KR0126134B1 - 플루오르화 아라키돈산 유도체 - Google Patents
플루오르화 아라키돈산 유도체Info
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Abstract
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Description
본 발명의 특정 플루오르화 아라키돈산 유도체 및 그의 제약학적 용도에 관한 것이다.
폐, 마스트 세포, 혈소판 및 백세포를 포함한 각종 포유동물의 조직에서 발견되는 리폭시게나제는 아라키돈산을 히드로퍼옥시 에이코사테트라엔산(HPETE)으로 산화시키고, 이를 다시 대응하는 히드록시에이코사테트라엔산(HETE)으로 환원시키는 효소이다. 리폭시게나제는 아라키돈산 중의 산화되는 위치에 따라 분류된다. 혈소판은 아라키돈산을 12-리폭시게나제를 이용하여 12-HETE로 신진대사시키며, 다형핵 백혈구는 각각 아라키돈산을 5-HPETE 및 15-HPETE로 산화시키는 5- 및 15- 리폭시게나제를 함유한다.
5-HPETE는 루코트리엔 A4의 전구체, 즉 2개의 서로 상이한 루코트리엔 군의 불안정한 전구체이다 이중 첫재는 연속적으로 LTA4의 글루타티온의 반응 후, γ-글루타밀 트랜스펩티다제와의 반응으로 시스테이닐-글리신 부가물을 생성함으로써 제조되는 펩티도-리피드 루코트리엔 LTC4및 LTD4이다 이들 화합물들은 서서히 반응하는 과민증 물질(SRS-A)로서 공지된 생물학적으로 활성인 물질을 나타낸다.
이들 루코트리엔은 특히 평활근 뿐만 아니라, 기타 조직에도 유효한 강력한 평활근 수축제이다. 이들은 또한 점액 생성을 촉진하고, 혈판 침투성 변화를 조정하며, 이체 피부에 강력한 염증치료제가 된다. 루코트리엔은 인체의 기관(氣管), 기관지 및 폐실질 대의 강력한 스파스모겐이다. 루코트리엔은 정상 지원자에게 에어로졸제로서 투여했을때 히스타민 그 자체 보다 약 3800배 이상이 훨씬 강력한 것으로 발견되었다.시험관내 연구로써, 인체의 폐 또는 인체의 마스트 세포의 항원 도전은 상당량의 루코트리엔의 생성 및 방출을 초래함을 알게 되었다. 이와 같은 이유로 인해 루코트리엔은 천식 및 과민증의 증후에 대한 주요 공여체라 생각된다. 루코트리엔의 제이 군 중 가장 중요한 화합물은 루코트리엔 B4, 디히드록시 지방산이다. 이 화합물은 호중구의 강력한 화학 치료제이고, 또한 이들 세포들의 기타 몇개의 기능을 조정할 수 있다.
이는 또한 임파구와 같은 기타 세포 형태에 영향을 미치므로, 예를 들면, T-임파구에서 식물성 혈구응집소에 의해 유도되는 백혈구 억제 인자의 형성을 억제하는 것으로 생각된다. 루코트리엔 B4는 또한 생체 내에서 강력한 통각과민 치료제로서, 호중구 의존형 메카니즘을 통하여 혈관 침투성의 변화를 조정할 수 있다.
건선은 모집단의 약 2내지 6%가 걸리는 인체 피부 질환이지만, 완전히 적당한 치료는 여전히 입수불가능하다. 건선 병변 발달에서의 초기 현상 중 하나는 피부 부위에 백혈구가 모이는 현상이다. 인체의 건선피부에서는 비정상적으로 높은 수준의 유리 아라키돈산 및 리폭시게나제 생성물이 발견된다. 이들 중 루코트리엔B4는 인체의 건선 피부로부터 얻어지는 포진액에서 동정되었고, 루코트리엔B4는 인체 피부에 주사했을때 주사 부위에서 현저한 호중구 축적을 유도한다. 또한 안전된 건선에 걸린 인체의 경우 5- 및 12- 리폭시게나제의 억제젠인 15-(S)-HETE의 병변 내주사는 건선 혈소판의 상당한 증진을 일으킨다.
루코트리엔은 백혈구 및 임파구 기능을 조정할 수 있는 능력을 통하여 염증의 중요한 매개체가 된다. 루코트리엔의 존재는 알레르기 및 류머토이드 관절염 환자에서 발견되는 다수의 증후의 원인이 되는 것으로 생각된다.
본 출원인들은 아라키돈산을 루코트리엔으로 전환시키는 원인이 되는 효소인 5-리폭시게나제의 강력한 억제제인 신규 부류의 플루오르화 아라키돈산 유도체를 발견하였다. 이들 신규 화합물들은 천식, 과민증, 알레르기, 류머토이드 관절염 및 건선의 치료에서 알레르기 치료제 및 소염제로서 유용하다.
하기 일반식(I)로 표시되는 플루오르화 아라키돈산 유도체 및 제약상 허용되는 그 염류는 알레르기 치료제 및 소염제로서 유용한 약리학적 활성을 갖고, 예를 들면, 천식, 과민증, 알레르기, 류머토이트 관절염 및 건선 치료에 유용한 5-리폭시게나제이다.
상기 식중, R1및 R2는 각각 수소 또는 플루오로기이되, 단 R1과 R2중 적어도 하나는 플루오로기이어야 하고, X는 C(O)OR'기 (여기에서 R'는 수고 또는 직쇄(C1- C6)알킬기임), 일반식 -C(O)OCH2CH(OR')CH2(OR')의 기(여기서R는 장쇄 지방산 잔기이고, R'는 수소 또는 장쇄 지방산 잔기임), -C(O)NH2또는 -C(O)NH(OH)기 또는 1H-테트라졸-5-일기이고,
R은 하기 일반식의 기
중 어느 하나의 기로서, 여기에서 R3은 수소 또는 직쇄((C1- C4)알킬기이고, R4는 수소 또는 직쇄((C1- C6)알킬기이며, 점선은 임의로 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타낸다.
본 발명에 의한 화합물 중 R기는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 본 발명 중 R기의 이중 결합은 트랜스 또는 E배열이어야 하는 13,14 위치의 히드록실화 R기에서의 이중 결합을 제외하고는 Z 또는 시스 배열이어야 한다. 또한 히드록실화 R기 중에 히드록시기가 부착되어 있는 탄소원자인 15탄소 원자는 키랄 탄소이다. 이들 히드록실화 R기를 갖는 화합물 중에서 본 출원인들은 히드록시기를 함유하는 탄소 원자에서 S배열을 갖는 화합물들이 적합함을 발견하였다.
많은 부류의 약리학적으로 활성인 화합물이 가능하기는 하나, 특정 아부류가 적합하다. 본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물중에는 X가 COH2기인 화합물 및 일반식 -C(O)OCH2CH(OR)CH2(OR')의 기(여기에서 R는 장쇄 지방산 잔기이고, R'는 수소 또는 장쇄 지방산 잔기임)인 화합물이 바람직하다. 또한 R기가 히드록실화된 일반식(I)의 화합물, 특히 2개의 2중 결합을 갖는 히드록실화 R기 화합물이 바람직하다. 추가로, R3이 에틸기이고, 특히 2 또는 3개의 이중 결합을 갖는 R기의 화합물, 즉 5,8,11,14-에이코사테트라엔산 및 5,8,11,14,17-에이콘펜타엔산에 해당하는 화합물이 바람직하다.
본 출원에는 R1이 불소인 화합물 및 R1과 R2가 모두 불소인 화합물이 있다.
본 발명에 의한 화합물중 X가 일반식 -C(O)OCH2CH(OR)CH2(OR')의 기인 화합물은 포유동물에서 아라키돈산이 방출되는 지질을 함유하는 자연적으로 생성되는 아라키돈산의 유사체이다. R 및 R'기는 장쇄 지방산 잔기일 수 있다. 적합한 장쇄 지방산 잔기는 자연 발생 포화 및 불포화 지방산 및 이들 자연 발생 지방산 유사체의 잔기이다. 자연 발생 지방산의 탄소 사슬은 통상적으로 비측쇄되고, 통상적으로 짝수개의 탄소 원자를 함유하며, 통상적으로 임의의 이중 결합은 시스 배열이다. 또한 자연 발생 불포화 지방산 중 이중 결합은 결코 공액되지 않는다. 그러나 본 발명에 의한 장쇄 지방산은 측쇄일 수 있고, 홀수개의 탄소 원자를 함유하며, 공역 이중 결합을 함유할 수 있고, 트랜스 배열을 가질 수 있다. 적합한 지방산의 예로는 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 리그노세르산, 올레산, 팔리툴레산, 리놀레산, Υ-리놀렌산, 리놀렌산, 아라키돈산, 5,8,11,14,17-에이콘사펜타엔산이 있다.
본 발명에 의한 화합물은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 R1및 R2를 갖는 하기 일반식(2)의 트리페닐 포스포늄 브로마이드의 알리드를 R이 역시 상기 정의한 바와 같은 일반식 RCHO의 알데히드와 축합함으로써 제조할 수 있다.
일리드는 대응하는 포스포늄염으로부터 이를 저온, 전형적으로는 약 -78℃내지 약 -25℃의 온도에서 적합한 용매, 바람직하기로는 테트라히드로푸란(THF)과 같은 비티히(witting) 반응을 촉진시키기 위해 공지된 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 대략 1몰당량의 강 유기염기, 바람직하기로는 n-부틸 리튬과 디이소프로필아민의 반응에 의해 현장에서 생성된 리튬 디이소프로필아미드(LDA)로 처리함으로써 통상의 방법으로 제조한다. 여기에는 리튬 반대 이온과 킬레이트를 생성함으로써 비티히 반응을 촉진시키는 것으로 공지된 헥사메틸포스폰산 트리아미드(HMPA)를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 이어서 일리드의 용액을 약 -30°내지 약 0℃로 약간 가온하고, 여기에 적당한 알데히드를 바람직하기로는 적가한 후, 목적 하는 하기 일반식(3)의 축합 생성물이 생성될때까지 반응시킨다.
이 생성물은 반응 혼합물의 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 급냉시키고, 이어서 회전 증발기를 사용하여 유기 용매를 증발시킴으로써 제거히여 단리시킬 수 있다. 이어서 혼합물을 디에틸 에테르로 추출시키고, 에테르 용매를 증발시킨 후 단리된 생성물을 얻는다. 조 생성물은 예를 들면, 용출제로서 헥산과 벤젠의 혼합물(9:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제실킬 수 있다.
이어서 상기 일반식(3)의 실릴 에테르는 이를 플루오라이드 이온으로 처리하여 생성된 대응하는 하기 일반식(4)의 알코올을 적당히 산화시켜서 목적하는 일반식(I)의 플루오르화 아라키돈산 유도체 중 X가 CO2H기 (즉, 카르복실산)인 화합물로 전환시킨다.
상기 일반식(3)의 실릴 에테르를 실온에서 THF중에 용해시킨 용액을 과량(약 1.5배)의 테트라(n-부틸) 암모늄 플루오라이드와 1내지 5시간 동안 반응시키고, 생성된 알코올을 증발 용매 제거에 의해 단리시킨다. 이어서 냉각(℃)시킨 알코올의 아세톤 용액에 과량의 존스(Jones)시약을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 약 10내지 30분 동안 반응시킨다. 이어서 과량의 존스 시약을 소모시키기 위해 이소프로판올을 첨가한 후, 아세톤 용매를 회전 증발기 상에서 증발시킴으로써 제거한다. 이어서 잔류물을 물과 혼합하고, 이 물 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 추출물을 농축시킨 후, 용출제로서 에틸 아세테이트와 벤젠의 혼합물(15 : 85)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 목적하는 카르복실산을 단리시킨다.
디티올란(7)로부터 포스포늄 브로마이드의 제조는 하기 반응식 A에서 설명된다.
본래 브롬화포스포늄(2)는 대응하는 브롬화물(5)로부터 환류 아세토니트릴 중에서 트리페닐 포스핀으로 처리함으로써 통상의 방법으로 제조한다. 브롬화물(5)는 대응하는 알코올 유도체(6)으로 부터 업계에 공지된 임의의 적합한 방법으로 제조할 수 있다.
본 출원인들은 냉각시킨(℃) 염화메틸렌 용액 중에서 알코올을 1당량의 1-브로모-N,N,2-트리메틸프로페닐아민으로 처리함으로써 R1이 플루오로기인 브로모 유도체(5)를 제조하였다. R1이 수소인 브로모 유도체(5)는 알코올(6)을 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 양성자 수용체 존재하에 메탄 술폰산 클로라이드로 처리함으로써 그의 메실레이트 유도체로 단계적으로 전환시켜서 제조하였다. 이어서 메실 유도체를 브롬화 이온 교환 수지, 예를 들면 Amberlyst A26, Br-형과 같은 브로마이드 이온원으로 처리하여 목적하는 브롬화물(5)를 얻는다. Amberlyst A26수지를 이용하는 브롬화 반응은 환류 벤젠 중에서 행했을때 8내지 24시간 걸린다. 알코올(6)은 1,3- 디티알란 유도체(7)을 염화 메틸렌 중의 1당량의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 현탁액에 첨가하여 제조한다. 이를 실온에서 약 1시간 동안 반응시킨 후, 여기에 아세톤 수용액 중의 2당량의 탄산칼슘 현탁액을 첨가하고, 철야 반응시킨다. 중간체 알데히드를 단리시키고, 예를들면 수소화붕소나트륨을 첨가하여 통상의 방법으로 환원시킨다.
R2가 플루오로기아 실릴화 디티알란(7)은 하기 반응식(B)에서 개설한 바와 같이, 3-플루오로-(E)-1-(1,3-디티아-2-시클로헥실)-4-히드록시-2-부텐으로부터 제조한다.
부텐(11)의 히드록시기는 예를 들면, 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로펜과 반응시킴으로써 클로로기로 전환시킨다. 염소화화합물(10)을 테트라히드로푸란 중에서 N-알릴-N,N',N-펜타메틸포스포르아미드와 반응시킴으로써 알데히드(9)로 전환시킨다. 통상의 방법으로 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시키면 알코올(8)이 생성된다. 이 알코올을 양성자 수용체 존재하에 t-부틸디페닐실릴 클로라이드로 처리하여 목적하는 7을 얻는다.
R1플루오르기이고 R2수소인 실릴화 디티알란(7)은 하기 반응식C에서 개설한 바와 같이, (E) 1-클로로-3-플루오로-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-부텐(17)로부터 제조한다.
먼저 클로로 유도체(17)을 테트라히드로푸란 중에서 N-알릴-N,N',N-펜타메틸포스포르아미드와 반응시킨다. 중간 생성물을 단리시키고, 이어서 진한 염산으로 처리한다. 최종적으로 이 생성물을 디히드로피란(DHP) 및 촉매 파라톨루엔 술폰산 피리디늄(PPTS)와 반응시켜서 알데히드(16)을 생성시킴으로써 THP(테트라히드로피라닐옥시)기를 재생성시킨다. 이를 통상의 방법으로 수소화붕소 나트륨을 사용하여 환원시키면 알코올(15)가 생성된다. 이 알코올을 양성자 수용체 존재하에 t-부틸 디페닐실릴 클로라이드로 처리하여 목적하는 (14)를 얻는다. 이어서 메탄올 및 테트라부틸-1,3-디이소티오시아노토디스탄녹산 촉매로 처리하여 알코올(13)을 얻음으로써 THP 보호기를 제거한다. 알코올을 염화메틸렌 용액 중에서 1-브로모-N,N',2-트리메틸프로페닐아민과 반응시킴으로써 대응하는 브롬화물로 전환시킨다. 이어서 브롬화물(12)를 냉각(즉, -30℃)시킨 테트라히드로푸란 중에서 n-부틸 리튬과의 반응에 의해 생성된 1,3-디티안의 음이온과 반응시킴으로써 실릴화 디티알란(7)을 생성시킨다.
R1이 수소이고 R2가 플루오로기인 히드록시 디티알란(11)은 하기 일반식(D)에 개설한 바와 같이, (E) 1-클로로-3-플루오로-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-부텐-(17)로 부터 제조한다.
먼저 클로로 유도체(17)을 냉각(즉, -30℃)시킨 테트라히드로푸란 중에서 n-부틸 리튬과의 반응에 의해 생성된 1,3-디티안의 음이온과 반응시켜서 디티알란 유도체(18)을 제조한다. 이어서 THP보호기를 메탄올 및 파라톨루엔 술폰산 피리디늄(PPTS) 촉매로 처리하여 제거하면 목적하는 알코올(11)이 생성된다.
R1과 R2가 각각 플루오로기인 히드록시 디티알란(11)은 에틸 4-브로모-2,3-디플루오로-2-부테네오에이트(19)를 냉각(즉,-40℃)시킨 테트라히드로푸란 중에서 n-부틸 리튬과의 반응에 의해 생성된 1,3-디티안의 음이온과 반응시켜서 중간 화합물4-(1,3-디티아-2-시클로헥실)-2,3-디플루오로-2-부테네오에이트(20)을 생성시킴으로써 제조한다. 이어서 약 0℃에서 THF중에서 과량의 수소화 디이소부틸알루미늄(DIBAL)으로 에스테르기를 환원시켜서 목적하는 알코올(11)을 얻는다.
(E) 1-클로로-3-플루오로-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-부텐(17)은 하기 반응식(E)에서 설명한 바와 같이, 플루오로 말레산(21)로 부터 용이하게 제조한다.
플루오로 말레산(21)을 디아조메탄과 반응시킴으로써 대응하는 디메틸에스테르(22)로 전환시킨다. 이어서 THF중에서 약 0℃에서 과량의 수소화 디이소부틸알루미늄(DIBAL)으로 에스테르기를 환원시켜서 디알코올 유도체(23)을 생성시킨다. 플루오로기에서 가장 먼 히드록시기를 클로로기로의 선택적 전환은 약간 (10%) 물과량의 N-클로로숙신이미드(NCS) 및 황화디메틸을 사용하여 행할 수 있다. THP 유도체로서 다른 히드록시기의 보호는 디히드로푸란(DHP) 및 촉매 파라톨루엔 술폰산 피리디늄(PPTS)과 반응시킴으로써 통상의 방법으로 행할 수 있는데, 이로써 목적하는 (17)이 생성된다.
본 발명에 의한 화합물을 제조하기 위해 사용되는 일반식 RCHO의 알데히드 용이하게 입수가능한 물질로부터, 예를 들면, 대응하는 알코올로 부터 염화메틸렌중에서 클로로크롬산 피리디늄 또는 콜린(Collin)시약을 사용하여 간단히 산화시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 알코올 및 알데히드는 다수가 공지되어 있다. 6-도데신-1-올은 J.Chem.Soc., 제4363페이지(1963년)에 공지되어 있고, (Z)-6-도데센알은 1980년 12월자 미합중국 특허 제4,239,756호에 공지되어 있으며, (Z,Z)-3,6-도데세디엔 알은 Agric, Biol.Chem., 제41호, 제1481페이지(1977년)에 공지되어 있고, 1-히드록시-3,6,9-도데카트리인 및 (Z,Z,Z)-1-히드록시-3,6,9-도데카트리엔은 Tetrahedron Letters, 제22호, 제4729페이지(1981년)에 공지되어 있다. 예를 들면, (Z) 배열을 갖는 올레핀 알코올은 씨. 에이. 브라운(C. A. Brown)과 브이. 케이. 아후자(V.K.Ahuja)의 Chemical Comm. 제553페이지(1973년)에 기재되어 있는 방법에 의해 대응하는 아세틸렌 알코올을 메탄올 또는 에탄올 수소첨가 반응에서 에틸렌 디아민을 사용하여 붕화 니켈에 의해서 제조할 수 있다.
R기가 하기 구조식(a)를 갖는 일반식(1)의 화합물을 제조하는데 필요한, 광학적으로 활성인 알데히드(24)는 하기 일반식(F)에서 설명된 바와 같이, D-아라비노오스(25)로 부터 제조할 수 있다.
먼저 D-아라비노스로부터 엠. 윙(M. Wong)과, 지. 그레이(G. Gray)의 J.Amer,Chem. Soc. 제 100호, 제3458페이시(1978)에 기재되어 있는 방법에 의해 티오아세탈(26)을 제조한다. 이어서, 디티오아세탈(26)을 환류 아세토니트릴 수용액 중에서 산화 제이수은 및 탄산 칼슘과 반응시킴으로써 실릴옥시 알데히드(27)을 제조한다. 이어서 실릴옥시 알데히드(27)을 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 n-부틸리튬 및 포태슘 t-부톡시드와 같은 강 염기와의 반응에 의해 통상의 방법으로 생성된 n-프로필브롬화물 및 트리페닐포스핀의 일리드(28)과 반응시킨다. 생성된 실릴옥시올레핀(29)를 아세트산 중에서 예를 들면, 수소 분자 및 탄소 기재 팔라듐 촉매로 접촉 환원시켜서 실릴옥시 화합물(30)을 생성시킨다. 실릴옥시 화합물(30)은 지.저스트(G. Just)와 제이. 왕(Z. Wang)의 Tet. Lett 제26호, 제2993페이지(1985년)에 기재되어 있는 방법에 의해 디올(31)과 알데히드(32)를 통하여 불포화 알데히드(33)으로 전환시킨다. 불포화 알데히드(33)을 피. 드클러시(P. DeClercy)와 알. 미즌힌(R. Mijnheen)의 Bull. Soc. Chem. Belg. 제87호, 제495페이지(1978년)에 기재되어 있는 3,4-디히드록시요오드부탄의 아세톤 케탈의 일리드와 통상의 방법으로 반응시켜서 디올레핀케탈(34)를 생성시킨다. 상기(30)을 (32)로 전환시키기 위해 기재한 방법과 유사한 방법으로 가수분해 및 메타과요오드산나트륨을 산화로 실릴 에테르 유도체(24a)를 얻고, 이를 플루오라이드 이온으로 처리하는 것과 같은 통상의 방법으로 실릴기를 제거하여 히드록시기를 함유하는 탄소 원자가 S배열인 목적2불포화 알데히드(24)를 얻는다. 이 방법을 수정하거나 또는 2불포화 알데히드를 화학적으로 수정함으로써 기타 필요한 광학적으로 활성인 알데히드를 얻을 수 있다.
X가 C(O)OH기 이외의 기인 일반식(1)의 화합물은 당 업계 숙련자들에게 일반적으로 공지된 임의의 방법에 의해 카르복실산으로 부터 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, X가 -C(O)NH2인 일반식(1)의 화합물은 X가 -CO2H인 대응하는 화합물로부터 비양성자성 유기 용매, 바람직하기로는 디클로로메탄 중에서 약1몰 당량의 카르보닐디이미다졸과 1 내지 7시간, 바람직하기로는 약 4시간 동안 반응시킴으로써 제조한다. 이어서 생성물을 상당히 과량의 수산화암모늄과 24 내지 64시간, 바람직하기로는 약 48시간 동안 반응시킨다. X가 CONH2인 일반식(1)의 목적 화합물의 단리는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법으로 행할 수 있다.
별법으로서, X가 CONH2인 일반식(1)의 화합물은 먼저 산을 활성 유도체로 전환시켜서, 예를 들면 카르복실산을 아실 할로겐화물, 무수물, 혼합 무수물, 알킬 에스테르, 치환 또는 미치환 페닐 에스테르, 티오알킬 에스테르, 티오페닐 에스테르, 아실 이미다졸 등과 반응시켜서 제조할 수 있다. 이어서, 활성 유도체를 아미드를 생성하도록 적합한 물과 혼화될 수 있거나 또는 혼화될 수 없는 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄 등을 사용하거나 또는 사용하지 않고, 암모니아 또는 암모니아 수용액과 반응시킨다.이 반응은 -30℃ 내지 사용되는 용매 또는 용매 혼합물의 비점 사이에서 1내지 96시간 동안 행한다.
별법으로서, 아미드는 X가 CO2H인 일반식(1)의 적당한 화합물과 암모니아를 함께 가열하거나 또는 일반식(1)의 카르복실산의 암모늄염을 가열하여 제조할 수 있다. 반응은 용매 부재 하에 또는 예를 들면 톨루엔과 같은 용매 존재하에 100°내지 30℃의 온도에서 1 내지 12시간 동안 행한다.
별법으로서 아미드는 니트릴 유도체(X가 CN인 일반식(1)의 화합물)를 예를 들면, 염산, 황산, p-톨루엔술폰산, 수산화나트륨, 탄산 칼륨 또는 수산화 테트라부틸암모늄등과 같은 무기 또는 유기 산 또는 염기를 사용하여 가수분해시킴으로써 얻을 수 있다. 이 반응은 예를 들면 메탄올, 아세트산 또는 디글림과 같은 공용매 1내지 95%를 임의로 함유하는 물 중에서 0℃ 내지 사용되는 용매의 비점 온도에서 1 내지 96시간동안 행한다. 이 방법은 당 업계 숙련자들에게 잘 알려져 있는데, 예를 들면 Syntehtic Organic Chemistry, 뉴욕 소재의 존 윌리 앤드 손스 출판사(John Wiley and Sons, Publ.), 제565-590페이지(1953년) 및 Compendium of Organic Synthetic Methods, 제1권, 뉴욕 소재의 윌리-인터사이언스(Wiley-interscience), 제203-230페이지(1971년)에 기재되어 있다.
X가 1H-테트라졸-5-일기인 일반식(1)의 화합물을 대응하는 아미드(X)가 CONH2인 일반식(I)의 화합물로 부터 중간체 니트릴(X가 CN인 일반식(I)의 화합물) 유도체를 경유하여 제조할 수 있다. 염기성유기 용매, 바람직하기로는 피리딘 중에 용해시킨 X가 CONH2인 일반식(1)의 적당한 화합물의 용액에 유기 술포닐 할로겐화물, 바람직하기로는 염화 P-톨루엔술포닐 약 1몰 또는 1당량을 첨가한다. 이 혼합물을 12-48시간, 바람직하기로는 약 24시간 동안 반응시킨 후, 용액을 물 중에 붓는다. 니트릴을 수용액상으로 부터 유기 용매, 바람직하기로는 에틸 에테르를 사용하여 추출시키고, 추출물을 당업계에 공지된 방법에 의해 정제한다.
이어서 단리시킨 니트릴을 비양성자성 극성 용매, 바람직하기로는 디메틸포름아미드 중에서 임의로 예를들면 삼불화붕소와 같은 루이스산 존재하에 80° 내지 120℃, 바람직하기로는 100℃의 온도에서 16 내지 48시간, 바람직하기로는 24시간 동안 과량; 바람직하기로는 3몰의 알칼리 금속 아지드, 바람직하기로는 소듐아지드 및 과량, 바람직하기로는 3몰의 암모늄 할로겐화물, 바람직하기로는 염화암모늄과 반응시킨다. 이 반응에서는 알루미늄 아지드 및 트리-n-부틸 주석의 아지드와 같은 다른 아지드 이온원을 사용할 수 있다. 이어서 생성물을 당 업계에 공지된 방법으로 단리시킨다.
별법으로서, X가 1H-테트라졸-5-일기인 일반식(1)의 화합물은 독일연방공화국 특허 제521870호에 기재되어 있는 바와 같이, X=C(NH)O(C1-C6알킬)인 일반식(1)의 이미노 에테르 유도체와 히드라조산과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 니트릴 유도체(X=CN인 일반식(1)의 화합물)를, (C1-C6)알칸올 및 예를 들면 염산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 강산으로 처리하여 이미노에테르 유도체를 얻는다. 이미노에테르와 히드라조산 간의 반응은 예를 들면 클로로포름 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 존재하에 0°내지 120℃의 온도에서 1 내지 72시간 동안 행한다. 또한 Synthetic Organic Chemistry, 뉴욕 소재의 존 윌리 앤드 손스 출판사, 제635페이지(1953년)에 기재되어 있는 방법으로 예를 들면, 니트릴 유도체로 부터 제조한 불포화 지방산의 아미딘 유도체와 질산을 Annalen, 제263권, 제96페이지(1981년) 및 동 제208권, 제91페이지(1987년)에 기재되어 있는 방법으로 반응시켜서 테트라졸 유도체를 얻을 수 있다. 이 반응은 물 또는 물과 예를 들면, 메탄올 또는 디옥산과 같은 적합한 유기 용매의 혼합물 중에서 0°내지 100℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 행한다.
X가 C(O)OR'(여기에서 R' 은 직쇄(C1-C6)알킬기임)인 일반식(1)의 화합물의 에스테르는 일반식(1)(X=CO2H)의 대응하는 카르복실산을 적당한 저급 알칸올 중에 용해시킨 염화수소 용액으로 처리함으로써 에스테르화시켜서 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 바람직하기로는 에스테르는 카르복실산으로부터 산 염화물 유도체를 경유하여 제조한다. 산을 미량의 삼급 유기 아미드, 바람직하기로는 디메틸포름아미드를 함유하는 불활성 유기 용매, 바람직하기로는 벤젠 중에 용해시킨 티오닐 또는 포스포릴 할로겐화물 또는 오할로겐화인, 바람직하기로는 염화 티오닐과 반응시킨다. 이 혼합물을 0°내지 25℃에서 8-32시간 바람직하기로는 약 16시간 동안 반응시키고, 이어서 증발 건조시킨다. 잔류물인 산 염화물을 불활성 유기 용매 중에 용해시킨, 여기에 적당한 저급 알칸올을 적가한다.
X가 CONHOH인 일반식(1)의 화합물, 아실히드록실 아민 유도체는 2가지 방법으로 제조한다. 먼저 산을 상기한 바와 같이, 산 염화물 또는 저급 알킬 에스테르, 바람직하기로는 메틸 에스테르로 전환시킨다. 이어서 산 염화물 또는 저급 알킬 에스테르를 수용성 유기 용매, 바람직하기로는 메탄올 수용액 중에서 과량의 히드록실아민과 7 내지 10, 바람직하기로는 약 9의 pH에서 14내지 6시간, 바람직하기로는 약 1시간 동안 반응시킨다. 이어서 아실히드록실아민 생성물을 당 업계에 공지된 방법으로 단리시킨다.
아실히드록실아민은 또한 히드록실아민과 예를 들면, 아실 할로겐화물, 무수물, 혼합 무수물, 알킬 에스테르, 치환 또는 미치환 페닐 에스테르, 티오알킬 에스테르, 티오페닐 에스테르, 아실 이미다졸 등과 같은 불포화 지방산의 활성 유도체와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 이 반응은 예를 들면, 메탄올, 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 수용성 유기 또는 무기 용매 중에서, 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 1 내지 48시간 동안 행한다. 별법으로서, 아실히드록실아민은 Chemical Reviews, 제32호, 제395페이지(1943년)에 기재되어 있는 바와 같이, 일큽 니트로 유도체(일반식 1, X=NO2)의 산-촉매 전위에 의해 제조할 수 있다.
이 반응은 예를 들면 메탄올, 에탄올 및 디옥산과 같은 수용성 유기 또는 무기 용매중에서 예를 들면 황산 또는 염산과 같은 강산 존재하에서 0°내지 100℃에서 1내지 24시간 동안 행한다. 도한 불포화 지방산의 아실 히드록실아민 유도체는 Chemical Reviews, 제33호, 제225페이지(1943년)에 기재되어 있는 바와 같이,
예를 들면 과산화수소를 사용하여 X=CHONH인 일반식(1)의 옥심 유도체를 산화하여 얻을 수도 있다. 이 반응은 메탄올 또는 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서, 0℃ 내지 35℃에서 1내지 6시간 동안 행한다.
본 명세서에 기재되어 있는 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 예를 들면, 여과법, 추출법, 결정법, 컬럼 크로마토그래피법, 박충 크로마토그래피법 또는 후층 크로마토그래피법 또는 이들 방법의 조합과 같은 임의의 적합한 분리법 또는 정제법에 의해 행할 수도 있다. 특정 설명 또는 적합한 분리법 및 단리법은 이후 실시예에 나타나게 될 것이다. 그러나, 물론 기타 동등한 분리법 또는 단리법을 사용할 수 도 있다.
X가 CO2H, C(O)NHOH 또는 1H-테트라졸-5-일인 본 발명에 의한 화합물의 제약상 허용되는 염류는 일반식(1)의 카르복실산, 아실히드록실아민 또는 테트라졸 화합물을 적어도 1몰당량의 제약상 허용되는 염기로 처리하여 제조한다. 대표적인 제약상 허용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘,금속 알콕시드, 예를 들면 소듐 메톡시드, 트리메틸아민, 라이신, 카페인 등이 있다. 이 반응은 물단독으로, 또는 물과 혼합될 수 있는 불활성 유기 용매와의 혼합물 중에서 또는 메탄올, 에탄올 등과 같은 적합한 유기 용매 중에서 약 0°내지 100℃의 온도, 바람직하기로는 실온에서 행한다. 전형적인 물과 혼합될 수 있는 불활성 유기 용매로는 메탄올, 에탄올 또는 디옥산이 포함된다. 일반식(1)의 화합물 대염기의 사용 몰비는 임의의 특수한 염에 바람직한 비를 제공하도록 선택한다.
무기 염기로부터 유도되는 염으로는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 제일철염, 아연염, 구리염, 제일망간염, 알루미늄염, 제이철염, 제이망간염 등이 포함된다.
특히 암모늄염, 칼륨염, 나트륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이 적합하다. 제약상 허용되는 비독성 유기 염기로부터 유도되는 염으로는 일급, 이급 및 삼급 아민, 자연적으로 발생하는 치환 아민을 포함한 치환아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지 , 예를 들면 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메탈아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피레리딘, 폴리아민 수지 등의 염류가 포함된다. 특히 적합한 유기 비독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
염 생성물은 또한 통상의 방법에 의해 단리시킨다. 예를 들면, 반응 혼합물을 증발 건조시킬 수 있고 염을 추가로 통상의 방법에 의해 정제시킬 수 있다. 일반식(1)에 의한 화합물의 염은 염의 용해도 차이를 이용하거나 또는 적당히 부하된 이온 교환 수지로 처리하여 상호 교환할 수 있다.
루코트리엔 생합성을 예방 억제하거나 또는 존재하는 알레르기 또는 염증 상태를 치료하는데 필요한 본 발명에 의한 플루오르화 아라키돈산 유도체의 양은 사용되는 특수한 투여 단위, 치료 기간, 치료할 환자의 연령 및 성별 및 치료할 질환의 특성 및 정도에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 유효 성분의 총 투여량은 일반적으로 약 1 내지 150㎎/㎏, 바람직하기로는 3내지 25㎎/㎏이다. 예를들면, 평균 70㎏의 환자는 1일에 유효 화합물이 약 70㎎ 내지 약 10ｇ 요구된다. 단위 투여량에는 유효 성분을 25 내지 500㎎ 함유시킬 수 있으며, 1일에 1회 이상 투여할 수 있다. 일반식(1)의 유효 화합물은 제약학적 담체와 함께 통상의 단위 투여 형태를 사용하여 경구, 비경구 또는 국소로 투여할 수 있다.
바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 경구 투여용인 경우 화합물은 캡슐제, 환제, 정제, 트로치, 함당정제, 융성제, 분제, 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제와 같은 고상 또는 액상 제제물로 제제할 수 있다. 고상 단위 투여 형태는 예를 들면, 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제(예, 락토오스, 슈크로오스, 인산 칼슘 및 옥수수 전분)를 함유하는 통상의 경질 또는 연질 외피 젤라틴으로 될 수 있는 캡슐제일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서 본 발명에 의한 화합물은 락토오스, 슈크로오스 및 옥수수 전분과 같은 통상의 정제 기재를 사용하여, 결합제(예, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 투여후 정제의 붕괴 및 해리를 보조하기 위한 붕해제(예, 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아검), 정제 과립의 유동을 증진시키고 정제 다이 및 펀치의 표면에 정제 물질의 점착을 방지하기 위한 윤활제(활석, 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 도는 스테아르산 아연),염료, 착색제 및 정제의 심미적 량을 증진시키고 이를 환자에 보다 더 허용가능하게 만들기 위한 풍미제와 함께 정제로 만들 수 있다. 경구 투여용 액상 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제로는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 유화제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않은 물 및 알코올(예, 에탄올, 벤질 알코올 및 폴리에틸렌 알코올)과 같은 희석제가 포함된다.
본 발명에 의한 화합물은 또한 제약학적으로 허용가능한 계면 활성제(비누 또는 세정제), 현탁제(예, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로오스, 히드록시, 프로필메틸셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스) 또는 유화제 및 기타 제약 보조제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않은 멸균 액체 또는 액체 혼합물(예, 물, 염수,덱스트로오스 수용액 및 관련 당용액, 알코올(예, 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알코올), 글리콜(예, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜), 글리세롤 케탈(예, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올), 에테르(예, 폴리(에틸렌 글리콜)400), 오일, 지방산 에스테르 또는 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드)일 수 있는 제약적 담체를 이용하여 생리적으로 허용되는 회석제 중에 함유되는 화합물의 주사가능한 투여형으로서 비경주적, 즉 피하주사, 정맥내주사, 근육내 주사 또는 복강내 투여할 수도 있다. 본 발명에 의한 비경구 투여용 제제물 중에 사용될 수 있는 오일의 예로는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 원의 오일, 예를 들면 낙화생유, 두유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 석유 및 무기유가 있다. 적합한 지방산으로는 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르로는 예를 들면 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 있다. 적합한 비누로는 지방 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민염이 포함되고, 적합한 세정제로는 양이온 세정제(예, 디메틸 디알킬 암모늄 할로겐화물, 알킬 피리디늄 할로겐화물 및 알킬아민 아세테이트), 음이온 세정제(예, 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트 및 술포숙시네이트), 바이온 세정제(예, 지방 아민 산화물, 지방산 알칸올아미드 및 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 공중합체) 및 양성 세정제(예, 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 사급 암모늄염) 및 그 혼합물이 포함된다. 본 발명에 의한 비경구 투여용 조성물에는 전형적으로 용액 중에 유효 성분을 약 0.5 내지 약 25중량% 함유시킨다. 또한 방부제 및 완충제를 사용하는 것이 유리할 수도 있다. 이와 같은 조성물에는 주사 부위에 자극을 최소화하거나 또는 제거하기 위해서 약 12내지 약 17의 친수성-친유성 균형(HLB)을 갖는 바이온성 계면활성제를 함유시킬 수 있다. 이와 같은 제제물 중의 계면활성제에 양은 약 5내지 약 15중량%이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일성분이거나 또는 목적하는 HLB를 갖는 2개 이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 비경구 투여용 제제물에 사용되는 계면활성제의 예로는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 부류, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트, 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜과의 축합에 의해 제조된 에틸렌 산화물과 소수성 염기의 고분자량 부가물이 있다.
본 발명에 의한 화합물을 함유하는 에어로졸제 또는 분무제는 피부 또는 점막에 바를 수 있다. 이와 같은 조성물에는 일반식(1)에 의한 화합물의 미분 고상물 또는 용액제를 함유시킬 수 있고, 또한 용매, 완충제, 계면 활성제, 향료, 향균제, 산화방지제 및 포사제를 사용하지 않은 압축 가능한 플라스틱 분무병, 연무기 또는 분무기에 의해 투여할 수 있다.
적합한 에어로졸제 또는 분문제는 코 분무제이다.
유효 성분은 또한 치료 기간 중 담체의 확산, 삼투 또는 붕해에 의해 불활성이거나 또는 생체부식되는 담체로부터 일반식(1)의 화합물이 점차로 서서히 일정한 속도로 방출되는 서방 시스템에 의해 투여할 수도 있다. 투여 시스템중 서방형은 피부 또는 구강, 설하 또는 비내 막에 투여하는 첩제 또는 붕대, 눈의 맹낭에 위치하는 눈 부착물 또는 점차로 부식되는 정제 또는 캡슐제 또는 경규로 투여하는 위장 저장기 형태일수 있다. 이와 같은 서방형 투여 시스템에 의한 투여는 신체 조직이 일반식(1)에 의한 화합물의 치료학적 또는 예방적으로 유효한 투여형에 장기간 동안 일정하게 노출되도록 한다. 서방 시스템에 의해 투여되는 화합물의 투여 단위는 대략 담체가 숙주의 신체 상에 또는 신체 중에 잔존하는 최대 일수를 유효 1일 투여량에 곱한 양이 된다. 서방형 담체는 고상 또는 다공질 기질 또는 저장기 형태일 수 있고, 변성 또는 비변성 셀룰로오스, 전분, 젤라틴, 콜라겐, 고무, 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리아크릴레이트, 폴리알코올, 폴리에테르, 폴리에스테르, 폴리우레탄,폴리술폰, 폴리실록산 및 폴리이미드 및 이들 중합체의 혼합물 및 공중합체를 포함한 1개 이상의 천연 또는 합성 폴리머로 될 수 있다. 일반식(1)의 화합물은 순수한 형태로 서방형담체 중에 혼합하거나 또는 서방형 담체 형성에 이용된 중합체를 포함한 임의의 적합한 액상 또는 고상 부형제 중에 용해시킬 수 있다.
실시예 1
5-플루오르-5,8,14-에이코사트리엔산의 제조
표제 화합물은 다음과 같은 방법으로 플루오로말레산으로부터 제조하였다.
1A. 플루오로말레산 디메틸 에스테르의 제조
플루오로말레산 37.14g(0.277몰)을 에테르 중에서 디아조메탄의 0.5M 에테르 용액 과량에 의해 황색이 안정될때까지 0℃에서 에스테르화시켰다. 용매를 증발시켜서 오일로서 순수한 디에스테르 44.71g(99.5%)을 얻었다. NMR(H1,CDCl360MHz) : 3.78(s,3) 3.86(s,3), 6.06(d.JHF= 15.5Hz , 1)
1B. (E) 1,4-디히드록시-2-플루오로-2-부텐의 제조
-10℃로 냉각시킨 건조 테트라히드로푸란 250ml중에 용해시킨 상기 1A에서 제조한 디에스테르 20g(0.1 23몰)의 용액에 헥산 568ml중의 1.2M 디이소부틸 알루미늄 히드라이드(DIBAL)을 반응 혼합물의 온도를 0℃로 유지하면서 아르곤 하에 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 실온에서 1시간 동안 각각 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 여기에 메탄올 25ml를 적가하여 과량의 DIBAL을 붕괴시켰다.
이어서 여과가능한 생성물이 얻어질 때까지 포화 암모늄 수용액을 첨가하여 알루미늄염을 석출시켰다. 회백색 고상물을 여과하고, 케이크를 메타올을 10% 함유하는 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 용출제로서 순수한 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 그 결과 오일로서 디올 5.4g(41%)을 얻었다. NMR(H1,CD3OD 360MHz) : 4.13(dd,JHH= 8Hz , JHF= 15.Hz , 2), 4.23(d,JHF= 21Hz , 2), 5.43(dt, JHF= 20Hz,JHH= 8Hz , 1).
1C. (E)-1-클로로-3-플루오로-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-2-부텐의 제조
염화 메틸렌 80ml중에 용해시킨 N-클로로숙신이미드 2.76g(18밀리몰)의 용액에 황화디메틸 1.32ml(18밀리몰)를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이어서 이를 -25℃로 냉각시킨 후 여기에 염화메틸렌 40ml중의 상기 1B의 디올 1.74g(16.4밀리몰)을 적가하였다. 이 혼합물을 - 25℃에서 30분, 0℃에서 3시간, 실온에서 30분 동안 계속해서 교반시켰다. 여기서 디히드로피란 3ml(32.8밀리몰)과 파라-톨루엔 술폰산 피리디늄 430mg(1.6밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척하였다.
유기상을 황산나트륨을 통하여 건조시켰다. 이를 여과시키고, 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 9 : 1 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플레쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 표제 염화물 2.69g(79%)을 얻었다. NMR(H1,CDCL360MHz) : 특징적인 피크 4.15(dd,J = 8Hz , JHF= 1Hz , 2), 4.23(d,JHF= 20Hz , 2), 4.68(브로드 s,l), 5.55(dt, JHH= 8Hz,JHF= 20Hz, 1).
1D. (E) 1-(1,3-디티아-2-시클로헥실)-3-플루오로-4-(2-테트라 히드로피라닐옥시)-2-부텐의 제조
-30℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 60ml중에 용해시킨 1,3-디티안 1.55g(12.9밀리몰)의 용액에 헥산중의 1.32M n-부틸리튬 용액 9.77ml(12.9밀리몰)를 적가하고, 이 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 여기에 테트라히드로푸란 10ml중의 상기 1C에서 제조한 염화물 2.69g(12.9밀리몰)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -40℃에서 30분, 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 중지시키고, 테트라히드로푸란을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물은 에테르로 희석하고, 물을 세척하였다. 유기층은 황산나트륨을 통하여 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하게 농축시켰다. 이를 용출제로서 핵산과 에틸 아세테이트의 8 : 2 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 표제디티알란 3.34g(90%)을 얻었다. NMR(H1,CDCl360MHz) : 특징적인 피크: 4.00(t,JHH= 7Hz ,1) 4.21(d, JHH= 20Hz , 2), 4.7(브로드 피크, 1), 5.40(dt, JHF=20Hz,JHH= 8Hz , 1).
1E. (E)-1-(1,3-디티아-2-시클로헥실)-3-플루오로-4-올-2-부텐의 제조
상기 1D에서 제조한 테트라히드로피라닐 유도체를 메탄올 중에 용해시켰다. 여기에 파라-톨루엔술폰산 피리디늄 0.3g(1.2밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 통하여 건조시키고, 여과시킨후, 감압하에서 농축시켰다. 이를 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 1 : 1 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 백색 결정으로서 표제 알코올 2.11g(91%)을 얻었다. 이를 헥산과 에테르의 혼합물 중에서 재결정시켜서 분석적으로 순수한 시료를 얻었다. 융점=33.5°-34.5℃. NMR(H1,CDCl360MHz) 특징적인 피크: 4.0(t,JHH= 7Hz ,1) 4.18(d, JHF= 20Hz , 2), 5.25(dt, JHF=20Hz,JHH= 8Hz , 1). C8H13FOS2에 대한 분석 계산치 : C, 46.13 : H,6.29. 실측치 : C, 46.28 ; H, 6.01).
1F. (E) 4-클로로-1-(1,3-디티아-2-시클로헥실)-3-플루오로-2-부텐의 제조
상기 1E에서 제조한 알코올 1.9g(9.13밀리몰)을 건조염화메틸렌 70ml중에 용해시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 1-클로로 N,N',2-트리메틸프로페닐아민 1.23g(9.2밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 15분 동안 교반시켰다. 염화메틸렌을 감압하에서 증발시켰다. 이를 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트 9 : 1 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 목적 염화물 1.98g(96%)을 얻었다.
NMR(H1,CDCl3, 60MHz) : 특징적인 피크 4.05(t,JHH= 7Hz ,1) 4.13(d, JHF= 21Hz , 2), 5.36(dt, JHF=18Hz,JHH= 8Hz , 1).
1G. (E) 7-(1,3-디티아-2-시클로헥실)-5-플루오로-5-헵텐알의 제조
-78℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 21ml중에 용해시킨 N-알릴-N,N',N-펜타메틸 포스포르아미드 1.5g(7.32 밀리몰)의 용액에 헥산중의 1.32M n-부틸리튬 5.55ml(7.32밀리몰)를 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 아르곤 하에 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 주홍색 용액에 테트라히드로푸란 10ml중의 상기 1F에서 제조한 염화물을 -78℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 2시간내에 0℃로 가온시킨 후, 0℃에서 30분동안 교반시켰다. 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 중지시키고, 테트라히드로푸란을 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 염화메틸렌으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘을 통하여 건조시켰다. 이를 여과시키고, 감압하게 농축시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 에테르 36.5ml중에 용해시키고, 2N염산 수용액 36.5ml와 함께 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘을 통하여 건조시킨 후, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜서 오일 1.45g을 얻었다. 이를 용출제로서 에틸 아세테이트와 헥산의 25 : 75 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 목적 알데히드 1.014g(56%)을 얻었다. NMR(H1,CDCl3, 60MHz) 특징적인 피크: 4.01(t, JHH= 7Hz ,1), 5.13(d, JHF= 21Hz,JHH= 7Hz,1 ),9.4(t,JHH= 1Hz , 1).
1H. (E) 7-(1,3-디티아-2-시클로헥실)-5-플루오로-5-헵텐올의 제조
상기 1G에서 제조한 알데히드 0.937g(3.77밀리몰)을 메탄올 20ml중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 여기에 수소화붕소나트륨 0.07g(1.87밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 여기에 아세톤을 첨가하여 과량의 수소화붕소나트륨과 반응시키고, 이어서 반응 혼합물을 이세트산으로 산성화시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨을 통하여 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 농축시켜서 오일로서 표제 알코올을 정량적인 수율로 얻었다. NMR(H1,CDCl360MHz) 특징적인 피크: 4(t,JHH= 7HZ,1), 5.1(d, JHF= 21Hz,JHH= 8Hz,1 ).
1I. (E)1-(t-부틸디페닐실릴옥시)-7-(1,3-디티아-2-시클로헥실)-5-플루오로-5-헵텐의 제조
건조 염화메틸렌 50ml중에 용해시킨 상기 1H에서 제조한 알코올 2.15g(9.26밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 2ml(14.3밀리몰), t-부틸디페닐클로로실란 2.65ml(10.2밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘 45mg을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 1회 세척하고, 이어서 황산나트륨을 통하여 건조시켰다. 이를 여과시키고, 감압하에서 증발시켜 오일을 얻었다. 이를 용출제로서 에틸 아세테이트와 헥산의 8 : 92 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 목적 실릴 에테르 4.12g(94%)을 얻었다. NMR(H1,CDCl360MHz) 특징적인 피크 : 1.06(s,9), 3.96(t,JHH= 7Hz ,1), 5.06(dt, JHF= 21Hz,JHH= 8Hz,1 ), 7.23 내지 7.80(m, 10).
1J. (E)8-(t-부틸디페닐실릴옥시)-4-플루오로-3-옥텐올의 제조
건조 염화메틸렌 15ml중에 현탁시킨 테트라플루오로붕산 트리메틸옥소늄 0.44g(2.97밀리몰)의 현탁액에 Ⅱ에서 제조한 디티알란 1.45g(2.97밀리몰)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 여기에 탄산 칼슘 0.6g(5.94밀리몰)을 함유하는 아세톤과 물의 9 : 1혼합물 5ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 포화 염수로 희석한 후, 혼합물을 에테르로 3회 추출시켰다. 유기층을 황산 나트륨을 통하여 건조시키고, 여과시킨 후 , 감압하에서 농축시켜서 오일을 얻었다. 생성된 오일을 에탄올 10ml중에 용해시키고, 여기에 수소화붕소나트륨 56mg (1.48밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반시켰다. 과량의 수소화붕소나트륨을 아세톤과 반응시키고, 혼합물을 아세트산으로 산성화시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 중에서 용해시키고, 에테르로 3회 추출시켰다. 유기층을 황산나트륨을 통하여 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 농축시켜서 오일을 얻었다. 이를 용출제로서 에틸 아세테이트와 헥산의 28 : 72 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 표제 알코올 0.813g(74%)을 얻었다. NMR(H1,CDCl360MHz) 특징적인 피크 : 1.06(s,9), 3.4 내지 3.8(m,4), 5.0(dt, JHF= 21Hz,JHH= 8Hz,1 ), 7.2 내지 7.76(m, 10).
1K. (E) 7-(t-부틸디페닐실릴옥시)-4-플루오로-1-메실옥시-3-옥텐의 제조
-10℃로 냉각시킨 트리에틸아민 0.43ml(3.05밀리몰)를 함유하는 건조 염화 메틸렌 10ml중에 용해시킨 1J 에서 제조한 알코올 0.813g(2.03밀리몰)의 용액에 염화 메실 0.2ml (2.23밀리몰)을 적가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 3회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 통하여 건조시키고, 여과시킨 후, 갑압하에서 농축시켜서 오일로서 목적 메실레이트를 얻었다. 이는 정제 필요없이 사용하였다. NMR(H1,CDCl360MHz) 특징적인 피크 : 1.06(s,9), 2.09(s,3), 4.1(t,JHH= 7Hz ,2), 4.96(dt, JHF= 20Hz,JHH= 8Hz,1 ), 7.16 내지 7.83(m, 10).
1L. (E)-1-브로모-8-(t-부틸디페닐실릴옥시)-4-플루오로-3-옥텐의 제조
벤젠 50ml중에 용해시킨 상기 1K에서 제조한 메실레이트 0.985g(2.03밀리몰)의 용액에 건조 Amberlyst A-26 Br형 4.2g을 첨가하고, 혼합물을 교반 하에 철야 환류시켰다. 이를 여과시키고, 감압 하에 증발시켜서 오일 0.86g을 얻었다. 이를 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 98 : 2 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 표제 브롬화물 0.825g을 얻었다. NMR(H1,CDCl360MHz) 특징적인 피크 : 1.06(s,9), 3.25(t, JHH= 7Hz ,2), 3.66(m, 2), 50(dt, JHF= 21Hz,JHH= 8Hz,1 ), 7.2 내지 7.7(m, 10).
1M. (E) 8-(t-부틸디페닐실릴옥시)-4-플루오로-3-옥테닐 트리페닐 포스포늄 브로마이드의 제조
건조 아세토니트릴 10ml중의 상기 1L에서 제조한 브롬화물 0.825g(1.78밀리몰)과 트리페닐포스핀 0.61g(2.31밀리몰)의 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 용출제로서 염화메틸렌과 메탄올의 9 : 1 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 포말로서 목적 포스포늄 브롬화물 0.982g(81%)을 얻었다.
1N. (E)1-(t-부틸디페닐실릴옥시)-5-플루오로-5,8,14-에어코사트리엔의 제조
-78℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 10ml 중에 용해시킨 디이소프로필아민 0.15ml(1.08밀리몰)의 용액에 헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 용액 0.68ml(1.08밀리몰)을 적가하였다. 이 혼합물을 -10℃로 가온시키고 -78℃로 다시 냉각시켰다. 여기에 테트라히드로푸란 4ml중의 상기 1M에서 제조한 포스포늄 불모화물 0.787g(1.08밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시켰다. 여기에 헥사메틸인산 트리아미드 0.5ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 여기에 테트라히드로푸란 2ml중의 (Z) 3-도데센알 0.187g(0.97밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 -30℃에서 2시간, 0℃에서 30분동안 교반시켰다. 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 중에서 용해시키고, 에테르로 3회 추출시켰다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨을 통하여 건조시켰다. 이를 여과시키고, 용매를 증발시켜서 오일을 얻었다. 이를 용출제로서 헥산과 벤젠의 9 : 1 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 목적 트리엔 298mg(56%)을 얻었다. NMR(H1,CDCl360MHz) 특징적인 피크 : 3.65(m, 2), 4.66내지 5.60(m, 5), 7.16내지 7.86(m, 10).
1.O. 5-플루오로- 5,8,14-에이코사트리엔올의 제조.
테트라히드로푸란 5ml 중에 용해시킨 상기 1N에서 제조한 실릴에테르 237mg(0.43밀리몰)의 용액에 불화 테트라-n-부틸암모늄 삼수화물 205mg(0.65밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 황산나트륨을 통하여 건조시켰다. 이를 여과시키고, 감압하에서 농축시켜서 오일을 얻었다. 이를 용출제로서 에틸아세테이트와 벤제의 15 : 95 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에사 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 목적 알코올 119mg(88%)을 얻었다. NMR(H1,CDCl360MHz) 특징적인 피크 : 2.32(dm, JHF= 21.6Hz, 2.72(t, JHH= 7Hz ,2), 3.73(m, 2), 5.09(dt, JHF= 21.6Hz,JHH= 8Hz,1 ),5.39(m, 4).
1P. 5-플루오로- 5,8,14-에이코사트리엔산의 제조.
0℃로 냉각시킨 아세톤 3ml중에 용해시킨 상기 10에서 제조한 알코올 119mg(0.38밀리몰)의 용액에 2.67M 존스 시약을 오렌지색이 안정해질때까지 15분에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 과량의 존스 시약을 이소프로판올과 반응시켰다. 아세톤을 가열하지 않고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 유기층을 황산나트륨을 통하여 건조시키고, 여과시킨후, 감압하에서 농축시켜서 오일 90mg을 얻었다. 이를 용출제로서 에틸 아세테이트와 벤젠의 15 : 85 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 순수한 산 55mg(45%)을 얻었다. NMR(H1,CDCl3360MHz):0.87(t, JHH= 6.92Hz ,3), 1.245 내지 1.45(m,20), 1.86(퀸트, JHH= 7.25Hz ,2), 201(m,6), 2.16(dt, JHF= 22Hz,JHH= 7.28Hz,2 ), 2.4(t, JHH= 7.41Hz ,2), 2.64(t, JHH= 7.52Hz ,2), 5.06(dt, JHF= 21.5Hz,JHH= 8HZ,1 ), 5.24 내지 5.44(m, 4).
실시예 2
6-플루오로- 5,8,14-에이코사트리에노산의 제조.
표제 화합물 (E) 1-클로로-3-플루오로-4-(2-테트라히드로피록시실락시)-2-부텐으로 부터 제조하였다.
2A. (E) 6-플루오로-7-(2-테트라히드로피라닐옥시)-5-헵텐알의 제조
-78℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 30ml중에 용해시킨 N-알릴-N,N',N-펜타메틸인산 아미드 2.50g(11.99밀리몰)의 용액에 헥산 중의 1.55M n-부틸리튬 7.74ml(11.93밀리몰)를 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 아르곤 하에 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 주홍색 용액에 테트라히드로푸란 15ml 중의 상기 1C에서 제조한 염화물을 -78℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 2시간 내에 최대로 0℃로 가온시킨 후, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 염화암모늄을 수용액을 첨가하여 반응을 중지시키고, 테트라히드로푸란을 감압하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 염화메틸렌으로 희석한 후, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘을 통하여 건조시켰다. 이를 여과시키고, 감압하에서 농축시켜서 오일을 얻었다. 이오일을 에테르 60ml 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 2N 염산 수용액 60ml와 함께 교반시켰다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘을 통하여 건조시킨 후, 여과시키고, 감압하에서 농축시켜서 오일 2.10g을 얻었다. 이 조 혼합물의 NMR은 THP가 거의 분열되었음을 나타내었다. 염화메틸렌 100ml 중에 용해시킨 조 오일의 용액에 디히드로푸란 2.1ml 및 파라톨루엔술폰산 피리디늄 0.236g을 첨가한후, 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 통하여 건조시켰다. 이를 여과시키고, 감압하에서 농축시켜서 오일 3g을 얻었다.
이를 용출제로서 에틸 아세테이트와 헥산의 25 : 75 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 알데히드 1.74g(64%)을 얻었다. NMR(H1,CDCl3360MHz) 특징적인 피크 : 4.18(ABX시스템의 AB부분.
, 4.68(t, JHH= 3.4Hz,1 ), 5.25(dt, JHH= 8.2Hz,JHF= 20.4Hz,1 ), 9.77(t, JHH= 1.5Hz, 1 ).
2B. (E) 6-플루오로-7,12-테트라히드로피라닐옥시-5-햅탄올의 제조
상기 2A에서 제조한 알데히드 1.34g(7.56밀리몰)을 메탄올 20ml중에 용해시키고,0℃로 냉각시켰다. 여기에 수소화봉소화나트륨 0.143g(3.78밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 여기에 아세톤을 첨가하여 과량의 수소화봉소나트륨과 반응시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨을 통하여 건조시키고, 여과시킨 후 , 감압하에서 농축시켜서 오일로서 순수한 알코올 1.66g을 얻었는데, 이는 정제가 필요없이 다음 단계에서 사용하였다.
2C. (E)1-(t-부틸디페닐실릴옥시-6-플루오로-7-(2-테트라히드로피라닐옥시)-5-헵텐의 제조
건조 염화메틸렌 50ml중에 용해시킨 상기 2B에서 제조한 알코올 1.66g(7.15밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 1.7ml(11.34밀리몰), t-부틸디페닐클로로실란 1.7ml(8.31밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘 40mg을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 1회 세척하고, 이어서 황산나트륨을 통하여 건조시켰다. 이를 여과시키고, 감압하에서 증발시켜서 오일을 얻었다. 이를 용출제로서 에틸 아세테이트와 헥산의 10 : 90 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 실릴에테르 2.87g을 얻었다.
2D. (E) 1-(t-부틸디페닐실릴옥시)-6-플루오로 -5-햅텐-7-올의 제조
상기 2C에서 제조한 테트라히드로피라닐 유도체 2.2.g(4.8밀리몰)을 메탄올 중에 용해시켰다. 여기에 테트라메틸-1,3-디이소티오시아네이토디스탄녹산 30mg을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨을 통하여 건조시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 이를 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트 2 : 8 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 알코올 1.65g(92%)을 얻었다.
2E. (E) 7-브로모-1-(t-부틸디페닐실릴옥시)-6-플루오로-5-헵텐의 제조
상기 2D에서 제조한 알코올 1.1g(2.85밀리몰)을 건조 염화메틸렌 20ml중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 1-브로모-N,N'-2-트리메탈프로페닐아민 0.51g(2.85밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 하에 15분 동안 교반시켰다. 염화 메틸렌을 감압하에서 증발시켰다. 이를 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 95 : 5 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 목적 브롬화물 1.24g(98%)을 얻었다. NMR(H1,CDCl360MHz) 특징적인 피크 : 1.05(s,9), 3.65(m,2),3.91(d, JHF= 22Hz, 2), 5.23(dt, JHF= 19Hz,JHH= 7.5Hz,1 ),7.26 내지 7.78(m, 10).
2F. (E) 1-(t-부틸디페닐실릴옥시)-7-(1,3-디티아-2-시클로헥실)-6-플루오로-5-헵텐의 제조
-30℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 50ml중에 용해시킨 디티알란 0.365g(3.04밀리몰)의 용액에 헥산 중의 1.5M n-부틸리튬 용액 2ml(3밀리몰)를 적가하고, 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 -40℃로 냉각시킨 후, 여기에 테트라히드로푸란 10ml중의 상기 2E에서 제조한 브롬화물 1.24g(2.76밀리몰)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -40℃에서 30분, 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 중지시킨 후, 감압 하에서 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨을 통하여 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 이를 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 95 : 5 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 목적 디티알란 0.524g(40%)을 얻었다.NMR(H1,CDCl360MHz) 특징적인 피크 : 1.03(s,9), 3.61(m,2),4.23(t, JHH= 7.5HZ, 1), 5.3(dt, JHF= 21Hz,JHH= 7.5Hz,1 ),7.16 내지 7.83(m, 10).
2G. (E) 8-(t-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로-3-옥텐올의 제조
건조 염화메틸렌 4ml 중에 용해시킨 상기 2F에서 제조한 디티알란 0.424g(0.86밀리몰)의 용액에 테트라플루오로붕산 트리메틸옥소늄 0.125g(0.86밀리몰)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 여기에 탄산칼슘 0.172g(1.72밀리몰)을 함유하는 아세톤과 물의 9 : 1 혼합물 2ml를 첨가하고 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 포화 염수로 희석한 후, 혼합물을 에테르로 3회 추출시켰다. 유기층을 황산나트륨을 통하여 건조시키고, 여과시킨 후, 감압 하에서 농축시켜서 오일을 얻었다. 생성된 오일을 에탄올 5ml중에서 용해시키고, 여기에 수소화붕소나트륨 19mg(0.50밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 과량의 수소화붕소나트륨을 아세톤과 반응시키고, 혼합물을 아세트산으로 산성화시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 에테르로 3회 추출시켰다. 유기층을 황산나트륨을 통하여 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 농축시켜서 오일을 얻었다. 이를 용출제로서 에틸 아세테이트와 헥산의 25 : 75혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 목적 알코올 0.168g(49%)을 얻었다.
2H.(E) 1-브로모-8-(t-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로-3-옥텐의 제조
상기 2G에서 제조한 알코올 0.168g(0.42밀리몰)을 건조염화메틸렌 5ml 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 1-브로모-N,N',2-트리메틸프로페닐아민 75mg(0.42밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 30분 동안 교반시켰다. 염화메틸렌을 감압하에 증발시켰다. 이를 용출제로서 헥산과 에틸아세테이트의 95 : 5 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 목적 브롬화물 0.112g(57%)을 얻었다. NMR(H1,CDCl360MHz) 특징적인 피크 : 1.05(s,9), 2.66(dt, JHF= 21Hz,JHH= 7Hz,2 ), 3.40(t, JHH= 7Hz, 2), 3.61(m,2), 5.1(dt, JHF= 22Hz,JHH= 7.5Hz,1 ), 7.16 내지 7.76(m, 10).
2I. (E) 8-(t-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로-3-옥테닐 트리페닐 포스포늄브로마이드의 제조
건조 아세토니트릴 5ml중의 상기 2H에서 제조한 브롬화물 0.112g(0.24밀리몰)과 트리페닐포스핀 0.083g(0.34밀리몰)의 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 용출제로서 염화메틸렌과 메탄올의 9 : 1 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 포말로서 목적 포스포늄 브롬화물 0.097g(56%)을 얻었다. NMR(H1,CDCl390MHz) 특징적인 피크 : 1.0(s,9), 3.6(t, JHH= 6Hz, 1), 3.76 내지 4.16(m,2), 4.96(dt, JHF= 21HZ,JHH= 7.5HZ,1 ), 7.23 내지 8.05(m, 25).
2J. (E) 1-(t-부틸디페닐실릴옥시)-5-플루오로-5,8,14-에이코사트리엔의 제조
-78℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 2ml중에 용해시킨 디이소프로필아민 0.02ml(0.14밀리몰)의 용액에 헥산 중의 1.5M n-브틸리튬용액 0.09ml(0.13밀리몰)를 적가하였다. 이 혼합물을 -10℃로 가온시키고, 이어서 -78℃로 다시 냉각시켰다. 여기에 테트라히드로푸란 1ml중의 상기 2I에서 제조한 포스포늄롬로화물0.093g(0.12밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반시켰다. 여기에 헥사메틸인산트리아미드 0.25ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 -25℃ 가온시켰다. 여기에 테트라 히드로푸란 1ml 중의 (Z) 3-도데센알 0.022g(0.12밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 -25℃에서 30분, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 에테르로 3회 추출시켰다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨을 통하여 건조시켰다. 이를 여과시키고, 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 이를 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트의 99 : 1 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 목적 트리엔 58mg(81%)을 얻었다. NMR(H1,CDCl360MHz) 특징적인 피크 : 2.95(dd, JHF= 22Hz,JHH= 8Hz,2 ) 3.66(t, JHH= 6Hz, 2), 5(dt, JHF= 21Hz,JHH= 7.5Hz,1 ), 5.23 내지 5.66(m,4), 7.3 내지 7.85(m, 10).
2K. 6-플루오로-5,8,14-에이코사트리엔을 제조
테트라히드로푸란 2ml중에 용해시킨 실릴에테르 58mg(0.1밀리몰)의 용액에 불화 테트라 n-부틸암모늄삼수화물 50mg(0.15밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 황산 나트륨을 통하여 건조시켰다. 이를 여과시키고, 감압하에서 농축시켜서 오일을 얻었다. 이를 용출제로서 에틸 아세테이트와 헥산의 2 : 8 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 오일로서 목적 알코올 21mg(68%)을 얻었다.
2L. 6-플루오로-5,8,14-에이코사트리엔산의 제조
0℃로 냉각시킨 아세톤 2ml중에 용해시킨 상기 2K에서 제조한 알코올 21mg(0.067밀리몰)의 용액에 2.67M존스 시약을 오렌지색이 안정해질 때까지 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 과량의 존스 시약을 이소프로판올과 반응시켰다. 아세톤을 가열시키지 않고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 유기층을 황산나트륨을 통하여 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 농축시켜서 오일 20mg을 얻었다. 이를 용출제로서 에틸 아세테이트와 헥산의 25 : 75 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 순수한 표제 산 14mg(64%)을 얻었다. NMR(H1,CDCl3360MHz) : 0.89(t, JHH= 7Hz ,3), 1.21 내지 1.45(m,10), 1.51(퀸트, JHH= 7Hz ,2), 1.98 내지 2,12(m,8), 2.37(t, JHH= 7Hz ,2), 2.96(dd, JHF= 23Hz,JHH= 6.8Hz, 2 ), 4.98(dt, JHH= 21.2Hz,JHF= 7.9Hz,1 ), 5.3 내지 5.5(m, 4).
Claims (16)
- 하기 일반식(1)로 표시되는 플르오로화 아라키돈산 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염류
상기 식중 R은 하기 일반식의 기
중 어느 하나의 기로서, 여기에서 R3은 수소 또는 적쇄(C1-C4)알킬기이고, R4는 수소 또는 직쇄(C1-C6)알킬기이며, 점선은 임의로 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타낸다. - 제1항에 있어서, R이 하기 일반식의 기인 플루오르화 아라키돈산 유도체.
상기 식중 R3은 수소 또는 직쇄(C1-C4)알킬기이고, 점선은 임의로 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타낸다. - 제2항에 있어서, R3인 에틸기인 플루오르화 아라키돈산 유도체.
- 제1항에 있어서, R이 하기 일반식의 기인 플루오르화 아라키돈산 유도체.
상기 식중, R3은 수소 또는 직쇄(C1-C4)알킬기이다. - 제4항에 있어서, R3이 에틸기인 플루오르화 아라키돈산 유도체.
- 하기 일반식(4)의 알코올을 산화시키는 것을 포함하는 하기 일반식(1)로 표시되는 플루오르화 아라키돈산 유도체의 제조방법.
상기 식중, R은 하기 일반식의 기
중 어느 하나의 기로서, 여기에서, R3은 수소 또는 직쇄(C1-C4)알킬기이고, R4은수소 또는 직쇄(C1-C6)알킬기이며, 점선은 임의로 이중 결합 또는 삼중결합을 나타낸다. - 하기 일반식(1)로 표시되는 플루오르화 아라키돈산 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염류 치료학적 유효량으로 이루어지는 50리폭시게나제 억제용 조성물.
상기 식중 R은 하기 일반식의 기
중 어느 하나의 기로서, 여기에서 R3은 수소 또는 적쇄(C1-C4)알킬기이고, R4는 수소 또는 직쇄(C1-C6)알킬기이며, 점선은 임의로 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타낸다. - 제7항에 있어서, R이 하기 일반식의 기인 조성물.
상기 식중, R3은 수소 또는 직쇄(C1-C4)알킬기이고, 점선은 임의로 이중 결합 또는 삼중결합을 나타낸다. - 제8항에 있어서, R3이 에틸기인 조성물.
- 제7항에 있어서, R이 하기 일반식의 기인 조성물.
상기 식중, R3은 수소 또는 직쇄(C1-C4)알킬기이다. - 제10항에 있어서, R3이 에틸기인 방법.
- 하기 일반식(1)로 표시되는 플루오르화 아라키돈산 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염류 치료학적 유효량으로 이루어지는 천식 치료중 조성물.
상기 식중 R은 하기 일반식의 기
중 어느 하나의 기로서, 여기에서 R3은 수소 또는 직쇄(C1-C4)알킬기이고, R4은수소 또는 직쇄(C1-C6)알킬기이며, 점선은 임의로 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타낸다. - 제12항에 있어서, R이 하기 일반식의 기인 조성물.
상기 식중, R3은 수소 또는 직쇄(C1-C4)알킬기이고, 점선은 임의로 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타낸다. - 제13항에 있어서, R3이 에틸기인 조성물.
- 제12항에 있어서, R이 하기 일반식의 기인 조성물.
상기 식중, R3은 수소 또는 직쇄(C1-C4)알킬기이다. - 제15항에 있어서, R3이 에틸기인 조성물.
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