NO164533B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyclohexansyrer. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyclohexansyrer. Download PDF

Info

Publication number
NO164533B
NO164533B NO863388A NO863388A NO164533B NO 164533 B NO164533 B NO 164533B NO 863388 A NO863388 A NO 863388A NO 863388 A NO863388 A NO 863388A NO 164533 B NO164533 B NO 164533B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
hydroxy
ethyl
methyl
thio
Prior art date
Application number
NO863388A
Other languages
English (en)
Other versions
NO863388D0 (no
NO863388L (no
NO164533C (no
Inventor
Robert J Cregge
Jeffrey S Sabol
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO863388D0 publication Critical patent/NO863388D0/no
Publication of NO863388L publication Critical patent/NO863388L/no
Publication of NO164533B publication Critical patent/NO164533B/no
Publication of NO164533C publication Critical patent/NO164533C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
    • C07C53/134—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings monocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en gruppe av forbindelser som er substituerte cyclohexanalkan-syrer. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel:
hvori m er et helt tall fra 1 til 5; n er et helt tall fra 0 til 2; R er rettkjedet alkyl inneholdende fra 8 til 15 carbonatomer; Y er hydroxy eller -0-{lavere alkyl) og Z er hydroxy eller -0-(lavere alkyl).
Stereoisomeri er mulig med de fremstilte forbindelser, og den kjemiske struktur, som ovenfor presentert, betraktes å omfatte alle mulige stereoisomerer og også racemiske blandinger av slike stereoisomerer. Hvor substituenten i den ovenfor angitte struktur er bundet til cyclohexanringen med en enkeltbinding, er to isomerer mulige ved hvert punkt, avhengig av hvorvidt substituenten er over eller under cyclohexanringens plan. Slike isomerer er ikke mulig når substituenten er bundet til ringen med en dobbeltbinding, men i dette tilfelle er geometrisk (cis-trans) isomeri mulig, avhengig av posisjonen av R-gruppen i den dobbelt-bundne substituent i forhold til resten av molekylet. Generelt kan racemiske blandinger erholdes mer lett enn individuelle optiske isomerer, slik at forbindelsene, som beskrevet og erholdt i foreliggende beskrivelse, skal betraktes som racemiske blandinger, med mindre annet er angitt. Hvor absolutt konfigurasjon er spesifisert for en forbindelse, angir dette den dominerende optiske isomer tilstedeværende i hva som generelt er en blanding inneholdende en liten mengde av enantiomeren.
De lavere alkylgrupper inneholder, som ovenfor angitt, 1-4 carbonatomer, og denne samme definisjon gjelder for enhver bruk av uttrykket i det etterfølgende. Eksempler på slike alkylgrupper er methyl, ethyl, propyl og butyl. Eksempler på alkylgruppene for R er octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl og pentadecyl.
Fremstilling av de terapeutisk akseptable salter av
de foregående syrer, dvs. hvor Y og/eller Z er -0H, er også innbefattet innen oppfinnelsens ramme. Disse basiske salter vil innbefatte natrium, kalium, kalsium, magnesium, triethylamin, trimethamin, dicyclohexylamin o.l., hvilket er velkjent innen faget. Slike basesalter kan erholdes etter standardprosedyrer under anvendelse av de frie syrer og den egnede base. De foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er imidlertid de hvori både Y og Z er hydroxy.
Foretrukne forbindelser er følgende: (lcc,2|3,3oc,4Z)-3-[ (carboxymethyl) -thio ] -2-hydroxy-4-tetra-decylidencyclohexaneddiksyre,
(la, 23, 3a, 4Z) -3-[ (2-c'arboxyethyl) -thio]-2-hydroxy-4-tetra-decylidencyclohexaneddiksyre,
(la, 2a, 3(3, 4Z) -3-[ (carboxymethyl) -thio]-2-hydroxy-4-tetra-decylidencyclohexanpropionsyre,
(la, 2a, 3(3, 4Z) - 3-[ (2-carboxyethyl) -thio]-2-hydroxy-4-tetradecyl idencyclohexanpropionsyre og
(la,2(3,3a,4Z)-3-[ (carboxymethyl) - thio ] -2-hydroxy-4-tetra-decylidencyclohexanpropionsyre.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et epoxyd av formel: hvori m og R er som definert ovenfor, og Z<1> er -0-(lavere alkyl), omsettes med et mercaptoalkansyrederivat av formel:
hvori n er som ovenfor angitt; Y' er -0-(lavere alkyl), i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en base, eventuelt etterfulgt - når Y<1> eller z' er -0-(lavere alkyl) - av behandling med en sterk uorganisk base, etterfulgt av sur-gjøring med en sterk syre under dannelse av de forbindelser hvori Y eller Z er -0H.
Den anvendte base ved epoxydåpningsprosessen er fortrinnsvis et tertiært amin slik som triethylamin. Det anvendte løsningsmiddel for reaksjonen skal være et som opp-løser reaktantene, men som er inert overfor reaksjonen. Lavere alkanoler er de foretrukne løsningsmidler, og i særdeleshet lavere alkanoler som vil svare til alkoholdelen av enhver ester anvendt ved reaksjonen. Således vil methanol anvendes når det gjelder methylestere, mens ethanol anvendes når det gjelder ethylestere.
Den etterfølgende forsåpning av estrene med en sterk base, etterfulgt av surgjøring av den resulterende salt-blanding under dannelse av den frie syre, er alle standardprosedyrer innen organisk kjemi, slik at det ikke skulle være nødvendig å utdype de anvendte reagenser og reaksjons-betingelser.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gir de forbindelser hvori hydroxy- og thiosubstituentene på cyclohexanringen står i transforhold til hverandre. For å oppnå forbindelsene hvori de angitte substituenter har et cisforhold, er det nødvendig å utføre en ytterligere serie av reaksjoner som starter med transforbindelsene. Således oxyderes en egnet trans-diester (før forsåpning til syren) under anvendelse av oxalylklorid, dimethylsulfoxyd og et tertiært amin, slik som triethylamin, i et inert løsningsmiddel slik som diklormethan. Ved denne reaksjon oxyderes hydroxygruppen til det tilsvarende keton som deretter reduseres tilbake til en alkohol under anvendelse av et reagens slik. som natriumborhydrid i methanol. Denne reduksjon, gir en alkohol med en konfigurasjon som er forskjellig fra den opprinnelige alkohol, eller gir en blanding av epimere a-Lkoholer. som. kan separeres ved standardprosedyrer. Så snart: alkoholen med den ønskede konfigurasjon er erholdt på denne.1 måte, kan enhver estergruppe tilstedeværende i molekylet hydrolyseres på samme måte som tidligere beskrevet.
Epoxydene anvendt som utgangsmaterialer ved den ovenfor beskrevne generelle fremgangsmåte, kan erholdes fra til-gjengelige utgangsmaterialer under anvendelse av en egnet serie av reaksjoner. Ved en fremgangsmåte beskyttes således hydroxygruppen i 2-cyclohexen-l-ol med en tert.-butyl-di-fenylsilylgruppe, og dobbeltbindingen oxyderes til det tilsvarende epoxyd under anvendelse av en peroxyd slik som m-klorbenzosyre. Behandling av det resulterende epoxyd med lithiumdiethylamid i ether bevirker ringåpning med innføring av en dobbeltbinding under dannelse av 2-(tert.-butyl-di-fenylsilyloxy)-5-cyclohexen-l-ol. Denne forbindelse omsettes deretter med 1,1,1-triethoxyethan for å innføre1 en eddik-syreestergruppe ved en Claisen-omleiring, etterfulgt av fjerning av silylbeskyttelsesgruppen ved hjelp av tetra-n-butylammoniumfluorid., Et alkyl-4-hydroxycyclohex-2-enacetat erholdes ved denne fremgangsmåte. Dobbeltbindingen 'i denne forbindelse oxyderes til epoxydet under anvendelse av et egnet peroxyd, og hydroxygruppen oxyderes til ketonet under anvendelse av oxalylklorid og dimethylsulfoxyd i nærvær av et tertiært amin under dannelse av det tilsvarende epoxy-keton. Dette keton underkastes en Wittig-reaksjon under anvendelse av et egnet reagens, under dannelse av de tidligere angitte ønskede utgangsmaterialer.
Ved en annen måte å fremstille de ønskede mellom-produkter på, anvendes en 4-methoxybenzenalkansyre som utgangsmateriale. Denne behandles med lithium og ammoniakk i tert.-butanol i et etherløsningsmiddel for å bevirke delvis reduksjon av benzenringen og gi 4-oxocyclohex-l-enpropionsyre. Denne syre behandles med en egnet alkanol i nærvær av en sterk syre, slik som svovelsyre, for å forestre den frie syre til den tilsvarende ester og isomerisere dobbeltbindingen i konjugasjon med carbonylgruppen av det sykliske keton. Ketonet reduseres deretter til den tilsvarende alkohol under anvendelse av natriumborhydrid i methanol i nærvær av ceriumklorid, etterfulgt av oxydasjon av dobbeltbindingen til det tilsvarende epoxyd under anvendelse av et egnet peroxyd. Det resulterende epoxyhydroxycyclohexanalkanoat oxyderes deretter under anvendelse av oxalylklorid og dimethyl-sulf oxyd i nærvær av et tertiært amin, slik som triethylamin, for å omdanne hydroxygruppen til det tilsvarende keton, og dette keton underkastes en Wittig-reaksjon med et egnet reagens, under dannelse av det tidligere beskrevne, ønskede epoxyd.
De spesifikke betingelser anvendt ved de ovenfor angitte fremgangsmåter, er beskrevet mer i detalj i de etter-følgende eksempler.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er anvendbare for behandling av allergiske sykdommer, og i særdeleshet ved behandling av bronkial astma. Således er SRS-A (slow-reacting substance of anaphylaxis) kjent som en substans som er en meget betydningsfull mediator ved allergisk bronkial astma. Spesifikt er SRS-A en substans som synteti-seres og frigis i eller nær målvevet i en sensitiv allergisk person kort etter utfordring av det egnede antigen med det humane bronchus, som er særlig sensitivt overfor SRS-A. Således vil en substans som ville kunne motvirke virkningen av SRS-A, være anvendbar ved behandlng av bronkial astma.
Mer nylige studier har fastslått at SRS-A i virkelig-heten er en blanding av substanser som kan beskrives som peptido-leukotriener. LTD4 er en av disse leukotriener og kan betraktes som representativ, for disse, slik at antagonisme av denne spesifikke substans vil gi effekter lik den antagonisme av SRS-A generelt. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er spesifikt anvendbare som antagonis-ter av LTD4, slik at disse er anvendbare ved behandling av allergiske sykdommer, og i særdeleshet ved behandling av bronkial astma. Foreliggende forbindelser er selektive i denne antagonistiske aktivitet ved at de ikke betraktes som konkurrerende overfor histamin eller carbachol.
Aktiviteten av forbindelsene kan demonstreres ved følgende testprosedyrer.
Longitudinal muskel av marsvinileum
Hartley-Duncan-hanmarsvin ble avlivet ved cervikal forvridning. Endedelen av ileum ble fjernet, skylt og anbrakt i Burns modifiserte Tyrodes-løsning. Den langsgående muskel ble deretter forsiktig skåret ut fra den sirkulære ileummuskel. Den langsgående muskel ble kuttet i 1-2 cm segmenter som ble anbrakt i et vevbad inneholdende oxygenert Burns modifiserte Tyrodes-løsning oppvarmet til 37°C. Et strekk på 1,0 g ble deretter påført hvert muskelsegment. Etter ekvilibrering i en time ble 1 uM Indomethacin tilsatt til hvert bad. Etter 5 min. ble hvert vevsegment deretter utsatt for en konsentrasjon på 60 nM leukotrien D4. Denne respons ble deretter betraktet som å være den maksimale åpningskontraksjon som hvert segment vil fremkalle. Etter vasking av vevet flere ganger over en time ble 1 uM Indomethacin igjen tilsatt til hvert bad. Etter en 5 minutters periode ble testmidlet eller bæreren tilsatt til badet. Etter 15 min. ble en konsentrasjon-responskurve utviklet under anvendelse av kumulativt økende konsentrasjoner av leukotrien D4. Konsentrasjonen-responsen ble deretter sammenliknet med den maksimale åpningskontraksjon. En testforbindelse ble betraktet som aktiv hvis den ved konsentrasjoner opp til 100 uM fremkalte en signifikant skiftning til høyre av konsentrasjon-responsforholdet til leukotrien D4. Den antagonistiske aktivitet ble uttrykt ved en pA2-verdi beregnet iht. metoden beskrevet av Arunlakshana og Schild (Brit. J. Pharmac. Chemoterap.; 14, 48, 1959).
3H- LTD4- spesifikk reseptorbinding i marsvinlungemembraner
Hanmarsvin ble avlivet, og lungene ble fjernet og anbrakt i iskald 50 mM tris-HCl-buffer, pH 7,4. Lungene ble deretter homogenisert med en Polytron homogenisator, og homogenatet ble sentrifugert ved 1000 g i 10 min. ved 4°C. Supernatanten ble deretter sentrifugert ved 30 000 g i 15 min. ved 4°C, under dannelse av en membranpellet. Denne pellet ble resuspendert i 50 mM tris-HCl under dannelse av en arbeidssuspensjon av lungemembraner. Bindingsforsøk ble deretter utført i 50 mM tris-HCl ved pH 7,6 og 37°C under anvendelse av inkubasjonsperioder på 20-40 min. Separering av bundet <3>H-LTD4 fra fritt <3>H-LTD4 ble utført ved hurtig vakuumfiltrering gjennom Whatman GF/B-glassfiberfiltre under anvendelse av iskald tris-HCl-buffer og tre 4 ml vaskinger. Filtrering og vasking ble fullført i løpet av mindre enn
8 sekunder.
Radioaktiviteten på filtrene ble deretter målt. Spesifikk binding av <3>H-LTD4 ble definert som bindingen av <3>H-LTD4 i fravær av umerket <3>H-LTD4 minus bindingen av <3>H-LTD4 i nærvær av 2 x 10"^ M umerket <3>H-LTD4. Spesifikk binding av <3>H-LTD4 var 60-80 % av totalbinding. Studier med test-midler demonstrerte testforbindelsens evne til å inhibere den spesifikke binding av <3>H-LTD4. Ved disse tester ble økende konsentrasjoner av midlet anvendt for å blokkere den <3>H-LTD4-spesifikke binding. Den konsentrasjon som reduserer den spesifikke binding av <3>H-LTD4 med 50 %, angis som IC5Q.
Den spesifikke aktivitet observert for enkelte forbindelser ifølge oppfinnelsen, testet ved de ovenfor angitte prosedyrer, er oppført i den etterfølgende tabell. Varia-sjoner i aktivitet oppstod imidlertid, og det synes som om aktiviteten avtar med en reduksjon i lengden av R-alkylgruppene fra tetradecylidenforbindelsene innbefattet i tabellen.
In vivo biologisk aktivitet
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ble også testet for in vivo leukotrien D4 antagonistisk aktivitet i bedøvde marsvin under anvendelse av en modifisert Konzett-Rossler-preparering. Spesifikt ble marsvinene bedøvet med natriumpentobarbital og kirurgisk preparert for kunstig ventilasjon med en respirator med konstant volum. Oppblåsningstrykket fremkalt av respiratoren, ble målt for hver oppblåsning av marsvinets lunger. Økning i oppblåsningstrykk over basislinjen er en indikasjon på bronkokonstrik-sjon. Etter etablering av basislinje-oppblåsningstrykk ble marsvinet eksponert i 1 min. for en aerosol utviklet ultra-sonisk fra en 1 ug/ml løsning av leukotrien D4. Etter at oppblåsningstrykket hadde vendt tilbake til basislinjen, ble marsvinet eksponert for en aerosol utviklet fra en løsning av en testforbindelse. 10-20 min. senere ble marsvinet reeksponert i 1 min» for en aerosol utviklet fra 1 ug/ml leukotrien D4. Denne respons ble deretter sammenliknet med begynnelsesresponsen, og den prosentvise inhibering av responsen ble bestemt. Resultatene kan oppsummeres som følger:
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan administreres enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger med andre terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres i form av farmasøyt-iske preparater, dvs. blandinger av de aktive midler med egnede farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler. Eksempler på slike preparater innbefatter tabletter, pastiller, kapsler, pulvere, aerosolspray, vandige eller oljeaktige suspensjoner, siruper, eliksirer og vandige løsninger for injeksjon. Forbindelsene administreres fortrinnsvis i orale doseringsformer.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen eller
farmasøytiske preparater derav kan administreres til humane astmatiske pasienter i doser i området fra 0,1 til 40 mg/kg. Enkle orale doser på ca. 1-1000 mg aktiv bestanddel og mul-tiple orale doser totalt opp til 4000 mg pr. dag av aktiv bestanddel kan anvendes. Administrert ved inhalering gis generelt lavere doser, dvs. i størrelsesorden 0,1, av den normale dose av den bestemte forbindelse. Disse verdier er imidlertid bare illustrative, og legen vil selvsagt slutte-lig bestemme den dose som er mest egnet for en bestemt pasient på basis av faktorer slik som alder, vekt, diagnose, strenghet av symptomer og det bestemte middel som skal administreres.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
En løsning av 5,0 g 2-cyclohexen-l-ol, 7,6 g imidazol og 14,6 ml tert.-butylklordifenylsilan i 100 ml N,N-di-, methylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble deretter fordelt mellom 100 ml mettet saltvann og 250 ml ether. Lagene ble separert, og det organiske lag ble vasket med 100 ml vann og ble tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum under dannelse av 3-(tert.-butyldifenylsilyloxy)-cyclohexen som en viskøs olje som ble anvendt uten ytterligere rensing.
<X>H NMR (CDC13) 6 1,05 (s, 9 H); 4,10 (m, 1 H); 5,50 (br s, 2 H); 7,20-7,70 (m, 10 H).
Eksempel 2
En omrørt løsning av 17,1 g 3-(tert.-butyldifenyl-silyloxy)-cyclohexen i 300 ml diklormethan ble avkjølt på et is-vannbad, og 11,1 g m-klorperoxybenzosyre ble tilsatt i én porsjon, og den resulterende blanding ble lagret i et kjøle-skap ved 4°C i 20 timer. Den resulterende blanding ble deretter filtrert for å fjerne utfelt m-klorbenzosyre, og filtratet ble vasket suksessivt med 100 ml IN vandig natriumhydroxyd, 100 ml mettet saltvann og 100 ml vann. Den resulterende løsning ble tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Rensing av residuet ved hjelp av Waters Prep 500 LC (silicagel, 1:49 ethylacetat-hexan) gav (la, 2a, 3(3)-1,2-epoxy-3-(tert. -butyldif enyl-silyloxy)-cyclohexan. ^-H NMR (CDC13) 6 1,10 (s, 9 H) ; 3,05 (m, 2 H); 4,00 (m, 1 H); 7,2-7,8 (m, 10 H).
Eksempel 3
Til en løsning av 23,3 g diethylamin i 600 ml vannfri ether, avkjølt på et is-vannbad, ble dråpevis tilsatt 117 ml 2,7 M n-butyllithium i hexan, og den resulterende gule løs-ning ble omrørt ved 0°C under en nitrogenatmosfære i 15 min. En løsning av 45 g (la,2a,3J3)-1,2-epoxy-3-(tert.-butyldif enylsilyloxy)-cyclohexan i 100 ml vannfri ether ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 30 min. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av en time og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøl-ing i 18 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C, 100 ml vann ble tilsatt, og det organiske lag ble fraskilt og vasket suksessivt med 100 ml IN saltsyre og 100 ml mettet saltvann. Det ble deretter tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Rensing av residuet ved hjelp av Waters Prep 500 LC (silicagel, 1:9 ethylacetat-hexan gav (la,2(3)-2-(tert.-butyldifenylsilyloxy)-5-cyclohexen-l-ol som en klar, viskøs olje. <1>H NMR (CDC13) 6 1,08 (s, 9 H); 3,71-3,78 (m, 1 H); 4,14 (br s, 1 H); 7,21-7,6 (m, 10 H) .
Eksempel 4
En blanding av 29,2 g (la,2(3)-2-(tert.-butyldif enyl-silyloxy)-5-cyclohexen-l-ol, 76 ml triethylorthoacetat og 0,3 ml propionsyre i 500 ml o-xylen ble oppvarmet på et oljebad til 138°C i 48 timer. Blandingen ble avkjølt, og flyktig materiale ble destillert av ved hjelp av kuledestil-lasjon (89°/2 mm Hg). Restoljen ble renset ved hjelp av Waters Prep 500 LC (silicagel, 1:9 ethylacetat-hexan under dannelse av ethyl-( la,4)3)-4-(tert.-butyldifenylsilyloxy)-cyclohex-2-enacetat. <1>H NMR (CDCI3) 6 1,05 (s, 9 H); 1,15 (t, 3 H); 4,00 (q, 2 H); 4,00-4,20 (m, 1 H); 5,45 (br s, 2 H); 7,20-7,70 (m, 10 H).
Eksempel 5
Til en omrørt løsning av 16,3 g ethyl-(la,4|3)-4-(tert.-butyldifenylsilyloxy)-cyclohex-2-enacetat og 78 ml tetrahydrofuran, avkjølt på et is-vannbad, ble tilsatt dråpevis 77 ml 1 M tetrabutylammoniumfluorid i løpet av 10 min. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom 200 ml vann og 200 ml ether, og de to lag ble separert. Det vandige lag ble vasket med 100 ml ethylacetat, og vaskeløsningen ble kombinert med det opprinnelige organiske lag og ble tørket over magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble fordampet, og residuet ble renset ved hjelp av Waters Prep 500 LC (silicagel, 1:4 ethylacetat-hexan under dannelse av ethyl-(la, 4(3)-4-hydroxycyclohex-2-enacetat som en olje. ^ NMR (CDCI3) 6 1,25 (t, 3 H); 4,14 (q, 2 H); 4,18-4,25 (m, 1 H); 5,72 (dd, 2 H).
Eksempel 6
En omrørt løsning av 4,2 g ethyl-(la,4P)-4-hydroxy-cyclohex-2-enacetat i 150 ml diklormethan ble avkjølt på et is-vannbad, og 5,1 g m-klorperoxybenzosyre ble tilsatt i én porsjon, og blandingen ble lagret i et kjøleskap ved 4°C i 20 timer. Den ble deretter filtrert for å fjerne utfelt m-klorbenzosyre, og filtratet ble vasket suksessivt med 50 ml kald IN vandig natriumhydroxyd, 50 ml mettet saltvann og 50 ml vann. Den ble deretter tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av et residuum som ble renset med Waters Prep 500 LC (silicagel, 2:3 ethylacetat-hexan under dannelse av ethyl-(la, 2(3, 33,4(3) - 4-hydroxy-2,3-epoxycyclohexanacetat som en olje. <1>H NMR (CDC13) 6 4,40 (q, 2 H); 4,22 (m, 1 H); 3,56 (m, 1 H); 3,40 (d, 1 H); 1,30 (t, 3 H).
Epoxydering av ethyl-(la,43)-4-(tert.-butyldifenyl-silyloxy)-cyclohex-2-enacetat ved den beskrevne prosedyre, etterfulgt av fjerning av silylbeskyttelsesgruppen ved prosedyren beskrevet i eksempel 5, gav ethyl-(la, 2a, 3a, 4(3) - 4-hydroxy-2,3-epoxycyclohexanacetat.
Eksempel 7
Til en løsning av 1,5 ml oxalylklorid i 50 ml diklormethan, avkjølt til +65°C i et tørris-acetonbad, ble tilsatt 2,6 ml dimethylsulfoxyd mens temperaturen ble holdt under -s-55°C. Omrøringen ble fortsatt i 10 min. En løsning av 2,9 g ethyl-(la, 2(3,3(3,4(3 )-4-hydroxy-2,3-epoxycyclohexan-acetat i 10 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt, blandingen ble omrørt ved -s-65 til +60°C i 20 min., hvorpå 10,8 ml triethylamin ble dråpevis tilsatt ved +60°C. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av en time. Etter dette tidsrom ble 30 ml vann tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 10 min. De to lag ble fraskilt, og det vandige lag ble vasket med 50 ml diklormethan. Vaskeløsningen ble kombinert med det opprinnelige organiske lag og ble tørket over magnesiumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fordampet. Rensing av residuet med Waters Prep 500 LC gav ethyl-(la, 2(3,3(3)-2,3-epoxy-4-oxocyclohexan-acetat som en olje. <1>H NMR (CDCI3) 6 4,18 (q, 2 H); 3,54 (m, 1 H); 3,24 (d, 1 H); 2,85 (m, 1 H); 1,28 (t, 3 H).
Ethyl-(la,2a,3a)-2,3-epoxy-4-oxocyclohexanacetat ble også erholdt under anvendelse av det egnede utgangsmateri-
alet og ved å følge den ovenfor beskrevne prosedyre.
Under anvendelse av samme prosedyre og de egnede utgangsmaterialer ble følgende ytterligere forbindelser erholdt: ethyl-[IR-(1(3,2a,3a) ]-2,3-epoxy-4-oxocyclohexan-acetat, [a]D = +30°; ethyl-[ IS- (la, 2(3,3(3) ]-2,3-epoxy-4-oxo-cyclohexanacetat, [a]D = 4-36°. Utgangsmaterialet for den første forbindelse ble erholdt ved å starte med (S)-2-cyclohexen-l-ol og utføre reaksjonene som beskrevet i eksempler 1-6. (S)-2-cyclohexen-l-ol og fremgangsmåten ifølge eksempler 1-6 ble også anvendt for å fremstille utgangsmaterialet for den andre forbindelse, med det unntak at fremgangsmåten ifølge eksemplene ble utført i følgende rekkefølge: eksempler 2, 1, 3, 4, 6 og 5.
Eksempel 8
Til en omrørt løsning av 4,4 g 4-methoxybenzen-propionsyre og 75 ml tert.-butanol, 50 ml tetrahydrofuran og 300 ml væskeformig ammoniakk ble tilsatt 0,85 g lithiumtråd i 2-3 cm stykker i løpet av 10 min. under dannelse av en blanding som hadde en vedvarende, dyp blå farge. Etter ytterligere 10 min. ble 13,4 g pulverformet ammoniumklorid tilsatt, og ammoniakken fikk fordampe. Residuet ble oppløst i 300 ml vann og ble vasket to ganger med 200 ml porsjoner ether. Den vandige blanding ble surgjort med konsentrert saltsyre og ble grundig ekstrahert med tre 200 ml porsjoner av ether. De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av 4-oxocyclohex-l-enpropionsyre som en klar olje. <1>H NMR (CDC13) 6 2,20-2,80 (br m, 20 H); 5,45 (m, 1 H); 11,3 (br s, 1 H).
Eksempel 9
En løsning av 3,5 g 4-oxocyclohex-l-enpropionsyre i 16,5 ml methanol og 0,9 ml konsentrert svovelsyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 min. Blandingen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble fordelt mellom 50 ml 5 % vandig natriumbicarbonat og 100 ml ether. Det fraskilte vandige lag ble vasket to ganger med 100 ml porsjoner av ether, og vaskeløsningene ble kombinert med det opprinnelige organiske lag og ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av et urent produkt som ble funnet å være en l:l-blanding av dobbeltbindingsisomerer ved NMR-analyse. Flashkromatografi av dette urene produkt (silicagel, 3:7 ethylacetat-hexan) separerte forbindelsene og gav methyl-4-oxocyclohex-2-enpropionat som en klar olje.
<1>H NMR (CDCI3) 6 3,60 (s, 3 H); 5,70-6,00 (dd, 1 H); 6,60-6,95 (d av m, 1 H).
Eksempel 10
Til en blanding av 0,36 g methyl-4-oxocyclohex-2-en-propionat og 500 ml 0,4 M ceriumklorid i methanol ble forsiktig tilsatt 0,07 g natriumborhydrid, og blandingen ble omrørt i 10 min. ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med 2 ml vann, og methanolløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom 10 ml vann og 50 ml ether, og det fraskilte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet fra den organiske løsning gav methyl-4-hydroxycyclohex-2-enpropionat som en klar olje som ble anvendt uten ytterligere rensing.
^■H NMR (CDCI3) 6 3,56 (s, 3 H) ; 3,90-4,30 (m, 1 H) ; 5,50-5,75 (m, 2 H).
Eksempel 11
Til en løsning av 3,3 g methyl-4-hydroxycyclohex-2-en-propionat i 75 ml diklormethan, avkjølt på et is-vannbad, ble tilsatt 3,6 g m-klorperoxybenzosyre i én porsjon, og blandingen ble lagret i et kjøleskap ved 4°C i 16 timer.
Den ble deretter filtrert for å fjerne utfelt m-klorbenzosyre, og filtratet ble vasket med 25 ml 10 % vandig kalium-carbonat. Den vandige vaskeløsning ble i seg selv vasket to ganger med 25 ml porsjoner av ether, og vaskeløsningene ble kombinert med den opprinnelige organiske fase og ble tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk gav en restolje som ble renset med Waters Prep 500 LC til en 2:l-blanding av stereoisomerer, hvori hovedisomeren var methyl-2,3-epoxy-4-hydroxycyclohexan-propionat. Denne blanding ble anvendt uten ytterligere separering og utviste følgende spektraldata: <1>H NMR (CDCI3) 6 2,85-3,30 (m, 2 H); 3,55 (s, 3 H); 3,75-4,00 (m, 1 H).
Eksempel 12
Til en løsning av 0,36 ml oxalylklorid i 5 ml diklormethan, avkjølt til +65°C i et tørris-acetonbad, ble dråpevis tilsatt 0,6 ml dimethylsulfoxyd mens temperaturen ble holdt under +55°C. Omrøringen ble fortsatt i 10 min. En løsning av 0,69 g av blandingen av alkoholer, erholdt i eksempel 11, og 5 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt, blandingen ble omrørt ved +65 til +60°C i 20 min., hvorpå 1,6 ml triethylamin ble dråpevis tilsatt ved +60°C. Kjøle-badet ble fjernet, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av en time. Etter dette tidsrom ble 5 ml vann tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 10 min. De to lag ble fraskilt, og det vandige lag ble vasket med 10 ml diklormethan. Vaskeløsningen ble kombinert med det opprinnelige organiske lag og ble tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av løsningsmidlet gav et urent produkt som var en blanding av isomerer. Denne ble separert ved flashkromatografi (silicagel 3:7 ethylacetat-hexan) under dannelse av methyl-(la,2a,3a)-2,3-epoxy-4-oxocyclohexanpropionat og methyl-(la, 2(3,3(3)-2,3-epoxy-4-oxocyclohexanpropionat. Den andre forbindelse ble erholdt som en olje som utviste følgende spektraldata: <1>H NMR (CDCI3) 6 3,22 (d, 1 H); 3,44 (m, 1 H); 3,71 (s, 3 H).
Eksempel 13
Til en løsning av 0,74 g n-tetradecyltrifenylfosfoni-umbromid i 10 ml vannfri tetrahydrofuran, avkjølt til +35°C på et tørris-acetonitrilbad, ble tilsatt 0,78 ml 1,75 M n-butyllithium i hexan, og den resulterende orange løsning ble omrørt i 25 min., under hvilket tidsrom en temperatur på +42°C ble nådd. Til denne blanding ble dråpevis tilsatt 0,27 g ethyl-(la,2|3,3|3)-2,3-epoxy-4-oxocyclohexanacetat i 5 ml tetrahydrofuran, og den resulterende kalkhvite blanding ble omrørt i 2 timer ved +42 til +35°C. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter to timer ble 10 ml mettet vandig ammoniumklorid tilsatt, og tetrahydrofuranet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert to ganger med 50 ml porsjoner av ether, og de kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble renset med Waters Prep 500 LC (silicagel, 1:30 ethylacetat-hexan under dannelse av ethyl-(la, 23,3(3, - 4Z)-2,3-epoxy-4-tetradecylidencyclohexanacetat som et voks-aktig fast materiale. ^- H NMR (CDC13) 6 5,58 (br t, 2 H) ; 3,71 (d, 1 H); 3,20 (br d, 1 H); 2,46-2,19 (m, 2 H); 1,25 (br m, 22 H); 0,88 (t, 3 H).
Den ovenfor angitte prosedyre ble gjentatt under anvendelse av det egnede alkyltrifenylfosfoniumbromid og det egnede 2,3-epoxy-4-oxocyclohexan. Den anvendte eksakte prosedyre kan varieres for å stanse reaksjonen med mettet vandig natriumklorid i stedet for mettet vandig ammoniumklorid og ekstrahering av blandingen med ether uten fordampning av tetrahydrofuranet. I tillegg kan den sluttelige rensing utføres under anvendelse av flashkromatografi (silicagel, 1:9 ethylacetat-hexan). De følgende ytterligere forbindelser ble erholdt: Methyl-(la,23,30,4z)-2,3-epoxy-4-tetradecylidencyclo-hexanpropionat som et fast materiale som smelter ved romtemperatur. 1-H NMR (CDC13) 6 0,88 (s, 3 H) ; 1,25 (br s, 22 H) ; 2,45 (t, 2 H); 3,25 (d, 1 H); 3,70 (s, 3 H); 3,70 (m, 1 H); 5,60 (t, 1 H).
Methyl-(la,2a,3a,4Z)-2,3-epoxy-4-tetradecylidencyclo-hexanpropionat som et fast materiale som smelter ved romtemperatur. % NMR (CDCI3) 6 5,60 (t, 1 H); 3,70 (s, 3 H); 3,70 (m, 1 H); 3,25 (d, 1 H); 2,45 (t, 2 H); 1,25 (br s, 22 H); 0,88 (t, 3 H).
Ethyl-(la,2a,3a,4 Z)-2,3-epoxy-4-tetradecylidencyclo-hexanacetat.
Ethyl-(la,23,33,4 Z)-2,3-epoxy-4-nonylidencyclohexan-acetat.
Methyl-(la,23,33,4 Z)-2,3-epoxy-4-tetradecylidencyclo-hexanbutyrat. Det nødvendige utgangsmateriale ble erholdt ved å starte med 4-methyloxybenzensmørsyre og følge prose-dyrene beskrevet i eksempler 8-12.
Ethyl-[ IR-(1(3,2a, 3a,4z) ]-2,3-epoxy-4-tetradecyliden-cyclohexanacetat, [a]D = +39°.
Ethyl- [ IS- (la, 2(3,3(3,4 z) ] -2,3-epoxy-4-tetradecyliden-cyclohexanacetat, [a]D = +33°.
Eksempel 14
En løsning av 0,21 g ethyl-(la, 2(3,3(3,4z) ]-2,3-epoxy-4-tetradecylidencyclohexanacetat i 4 ml absolutt ethanol, inneholdende 0,22 ml triethylamin, ble tilsatt til 0,12 ml ethyl-2-mercaptoacetat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Flyktig materiale ble fjernet under redusert trykk, og det resulterende residuum ble renset under anvendelse av Waters Prep 500 LC (silicagel, 1:9 ethylacetat-hexan under dannelse av ethyl-(la, 2(3,3a, 4Z) -3-[[(ethoxycarbonyl)-methyl]-thio]-2-hydroxy-4-tetradecyliden-cyclohexanacetat som en olje. <1>H NMR (CDC13) 6 5,45 (br, t 1 H); 4,20 (q, 2 H); 4,14 (q, 2 H); 3,91 (br d, 1 H); 3,79 (br q, 1 H); 3,32-3,24 (m, 2 H); 2,64-2,48 (m, 2 H); 1,25 (m, 28 H); 0,88 (t, 3 H).
Den ovenfor angitte generelle prosedyre ble gjentatt
under anvendelse av liknende reaktanter under dannelse av de tilsvarende produkter, hvor betingelsene ble variert slik at methanol ble anvendt som løsningsmiddel når reaktantene var methylestere og et ubetydelig forskjellig forhold mellom ethylacetat-hexan (1:4 eller 1,5:8,5 ble anvendt ved den sluttelige rensing. På denne måte ble følgende forbindelser erholdt: Ethyl- (la,2|3,3a,4z)-3-[[2-( ethoxycarbonyl) -ethyl] - thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexanacetat som en olje. <3->H NMR (CDCI3) 6 5,41 (t, 1 H); 4,20-4,08 (oktett, 4 H); 3,80-3,70 (m, 2 H); 1,26 (m, 28 H); 0,88 (t, 3 H).
Methyl- (la,2a,3|3,4Z)-3-[[( methoxycarbonyl) -methyl ] - thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexanpropionat som en olje. <X>H NMR (CDCI3) 6 5,50 (t, 1 H); 3,70 (s, 3 H); 1,25 (br s 22 H); 0,90 (t, 3 H).
Methyl-(la,2a,33,4Z)-3-[[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexanpropionat som en olje. ^-H NMR (CDCI3) 6 5,55 (t, 1 H) ; 3,70 og 3,65 (2 s, 6 H); 1,25 (br s, 22 H); 0,90 (t, 3 H).
Methyl-(la,20,3a,4Z)-3-[[(methoxycarbonyl)-methyl]-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexanpropionat som en olje. <X>H NMR (CDC13) 6 0,88 (s, 3 H); 1,25 (br s, 22 H); 3,25 (s, 2 H); 3,69 (s, 3 H); 3,72 (s, 3 H); 5,45 (t, 1 H).
Methyl-(la,2 0,3a,4 Z)-3-[[2-(methoxycarbonyl)-ethyl]-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexanpropionat.
Ethyl-(la,2a,30,4Z)-3-[[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexanacetat.
Ethyl-(la,2a,30,4z)-3-[[(ethoxycarbonyl)-methyl]-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexanacetat.
Ethyl-(la,20,3a,4 z)-3-[[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-thio]-2-hydroxy-4-nonylidencyclohexanacetat.
Ethyl-(la,20,3a,4Z)-3-[[(ethoxycarbonyl)-methyl]-thio]-2-hydroxy-4-nonylidencyclohexanacetat.
Methyl-(la,20,3a,4 Z)-3-[[(methoxycarbonyl)-methyl]-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexanbutyrat.
Ethyl-[IR-(10,2a,30,4Z)]-3-[[(ethoxycarbonyl)-methyl]-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexanacetat, [a]D = +39°.
Ethyl-[IS-(la,20,3a,4 Z) ]-3-[[(ethoxycarbonyl)-methyl]-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexanacetat, [a]D = +44°.
Eksempel 15A
En løsning av 0,21 g kaliumhydroxyd i 7 ml methanol og 8 ml vann ble tilsatt til 0,21 g ethyl-(la,20,3a,4z)-3-[[(ethoxycarbonyl)-methyl]-thio]-2-hydroxy-4-tetradecyliden-cyclohexanacetat, og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Den resulterende løsning ble deretter fordelt mellom 10 ml vann og 15 ml ether, og lagene ble fraskilt. Det vandige lag ble surgjort med 1 ml 5 N saltsyre og ekstrahert to ganger med 50 ml porsjoner a<y> ethylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av et voks-aktig residuum. Dette ble omkrystallisert fra 1:30 ethylether-hexan under dannelse av (la,20,3a,4Z)-3-[(carboxymethyl)-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexaneddiksyre som et hvitt pulver som smelter ved 79,5-81,5°C.
<1>H NMR (CDCI3) 6 5,3-6,2 (br s, 1 H); 5,43 (t, 1 H); 3,99 (dd, 1 H); 3,84 (d, 1 H); 3,42-3,34 (m, 2 H); 2,69 (dd, 1 H); 2,54 (dd, 1 H); 2,36 (m, 1 H); 2,07 (m, 3 H); 1,85 (m, 1 H); 1,49 (m, 1 H); 1,25 (br s, 22 H); 0,88 (t, 3 H). Denne forbindelse har følgende strukturformel:
Eksempler 15B- 15M
Når prosedyren beskrevet i eksempel 15A ble gjentatt under anvendelse av egnede utgangsmaterialer, ble følgende forbindelser erholdt: B. (la,2(3,3a,4z)-3-[( 2-carboxyethyl) - thio] -2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexaneddiksyre som et hvitt pulver som smelter ved 86-88°C etter omkrystallisering fra 1:30 ethylether-hexan. <1>H NMR (CDC13) 6 5,44 (br t, 1 H); 3,90 (dd, 1 H); 3,79 (d, 1 H); 2,9-2,5 (br m, 6 H); 1,25 (br s, 22 H); 0,88 (t, 3 H). C. (la,2a,30,4z)-3-[(carboxymethyl)-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexanpropionsyre som en klar olje. <1>H NMR (CDC13) 6 5,51 (t, 1 H); 1,30 (br s, 22 H); 0,88 (t, 3 H) . D. (la,2a,30,4z)-3-[(carboxyethyl)-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexanpropionsyre som en olje.
<1>H NMR (CDCI3) 6 5,40 (t, 1 H); 1,30 (br s, 22 H); 0,88 (t, 3 H) .
E. (la,20,3a,4z)-3-[(carboxymethyl)-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexanpropionsyre. Det isolerte produkt var det tilsvarende 1,2-lacton som et hvitt pulver som smelter ved 85-86°C etter omkrystallisering fra hexan.
<!>h NMR (CDCI3) 6 0,88 (s, 3 H); 1,25 (br s, 22 H); 3,45-3,60 (dd, 2 H); 4,02 (d, 1 H); 4,35 (m, 1 H); 5,41 (t, 1 H).
F. (la,23,3a,4Z)-3-[(carboxyethyl)-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexanpropionsyre. Det isolerte produkt var det tilsvarende 1,2-lacton som et hvitt pulver som smelter ved 87,7-88,2°C etter omkrystallisering fra 1:30 ethylether-hexan. "'"H NMR (CDC13) 6 5,40 (t, 1 H) ; 4,30 m, 1 H); 3,85 (d, 1 H); 2,9-2,5 (br m, 6 H); 1,25 (br s, 22 H); 0,90 (t, 3 H).
G. (la,2a,3|3,4z)-3-[(carboxyethyl)-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexaneddiksyre som en klar olje.
3- H NMR (CDC13) 6 5,51 (t, 1 H) ; 4,50 (s, 1 H) ; 4,30 (s, 1 H); 4,00 (s, 1 H); 2,9-2,5 (br m, 5 H); 1,30 (br s, 22 H); 0,90 (t, 3 H).
H. (la,2a,3|3,4Z)-3-[(carboxymethyl)-thio]-2-hydroxy-4- tetradecylidencyclohexaneddiksyre som et hvitt pulver som smelter ved 108-111,5°C etter omkrystallisering fra 1:30 ethylether-hexan. ^-H NMR (CDCI3) 6 5,57 (t, 1 H); 4,51 (m, 2 H); 3,27 (s, 2 H); 1,25 (br s, 22 H); 0,88 (t, 3 H).
I. (la,23,3a,4 Z)-3-[(2-carboxyethyl)-thio]-2-hydroxy-4-nonylidencyclohexaneddiksyre som et hvitt pulver som smelter ved 77-78,5°C etter krystallisering fra 1:30 ethylether-hexan. <3->H NMR (CDCI3) 6 5,41 (t, 1 H) ; 3,90 (t, 1 H) ; 3,79 (d, 1 H); 2,89-2,51 (m, 5 H); 1,25 (br s, 14 H); 0,88 (t, 3
H) .
J. (la,2(3,3a,4 Z)-3-[ (carboxymethyl)-thio]-2-hydroxy-4-nonylidencyclohexaneddiksyre som et hvitt pulver som smelter ved 96-98°C etter krystallisering fra 1:30 ethylether-hexan. <1>H NMR (CDCI3) 6 5,42 (t, 1 H); 4,04 (m, 1 H); 3,80 (m, 1 H); 3,44 (q, 1 H); 1,27 (br s, 14 H); 0,88 (t, 3 H).
K. (la,2|3,3a,4Z)-3-[( carboxymethyl) - thio ] - 2 -hydroxy-4-tetradecylidencyclohexansmørsyre som et hvitt pulver som smelter ved 72,5-74°C etter omkrystallisering fra 1:20 ethylether-hexan. ^-H NMR (CDC13) 6 5,45 (t, 1 H); 3,88 (s, 2 H); 3,31 (dd, 2 H); 1,25 (br s, 22 H); 0,88 (t, 3 H).
L. (+) - [ IR- (l(3,2a,3(3,4z)-3-[( carboxymethyl) - thio ] -2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexaneddiksyre som et hvitt pulver som smelter ved 76-80°C etter krystallisering fra 1:30 ethylether-hexan. <1>H NMR (CDC13) 5 5,44 (t, 1 H); 3,88 (br s, 1 H); 3,78 (m, 1 H); 3,28 (q, 2 H); 1,25 (br s, 22 H); 0,88 (t, 3 H); [a]<20> = +48°; ("74 % e.e.).
D
M. ( -) - [ IS- (la, 2(3, 3a, 4Z) -3-[ (carboxymethyl)-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexaneddiksyre som et hvitt pulver som smelter ved 76-78,5°C etter omkrystallisering fra 1:30 ethylether-hexan. <1>H NMR (CDCl3) 6 5,43 (t, 1 H); 4,03 (dd, 1 H); 3,81 (d, 1 H); 3,41 (q, 2 H); 1,25 (br s, 22 H); 0,88 (t, 3 H); [a]<20> = +60°; ("90 % e.e.).
Eksempel 16
Til en løsning av 0,11 ml oxalylklorid i 10 ml diklormethan, avkjølt til +65°C i et tørris-acetonbad, ble tilsatt 0,19 ml dimethylsulfoxyd mens temperaturen ble holdt under +55°C. Omrøringen ble fortsatt i 10 min. En løsning av 0,48 g methyl-(la, 2(3,3a, 4 Z)-3-[[ (methoxycarbonyl)-methyl] - thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexanacetat i 5 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt ved +65 til +60°C i 20 min. 0,79 ml triethylamin ble deretter dråpevis tilsatt ved +60°G. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur i løpet av en time. Etter dette tidsrom ble 5 ml vann tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 10 min. De to lag ble fraskilt,, og det vandige lag ble vasket med 20 ml diklormethan. Diklormethanvaskeløsningen ble kombinert med det opprinnelige organiske lag og ble tørket over magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble renset ved hjelp av Waters Prep 500 LC (silicagel, 1:9 ethylacetat-hexan under dannelse av methyl-(la,3a,4Z)-3-[[(methoxycarbonyl)-methyl]-thio]-2-oxo-4-tetradecyliden-cyclohexanacetat som en olje. <1>H NMR (CDC13) 6 5,47 (t, 1 H); 4,42 (s, 1 H); 3,74 og 3,69 (2s, 6 H); 3,29-3,25 (d, 2 H); 2,77 (m, 1 H); 1,25 (br s, 22 H); 0,88 (t, 3 H).
Eksempel 17
0,01 g natriumborhydrid ble tilsatt i én porsjon til
en blanding av 0,25 g methyl-(la,3a,4Z)-3-[[(methoxycarbonyl )-methyl]-thio]-2-oxo-4-tetradecylidencyclohexanacetat og 5 ml methanol, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom 10 ml vann og 25 ml ether. Det organiske lag ble fraskilt og tørket over magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av et urent oljeaktig produkt. Dette ble renset ved hjelp av Waters Prep 500 LC (silicagel, 1:4 ethylacetat-hexan under dannelse av methyl-(la,2a,3a,4z)-3-[[(methoxycarbonyl )-methyl]-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclo-hexanacetat som en olje. ^-H NMR (CDC13) 6 5,31 (t, 1 H); 4,22 (d, 1 H); 3,74 og 3,68 (2(s), 6 H); 3,36 (m, 1 H); 3,31-3,27 (d, 2 H); 1,28 (br s, 22 H); 0,88 (t, 3 H).
Eksempel 18
En løsning av 0,19 g kaliumhydroxyd i 4 ml ethanol og 2,5 ml vann ble tilsatt til 0,11 g methyl-(la,2a,3a,4z)-3-[[(methoxycarbonyl)-methyl]-thio]-2-hydroxy-4-tetradecyli-dencyclohexanacetat, og blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Løsningen ble deretter fordelt mellom 10 ml vann og 15 ml ether, og lagene ble fraskilt. Det vandige lag ble avkjølt på et is-vannbad og ble surgjort med 1 ml 5 N saltsyre ved 0°C. Den surgjorte blanding ble ekstrahert to ganger med 40 ml porsjoner ethylacetat, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat. Løs-ningsmidlet ble fordampet under dannelse av et hvitt fast residuum som ble omkrystallisert fra 1:30 ethylether-hexan under dannelse av (la,2a,3a,4Z)-3-[(carboxymethyl)-thio]-2-hydroxy-4-tetradecylidencyclohexaneddiksyre som et hvitt pulver som smelter ved 124-127°C. <1>H NMR (CDC13) 6 5,28 (t, 1 H); 4,26 (d, 1 H); 3,29 (s, 6 H); 3,21-3,03 (dd, 2 H); 1,25 (s, 22 H); 0,88 (t, 3 H).

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel: hvori m er et helt tall fra 1 til 5; n er et helt tall fra 0 til 2; R er rettkjedet alkyl inneholdende fra 8 til 15 carbonatomer; Y er hydroxy eller -0-(lavere alkyl) og Z er hydroxy eller -0-(lavere alkyl), karakterisert ved at et epoxyd av formel: hvori m og R er som definert ovenfor, og Z<1> er -0-(lavere alkyl), omsettes med et mercaptoalkansyrederivat av formel: hvori n er som ovenfor angitt; Y' er -0-(lavere alkyl), i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en base, eventuelt etterfulgt - når Y' eller Z' er -0-(lavere alkyl) - av behandling med en sterk uorganisk base, etterfulgt av sur- gjøring med en sterk syre under dannelse av de forbindelser hvori Y eller Z er -0H.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (la,2P,3a,4 Z)-3-[(carboxymethyl)-thio]-2-hydroxy-4-tetra-decylidencyclohexaneddiksyre, karakterisert ved at ethyl-(la, 2(3,3p, 4z ) - 2,3-epoxy-4-tetradecylidencyclohexanacetat omsettes med ethyl-2-mercaptoacetat i nærvær av triethylamin, etterfulgt av behandling med kaliumhydroxyd og surgjøring med saltsyre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (la, 2|3,3a, 4Z) -3-[ ( 2-carboxyethyl) -thio] -2-hydroxy-4-tetra-decylidencyclohexaneddiksyre, karakterisert ved at ethyl-(la,2(3,3p, 4Z ) - 2,3-epoxy-4-tetradecylidencyclohexanacetat omsettes med ethyl-3-mercaptopropionat i nærvær av triethylamin, etterfulgt av behandling med kaliumhydroxyd og surgjøring med saltsyre.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (la,2a,3(3,4Z)-3-[( carboxymethyl) - thio ] - 2 -hydroxy- 4-tetra-decylidencyclohexanpropionsyre, karakterisert ved at methyl-(la,2a,3a,4Z)-2,3-epoxy-4-tetradecylidencyclohexanpropionat omsettes med methyl-2-mercaptoacetat i nærvær av triethylamin, etterfulgt av behandling med kaliumhydroxyd og deretter surgjøring med saltsyre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (la,2a,3P,4z)-3-[(2-carboxyethyl)-thio]-2-hydroxy-4-tetra-decylidencyclohexanpropionsyre, karakterisert ved at methyl-(la, 2a, 3a, 4Z.) - 2,3-epoxy-4-tetradecylidencyclohexanpropionat omsettes med methyl-3-mercaptopropionat i nærvær av triethylamin, etterfulgt av behandling med kaliumhydroxyd og surgjøring med saltsyre.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (la,20,3a,4z)-3-[(carboxymethyl)-thio]-2-hydroxy-4-tetra-decylidencyclohexanpropionsyre, karakterisert ved at methyl-(la,20,30,42)-2,3-epoxy-4-tetradecylidencyclohexanpropionat omsettes med methyl-2-mercaptoacetat i nærvær av triethylamin, etterfulgt av behandling med kaliumhydroxyd og surgjøring med saltsyre.
NO863388A 1985-08-23 1986-08-22 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyclohexansyrer. NO164533C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/768,769 US4622422A (en) 1985-08-23 1985-08-23 Cyclohexanealkanoic acids

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO863388D0 NO863388D0 (no) 1986-08-22
NO863388L NO863388L (no) 1987-02-24
NO164533B true NO164533B (no) 1990-07-09
NO164533C NO164533C (no) 1990-10-17

Family

ID=25083435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO863388A NO164533C (no) 1985-08-23 1986-08-22 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyclohexansyrer.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4622422A (no)
EP (1) EP0213547B1 (no)
JP (1) JPS6248663A (no)
KR (1) KR900002821B1 (no)
CN (1) CN1019195B (no)
AR (1) AR241179A1 (no)
AT (1) ATE59382T1 (no)
AU (1) AU605466B2 (no)
CA (1) CA1283250C (no)
DE (1) DE3676594D1 (no)
DK (1) DK401786A (no)
ES (1) ES2001573A6 (no)
FI (1) FI84263C (no)
GR (1) GR862164B (no)
HU (1) HU196744B (no)
IL (1) IL79770A0 (no)
NO (1) NO164533C (no)
NZ (1) NZ217249A (no)
PH (1) PH22129A (no)
PT (1) PT83238B (no)
ZA (1) ZA866216B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4748274A (en) * 1986-11-07 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-hydroxy-4-(substituted alkenyl)cyclohexanecarboxylic acids
US6863111B1 (en) 2000-10-03 2005-03-08 Tser-Wen Chou Positive engagement end stop for window covering systems
JP4746511B2 (ja) * 2006-10-23 2011-08-10 株式会社東芝 固体高分子型燃料電池システム

Also Published As

Publication number Publication date
AU605466B2 (en) 1991-01-17
EP0213547A1 (en) 1987-03-11
CN1019195B (zh) 1992-11-25
US4622422A (en) 1986-11-11
KR900002821B1 (ko) 1990-05-01
CN86105165A (zh) 1987-04-08
ZA866216B (en) 1987-03-25
FI863410A0 (fi) 1986-08-22
NZ217249A (en) 1989-11-28
PH22129A (en) 1988-06-01
PT83238A (en) 1986-09-01
NO863388D0 (no) 1986-08-22
PT83238B (pt) 1988-07-01
ES2001573A6 (es) 1988-06-01
NO863388L (no) 1987-02-24
FI84263C (fi) 1991-11-11
KR870002068A (ko) 1987-03-28
EP0213547B1 (en) 1990-12-27
FI863410A (fi) 1987-02-24
GR862164B (en) 1986-12-23
HUT43813A (en) 1987-12-28
JPS6248663A (ja) 1987-03-03
AR241179A1 (es) 1992-01-31
ATE59382T1 (de) 1991-01-15
AU6164786A (en) 1987-02-26
CA1283250C (en) 1991-04-16
NO164533C (no) 1990-10-17
DK401786A (da) 1987-02-24
HU196744B (en) 1989-01-30
IL79770A0 (en) 1986-11-30
DE3676594D1 (de) 1991-02-07
DK401786D0 (da) 1986-08-22
FI84263B (fi) 1991-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1999123A1 (de) Substituierte chromanol-derivate und ihre verwendung
CZ287168B6 (en) Process for preparing 13,14-dihydro-15(R)-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2 esters and intermediates for this preparation process
JPH0352458B2 (no)
NO865233L (no) Aromatiske tioetere.
KR840002306B1 (ko) 치환된 옥시란카복실산의 제조방법
JPS60500499A (ja) メバロノラクトン同族体とその誘導体、それらの製造法、それらを含む製薬学的組成物、及びその製薬剤としての使用法
CA2107150C (fr) Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
IE883092L (en) 3, 5-dihydroxy-6, 8-nonadienoic acids
NO164533B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyclohexansyrer.
US4576949A (en) Use of 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and 5,6-dihydropyrindines as leukotriene and lipoxygenase inhibitors and the novel 3-substituted compounds therein
LU86012A1 (fr) Nouveaux composes naphtaleniques,leur preparation et leur application comme medicaments
WO1997015546A1 (fr) Derives d&#39;acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
CA2868508A1 (en) Schweinfurthin analogues
FI78289C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bicyklo/3.2.0/heptan-6-onoximeterderivat.
CA1326675C (fr) Derives trieniques de structure chromenique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NO164017B (no) Analogifremgangsm te ved fremstilling av nye terapeutisk aktive bicyclo-(4.2.0)-octanderivater.
DK154214B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oxabicyclo-(3,3,0)octanderivater
NO167382B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-hydroxy-4-(substituerte alkenyl)cyklohexancarboxylsyrer.
DD299177A5 (de) Arylalkensaeurederivate als leukotrienantagonisten
US4456768A (en) Chemical synthesis
NO170800B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, fluorerte arachidonsyrederivater
NO166442B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 8-(lavere alkyl)-bicyclo-(4.2.0)-octanderivater.
US5663389A (en) 3,4-Dihydro-2-iodomethyl-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzopyrans
JPS6097976A (ja) ６Ｈ‐ジベンズ〔ｂ，ｆ〕チエピン化合物
Fried et al. Certain fluorine substituted PGI 2 compounds