂量乘以最长用药天数,用药期间,载体始终保持在患者疾处或体内。持续释放载体可以为固体,多孔质或贮器,而且可以由一种或多种天然或合成聚合物制成,所述聚合物包括改性或未改性的纤维素、淀粉、明胶、胶原蛋白、橡胶、聚烯烃类、聚酰胺类、聚丙烯酸酯类、聚醇类、聚醚类、聚酯类、聚氨酯类、聚硅氧烷类、和聚酰亚胺类以及上述聚合物的混合物和共聚物。结构式1的化合物可以以纯药的形式加入上述持续释放载体中,或溶解在任一种适宜的液体或固体媒介物中,包括制成持续释放载体的聚合物。
实施例1
5-氟-5,8,14-二十碳三烯酸的制备
按以下步骤从氟马来酸制备标题化合物
1A.氟马来酸二甲基酯的制备
在0℃醚中,用过量的0.5M叠氮甲烷的醚溶液使氟马来酸(37.14克,0.277摩尔)酯化,直到黄颜色稳定。蒸发掉溶剂得到油状纯二酯(44.71克,99.5%)。NMR(H′CDCl3,60MHz):3.78(s,3),3.86(s,3),6.06(d,JHF=15.5Hz,1)。
1B.(E)1,4-二羟基-2-氟-2-丁烯的制备
氩气下,在冷却到-10℃的1A(20克,0.123摩尔)中制备的二酯与无水四氢呋喃(25ml)溶液中,滴加1.2M氢化二异丁基铝(DIBAL)与己烷(568ml)溶液,同时,反应混合物的温度保持在0℃。混合物于0℃搅拌1小时,于室温搅拌1小时。混合物再次冷却到0℃并滴加甲醇(25ml)以消除过量的DIBAL。然后,通过加入饱和氯化铵水溶液使铝盐沉淀,直至得到可滤过产物。过滤掉灰白色固体,用含10%甲醇的醋酸乙酯洗涤滤饼。减压下蒸发掉溶剂。用纯醋酸乙酯作洗涤液,采用硅胶色谱法对所得油进行分离,得到油状二醇(5.4克,41%),NMR(H′,CDOD,360MHz):4.13(dd,JHH=8Hz,JHF=1.5Hz,2),4.23(d,JHF=21Hz,2),5.43(dt,JHF=20Hz,JHH=8Hz,1)。
1C.(E)-1-氯-3-氟-4(2-四氢吡喃氧基)-2-丁烯
将0℃二甲基硫醚(1.32ml,18毫摩尔)加入到N-氯琥珀酰亚胺(2.76克,18毫摩尔)与二氯甲烷(80ml)的溶液中,并在0℃下搅拌混合物15分钟。冷却到-25℃之后,滴加由1B得到的二醇(1.74克,16.4毫摩尔)与二氯甲烷(40ml)的溶液。混合物连续在-25℃下搅拌30分钟,0℃搅拌3小时,最后在室温下搅拌30分钟。加入二氢吡喃(3ml,32.8毫摩尔)和对甲苯磺酸吡啶嗡(430毫克,1.6毫摩尔)。由此得到的混合物在室温下搅拌过夜。用水和饱和盐水洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机相。通过过滤和用洗脱液为己烷和醋酸乙酯的混合物(9∶1)的硅胶闪蒸色谱法进行分离,得到油状标题氟化物(2.69克,79%)。NMR(H′,CDCl3,60MHz):特征峰4.15(dd,JHH=8Hz,JHF=1Hz,2),4.23(d,JHF=20Hz,2),4.68(宽峰,s,1),5.55(dt,JHH=8Hz,JHF=20Hz,1)。
1D.(E)1-(1,3-二噻-2-环己基)-3-氟-4-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁烯的制备
在冷却到-30℃的1,3-二噻烷(1.55克,12.9毫摩尔)与四氢呋喃(60ml)的溶液中滴加1.32M正丁基锂与己烷(9.77ml,12.9毫摩尔)的溶液,混合物在-30℃下搅拌30分钟。然后,将混合物冷却到-40℃并滴加1C(2.69克,12.9毫摩尔)中制备的无水四氢呋喃(10ml)中的氯化物。反应混合物于-40℃下搅拌30分钟,0℃下搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液骤冷(中止)反应并在减压下蒸发掉四氢呋喃。剩余物用醚稀释,水洗。有机层用硫酸钠干燥,过滤并减压下提浓。用洗脱液为己烷和醋酸乙酯的混合物(8∶2)的硅胶闪蒸色谱法进行分离,得到油状标题二噻茂烷(3.34克,90%)。NMR(H′,CDCl3,60MHz),特征峰:4.00(t,JHH=7Hz,1),4.21(d,JHF=20Hz,2),4.7(宽峰,1),5.40(dt,JHF=20Hz,JHH=8Hz,1)。
1E.(E)1-(1,3-二噻-2-环己基)-3-氟-4-醇-丁烯的制备
将1D中制备的四氢吡喃衍生物溶解在甲醇中。加入对甲苯磺酸吡啶嗡(0.3克,1.2毫摩尔),并回流混合物2.5小时。减压下蒸发甲醇。剩余物溶于醚中并水洗。有机层经硫酸钠干燥,过滤并减压下提浓。用洗脱液为己烷和醋酸乙酯的混合物(1∶1)的硅胶闪蒸色谱法,得到呈白色晶体的标题醇(2.11克,91%)。在己烷和醚的混合物中,再结晶得到分析纯的样品,m.p=33.5-34.5℃NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:4.0(t,JHH=7Hz,1),4.18(d,JHF=20Hz,2),5.25(dt,JHF=20Hz,分析计算C8H13FOS2:C,46.13;H,6.29。实测值:C,46.28;H,6.01。
1F.(E)4-氯-1-(1,3-二噻-2-环己基)-3-氟-2-丁烯的制备
将1E中制备的醇(1.9克,9.13毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(70ml)。混合物冷却到0℃,加入1-氯-N,N′,2-三甲基丙烯基胺(1.23克,9.2毫摩尔)。氩气下搅拌混合物15分钟。减压下蒸发二氯甲烷。用硅胶闪蒸色谱法,其洗脱液为己烷和醋酸乙酯的混合物(1∶9),得到预期的油状氯化物(1.98克,96%)。NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:4.05(t,JHH=7Hz,1),4.13(d,JHF=21Hz,2),5.36(dt,JHF=18Hz,JHH=8Hz,1)。
1G.(E)7-(1,3-二噻-2-环己基)-5-氟-5-庚醛的制备
在冷却到-78℃的四氢呋喃(21ml)与N-烯丙基-N,N′,N″-五甲基磷酰胺(1.5克,7.32毫摩尔)的溶液中,滴加己烷(5.55,7.32毫摩尔)与正丁基锂(1.32M)溶液。在氩气下,于-78℃搅拌混合物1小时。于-78℃下,在所得的桔红色溶液中滴加1F中制备的四氢呋喃(10ml)与氯化物的溶液。于-78℃下,搅拌混合物1小时,然后在2小时内加热到0℃,并在0℃下搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液急冷反应,减压蒸发四氢呋喃。所得油用二氯甲烷稀释并水洗。有机层用硫酸镁干燥。过滤和减压下提浓得到一种油。将该油溶于醚(36.5ml)并与2N盐酸水溶液(36.5ml)一起于室温下搅拌2小时,有机层水洗两次,经过硫酸镁干燥,过滤和减压下提浓,得到一种油(1.45克)。用洗脱液为醋酸乙酯和己烷的混合物(25∶75)的硅胶闪蒸色谱法,得到所需油状的醛(1.014克,56%)。NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:4.01(t,JHH=7Hz,1),5.13(dt,JHF=21Hz,JHH=7Hz,1),9.4(t,JHH=1Hz,1)。
1H.(E)7-(1,3-二噻-2-环己基-5-氟-5-庚烯醇的制备
1G中制备的醛(0.937克,3.77毫摩尔)溶于甲醇(20ml)并冷却到0℃。加入硼氢化钠(0.071克,1.87毫摩尔)并搅拌混合物30分钟。加入丙酮与过量的硼氢化钠反应,然后反应混合物用乙酸酸化。减压下蒸发掉溶剂。剩余物用醚稀释并水洗。有机相经硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓,得到定量的油状标题醇。NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰4(t,JHH=7Hz,1),5.1(dt,JHF=21Hz,JHH=8Hz,1)。
1I.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-7-(1,3-二噻-2-环己基)-5-氟-5-庚烯的制备
在无水二氯甲烷(50ml)与1H中制备的醇(2.15克,9.26毫摩尔)中,加入三乙胺(2ml,14.3毫摩尔)、叔丁基二苯基氯硅烷(2.65ml,10.2毫摩尔)和二甲基氨基吡啶(45毫克)。室温下,混合物搅拌过夜。反应混合物水洗一次,然后经硫酸钠干燥。过滤和减压下蒸发后,得到一种油。用洗脱液为醋酸乙酯和己烷的混合物(8∶92)的硅胶闪蒸色谱法,得到所需的油状硅醚(4.12克,94%)。NMR(H′,CDCl,60MHz)特征峰1.06(s,9),3.96(t,JHH=7Hz,1),5.06(dt,JHF=21Hz,JHH=8Hz,1),7.23-7.80(m,10)。
1J.(E)8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-氟-3-辛烯醇的制备
室温下,将1I中制备的二噻茂烷(1.45克,2.97毫摩尔)加入到无水二氯甲烷15ml)与四氟硼酸三甲基氧嗡(0.44克,2.97毫摩尔)的悬浮液中并搅拌混合物1小时。然后,加入含碳酸钙(0.6克,5.94毫摩尔)的丙酮和水的混合物(9∶1),并在室温下搅拌混合物过夜。过滤掉沉淀,用饱和盐水稀释后,混合物用醚萃取三次。有机层经硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓后得到一种油。将所得油溶于乙醇(10ml),加入硼氢化钠(56毫克,1.48毫摩尔)。在0℃下,搅拌混合物30分钟。过量的硼氢化钠与丙酮反应,混合物用乙酸酸化并在减压下提浓。剩余物用水稀释并用醚萃取三次。有机层经硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓,得到一种油。用硅胶闪蒸色谱法,其洗脱液为醋酸乙酯和己烷的混合物(28∶72),得到油状标题醇(0.813克,74%)。NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:1.06(s,9),3.4-3.8(m,4),5.0(dt,JHF=21Hz,JHH=8Hz,1),7.2-7.76(m,10)。
1K.(E)7-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-氟-1-甲磺酰氧基-3-辛烯的制备
在冷却到-10℃、含三乙胺(0.43ml,3.05毫摩尔)的无水二氯乙烷(10ml)与1J中制备的醇(0.813克,2.03毫摩尔)的溶液中,滴加甲磺酰氯(0.2ml,2.23毫摩尔)。于-10℃下,搅拌混合物15分钟,然后加热到室温。反应混合物水洗三次。有机层经硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓,得到不用纯化便可使用的预期的甲磺酸盐。NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:1.06(s,9),2.09(s,3),4.1(t,J=7Hz,2),4.96(dt,J=20Hz,J=8Hz,1),7.16-7.83(m,10)。
1L.(E)1-溴-8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-氟-3-辛烯
在苯(50ml)与1K中制备的甲磺酸盐(0.985克,2.03毫摩尔)的溶液中加入干的大孔(Amberlust)树脂A-26Br(4.2克)并在搅拌下将混合物回流过夜。过滤和减压下蒸发后,得到一种油(0.86克)。用洗脱液为己烷和醋酸乙酯的混合物(98∶2)的硅胶闪蒸色谱法,得到油状标题溴化物(0.825克)。NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:1.06(s,9),3.25(t,JHH=7Hz,2),3.66(m,2),5.0(dt,JHF=21Hz,JHH=8Hz,1),7.2-7.7(m,10)。
1M.(E)8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-氟-3-辛烯基三苯基溴化磷的制备
将1L中制备的溴化物(0.825克,1.78毫摩尔)和三苯基膦(0.61克,2.31毫摩尔)与无水乙腈(10ml)的混合物回流48小时。减压下蒸发掉溶剂,用洗脱液为9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物(9∶1)的硅胶闪蒸色谱法,得到预期的泡沫状溴化磷(0.982克,81%)。
1N.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-5-氟-5,8,14-二十碳三烯的制备
冷却到-78℃的二异丙胺(0.15ml,1.08毫摩尔)与四氢呋喃(10ml)的溶液中,滴加己烷(0.68ml,1.08毫摩尔)与正丁基锂(1.6M)溶液。混合物加热到-10℃,然后再次冷却到-78℃。滴加四氢呋喃(4ml)与1M中制备的溴化磷(0.787克,1.08毫摩尔),并在-78℃下将混合物搅拌30分钟。加入六甲基膦三酰胺(0.5ml)并将反应混合物加热到-30℃。滴加四氢呋喃(2ml)与(Z)3-十二醛(0.187克,0.97毫摩尔)的溶液,并在-30℃下搅拌混合物2小时,0℃下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液并在减压下蒸发四氢呋喃。剩余物用水稀释并用醚萃取三次。有机层用水洗两次并用硫酸钠干燥。过滤和蒸发掉溶剂后得到一种油。用洗脱液为己烷和苯的混合物(9∶1)的硅胶闪蒸色谱法,得到预期的三烯(298毫克,56%)。NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:3.65(m,2),4.66~5.60(m,5),7.16-7.86(m,10)。
1O.5-氟-5,8,14-二十碳三醇的制备
1N中制备的甲硅烷醚(237毫克,0.43毫摩尔)与四氢呋喃(5ml)的溶液中,加入四正丁基氟化铝三水合物(205毫克,0.65毫摩尔)。在室温下,将混合物搅拌2小时。减压下蒸发掉溶剂。剩余物溶解在二氯甲烷中,水洗,并用硫酸钠干燥。过滤和减压下提浓后,得到一种油。用洗脱液为醋酸乙酯和苯的混合物(15∶95)的硅胶闪蒸法,得到预期的油状醇(119毫克,88%)。NMR(H′,CDCl3,360MHz)特征峰:2.32(dm,JHF=21.6Hz,2),2.72(t,JHH=7Hz,2),3.73(m,2),5.09(dt,JHF=21.6Hz,JHH=8Hz,1),5.39(m,4)。
1P.5-氟-5,8,14-二十碳三烯酸的制备
在冷却到0℃的1O中制备的醇(119毫克,0.38毫摩尔)与丙酮(3ml)的溶液中滴加2.67M琼斯试剂,历时15分钟,直至桔色稳定。在0℃下搅拌混合物15分钟。过量的琼斯试剂与异丙醇反应。在减压不加热的条件下蒸发丙酮。用水稀释剩余物,并用醋酸乙酯萃取三次。有机层经硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓,得到一种油(90毫克)。用洗脱液为15∶85醋酸乙酯和苯的混合物(15∶85)的硅胶闪蒸色谱法,得到纯酸(55毫克,45%)。NMR(H′,CDCl3,360MHz);0.87(t,JHH=6.92Hz,3),1.245-1.45(m,20),1.86(quint,JHH=7.25Hz,2),2.06(m,6),2.16(dt,JHF=22Hz,JHH=7.28Hz,2),2.4(t,JHH=7.41Hz,2),2.64(t,JHH=7.52Hz,2),5.06(dt,JHF=21.5Hz,JHH=8Hz,1),5.24-5.44(m,4)。
实施例2
6-氟-5,8,14-二十碳三烯酸的制备
从(E)1-氯-3-氟-4-(2-四氢吡喃氧基)-2-丁烯制备标题化合物
2A.(E)6-氟-7-(2-四氢吡喃氧基)-5-庚醛
在冷却到-78℃的N-烯丙基-N,N′,N″-五甲基磷酰胺(2.50克,11.99毫摩尔)与四氢呋喃(30ml)的溶液中,滴加己烷(7.74ml,11.93毫摩尔)与正丁基锂(1.55M)的溶液。在-78℃下,在氩气下将混合物搅拌1小时。在-78℃下,在所得的桔红色溶液中,滴加四氢呋喃(15ml)与1C中制备的氯化物的溶液。在-78℃下搅拌混合物1小时,然后在2小时内加热到0℃并在0℃搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液中止反应,并在减压下蒸发掉四氢呋喃。用二氯甲烷稀释所得油并用水洗。有机层用硫酸镁干燥。过滤和减压下提浓后,得到一种油。将该油溶解在醚(60ml)中并在室温下与2N盐酸水溶液(60ml)一起搅拌。有机层水洗两次,用硫酸酸干燥,过滤并在减压下提纯后,得到一种油。将该油溶解在醚(60ml)中并在室温下与2N盐酸水溶液(60ml)一起搅拌。有机层水洗两次,用硫酸镁干燥,过滤并在减压下提纯后,得到一种油(2.10克)。粗混合物的NMR分析表明,THP已几乎全部分解(cleave)。在二氯甲烷(100ml)中的粗油溶液中,加入二氢吡喃(2.1ml)和对甲苯磺酸吡啶嗡(0.236克)并在室温下将混合物搅拌过夜。反应混合物用水洗。有机层用硫酸钠干燥。过滤和减压下提浓后,得到一种油(3克)。用洗脱液为醋酸乙酯和己烷的混合物(25∶75)的硅胶闪蒸色谱法,得到油状醛(1.74克,64%)。NMR(H′,CDCl3,360MHz)特征峰:4.18(ABX系的AB部分,JHAHB=13Hz,JHAF=20.5Hz,JHBF=24.6Hz,2),4.68(t,JHH=3.4Hz,1),5.25(dt,JHH=8.2Hz,JHF=20.4Hz,1),9.77(t,JHH=1.5Hz,1)。
2B.(E)6-氟-7,12-四氢吡喃氧基)-5-庚醇的制备
将2A中制备的醛(1.34克,7.86毫摩尔)溶于甲醇(20ml)并冷却到0℃。加入硼氢化钠(0.143克,3.78毫摩尔)并搅拌混合物30分钟。加入丙酮以与过量的硼氢化钠反应。减压下蒸发掉溶剂。剩余物用醚稀释并水洗。有机相经硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓后得到油状纯醇(1.66克),该醇不用纯化便可用于下步工艺。
2C.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-氟-7-(2-四氢呋喃基氧基)-5-庚烯
2B中制备的醇与无水二氯甲烷(50ml)的溶液中加入三乙胺(1.7ml,11.34毫摩尔)、叔丁基二苯基氯硅烷(1.7ml,8.31毫摩尔)和二甲基氨基吡啶(40毫克)。在室温下搅拌混合物过夜。反应混合物水洗一次,然后用硫酸钠干燥。过滤减压下蒸发后得到一种油。用洗脱液为醋酸乙酯和己烷的混合物(10∶90)的硅胶闪蒸色谱法,得到油状甲硅烷醚(2.87克)。
2D.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅氧基)-6-氟-5-庚烯-7-醇的制备
将2C(2.26克,4.8毫摩尔)中制备的四氢吡喃基衍生物溶于甲醇中。加入四丁基-1,3-二异硫氰基二锡四氢吡喃(30毫克)并回流混合物24小时。减压下蒸发甲醇。剩余物溶于醚中并用水洗。有机层用硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓。用洗脱液为己烷和醋酸乙酯的混合物(2∶8)的硅胶闪蒸色谱法,得到油状醇(1.65克,92%)。
2E.(E)7-溴-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-6-氟-5-庚烯的制备
将2D中制备的醇(1.1克,2.85毫摩尔)溶解在无水二氯甲烷中(20ml)。混合物冷却到0℃并加入1-溴-N,N′,2-三甲基丙烯基胺(0.51克,2.85毫摩尔)。在氩气下搅拌混合物15分钟。减压下蒸发二氯甲烷。用洗脱液为己烷和醋酸乙酯的混合物(95∶5)的硅胶闪蒸色谱法,得到预期的油状溴化物(1.24克,98%)。NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:1.05(s,9),3.65(m,2),3.91(d,JHF=22Hz,2),5.23(dt,JHF=19Hz,JHH=7.5Hz,1),7.26-7.78(m,10)。
2F.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-7-(1,3-二噻-2-环己基)-6-氟-5-庚烯的制备
在冷却到-30℃的二噻茂烷(0.365克,3.04毫摩尔)与四氢呋喃(50ml)的溶液中,滴加1.5M的正丁基锂与己烷(2ml,3毫摩尔)的溶液,并将混合物在-30℃下搅拌30分钟。然后将混合物冷却到-40℃,滴加四氢呋喃(10ml)与2E中制备的溴化物(1.24克,2.76毫摩尔)。反应混合物在-40℃下搅拌30分钟,在0℃下搅拌2小时,然后用饱和氯化铵水溶液中止反应并在减压下蒸发四氢呋喃。剩余物用醚稀释并用水洗。有机层用硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓。用洗脱液为己烷和醋酸乙酯的混合物(95∶5)的硅胶闪蒸色谱法,得到所需的油状二噻茂烷(0.524克,40%)。
NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:1.03(s,9),3.61(m,2),4.23(t,JHH=7.5Hz,1),5.3(dt,JHF=21Hz,JHH=7.5Hz,1),7.16-7.83(m,10)。
2G.(E).8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-氟-3-辛烯醇
在室温下,2F中制备的二噻茂烷(0.424克,0.86毫摩尔)与无水二氯甲烷(4ml)的溶液中加入四氟硼酸三甲氧嗡(0.125克,0.86毫摩尔)并搅拌混合物1小时。然后,加入含有碳酸钙(0.172克,1.72毫摩尔)的丙酮和水(2ml)的混合物(9∶1)并在室温下将混合物搅拌过夜。过滤掉沉淀,用饱和盐水稀释后,混合物用醚萃取三次。有机层经硫酸钠干燥,过滤和减压下提浓后,得到一种油。将所得油溶于乙醇15ml)并加入硼氢化钠(19毫克,0.50毫摩尔)。在0℃下搅拌混合物30分钟。将过量的硼氢化钠与丙酮反应,混合物用乙酸酸化并在减压下提浓。剩余物用水稀释并用醚萃取三次。有机层用硫酸钠干燥,过滤并在减压下提浓,得到一种油。用洗脱液为醋酸乙酯和己烷的混合物(25∶75)的硅胶闪蒸色谱法,得到所需的油状醇(0.168克,49%)。
2H.(E)1-溴-8-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-氟-3-辛烯的制备
将2G中制备的醇(0.168克,0.42毫摩尔)溶于无水二氯甲烷中(5ml)。混合物冷却到0℃并加入1-溴-N,N′,2-三甲基丙烯基胺(75毫克,0.42毫摩尔)。在氩气下搅拌混合物30分钟。用闪蒸色谱法,洗脱液为己烷和醋酸乙酯混合物(95∶5),得到预期的油状溴化物(0.112克,57%)。
NMR(H′,CDCl3,60MHz)特征峰:1.05(s,9),2.66(dt,JHF=21Hz,JHH=7Hz,2),3.40(t,JHH=7Hz,2),3.61(m,2),5.1(dt,JHF=22Hz,JHH=7.5Hz,1),7.16-7.76(m,10)。
2I.(E)8-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-3-氟-3-辛烯基三苯基溴化磷的制备
将2H中制备的溴化物(0.112克,0.24毫摩尔)和三苯基膦(0.083克,0.31毫摩尔)与无水乙腈(5ml)的混合物回流48小时。减压下蒸发掉溶剂,用洗脱液为二氯甲烷和甲醇的混合物(9∶1)的硅胶闪蒸色谱法,得到预期的泡沫溴化磷(0.097克,56%)。NMR(H′,CDCl3,90MHz)特征峰:1.0(s,9)3.6(t,JHH=6Hz),3.76-4.16(m,2),4.96(dt,JHF=21Hz,JHH=7.5Hz,1),7.23-8.05(m,25)。
2J.(E)1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-5-氟-5,8,14-二十碳三烯的制备
在冷却到-78℃的二异丙胺(0.02ml,0.14毫摩尔)与四氢呋喃(2ml)的溶液中滴加己烷(0.09ml,0.13毫摩尔)与正丁基锂(1.5M)的溶液。将混合物加热到-10℃,然后再次冷却到-78℃。滴加四氢呋喃(1ml)与2I中制备的溴化磷(0.093克,0.12毫摩尔)溶液并在-78℃下搅拌混合物45分钟。加入六甲基磷三酰胺(0.25ml)并将反应混合物加热到-25℃。滴加四氢呋喃(1ml)与(Z)3-十二醛(0.022克,0.12毫摩尔)溶液,在-25℃下将混合物搅拌30分钟,在0℃下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液并在减压下蒸发四氢呋喃。用水稀释剩余物并用醚萃取三次。有机层水洗两次并用硫酸钠干燥。过滤和蒸发掉溶剂后,得到一种油。用洗脱液为己烷和粗醋酸乙酯的混合物(99∶1)的硅胶闪蒸色谱法,得到预期的三烯(58毫克,81%)。NMR(H′,CDCl3,90MHz)特征峰:2.95(dd,JHF=22Hz,J=6Hz,2),3.66(t,JHH=6Hz,2),5(dt,JHF=21Hz,JHH=7.5Hz,1),5.23-5.66(m,4),7.3-7.85(m,10)。
2K.6-氟-5,8,14-二十碳三烯醇的制备
甲硅烷基醚(5.8毫克,0.1毫摩尔)与四氢呋喃(2ml)的溶液中加入四正丁基氟化铝三水合物(50毫克,0.15毫摩尔)。在室温下,将混合物搅拌2小时。减压下蒸发掉溶剂。剩余物溶解在二氯甲烷中,水洗,硫酸钠干燥。过滤和减压下提浓后得到一种油。用洗脱液为醋酸乙酯和己烷的混合物(2∶8)的硅胶闪蒸色谱法,得到预期的油状醇(21毫克,68%)。
2L.6-氟-5,8,14-二十碳三烯酸的制备
在冷却到0℃的2K中制备的醇(21毫克,0.067毫摩尔)与丙酮(2ml)的溶液中,滴加2.67M琼斯试剂,直至桔红色稳定。在0℃下搅拌混合物15分钟。将过量的琼斯试剂与异丙醇反应。在减压下不加热蒸发掉丙酮。用水稀释剩余物并用醋酸乙酯萃取三次。有机层用硫酸钠干燥,过滤并在减压下提浓,得到一种油(20毫克)。用洗脱液为醋酸乙酯和己烷的混合物(25∶75)的硅胶闪蒸色谱法,得到纯的标题酸(14毫克,64%)。NMR(H′,CDCl3,360MHz):0.89(t,JHH=~7Hz,3),1.21-1.45(m,10),1.51(quint,JHH~7Hz,2),1.98-2.12(m,8),2.37(t,JHH~7Hz,2),2.96(dd,JHF=23Hz,JHH=6.8Hz,2),4.98(dt,JHH=21.2Hz,JHH=7.9Hz,1),5.3-5.5(m,4)。

Claims (30)

1、一种下式1的氟化花生四烯酸衍生物,
Figure 881075515_IMG1
其中R1和R2分别为氢或氟基,条件是R1和R2中至少有一个必须是氟基;X是C(O)OR′基,式中R′是氢、直链(C1-C6)烷基,或X是一下式基团:
C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)
式中R″是长链脂肪酸基且R″′,是氢或长链脂肪酸基,X是-C(O)NH2或-C(O)NH(OH)基,或X是LH-四唑基-5-基;R是下式结构式基团之一:
其中R3是氢或直链(C1-C4)烷基,R4是氢或直链(C1-C6)烷基,且其中点划线表示一个任意选择的双键或三键;以及X是C(O)OR′且R′是氢,氟化花生四烯酸衍生物的药物上可接受的盐类。
2、权利要求1的氟化花生四烯酸衍生物,其中R1是氟。
3、权利要求1的氟化花生四烯酸衍生物,其中R2是氟。
4、权利要求1的氟化花生四烯酸衍生物,其中R1和R2均为氟。
5、权利要求1~4中之一的氟化花生四烯酸衍生物,其中X是-CO2H基。
6、权利要求1~4中之一的氟化花生四烯酸衍生物,其中X是-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基团,式中R″是长链脂肪酸基且R″′是氢或长链脂肪酸基。
7、权利要求1~4中之一的氟化花生四烯酸衍生物,其中R是结构式:
Figure 881075515_IMG3
的基团,式中R3是氢或直链(C1-C4)烷基且点划线表示任意选择的双键或三键。
8、权利要求7的氟化花生四烯酸衍生物,其中R3是乙基。
9、权利要求1~4中之一的氟化花生四烯酸衍生物,其中R是结构式:
的基团,式中R3是氢或直链(C1-C4)烷基。
10、权利要求9的氟化花生四烯酸衍生物,其中R  是乙基。
11、一种对需治疗的患者抑制5-脂肪氧合酶的方法,该方法包括使患者施用治疗有效量的下式氟化花生四烯酸衍生物:
其中R1和R2分别为氢或氟基,条件是R1和R2中至少有一个必须是氟基;X是C(O)R′基,式中R′是氢、直链(C1-C6)烷基,或X是-C(O)CH2CH(OR″)CH2(OR''')基团,式中R″是长链脂肪酸基且R''')是氢或长链脂肪酸基,X是-C(O)NH2
-C(O)NH(OH)基,或X是LH-四唑-5-基;且R是下面结构式基团之一:
Figure 881075515_IMG6
其中R3是氢或直链(C1-C4)烷基,R4是氢或直链(C1-C6)烷基且其中的点划线表示一个任意选择的双键或三键;以及X为C(O)OR′且R′为氢和氟化花生四烯酸衍生物的药物上可接受的盐类。
12、权利要求11的方法,其中R1是氟。
13、权利要求11的方法,其中R2是氟。
14、权利要求11的方法,其中R1和R2均为氟。
15、权利要求11~14之一的方法,其中X是COH基。
16、权利要求11~14之一的方法,其中X是-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基团,式中R″为长链脂肪酸基且R″′是氢或长链脂肪酸基。
17、权利要求11~14之一的方法,其中R是下面结构式基团:
其中R3是氢或直链(C1-C4)烷基且点划线表示一个任意选择的双键或三键。
18、权利要求17的方法,其中R3是乙基。
19、权利要求11~14之一的方法,其中R是下面结构式的基团之一:
其中R3是氢或直链(C1-C4)烷基。
20、权利要求19的方法,其中R3是乙基。
21、一种对需治疗的患者治疗哮喘的方法,该方法包括使患者服用一种治疗有效量的下式氟化花生四烯酸衍生物:
Figure 881075515_IMG9
其中R1和R2分别为氢或氟基,条件是R1和R2中至少有一个是氟基;X是C(O)OR′基,式中R′是氢、直链(C1-C6)烷基,或X是式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′)基团,式中R″是长链脂肪酸基且R″′是氢或长链脂肪酸基,X是-C(O)NH-或-C(O)NH(OH)基,或X是LH-四唑-5-基;且R是下面结构式之一的基团:
Figure 881075515_IMG10
式中R3是氢或直链(C1-C4)烷基且R4是氢或直链(C1-C6)烷基,其中的点划线表示一个任意选择的双键或三键,以及X是C(O)OR′且R′是氢,氟化花生四烯酸衍生物的药物上可接受的盐类。
22、权利要求21的方法,其中R1是氟。
23、权利要求21的方法,其中R2是氟。
24、权利要求21的方法,其中R1和R2均为氟。
25、权利要求21~24之一的方法,其中X是CO2H基。
26、权利要求21~24之一的方法,其中X是式-C(O)OCH2CH(OR″)CH2(OR″′),式中R″是长链脂肪酸基且R″′是氢或长链脂肪酸基。
27、权利要求21~24之一的方法,其中R是下面结构基团:
其中R3是氢或直链(C1-C4)烷基且点划线表示一个任意选择的双键或三键。
28、权利要求27的方法,其中R3是乙基。
29、权利要求21~24之一的方法,其中R是下面结构式基团:
式中R3是氢或直链(C1-C4)烷基。
30、权利要求29的方法,其中R3是乙基。
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