DD299177A5

DD299177A5 - Arylalkensaeurederivate als leukotrienantagonisten

Info

Publication number: DD299177A5
Application number: DD90343070A
Authority: DD
Inventors: Trevor S Abram; Peter Norman; Stephen R Tudhope; Harold C Kluender; Robert N Schut; Heinrich Meier; Ulrich Rosentreter
Original assignee: ��@��k��
Priority date: 1989-07-27
Filing date: 1990-07-25
Publication date: 1992-04-02
Also published as: ATE96149T1; ES2059915T3; DK0410241T3; EP0410241A1; CA2021995A1; EP0410241B1; JPH03118360A; DE69004023D1; DE69004023T2

Abstract

Es werden Arylalkensaeurederivate und physiologisch vertraegliche Salze davon bereitgestellt, die starke Leukotrienantagonisten sind und die zur Behandlung von Kreislauferkrankungen und vorzugsweise von Atemwegserkrankungen, wie Asthma, eingesetzt werden koennen. Die Derivate besitzen die allgemeine Formel * in der X S, SO, SO2 oder O ist; W ist CHCH oder CH2CH2; o ist 1 bis 5; n ist 1 bis 10; m ist 0 bis 7; T und Z, die gleich oder verschieden sind, stellen Sauerstoff oder eine direkte Bindung dar; R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, bedeuten Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Cyano oder Nitrogruppen; A stellt eine Carboxyl-, Tetrazolyl-, CO2R4-, CONR5R6-, oder Nitrilgruppe dar, wobei R4 ein Niedrigalkyl ist und R5 und R6 sind H, Niedrigalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, oder R5 und R6 bilden zusammen eine Alkylenkette, die einen Ring bildet, und R ist, wobei B eine Carboxyl-, Tetrazolyl-, CO2R4-, CONR5R6 oder Nitrilgruppe bedeutet, wobei R4 ein Niedrigalkyl ist und R5 und R6 sind H, Niedrigalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder R5 und R6 bilden zusammen eine Alkylenkette, die einen Ring bildet; R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, bedeuten H oder Niedrigalkyl; R9 stellt OH, O-Alkyl, NH2 oder eine NHCH2CO2H Gruppe dar; und R10 ist H, Alkyl, Alkoxy, Halogen, CF3, CF3O, CN oder NO2. Formeln (I) und (II)

Description

Die Erfindung betrifft Arylaikensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Medikamenten. Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind Leukotrienantagonisten, die verwendet werden können, um solche Krankheiten wie Asthma oder Kreislaufstörungen zu behandeln

Leukotriene, wie Prostaglandine, sind Metaboliten von pDlyungesättigten, essentiellen Fettsäuren.

Leukotrine werden enzymatisch über Lipoxygenase err ugt:

Arachidonsäure

5-Lipoxygenase [0]

LTA,

LTC, Synthetase H-S-CFi₂CHCONHCH^CO₀H

O NH.

LTC, R - cys-C-gly-N-r-glu

•4

LTD^ R - cys-C-gly

LTZ, R - cvs

Das Zwischenprodukt LTA₄ ist eine Übergangsspezies, die in vivo in Peptidoleukotrien LTC₄ durch Angriff der Sulfhydrylgruppe von Gluathion an dem Epoxidring umgewandelt werden kann. LTC₄ wird zu LTD₄ und LTE₄ durch Folgewirkung von Peptidasen umgewandelt.

Die Peptidoleukotriene, wie solche, die oben gezeigt sind, besitzen eine starke Wirkung auf pulmonare, vaskuläre und gastrointestinale glatte Muskeln. Insbesondere besitzen die Leukotrione bronchokonstriktore Wirkungen, und man nimmt an, daß sie eine Rolle in der Pathophysiologie von Asthma spielen. Da man annimmt, daß bronchokonstrictore Wirkungen durch spezifische Rezeptoren in der Lunge ausgelöst worden, könnte eine Lösung für die Behandlung von Asthma in der Entwicklung von Mitteln liegen, die der Wirkungen der Leukotriene an diesen Rezeptoren entgegenwirken. Die Leukotrienantagonisten der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um Asthma zu behandeln, da sie den Wirkungen der Leukotriene in der Lunge entgegenwirken und die bronchokonstriktoren Wirkungen blockieren.

In den vergangenen Jahren hat man sehr viel auf dem Gebiet der Leukotrienantagonisten gearbeitet Beispielhaft für diese Arbeiten sind die Europäische Patentanmeldung mit der Voröffentlichungsnummer 296-732A und J. Med. Chem., 31,692-696 (1988). Keine dieser Druckschriften veröffentlicht oder legt die Verbindung der vorliegenden Erfindung nahe, die eine bevorzugte leukotrienantagonistische Wirksamkeit besitzen. Jede der obigen Druckschriften offenbart eine Grundstruktur, die in weitem Umfang variiert werden kann. Verbindungen der Europäischen Patentanmeldung enthalten Verbindungen der folgenden Grundstruktur:

COOH

JpCOOH

In einer bevorzugten Ausführungsform ist d = O oder 1; ρ = O; A = R, = H; X = H, OH oder OCH3; Ri = (CH₂)8-Phenyl

Der Artikel in der Zeitung für medizinische Chemie offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel:

OH

CO₃H

In der kennzeichnendsten Verbindung ist R = C₇Hi₅; X = CH₂; alpha = OCH₃; beta = delta = H; und gamma = CO₂H

Die Erfindung schafft Arylalkensäurederivate und Salze davon, die die allgemeine Formel I besitzen:

oh

und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die in der Formel I gezeigten Substituenten sind definiert als:

X ist-S-,-SO-,-SO₂-oder-0-;

W IStCH=CHOdCrCH₂-CH₂;

ο ist Ibis 5;

η ist Ibis 10;

m ist O bis 7;

T und Z, die gleich oder verschieden sind, stellen Sauerstoff oder eine direkte Bindung dar;

R² und R³, die gleich oder vorschieden sind, bedeuten Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Cyano oder Nitrogruppen;

A stellt eine Carboxyl-, Tetrazolyl, CO₂R⁴-, CONR⁶R⁶-, oder Nitrilgruppe dar, wobei R ein Niedrigalkyl ist und R⁶ und R" sind H, Niedrigalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, oder R⁵ und R⁹ bilden zusammen eine Alkylenkette, die einen Ring bildet, und R ist

CHr C-C- ^! O

oder

B eine Carboxyl-, Tetrazolyl-, CO₂R⁴-. CONR⁶R⁸- oder Nitrilgruppe bedeutet, wobei R⁴ ein Niedrigalkyl ist und R⁵ und R° sind H, Niedrigalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder R⁵ und R⁸ bilden zusammen eine Alkylenkette, die einen Ring bildet; R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sind, bedeuten H oder Niedrigalkyl;

R⁹ stellt-OH,-O-Alkyl, NH₂ oder eine NHCH₂CO₂H-Gruppe dar; und

R'⁰ ist H, Alkyl, Alkoxy, Halogen, CF₃, CF₃O, CN oder NO₂.

Diese Arylalkensäurederivate mit einer antagonistischen Wirksamkeit hinsichtlich der Reaktion des Respiratorgewebes gegenüber LTD4-, LTC4- oder LTE4-Tests können für die therapeutische Behandlung von Krankheiten des Atemsystems, wie Asthma, eingesetzt werden. Die Verbindungen können in Arzneimitteln verwendet werden, die im allgemeinen von ungefähr 0,5 bis 98 Gew.-% der Verbindung enthalten. Die Arzneimittel können allgemein für die Behandlung von Krankheiten des Kreislauf- und/oder Atemsystems verwendet werden.

Verbindungen der Formel I können durch ein Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Schritte umfaßt:

a) Reaktion eines Aldehyds der Formel Il und einer Phosphorverbindung der Formel III in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base zur Herstellung einer Zwischenverbindung der Formel IV; wobei die Aldehyde der Formel Il die allgemeine Struktur besitzen,

in der ο sine Zahl von 1,2,3 oder 4 darstellt; und A bedeutet eine Carboxylgruppe oder ein Ester davon; die Phosphorverbindungen der Formel III haben die allgemeine Struktur

in der R³ H darstellt;

R² bedeutet H oder F;

η bedeutet eine Zahl von 2,3,4,5 oder 6;

m stellt eine Zahl von 0,1 oder 2 dar;

T und Z, die gleich oder verschieden sind, bedeuten Sauerstoff oder eine direkte Bindung; und V stellt eine Gruppe der Formeln

R" OR"

-P⁺(R")₃D^e; -P-R¹²; oder-P-OR¹²

O O

dar, wobei

R¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sind, Alkyl oder Phenyl sind; und D^e ist ein Halogenanion oder ein Tosylatanion; und wobei die Verbindungen der Formel IV die allgemeine Struktur

aufweisen.

b) Reaktion der Verbindungen der Formel IV mit Mercaptanen oder Alkoholen der Formel V in geeigneten Lösungsmitteln in Gegenwart von Trialkylaminbasen unter Herstellung einer Verbindung der Formel I; wobei die Verbindungen der Formel V die allgemeine Struktur

H-X-R aufweisen, in der X -S- oder -O- ist, und R ist

(V)

oder

i_g Il

3* O

0^{

Die Verbindung der Formel I, kann, wenn sie als Ester hergestellt wird, gegebenenfalls hydrolysiert oder teilweise hydrolysiert werden in Gegenwart einer Base in einer Mischung von Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Verbindungen mit X = S können gegebenenfalls mit Reagentien, wie Wasserstoffperoxid, Persäuren, Sauerstoff, Ozon, Hypochloritsalzen, Hydroperoxiden, Säureoxidantien, in geeigneten Lösungsmitteln, wie Alkohol, Wasser, Aceton oder Acetonitril, oxidiert werden, wobei man Produkte mit X = SO (Sulfoxide) oder SO₂ (Sulfone) erhält. Die Reaktionsechritte werden üblicherweise im Temperaturbereich von -80⁰C bis 4-7O⁰C durchgeführt.

Allgemeines Reaktionsschema:

Die Halogen- oder Sulfonyloxyvorläufer (1) für das geeignete Wittig-Reagens werden durch übliche Verfahren, wie sie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben sind, hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Struktur 1 werden in die entsprechenden Wittig-Reagentien (2) durch Reaktion mit Triphenylphosphin und Alkyllithium, wie es in den Beispielen 3 und 4 beschrieben ist, umgewandelt. Die Reaktion des Wittig-Reagens 2 mit dem Epoxyaldehydester 3 ergibt das Epoxyolefin 4, wie es im Beispiel 4 beschrieben ist. Der Epoxidring wird in einer regiospezifischen Weise geöffnet, wobei man das geeignete Merkapto- oder Hydroxynukleophil verwendet, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (5) herzustellen (siehe Beispiel 5). Die geschützten Estorderivate können zu den entsprechenden freien Säuren über eine milde, alkalische Hydrolyse, wie sie in Beispiel 7 beschrieben ist, hydrolysiert werden. Derivate mit X = S können über eine Vielzahl ν on milden Oxidationsmitteln oxidiert werden, wobei man Sulfoxide mit X=-SO oder Sulfone mit X = SO₂erhält, wobei man Verfahren verwendet, die einem Fachmann geläufig sind. Die Verbindung der Struktur 3 kann, so wie es von E. J. Corey, et al., J. Amer. Chem.Soc. 102,1436(1980) beschrieben ist, hergestellt werden.

₁ y=. Br °v O

OH

fin

"7»v .5

Die Erfindung schafft Arylülkensäurederivate und Salze davon, die die allgemeine Formel I

i₄

besitzen, in denen X -S-,-SO-,-SO₂-oder-O-ist; W istCH=CH oder CH₂-CH₂; ο ist 1 bis 5; η ist Ibis 10; m ist O bis 7;

T und Z, die gleich oder verschieden sind, bedeuten Sauerstoff oder eine direkte Bindung; R² und R³, die gleich oder verschieden sind, bedeuten Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy,

Cyano oder Nitrogruppen;

A bedeutet Carboxyl, Tetrazolyl, CO₂R⁴, CONR⁶R⁶ oder eine Nitrilgruppe, wobei R⁴ Niedrigalkyl ist und R⁵ und R⁶ sind H, Niedrigalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder R^s und R^e bilden zusammen eine Alkylenkette, die einen Ring bildet; und R ist

oder

B Carboxyl, Tetrazolyl, CO₂R⁴, CONR⁶R⁶ oder eine Nitrilgruppe darstellt, wobei R⁴ Niedrigalkyl ist und R⁵ und R" sind H, Niedrigalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder R⁶ und R⁶ bilden zusammen eine Alkylenkette, die einen Ring bildet;

R⁷ und R⁹, die gleich oder verschieden sind, bedeuten H oder Niedrigalkyl; R⁹ bedeutet-OH, -O-alkyl, NH₂ oder eine NHCH₂CO₂H-Gruppe; und R¹⁰ ist H, Alkyl, Alkoxy, Halogen, CF₃, CF₃O, CN oder NO₂.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind wirksame Leukotrienantagonisten und können für therapeutische Behandlung von

Menschen und Tieren verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden. Im allgemeinen sind die Salze in diesem Zusammenhang physiologisch verträglich und werden mit organischen und anorganischen Basen gebildet. Die Zwischenester oder gemischten Estersäuren oder Salze davon können auch als wirksame Verbindungen in den Arzneimitteln verwendet

werden.

Physiologisch verträgliche Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt. Physiologisch verträgliche Salze der Arylalkensäurederivate können Metall- oder Ammoniumsalze der Substanzen gemäß der vorliegenden Erfindung soin, die freie Carboxylgruppen haben. Beispiele solcher speziell bevorzugten Salze sind Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Kalziumsalze, als auch Ammoniumsalze, die von Ammoniakoder organischen Aminen, wiezum Beispiel Ethylamin, Di- oder Triethylamin, Dioder Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin oder Ethylendiamin, abgeleitet sind. Doppelbindungen können entweder eis- oder transkonfiguriert sein. Die Kohlenstoffatome an den Vorknüpfungsstellen von X und der Hydroxylgruppe in der Struktur I können entweder R- oder S-konfiguriart sein.

Im allgemeinen bedeutet Alkyl ein geradkettiges oder ein verzweigtes Kohlenwasserstoffradikal mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Beispiele, die hier genannt werden können, sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hoxyl, Isohexyl, Hoptvl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl. Alkoxy bedeutet im allgemeinen ein geradkettiges oder verzweigtes Kohldnwasserstoffradikal mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, das über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Niedrigalkoxygruppen mit ,' bis 6 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt. Ein Alkoxyradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist insbesondere bevorzugt. Beispiele, die genannt werden können, sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy.

Im allgemeinen bedeutet Aryl ein aromatisches Radikal mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylradikale sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.

Halogen stellt im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod dar, wobei Fluor, Chlor oder Brom bevorzugt sind. Ein besonders bevorzujtes Halogen ist Fluor oder Chlor

Sulfoxide können durch die Formel S=O dargestellt werden.

Sulfone können durch c*ie Formel 5 dargestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I können über ein Verfahren hergastellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Aldehyd der Formel Il

in der ο und A die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel III

in der R², T, Z, n, R³ und m die oben genannten Bedeutungen besitzen, und V eine Gruppe der Formeln

R"

OR"

-P⁺(R¹¹I₃D⁹; -P-R¹²; oder-P-OR¹²

Ii η

O O

darstellt,

wobei R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und Alkyl oder Phenyl bedeuten; und

wobei D^eein Halogenanion oderTosylatanion bedoutet, in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von Basen umgesetzt werden, wobei man die ZwischenverUndungen der Formel IV erhält.

Halogenanionen der Gruppe V sind vorzugsweise Chloride, Bromide oder Iodide. Geeignete inerte Lösungsmittel für das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung sind übliche organische Lösungsmittel, die sich nicht unter den Reaktionsbedingungen verändern. Sie beinhalten Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Dimethoxyethan, Benzol,

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Toluol und Hexan oder Mischungen davon, ohne darauf beschränkt zu sein. Geeignete Basen beinhalten übliche basische Verbindungen, vorzugsweise Alkalimetallhydrido. wie Butyllithium- und Natriumhydrid, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Die Reaktionen werden im allgemeinen in einem TeiTiperaturbereich von -80°C bis +7O⁰C, vorzugsweise von ungefähr -8O⁰C bis ungefähr +2O⁰C durchgeführt. Die Reaktion kann unter Atmosphärendruck, erhöhtem oder reduziertem Druck, zum Beispiel von 0,5 bis 5bar durchgeführt werden. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Atmosphärendruck durchgeführt.

Bei der Durchführung der Reaktion werden die Phosphorverbindungen im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2 Molen, vorzugsweise in molaren Mengen, in Bezug zu einem Mol des Aldehyds verwendet. Die Basen weiden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5, vorzugsweise von 1 bis 2 Molen, in bezug auf 1 Mol der Phosphorverbindung eingesetzt.

Das Verfahren gemäß der Erfindung kann zum Beispiel durchgeführt werden, indem man die Base und dann das Aldehyd, falls geeignet, in einem geeigneten Lösungsmittel, zu den Phosphorverbindungen hinzugibt, die in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert sind, und indem man, falls geeignet, die Mischung erhitzt. Das Aufarbeiten wird auf übliche Weise durch Extraktion, Chromatographie und/oder Umkristallisation durchgeführt.

Wenn man das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung durchführt, ist es auch möglich, die geeigneten Phosphorane ((R⁶IaP=CHR) einzusetzen, die zuvor aus den geeigneten Phosphoniumsalzen und Basen in einer getrennten Reaktion hergestellt

wurden, direkt an Stelle der Phosphoniumsalze (W = -P(R⁶I₃ ^⁰). Jedoch hat es sich als günstio erwiesen, die Reaktion mit den Phosphorverbindungen in Gegenwart von Basen als ein Ein-Topf-Verfahren durchzuführen.

Die Zwischenverbindungen der Formel IV werden dann mit Merkaptanen oder Alkoholen der Formel V

H-X-R (V)

in der X und R die oben genannten Bedeutungen besitzen, in geeigneten Lösungsmitteln, wie Methanoi oder Ethanol, in Gegenwart von Trialkylaminbasen, wie Triethylamin oder Diethylcyclohexylamin, umgesetzt, um die Produkte der Formel I zu erhalten. Gegebenenfalls worden die erhaltenen Ester hydrolysiert oder teilweise hydrolysiert in Gegenwart von Basen, wie Lithium-, Natrium- oder Calciumhydroxyd, in einer Mischung von Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Paradioxan.

Die Leukotrienantagonisten, die in der Formel I gezeigt sind, können als Ester, Amide und physiologisch wirksame Salze davon eingesetrt werden. Solche Ester beinhalten Methyl, Ethyl, Isopropyl, Amyl. Die Veresterung kann eine Schutzgruppe bei der Verabreichung bereitstellen, so daß bei dem Metabolismus zur Carbonsäure die wirksame Komponente freigesetzt wird.

Physiologisch wirksame Salze, wie Natrium oder Ammonium, können Löslichkeitsvorteile bei Formulierungen wie Nasensprays schaffen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß der Erfindung besitzen pharmakologische Eigenschaften, und sie sind insbesondere Antagonisten für Leucotrienkrankheiten; Asthma, Kreislaufkrankheiten, Atemwegserkrankungen. Sie können deshalb als Pharmazeutika verwendet werden.

Die neuen wirksamen Verbindungen können in bekannter Weise zu üblichen Formulierungen, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulen, Aerosolen, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, umgewandelt werden, wobei man inerte, nicht toxische, pharmazeutisch geeignete Träger oder Lösungsmittel einsetzt. Die therapeutisch wirksame Verbindung sollte in jedem Fall in einer Konzentration von ungefähr 0,5 bis 98Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 90Gew.-% in bezug auf die gesamte Mischung eingesetzt werden, das heißt, in solchen Mengen, die ausreichen, um den angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.

Die Formulierungen werden zum Beispiel hergestellt, indem man die Wirkverbindungen mit Lösungsmitteln und/oder Arzneimittelträgern streckt, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgatoren und/oder Dispergiermitteln, und, wenn man Wasser als Verdünnungsmittel einsetzt, können zum Beispiel organische Lösungsmittel gegebenenfalls als Hilfslösungsmittel eingesetzt werden.

Beispiele für Hilfssubstanzen, die genannt werden können, sind: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (zum Beispiel Petroleumfraktionen), natürliche Öle (zum Beispiel Erdnußöl/Sesamöl), Alkohole (zum Beispiel Ethylalkohol und Glycerin), Arzneimittelträger, wie zum Beispiel gemahlene natürliche Mineralien (zum Beispiel Kaoline, Aluminiumoxide, Talk und Kalk), gemahlene synthetische Mineralien (zum Beispiel hochdisperses Siliciumdioxid und Silicate) und Zucker (zum

Beispiel Sucrose, Lactose und Glucose), Emulgiermittel (zum Beispiel Polyoxyethylenfettsäureester), '

Polyoxyethylenfettalkoholether (zum Beispiel Lignin, Suphoitabfallaugen, Methylcellulosestärke und Polyvinylpyrrolidon) und Schmiermittel (zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk, Stearinsäure und Natriumsulfat).

Die Verabreichung wird in üblicher Weise, vorzugsweise oral, durch Inhalieren, oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös, durchgeführt. Im Falle einer oralen Verwendung können die Tabletten natürlich auch zusätzlich zu den oben genannten Bestandteilen Additive, wie Natriumeitrat, Kalciumcarbonat, Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen anderen zusätzlichen Substanzen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und Gelatine, enthalten. Des weiteren können Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulphat und Talk, gleichzeitig bei der Hörstellung der Tabletten eingesetzt werden. Im Falle von wäßrigen Suspensionen können die Wirkverbindungen mit verschiedenen geschmacksverbessernden Mitteln oder Farbmitteln, zusätzlich zu den oben genannten Hilfssubstanzen, vermengt werden.

Im Falle der parenteralen Verwendung können Lösungen der Wirkverbindungen eingesetzt werden, wobei man geeignete flüssige Arzneimittelträger einsetzt.

Es hat sich im allgemeinen als vorteilhaft erwiesen, im Falle der intravenösen Verabreichung Mengen von ungefähr 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise von ungefähr 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zu verabreichen, um wirksame Ergebnisse zu erzielen, und im Falle der oralen Verabreichung beträgt die Dosierung ungefähr 0,01 bis 20mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10mg/kg Körpergewicht.

Nichtsdestotrotz kann es unter gewissen Umständen notwendig sein, von den genannten Mengen abzuweichen, insbesondere in Abhängigkeit des Körpergewichts oder der Art des Verabreichungsverfahrens, der individuellen Reaktion gegenüber dem Arzneimittel, der Art der Formulierung und der Zeit oder dem Intervall, über das die Verabreichung stattfindet. Damit kann es in einigen Fällen ausreichen, die minimale Menge zu verwenden, wohingegen in anderen Fällen die genannte obere Grenze ausgeweitet werden muß. Im Fall der Verabreichung von größeren Mengen kann es ratsam sein, diese in einzelne, individuelle Verabreichungen über den Lauf eines Tages zu teilen.

Biologische Tests:

Die leukotrienantagonistische Wirkung dor Verbindungen der Erfindung wird über die Fähigkeit der Verbindungen, die leukotrieninduzierte Kontraktion der Meerschweinchenluftröhre in vitro zu inhibieren, gemessen.

Spirale Streifen der Meerschweinchenluf\röhre (männlicher Dunkin-Hartley Stamm) wurden in modifiziertem Tyrodes-Puffer, der 3μηη Indomethazin enthielt, im verkleideten 10-ml-Gewebebädern bei 37⁰C gebadnt und kontinuierlich mit 95% O₂/5% CO₂ belüftet. Die Gewebe wurden über Baumwollfäden zu isoionischen Transducern verbunden, und sie wurden 60 Minuten lang äquilibriert. ΙΟΟμπι Histamin wurden hinzugegeben, um die maximale Reaktion der Gewebe zu bestimmen. Histamin wurde durch Auswaschen entfernt, wobei man eine stetige Grundlinie erhielt. Die Testverbindung oder das zur Kontrolle verwendete Bindemittel wurden kumulativ in halblogarithmischen Einheiten hinzugegeben, bis eine Badkonzentration von 10μσι erreicht war. Nach einer weiteren Äquilibrierungszeitdauer von 15 Minuten wurde eine Konzentrationsrr ktionskurve gegenüber dem Referenzagonsiten (LTD₄ oder LTC₄) erzeugt. Alle Betimmungen wurden dreifach durchgeführt, und die Beobachtungen wurden gegen die maximale Leukotrienreaktion normalisiert. Eine lineare Regressionsanalyse mit den kleinsten Fehlerquadraten wurde dann eingesetzt, um die Konzentration von Leukotrien zu berechnen, die notwendig ist, um 50% der maximalen Reaktion herauszubekommen, die als EC₆₀ definiert ist. Der negative Logarithmus der antagonistischen Affinitätskonstante (pK₈) ist dann durch die Gleichung gegeben:

pK_B = 10"⁶/DR-1, wobei

EC₆₀ (Vorhandensein derTestverbindung) UH =

EC₆₀ (Abwesenheit der Testverbindung)

gegeben ist.

Einige Antagonistenwerte sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Beispiel Nr.

pK„ (GPT)

7-cis	6,4
7F-CiS	6,4
7G-trans	6,5
7Q-trans	8,4
7R-trans	8,8
10-cis	7,1
7P-CiS	6,8
7P-trans	7,2
10-trans	6,6

Beispiel 1 3-(4-Phenoxybutoxy)benzylalkohol

Eine Mischung von 12,4g (lOOmmol) 3-Hydroxybenzylalkohol (Aldrich), 22,8g (lOOmmol) 4-Phenoxybutylbromid (Aldrich), 100ml Isopropylalkohol und 13,8g (lOOmmol) an pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat wurden unter.Stickstoff 24 Stunden lang refluxiert. Die erhaltene Mischung wurde im Vakuum eingedampft, um den größten Teil von Isopropanol zu entfernen, und das Produkt wurde mit Wasser verrieben, um die anorganischen Salze zu entfernen. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 26,5g (96%), die als weißer Feststoff erhalten wurde (Schmelzpunkt 47-48°C).

Analytische Daten: NMR (CDCI₃,300MHz) delta 1,9-2,05 (5H, m), 3,95-4,1 (4H, m), 4,62 (2H, d, J = 4,5Hz), 6,81 (1 H, dd, J = 9,8, 3Hz), 6,85-7,0 (5H, m) und 7,2-7,32 (3H, m); DSC (CHCI₃) R, 0,32

Analoge Verbindungen zum Beispiel 1

-OH

Unter Verwendung der geeigneten, kommerziell verfügbaren substituierten Phenole und Phenyl- oder Phenoxyalkylbromide und des Verfahrens des Beispiels 1 wurden die folgenden Alkoholanaloge des Beispiels 1 gebildet.

	η	ο, m oder ρ	m	Z	T	Schmelz	Ausbeute	-14- 299 177
Tabelle 1						punkt ⁰C	%
Beispiel	4	P	2	O	O	102	70,5	DSC-R₁ (Lösungsmittel)
	3	P	3	O	O	56	86,9
1A	3	P	2	O	O	77	80,8	0,43(CH₂CI₂ZC₂H₆OH^S)
1B	3	m	2	O	O	—	56,6	0,53(CH₂CI₂ZCH₃OH^S-S)
1C	3	O	2	O	O	-	89,5	0,75(CH₂CI₂ZCH₃OH^S)
1D	4	P	1	O	O	106	77,0	0,44(CH₂CI₂ZCH₃OH^SiS)
1E	4	O	1	O	O	33-34	74.0	0,43(CH₂CI₂ZCH₃OH-95:3)
1F	5	P	1	O	O	-	75,0	0,31 (CHCI₃)
1H	3	P	1	O	O	71	56,6	0,51 (CHCI₃)
11	4	P	1	O	CH₂		8,5	-
1,'	4	m	2	O	O		83,9	0,42 (CH₂CI₂ZCH₃OH^OiS)
1K	2	m	2	O	O		99,0
1L	3	m	2	O	CH₂		51,9
1M	4	O	1	O	CH₂		35,6
1N							0,17 (EtOAcZCyclohexun^e)
10							0,18 (EtOAcZCyclohexan-2:8)

Beispiel 1P 4-(5-Phenoxypentyl)benzylalkohol

Schritt (1)

S-Phenoxypent-1 -yn

Das durch das Schweizer Patent (Chem. Abstr. 93:167896d) beschriebene Verfahren wurde verwendet. Damit ',vurdn eine Mischung von 2,8g Natriumhydrid, 5,51 g Phenol in 40ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) bei 0°C unter Argon gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet war. Zur erhaltenen Lösung wurden 10ml trockenes Hoxamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) hinzugegeben, und anschließend wurde eine Lösung, die 5-chloropent-1-yn (4,85g) und 5ml THF enthielt, hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 80°C drei Stunden lang erhitzt. Die gekühlte (Raumtemperatur) Mischung wurde mit η-Hexan und Wasser verdünnt. Die Hexanschicht wurde mit 2x 50ml-Portionen-Wasser, 1 χ 10 ml 10%igem Kaliumcarbonat gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Der eingedampfte Extrakt wurde destilliert (Siedepunkt 115-118⁰C, 23 mm), wobei man die Titelverbindung (69%) als farbloses Öl erhielt.

Analytische Daten: NMR (CDCI₃) delta 2,0 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,5 (1H, t), 4,0 (2H, t, J = 6Hz), 6,8-7,3 (5H, m, aromatisch).

Schritt (2)

4-(5-Phenoxypent-1-ynyl)benzaldehyd

Über das Verfahren von CD. Perchonock, et al., J. Med. Chem., 29,1442 (1986), wurden 2,0g 4-bromobenzaldehyd, 2,1 g (0,013MoI) 5-phenoxypent-1-yn,0,76g bis(triph6nylpho8phin)palladium(ll)chlorid und 0,10g Kupfer(l)iodid in 7,0ml trockenem Triethylamin unter Argon 17 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 2%iger H₂SO₄, anschließend mit Wasser und schließlich mit gesättigter NaCI gewaschen. Die erhaltene dunkle Lösung wurde mit ungefähr 2g aktiviertem Kohlenstoffpulver behandelt, über MgSO₄ getrocknet und dann filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatografie gereinigt, wobei man 3 bis 6% Ethylacetat in Hexan als Eluiermittel verwendete. Die Titelverbindung wurde als brauner Feststoff (2,2 g, 78%) erhalten.

Analytische Daten: NMR (CDCI₃) delta 2,1 (2H, t, J = 6Hz), 2,2 (2H, t, J = 6Hz),4,1 (2 H, t, J = 6Hz), 6,7-7,8 (9H, m, aromatisch), 10,1

Schritt (3)

4-(5-PhenoxypenM -ynyUbenzylalkohol

Zu fjiner Lösung von 2,02g 4-(5-Phenoxypent-1-vnyl)benzaldehyd (aus dem obigen Schritt |2l) in 50ml Ethanol wurden bei O⁰C 6^ J mg Natriumborhydrid hinzugegeben. Nach einstündigem Rühren, der Zugabe von 8 mi Wasser und Eindampfen der Lösungsmittel in Vakuum wurde der Rückstand mit 2% H₂SO₄ und Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung und gesättigter NaHCO₃ gewaschen und anschließend getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung (99%) erhielt.

Analytische Daten: NMR (CDCI₃) delta 2,09 (2H, t), 2,12 (2H, t), 2,7 (1H, t) 4,1 (2H, t, J = 6Hz), 4,6 (2H, s), 6,8-7,4 (9H, m, aromatisch).

Schritt (4)

4-(5-Phenoxypentyl)benzylalkohol

Eine Lösung von 2,1 g 4-(5-phenoxypent-1-ynyl)benzylalkohol (aus dem obigen Schritt (3]) in 100ml Methanol und 130mg 5%igem Palladium auf Kohlenstoff wur. ien in einem Paarmischer bei 18-39psi hydriert. Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung gefiltert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wobei man die Titelverbindung (97%) als weißen Feststoff erhielt.

Analytische Daten: NMR (CDCI₃) delta 1,6 (6H, m), 2,6 (2 H, bt, J = 6Hz), 3,2 (OH, bs), 3,8 (2 H, t, J = 6 Hz), 4,5 (2 H, s), 6,8-7,3 (9H, m, aromatisch).

Beispiel 1Q

3-(5-Phenoxypentyl)benzylalkohol

Gemäß dem in Beispiel 1P beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch das 3-Bromobenzaldehyd im Schritt (2) substituierte, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.

Analytische Daten: NMR (CDCI₃) delta 1,6 (6H, m), 2,3 (OH, bs), 2,6 (2H, t), 3,9 (2H, t, J = 6Hz), 4,6 (2H, s), 6,8-7,3 (9H, m, aromatisch).

Beispiel 1R

2-(5-Phenoxypentyl)benzylalkohol

Unter Verwendung des in Beispiel 1P beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Substitution des 2-Bromobenzaldehyds im Schritt (2), wurde die Titelverbindung erhalten.

Analytische Daten: NMR (CDCI₃) delta 1,6 (7H, m), 2,6 (2H, t), 3,9 (2H, t, J = 6Hz), 4,6 (2H, s), 6,8-7,3 (9H, m, aromatisch).

Beispiel 2 3-(4-Phenoxybutoxy)benzylbromld

Eine Lösung von 10,8g (40mmol)

3-(4-phenoxybutoxy)-benzylalkohol und 17,4g (53mmol) Tetrabromme'.han in 80ml trockenem Dichlormethan wurde bei 15⁰C unter Stickstoff gerührt, während man 13,4 g (52mmol) Triphenylphosphin portionsweise über 30 Minuten hinzugab. Die erhaltene Mischung wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in minimaler Menge an Chloroform gelöst und auf Silicagel Chromatographien, wobei man Ligroin zum Füllen der Säule verwendete, und dann 5% Ethylacetat in Ligroih einsetzte, um das Produkt zu eluieren. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 9,7 g (72,6%), die als weißer Feststoff erhalten wurde (Schmelzpunkt 47°C-49°C). Analytische Daten: NMR (CDCI₃,300MHz) delta: 1,9-2,05 (4H, m), 3,95-4,1 (4H, m) 4,45 (2H, s), 6,82 (1 H, dd, J = 9,8,3Hz), 6,85-7,0 (5H, m) und 7,2-7,33 (3 H, m) DSC (EtOAc/Hexan-5:95) R¹0,33

Analoge Verbindungen zum Beispiel 2

Unter Verwendung des geeigneten Alkohols und des Verfahrens des Beispiels 2 wurden die folgenden analogen Bromide hergestellt. Tosylate wurden aus den geeigneten Alkoholen und Toluolsulfonylchlorid in Pyric'in bei -10°C bis 0°C hergestellt.

Tabelle 2	η	o,moderp	m	Z	T	Schmelzpunkt^ Ausbeute %	DSC-R₁ (Lösungsmittel)
Beispiel	4	P	2	0	0	108 84	0,55(CH₂CI₂)
2 A*	3	P	3	0	0	83	0,57(CH₂CI₂)
2B·	3	P	2	0	0	99	0,57(CH₂CI₂)
2C»	3	m	2	0	0	94	0,19(EtOAc/Hexan-5-95)
2D	3	O	2	0	0	89	0,62(CH₂CI₂)
2E»	4	P	1	0	0	49-50 88	0,32(EtOAc/Hexan-5:95)
2F	4	O	1	0	0	68-70 84	0,37 (EtOAc/Hexan- 5:95)
2H	3	P	1	0	0	93	—
2J	4	P	1	0	CH₂	98	0,60(CH₂CI₂:CH₃OH-95:5)
2K	4	m	2	0	0	100	-
2L	2	m	2	0	0	71,7	_
2M	3	m	2	0	CH₂	75,1	0,40 (EtOAc/Hexan-3:97)
2N	4	O	1	0	CH₂	91,8	0,56 (EtOAc/Hexan- 5:95)
20	4	P	1	CH₂	0	59	0,33 (EtOAc/Hexan- 5:95)
2P	4	m	1	CH₂	0	78	0,32(EtOAc/Hexan-5:95)
2Q	4	O	1	CH₂	0	94,1	0,80(EtOAc/Hexan-2:3)
2R

* Die Beispiele mit * gemäß der Beispielnummer sind Tosylate; alle anderen sind Bromide

Beispiel 3 (3-(4-Phenoxybutyl)benzyl)triphenylphosphoniumbromid.

<Q)-o-(^o JQlA ^CH ^

Eino Lösung von 6,7g (20mmol)

3-(4-phenoxybutoxy)-benzylbromid und 5,8g (22,2 mmol) Triphenylphosphin in 60ml trockenem Benzol wurden unter Stickstoff 24 Stunden refluxiert und dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Produktkristalle wurden durch Filtration entfernt, mit einer kleinen Menge an Benzol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 12g (100%), die als ein weißer Feststoff (Schmelzpunkt 127-128⁰C) erhalten wurde.

Analytische Daten: NMR (DMSO-d„, 300MHz) delta 1,7-1,85 (4H, m), 3,74 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6Hz), 5,12 (2H, d, J = 15,8 Hz), 6,49(1 H, bs), 6,60(1 H, d, J = 7,5Hz),6,85-6,97(4H,m), 7,17(1 H, t,J = 7,9 Hz), 7,30 (2 H, t, J = 7,9 Hz) und 7,6-7,95

Analoge Verbindungen zum Beispiel 3

Analoge Verbindungen zum Beispiel 3 wurden hergestellt, indem man das folgende, modifizierte Verfahren verwendete. Das geeignete Bromid oder Tosylat wurde mit 1 bis 1,1 Äquivalenten an Triphenylphosphin vermengt und in dem angegebenen Lösungsmittel für die angegebene Zeit unter Stickstoff oder Argon refluxiert und langsam abgekühlt. In einigen Fällen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt (1,0 Äquivalente Triphenylphosphin wurden eingesetzt), und der Rückstand wurde ohne Reinigung (Beispiel A, B, C, D²) verwendet. In anderen Fällen wurde das Produkt aus der gekühlten Reaktionsmischung auskristallisiert. Es wurde durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge an kaltem Lösungsmittel gewaschen und im Vakuum getrocknet (Beispiele Q, F, J). In wieder anderen Fällen wurde das Produkt als Öl abgeschieden. Dieses Öl wurde auf Silicagei chromatographiert, wobei man CH₂CI₂ zum Eluieren der Ausgangsmaterialien verwendete und wobei man bis zu 25% CH₃OH in CH₂CI₂ verwendete, um das Produkt zu eluieren, das dann im Vakuum getrocknet wurde (Beispiele P, D', H, K, L, M, N, O,R).

Tabelle 3	η	ο, m oder ρ	m	Z	T	Schmelzpunkt ⁰C	Ausbeute %	Y	(Lösungsmittel)
Beispiel	4	P	2	0	0	_	99	Tos	Acetonitril/96
3A	3	P	3	0	0	-	100	Tos	Acetonitril/65
3B	3	P	2	0	0	-	100	Tos	Acetonitril/72
3C	3	m	2	0	0	_	93	Br	EtOH/48
3D¹	3	m	2	0	0	_	100	Tos	Acetonitril/168
3D²	3	O	2	0	0	-	100	Tos	Acetonitril/240
3E	4	P	1	0	0	55	65	Br	Benzol/24
3F	4	O	1	0	0	152	31	Br	Benzol/24
3H	3	P	1	0	0	-	70	Br	Benzol/24
3J	4	P	1	0	CH₂	-	68,6	Br	Benzol/5
3K	4	m	2	0	0	-	73,6	Br	EtOH/24
3L	2	m	2	0	0	_	54,1	Br	EtOH/24
3M	3	m	2	0	CH₂	-	46,2	Br	EtOH/24
3N	4	O	1	0	CH₂	_	52,1	Br	EtOH/3
30	4	P	1	CH₂	0	201-202	88	Br	Benzdl/15
3P	4	m	1	CH₂	0	151	100	Br	Benzol/75
30	4	O	1	CH₂	0	-	71,1	Br	Benzol/24
3R

Beispiel 4

Methyl-5S,6S-Epoxy-8-(3-(4-phenoxybutoxy)plienyl)-oct-7Z-enoat und das 7E Isomer

®«WOvs

Verfahren A

Eine Aufschlämmung von 1,44g (2,4 mmol) von (3-(4-phenoxy;-benzyl)triphenylphosphoniumbromid in 40ml wasserfreiem THF wurde bei -25°C unter Argon gerührt, während 1,4IL (2,2 mmol) einer Lösung von n-butyllithium in Hexan (1,56M) schnell tropfenweise hinzugegeben wurde. Nach 30 Minuten Rühren bei -20 bis -25°C wurde die erhaltene, orangefarbene Lösung auf -70⁰C gekühlt, und es wurde eine Lösung von 0,34g (2,0mmol) Methyl 6-formyl-5S,6R-oxidohexanoat (E. J. Corey, et al., J. Amer. Chem. Soc, 102,1436 [1980]) in 4 ml trockenem THF tropfenweise schnell hinzugegeben. Die erhaltene gelbe Lösung wurde 30 Minuten bei -70°C gerührt, und anschließend ließ man sie auf 0°C ansteigen, und sie wurde anschließend 1 Stunde lang bei O⁰C gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit Hexan/Ether (1:1 !-Mischung, die 0,5%Triethylamin enthielt, verdünnt und

anschließend zweimal mit Wasser gewaschen. Sie wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde rasch auf Silicagel 60 (0,040 bis 0,063mm) Chromatographien, wobei man 40:60 Ether/Hexan verwendete, um etwas an reinem, früh eluierenden Isomer (Z, eis) und gemischte Fraktionen von Z- und Ε-Produkt zu erhalten. Das gemischte Produkt wurde rückchromatographiert, wobei man 30:70 Ether/Hexan verwendete, um zusätzlich reines eis- und reines trans-lsomer (E, langsamer eluierend) zu erhalten. Die Ausbeute an Z Isomer betrug 280mg (34%) als klares Öl und die Ausbeute des E Isomers betrug 100mg (12%) als klares Öl.

Analytische Daten

Z (eis) Isomer: DSC R,0,38 (1:1-Ether/Hexan + 0,5% Triethylamin); NMR (CDCI₃,250MHz) delta 1,5-1,9 (4H, m), 1,95-2,05 (4H, m), 2,40 (2 H), t, J = 7,8), 2,98-3,00 (1 H, m), 2,54 (1 H, dd, J = 7,5,3,8), 3,68 (3 H, S), 4,0-3,1 (4 H, m), 5,37 (1H, dd, J = 11,2,8,8), 6,71 (1H,d,J =f 11,2), 6,8-7,0 (6H,m) und 7,24-7,34 (3H,m).

E (trans) Isomer: DSC R,0,33 (1:1 -Ether/Hexan + 0,5%Triethylamin); NMR (CDCI₃,200MHz) delta 1,5-1,9(4H, m), 1,94-2,04(4H, m), 2,40 (2 H, t, J = 7,3), 2,99-3,0 (1 H, m), 3,27 (1 H, dd, J = 85,2), 3,68 (3 H, s), 4,0-4,1 (4 H, m), 5,89 (1 H, dd, J = 15,5,8), 6,72 (1 H, d,J = 15,5), 6,74-7,0 (6H,m) und 7,15-7,34 (3H,m).

Verfahren B

Eine Lösung von 1,2g (2,0mmol) von Alkylphosphoniumbromidsalz in 30ml wasserfreiem Dimethoxyethan wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, während man 0,1 g (3,3 mmol) Natriumhydrid (80% in Mineralöl) in mehreren Portioren hinzugab. Die erhaltene Mischung wurde auf 50°C 30 Minuten lang erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, bevor eine Lösung von 350mg (2,0mmol) von Oxidoaldehyd in 2ml trockenem Dimethoxyethan tropfenweise hinzugegeben wurde. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend 30 Minuten bei 5O⁰C wurde das Produkt wie im Verfahren A (Hexan:Etherverdünnung, usw.) isoliert. Die Ausbeute nach der schnellen Chromatographie betrug 400mg (49%) einer Mischung aus den beiden Isomeren als klares Öl, die ohne Isomerentrennung bis nach der nächsten Reaktion mit dem geeigneten Mercaptan verwendet werden konnte. Die NMR und DSC-Daten dieser Mischung sind mit denen des über das Verfahren A hergestellten Produktes konsistent.

Analoge Verbindungen des Beispiels 4

Unter Verwendung des geeigneten Phosphoniumsalzes (Wittig) mit Methyl-6-formyl-5S,6R-Epoxyhexanoat (E.J.Corey, et al., J. Amer. Chem. Soc, 102,1436 (198O]) und des Verfahrens des Beispiels 4 (Verfahren A) wurden die folgenden analogen Epoxide hergestellt:

Tabelle 4	η	ο, m oder ρ	m	Z	T	eis	trans	-	DSC (oder Schmelzpunkt)
Beispiel							-Ausbeute-	-
	4	P	2	0	0	57,5	-	Schmelzpunkt 72,5°C
4A	3	ni	2	0	0	70,6	13	O,36(Ether/Hexan4:6)
4D	3	O	2	0	0	68,2	tr	0,55 (Ether/Hexan 1:1) ,
4E	4	P	1	0	0	13	tr	(0,39/0,39'Ether/Hexan 1:1)
4F	4	O	1	0	0	13	15,3	0,25 (Ether/Hexan 3:7)
4H	3	P	1	0	0	13		0,37 (Ether/Hexan 1:1)
4J	4	P	1	CH₂	0	49,4	22,2	0,21 eis (EtOAc/Hexan
4P								0,17 trans 15:85)
	4	m	1	CH₂	0	43,4	26,7	0,18 eis (EtOAc/Hexan
4Q								0,15trans 15:85)
	4	O	1	CH₂	0	41,8		0,45 eis (EtOAc/Hexan
4R							0,42 trans 4:6)

NMR - Beispiel A- eis (CDCI₃,300 MHz) delta 1,5-2,1 (8H, rn), 2,39 (2H, t, J = 7Hz), 2,87 (1H, ddd, J = 8,5,2 Hz), 3,4-3,6 (3H, m), 3,67 (3H, s), 5,16 (1 H, dd, J = 11, 9 Hz), 5,85 (1 H, dt, J = 11,8Hz), und 6,8-7,3 ppm (9 H, m).

NMR - Beispiel D- eis (CDCI₃,300 MHz) delta 1,55-1,9 (4 H, m), 2,27 (2 H, pentet, J = 6,0), 2,38 (2 H, t, J = 7,9), 2,85-2,92 (1H, m), 3,4-3,65 (3 H, m), 3,68 (3 H, s), 4,17 (4 H, t, J = 6,8), 5,18(1 H, t, J = 11), 5,86(1 H, dt, J = 11,8), 6,73-6,83 (3 H, m), 6,88-6,98 (3 H, m) und 7,17-7,33 (3H,m)

NMR - Beispiel E - eis (CDCI₃,300 MHz) delta 1,5-1,9 (4 H, m), 2,30 (2 H, pentet, J = 6,0), 2,37 (2 H, t, J = 7,9), 2,9-2,87 (1H, m), 3,45-3,67 (3H,m),3,67(3H,s), 4,15-4,24 (4H,m),5,12(1H,t, J = 11), 5,85(1 H, dt, J = 11,7,5), 6,85-6,98 (5H,m) und 7,14-7,34 (4H,m).

NMR- Beispiel F-cis (CDCI₃,300MHz) delta 1,5-1,95 (4 H, m), 1,95-2,05 (4 H, m), 2,3-2,45 (2 H, m), 2,93-3,0 (1 H, m), 3,53 (1H, dd, J = 9,5,2,2), 3,86 (3 H, s), 4,0-4,1 (4 H, m), 5,28 (1H, dd, J = 12,9), 6,67 (1H, d, J = 12), 6,8-6,98 (5 H, m) und 7,23-7,33 (4 H, m).

NMR- Beispiel H- eis (CDCI₃,300 MHz) delta 1,5-1,9 (4 H, m), 1,95-2,06 (4 H, m), 2,37 (2 H, t, J = 7,5), 2,93-2,98 (1 H, m), 3,46 (1H, dd, J = 8,2), 3,67 (3H, s), 4,0-4,1 (4 H, m), 5,35 (IH, dd, J = 12,9,8), 6,85-7,0 (6H, m) und 7,23-7,35 (4H, m).

NMR - Beispiel J - eis (CDCI₃,300MHz) delta 1,5-2,0 (4 H, m), 2,28 (2 H, pentet, J = 6,4), 2,40 (2 H, t, J = 7,5), 2,92-2,98 (1H, m), 3,50 (1H, dd, J = 7,5,2), 3,76 (3H, s), 4,13-4,23 (4 H, m), 5,29 (1H, dd, J = 11,7,5), 6,67 (1H, d, J = 11), 6,85-6,99 (5H, m) und 7,2-7,33 (4 H, m).

NMR - Beispiel P - eis (CDCI₃, 60 MHz) delta 1,5-2,0 (10H, m), 2,3-2,8 (4 H, mi, 3,0 (1 H, m), 3,5 (1 H, dd, J = 8,2), 3,65 (3 H, s), 3,95 (2 H, t, J = 6), 5,35 (1H, dd, J = 11,8), 6,75 (1 H, d, J = 11), 6,9-7,3 (9 H, m).

NMR-Beispiel P-trans (CDCI₃,60MHz) delta 1,5-2,0 (10H, m), 2,3-2,8 (4H, m), 2,95 (1H, m), 3,25 (1 H, dd, J = 8,2), 3,65 (3H,s), 3,95 (2H, t, J = 6), 5,85 (1 H, dd, J = 16,8), 6,75 (1 H, d, J = 16), 6,8-7,4 (9H, m).

NMR- Beispiel R-cis + trans (60:40) (CDCI₃₁SOOMHz) delta 1,5-1,9(1OH, m), 2,33-3,47 (2H, m), 2,62-2,77 (2H, m), 2,92-2,99 (1 H, m), 3,28-3,35 (1H, m), 3,67 (3H, s, eis Ester), 3,69 (3H, s, trans Ester), 3,92^,0 (2H, m), 5,4 (1H, dd, J = 8,11-cis), 5,81 (1H, dd, J = 7,5,16-trans), 6,84-6,97 (10H, m).

Beispiel 5 Methyl 5S-Hydroxy-eR-(4-methoxycarbonylphenylthio)-8-(3-(4-phQnoxybutoxy)oct-7Z-Enoat

C O. CH₇

¹ U i

Schritt 1

Methyl 4-mercaptobenzoat

Kommerziell verfügbares bis-(4-carboxyphenyl)disul(id wurde verestert, wobei man bis-(4-carbomethoxyphenyl)disulfid als weißen Feststoff (unkorrigierter Schmelzpunkt 133-135⁰C) erhielt. Zu 670mg an bis-(4-carbomethoxyphenyl)disulfid in 45ml Essigsäure wurden unter Argon 654 mg Zinkstaoh gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden refluxiert, als Raumtemperatur gekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wurde im Vakuum filtriert, und das Filtrat wurde nacheinander für jeweils 10 Minuten mit einem Strom an Argon, Wasserstoi'fsulfid und Argon gespült. Die Mischung wurde mit 75 ml Ethylacetat verdünnt und im Vakuum durch einen gesinterten Glastrichter, der mit CeIite® gefüllt war, filtriert. Die Schichten des Filtrats wurden getrennt, und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄). Das organische Extrakt wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit Toluol verdünnt, und die Essigsäure wurde durch Destillation des Toluol-Essigsäureazeotrops entfernt, wobei man die Titelverbindung (78%) als weißen Feststoff erhielt.

Analytische Daten:

NMR (DMSO-d₆) delta: 3,5 (1 H, bs), 3,9 (3H, s), 7,5 (2H, d, Aromaten, J = 8Hz), 7,9 (2H, d. Aromaten, J = 8Hz).

Schritt 2

Eine Lösung von 150 mg (0,365 mmol) von Methyl 5S,6S-epoxy-8-(3-(4-phenoxybutoxy)phenyl)-oct-7Z-Enoat und seines 7 E Isomers (ca. 4:1, hergestellt nach Verfahren B), 92 mg (0,548 mmol) an Methyl 4-mercaptobenzoat und 0,37 ml Triethylamin in 0,7 ml Methanol wurden unter Argon bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit 2 N Schwefelsäure gewaschen, mit Salzlösung gesättigt und dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 340mg an Rückstand erhielt, der die Titelverbindung und das 7 E Isomer enthielt. Dieser Rückstand wurde auf Silicagel 60 (0,040 bis 0,063mm) chromatographiert, wobei man 45:55-Hexan/Ether verwendete und wobei man 110mg (52%) der reinen Titelverbindung als farbloses Öl und 70mg (33%) einer Mischung der beiden Isomere erhielt.

Analytische Daten

TitelverbindungZ(eis)Isomer: DSCR₍0,18(Hoxan/Ether-4:6); NMR(CDCI₃,300MHz)delta 1,5-1,9(4H,m), 1,9-2,0(4H, m),2,32 (2 H, t, J = 7,5),2,43(1 H, d, J = 4,5, OH),3,65(3H,s),3,68-3,78(1H,m),3,89(3H,s),3,9-4,07(4H,m), 4,45(1 H, dd,J = 10,1,4,5), 5,75 (1 H, t, J = 11,6), 6,67 (1 H, d, J = 11,6), 6,8-6,97 (6H, m), 7,2-7,3 (5H, m) und 7,86 (2 H, d, J = 8,3).

E (trans) Isomer: DSC R, 0,15 (Hexan/Ether- 4:6); NMR (CDCI₃,300MHz, extra Doppelbindungssignale sind dem trans Isomer zuzuordnen) delta 6,22 (1 H, dd, J = 15,8,9) und 6,47 (1 H, d, J = 15,8).

Analoge Verbindung des Beispiels 5

Unter Verwendung des geeigneten Epoxy-Analogen des Beispiels 4 und des Verfahrens des Beispiels 5 wurden die folgenden Mercaptobenzoatanaloge hergestellt.

Tabelle 5

Beispiel	η	ο, m oder ρ	m	Z	T	eis	eis	trans	trans	(Schmelzpunkt 68,5⁰C)
						Ausbeute	DSC	Ausbeute	DSC	- (Ether/Hexan6:4)
5A	4	P	2	O	O	55	—	-	(Ether/Hexan6:4)
5D	3	m	2	O	O	71	0,23	-	0,17 (Ether/Hexan6:4)
5E	3	O	2	O	O	64	0,24	—	12 (Ether/Hexan6:4)
5F	4	P	1	O	O	27	0,22	27
5H	4	O	1	O	O	64	0,14	14	0,29 (Ethylacetat4:6)
5P	4	P	1	CH₂	O	90,1	*	51,3	0,17 (Ether/Hexan1:1)
5Q	4	m	1	CH₂	O	-	-	62,4
5R	4	O	1	CH₂	O	42	0,21	21

* HPLC-Zwei Whatman Magnum 950 Silica,9,9ml/min EtOAc/Hexan (35:65) eis 11,50min, trans 12,45mln.

NMR- Beispiel A- (CDCI₃,300MHz) delta 1,39 (3H, t, J = 7Hz), 1,5-1,9 (4H, m), 1,95 (4H, mc), 2,25-2,4 (3H.. m), 3,31 (2H, bd, J = 7Hs), 3,66 (3H,s), 3,72(1 H, mc), 4,01 (4H, mc), 4,24(1 H, dd, J = 10,4Hz), 4,37 (2H,q, J = 7Hz), 5,59(1 H, bt, J = 10-11Hz), 5,79(1H,dt,J = 11,7Hz) und 6,75-7,95 (13H,m)

NMR - Beispiel D - (CDCI₃,300 MHz) delta 1,5-1,9 (4 H, m), 2,26 (2 H, pentet, J = 6,6), 2,32 (2 H, t, J = 6), 3,35 (2 H, d, J = 7,5), 3,66 (3H, s), 3,7-3,78 (1 H, m), 3,92 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,6), 4,15 (2H, t, J = 6,6), 4,25(1 H, dd, J = 10,5,4,5), 5,62(1 H, t, J = 10,5), 5,83 (1 H, dt, J = 10,5,7,5), 6,66-6,78 (3H, m), 6,8-7,0 (3H, m), 7,17 (1 H, t, J = 8,25), 7,24-7,33 (2H, m), 7,44 (2H, d, J = 8,25) und 7,92(2H,d,J = 8,25).

NMR- Beispiel E-(CDCI₃,300 MHz) delta 1,5-1,9 (4 H, m), 2,2-2,35 (4 H, m), 3,27-3,47 (2 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,65-4,73 (1H, m), 3,92 (3H,s),4,15(2H,t,J = 6,6),4,17 (2H,t,J = 6,6),4,28(1 H,dd, J = 10,4),5,56(1H,t,J = 11),5,85(1 H,dt,J = 11,7,5),6,8-7,05(6H, m), 7,17 (1H, t, J = 8,25), 7,27 (2H, t, J = 7,9), 7,42 (2 H, d, J = 8,25) und 7,90 (2 H, d, J = 8,25).

NMR- Beispiel F-cis (CDCI₃,300MHz) delta 1,5-1,9 (4H, m), 1,95-2,05 (4H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,5), 2,43 (1 H, d, J = 4, OH), 3,64 (3H, s), 3,68-3,78 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,0-4,1 (4 H, m), 4,45 (1 H, dd, J = 12,4), 5,65 (1H, t, J = 11), 6,64 (1H, d, J = 11), 6,84-6,98 (5H, m), 7,22-7,32 (6H, m), und 7,86 (2H, d, J = 7,5).

NMR-Beispiel H-eis (CDCI₃,300MHz) delta 1,5-1,9 (4H, m), 1,9-1,98(4H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,5), 2,42 (1 H, d,.J = 4, OH), 3,65 (3H,s),3,67-3,77(1H,m),3,89(3H,s),3,92^i,06(4H,m),4,36(1H,dd,J = 11,4),5,70(1 H,t,J = 11),6,75(1 H,d,J = 11), 6,84-6,98 (5H, m), 7,17-7,34 (6H, m), und 7,81 (2H, d, J = 7,5).

HMR-BeispielH-trans(CDCI₃,300MHz) delta 1,5-1,94 (4 H,m), 1,94-2,04 (4 H, m), 2 15(2 H, t, J = 7,5),3,64 (3 H, s), 3,87 (3 H, s), 3,7-4,2 (6H, m), 6,27 (1 H, dd, J = 15,7,5), 6,8-7,0 (6H, m), 7,15-7,5 (6H, m), und 7,82 (2H, d, J = 7,5).

NMR- Beispiel P-trans (CDCI₃,300MHz) delta 1,5-1,85 (10H, m), 2,2" (OH, d, J = 4,6Hz), 2,33 (2H, t), 2,62 (2H, t), 3,65 (3H, s), 3,85 (1 H, m), 3,9 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 6,5), 4,0 (1 H, dd, J = 9,4,5), 6,17 (1 H, dd, J = 16,9), 6,49 (1 H, d, J = 16), 6,9 (3H, m), 7,12 (2 H, d), 7,25-7,3 (4 H, m), 7,43 (2 H, d), und 7,85 (2 H, d).

NMR- Beispiel p-cis (CDCI₃,300 MHz) delta 1,5-1,9 (10 H, m), 2,3 (2 H, t), 2,4 (OH, d, J = 4), 2,65 (2 H, t), 3,65 (3 H, s), 3,72 (1 H, m), 3,9 (3 H, s), 3,96 (2 H, t, J = 6,5), 4,46(1 H, dd, J = 11,4,1), 5,7(1 H, dd, J = 11,5,111,6,67(1 H, d, J = 11,5), 6,9 (3 H, m), 7,15-7,3 (8H, m), und 7,85 (2 H, d).

NMR-BeispielQ-trans (CDCI₃,200MHz) delta1,4-1,85(10H,m),2,33(2H,t,J = 7,5),2,31 (1 H,d,J = 7, OH), 2,60 (2 H, t, J = 7,5), 3,65 (3 H, s), 3,88 (3 H, s), 3,76-4 05 (4 H, m), 6,22 (1 H, dd, J = 15,9,5), 6,50 (1 H, d, J = 15), 6,85-7,35 (9 H, m), 7,43 (2 H, d, J = 8,5) und7,94(2H,d,J = 8,5).

NMR-BeispielR-cis(CDCI₃,300MHz) delta1,4-1,85(10H,m),2,29(2H,t,J = 6,4),2,4(1H,d,J = 4,5, OH), 2,4-2,6 (2 H, m), 3,64 (3H, s), 3,6-3,7(1 H, m), 3,88 (3H,s), 3,93 (2H,t, J = 7,1), 4,28(1 H, dd, J = 12,4,5), 5,82(1 H, t, J = 11,91,6,77 (1 H, d, J = 12), 6,85-6,97 (3 H, m), 7,13-7,85 (8 H, m) und 7,83 (2 H, d, J = 7,5).

NMR-BeispielR-cislCDCb, 300MHz) delta1,4-1,9(10H,m),2,27(1H,d, OH), 2,35 (2 H, t, J = 7,0), 2,58 (2 H, t, J = 7,5), 3,66 (3 H, s),3,88(3H,s),3,9(1 H,m),3.93(2H,t,J =7,5),3,05(1 H,dd,J =9, 4,5),6,12(1H,dd,J = 15,9),6,85-7,0(3H,m),7,1-7,5(6H,m), 7,45 (2 H, d, J = 7,5) und 7,94 (2 H, d, J = 7,5).

Beispiele

S v/n Co₂

Unter Verwendung des geeigneten Epoxyanalogen des Beispiels 4 und von Methyl 3-mercaptoprcpionat und des Verfahrens des Beispiels 5 wurden die folgenden Mercaptopropionatanalogen hergestellt.

Tabelle β	η	ο, m oder ρ	m	Z	T	eis Aus
Beispiel	4	P	1	0	0	46,5
6F	4	m	1	0	0	46,3
6G	4	O	1	0	0	50
6H	4	P	1	CH₂	0	84
6P

eis DSC

trans Ausbeute

trans DSC

0,24 61,8

0,13 15

- (Ether/Hexan1:1) 0,21 (Ether/Hexan 6:4) 0,10 (Ether/Hexan 1:1)

HPLC-Zwei Whatman Magnum 950 Silica, 9,9mL/min EtOAc/Hexan (35:65), 13,25min

NMR-Beispiel F-eis (CDCI₃,300MHz) delta 1,5-1,9 (4H, m), 1,95-2,05 (4H, m), 2,34 (2H, t, J = 7,5), 2,4-2,52 (3H, m), 2,64-2,84 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,67-3,77 (1 H, m), 3,97 (1H, dd, J = 11, 4,5), 4,0-4,1 (4H, m), 5,57 (1H, t, J = 11), 6,65 (1 H, d, J = II).6,85-6,98(5H, m) und7,25-7,33 (4H, m).

NMR - Beispiel G - eis (CDCI₃, 3ΰΟ MHz) delta 1,5-1,9 (4 H, m), 1,95-2,05 (4 H, m), 2,34 (2 H, t, J = 7,5), 2,4-2,5 (3 H, m), 2,64-2,84 (2 H, m), 3,65 (6 H, s), 3,65-3,76 (1 H, m), 3,96 (1 H, dd, J = 11, 4,5), 4,0-4,08 (4 H, m), 5,67 (1 H, t, J = 11), 6,68 (1 H, d, J = 11), 6,77-7,0 (6 H, m) und 7,2-7,33 (3 H, m).

HMR- Beispiel G -trans (CDCI₃,300 MHz) delta 1,5-1,9 (4 H, m), 1,95-2,05 (4 H, m), 2,3 (1H, d, OH), 2,34 (2 H, t, J = 7,5), 2,6 (2 H, t, J = 7,5), 2,78 (2H, t, J = 7,5), 3,51 (1 H, dd, J = 9, 4,5), 3,66 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,73-3,83 (1 H, m), 4,0-4,1 (4H, m) 6,16 (1 H, de!, J = 9,16), 6,47 (1 H, d, J = 16), 6,77-7,02 (6H, m) und 7,2-7,3 (3H, m).

NMR - Beispiel H - eis (CDCI₃,300MHz) delta 1,5-1,9 (4H, m), 1,95-2,0 (4H, m), 2,3-2,43 (5 H, m), 2,6-2,75 (2 H, m), 3,65 (3H, s), 3,66 (3H,s), 3,63-3,73(1 H, m), 3,82(1 H, dd, J = 9, 4,5), 4,0-4,07 (4H,m), 5,63(1 H, t, J = 11), 6,77 (1 H, d, J = 11), 6,83-6,97 (5H) und 7,2-7,35 (4 H, m).

NMR-Beispiel P-cis (CDCI₃,300MHz) delta 1,5-1,9 (10H, m), 2,3 (2H,t),2,42 (2H,t), 2,48 (OH, d), 2,64 (2H,t), 2,74 (2H,m),3,65 (3H,s),3,66(3H,s),3,74(1H,m),3,95(2H,t,J = 6,5), 3,97(1 H, dd, J = 11,4), 5,63(1 H, dd, J = 11,5,111,6,68(1 H, d, J = 11,5), 6,9 (3H, m), 7,16 (2H, d) und 7,23-7,3 (4H, m).

Beispiel 7 5S-Hydroxy-6R-(4-carboxyphenylthio)-8-(3-(4-phenoxybutoxy)phenyl)oct-7Z-ensäure

OH

Eine Lösung von 110 mg Methyl

5S-hydroxy-6R-(4-methoxycarbonylphenylthio)-8-(3-(4-phenoxybutoxy)phenyl)-oct-7Z-enoat in 7 mL Methanol und 1,2mLan 45%igen wäßrigen Natriumhydroxid wurden drei Stunden lang bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit Eiswasser verdünnt, mit 2 N Schwefelsäure auf einen pH-Wert 3 angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung als farbloses Öl zurückbehielt. Die Ausbeute betrug 100mg (95%).

Analytische Daten

DSC (System II) R, 0,40; NMP, (300MHz, CDCI₃), delta 1,5-1,9 (4H, m), 1,9-2,0 (4H, m), 2,32-2,42 (2H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,9-4,05 (4H, m), 4,48 (1H, dd, J = 10, 4,5), 4,57 (Spuren Lacton), 5,77 (1H, t, J = 11,5), 6,68 (1 H, d, J = 11,5), 6,8-6,95 (6H, m), 7,2-7,3 (5H, m), und 7,91 (2H, d, J = 8,3).

Analoge Verbindungen des Beispiels 7

OH

S^Qkah

Unter Verwendung des geeigneten Diesteranalogen und des Hydrolyseverfahrens des Beispiels 7 wurden die folgenden Disäureanaloge hergestellt.

Tabelle 7	η	ο, m oder ρ	m	Z	T	Ausbeute	DSC*
Beispiel	3	m	2	0	0	100	0,43
7D-CIS	3	O	2	0	0	93	0,45
7 E-cis	4	P	1	0	0	85	0,30
7 F-cis	4	m	1	0	0	87	0,29
7G-trans	4	O	1	0	0	79	0,39
7H-CIS	4	P	1	CH₂	0	93	-
7 P-cis	4	P	1	CH₂	0	94	-
7 P-trans	4	m	1	CH₂	0	90	0,59
7Q-trans	4	O	1	CH₂	0	92	0,45
7 R-cis	4	O	1	CH₂	0	88	0,45
7 R-trans

* Alle DSC Verfahren mit dem System II; - Dies ist die organische (obere) Phase aus einer gut geschüttelten Mischung von 11OmL Ethylacetat, 2OmL Essigsaure, 5OmL an 2,2,4-trimethylpentan und 10OmL Wasser.

NMR - Beispiel D - (CDCI₃,300 MHz) delta 1,5-2,0 (4 H, m), 2,26 (2 H, pentet, J = 6,2), 2,35-2,45 (2 H, m), 3,4 (2 H, d, J = 7,5), 3,75-3,83 (1 H, m), 4,13 (2 H, t, J = 7,5), 4,15 (2 H, t, J = 7,5), 4,30 (1 H, dd, J = 9,2), 5,65 (1 H, t, J = 10), 5,87 (i H, dt, J = 10,7,5), 6,7-6,8 (3H, m), 6,88-6,98 (3H, m), 7,18 (1 H, t, J = 7,5), 7,27 (2 H, t, J = 7,5), 7,44 (2H, d, J = 7,5) und 7,98 (2H, d, J = 7,5).

NMR-Beispiel E-(CDCI₃,300MHz! delta 1,5-1,9 (4H, m), 2,27 (2H, pentet, J = 5,8), 2,32-2,42 (2H, ni),3,41 (2H, m), 3,7-3,8(1 H, m),4,16(2H,t,J = 7,51), 4,17 (2H, t,J =7,5),4,31 (1H,dd,J = 9,2), 5,57 (1 H, t, J = 11), 5,88(1 H, dt, J = 11, 7,5), 6,83-7,3 (9H, m), 7,41 (2 H, d, J = 7,5) und 7,95 J2H, d, J = 7,5).

NMR- Beispiel F-cis (CDCI₃,300MHz)delta 1,5-1,9 (4H, m), 1,95-2,04 (4H, m), 2,34-2,44 (2H, m),3,74-3,82 (1 H, m),4,0-4,1 (4H, m),4,49(1H,dd,J -- 10,2),5,67 (1H,t, J = 11), 6,67 (1 H,d, J = 11), 6,8-6,98 (5H, m), 7,2-7,34 (6H, m), und 7,92 (2 H, d, J = 7,5).

NMR- Beispiel G -trans (CDCI₃,300 MHz) delta 1,5-1,9 (4 H, m), 1,95-2,05 (4 H, m), 2,41 (2 H, t, J = 7,5), 3,85-3,93'(1 H, m), 3,95-4,1 (5H,m),6,23(1H,dd,J = 16,10), 6,52 (1 H, d, J = 16), 6,75-7,35 (9H, m), 7,45 (2H, d, J = 7,5) und 7,99 (2H, d, J = 7,5).

NMR - Beispiel H - eis (CDCI₃, 300 MHz) delta 1,5-2,0 (8H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,5), 3,7-3,8 (1 H, m), 3,8-4,1 (4 H, m), 4,38 (1 H, dd, J = 11, 2), 5,72(1 H, t, J = 11),6,77(1H,d,J = 11), 6,8-6,98 (5H, m), 7,1-7,4 (6H, m) und 7,87 (2H, d, J =7,5).

NMR - Beispiel R - eis (CUCI₃,300 MHz) delta 1,4-1,85 (1OH, m), 2,3-2,4 (2 H, m), 2,45-2,6 (2 H, m), 3,65-3,75 (2 H, m), 3,93 (2 H, t, J = 6,8),4,3(1 H,dd,J = 10,5, 2),5,84(1 H,t,J = 11),6,83(1 H,d,J = 11),6,85-6,96(4H,m),7,1-7,3(6H,m),7,38(1 H,d,J = 6,8) und 7,89 (2 H, d, J = 7,5).

NMR- Beispiel R-trans (CDCI₃,300MHz) delta 1,4-2,0 (10H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 2,5-2,8 (2H, m),3,5-3,8 (1H, m),3,94 (2H,t, J = 7,51,4,08(1 H, dd, J = 10,2),6,13(1 H,dd,J = 16,91,6,82(1 H, d,J = 16), 6,82-7,5 (9 H, m), 7,46 (2 H, d, J = 7,5) und 7,97 (2 H, d,J = 7,5).

Beispiel 7A

Dinat/iumsalzder(5S,6R)-Z-6-(4-carboxyphenylthio)-5-hydroxy-9-(4-(4-phenoxybutoxy)phenyl)-7-nonensäure 0,165g (0,272mmol) von (5A) in 5mL Tetrahydrofuran wurden mit zwoi Äquivalenten an 1N Natriumhydroxid mehrere Tage lang gerührt, wobei man den Fortlauf der Reaktion durch DSC beobachtete (Silicagel,Toluol/Ethanol 5:1; R₁ [freie Säure] = 0,5).

Die Isolierung des Dinatriumsalzes über Lyophilisieren vermied die delta-Lactonisierung und ergab (III) als ein gelbliches Pulver:

0,147 g (89%).

Analytische Daten

¹H-NMR (D₂0,300M.) delta = 1,35-1,75 (m; 8H), 2,05-2,25 (mc; 2H), 30-3,2 (m; 2H); 3,76 (s, br; 5H) 4,22 (dd, J = 10Hz, 3Hz, 1 Hz); 5,4-5,65 (m, 2H); 6,6-7,85 (m; 13Hz).

Beispiele

Unter Verwendung des geeigneten Diesteranalogen und des Hydrolyseverfahrens des Beispiels 7 wurden die folgenden Disäureanalogen hergestellt.

Tabelle 8	η	ο, m oder ρ	m	Z	T	Ausbeute	DSC»
Beispiel	4	P	1	0	0	100	0,27
8F-cis	4	m	1	0	0	77	0,27
8G-cis	4	m	1	0	0	75	0,25
8G-trans	4	O	1	0	0	100	0,40
8H-CIS	4	P	1	CH₂	0	100	-
8P-CIS	* Alle mit dem System Il

NMR-BeispielF-cis(CDCI₃,300MHz)delta1,5-1,9(4H,m),1,9-2,05(4H,m),2,3(2H,t,J = 7,5), 2,42 (2 H, t, J = 7,5), 2,5-2,8 (2 H, m),3,7-3,8(1H,m),3,96(iH,dd,J = 11, 21,4,0-4,1 (4H,m),5,61 (1 H,t,J = 11),6,62(1 H,d,J = 11),6,8-7,0(5H,m),und7,2-7,35 (4H,m).

NMR - Beispiel G - eis (CDCI₃,300 MHz) delta 1,5-1,9 (4 H, m), 1,9-2,05 (4 H, m), 2,38 (2 H, t, J = 7,5), 2,47 (2 H, t, J = 7,5), 2,6-2,85 (2H,m),3,7-3,8(1 H,m),4,0(1 H, dd, J = 12,4)4,(M,1 (4H,m),5,66(1 H,t, J = 11),6,7 (iH,d, J = 11),6,8-7,0(5H,m),und 7,2-7,32 (4 H, m).

NMR - Beispiel G - trans (CDCI₃,300 MHz) delta 1,5-2,05 (8 H, m), 2,4 (2 H, t, J = 7,5), 2,65 (2 H, t, J = 7,5), 2,75-7,85 (2 H, m), 3,5-3,85 (2 H, m), 4,0-4,1 (4H n), 6,14 (1H, dd, J = 16,8), 6,48 (1H, d, J = 16 (6,77-7,0 (5H, m), und 7,2-7,35 (4H, m).

NMR - Beispiel H - eis (CDCI₃, 300 MHz) delta 1,5-2,05 (8 H, m), 2,38 (2 H, t, J = 7,5), 2,6-2,75 (2 H, m), 3,7 (1 H, m), 3,85 (1 H, dd, J = 10,3), 3,95-4,1 (4H,m),5,63(1H,t,J = 11), 6,77(1 H, d, J = 11), 6,8-7,0 (5H,m) und 7,2-7,35 (4H,m).

Beispiel 9

Methyl 5S-Hydroxy-6R-(2-(N-carbomethoxymethyln'nin)-carbonyl-2,2-dimethyl)ethylthio-8-(4-(5-phenoxypentyl))ph3nyl-7-octenoat (Z und E-Isomere)

OH

JOY^

CO₁CH₃

Sehritt (a)

Herstellung von S-Chloro^-dimethylpropanoylglycin

Gemäß dem Verfahren von M. Shimazaki et al., Ciem. Pharm. Bull., 30 (9), 3139-3146 (1982) wurden 2,27 g Glycin in einer Lösung von 31 mL von 2 M Natriumhydroxid mit kommerziell verfügbarem Chlorpivaloylchlorid (4,65g) in 5 mL Ether gerührt. Nach einer Stunde bei 0°C wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt, mit Schwefelsäure angesäuert (pH-Wert 2) und mit Natriumchlorid gesättigt. Nach der Extraktion mit 3χ 3OmL Ethylacetat wurden die Extrakte getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft, wobei man 3,0g der Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt. Dieses Material wurde bei der folgenden Umwandlung so, wie es erhalten wurde, verwendet.

Analytische Daten

NMR (DMSO-d₆) delta 1,2 (6H, s), 3,7 (2H, s), 3,8 (2H, s), 7,9 (2H, bs). Umkristallisiert aus Toluol-Hexan.

Gefunden: C, 43,57; H, 6,13; N, 7,14; C₇H₁₂CINO₃

benötigt C, 43,44, H, 6,25, N, 7,24; Schmelzpunkt (nicht korrigiert) 92°C-9b°C.

Schritt (b)

Methyl 3-mercapto-2,2-dlmethyl-propanoylglycinat

Zu einer Lösung, die 2,96g S-chloro^^-di-methylpropanoylglycin in 5OmL Wasser enthielt, wurden 4,5 g an käuflich verfügbarem Natriumhydrogensulfidhydrat gegeben. Die Lösung wurde auf 80°C 16 Stunden lang erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde engesäuert (pH-Wert 2), mit Salz gesättigt und mit 3x 50ml Ether extrahiert. Die voreinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), auf ein kleines Volumen eingedampft (ca. 1OmL) und auf O⁰C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine etherische Lösung von 0,3M Diazomethan hinzugegeben, bis eine permanente gelbe Farbe auftrat (1,1 mol Äquivalente). Die Lösung wurde mit Argon gesprült und im Vakuum eingedampft, wobei man ein stechend riechendes Öl erhielt. Nach der Reinigung über halbpräparative HPLC (2x Whatman M-9, Partisil®Säulen, 1:1 v/v Hexan-Ethylacetat als Eluiermittel, R_v = 2,43) wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten. Dieses Material wurde unter Argon bei 0"C auiLnwa'nri.

Analytische Daten

NMR (CDCI₃) delta 1,45 (6H, s), 1,65 (1 H, t, J = 9Hz), 2,7 (2H, d, J = 9Hz), 3,76 (3 H, s), 4,05 (2H, d, J = 5Hz), 6,3 (1 H, bm).

Schritt (c)

Unter Verwendung des Epoxyanalogen 4 P und des Mercaptanzwischenprodukts aus dem obigen Schritt (b) und gemäß dem Verfahren des Beispiels 5, wurden die Z- und Ε-Isomere des Beispiels 9 hergestellt.

Analytische Daten

Z-Isomer: NMR (CDCI₃)delta 1,20 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,4-1,85(10H, m), 2,3(2H,t), 2,61 (2H,t), 2,62 (S-CH_A, d, J_AB = 12,3Hz),2,81 (S-CHa, d, Jab = 12,3Hz), 2,83 (OH, d, J = 3,54Hz), 3,65 (3H, s), 3,74 (H₆, m), 3,76 (3 H, s), 3,9 (H₆, dd, J = 11,1, 3,5 Hz), 3,95 (-CH₁-O-, t, J = 6,5Hz), 4,01 (H_AH_B von einem ABX-Muster, J_AB = 21,2HzJa_x = 5,4Hz, J_8x = 5,3Hz), 5,65 (H₇, dd, J = 11,6, 11,1 Hz), 6,32 (NH_xvon einem ABX Munster), 6,65 (H_s, d, J = 11,6Hz), 6,9 (3H, m, aromatisch), 7,15 (2H, d, aromatisch), 7,3 (4H, m, aromatisch); R„2,68 (80:20v/v) Acetonitril-Wasser C-18,5μ, ASI analytische Säule).

Ε-Isomer: NMR (CDCI₃) delta 1,25 (3H,s), 1,27 (3 H, s), 1,5-1,85 (1OH, m), 2,34 (2 H, 0,2,54 (OH, a, J = 4,1 Hz),2,63(2H, 0,2,70(Ha, d, J = 12,8Hz), 2,78 (H₈, d, J = 12, 8Hz), 3,47 (H₆, dd, J = 9,7, 4,1 Hz), 3,65 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,78 (H₆, m), 3,94 (CH₂OPh, t, J = 6,5Hz),4,04(2H,d, J = 5,0Hz),6,3(H,, dd, J = 15,8, 9,7Hz),6,4(NH,0,6,5H₈, d, J = 15,8Hz), 6,9 (3H,m, aromatisch),7,14.

(2 H, d, aromatisch), 7,25-7,35 (4 H, m, aroamtisch); R_v 2,54 (Säule und Eluiermittel wie für das Z-Isomer oben beschrieben)

Beispiel 10

5S-Hydroxy-6R-(2-(N-carboxymethylamino)carbonyl-2,2-dimethyl)ethylthlo-8-(4-(5-phenoxypentyl))phßnyl-7-octensäure(Z- und E-Isomere)

xrt^r

Gemäß dem Hydrolyseverfahren des Beispiels 7 wurden die Diester aus dem Beispiel 9 in die entsprechenden freien Säuren umgewandelt.

Analytische Daten '

Z-Isomer UV (Methanol): -._Me(epsilon 10,900); R_v 2,60 (65:35) (v/v), pH 7,2 Phosphatpuffer-Acetonitril, C-18,5μ, Whatman partisil 3RAC, Analytische Säule).

Ε-Isomer UV (Methanol): ~26s(epsilon 16,500); R_v 3,14 (Säule und Eluiermittel wie oben für das Z-Isomer beschrieben).

Es wird davon ausgegangen, daß viele Veränderungen und Variationen durchgeführt werden können, ohne vom Gehalt und Umfang der Erfindung abzuweichen, die allein durch die Ansprüche gegeben sind.

Claims

1. Arylalkensäurederivate und Salze davon mit der allgemeinen Formel I:

wobei

X -S-, -SO-, -SO₂- oder -O- ist;

W ist CH=CH oder CH₂-CH₂;

ο ist 1 bis 5;

η ist Ί bis 10;

m ist O bis 7;

T und Z, die gleich oder verschieden sind, stellen Sauerstoff oder eine direkte Bindung dar; R² und R³, die gleich oder verschieden sind, bedeuten Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluoromethyl, Trifluoromethoxy, Cyano oder Nitrogruppen; A stellt eine Carboxyl-, Tetrazolyl-, CO₂R⁴-, CONR⁵R⁶-, oder Nitrilgruppe dar, wobei R⁴ ein

Niedrigalkyl ist und R⁵ und R⁶ sind H, Niedrigalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, oder R⁵ und R⁶ bilden zusammen eine Alkylenkette, die einen Ring bildet, und

T?'

/ q

"CUC — /* "D oder ~^'.£*W- O- <\

I λ Il

R'° S °

wobei

B eine Carboxyl-, Tetrazolyl-, CO²-, R⁴ ONR⁵R⁶- oder Nitrilgruppe bedeutet, wobei R⁴ ein

Niedrigalkyl ist und R⁶ und R⁶ sind H, Niedrigalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder R⁶ und R⁶ bilden zusammen eine Alkylenkette, die einen Ring bildet; R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sind, bedeuten H oder Niedrigalkyl; R⁹ stellt-OH,-O-Alkyl, NH₂ oder eine NHCH₂CO₂H-Gruppe dar; und R¹⁰ ist H, Alkyl, Alkoxy, Halogen, CF₃, CF₃O, CN oder NO₂.

Arylalkensäurederivate und ihre Salze nach Anspruch 1, wobei X Sulfonist;

W ist-CH=CH-;

R¹⁰ und R³ sind H

R² ist H oder F;

R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sind, sind H oder ein Niedrigalkyl R⁹ ist-OH,-O-Alkyl, NH₂ oder eine NHCH₂CO₂H-Gruppe ο ist eine Zahl 1,2,3 oder 4,

η ist eine Zahl 2,3,4, 5 oder 6;

m ist eine Zahl 0,1 oder 2;

T und Z, die gleich oder verschieden sind, bedeuten Sauerstoff oder eine direkte Bindung, A bedeutet eine Carboxylgruppe oder ein Ester davon; und B bedeutet eine Paracarboxylgruppe oder ein Ester davon.

3. Arylalkensäurederivate und ihre Salze nach Anspruch 2, wobei R:

4. Arylalkensäurederivate nach Anspruch 1 bis 3 zur therapeutischen Behandlung von Krankheiten, wie Asthma, bei denen ein Antagonismus hinsichtlich der Reaktion gegenüber LTD₄, LTC₄ oder LTI₄ geeignet ist.

5. Verfahren zur Herstellung von Arylalkensäurederivaten der Formel I,

-t/n

das die folgende Schritte umfaßt:

a) Reaktion eines Aldehyds der Formel Il und einer Phosphorverbindung der Formel III in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base zur Herstellung einer Zwischenverbindung der Formel IV; wobei die Aldehyde der Formel Il die allgemeine Struktur

besitzen, in der ο eine Zahl von 1,2,3 oder 4 darstellt; und A bedeutet eine Carboxylgruppe oder ein Ester davon;

die Phosphorverbindungen der Formel III haben die allgemeine Struktur

in der R³ H darstellt;

R² bedeutet H oder F;

η bedeutet eine Zahl von 2,3,4,5 oder 6;

m stellt eine Zahl von 0,1 oder 2 dar;

R (J)R"

-P⁺(R")₃D^e; -P-R¹²; oder-P-OR¹²

Il Il

O O

dar, wobei

R¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sind, Alkyl oder Phenyl sind; und D^e ist ein Halogenanion oder ein Tosylatanion;

und wobei die Verbindungen der Formel IV die allgemeine Struktur

aufweisen;

b) Reaktion der Verbindungen der Formel IV mit Mercaptanen oder Alkoholen der Formel V in geeigneten Lösungsmitteln in Gegenwart von Trialkylaminbasen unter Herstellung einer Verbindung der Formel I; wobei die Verbindungen der Formol V die allgemeine Struktur

H-X-R aufweisen, in der X-S- oder-O- ist, und R ist-

oder -C Χ-C-C-

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei man den hergestellten Ester hydrolysiert oder teilweise hydrolysiert in Gegenwart einer Base in einer Mischung von Wasser und eintjm geeigneten organischen Lösungsmittel.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Schritte a und b in dem Temperaturbereich von -80°C bis +7O⁰C durchgeführt wird.

8. Verfahren zur Herstellung eines Arylalkensäurederivates der Formel I

OH

XR

das die folgenden Schritte umfaßt:

a) Reaktion eines Aldehyds der Formel Il und einer Phosphorverbindung der Formel III in inerten Lösungsmitteln, die aus der Reihe Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Dimethoxyethan, Benzol, Toluol, ausgewählt sind, in Gegenwart einer Base, die aus der Reihe Butyilithium und Natriumhydrid ausgewählt ist, um eine Zwischenverbindung der Formel IV herzustellen;
wobei die Aldehyde der Formel Il die allgemeine Struktur haben

fl

in der ο eine Zahl 1,2,3 oder 4 ist und A ein Carboxyl oder ein Ester davon ist,

wobei die Phosphorverbindungen der Formel III die allgemeine Struktur

(III)

haben, in der R³ H darstellt; R² bedeutet H oder F;

η bedeutet eine Zahl von 2,3,4,5 oder 6; m stellt eine Zahl von 0,1 oder 2 dar;

T und Z, die gleich oder verschieden sind, bedeuten Sauerstoff oder eine direkte Bindung;

und V stellt eine Gruppe der Formeln

R" (J)R"

-P⁺(R")₃D^e; -P-R¹²; oder -P-OR¹²

O O

dar, wobei

K¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sind, Alkyl oder Phenyl sind; und D^e ist ein Halogenanion

oder ein Tosylatanion;

und wobei die Verbindungen der Formel IV die allgemeine Struktur

(IV)

aufweisen:

b) Reaktion der Verbindungen der Formel IV mit Mercaptan oder Alkoholen der Formel V in geeigneten Lösungsmitteln, die aus der Reihe Methanol und Ethanol ausgewählt sind, in Gegenwart von Trialkylaminbasen, die aus der Reihe Triethylamin und Diethyicyclohexyiamin ausgewählt sind, um einen Ester der Formel I herzustellen; worin die Verbindungen der Formel V die allgemeine Struktur haben

H-X-R
in der X-S-oder-O-ist; und R ist

c) Hydrolyse oder teilweise Hydrolyse des Esters der Formel I in Gegenwart einer Base, die aus der Reihe Lithium-, Natrium- oder Kalziumhydroxid ausgewählt ist, in einer Mischung von Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel, das aus der Reihe Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Paradioxan ausgewählt ist. 9. Arzneimittel, die Arylalkensäurederivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 onthalten. 10. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es ungefähr 0,5 bis 98Gew.-% der Arylalkensäurederivate enthält.

11. Verwendung von Arylalkensäurederivaten gemäß Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.

12. Verwendung gemäß den Ansprüchen 10 und 11 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten des Kreislaufsystems und des Atemwegsystems.

13. Arylalkensäurederivate, ausgewählt aus der Reihe Dinatriumsalz der 5-S-hydroxy-6R-(4-carboxyphenylthio)-9-(4-(4-phenoxybutoxy)phenyl)-7Z-nonensäure, 5S-hydroxy-6R-(4-carboxyphenylthio)-8-(1-(4-phenoxybutoxy)phenyl)-7Z-octensäure, 5S-hydroxy-6R-(4-carboxyphenylthio)-8-(5-phenoxy-pentyl)phenyl)-7Z-octensäureund 5S-hydroxy-6R-(4-carboxyphenylthio)-8-(4-(5-phenoxypentyl)phenyl)-7E-octensäure.

14. Arylalkensäurederivate, ausgewählt aus der Reihe 5S-hydroxy-6R-(2-carboxyethyl-thio)-8-(4-(4-phenoxybutoxy)phenyl)7Z-octensäure und 5S-hydroxy-6R-(2-carboxyethylthio)-8-(4-(5-phGnoxypentyl)phenyl)-7Z-octensäure.

15. Arylalkensäurederivate, ausgewählt aus der Reihe 5S-hydroxy-6R-(4-aza-5-carboxy-2,2-dimethyl-3-oxopentylthio)-8-(4-(5-phenoxypentyl)-phenyl)-7Z-octensäureund5S-hydroxy-6R-(4-aza-5-carboxy-2,2-dimethyl-3-oxopentylthio)-8-(4-(5-phenoxypentyl)phenyl)-7E-octensäure.