HU196744B - Process for producing cyclohexane alkane acids - Google Patents
Process for producing cyclohexane alkane acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU196744B HU196744B HU863651A HU365186A HU196744B HU 196744 B HU196744 B HU 196744B HU 863651 A HU863651 A HU 863651A HU 365186 A HU365186 A HU 365186A HU 196744 B HU196744 B HU 196744B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclohexane
- tetradecylidene
- hydroxy
- ethyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
- C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
- C07C53/134—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings monocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
A találmány ciklohexán-alkánsavak előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
Az, új helyettesített ciklohexán-alkánsavak az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben mértékei 5 szám, n értéke 0-2 szám,
R jelentése egyenesláncu 8-15 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése hidroxicsoport vagy -0-(rövidszénláncú alkil)-csoport,
Z jelentése hidroxicsoport vagy -O-(rövidszénláncú alki))-csoport.
A rövidszénláncú alkilcsoportok 1-4 szénatomot tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknél lehetséges sztereoizomeria. Az (I) általános képlettel ábrázolt kémiai szerkezet magában foglalja az összes lehetséges sztereoizomert és az ilyen sztereoizomerek racém elegyeit is. Abban az esetben, ha az (I) általános képletben a szubsztituens egyes kötéssel kapcsolódik a ciklohexán-gyú'rú'höz, akkor két izomer lehetséges mindegyik pontnál függetlenül a ciklohexán-gyürű síkja feletti és alatti helyettesítőtől Ilyen izomerek nem lehetségesek akkor, ha a szubsztituens kettőskötéssel kapcsolódik a gyűrűhöz, de ebben az esetben geometriai (cisz-transz) izoméria lehetséges a kettőskötésű szubsztituensben lévő R csoport helyzetétől függően a molekula maradékához viszonyítva. Általában racém elegyeket könnyebben kaphatunk, mint egyes optikai izomereket, így a leírt és a találmány szerinti eljárással kapott vegyületeket racém elegyeknek tekintjük, amennyiben másként nem jelöljük. Ahol abszolút konfigurációt adunk meg valamely vegyületre, az a nagyobb optikai izomerjelenlétet mutat, amely általában olyan elegy, amely kis mennyiségben enantiomert tartalmaz.
A rövidszénláncú alkilcsoportok például a metil-, etil-, propil- és a butilcsoport, Az R alkilcsoportok például az oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil- tetradecil- és a pentadecilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható savak gyógyszerésze ti Jég elfogadható sói például azok, ahol Y és/vagy Z jelentése -OH, szintén a találmány körébe tartoznak. Ezek a bázikus sók például a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, trietilamin-, trimetilamin-, diciklohexilamínsók és a szakterületen jól ismert hasonló sók. Ilyen bázikus sókat szabványos módszerrel kaphatunk, amelyek során a találmány szerinti eljárással előállítható szabad savakat megfelelő bázisokkal reagáltatjuk. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Y és Z egyaránt hidíoxicsoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyiiletek például a következők lehetnek:
/la 2/3 3a , 4E/-3-(/karboxl-metil/tio)-2-hidroxi-4-hexadecilídén-ciklohexán-ecetsav, /la,2 β ,3 u4E/-3-)/karboxi-metil/tio)-2-hidroxi-4-decilidén-ciklohexán-hexénsav,
H a»2 /3.3 a. 4E/-3-(/karboxi-metil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-cikIohexán -hexán sav, /la , 2 β, 3 a, 4E/-3-(/karboxi-metil/tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-oktánsav, /la,2 @3 a,4E/-3-(/3-karboxi-propU/tio)-2-hídroxi-4-te tra dccílidén -cíklohexán-propionsav,
Az új helyettesített ciklohexán-alkánsavakat úgy állítjuk elő, hogy valamely (11) általános képletű epo- .
xidot, e képletben m és R jelentése a fenti és Z’ jelentése -O-(rövidszénláncú alkil-csoport, egy
HS-(CH2)n-CH2-O-Y· általános képletű merkapto-alkánsav-származékkal reagáltatunk, amelyben n értéke 0-2 szám, Y* jelentése -O-(rövidszénláncú alkil)-csoport, megfelelő oldószerben bázis jelenlétében és adott esetben ezt követően erős szervetlen bázissal kezelünk és utána erős savval megsavanyítunk olyan (l) általános képletű vegyületek előállítása végett, amelyekben Y és/ vagy Z jelentése -OH csoport.
Az epoxidot nyitó folyamatban használt bázis valamely tercier amin, így trietil-amin. A reakcióhoz használt oldószer minden olyan oldószer lehet, amely oldja a reagenseket, de közömbös magával a reakcióval szemben. Rövidszénláncú alkanolok előnyös oldószerek és különösen előnyösen használhatók azok a rövidszénláncú alkanolok, amelyek megfelelnek a reakcióban használt észter alkoholrészének. így tehát metanolt használhatunk metil-észterek esetén és etanolt alkalmazhatunk etil-észtereknél.
Az észtereknek valamely erős bázissal való elszappanosítását és a keletkező sóelegynek a megsavanyítását, amely a megfelelő szabad bázist eredményezi, a szerves kémiában szokásos szabványos módszereket végezzük, így nem szükséges külön kidolgozni a reagensekre és a használt reakciókörülményekre.
A találmány szerinti eljárással kapott vegyületeknél a hidroxi- és a tioszubsztituens a ciklohexángyűrűn transz-viszonyban van egymáshoz képest. Olyan vegyületek előállítása érdekében, amelyekben a szubsztituensek cisz-víszonyban vannak egymáshoz képest, további reakciósorozatpt kell végeznünk a transz-vegyületekből kiindulva. így valamely alkalmas diésztert (a savvá való elszappanosítás előtt) oxidálunk, amelyhez oxalil-kloridot, dimetil-szulfoxidot és valamely tercier amint, így trietil-amint, használunk közömbös oldószerben, így diklór-metánban. Ennél a reakciónál a hidroxícsoportot a megfelelő ketonná oxidáljuk, amelyet azután visszaredukálunk alkohollá alkalmas reagenssel, így nátrium-bórhídriddel metanolban. A redukciónál olyan alkoholt kapunk, amelynek a konfigurációja különbözik az eredeti alkohol konfigurációjától, vagy epimer alkoholok elegyéhez jutunk, amelyeket szabványos módszerekkel szétválaszthatunk. Abban az esetben, ha a kívánt konfigurációjú alkoholt kapjuk ezen az úton, akkor a molekulában lévő bármely észtercsoportot hidrolizálhatjuk az előzőekben leírt módon.
A kiindulási anyagokként felhasználásra kerülő epoxidokat például amelyeket a fent leírt általános módszernél használunk, megfelelő kiindulási anyagokból kapunk alkalmas reakciósorozatban. így egy változatnál a 2-ciklohexén-l-ol-ban lévő hidroxlcsportot megvédjük terc-butil-difenil-szilil-csoporttal és a kettőskötést a megfelelő epoxiddá oxidáljuk, amelyhez peroxidot, így m-klór-perbenzoesavat használunk. A keletkező epoxidot litium-dietil-amiddal kezeljük éterben, amelynek eredményeként a gyűrű felnyílik és kettőskötés keletkezik, így 2-/terc-butil-difenil-szilil-oxi)-5-ciki02exén-l-olt kapunk. Ezt a vegyületet ezután 1,1,1-trietoxi-ctánnal reagáltatjuk egy ecetsavésztercsoportnak Claisen átrendeződéssel vaó bevitele érdekében, ezután a szilil-védőcsoportot eltávolítjuk tetra-n-butil-ammónium-fluorid segítségével. Egy alkil-4-hidroxi-ciklohexil-2-enacetát keletkezik ebből a folyamatból. A kettőskötést ebben a vegyületben epoxiddá oxidáljuk megfelelő peroxiddal és a hidroxicsoportot ketonná oxidáljuk, amelyhez oxalil-kloridot és dimetil-szulfoxidot használunk valamely tercier amin jelenlétében és így a megfelelő epoxi-ketont kapjuk. Ezt a ketont Wittig-reakcioban kezeljük valamely alkalmas reagenssel és így a kívánt kiindulási anyaghoz jutunk, amelyet az előzőekben említettünk.
Egy más megközelítés a kívánt közbenső vegyületek előállítására valamely 4-metoxi-benzol-alkánsav használata kiindulási anyagként. Ezt a vegyületet lítiummal és ammónium-hidroxiddal kezeljük, amelyeket terc-butanolban oldunk, így éter oldószerben a benzolgyűrűt részlegesen redukáljuk és így 4-oxo-ciklohex-l-en-propionsavat kapunk. Ezfa savat megfelelő alkanollal kezeljük erős sav, így kénsav jelenlétében, így a szabad savat a megfelelő észterré észterezzíik és izomerizáljuk a kettőskötést a ciklusos keton karboniljával konjugációban. A ketont ezután a megfelelő alkohollá redukáljuk, amelyhez bórhidridet használunk metanolban cérium-klorid jelenlétében és a kettőskötést a megfelelő epoxiddá oxidáljuk alkalmas peroxid segítségével. A keletkező cpoxi-hidroxi-ciklohexén-alkanoátot ezután oxidáljuk oxalil-kloriddal és dimetil-szulfoxiddal valamely tercier amin, így trimetil-amin, jelenlétében. Ilymódon a hidroxicsoportot a megfelelő ketonná alakítjuk és ezt a ketont Wittig reakcióban megfelelő reagens segítségével a kívánt és az előzőekben leírt epoxiddá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárásnál használatos reakciókörülményeket részletesen leírjuk a példákban
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók allergiás betegségekben, különösen tüdőasztmában, szenvedő betegek kezelésére. Az SRA-A (allergiás sokk lassan reagáló anyaga = slow reacting substanpe of anaphylaxis) olyan ismert anyag, amely nagyon fontos közvetítő az allergiás tüdőasztmánál. Az SRS-A lényegében olyan anyag, amely a szövetekben vagy azok közelében szintetizálódik és szabadul fel az érzékeny allergiás egységekben röviddel azután, hogy a megfelelő antigén az SRS-A-ra különösen érzékeny humán bronchusszal érintkezik. így egy olyan anyag, amely az SRS-A hatását ellensúlyozni tudná, hasznos lenne a tüdőasztma kezelésére.
Az újabb kutatások kiderítették, hogy az SRS-A lényegében olyan anyagok elegye, amelyek peptido-leukotriénekként írhatók le. Az LTD4 ezeknek a leukotriéneknek az egyike és ezek képviselőjének tekinthető. így e specifikus anyag antagonizmusa olyan hatásokat okoz, amelyek általában hasonlók az SRS-A antagonizmusához. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hasznos anyagok LTD4-antagonistákként és felhasználhatók allergiás betegségekben, különösen tüdőasztmában, szenvedő betegek kezelésére. Ezek a vegyületek szelektívek antagonista hatásukra nézve, így nem tekinthetők a hisztamin vagy a carbachol versenytársainak.
A találmány szeUn ti. eljárással előállítható vegyületek hatását a következő vizsgálati módszerek segítségével mutatjuk be.
Tengerimalac-csípőbél hosszanti izma
Hím, Hartley-Duncan féle tengerimalacokat leoltunk nyakelmozdítással. A cslpőbél végső szakaszát kivettük, leöblítettük és Burn által módosított Tyrode-féle oldatba helyeztük. A hosszanti izmot ezután gondosan kivettük a csípőbél körkóros izmából és ezt a hosszanti izmot 1-2 cm-es szegmensekre vágtuk. Ezeket a szegmenseket olyanoszövetfürdőben helyeztük, amely oxigénezett és 37 C-ra melegített Burn által módosított Tyrode-féle oldatot tartalmazott. Ezután 1,0 g súlyt helyeztünk mindegyik Izomszegmensre, majd 1 órai kiegyensúlyozás után 1 JuM indometacint adtunk mindegyik fürdőhöz, öt perc múlva mindegyik izomszegmenst 60 nM koncentrációjú leukotrién D4 hatásának tettük ki. Az észlelt reakciót kezdeti legnagyobb kontrakciónak vettük, amelyet az egyes szegmensek mutattak. A szövetet ezután néhányszor lemostuk 1 óra alatt és ismét hozzáadtunk 1 jiM indometacint mindegyik fürdőhöz, öt perc elteltével vizsgálandó anyagot vagy vívőanyagot adtunk a fürdőhöz, majd 15 perc múlva egy koncentráció-reakció görbét vettünk fel, amelyhez a leukotrién D4 kumulatív módon növekvő koncentrációit használtuk fel. A koncentráció-reakciót ezután összehasonlítottuk a kezdeti legnagyobb kontrakcióval. A vizsgált vegyületet akkor tekintettük hatásosnak, ha egészen 100 uM koncentrációig a koncentráció-reakció arány jelentős mérvű jobbratolódását okozta a leukotrién D4-hez viszonyítva. Az antagonista hatást mennyiségileg pA2 értékben adjuk meg, amelyet Arunlakshana és Schild módszere szerint számítottunk ki (Brit. J. Pharmac. Chemotherap. 14. 48. 1959).
3H-LTD4 — Specifikus receptor-kötődés tengerimalac-tüdő membránokban
Hím tengerimalacokat felboncoltunk, a tüdejüket kivettük és jéggel hűtött 50 mM-os Trisz-HCl puffer-oldatba helyeztük, amelynek a pH-ját 7-re állítottuk be. A tüdőket ezután homogenizáltuk egy Polytron homogenizátorral és a homogén anyagot 1000 g-nél centrifugáltuk 10 percig 4°C-on. A felülúszót ezután 30000 g-nél centrifugáltuk 15 percig 4°C-on és így membránpelleteket kaptunk. Ezeket a pelleteket újra szuszpendáltuk 50 mM Trisz-HCl-ben és így a tüdőmembránok szuszpenzióját készítettük el. Ezután kötéspróbákat végeztünk 50 mM-os Trisz-HCl-ben 7,6 pH-értéken és 37°C-on 20 40 perc inkubációs idő alatt. A kötött 3H-LTD4-et elkülönítettük a szabad 3H-LTD4-től gyors vákuumszűréssel Whatman GF/3 üvegszálas szűrőkön jeges hűtési Trisz-HCl puffer felhasználásával és 3x4 ml-el való mosással. A szűrést és a mosást 8 másodpernél rövidebb idő alatt befejeztük. Ezután -megmértük a szűrők radioaktivitását. A 3H-LTD4 specifikus kötődést mint 3H-LTD4 kötősét határoztuk meg nem jelölt LTD4 kötődés távollétében kivonva belőle a 3H-LTD4 kötődést 2xÍ0'7 M nem jelölt LTD4 jelenlétében. A 3H-LTD4 specifikus kötődés az összes kötődés 60-80%-át tette ki. A vizsgált anyagokkal végzett kísérletek azt mutatták, hogy a vizsgált vegyület képes gátolni a 3H-LTD4 specifikus (fajlagos) kötődést. Ezeknél a vizsgálatoknál a vegyület koncentrációit megnöveltük annak érdekében, hogy blokkoljuk a 3H-LTD4 specifikus kötődést. Azt a koncentrációt, amely 50%-kal csök-31 kentettc a specifikus kötődési, ICg^el jelöltük.
A találmány szerinti eljárással előállított ugyanazon vegyiiletekre kapott specifikus aktivitást, amelyet a fenti módszerekkel határoztunk meg, az alábbiakban táblázatosán összefoglaljuk. Az aktivitásban változások fordulnak elő és ez azt mutatja, hogy az aktivitás csökken a táblázatban megadott tetradecilidén-vegyületekből származó R-alkíl-csoportok hosszának a csökkenésével.
| Vegyület (példaszárfl) | Tengerimalac- csípőbél PA2(LTD4) | Tengerimalactüdő specifikus kötődés |
| 15A | 5.47 | IC50,>>M 3, |
| 15E | 5,65 | |
| 15B | 5,51 | 0,4 |
| 15C | 5,79 | |
| 15D | 5,70 | — |
| 18 | 4,51 | - |
In vivő biológiai hatás
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket megvizsgáltuk in vivő leukotrián D4 antagonista hatásukra nézve érzéstelenített tengerimalacokban, amelyhez módosított Konzett-RössIer-féle készítményt használtunk. A módszer során a tengerimalacokat érzéstelenítettük nátrium-pentabarbitállal és sebészetileg beépített állandó térfogatú légzőkészülék segítségével előidézett mesterséges ventillációval gyulladási nyomást létesítettünk, amelyet mértünk a tengerimalacok tüdejének minden egyes gyulladása esetén. A gyulladási nyomások növekedése az alapvonal fölé a bronchusz-összehúzódás jele. Az alapvonal-gyulladási nyomás megállapítása után a tengerimalacot 1 percre ultrahanggal gerjesztett aeroszol hatásának tettük ki, amelyet 1 ug/ml-es leukotríén D4 oldatból készítettünk. A gyulladási nyomásnak az alapvonalra való visszatérése után a tengerimalacot olyan aeroszollal kezeltük, amelyet a vizsgált vegyület oldatából fejlesztettünk. Tíz- húsz perc múlva a tengerimalacot 1 percig ismét olyan aeroszol hatásának tettük ki, amelyet 1 jug/ml-es leukotrién D4 oldatból fejlesztettünk. Ezt a reakciót összehasonlítottuk a kezdeti reakcióval és a reakció gátlási %-át meghatároztuk. A kapott eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze.
Vizsgált vegyület Százalékos (példaszám) gátlás
15B (5 mg/ml-es aeroszólozott oldat) 44,3%
15Λ (5 mg/ml-es aeroszólozott oldat) 25,3%
15A (10 mg/ml-es aeroszólozott oldat) 64,2%
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket egyaránt beadhatjuk egyedi gyógyászati anyagként vagy más terápiás szerekkel együtt. A hatóanyagokat általában gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be a betegeknek, A gyógyszerkészítmények a hatóanyagokat gyógyszerészeti vívőanyagokkal vagy hígítószcrekkel együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények például tabletták, pasztillák, kapszulák, porok, acroszol--spray-k. vizes vagy olajos szuszpenziók. szirupok, elixirek és vizes oldatok lehetnek, amely utóbbiakat injekciók formájában adjuk be. Λ hatóanyagokat legelőnyösebben orális adagolási formákban adjuk be a betegnek.
A gyógyszerkészítmény és a vivőanyag vagy a hígítóanyag természete függ a kívánt beadási módtól, így attól, hogy orálisan, parenterálisan vagy inhalálással adjuk be azokat. Az orális készítmények tabletták vagy kapszulák lehetnek és hagyományos kötőanyagokat, például szirupot, arabgumit, zselatint, szorbitolt, tragantot vagy polivinilpirrolidont, továbbá töltőanyagokat, így laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt. kalciumfoszfátot, szorbítolt vagy glicint, valamint csúsztató szereket, példáui magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén-glikolt vagy szilicium-dioxidot, ezenkívül szétesést elősegítő anyagokat, így keményítőt, vagy nedvesítő szereket, például nátrium-lauril-szulfátot, tartalmazhatnak. Az orális folyékony készítmények vizes vagy olajos szuszpenziók. oldatok, emulziók, szirupok, elixirek és hasonlók lehetnek vagy száraz termékekként készíthetők el felhasználásra vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal használat előtt. Az ilyen folyékony készítmények hagyományos adalékokat, így szuszpendáló szereket, illatosító anyagokat, hígító szereket vagy emulgeáló szereket foglalhatnak magukban. Parenterális beadásra vagy inhalálásra a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hagyományos gyógyszerészeti vívőanyagokkal készített oldatait vagy szuszpenzióit használhatjuk, például egy acroszól-spray-t inhalálásra, és valamely vizes oldatot intravénás injekcióhoz vagy olajos szuszpenziót intramuszkuláris befecskendezésre. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok beadhatók inhaláló készülék vagy más alkalmas eszköz segítségével is, amelyek lehetővé teszik, hogy a hatóanyagok száraz porok formájában közvetlenül érintkezzenek a tüdővel. A fenti gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas módszerek ismeretesek és le vannak írva a Remington’s Pharmaceutícal Sciences irodalmi helyen (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania),
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket vagy az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények a humán asztmás betegeknek körülbelül 0,1 — 40 mg/kg testsúly adagokban adhatjuk be. Egyes orális adagok körülbelül 1-1000 mg hatóanyagot és a többszörös orális adagok összesen 4000 mg hatóanyagot tartalmaznak és adhatók be naponta. Abban az esetben, ha inhalálással visszük be a hatóanyagokat, akkor általában kisebb adagokat alkalmazunk, az ilyen adagok körülbelül 0,1 részét teszik ki a normális adagoknak. Ezek az értékek csupán irányadók és mindenkor a kezelőorvos állapítja meg az egyes betegeknél az adagokat, amely függ a beteg korától, testsúlyától, a diagnózistól, a tünetek komolyságától és különösen a beadandó készítménytől magától.
A következő példák a találmány szerinti eljárás részletes bemutatására szolgálnak.
1. példa
5,0 g 2-ciklohexen-l-ol, 7,6 g imidazol és 14,6 ml terc-butil-klór-difenil-szilán 100 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat. Az elegyet ezután megosztjuk 100 ml telített konyhasó-oldat és 250 ml éter között. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves réteget 100 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, így 3-/terc-butil-difenil-szJililoxi/-ciklohexént kapunk viszkózus olaj alakjában, amelyet minden további tisztítás nélkül használunk fel.
’ll NMR (CDCL): δ 1,05 (s, 9H), 4,10 (m, 1Η),
5,50 (br s, 2H), 7,20-7,70 (m, 10H).
2. példa
17.1 g 3-/terc-butil-difenil-szililoxi/-ciklohexént 300 ml diklór-metánban oldunk és jeges vizes fürdőben keverés közben egy adagban hozzáadunk 11,1 g m-klór-peroxi-benzoesavat és a keletkező elegyet hűtőszekrényben tároljuk 4°C-on 20 óra hosszat. Az elegyet ezután szűrjük a kivált m-klór-perbenzoesav eltávolítása érdekében. A szürletet előbb 100 ml 1 normál nátríum-hidroxid-oldattal, majd 100 ml telített konyhasó-oldattal és végül 100 ml vízzel mossuk. A keletkező oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot Waters Prep 500 LC-vel (szilikagél, 1 : 49 etil-acetát/hexán/ tisztítjuk és így /la., 2 a , 3 β /-] ,2-epoxi-3-/terc-butil-difenil-szililoxi/-ciklohexánt kapunk.
!H NMR (CDC13): δ 1,10 (s, 9H), 3,05 (m,2H),
4.00 (m, 1H), 7,2-7,8 (ni, 1 OH).
3. példa
23,3 g dietil-amin 600 ml vízmentes éterrel készített oldatát jeges-vizes fürdőben hűtjük és cseppenként hozzáadunk 117 ml 2,7 mólos hexános n-butil-litium-oldatot, majd a keletkező sárga színű oldatot 0°C-on keverjük, nitrogéngáz légkörben 15 percig. Ezután 4.5 g/la ,2 a ,3 β /-l,2-epoxi-3-/terc-butil-difenil-szililoxi/-ciklohexán 100 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük az elegyhez 30 perc alatt. Ezt követően a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni 1 óra alatt és utána 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet ezután 0°C-ra hűtjük, 100 ml vizet adunk hozzá és a szerves réteget elkülönítjük. A szerves réteget előbb 100 ml 1 normál hidrogénklorid-oldattal, utána pedig 100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot Waters Prep 500 LC-vel (szilikagél), 1 : 9 ctil-acctát-hexán/ végezzük és így /1 a,2 /Γ/-2-/terc-butiI-dífenil-szilil-oxi/-5-cikloliexen-l -olt kapunk átlátszó viszkózus olaj alakjában.
*N NMR (CDC13):5 1,08 (s, 9H), 3,71-3,78 (m,
1H), 4.14 (br, s 1H) 7,21-7,6 (m, 10H).
4. példa
29.2 g /1 a , 2/3 /-2-/terc-butil-difenil-szililoxi/-5-cikIohexen-l-ol, 76 ml trietil-ortoacetát és 0,3 ml propionsav 500 ml o-xilollal készített elegyét olajfürdőben melegítjük 138°C-on 48 óra hosszat. Az elegyet ezután lehűtjük és az illékony anyagot ledesztilláljuk buborék-desztillációval (80 ÖC/ 266,6 Pa). A maradék olajat Waters Prep 500 LCvel (szilikagél, 1 .19, etil-acetát/hexán) tisztítjuk és így etil-/l a ,4 β /-4-/terc-butiI-dífenil-szililoxi/-ciklohex-2-enacetátot kapunk.
*H NMR (CDCI3) $ 1,05 (s, 9H), 1,15 (t, 3H),
00 (q 2H), 4,00-4,20 (m, 1H), 5,45 (br, s 211),
7,20 -7.70 (rn.iOH).
5. példa
16,3 g etil-Π a, 4 (3/-4-/tecc-butil-difenil-szililoxi/-ciklohex-2-enacetá'tot feloldunk 78 ml tetrahidrofuránban, az oldatot jeges vízben hűtjük és keverés közben cseppenként hozzáadunk 77 ml 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluoridot 10 perc alatt. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni és 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet megosztjuk 200 ml víz és 200 ml éter között és a 2 réteget szétválasztjuk, A vizes réteget 100 ml etil-acetáttal mossuk és a mosófolyadékot egyesítjük az eredeti szerves réteggel, majd az egészet magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután az oldószert lepároljuk és a maradékot Waters Prep 500 LC segítségével tisztítjuk (szilikagél, 1 4 etil-acetát/hexán). Ilymódon etil-1 a ,4 p/-4-hidroxi-ciklohex-2-enacetátot kapunk olaj alakjában.
!H NMR (CDC13): δ 1,25 (t, 3H), 4,14 (q, 2H),
4,18-4,25 (m. 1H),5,72 (dd, 2H).
6. példa
4,2 g etil-/l a, 4 0/-4-hidroxi-ciklohex-2-enacetát 150 ml diklór-metánnal készített oldatát jeges vízben hűtjük és keverés közben egy adagban hozzáadunk 5,1 g m-klór-peroxi-benzoesavat és az egészet hűtőszekrényben tároljuk 4°C-on 20 óra hosszat. Az elegyet szűrjük a kicsapódott ni-klór-benzoesav eltávolítása érdekében és a szürletet előbb 50 ml hideg ( normál vizes nátríum-hidroxid-oldattal, utána pedig 50 ml telített konyhasó-oldattal és 50 ml vízzel mossuk. Ezután a szürletet magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lehajtjuk. A maradékot Waters Prep 500 LC-vel (szilikagél, 2 : 3 etil-acetát/hexán/ tisztítjuk és így etil-/l a > 2 β , 3 β , 4 fí /-4-hidroxi-2,3-epoxi-ciklohexán-acetátot kapunk olaj alakjában.
*H NMR (CDCL): 5 4,40 (q, 2H), 4,22 (m, 1H),
3,40 (d. 1H), r,30(t.3H).
Az etil-/1 a . 4β /-4-/terc-butil-difeniI-szililoxi/-ciklohexcn-2-en-acetátot epoxidáljuk a fent leírt módon, a szílil-védőcsoportot eltávolítjuk, ahogy az
5. példában leírtuk és ilymódon is etil-,/la, 2a.3a4 β( -4-hidroxi-2.3-epoxi-ciklohexán-acetátot Kapunk.
7. példa
1,5 ml oxalil-klorid 50 ml diklór-metánnal készített oldatát — 65 C-ra hűtjük szárazjég-aceton fürdőben és hozzáadunk 2,6 ml dimetil-szulfoxidot és közben a hőmérsékletet —55°C alatt tartjuk. A keverést 10 percig folytatjuk és cseppenként hozzáadjuk 2,9 g etil-/l a , 2 β , 3 β , 4 /J/-4-hidroxi-2,3-epoxi-ciklohexán-acetát 10 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet -65°C és -60°C közötti hőmérsékleten 20 percig keverjük és utána hozzácsepegtetünk 10,8 ml trietil-amint -60°C-on. Ezuátn a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni 1 óra alatt. Az egy óra elteltével 30 ml vizet adunk az elegyhez és a keverést 10 percig folytatjuk. Ezután a két réteget elválasztjuk és a vizes réteget 50 ml diklór-metánnal mossuk. A mosófolyadékot az eredeti szerves réteggel kombináljuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. majd az oldószert lepároljuk. A maradékot Waters Prep 500 LC-vel tisztítjuk és így etil-/la2, β3 βΙ2,3-epoxi-7-oxo-ciklohexán-acetátot kapunk olaj jában.
hl NMR (CDCL): δ 4,18 (q, 2H), 3,54 (m, 1H),
3,24 (d, 211), 2,85 (m, 111), 1,28 (t, 3H).
Etiljla, ,2 a, 3 α/-2,3-epoxi-4-oxo-ciklohexán-acetátot is kaphatunk a megfelelő kiindulási anyag felhasználásával a fenti módszer szerint.
Ugyanezzel a módszerrel a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával még a következő vegyületeket állítjuk elő:
etil-(lR-/l B , 2 a, o3 a /)-2,3-epoxi-4-oxo-ciklohexán-acetát, [a:]rj = +30 °C.
etil-(lS-/l a ,2 β, 3 β/)-2,3-epoxi-4-oxo-cikio-hexán-acetát,[a)=D = — 36°C.
Az első vegyület előállításához használt kiindulási vegyületet úgy kaptuk, hogy /S/-2-ciklohexen-l-olt az 1 -6. példákban leírt reakciók szerint reagáltattűk. Az /S/-2-ciklohexen-l-olt és az 1—6. példák szerinti módszereket használtuk a második vegyület előállításánál használt kiindulási vegyület előállításához is azzal az eltéréssel a módszert a következő sorrendben alkalmaztuk: 2, 1,3,4,6 és 5.
8. példa
4.4 g 4-metoxí-benzol-propionsav és 75 ml terc-butanol, 50 ml tetrahidrofurán és 300 ml folyékony ammónia elegyéhez keverés közben hozzáadunk 0,85 g lícium-huzalt 2—3 cm darabokban 10 perc leforgása alatt. Ilymódon kék színű elegyet kapunk. További 10 perc elteltével 83,4 g porított ammónium-kloridot adunk az elegyhez és az ammóniát elpárologni hagyjuk. A maradékot feloldjuk 300 ml vízben és kétszer mossuk 200—200 ml éterben. A vizes elegyet megsavanyítjuk tömény hidrogénklorid-oldattal és alaposan extraháljuk háromszor 200-200 ml éterrel. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így 4-oxo-ciklohex-l-en-propíonsavat kapunk átlátszó olaj alakjában.
*H NMR (CDClq?·® 2,20-2,80 (br, m 20H), 5,45 (m, 1H), ll,3Tbrs 1H).
9. példa
3.5 g 4-oxo-ciklohex-l-en-propionsavat 16,5 6 ml metanolban oldva és 0,9 ml tömény kénsavat együtt melegítünk visszafolyatás közben 30 percig. Az elegyet ezután lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljul. A keletkező maradékot megosztjuk 50 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és 100 ml éter között. Az elkülönített vizes réteget kétszer mossuk 100—100 ml éterrel, a mosófolyadékot egyesítjük az eredeti szerves réteggel és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és így nyers terméket kapunk, amelynek az NMR analízise azt mutatja, hogy az kettőskötésű izomerek 1 : 1 arányú elegye. A nyers terméket kromatografáljuk (szilikagél, 3 : 7 etil-acetát-hexán) és így a vegyületeket szétválasztjuk. Ilymódon metil-4-oxo-ciklohcx-2-en-propionátot kapunk átlátszó olaj alakjában.
hl NMR (CDC13): δ 3,60 (s, 3H), 5,70-6,00 (dd,
111),6,60-6,95 (d m, 1H).
' 10. példa
0.36 g metil-4-oxo-ciklohex-2-en-propionát és 500 ml 0,4 mólos metanolos cérium-klorid-elegyéhez óvatosan hozzáadunk 0,07 g nátrium-bórhídridet és az elegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, A reakciót 2 ml vízzel hirtelen megállítjuk és a metanol oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot megosztjuk 10 ml víz és 50 ml éter között, az elkülönített szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert kidesztilláljuk, a szerves oldatból, így metil-4-hidroxi-ciklo-hex-2-en-propionátot kapunk átlátszó olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
!HNMR (CDClo): δ 3,65 (s, 3H), 3,90-4,30 (m, 1H), 5,50-5,75Tm,2H).
11. példa
3,3 g metil-4-hidroxi-ciklohexen-2-en-propionát 75 ml diklór-metánnal készített oldatát jeges-vizes fürdőben hű tjük és egy adagban hozzáadunk 3,6 g m-klór-perbenzoesavat és az egészet hűtőszekrénybe 4°C-on állni hagyjuk keverés közben 16 órahoszszat. Az elegyet szűrjük a kicsapódott m-klór-benzoesav eltávolítása érdekében és a szürletet 25 ml 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk, A vizes mosófolyadékot magát kétszer mossuk 25— 25 ml éterrel, a mosófolyadékokat egyesítjük az eredeti szerves fázissal és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az olajos maradékot Waters Prep 500 LCve tisztítjuk. így 2 : 1 arányú sztereoiomer-elegyet kapunk, amelyek közül a nagyobb mennyiségű a metil-2,3-epoxi-4-hidroxi-ciklohexén-propionát. Ezt az elegyet további szétválasztás nélkül felhasználjuk. A vizsgálati adatok a következők:
JH NMR (CDC1J: δ2,85 - 3,30 (τη, 2H), 3,55 (s,
3H), 3,75—4,00 (m, 1H).
12. példa
0,36 ml oxalil-klorid 5 ml diklór-metánnal készített oldatát -65°C-ra hűtjük szárazjég/aceton fürdőben és cseppenként hozzáadunk 0,6 m^dimetil-szulfoxidot és közben a hőmérsékletet —55UC alatt tartjuk. A keverést 10 percig folytatjuk és hozzáadunk 0,69 g alkohol-elegyet, amelyet all. példa szerint kaptunk és 5 ml diklór-metánt cseppenként. Az elegyet -65°C és -60°C között tartjuk 20 percig,és utána hozzácsepegtetünk 1,6 ml trietil-amint -60° C-on. Ezután a hűtőfürdőt megszüntetjük és az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. 1 óra alatt. Ezt követően 5 ml vizet adunk az elegyhez és a keverést 10 percig folytatjuk. A két réteget szétválasztjuk és a vizes réteget 10 ml diklór-metánnal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük az eredeti szerves réteggel és utána magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és így nyers terméket kapunk, amely izomerek elegye. A terméket szétválasztjuk kromatográfiával (szilikagél, 3 : 7 etil-acetát-hexán/ és ilymódon metil-/1 a, 2 a, 3a /-2,3•epoxi-4-oxo-ciklohexén-propionátot és metil-la, 2 β, 3 β /-2,3-epoxi-4-oxo-ciklohexén-propionátot kapunk. A második vegyületet olajként kapjuk, amely a következő spektrális jellemzőket mutatja:
JH NMR (CDC13): 03,22 (d, 1H), 3,44 (m, ló),
3,71 (s, 3H).
13. példa
0,74 g n-tetradecil-trifenil-foszfónium-bromid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -35°C-ra hűtjük szárazjég-acetonitril fürdőben és hozzáadunk 0,78 ml 1,75 mólos hexános n-butil-litium-oldatot, majd a keletkező narancs színű oldatot 25 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet -42°C-on tartjuk. Az elegyhez ezután cseppenként hozzáadunk 0,27 g etil-/la ,2/3,3/3 /-2,3-epoxi-4-oxo-ciklohexán-acetátot 5 ml tetrahidrofuránba oldva és a keletkező mészfehér elegyet két óra hosszat keverjük -42°C- és -35°C közötti hőmérsékleten. A hűtőfürdőt megszüntetjük és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, majd 2 óra múlva 10 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldatot adunk az elegyhez és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot kétszer extraháljuk 50--50 ml éterrel, majd az egyesített szerves rétegeket magnézium-szilfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot Waters Prep 500 LC-vel tisztítjuk (szilikagél, 1 : 30 etil-acetát/hexán/, így etil-/l a , 2 β, 3/3,4E/· -2,3-epoxi-4-tetradecilidén-cikIohexén-acetátot kapunk viaszos szilárd anyag alakjában.
hí NMR (CDCk): 5 5,58 (br t, 2H), 3,71 (d, 1H),
3,20 (br d, 111), 2,46-2,19 (m, 2H), 1,25 (br m 22H), 0,88 (t, 3Π).
A fenti módszert megismételjük, amelynek során a megfelelő alkil-trifenil-foszfónium-bromidot és a megfelelő 2.3-epoxi-4-oxo-ciklohexánt használjuk. A leírt módon járunk el azzal a az eltéréssel, hogy a reakcióclegyhez telített, vizes nátrium-klorid-oldatot adunk telített, vizes ammónium-klorid-oldat helyett és az elegyet éterrel extraháljuk a tetrahidrofurán lepárlása helyett. Ezenkívül a tisztítást kromatográfiásan végezzük (szilikagél, 1 : 9 etil-acetát/ hexán/. A következő vegyületeket állítjuk elő:
metil-/! a, 2 β, 3/3,4E/-2,3-epoxi-4-tetradecilidé:i-ciklohexán-propionat, szilárd anyag, amely szobahőmérsékleten olvad.
!H NMR (CDCk): δ 0,88 (s, 3H), 1,25 (br s, 22H), 2,45 (t, 2H), 3 25 (d, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 5,60 (t, 1H). ' metil-/1 a, 2 a; 3 g 4E)-2,3-epoxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-propionát, szilárd anyag, amely szobahőmérsékleten olvad.
hl NMR (CDCk) 5 5,60 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,70 (ni, 111), 3,75 (d, 1H), 2,45 (t, 2ó), 1,25 (br, s, 2211), 0.88 (t, 311).' etil-/1 α, 2a , 3 a, 4E/-2,3-epoxi-4-tetradecilidén-cikloliexán-acetát.
etib/ia ,2 a, 3/3 , 4E/-2,3-epoxi-4-nonilidén-ciklohcxán-acctát, mctil-/l a , 2 β, 3 β, 4E/-2,3-epoxi4-tetradecilidén-ciklohexán-butirát, amelyhez megfelelő kiindulási anyagot 4-metil-oxi-benzol-vajsavból kiindulva a 8-12. példákban leírt módszerekkel kaptunk.
etil(lR-/1 β ,2 3 a, 4E/)-2,3-epoxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-acetát, [ajn = -39°C, etil-(lS-/l a, 2/3 , 3 p, 4E/)-2,3-epoxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-acetát, [α]θ = *33 °q
14. példa
0,21 g etil-/la ,2 β, 3 β, 4E/-2,3-epoxÍ-4-tetradecilidén-ciklohexári-acc-tát 4 ml abszolút etanollal készített oldatához, amely 0,22 ml trietil-amint tartalmaz, hozzáadunk 0,12 ml etil-2-merkapto-acetátot és az elegyet szobahőmérsékleten keveijük 16 óra hosszat. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a keletkező maradékot Waters Prep 500 LC-vel tisztítjuk (szilikagél, 1 : 9 etil-acetát/hexán/. Ilymódon etil-/1 a, 2 β, 3 a, 4E/-3-(/etoxi-karbonil/-metil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-acetátot kapunk olaj alakjában. Kitermelés: 951%. i
NMR (CDCk): ° 5,45 (br, t, 1H), 4,20 (q, 2H), 4,14 (q, 211), 3,91 (br d, 1H), 3,79 (br, q, 1H), 3,32-3,24 (m, 2H), 2,64 - 2,48 (m, 2H), 1,25 (m, 28H), 0,88 (t, 3H).
A fenti általános módszerrel hasonló reagensek használatával a megfelelő vegyületeket kapjuk, mimellett a körülményeket változtatjuk olymódon, hogy metanolt használunk oldószerként akkor, ha a reagensek metil-észterek és kissé eltérő arányban etil-acetát/hexán-elegyert (1 :4 vagy 1,5 : 8,5) a végső tisztításnál. Ilymódon a következő vegyületeket kapjuk: , etil-/l a,2P,3 p4E/-3-(/2-/etoxi-karbonil/-etil/-tio)-2-hidroxi4-tetradecilidén-ciklohexén-acetát, amely olaj, (kitermelés: 67 t%), ’fl NMR (CDCk): δ 5,41 (t, III), 4,20-4,08 (oktet, 4H), 3,80-3,70 (m, 2H), 1,26 (m, 28H), 0,88 (t, 311).
metil-/l a, 2 3 /3, 4E/-3-(/metoxi-karbonil-metil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradeciIidén-ciklohexán-propionát, amely olaj, (kitermelés: 69 t%).
*H NMR (CDCk): δ 5,50 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,25 (brs, 2211),0,90 (t, 3H).
metil-/1 α, 2a , 3 /3,4E/- (/2-/metoxi-karbonil/-etil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-propionát, amely olaj, (kitermelés: 511%), ’h NMR (CDCk): δ 5,55 (t, 1H), 3,70 és 3,65 (2s, 6H), 1,25 (br s, 22H\ 0,90 (t, 3H).
metil-/l α , 2 /3, 3 α, 4E/-3-/metoxi-karbonil/-metil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-ciklohexén-propionát, olaj, *H NMR (CDCk): δ 0,88 (s, 3H), 1,25 (br s 22H), 3 25 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,72 (s,3H), 5,45 (t, 1H). metil-/l α , 2 β , 3a , 4E/-(/2-/metoxi-karbonil/-etil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradecílidén-ciklohexán-propionát, etil-/l α , 2 α ,3/3,4E/-3-(/2-/etoxi-karbonil/-etil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-cikloliexán-acetát, etíl-/l a , 2 a, 3 β, 4E/-3-(/etoxi-karbonil/-metil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-acetát, etil-/l a , 2 β, 3 a, 4E/-3-(/2-/etoxi-karbonil/-etil/tio)-2-hidroxi-4-nonilidén-ciklohexén-acetát, etil-/l a, 2 B, 3 a , 4E/-3-(/etoxi-karbonil/-metil/-tio)-2-hidroxÍ-4-tetradecilidén-ciklohexán-butirát, etil-(lR-/la , 2β , 3 a, 4E/)-3-(/etoxi-karbonil/-metil/-tio)-2-hidroxl·4-tetΓadecilidén-ciklohexán-acetát [aj — ^39θ etil-’(lS-Hű , 2a , 3β , 4E/)-3-(/etoxi-karbonil/-metil/-tio)-2-nidroxi-4-tetradeciIidén-ciklohexán-acetát. [α]θ = +44°.
15A példa
0,21 g kálium-hídroxid 7 ml metanollal és 8 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 0,21 g etil-/1& , 2 β, 3 ty.4E/-3-(/etoxi-karbonil/-metil/-tio)-2-hidroxi-71
-4-(e(Tadeciiidén-cikloliexán-acetátlioz és az elegyet 18 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A keletkező oldatot megosztjuk 10 ml víz és 15 ml éter között, majd a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget megsavanyítjuk 1 ml 5 normál hidrogénklorid-oldattal és kétszer extraháljuk 50.-50 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves rétegeket magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot 1 : 30 arányú etil-éter/hexán·· -elegyből álkristályosítjuk és így /1 a , 2 β, 3 α, 4E/-3-(/karboxi-metilí-tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-ecetsavat kapunk fehér színű por alakjában, amelynek az olvadáspontja: körülbelül 79,5~81,5°C. Kitermelés: 55 t%.
hl NMR (CDCL): δ 5,3-6,2 (br s, 1H), 5,43 (t, Ul), 3,99 (dd/lH), 3,84 (d, 111), 3,42-3,34 (m, 211), 2,69 (dd, 1H), 2,54 (dd, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,07 (m, 3H), 1,85 (ni, 1H), 1,49 (ni, 1H), 1,25 (br s, 22H), 0,88 (t, 3H), Ezt a vegyület a (III) szerkezeti képletnek felel meg.
’ 15B-15M példák
Abban az esetben, ha 15A. példa szerinti'módszert alkalmazzuk és a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk, akkor a követkéző vegyületeket kapjuk:
B. /la ,2/9 ,3 a, 4E/-3-(/2-karboxi-etil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-ecetsav, por, amely 1 : 30 arányú etil-acetát/hexán-elegyből való átkristályositás után körülbelül 86-88°C-on olvad. Kitermelés: 48t%.
’h NMR. (CDCL)'· 5 5,44 (br t, 1H), 3,90 (dd, 1H), 3,79 (d, 1H), 2,9-2,5 (br m, 6H), 1,25 (br s, 22H), 0,88 (t, 311).
C. /1 a , 2a , 3 β, 4E/-3-(/karboxi-metil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-propionsav, átlátszó olaj. Kitermelés: 64t%.
hl NMR (CDCL): δ 5,51 (t, 1H), 1,30 (br s, 22H), 0,88 (t, 3H).
D. /la ,2a , 3/3< , 4E/-3-(/2-karboxi-etil/-tio)-2-hidroxi-4-tettadecilidén-ciklohexán-propionsav, olaj. Kitermelés: 44t%.
1H NMR (CDC13): δ 5,40 (t, 1H), 1,30 (br s, 22H), 0,88 (t, 3H),
E. /la, 2 μ3 a, 4E/-3-(/karboxí-metíI/-tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-propionsav, fehér por, amely körülbelül 85-86°C-on olvad hexánból való átkristályositás után. Kiterm.: 69,4 t%.
hl NMR (CDCL)· δ 0,88 (s, 3H), 1,25 (br s, 22H), 3.45 3,60 (dd/2H), 4,02 (d, 111), 4,35 (m, 1H), 5,41 (t, 1H).
F. /la , 2 β, 3 a, 4E/-3-(/karboxi-etil/-tio)-2-hidroxi•4'tetradecilidén-ciklohexán-propionsav, fehér por, amely körülbelül 87,7-88,2°C-on olvad 1 : 30 arányú etil-éter/hexán-elegyből való átkristályositás után. Kiterrn.: 54t%.
hl NMR (CDCL): δ 5,40 (t, 1H), 4,30 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 2,9-2,5 (br m, 6H), 1,25 (br s, 22H), (t,3U).
G. ll a, 2 a, 3 β 4E/-2-(/karboxi-etil/-tio)-2-hÍdroxi-4-tetradcciIídén-ciklohexán-ecetsav, átlátszó olaj. Kitérni.: 53 t%.
hl NMR (CDC13): δ 5,51 (t, 1H), 4,50 (s, 1H),
30 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 2,9-2,5 (br m, 5H), 1,30 (br s, 22H), 0,90 (t, 3H).
H. /1 2 a, 3/3 ,4E/-3-(/karboxl-metil/-tio)-2-hidroxi-4-tetra,decilidén-ciklohexán-ecetsav, fehér por, amely körülbelül 108-111,5°C-on olvad. 1 : 30 arányú etil-éter/hexán-elegyből való átkristályositás után. Kitermelés: 61 t%.
hl NMR (CDCL): δ 5,57 (t, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 1,25 (br s, 22H), 0,88 (t, 311).
J. /1 a, 2/3, 3 a , 4E/-3-(/2-karboxi-etil/-tio)-2-hidroxi-4-nonilidén-ciklohexán-ecetsav, fehér por, amely 77-78,5°C-on olvad 1 : 30 arányú etil-éter/hexán-elegybőí való átkristályositás után. Kitermelés: 64 t%.
NMR (CDCL): δ 5,41 (t, 1H), 3,90 (t, 1H),
3.79 (d, 1H), 2,89-2,51 (m, 5H), 1,25 (br s 14H), 0,88 (t, 3H).
.1, /1 a, 2 p, 3a, 4E/-3-(/karboxi-metil/-tio)-2-hidroxi-4-nonilidén-ciklohexán-ecetsav, fehér por, amely 96-98°C-on olvad 1 : 30 arányú etil-éter/hexán-elegyből való átkristályositás után. Kitermelés: 48 t%.
lH NMR (CDCL): δ 5,42 (t, 1H), 4,04 (m, 1H),
3.80 (m, 1H), 3,44 (q, 1H), 1,27 (br s, 14H), 0,88 (t, 311).
K. /1 α, 2β ,3 a, 4E/-3-(/karboxi-metil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradeciüdén-ciklohexán-vajsav, fehér por, amly 72,5 -74QC-on olvad 1 : 20 arányú etil-eter/ -hexán-elegyből való átkristályositás után. Kitermelés: 70 t%.
hl NMR (CDCL)'.Ó 5,45 (t, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,31 (dd, 2H), 1,25 (br s, 22H), 0,88 (t, 3H).
L. (+)-(1 R-/1 β , 2a, 3 β, 4E/-3-(/karboxi-metil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-ecetsav, fehér por, amely körülbelül 76—80°C-on olvad 1 .30 arányú etil-éter/hexán-elegyből való átkristályositás után. Kitermelés: 55 t%.
NMR (CDCL): δ 5,44 (t, 1H), 3,88 (br s, 1H), 3 78 (m, 1H), 3728 (1. 2H), 1,25 (br s, 22H), 0,88 (t, 3H), [α]ίφ = *48ο, (74%e.e.)M. (-)-(lS-/I a, 2 β , 3 a, 4E/-3-(/karboxi-metil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-ecetsav, fehér por, amely körülbelül 76—78,5°C-on olvad 1 : 30 arányú etil-éter/hexán-elegyből való átkristályositás után. Kitermelés: 62 t%.
!H NMR (CDCL): δ 5,43 (t, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,81 (d 1H), 3,41 (ή*, 2H), 1,25 (br s, 22H), 0,88 (t, 3H), [α]^>=-60°,( 90%e.e.).
16. példa
0,11 ml oxalil-klorid 10 ml diklór-metánnal készített oldatát -65°C-ra hűtjük szárazjég/aceton fürdőben és hozzáadunk 0,19 ml diniétil-szulfoxidot, miközben a hőmérsékletet —55°C alatt tartjuk. A keverést 10 percig folytatjuk és utána 0,84 g metil-II a , 2 β , 3 a, 4E/-3-(/metoxi-karbonil-metíl/-tio)•2-hldroxi-4-tetradecilidén-cikk)hexán-acetát 5 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd az egészet —65°C és 6Q°C közötti hőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután 0,79 jiú trietil-amint adunk cseppenként az elegyhez -60°C-on, utána a hűtőfürdőt elvisszük és az elegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni egy óra alatt. Az egy óra eltelte után 5 ml vizet adunk az elegyhez és a keverést 10 percig folytatjuk. Ezután a rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget 20 ml diklór-metánnal mossuk. A diklór-metános mosófolyadékot egyesítjük az eredeti szerves réteggel és az egészet magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot Waters Prep 500 LC-vel tisztítjuk (szilikagél, 1 : 9 etilacetát/hexán/- és ilymódon metil-/to , 3 a , 4E/-3-(/metoxi-karbonil/-metil/-tio)-2-oxo-4-tetradccilidén-ciklohexán-acetátot kapunk olaj alakjában.
hl NMR (CDC1J: δ 5,47 (t, 1H), 4,42 (s, III), 3 74 és 3,69 (2s, 6H), 3,29-3,25 (d, 2H), 2,77 (m, 1H), 1.25 (brs, 22H), 0,88 (t, 3H).
17. példa
0,01 g nátrium-bórhidridet adunk egy adagban 0,25 g metil-/V , 3 a4E(-3-((metoxi-karbonil/>-metiI/-tio)-2-oxo-4-tetradecilidén-ciklohexán-acetát és 5 ml metano elegyéhez és az egészet szobahőmérsékleten keverjük 15 percig. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk 10 ml víz és 25 ml éter között. A szerves réteget elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így nyers olajos terméket kapunk. Λ terméket Waters Prep 500 LC-vel tisztítjuk (szilikagél, 1 : 4 etil-acetát/hexán/- és így mctil-1| a 2, a 3 a,4E/-3-(/metoxi-karbonil/-metil)-tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-acetátot kapunk olaj alakjában. Kitermelés: 47t%.
’h NMR (CDC1J: δ 5,31 (t, 1H), 4,22 (d, 1H), 3.74 és 3.68 (2s, 6H), 3,36 (m, 1H), 3,31-3,27 (d, 2H). 1.28 (brs, 22H), 0,88 (t, 3H).
18. példa
0,19 g kálium-hidroxid- 4 ml etanollal és 2,5 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 0,11 g metil.(10,2 0,3 a,4E/-3-(/metoxi-karbonil/-metil/-tio)•2-hidroxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-acetáthoz és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 óra hosszat. Az oldatot ezután megosztjuk 10 ml víz és 15 ml éter között, majd a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget jeges-vizes fürdőben hűtjük és 0°C-on megsavanyítjuk 1 ml 5 normál hidrogémklorid-oldattal. A megsavanyított elegyet kétszer extraháljuk 40-40 ml etil-acetáttal és az egyesített szerves kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, maradékként fehér színű szilárd anyagot kapunk, melyet 1 : 30 arányú etil-éter/hexán-elegyből átkristályosítjuk. Ilymódon /1 a , 2 a, 3ct,4E/-3-((karboxi-metil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-ciklohesán-ecetsavhoz jutunk fehér színű por alakjában, amely körülbelül 124— 127°C-on olvad.
*H NMR (CDCb): δ 3,28 (t, 1H), 4,26 (d, 1H), 3.29 (s, 6H), 3,21-3,03 (dd, 2H), 1,25 (s, 22H), 0,88 (t, 3H), Kitermelés: 53 t%.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű ciklohexán-alkánsavak előállítására, e képletben m értéke 1A5 szám, n érléke 0-2 szám,'R egyenesláncú 8-15 szénatomos alkilcsoport,Y hidroxiesoport vagy -0-)1-4 szénatomszámú alkil)-csoport,Z hidroxiesoport vagy -0-(a-4 szénatomszámú alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű epoxidot - a képletben m és R jelentése a tárgyi körben megadott és Z’ jelentése -0-(rövid- mazékkdl - a képletben n értéke Ö-2 szám, Y' jelentése -0-(rövidszénláncú alkil)-csoport — reagáltatunk valamely alkalmas oldószerben, bázis jelenlétében, majd kívánt esetben olyan vegyületek előállítására, amelyekben Y vagy Z jelentése OH-csoport, a kapott vegyületet erős szervetlen bázissal kezeljük, és ezután erős savval megsavanyítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (lb) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben m értéke 1-5 szám, n értéke 0-2 szám, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű epoxidot, amelyben m jelentése a fenti és Z’ jelentése -0-(rövidszénláncú alkil)-csoport, egy HS-(CH2)n-CH2-$-Y, általános képletű merkapto-alkánsav-származékkal gáltatunk, e képletben n értéke 0-2 szám, Y’jelentése -0-(rövidszén láncú alkil-csoport, valamely alkalmas oldószerben, bázis jelenlétében és ezt követően erős szervetlen bázissal kezelünk, majd erős savval megsavanyítunk.
- 3. Az 1, igénypont szerinti eljárás /la , 2 β, 3 ¢) -4E/-3-(/karboxi-metil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradeciIidén-ciklohexán-ecetsav előállítására, azzal jellemezv e, hogy etil/-Ια , 2 β, 3 β, 4E/-2,3-epoxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-ace tatot etil-2-merkapto-acetáttal reagáltatunk trietil-amin jelenlétében, ezt követően kálium-hidroxiddal kezelünk és hidrogénkloriddal megsavanyítunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás /1 a, 2 β, 3 a. -4E/-3-(/2-karboxi-etil/-tio)-2-hidroxi4-tetradecilídén-ciklohexán-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy etil-/Ια , 2 β, 3 0,4E/-2,3-epoxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-acctátot etil-3-merkapto-propionáttal reagáltatunk trietil-amin jelenlétében, ezt követően kálium-hidroxiddal kezelünk és hidrogénkloriddal megsavanyítunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás /Ια, 2a, 3β,4Ε/-3-(/karboxi-metil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-propionsav- előállítására, azzal jellemezv e, hogy metil-/Ια , 2 a, 3 a,4E/-2,3-epoxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-propionátot metil-2-merkapto-acetáttal reagáltatunk trietil-amin jelenlétében, ezt követően kálium-hidroxiddal kezelünk és hidrogénkloriddal megsavanyítunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás / Ια , 2 a , 3β , 4E/-3-(/2-karboxi-etil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-propionsav- előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-/1α , 2 fl, 3a ,4E/-2,3-epoxi-4-tetradeciIidén-ciklohexán-propionátot metil-3-merkapto-propionáttal reagáltatunk trietil-amin jelenlétében, ezt követően kálium-hidroxiddal kezelünk és hidrogénkloriddal megsavanyítunk.196 744
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás /la , 20 , 3a, 4E/-3-(/karboxi-metil/-tio)-2-hidroxi-4-tetradecllidén-ciklohexán-propionav előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-/1 α 2 0,30,4E/-2,3-epoxi-4-tetradecilidén-ciklohexán-própionátot metil-2-merkapto-acetáttal reagáltatunk trietil-amin jelenlétében5 ezt követően kálium-hidroxiddal kezelünk és utána hidrogén-kloriddal megsavanyítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/768,769 US4622422A (en) | 1985-08-23 | 1985-08-23 | Cyclohexanealkanoic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43813A HUT43813A (en) | 1987-12-28 |
| HU196744B true HU196744B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=25083435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863651A HU196744B (en) | 1985-08-23 | 1986-08-22 | Process for producing cyclohexane alkane acids |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4622422A (hu) |
| EP (1) | EP0213547B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6248663A (hu) |
| KR (1) | KR900002821B1 (hu) |
| CN (1) | CN1019195B (hu) |
| AR (1) | AR241179A1 (hu) |
| AT (1) | ATE59382T1 (hu) |
| AU (1) | AU605466B2 (hu) |
| CA (1) | CA1283250C (hu) |
| DE (1) | DE3676594D1 (hu) |
| DK (1) | DK401786A (hu) |
| ES (1) | ES2001573A6 (hu) |
| FI (1) | FI84263C (hu) |
| GR (1) | GR862164B (hu) |
| HU (1) | HU196744B (hu) |
| IL (1) | IL79770A0 (hu) |
| NO (1) | NO164533C (hu) |
| NZ (1) | NZ217249A (hu) |
| PH (1) | PH22129A (hu) |
| PT (1) | PT83238B (hu) |
| ZA (1) | ZA866216B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4748274A (en) * | 1986-11-07 | 1988-05-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 4-hydroxy-4-(substituted alkenyl)cyclohexanecarboxylic acids |
| US6863111B1 (en) | 2000-10-03 | 2005-03-08 | Tser-Wen Chou | Positive engagement end stop for window covering systems |
| JP4746511B2 (ja) * | 2006-10-23 | 2011-08-10 | 株式会社東芝 | 固体高分子型燃料電池システム |
-
1985
- 1985-08-23 US US06/768,769 patent/US4622422A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-08-18 ZA ZA866216A patent/ZA866216B/xx unknown
- 1986-08-18 NZ NZ217249A patent/NZ217249A/xx unknown
- 1986-08-18 CA CA000516214A patent/CA1283250C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-19 IL IL79770A patent/IL79770A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 AU AU61647/86A patent/AU605466B2/en not_active Ceased
- 1986-08-20 GR GR862164A patent/GR862164B/el unknown
- 1986-08-20 AT AT86111522T patent/ATE59382T1/de active
- 1986-08-20 AR AR86304974A patent/AR241179A1/es active
- 1986-08-20 EP EP86111522A patent/EP0213547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-20 DE DE8686111522T patent/DE3676594D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-21 PT PT83238A patent/PT83238B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 PH PH34179A patent/PH22129A/en unknown
- 1986-08-22 JP JP61195757A patent/JPS6248663A/ja active Pending
- 1986-08-22 FI FI863410A patent/FI84263C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-22 NO NO863388A patent/NO164533C/no unknown
- 1986-08-22 DK DK401786A patent/DK401786A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-22 CN CN86105165A patent/CN1019195B/zh not_active Expired
- 1986-08-22 ES ES8601313A patent/ES2001573A6/es not_active Expired
- 1986-08-22 HU HU863651A patent/HU196744B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-23 KR KR1019860006983A patent/KR900002821B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU605466B2 (en) | 1991-01-17 |
| EP0213547A1 (en) | 1987-03-11 |
| CN1019195B (zh) | 1992-11-25 |
| US4622422A (en) | 1986-11-11 |
| KR900002821B1 (ko) | 1990-05-01 |
| CN86105165A (zh) | 1987-04-08 |
| ZA866216B (en) | 1987-03-25 |
| FI863410A0 (fi) | 1986-08-22 |
| NZ217249A (en) | 1989-11-28 |
| PH22129A (en) | 1988-06-01 |
| PT83238A (en) | 1986-09-01 |
| NO863388D0 (no) | 1986-08-22 |
| PT83238B (pt) | 1988-07-01 |
| ES2001573A6 (es) | 1988-06-01 |
| NO863388L (no) | 1987-02-24 |
| FI84263C (fi) | 1991-11-11 |
| KR870002068A (ko) | 1987-03-28 |
| EP0213547B1 (en) | 1990-12-27 |
| FI863410A (fi) | 1987-02-24 |
| GR862164B (en) | 1986-12-23 |
| HUT43813A (en) | 1987-12-28 |
| JPS6248663A (ja) | 1987-03-03 |
| AR241179A1 (es) | 1992-01-31 |
| ATE59382T1 (de) | 1991-01-15 |
| NO164533B (no) | 1990-07-09 |
| AU6164786A (en) | 1987-02-26 |
| CA1283250C (en) | 1991-04-16 |
| NO164533C (no) | 1990-10-17 |
| DK401786A (da) | 1987-02-24 |
| IL79770A0 (en) | 1986-11-30 |
| DE3676594D1 (de) | 1991-02-07 |
| DK401786D0 (da) | 1986-08-22 |
| FI84263B (fi) | 1991-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100349964B1 (ko) | ω-시클로알킬 프로스타글란딘 Ｅ1 유도체 | |
| HU212103B (en) | Process for preparing 4-hydroxy-tetrahydro-pyrane-2-one derivatives and their dihydroxy carboxylic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them | |
| HU210032B (en) | Process for the production of 24-homo-d-vitamin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US5206230A (en) | Fluorine-containing vitamin D3 analogues and pharmaceutical composition containing the same | |
| HUT62560A (en) | Process for producing 24-oxa derivatives belonging to vitamin d series and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| WO1995018101A1 (fr) | Derive de prostaglandine, son sel et utilisation de ce compose | |
| JP3507435B2 (ja) | シクロヘキサンジオール誘導体 | |
| JPH10502940A (ja) | ビタミンｄ誘導体の皮膚科学的使用 | |
| IE58958B1 (en) | Leukotriene antagonists | |
| HU196744B (en) | Process for producing cyclohexane alkane acids | |
| JP2003531824A (ja) | フルプロステノールおよび関連プロスタグランジンＦ２α類似体の内部１，１５−ラクトン、ならびに緑内障および眼高血圧の治療におけるそれらの使用 | |
| HU211584A9 (en) | 10-(1-hydoxyethil)-11-oxo-1-azatricyclo/7.2.0.0(3,8)/undec-2-ene-2-carboxylic acid esters and a process for preparing thereof | |
| US6043385A (en) | Vitamin D derivatives | |
| EP0338796B1 (en) | 2-substituted-2-cyclopentenones | |
| HU207067B (en) | Process for producing benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositons comprising same as active ingredient | |
| TW205508B (hu) | ||
| CA1326675C (fr) | Derives trieniques de structure chromenique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP2503073B2 (ja) | ２―置換―２―シクロペンテノン類およびそれを含有する骨形成促進剤又は制ガン剤 | |
| HU201914B (en) | Process for producing substituted imidazolinone and imidazolinethione derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH06192218A (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| US4748274A (en) | 4-hydroxy-4-(substituted alkenyl)cyclohexanecarboxylic acids | |
| JP2000273083A (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| EP0650953B1 (fr) | Analogues cyclisés de métabolites d'acides gras, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| BE1001109A3 (fr) | Nouvelles prostacyclines. | |
| CA1280112C (en) | Prostaglandin i2 analogue and pharmaceutical containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |