JPS6097976A - ６Ｈ‐ジベンズ〔ｂ，ｆ〕チエピン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、有機化学の分野に於てジベンズチェピン誘導
体として分類される物質の新規かつ有用な組成物に関す
るものである。よシ詳細には、本発明は、主たる環系に
縮合した、５ないし６個の炭素原子からなる４番目の環
を有するジベンズ［ｂ、ｆ］チェピン類、例えばベンズ
（ｂ）インデノ［ｆ）チェピン類；そのような化合物の
製造方法；及び喘息のようなアレルギー状態を治療し、
制御するためにこれらの薬晴１を採用する方法；に関す
るものである。

従ってその構成上、本発明は以下の構造式（１６） を有することを特徴とするジベンズ［ｂ、ｆ〕チェピン
及びその薬学的に許容される塩の概念に基づくものとし
て記述される。

式中、ｎは１又は２であシ、 破線は任意の２重結合を表し、 ２はチオ、スルフィニル及びスルボニルがらなる群から
選ばれる構成員であり、Ｒ２，Ｒ３及びＲ９は同−又は
異なるもので、水素、ハロゲン、ニトロ、低級アルキル
、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級ア
ルキルアミノ、低級アルカノイル、水酸基、低級アルコ
オキシ、低級アシルオキシ、低級アルキルチオ、トリフ
ルオロメチルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級ア
ルキルスルホニル、トリフルオロメチルからなる群から
選ばれ、或はＲ２とＲ３は共同して二重結合に結合した
酸素を表し、 Ｒ１は以下の（ａ）　、　（ｂ）　；　（ｃ）からなる
群から選ばれる。

（ａ）５−テトラゾリル、５−テトラゾリルメチル、３
−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル
、４−ヒドロキシ−△３−ピロ式中ｍは０から４までの
整数でちり、Ｒ４は水酸基、低級アルコオキシ、Ｎ、Ｎ
−ジ低級アルキル−アミノ低級アルコオキシ、ヒドロキ
シ低級アルコオキシ、カルボキシ低級アルコオキシ、ア
ミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキ
ルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ
低級アルキルアミノ、カルボキサミド低級アルキルアミ
ノ、２−イミノ−３−メチルチアゾリジン；低級アシル
オキシ−低級アルコオキシ又は（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシからな
る群から選ばれる。

（ｂ）　−ＣＩＯ又は以下の構造式 を有するアルデヒドのプロドラッグ誘導体。

式中Ｒ６は水素、　低級アルキル、アリーノ呟水酸基、
低級アルコオキシ、低級アシルオキシ、アミノ又は低級
アルキルアミノからなる群から選ばれ、Ｙ及び２はそれ
ぞれ独立して（１９） 酸素、硫黄又はＮＲ，であり、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独
立して水素又は低級アルキルであり、そして鳥とＲ７と
は任意に一緒に結合して５−８員の環を形成することが
できる。

（ｃ）−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲａ。式中ｎはＯ−４であり
、Ｒ８は水素、低級アシル、低級アルキルアミノアシル
、低級アルキルカルボキシル、低級アルキルカルボキサ
ミド、低級アルキルカルボキサミドアシル、又は低級ア
シルキシ低級アルキルからなる群から選ばれる。

本文中で使用しているように、術語ハロゲンには塩素、
臭素、沃素及び弗素が含まれる。

術語低級アルキル、低級アシル及びアルコオキシが使用
されている時には、例えばメチル、エチル、イソプロピ
ル、ブチル、２，２−ジメチルプロピル、エトキシ、プ
ロポキシ及びインブトキシのような、アルキル、アシル
又はアルコオキシ部分に、■ないし５個の炭素原子を有
する直鎖及び分枝鎖のアルキル、低級アシル及びアルコ
オキシを含む。術語低級アル（２０） カッイルには、例えばホルミル、アセチル、プロパノイ
ル、ブチリル及び２，２−ジメチルプロパノイル等の１
ないし５個の炭素原子からなる直鎖及び分枝鎖のアルカ
ノイル基を含む。

本発明は、式Ｊａ、ｉｂ、）ｃのジベンズ［ｂ、ｆ：］
チェピン類がＰＧＦ、　ａ、ＰＧＧ、　。

ＰＧＨ２及びＴＸＡ２などの収縮性のプロスタグランジ
ンの作用を顕著に抑制するという発明者の発見に基づく
ものである。プロスタグランジンの拮抗剤及び生合成阻
害剤として作用する本発明のジベンズ［ｂ、ｆ］チェピ
ン類の使用は、プロスタグランジン及びプロスタグラン
ジン生合成中間体の過度の収縮作用が生じているアレル
ギー性喘息のような種々のアレルギー状態の治療に新し
い方法を提供する。

例えばＰＧＦ、（ｔ、　ＰＧＧ、、　ＴＸＡ、及びＰＧ
Ｈ２等のプロスタグランジンは気管支筋肉の強力な収縮
剤であシ、人間の喘息はＰＧＦ、、の気管支収縮作用に
対し特に鋭敏であることが良く知られている。収縮プロ
スタグランジンの収縮作用に対する本発明のジベンゾ〔
ｂ、ｆ〕チェピンの拮抗作用は、標準的な薬理学的手法
を用い、試験管内及び生体内に於て確認されている。従
って本発明のジベンズ［ｂ、ｆ〕チェピン類は、人間及
び温血動物に於ける喘息のようなアレルキー状態の治療
及び制御を意図した、薬学的組成物中の必須の活性成分
として、投薬単位型に採用することを意図している。

本発明のジベンズ［ｂ、ｆ〕チェピン誘導体は、熟練し
た専問家が利用し得るどのような方法によっても製造す
ることが可能である。

そのような−例を図式■に示す。

図式■ （２３） 水酸化カリウム等の強塩基の存在下５−メルカプトイン
ダンを４−カルボキシー２−ヨードフェニル酢酸と反応
させるとインダニルチオフェニル酢酸化合物が得られる
。

このインダニルチオフェニル酢酸化合物を（１）トリフ
ルオロ酢酸及び（２）無水トリフルオロ酢酸で処理する
と環化する。１１−オキソ化合物の１１−ヒドロキシ化
合物への還元は、水素化ホウ素ナトリウムなどの常法の
還元剤によって行う。

１１−オキソ化合物は水酸化ナトリウム及びヒドラジン
水和物を用いる処理によって化合物２．３．１０．１１
−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ（ｂ）インデノ（５，６
−ｆ）−チェピン−７−カルボン酸へと変換される。

硫酸などの強酸で処理して１１−ヒドロキシ化合物を脱
水させると、化合物２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔
ｂ〕インデノ［５，６−ｆ　］チェピン、−７−カルボ
ン酸が得られる。

温和な酸化条件下でのこのカルボン酸の酸（２４） 化Ｆｉ５−オキシド化合物を与え、激しい条件下では５
．５−ジオキシド化合物を与える。

このカルボン酸は以下に詳細に記すように種々の誘導体
に変換される。

図式■に示した反応に加え、本発明の化合物は図式■に
示した方法によって製造することが可能である。

図式■ ■ 図式■ 図式■ Ｏ ３−シアノ−１０，１１−ジヒドロベンズ［ｂ。

ｆ〕チェピン（化合物ＸＸ■、　ヨーロッパ特許出願、
第１１，０６７号参照）をジクロロメチ（２７） ルメチルエーテルと反応させると６−ホルミル−及び８
−ホルミル−３−シアノ化合物が得られる。

このホルミル化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元す
ると６−ヒドロキシメチル及び８−ヒドロキシメチル化
合物が得られる。

６−又は８−ヒドロキシメチル化合物の臭素化は三臭化
リンを用いる処理によって行う。

６−又は８−ブロモメチル化合物をジエチルマロネート
及び水素化ナトリウムと反応させ、次いで（１）加熱、
（２）加水分解、（３）環化させると図示したオキソ−
テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズ〔ｂ〕インデノチェピン化
合物が得られる。

１−オキソ基の還元は例えば水素化ホウ素ナトリウムの
ような還元剤を用いて行い、生成物として（田ヒドロキ
シ誘導体が得られる。

次いでこれらの化合物を更に誘導体化し及び／或は各々
の対掌体へと分割する。

上述した治療作用に加えて、本発明のカル（２８） ボン酸誘導体は、他の種々に置換した、治療上有用な式
■ａ、Ｉｂ又はＩｃのジベンズ［ｂ、ｆ：］チェピン類
の調製のための貴重な中間体として有用である。例えば
式１．．Ｉｂ又はＩｃのカルボン酸はチオニルハライド
、好ましくは塩化チオニルで処理することによシ相当す
る酸ハライド、好ましくは酸クロリドに容易に変換され
る。次いで生成したへロカルポニルジベンズ〔ｂ、ｆ〕
チェピン（つまシ式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃのクロロカルボ
ニル化合物）を、種々の良く知られた試薬で処理するこ
とによって所望するエステル及びアミド誘導体に変換す
る。

例えば式Ｉａ、ｉｂ又はＩｃのクロロカルボニル化合物
は以下のように処理することが可能である。

（、）　例えばメタノール、エタノール、２−プロパツ
ール、ブタノール及び２−ブタノール等の低級アルカノ
ールとの処理によシ相当する低級アルキルエステルを与
える。

（ｂ）　アンモニアでの処理により、相当するカルボキ
サミドを形成する。

（ｃ）　例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピル
アミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン等のＮ−低
級アルキルアミン、又は例えばジメチルアミン、ジエチ
ルアミン、ジプロピルアミン及びジブチルアミン等のＮ
、Ｎ−ジ低級アルキルアミンとの反応により、相当する
Ｎ−低級アルキルカルボキサミド、又はＮ、Ｎ−ジ低級
アルキルカルボキサミドを与える。

（司　例えばメタンスルホンアミド、エタンスルホンア
ミド、プロパンスルホンアミド、ブタンスルホンアミド
等の低級アルキルスルホンアミドとの反応によシ相当す
るＮ−低級アルキルスルホニル力ルホキサミドを与える
。

（ｅ）２−イミノ−３−メチルチアゾリジンとの反応に
より相当する（３−メチル−２−チアゾリジニリデン）
カルボキサミドを与える。

（ｆ）　例えばエチレングリコール、トリメチレングリ
コール及び１．４−ブタンジオール等の低級アルキルジ
オールとの反応によシ相当するヒドロキシ低級アルキル
エステルを与える。

（ｇ）　例えばＮ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ
、Ｎ−ジエチルエタノールアミン、３−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノプロパン−１−オール及び４−Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルアミノブタン−１−オール等のＮ、Ｎ−ジ低級アルキ
ルアミノ低級アルカノールとの反応により、相当するＮ
、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステルを与
える。

（ｈ）　例えばグリシン、アラニン、バリン等のアミノ
酸との反応により、相当するＮ−カルボキシ低級アルキ
ルカルボキサミドを与える。

（ｉ）　例えばヒドロキシ酢酸、３−ヒドロキシ酪酸及
びβ−ヒドロキシプロピオン酸等の（３１） ヒドロキシ低級アルカノイン酸のアルカリ金属塩との反
応により、相当するカルボキシ低級アルキルエステルを
与える。

５−オキシド又は５，５−ジオキシド基の形成（例えば
本発明のスルフィニル又はスルホニル化合物の調製）は
、酸化反応を制御する技術を用いて行うのが便利である
。例えば、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃのカルボン酸誘導体を酢
酸のような酸性溶媒の存在下、過酸化水素で、又はｍ−
クロロ過安息香酸のような過酸等の有機過酸化物で、段
階的に酸化して相当するスルフィニル誘導体、式■ａ、
■ｂ又ＦｉＩ　ｃ　。

及びスルホニル誘導体、式）ａ、Ｊｂ又はＩＣを形成し
うる。酸化体と還元体のモル比によって生成物中の硫黄
の酸化レベルが決定される。例えば１：１０モル比によ
り主としてスルフィニル誘導体が形成されるが、酸化体
が２ないし３モル過剰であると、主としてスルホニル誘
導体が生成する。

上述したように、新規ジベンス［ｂ、ｆｌ（３２） チェピンの薬学的に許容される塩もまた本発明の範囲内
に含まれる。薬学的に許容される塩という術語には薬学
的に許容される無毒の酸及び塩基に由来する塩、例えば
アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩のようなア
ルカリ金属塩、マグネシウム塩やカルシウム塩などのア
ルカリ士金属塩、トリメチルアミン、ジメチルアミン及
びトリエタノールアミン等のモノ−、ジー及びトリ低級
アルキル又は低級アルカノイルアミンに由来するアミン
塩のような有機塩基の塩、ピペリジン、メチルピペリジ
ン、ピペラジン及びモルホリン等のへテロ環アミンに由
来する塩、塩酸、硫酸、酒石酸、プロピオン酸のような
薬学的に許容される酸に由来する塩が含まれる。

式Ｉａ、ｉｂ、■ｃのジベンズ［ｂ、ｆｌチェピンは、
ＰＧＦ２ａ　のようなプロスタグランジン、又はプロス
タグランジンの生合成中間体の過剰の好ましからざる収
縮活性が寄与している人間及び温血動物の病気の治療及
び予防に有用である。上記の化合物は特に喘息のような
アレルギー状態の治療及び制御に有用である。

式■ａ、Ｊｂ及び／或はＩＣの化合物の予防的及び治療
的な投薬量は治療すべき病気の性質及び病状、及び式■
ａ、■ｂ、Ｉｃの特定の化合物、及びその投与方法によ
って変化する。一般に投薬量の範囲は、体重１１■１日
に０．２■から１００■である。

本発明の薬学的組成物は、活性成分としての式■ａ、ｉ
ｂ及び／或はＩｃの化合物からなるが、薬学的に許容さ
れる担体及び任意の他の治療用の成分を含有することも
可能である。組成物としては、経口、直腸部、眼部、肺
部、鼻部、皮膚部、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静
脈）投与に適した組成物が含まれる。種々の場合の最適
の投与方法は患者の病状、病気の種類、及び活性成分の
性質に依存する。投与する薬剤は単位投薬型にし、薬学
業界に於て良く知られている手法を用いて調製するのが
都合が良い。

静脈中投与用の組成物を採用する場合、体重１　％当９
１日につき式Ｉａ、■ｂ又はＩＣの化合物を０．２から
１０ｍｇ（好ましくは１から８■）投与するのが適量で
ある。経口用組成物を採用する場合、適量範囲は体重Ｉ
Ｋｆ当９当日１日き式）ａ、■ｂ又はＩＣの化合物１な
いし５０■であシ、好ましい範囲は１０ないし４０■／
　Ｋ９である。

喘息の治療の場合の経口投与及び吸入に適した本発明の
薬学的組成物は予め決められた量の活性成分を含有する
カプセル、カシェ−又は錠剤のような分割した単位とし
て、粉末又は粒剤として、又は水溶液、非水溶液、水中
に油を懸濁した乳化液、又は油中に水を懸濁した乳化液
、中の浴液又は懸濁液として提供される。このような組
成物は、薬学領域で用いられているいかなる方法によっ
ても調製することが可能であるが、その場合これらすべ
ての方法には１ないしそれ以上の必要な成（３５） 分を構成する担体と活性成分を混合するという段階が含
まれる。一般に、組成物は活性成分と液体の担体又は細
かく砕いた固体の担体又はその両者と均一に、良く混合
し、次いでもし必要ならば製品を所望する型にすること
によって調製される。例えば、錠剤は場合によシ加える
工ないしそれ以上の付属成分と共に圧縮又は成型するこ
とによシ調製される。

圧縮した錠剤は、粉末又は粒剤のような自由に流動し得
る型にした活性成分を、任意に結合剤、潤滑剤、不活性
稀釈剤、表面活性剤、分散剤と混合してから、適当な機
械で圧縮することにより調製する。成型した錠剤は、不
活性な液体稀釈剤でしめらせた粉末化した化合物の混合
物を適当な機械で成型することによシ調製する。錠剤は
５ＱＴｎｇから５００■の活性成分を含有し、カシェ−
又はカプセルは５０■から５００■の活性成分を含有す
ることが望ましい。

本出願人によって意図された本発明を実行（３６） するための最善の方法は以下の実施例に示しておる。し
かしこれらの実施例は特許請求の範囲で記述した部分を
除き何らの制限を加えることを意図したものではない。

実施例１ ４−カルボキシ−２−（５−インダニルチオ）アルゴン
下で５０％水酸化カリウム水溶液（５旧Ｉ）に５−メル
カプトインダン（３０，Ｏｆ、０．２モル）及び銅粉末
（：ｕ、３ｙ　）を加える。次いで機械的に攪拌しなか
ら４−カルボキシ−２−ヨードフェニル酢酸（３８，２
ｓ　ｔ　。

０．１２５モル）を加え、この反応混合物を３時間攪拌
、還流する（油浴上、１４０−１４５℃）。

この混合物を氷水（８００，ｄ　）でうすめ、濾過し、
Ｆ液を活性炭で処理し、再渥過する。このアルカリ性溶
液を酸性にすると固型物が沈澱するので、集め、水で良
く洗い、フィルター上で水を切る。この固型物をヘキサ
ン中（２００ｍ１）で攪拌してメルカプトインダンを除
き、再びＦ遇すると３３．５５９の固型物が得られる。

生成物を酢酸から再結晶すると融点２２５−２２８℃と
なる。

Ｃｌ８ＨＩ６０４８に対する分析値： 計算値：　Ｃ６５，８４Ｈ４，９１Ｓ　９．７６実測値
：　Ｃ６５，６４Ｈ４，９７Ｓ　９．７０実施例２ １１−オキソ−２，３，１０，１１−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−ベンゾ［ｂ）インデノ（５，６−ｆ　）チェ４−カ
ルボキシ−２−（５−インダノイルチオ）フェニル酢酸
（３３，５５？　、０．１０２モル）をトリフルオロ酢
酸（２００ｍ／　）に加え、これにゆつくシ攪拌しなが
ら無水トリフルオロ酢酸（２０（Ｗ　）を加える。室温
で４８時間攪拌した後、反応混合物をゆっくりと氷上（
２００２）に注ぎ、生成したスラリーを約１ｔにうすめ
、次いで粗生成物を集める。乾燥後アセトニトリル中に
懸濁し、４５分間攪拌し、再濾過し、乾燥すると２４．
９５９　得られる。

この化合物をジメチルホルムアミド／アセトニトリルか
ら再結晶化すると融点２７５−２７７℃（分解）となる
。

Ｃｌ８ＨＩ４０３８　に対する分析値：計算値：　Ｃ６
９，６８Ｈ４，５５Ｓ　１０．３２実測値：　Ｃ６９，
４０Ｈ４，６２Ｓ　１０．５２実施例３ １１−ヒドロキシ−２，３，１０，１１−テトラヒドロ
−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［５，６’−ｆ　］］１
１−オキソー２３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−
ベンゾ〔ｂ〕インデノ［５，６−ｆ　］］チェピンー７
−カルボン酸　２４．７５９　、　０．０７９８モル）
を水（４９５ｉｄ　）に懸濁し、攪拌しながら５Ｎ水酸
化ナトリウム（１７，６ｍｇ　）を加える。

生成したナトリウム塩の懸濁液を１ｔづつの水酸化ホウ
素ナトリウム（９，１０ｆ　、０．２４モル）で処理し
、この混合物を室温で一晩攪拌する。

次いでこの混合物を６Ｎ塩酸で注意しながら（３９） 酸性化する（発泡する）。酸性化が完了したら、この混
合物を２０分間攪拌し、固型物を集め、水で良く洗い、
乾燥すると２４．４４９となる。

この酸のアンモニウム塩を熱水から結晶化し、塩を酸性
化することにより標題化合物、融点２０２−２０３℃（
分解）、が得られる。

Ｃｌ８ＨＩ６０３Ｓ　に対する分析値：計算値：Ｃ６９
，２１Ｈ５，１６Ｓ１０．２６実測値：　Ｃ６９，５２
Ｈ５，３３Ｓ　１０．１４実施例４ ２、　ａ　−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ１
１−ヒドロキシ−２，３，１０，１１−テトラヒドロ−
ＩＨ−ベンゾ［ｂ〕インデノ［５，６−ｆ　］］チェピ
ンー７−カルボン酸１１．３ｒ、３６．２ミリモル）を
酢酸中（２２５ｍ　）に懸濁し、油浴上で１１５℃に加
熱する。濃硫酸（２２，５ｍ’）を細い流れになるよう
にして加える。この懸濁液を油浴上１時間加熱し、次い
で冷却する。

（４０） 粗生成物を沢去し、メタノールで洗うと１０．１４２得
られる。

大量の沸騰している酢酸中にこの固型物を溶かしてｐ過
、次いでＰ液を少量に濃縮することにより標題化合物を
精製する。この標題化合物は融点２６８−２７１℃　（
分解）である。

Ｃｌ８ＨＩ４０２８　に対する分析値：計算値：　Ｃ７
３，４４Ｈ４，７９Ｓ　１０．８９実測値：　Ｃ７３，
２３Ｈ５，０１Ｓ　１０．７８標題化合物のエチルエス
テルの融点は １０３−１０４℃である。

実施例５ ２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ（ｂｌインデノ［ｓ、
　６−　ｔ　〕〕チェピンー７−カルボン酸５５−ジオ
キシド ２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［５，
６−ｆ〕チェピン−７−カルボン酸（２，９Ｍ　、１０
．１ミリモル）をトリフルオロ酢酸（６０ｍ）に懸濁し
、攪拌しなから０−５℃に於て５０％の過酸化水素を少
しづつ加えて処理する。５−オキシド、次いで５，５−
オキシドの生成を薄層クロマトグラフィーで追跡するこ
とが可能である。

注意：スルホンは、スルホキシド及び出発物質からカン
タム（Ｑｕａｎｔｕｍ　）　シリカゲルプレート上、１
００　：　１０　：　１　トルエン／ジオキサン／酢酸
により展開することによって識別し得る。出発物質は、
同じ溶媒混合物で展゛開したイーストマンシリカゲルシ
ート上でスルホキシド及びスルホンと識別される。スル
ホキシド及びスルホンは異った感じで螢光を発する。

標題化合物に変換するには約１．８−の５０−過酸化水
素を套装とする。この溶液を約２５艷に濃縮し水（Ｌｏ
ｏ−）の中に注ぐ。水層をデカントして粘着性の沈澱物
から分離する。熱酢酸中で攪拌するとこの沈澱物は結晶
化し、１．６１８９の粗生成物が得られる。これを熱酢
酸から再結晶化すると標題化合物１．２３２、融点２９
８−３０１℃　（分解）、が得られる。

Ｃｌ８ＨＩ４０４．３　に対する分析値：計算値：　Ｃ
６６，２４Ｈ４，３２Ｓ　９．８２実測値：　Ｃ６６，
２１Ｈ４，４９Ｓ　９．７７実施例６ ２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［５，
６−ｆ〕チェピン−７−カルホン酸５一実施例５の方法
を繰シ返し、但し等量の１／２よシや＼少なめの５０％
過酸化水素を使うことにより標題の化合物が得られる。

実施例７ ５−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ
［５，６−ｆ　］チェピン−７−イル）テ段階Ａ　：　
２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ（ｂｌインデノ［５，
６−ｆ〕チェピン−７ ２、３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノＣ５，
６−ｆ　］］チェピンー７−カルボン酸　６．００？　
、２０．４ミリモル）と塩化チオニル（４３） （２４ｍＪの混合物を３０分かけてゆっくりと加熱して
還流温度に上げ、更に３０分間還流させる。過剰の塩化
チオニルを溜去し、残渣をヘンゼンで２回蒸発させる。

粗酸塩化物を乾燥エーテル（１５０ｍ／　）中に懸濁し
、乾燥エーテル中の濃アンモニア溶液を攪拌しながらゆ
っくりと加える。この混合物中にアンモニアを１時間通
気し、固型物を集める。この固型物をアンモニアメタノ
ール（３０ｍ）の溶液中に懸濁し、再流過すると４．６
６９（７８％）の標題化合物が極めて不溶性の固体とし
て得られる。

段階Ｂ：２，３−ジヒドローＩＨ−ベンゾ［ｂ’１イン
デノ［５，６−ｆ　）チェピン−７ピリジン（４３，５
ｍ　）中の段階Ａからの粗アミド（４，３４９、１４，
８ミリモル）を冷却しなからゆつくシと無水トリフルオ
ロ酢酸（８，７ｍ／　）で処理する。この混合物を室温
で１時間攪拌し、次いで氷（４００９）及び濃塩酸（５
０ｍ）（４４） の混合液中に注ぐ。生成物をエーテルで抽出し、エーテ
ル抽出液を水、次いで１０％の炭酸ナトリウムで、最後
に飽和食塩水で洗う。

乾燥後（ＭｇＳ　０４　）　、この溶液を蒸発させると
褐色の固型物（３，２２′ｉ）が得られる。この生成物
を、トルエンを溶媒としてメルクシリカゲル上でクロマ
トグラフィーを行い精製すると２．４５ｇの標題化合物
が得られる。融点１４２−１４３℃　（アセトニトリル
から）。

Ｃ，８Ｈ，３ＮＳに対する分析値： 計算値：　Ｃ７８，５Ｌ　Ｈ４，７６Ｎ　５．０９ＳＬ
１．６４ 実測値：　Ｃ７８，３６Ｈ４，７１Ｎ　５．３０Ｓ１１
．２７ 段階Ｃ：５−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕
インデノ［５，６−ｆ　］チェビジメチルホルムアミド
（ａｌ、ｓｉ　）中の２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ
［ｂ］インデノ〔５゜６−ｆ〕チェピン−７−カルポニ
トリル（２，１０９，７，６２５ミリモル）溶液をアル
ゴン雰囲気下で攪拌しながら還流（油浴、１７０−１８
０℃）しておき、ナトリウムアジド（７４３ｍグ、１１
．４４ミリモル）と塩化アンモニウム（６１２■、１１
．４４ミリモル）の混合物で処理する。１時間後に等量
のナトリウムアジド及び塩化アンモニウムを加え、次い
で３０分間隔でナトリウムアジド（２４７■、３．８１
ミリモル）と塩化アンモニウム（２０４Ｔｎ？、３９１
ミリモル）の混合物を７回加える。更に１時間加熱した
後、反応混合物を冷却し、次いで水（１５０＋＋＋６）
でうすめ酸性化する。塩化メチレン（２５０ｍＡ　）で
抽出する。この塩化メチレン浴液を水（ＩＱＱｍ／　）
と５Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｔｄ）の混合物で抽出し
、更に水で洗った後、水性抽出液を合せ、酸性化すると
１．５５５２の標題化合物が得られる。

塩化メチレン溶液を処理すると８３２ｍ１の未反応のニ
トリルが得られるので、これを回収して反応に用いると
更に４２６■の生成物が得られる。

従って５−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕イ
ンデノ［５，６−ｆ］チェピン−２−イル）テトラゾー
ルの合計収量はｉ、ｃｉｓｔ　（ｓｉ％）である。この
テトラゾールを５０％メタノール水に懸濁し、十分量の
水酸化アンモニウムを加えて固型物を溶解させ、活性炭
で処理、次いで濾過を酢酸で酸性化することにより精製
する。こうして精製した化合物は、融点２３８−２４０
℃（分解）である。

ｃ、８　ＨＩ４　Ｎ４　Ｓ　に対する分析値：計算値：
　Ｃ６７，９０Ｈ４，４３Ｎ　１７．６Ｏ８１０，０９ 実測値：　Ｃ６７，７５Ｈ４，７６Ｎ　１７．４８Ｓ１
０．１４ 実施例８ ５−（２，３−ジヒドロ−５−オキシド−ＩＨ−ベンゾ
（ｂｌインデノ［５，６−ｆ　］チェピン酢酸（４０ｍ
ｇ）中の５−（２，３−ジヒドロ（４７） −ＩＨ−ヘンゾ〔ｂ〕インデノ［５，６−ｆ〕チェピン
−７−イル）テトラゾール（ｘ、ｏａ９ｆｔ。

３．２７ミリモル）の懸濁液を、７０℃に於て攪拌しな
がらゆっくりと酢酸中の５０％過酸化水素（２−当９６
８■）で処理する。７．２−の酸化剤を添加した後、ｔ
ｌｃで検出し得る出発物質は殆んど残っていない。この
混合物を冷却し、固型物を集める。熱メタノール（２２
ｒｎｌ）中に懸濁、攪拌し、熱いうちに濾過することに
よって精製すると標題化合物、７８１１ｎｇ（７１％）
、ＩＴＬｐ、２７３℃扮解）が得られる。

Ｃ，８Ｈ，４Ｎ、Ｏ８に対する分析値：計算値：　Ｃ６
４，６５Ｈ４，２２Ｎ　１６．７５８９．５９ 実測値：Ｃ６４，８１Ｈ４，２６Ｎ　１６．６６８９．
５５ 実施例９ ５−（２，３，−ジヒドロ−５，５−ジオキシド−ＩＨ
−ベンゾ（ｂ、ｆｌチェピン−７−イル）−テトラゾー
ル （４８） 実施例８の方法を繰り返し、但し２倍量よりや＼多めの
５０％過酸化水素を使用することにより標題化合物が得
られる。

実施例１０ ２、３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ
〕インデノ［５，６−ｆ］チェピン−７−カ１１−オキ
ソ−２，３，１０，１１−テトラヒドロ−ＬＨ−ベンゾ
（ｂ）インデノ［５，６−ｆ　］］チェピンー７−カル
ボン酸　１０．Ｏｆ　、３４ミリモル）、８５％水酸化
カリウム（７，５９）、１００％ヒドラジン水和物（５
−）及びジエチレングリコール（２ＱＱｍ　）の混合物
を、窒素下、油浴中で２２５℃に４時間加熱する。反応
液を冷却し、水でうすめ、６Ｎ塩酸により酸性にする。

固型物を濾過して集め、フィルター上で乾燥後、酢酸エ
チル（５０Ｗｔ）とメタノール（１０ｍ）の混合液中で
懸濁、攪拌する。粗生成物を集め乾燥する（　９．４７
？　）。

ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの混合液から
この粗生成物を再結晶化することによシ、約７０％の収
率で分析的に純粋な標題化合物が得られる。融点２６４
℃（分解）。

Ｃｌ８ＨＩ６（ｈｓ　に対する分析値：計算値：　Ｃ７
２，９４Ｈ５，４４Ｓ　１０．８２実測値：　Ｃ７２，
８２Ｈ５，５ＯＳ　１０．８８実施例１１ ２、３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ［ｂ
〕インデノ［５，６−ｆ　、：ｌチェピン−７一カ段階
Ａ：メチル２．３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−
ベンゾ〔ｂ〕インデノ［５，６−ｆ］チェピン−７−カ
ルボン酸の調 製 濃硫酸を含むメタノール（２ｏｏｍｚ　）中の粗２、３
．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕イン
デノ（５，６−ｆ）チェピン−７−カルボン酸（８，２
７６ｆ、２８ミリモル）の懸濁液を２０時間攪拌しなが
ら還流する。この懸濁液を蒸発させ、水を加え、生成物
をクロロホルムで抽出する。粗エステルをクロマトグラ
フィー（２５ｏｙのメルクシリカゲル、１：１ヘキサン
／塩化メチレンで溶出）により精製する。標題化合物の
融点は１１０−１１１℃（アセトニトリルから）である
。

Ｃ＋ｏＨ＋ａＯｔＳ　の分析値： 計算値：　Ｃ７３，９２Ｈ５，８４Ｓ　１０．３３実測
値：　Ｃ７３，５２Ｈ６，１７８９，９’１段階Ｂ＝メ
チル２．３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンツ
〔ｂ〕インデノ［５，６−ｆ］チェピン−７−カルボン
酸５− オキシドの調製 塩化メチレン（２００ｍＡ　）中のメチル２，３゜１０
．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズ（ｂ〕インデノ［
５，６−ｆ　）チェピン−７−カルボキシレート（３，
０５ｒ　、９．８４ミリモル）の懸濁液を冷却浴中０−
５℃で攪拌し、８５％のｍ−クロロ過安息香酸（２，０
０？　、９．８５ミリモル）を１時間の間に少しづつ加
える。室温で３０分間攪拌後、更に塩化メチレンを加え
ると透（５１） 明な液が得られるので、次いで水酸化カルシウム（４ｇ
）を加える。この懸濁液を２５分間攪拌し、濾過し、蒸
発させる。粗生成物をクロマトグラフィー（メルクシリ
カゲル、１：４酢酸エチル／トルエンで溶出）で精製す
ると、２．１２１４（６６％）の標題化合物、融点１５
０−１５４℃（アセトニトリルから）、が得られる。

Ｃ＋ｏＨ＋ａ０３Ｓ　に対する分析値：計算値：　Ｃ６
９，９１Ｈ５，５６Ｓ　９．８２実測値：　Ｃ６９，９
６Ｈ５，７ＯＳ　１０．１３段階Ｃ：　２．３．１０．
１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ（ｂＩ］インデノ（
’５．６−ｆ）チェピン−７−カルボン酸５−オキシ ドの調製 メチル２．３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベン
ゾ〔ｂ〕インデノ［５，６，−、ｆ　］］チェピンー７
−カルボキシレート５オキシド（２，０Ｏｒ。

６．１３ミリモル）を、　水（８−）とエタノール（４
０ｆｎｔ）の混合液中の８５％水酸化カリ（５２） ラム溶液（８０８７Ｙ、　１２．２６ミリモル）に室温
で加える。１時間後、溶液を渥過し、１５−に濃縮し、
塩酸でｐＨ２にする。生成物を集め、水で洗い、乾燥し
く最終的には１０５℃１０．００５トール）、融点２９
０−２９４℃（分解）の化合物１．５５ｒ　（８１％）
を得る。

ＣｕＨ１ａ０３Ｓ　に対する分析値： 計算値：　Ｃ６９，２１Ｈ５，１６Ｓ　１０．２６実測
値：　Ｃ６９，１３Ｈ５，１７Ｓ　１０．３１実施例１
２ ２、３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ（ｂ
ｌインデノ（５，６−ｆ）チェピン−７一カ段階Ａ：メ
チル２．３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ
［ｂｌインデノ［：　５．６−ｆ〕チェピン−７−カル
ホン酸５，５ −ジオキシド 実施例１１２段階Ｂの方法を繰り返し、但し２等量より
少し多めのｍ−クロロ過安息香酸と相当する多めの水酸
化カルシウムを用いることにより標題化合物が得られる
。

段階Ｂ　：　２．３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ
−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［５，６−ｆｌチェピン−７−
カルホン酸５，５−ジオ キシド 実施例１１２段階Ｃの方法を繰り返し、但しメチル２．
３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕イ
ンデノ［５，６−ｆ　）チェピン−７−カルボキシレー
ト５−オキシドの代りにメチル２．３．１０．１１−テ
トラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［５，６’−
ｆ］チェピン−７−カルボキシレート５，５−ジオキシ
ドを用いると、標題化合物が得られる。

実施例１３ ３−シアノ−６−ホルミル−１ｏ、ｉｔ−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ、ｆ］チェピン及び３−シアノ−８−ホルミル
−１０，１１−ジヒドロジベンゾ燥した１、２−ジクロ
ロエタン（３２５ｍ　）中の３−シアノ−１０，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン（３２，０９，０
，１３５モル）の溶液を攪拌し、アルゴン下、冷却（水
浴）しながら無水塩化アルミニウム（３７，８９，０，
２８３モル）を加える。５分径１，２−ジクロロエタン
（１３５ｍ　）中のジクロロメチルメチルエーテル（１
７，０８ｒ、　０．１４８５モル）の宕液を３０分間に
わたってゆつくシと加え、反応液を水浴中で更に３０分
間攪拌し、次いで氷水（５００−）中に注ぐ。この混合
物をよくふシ、有機層を分離する。水層を２００ｒｎ！
、の１，２−ジクロロエタンで抽出し、有機層を合せ、
水（２×２５０ｍ７！　）で洗い、乾燥（ＭｇＳ　０４
　）　、蒸発させる。２種の標題化合物が約５．４（ｎ
ｍｒによる）である混合物からなる粗生成物２６．６５
　ｆ（７４，５％）が得られる。

この固形物を熱酢酸エチル（１３５ｍ　）に懸濁し、数
時間放置した後、固形物を集める。

アセトニトリルからこの固形物を再結晶化すると、純粋
な３−シアノ−６−ホルミル−１０，１１−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ、ｆｌチェピン、（５５） 融点１６８−９℃、　がうす黄色のプリズム結晶として
得られる。ｎｍｒ　（ＣＤＣｆ！３　）　１０．７　（
ｓ。

ＣＨＯ）。

Ｃ，６Ｈ，、Ｎｏ　Ｓに対する分析値：計算値：　Ｃ７
２，４３Ｈ４，１８Ｎ　５．２８８１２．０８ 実測値：　Ｃ７２，２６Ｈ４，１８Ｎ　５．２７８１１
．９６ 母液からの残渣を集め、塩化メチレンを溶媒とするメル
クシリカゲルのクロマトグラフィーによシ予備的に精製
する。６−及び８−ホルミル誘導体の混合物を、ウォー
タースプレバック（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　Ｐａｋ　
）　５００　装置を用いた高速液体クロマトグラフィー
（溶媒、塩化メチレン）によシ分離する。８−ホルミル
誘導体の方が速く動き、２回サイクルすることによシ完
全に分離することができる。

３−シア、ノー８−ホルミル−１０，１１−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ、ｆ］チェピンはアセトニトリルから無色針状
晶として結晶化する。融点（５６） １’３３−１３４℃。ｎｍｒ　（ＣＤＣ／、　）　９．
９０　（ｓ、　ＣＨＯ）。

Ｃ，６Ｈ，、ＮＯ８に対する分析値： 計算値：　Ｃ７２，４３Ｈ４，１８Ｎ　５．２８ｇ１２
．０８ 実測値：　Ｃ７２，５９Ｈ４，２４Ｎ　５．３１８１１
．８６ 実施例１４ エチル３−（７−ジアツー１０．１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ、ｆ］チェピン−４−イル）−３−シアノ−６−
ホルミル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チ
ェピン（３，７１？。

１４ミリモル）、マロン酸ジエチル（２，２８５９，１
４，３ミリモル）、酢酸（８４■、１．４ミリモル）、
ピペリジン（１１９■、１．４ミリモル）及びベンゼン
（１４０ｍ／　）をディーンスタークトラップを備えた
容器中、２４時間加熱還流する。更に６４ｒｎｇのマロ
ン酸ジエチルを加え、１０時間還流を続ける。真空中ベ
ンゼンを溜去し、残渣を塩化メチレン（７，５ｍｊ　）
に溶かす。この溶液を水で洗い、乾燥（Ｍｇｓｏ、）、
蒸発させるとゴム状物質が得られるが、これはすぐ結晶
化する。６．５２１　？　（理論値５．７５’）。

この粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー（ワット
マンシリカゲル／塩化メチレン）で精製すると、９６％
の収率に相当する回収物が得られる。融点９６−９８℃
。

Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、　Ｓに対する分析値：計算値：　Ｃ
６７，７９Ｈ５，１９Ｎ　３．４４８　７．８７ 実測値：　Ｃ６７，６９ＩＩ５．３９　Ｎ　３．４２Ｓ
８．０８ 実施例１５ エチル３−（７−ジアツー１０．１１−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ、ｆｌチェピン−２−イル）−前項の実施例中の
３−シアノ−６−ホルミル−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ、ｆｌチェピンの代りに３−シアノ−８−ホル
ミル−１０，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン
を用いると、クロマトグラフィー（ワットマンシリカゲ
ル／塩化メチレン中の５％酢酸エチル）によって精製後
７７％の収率で標題化合物が得られる。酢酸エチル／イ
ソプロピルエーテルから再結すると融点は１３２−１３
３℃となる。

Ｃｔ３Ｈｚ１Ｎ　０４　Ｓに対する分析値：計算値：　
Ｃ６７，７９Ｈ５，１９Ｎ　３．４４８　７．８７ 実測値：　Ｃ６７，８４Ｈ５，３５Ｎ　３．３９８　７
．６５ 実施例１６ エチル３−（７−ジアツー１０．１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ、ｆ］チェピン−２−イル）−２−−Ｔ−トキシ
カルボニルプロバノエートエタノール（１３０ｍ　）中
のエチル３−（７−ジアツー１０．１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ。

ｆ〕チェピン−２−イル）−２−エトキシカルボニルプ
ロペノエート（４，２４９？、　１０．４４ミリモル）
の懸濁液を水素化ホウ素ナトリウム（５９） （３９７■、１０．４４ミリモル）で処理する。この反
応混合液を反応が完了するまで室温で攪拌しく約２時間
）、次いで酢酸を用いて注意しながら酸性化する。溶媒
を溜去し、残渣を水と塩化メチレン間で分配する。有機
層を飽和食塩水で洗った後、蒸発させると油状物質（４
，１２５９，９６％）が得られる。粗生成物をショート
パス蒸溜（オーブン温度２３０℃１０．０５トール）す
ることによシ純粋な標題化合物が得られる。

Ｃ，３Ｈ，Ｎｏ、８に対する分析値： 計算値：　Ｃ６７，４６Ｈ５，６６Ｎ　３．４３８　７
．８３ 実測値：　Ｃ６７，７５Ｈ５，９０Ｎ　３．４６８　７
．６７ 実施例１７ エチル３−（７−ジアツー１０．１１−ジヒドロジベン
ゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−４−イル）−２−エトキシ力ル
ポニルプロバノエート前項の実施例中のエチル３−（７
−シアノ（６０） −１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｆ〕チェピン−
２−イル）−２−エトキシカルボニルプロペノエートの
代シに粗エチル３−　（７−ジアツー１０．１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−４−イル）−２−エ
トキシカルボニルプロペノエートを用いると、メルクシ
リカゲル（９（１）のクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン中の３％の酢酸エチルで溶出）の後で、６９％の収率
で、融点８１−８３℃の標題化合物が得られる。

Ｃ，３Ｈ，３ＮＯ４Ｓに対する分析値 計算値：　Ｃ６７，４６Ｈ５，６６Ｎ　３．４３８　７
．８３ 実測値：　Ｃ６７，４６Ｈ５，７６Ｎ　３．２９８　７
．７８ 実施例１８ ３−シアノ−６−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン及び３−シアノ−８−
ヒドロキシメチル−１０，１１メタノール（２，５ｍｔ
　）及びジメチルホルムアミド（２，５ｍ　）中の３−
シアノ−６−ホルミル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ、ｆ］チェピン及び３−シアノ−８−ホルミル−１
０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、＋］チェピンの混合
物（実施例１３より）（５：４の割合）（２３６■、０
．８９ミリモル）中に、窒素下で水素化ホウ素ナトリウ
ム（４２■、１．１ミリモル）を少しづつ加える。室温
で１時間攪拌した後、反応液をゆっくり氷上に注ぐ。沈
澱物をｐ去し、空気乾燥すると２種類の標題化合物が定
量的に得られるので、これを薄層クロマトグラフィー（
トルエン／酢酸エチル：　７／３　）で分離する。極性
の少ない化合物は３−シアノ−６−ヒドロキシメチル−
１０゜１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン、融
点１５０℃であり、よシ極性の強い化合物は３−シアノ
−８−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロジベン
ゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン、融点１２２℃である。

実施例１９ ３−シアノ−８−ブロモメチル−１０，１１−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ、ｆ）チェピン エーテル（７−）中の３−シアノ−８−ヒドロキシメチ
ル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｆ〕チェピン
（５００〜、１．８７ミリモル）の懸濁液に三臭化リン
（０，２ｍ　）を加える。

この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで氷上に注ぎ、
エーテル（ａｘ５０ｍ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、蒸発させると５８１７Ｙ　（９５％）の３−シアノ
−８−ブロモメチル−１０゜１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ、ｆｌチェピンが油として得られる。

実施例２０ ３−シアノ−６−プロモメチルー１０．１１−ジヒドロ
ジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン ３−シアノ−８−ブロモメチル−１０，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピンについて前述したように、
標題化合物が３−シアノ−６−ヒトロキシメチルー１０
．１１−ジヒドロ（６３） ジベンゾ（ｂ、ｆ〕チェピンから９５％の収率で得られ
る。

実施例２１ エチル３−（７−ジアツー１０．１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ、ｆ］チェピン−２−イル）−乾燥したジメチル
ホルムアミド（３−）中の、油中０５０％水素化ナトリ
ウム（２２０■。

４．５８ミリモル）懸濁液にマロン酸ジエチル（０，６
Ｍ、４．５ミリモル）を窒素下で加える。

この混合物を室温で３０分間攪拌し、乾燥したジメチル
ホルムアミド（３−）中の３−シアノ−６−プロモメチ
ル〜１０．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｆ〕チェピン
（０，３７７ｆ？、０．８ミリモル）の溶液に滴加する
。この反応液を室温で一晩攪拌した後、氷上に注ぎ、塩
化メチレン（３ｘ５０＊）で抽出する。有機層を乾燥し
く　Ｎａ、５ｏ４）　、蒸発乾固する。粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（イーメルクシリカゲノ呟塩化メ
チレンで溶出）で精製す（６４） ると１２■（２５％）の純粋な標題化合物が得られる。

実施例２２ エチル３−（７−ジアツー１０．１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ、ｆ］チェピン−７−イル）−エチル３−（７−
ジアツー１０．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｆ］チェ
ピン−２−イル）−２−エトキシカルボニルプロパノエ
ートト同じ経路によシ、３−シアノ−８−ブロモメチル
−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｆ）チェピンを
出発物質として標題化合物が２５優の収率で得られる。

実施例２３ エチル３−（７−ジアツー１０．１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ、ｆ］チェピン−２−イル）ジエチル３−（７−
ジアツー１０．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｆ］チェ
ピン−２−イル）−２−エトキシ力ルポニルプ口パノエ
ート（４，０２５ｆ、　４．８４ミリモル）、水（３５
４■。

１９．７ミリモル）、塩化ナトリウム（５７６〜）及び
ジメチルスルホキシド（１００−）の混合物を、アルゴ
ン下、油浴中（２００−２０５℃）で３時間加熱する。

反応物を冷却し、塩化メチレンでうすめ、水（ａ　ｘ　
１００＋ｄ　）で抽出し、次いで乾燥しくＭｇ５０４）
、蒸発させて油（３，２２３ｆ、　９７％）とする。こ
の粗生成物をショートハス蒸溜（オーブン温度２００℃
１０．０５トール）することによシ純粋な標題化合物が
得られる。

Ｃ２ｏＨ，９Ｎｏ、Ｓに対する分析値：計算値：　Ｃ７
１，１９Ｈ５，６８Ｎ　４．１５８　９．５０ 実測ｃｍ　：　Ｃ７１，１８Ｈ５，９１Ｎ　４．１０Ｓ
　９．４７ 実施例２４ エチル３−（７−ジアツー１０．１１−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ、ｆ）チェピン−４−イル）プロパノエート 前項の実施例中のエチル３−（７−シアツー　ｉｏ、　
ｉｔ−ジヒドロジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−２−イル
）−２−エトキシカルボニルプロパノエートの代りに、
等量のエチル３−（７−ジアツー１０．１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ、ｆｌチェピン−４−イル）−２−エトキ
シカルボニルプロパノエートを用いると標題化合物が９
７％の収率で得られる。この化合物をショートパス蒸溜
（オーブン温度１９０℃１０．０５　トール）によシ精
製すると融点６１−６２℃となる。

Ｃ２ｏＨ１ｏＮＯ２Ｓに対する分析： 計算値：　Ｃ７１，１９Ｈ５，６８Ｎ　４．１５８　９
．５０ 実測値：　Ｃ７１，１３Ｈ５，８０Ｎ　４．０９Ｓ　９
．４２ 実施例２５ ８−（２−カルボキシエチル）　−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ、ｆ〕チェピン−３−力エチル３−（７
−ジアツー１０．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｆ〕チ
ェピン−２−イル）−プロパノエート（１，５Ｏｆ、　
４．４５ミリモル）、エタノール（１５ｍ）及び４０％
水酸化カリウム溶液（１５ｍ）を、アルゴン下攪拌しな
がら２４時間還流する。この混合物を水でうすめ、塩酸
で酸性化し、酢酸エチル（５〇−十２　Ｘ　２５　ｍｌ
）で抽出する。抽出物を水、次いで飽和食塩水で洗い、
乾燥しく　Ｍｇ８０４　）、蒸発させる。粗生成物を酢
酸から再結すると標題化合物１．２７９　（８７％）、
融点２３３−２３５℃が得られる。

Ｃｌ８Ｈ１６０４８に対する分析 計算値：　Ｃ６５，８４Ｈ４，９１Ｓ　９．７６実測値
：　Ｃ６５，６１Ｈ４，７７Ｓ　９．５３実施例２６ ６−（２−カルホキジエチル）　−１０，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−３−力前述の実施例２
５中のエチル３−（７−ジアツー１０．１１−ジヒドロ
ジベンゾ［ｂ、ｆ）チェピン−２−イル）−プロパノエ
ートを、等量のエチル３−（７−ジアツー１０．１１−
ジヒドロジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−４−イル）−プ
ロパノエートで置換すると標題化合物が収率８８％で得
られる。酢酸から再結すると融点２６５−２７０℃とな
る。

Ｃｌ８ＨＩＩ１０４８　に対する分析：計算値：　Ｃ６
５，８４Ｈ４，７１Ｓ　９．７６実測値：　Ｃ６５，６
８Ｈ５，０２Ｓ　９．４８実施例２７ メチル１−オキソ−２，３，９，１０−テトラヒドロ−
ＬＨ−ベンズ（ｂ）インデノ［５，４−ｆ］チェピン−
６−カルボキシレート ６−（２−カルボキシエチル）　−１０，１１−ジヒド
ロジベンズ（ｂ、ｆ〕チェピン−３−カルボン酸（３２
８■、１ミリモル）を塩化チオニル（６−）で処理し、
２時間加熱還流した後、真空下で過剰の塩化チオニルを
除去する。残渣を１，２−ジクロロエタンに溶解し、溶
媒を溜去すると最後の微量の塩化チオニルが除去される
。１，２−ジクロロエタン（５ｒｎｔ）に溶かしたこの
粗酸塩化物を０−５℃に於て、１．２−ジクロロエタン
（２−）中の無水塩化アルミニウム（１００７ｆｆ＠、
　０．７５ミリモル）で処理する。氷浴中この混合物を
２時間攪拌し、次いでメタノール（４−）で処理する。

この混合物を水浴中５分間、次いで、室温で３０分、最
後に５０℃で３０分間攪拌する。酢酸エチル（２０−）
を加え、２Ｎ塩酸（２×６−）、水（６−）、Ｎナトリ
ウム（２Ｘ６−）及び最後に水（６−）で洗う。乾燥後
（ＭｇＳＯ４）、この酢酸エチル溶液を乾燥させると２
９１ｍ？の粗生成物が得られるので、これをカラムクロ
マトグラフィー（１０２メルクシリカゲル、塩化メチレ
ン中の３％の酢酸エチルで溶出）により精製すると２２
８■（７０％）の固形物、融点１５６（５８℃　が得ら
れる。

アセトニトリルから再結するとプリズム晶の純粋な標題
化合物が得られ、その融点は１６０−１．６１℃　であ
る。

実施例２８ メチル１−オキソ−２，３，１１，１２−テトラヒドロ
−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［４，５−ｆ　〕〕チェ
ピンー８−カルボキシレートびメチル３−オキソ−２，
３，１０，１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズ〔ｂ〕イ
ンデノ［５，６−ｆ　］チェピロー（２−カルホキジエ
チル）　−１０，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｆ〕チ
ェピン−３−カルホン酸の代りに等量の８午（２−カル
ボキシエチル）　−１０，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ
、ｆ〕チェピン−３−カルボン酸を用いて実施例２７の
方法を繰り返すと、標題の２種の化合物が得られる。こ
れをカラムクロマトグラフィー（メルク、シリカゲル、
塩化メチレン中の３％の酢酸エチルで溶出）により分離
する。最初（Ｃ溶出されるケトエステルはメチル１−オ
キソ−２，３，１１，１２−テトラヒドロ−ＩＨ−ベン
ズ［ｂ）インデノ（４，５−ｆ　’］（７１） チェピン−８−カルボキシレート、融点１６２℃（３３
％）であシ、第２の化合物はメチル３−オキソ−２，３
，１０，１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズ〔ｂ〕イン
デノ［５，６−ｆ〕チェピン−７−カルボキシレート、
融点２１８−２２０℃（２０％）である。

実施例２９ １−オキソ−２，３，９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−
ベンズ［ｂ）インデノ［５，４−ｆ］チェピン−６−カ
ルボン酸 水（６０ｍ）中の８５％水酸化カリウム（６，５９９）
溶液をエタノール（３２５ｔｄ　）とジオキサン（３２
，５ｍ１）でうすめる。

上述の溶ｉ　４．１−にメチル１−オキソ−２゜３、９
．１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズ〔ｂ〕インデノ［
５，４−ｆ　］チェピン−６−カルボキシレート（１６
０■、０．５ミリモル）を加え、この混合物をアルゴン
下、室温で８時間攪拌する。水（２−）を加え、次いで
１０％塩酸（０，３ｍ／　）を加えて標題化合物１２６
■（８１％）（７２） を沈澱させる。融点２９８−３０２℃（分解）。

実施例３０ １−オキソ−２，３，１１，１２−テトラヒドロ−ＩＨ
−ベンズ〔ｂ〕インデノ［４，５−ｆ：］］チェピンー
８−カルボン 酸チル１−オキソ−２，３，９，１０−テトラヒドロ−
ＩＨ−ベンズ〔ｂ〕インデノ［５，４−ｆ〕チェピン−
６−カルボキシレートの代シに、等量のメチル１−オキ
ソ−２，３，１１，１２−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズ
［ｂ）インデノＣ４，５−ｆ〕チェピン−８−カルボキ
シレートを用いて実施例２９の方法を繰り返すと、７９
％の収率で標題化合物が得られる。融点２６７−２７０
℃（分解）。

実施例３１ ３−オキソ−２，３，１０，１１−テトラヒドロ−ＩＨ
−ベンズ〔ｂ〕インデノ［５，６−ｆ’Ｊチェピメチル
１−オキソ−２，３，９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−
ベンズＣＬ、ｌインデノ（５，４−ｆ　］チェピン−６
−カルボン酸の代りに、等量のメチル３−オキソ−２，
３，１０，１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズ〔ｂ〕イ
ンデノ［５，６−ｆ］チェピン−７−カルボキシレート
を用い、実施例２９の方法を繰シ返すと標題の化合物が
得られる。

実施例３２ （（１）−１−ヒドロキシ−２，３，９，１０−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［５，４−ｆ］水
（６０ｍｇ）中の１−オキソ−２，３，９，１０−テト
ラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ〔５，４−ｆ）
チェピン−６−カルボン酸（３，１０２，１０ミリモル
）の懸濁液を攪拌しながらＩＮ水酸化ナトリウム溶液（
１０ｍｇ）を加える。１５分間攪拌した後、混合物に少
しづつ水素化ホウ素ナトリウム（０，９５ｔ、２５ミリ
モル）を加えて処理し、室温で一晩攪拌する。

１０％塩酸によりこの混合物を注意して酸性化するとラ
セミ体の標題化合物が沈澱するので、ｐ過により集め水
で良く洗う。

実施例３３ （（１）−１−ヒドロキシ−２，３，１１，１２−テト
ラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［４，５−ｔ　
）チェピン−８−カルホン酸 実施例３２の１−オキソ−２，３，９，１０−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−ベンゾ［ｂｌインデノ−〔５゜４−ｆ〕チ
ェピン−６−カルボン酸の代りに、等量の１−オキソ−
２，３，１１，１２−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ
〕インデノ［４，５−ｆ］チェピン−８−カルボン酸を
用いると標題化合物が得られる。

実施例３４ （→−３−ヒドロキシー２．３．１０．１１−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ（５，６−ｆ　）チ
ェピン−７−カルホン酸 実施例３２の１−オキ７−２．３．９．１０−７　トラ
ヒドロ−ＩＨ−ベンゾ［ｂ）インデノ−〔５゜４−ｆ〕
チェピン−６−カルボン酸の代シに、等量の３−オキソ
−２，３，１０，１１−テトラヒト（７５） ローＩＨ−ベンゾ［ｂ）インデノ［５，６−ｆ　、：１
チェピン−７−カルホン酸を用いると標題化合物が得ら
れる。

実施例３５ （（１）−１α−ヒドロキシ−４α−オキシド−２゜３
、９．１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデ
ノ［５，４−ｆ　］］チェピンー６−カルボン酸び（（
１）−１β−ヒドロキシ−４α−オキシド−２，３，９
，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［
５，４−ｆ］チェピン−６一カ段階Ａ：メチルｌ−ヒド
ロキシ−２，３，９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベン
ゾ〔ｂ〕イ ンデノ［５，４−ｆ］チェピン−６− メタノール（３（１）中の（→−１−ヒドロキシー２．
３．９．１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕イン
デノ［５，４−ｆ〕チェピン−ローカルホン酸（３，１
０ｆ、１０ミリモル）の懸濁液を室温に於て攪拌しなが
ら過剰のエーテル（７６） 性ジアゾメタンで少しずつ処理する。反応の完了は、更
にジアゾメタンを加えても窒素ガスの発生が起らないこ
とによって示され、また薄層クロマトグラフィーによっ
て確認される。溶媒を蒸発させると標題化合物が得られ
る。〔注意：別の調製方法はメチル１−オキソ−２，３
，９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｌ、）イン
デノ（５，４−ｆ）チェピン−６−カルボキシレートを
還元するものである〕。

段階Ｂ：メチル（乃−１α−ヒドロキシ−４α−オキシ
ド−２，３，９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾＣ
ｂ）インデノ〔５゜４−ｆ〕チェピン−６−カルボキシ レート及びメチル（（１）−１β−ヒドロキシ−４α−
オキシド−２，３，９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベ
ンゾ〔ｂ〕イ ンデノ［５，４−ｆ］チェピン−６− カルボキシレートの調製 塩化メチレン（７０ｍ）中のメチル（（１）−１＝ヒド
ロキシ−２，３，９，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕インデノ（：　５．４−　ｆ　）チェピン−６
−カルボキシレート（１，４０ｙ、４ミリモル）を、０
−５℃で８５％ｍ−クロロ過安息香酸（２，１３ｒ　、
４．２ミリモル）を少しづつ加えて処理する。２時間攪
拌した後、水酸化カルシウム（４，２５９）を加え、更
に２０分経過後に溶液を濾過する。溶媒を溜去するとジ
アステレオマーの混合物が得られるので、カラムクロマ
トグラフィーによって個々の標題化合物に分離する。

段階Ｃ１：（→−１α−ヒドロキシー４α−オキシド−
２，３，９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕
インデノ［５，６−ｆ　］実施例２９中のメチル１−オ
キソ−２，３，９゜１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ
［ｂｌインデノ［５，４−ｆ　、：ｌチェピン−６−カ
ルボキシレートの代りに等量のメチル（（１）−１α−
ヒドロキシ−４α−オキシド−２，３，９，１０−テト
ラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［５，４−ｆ〕
チェピン−６−カルボキシレートを用いると標題化合物
が得られる。

段階Ｃｉｉ：（（１）−１β−ヒドロキシ−４α−オキ
シド−２，３，９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ
〔ｂ〕インデノ［５，４−ｆ　）チェピン−６−カルボ
ン酸の調製 実施例２９中のメチル１−オキソ−２，３，９゜１０−
テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［５，４−
ｆ］チェピン−６−カルボキシレートの代りに、等量の
メチル（→−１β−ヒドロキシー４α−オキシド−２，
３，９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕イン
デノＣ５，４−ｆ〕チェピン−６−カルボキシレートを
用いることにより段階ｃ１　からの生成物のジアステレ
オマーが得られる。

実施例３６ （（１）−１α−ヒドロキシ−６α−オキシド−２゜３
、１１．１２−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾＣｂ）イン
デノ（４，５−ｆｊチェピン−８−カルボン酸及び（カ
ー１β−ヒドロキシ−６α−オキ（７９） シト−２，３，１１，１２−テトラヒドロ−ＩＨ−ベン
ゾ〔ｂ〕インデノ［４，５−ｆ　］］チェピンー８−カ
ルホン 酸施例３５２段階Ａの（（１）−１−ヒドロキシ−２，
３，９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕イン
デノ［５，４−ｆ　］チェピン−６−カルボン酸の代り
に、等量の（刀−１−ヒドロキシ−２，３，１１，１２
−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［４，５
−ｆ　］］チェピンー８−カルボンを用い、段階ｓ、ｃ
ｉ、ｃｌｌの工程を行うと標題の化合物のジアステレオ
マーが得られる。

実施例３７ （刀−３α−ヒドロキシ−５α−オキシド−４３、１０
，１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾＣｂｌインデノ［
５，６−ｆ］チェピン−７−カルボン酸及び（（１）−
３β−ヒドロキシ−５α−オキシド−２，３，ｅ　１０
．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［
５，６−ｆ　：］］チェピンー７−カルボン 酸８０） 実施例３５の段階Ａの１−ヒドロキシ−２゜３、９．１
０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ［ｂ）インデノ［５，
４−ｆ　］チェピン−６−カルボン酸の代りに、等量の
（（１）−３−ヒドロキシ−２゜３、１０．１１−テト
ラヒドロ−ＩＨ−ベンゾＣｂ）インデノ［５，６−ｆ　
’：ｌチェピンー７−カルボン酸を用い、段階ｇ、ｃＢ
及びｃｌｌの工程を行うことによシ標題化合物が得られ
る。

実施例３８ ４−オキシド−１−オキソ−２，３，９，１０−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−ベンゾ［ｂ）インデノ〔５，４−ｆ］チ
ェピン−６−カルボン酸 段階Ａ：メチル４−オキシドー１−オキソ−２、３，９
，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ（ｂ）インデノ［
５，４−ｆｌチェピン−６−カルボキシレートの調製 塩化メチレン（５−）中のメチル１−オキソ−２，３，
９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ
［５，４−ｆ　］チェピン−６−カルボキシレート（１
６■、０．０５ミリモル）の溶液にｍ−クロロ過安息香
酸（８５％）（１０■、０．０５ミリモル）を水浴中、
攪拌しながら加える。反応混液の温度を１０℃にまで上
げ、薄層クロマトグラフィーで反応の進行を追跡する。

酸化を完了させるためには極く微量の過酸を添加する。

水酸化カルシウム（２５■）を加え、１５分間攪拌した
後に沢過し、蒸発させると標題化合物が固体、融点２２
７−２２９℃（分解）として得られる。

段階Ｂ：４−オキシドー１−オキソ−２，３，９゜１０
−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ 〔ｂ〕インデノ［５，４−ｆ　］チェピン実施例２９の
メチル１−オキソ−２，３，９，１０−テトラヒドロ−
ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ（５，４−ｆ　）チェピン
−６−カルボン酸の代りに、等量のメチル４−オキシド
−１−オキソ−２，３，９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ
−ベンゾ［ｂ）インデノ〔５，４−ｆ〕チェピン−６−
カルボン酸を用いることにより、標題化合物が得られる
。

実施例３９ ６−オキシド−１−オキソ−２，３，１１，１２−テト
ラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ〔４゜５−ｆ〕
チェピン−８−カルボン酸 実施例３８２段階Ａのメチル１−オキソ−２、３，９，
１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ（ｂｌインデノ［５
；４−ｆ］チェピン−６−カルボン酸の代りに、等量の
メチル１−オキソ−２＋３、１１．１２−テトラヒドロ
−ＩＨ−ベンゾ［ｂｌインデノ［４，５−ｆ　］］チェ
ピンー８−カルボンを用い、この実施例の段階Ｂの工程
を行うことによって標題化合物が得られる。

実施例４０ ５−オキシド−３−オキソ−２，３，１０，１１−テト
ラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ〔５゜６−ｆ〕
チェピン−７−カルボン酸 実施例３８１段階Ａのメチル１−オキソ−２、３，９，
１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ（ｂ）インデノ［５
，４−ｆ：］チェピン−６−カルボ（８３） キシレートの代シに、等量のメチル３−オキソ−２，３
，９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ［ｂ）インデ
ノ［５，４−ｆｌチェピン−６−カルボキシレートを用
い、この実施例の段階Ｂの工程を行うことによシ標題化
合物が得られる。

実施例４１ ２、３．１１．１２−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ
〕インデノ［４，５−ｆ　］］チェピンー８−カルボン 酸−オキソ−２，３，１１，１２−テトラヒドロ−ＩＨ
−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［４，５−ｆ］チェピン−８−
カルホンｅ　（５０ｍ？、０．１６　ミリモル）を、ア
ルゴン下、３／４時間にわたって酢酸（４ｍ）、濃塩酸
（０，３ｍ　）及びアマルガム化した一入こけ状〃の亜
鉛（２２０■）の還流している混合液に少しづつ添加す
る。更に３時間還流きせると、全ての過酸は消失する。

この反応混合液を涙過し、少答量に濃縮し、少量の水で
うすめると４３■の標題化合物が（８４） 得られる。

ジアゾメタンでこの酸をエステル化すると融点８８℃の
メチルエステルが得られる。

実施例４２ ２、３．９．１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ（ｂ）
インデノ［５，４−ｆ〕チェピン−６−カルボン酸 実施例４１の１−オキソ−２，３，１１，１２−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ〔４゜５−ｆ〕チ
ェピン−８−カルボン酸の代りに、等量の１−オキソ−
２，３，９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕
インデノ［５，４−ｆ）チェピン−ローカルホン酸を用
い、３時間でなく９時間加熱還流することによシ、標題
化合物が得られる。

生成物のメチルエステルの融点は７７℃で　）ある。

プロスタグランジン及びその生合成中間体による好まし
からざる過度の収縮作用によって特徴づけられた人間及
び温血動物の病状、特に喘息を治療し、制御するための
本特許中で開示した新規オキサチェピンの使用に関し、
前述した実施例中で本発明を説明してきたが、尚業界に
精通した人々にとっては、慢性的な肺の障害の病気（例
えば喘息）に於ける収縮プロスタグランジンの関与に加
えて、プロスタグランジンが他のアレルギー状態のみな
らず炎症、下痢、高血圧、アンギナ、血小板凝集、脳痙
縮、未熟児流産、月経不順に何らかの役割を果している
ということが認識されるであろう。更に本発明のオキサ
チェピン類は強力なＴＸＡ、の生合成阻害剤であシ、血
小板凝集を阻害し、アテローム性動脈硬化症や心筋梗塞
のような病気に有用である。本文中で開示し特許請求し
たオキサチェピンを、そのような病気の治療及び制御に
応用することは本出願人によって開示された発明と明ら
かに等価のものであり、本発明の範囲内に含まれるもの
と考えられる。

不整が存在する化合物については、ラセミ体、及びそれ
らの分割した光学活性体の両方共本発明に含まれる。

出願人がその発明とみなし、本文中で特許出願している
主題については、特に前述した特許請求の範囲内で指摘
し特許請求しである。

出　願　人　：　メルク　フロスト　カナダインコーポ
レーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■、構造式 を有するジベンズ［ｂ、ｆ〕チェピン類からなる群から
   選ばれた化合物及びその薬学的に許容される塩 〔式中、ｎは１又は２であり、 破線は任意の２重結合を表し、 ２はチオ、スルフィニル及びスルホニルからなる群から
   選ばれる構成員であシ、 Ｒ２、Ｒ３及びＲ９は同−又は異なるもので、水素、ハ
   ロゲン、ニトロ、低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アル
   キルアミノ、Ｎ、　Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級ア
   ルカノイル、水酸基、低級アルコオキシ、低級アシルオ
   キシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチルチオ、低
   級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、ト
   リフルオロメチルからなる群から選ばれ、或はＲ２とＲ
   ３は共同して二重結合に結合した酸素を表し、Ｒ１は以
   下の（ａ）　、　（ｂ）　；　（ｅ）からなる群から選
   ばれる： （式中、ｍは０から４までの整数であシ、Ｒ４は水酸基
   、低級アルコオキシ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル−アミノ
   低級アルコオキシ、ヒドロキシ低級アルコオキシ、カル
   ボキシ低級アルコオキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルア
   ミノ、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルス
   ルホニルアミノ、カルボキシ低級アルキルアミノ、カル
   ボキサミド低級アルキルアミノ、２−イミノ−３−メチ
   ルチアゾリジン；低級アシルオキシ−低級アルコオキシ
   又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
   −４−イル）メトキシからなる群から選ばれる） （ｂ）　−ＣＨｏ又は構造式 を有するアルデヒドのプロドラッグ誘導体。 （式中、Ｒ６は水素、低級アルキル、アリール、水酸基
   、低級アルコオキシ、低級アシルオキシ、アミノ又は低
   級アルキルアミノからなる群から選ばれ、Ｙ及び２はそ
   れぞれ独立して酸素、硫黄又は 服であシ、鳥とＲ７はそれぞれ独立し て水素又は低級アルキルであり、或は−緒に結合して５
   −８員の猿を形成する）（ｃ）　（ｃＨｔ）ｍ　”’ａ
   　（式中、ｎは０−４であり、Ｒ８は水素、低級アシル
   、低級アルキルアミノアシル、低級アルキルカルボキシ
   ル、低級アルキルカルボキサミド、低級アルキルカルボ
   キサミドアシル、又は低級アシルオキシ低級アルキルか
   らなる群から選ばれる）〕。 ２、　エチル　２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕
   インデノ［５，６−ｆｌチェピン−７−カルボキシレー
   訃、 ２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［５，
   ６−ｆ　］］チェピンー７−カルボン酸（３） ２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ［ｂ〕インデノ［５，
   ６−ｆ］チェピン−７−カルボン酸５−オキシド、 ５−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ
   ［５，６−ｆ：］チェピン−７−イル）テトラゾール、 ２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［５，
   ６−ｆ・］チェピン−７−カルボキサミ　ド、 ５−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ［ｂ）インデノ
   （ｓ、　６−　ｔ　）チェピン−７−イル）テトラゾー
   ル、 ５−（２，３−ジヒドロ−５−オキシド−ＩＨ−ベンゾ
   ［ｂ）インデノ［５，６−ｆ　］チェピン−７−イル）
   テトラシーツ呟 ５−　（２，３−ジヒドロ−５，５−ジオキシド−ＩＨ
   −ベンゾ［ｂ）インデノ（５，６−ｆ　）チェピン−７
   −イル）テトラゾール、 ２、３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ
   〕インデノ（５，６−ｆ）チェピン−７−（４） カルボン酸、 ２、３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ
   〕インデノ［５，６−ｆ］チェピン−７−カルボン酸−
   ５−オキシド、 メチル　２．３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベ
   ンゾ〔ｂ〕インデノ（５，６−ｆ）チェピン−７−カル
   ボキシレート、 メチル　２．３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベ
   ンゾ〔ｂ〕インデノ（５，６−”　ｆ　：）チェピン−
   ７−カルボキシレート　５−オキシド、２、３．１０．
   １１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ［ｂ）インデノ［５
   ，６−ｆ〕チェピン−７−カルボン酸　５，５−ジオキ
   シド、 メチル　２．３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベ
   ンゾ〔ｂ〕インデノ［５，６−ｆ］チェピン−７−カル
   ボキシレート、５，５−ジオキシド、 メチル　１−オキソ−２，３，９，１０−テトラヒドロ
   −ＩＨ−ベンズ〔ｂ〕インデノ［５，４−ｆ］チェピン
   −６−カルボキシレート、メチル　１−オキソ−２，３
   ，１１，１２−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズ〔ｂ〕イン
   デノ［、４，５−ｆ〕チェピン−８−カルホキレート、
   メチル　３−オキソ−２，３，１０，１１−テトラヒド
   ロ−ＩＨ−ベンズ〔ｂ〕インデノ〔５，６−ｆ〕チェピ
   ン−７−カルホキレート、１−オキソ−２，３，９，１
   ０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンズ〔ｂ〕インデノ（５，
   ４−ｆ）チェピン−６−カルボン酸、 １−オキソ−２，３，１１，１２−テトラヒドロ−ＩＨ
   −ベンズ〔ｂ〕インデノ（４，５−ｆ）チェピン−８−
   カルボン酸、 ３−オキソ−２，３，１０，１１−テトラヒドロ−ＩＨ
   −ベンズ（ｂｌインデノ［５，６−ｆ］チェピン−７−
   カルボン酸、 （→−１−ヒドロキシー２．３．９．１０−テトラヒド
   ロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［５，４−ｆ〕チェピ
   ン−６−カルボン酸、 （→−１−ヒドロキシー２．３．１１．１２−テトラヒ
   ドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ〔４，５−ｆ］チェ
   ピン−８−カルボン酸、 （（１）−３−ヒドロキシ−２，３，１０，１１−テト
   ラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ〔５，６−ｆ）
   チェピン−７−カルボン酸、 （→−１α−ヒドロキシー４α−オキシド−２、３，９
   ，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ（
   ５，４−ｆ）チェピン−６−カルボン酸、 （（１）−１β−ヒドロキシ−４α−オキシド−２、３
   ，９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ（ｂ）インデ
   ノ［５，４−ｆ〕チェピン−６−カルボン酸、 メチル　１−ヒドロキシ−２，３，９，１０−テトラヒ
   ドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ〔５１４−ｆ〕チェ
   ピン−６−カルボキシレート、メチル　（カー１α−ヒ
   ドロキシ−４α−オキシド−２，３，９，１０−テトラ
   ヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［５，４−ｆ］チ
   ェピン−６−カルボキシレート、 メチル　（→−１β−ヒドロキシー４α−オキシド−２
   ，３，９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕イ
   ンデノ［５，４−ｆ］チェピン−６−カルボキシレート
   、 （→−１α−ヒドロキシー４α−オキシド−２、３，９
   ，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［
   ：５．６−ｆ〕チェピン−ローカルホン酸、 （→−１β−ヒドロキシー４α−オキシド−２、３，９
   ，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ヘンゾ〔ｂ〕インデノ［
   Ｉ５，４−ｆ］チェピン−６−カルボン酸、 （（１）−１α−ヒドロキシ−６α−オキシド−２、３
   ，１１，１２−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ（ｂ〕イン
   デノ［４，５−ｆ　］］チェピンー８−カルボン酸 （（１）−１β−ヒドロキシ−６α−オキシド−２、３
   ，１１，１２−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕イン
   デノ［：４，５−ｆ、：ｌチェピン−８−カルボン酸、 （→−３α−ヒドロキシー５α−オキシド−２、３，１
   ０，１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ
   ［５，６−ｆ：］］チェピンー７−カルボン酸 （（１）−３β−ヒドロキシ−５α−オキシド−２、３
   ，９，１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデ
   ノ［５，６−ｆ］チェピン−７−カルボン酸、 ４−オキシド−１−オキソ−２，３，１０，１１−テト
   ラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ［ｂｌインデン［５，４−ｆ〕
   チェピン−６−カルボン酸、メチル　４−オキシド−１
   −オキソ−２，３゜９．１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベ
   ンゾ〔ｂ〕インデノ［５，４−ｆ　）チェピン−６−カ
   ルボキシレート、 ６−オキシド−１−オキソ−２，３，１１，１２−テト
   ラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ［４，５−ｆ］
   チェピン−８−カルボン酸、５−オキシド−３−オキソ
   −２，３，１０，１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔
   ｂ〕インデノ［５，６−ｆ　］］チェピンー７−カルボ
   ン酸メチル　２．３．１１．１２−テトラヒドロ−１Ｈ
   〜ベンツ〔ｂ〕インデノ［４，５−ｆ］チェピン−８−
   カルボキシレート、 ２、３．１１．１２−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ［ｂ
   〕インデノ［：４．５−ｆ〕チェピン−８−カルボン酸
   、 メチル　２．３．９．１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベン
   ゾ［ｂ’Ｊインデノ［５，４−ｆ］チェピン−６−カル
   ボキシレート、 ２、３．９．１０−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕
   インデノ［４，５−ｆ　］チェピン−６−カルボキシレ
   ート、 である特許請求の範囲第１項記載の化合物れる特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｚがチオであシ、Ｒ２とＲ８が水素であシ、Ｒ，が
   ５−テトラゾリル及び−Ｌ　Ｒ４からなる群から選ばれ
   る特許請求の範囲第１項）己載の化合物。 ５、Ｒ１が５−テトラゾリルである特許請求の範囲第４
   項記載の化合物。 ６．５−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンズ〔ｂ〕イン
   デノ［５，６−ｆ　］チェピン〜７−イル）−テトラゾ
   ールである特許請求の範項の化合物。 ８、　メチル　１−オキソ−２，３，９，１０−テトラ
   ヒドロ−ＩＨ−ベンズ［ｂ）インデノ〔５，４−ｆ］チ
   ェピン−６−カルボキシレートである特許請求の範囲第
   ７項記載の化合物。 ９、　２，３，１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベン
   ズ［ｂ〕インデノ［５，６−ｆ〕チェピン−７−カルホ
   ン酸である特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １０、メチル　１−オキソ−２，３，１１，１２−テト
   ラヒドロ−ＩＨ−ベンズ〔ｂ〕インデノ（４゜５−ｆ〕
   チェピン−８−カルボキシレートである特許請求の範囲
   第７項記載の化合物。 （１１） １１、メチル　３−オキソ−２，３，１０，１１−テト
   ラヒドロ−ＩＨ−ベンズ〔ｂ〕インデノ〔５゜６−ｆ〕
   チェピン−７−カルボキシレートである特許請求の範囲
   第７項記載の化合物。 １２、Ｒ，が水酸基である特許請求の範囲第７項記載の
   化合物。 １３．１−オキソ−２，３，９，１０−テトラヒドロ−
   ＩＨ−ベンズ〔ｂ〕インデノ［５，４−ｆ］チェピン−
   ６−カルボン酸である特許請求の範囲第１２項記載の化
   合物。 １４．１−オキソ−２，３，１１，１２−テトラヒドロ
   −ＬＨ−ベンズ〔ｂ〕インデノ［４，５−ｆ］チェピン
   −８−カルボン酸である特許請求の範囲第１２項記載の
   化合物。 １５．３−オキソ−２，３，１０，１１−テトラヒドロ
   −ＩＨ−ベンズ〔ｂ〕インデノ［５，６−ｆ’：１チェ
   ピン−７−カルボン酸である特許請求の範囲第１２項記
   載の化合物。 １６．２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンズ〔ｂｌインデノ
   ［５，６−ｆ　］チェピン−７−カルボン（１２） 酸である特許請求の範囲第１２項記載の化合物。 １７、Ｚがスルフィニルであシ、Ｒ２とＲ３が水輪門弟
   １項記載の化合物。 １８、Ｒ，が５−テトラゾリルである特許請求の範囲第
   １７項記載の化合物。 １９．５−（２，３−ジヒドロ−５−オキシド−ＩＨ−
   ベンゾ［ｂ）インデノ［：５，６−ｆ〕−チェピン−７
   −イル）テトラゾールである項記載の化合物。 ２１、Ｒ，が水酸基である特許請求の範囲第２０項記載
   の化合物。 ２２．２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ［ｂ］インデノ
   ［５，６−ｆ　］］チェピンー７−カルボン酸５−オキ
   シドである特許請求の範囲第２１項記載の化合物。 ２３、　２．３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベ
   ンゾ〔ｂ〕インデノ（５，６−ｆ　］］チェピンー７−
   カルボン酸５−オキシである特許請求の範囲第２１項記
   載の化合物。 からなる群から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ２５、Ｒ，が５−テトラゾリルである特許請求の範囲第
   ２４項記載の化合物。 ２６、　５−　（２，３−ジヒドロ−５，５−ジオルシ
   ト−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−７〜イル）−テ
   トラゾールである特許請求の項記載の化合物。 ２８、Ｒ４が水酸基である特許請求の範囲第２７項記載
   の化合物。 ２９．２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ
   ［５，６−ｆ］チェピン−７−カルボン酸５，５−ジオ
   キシドである特許請求の範囲第２８項記載の化合物。 ３０、　２．３．１０．１１−テトラヒドロ−ＩＨ−ベ
   ンゾ〔ｂ〕インデノ［５，６−ｆ　］］チェピンー７−
   カルボン酸５，５−ジオキシドである特許請求の範囲第
   ２７項記載の化合物。 ３１゜２がチオであり、Ｒ２とＲ３が水素であシ、Ｒ１
   が４−ヒドロキシ−△３　ピロリン−３−イル−２，５
   −ジオンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３２．１１−オキソ−２，３，１０，１１−テトラヒド
   ロ−ＩＨ−ベンゾ［ｂ）インデノ［５，６−ｆ　：］］
   チェピンー７−カルホン酸 ；１−ヒドロキシ−２，３，１０，１１−テトラヒドロ
   −ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ〔５，６−ｆ〕チェピン
   −７−カルボン酸； ２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾ〔ｂ〕インデノ（５，
   ６−ｆ　］チェピン−７−カルホニトリル；である化合
   物。 ３３、治療上有効な量の特許請求の範囲第１項（１５） 記載の化合物を含有する薬学的に許容される担体から実
   質上構成される喘息を治療し、制御するための薬学的組
   成物。 ３４、喘息の治療を必要としている人間及び温血動物に
   治療上有効な量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を
   投与することからなる喘息を治療し、制御するための方
   法。