HU197880B - Process for producing 4-hydroxy-4-/substituted alkenyl/-cyclohexan-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing 4-hydroxy-4-/substituted alkenyl/-cyclohexan-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU197880B HU197880B HU874977A HU497787A HU197880B HU 197880 B HU197880 B HU 197880B HU 874977 A HU874977 A HU 874977A HU 497787 A HU497787 A HU 497787A HU 197880 B HU197880 B HU 197880B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- thio
- hydroxy
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/55—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány új 4-hidroxi-4-(szubsztituált alkenil)-ciklohexán-karbonsavak és származékaik előállítására vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről eljárás (1) általános képletü vegyületek előállítására — ahol n jelentése 0 és 2 közötti egész szám,
R jelentése 10—15 szénatomot tartalmazó egyenes láncú alkilcsoport;
Y jelentése hidroxil-, -Ο- (1—4 szénatomos alkil)-, -NH2 vagy -NH-CH2-COOH csoport, Z jelentése hidroxil- vagy Ο- (1—4 szénatomos alkil)-csoport,
Az Y és Z előnyösen azonos jelentésű.
Mivel a szóbanforgó vegyületeknél fellephet sztereoizomeria, a fenti kémiai szerkezet az összes lehetséges sztereoizomert, valamint azok racém keverékeit is magábafoglalja. Közelebbről, ha a fenti szerkezetben egy szubsztituens egyszeres kötéssel kapcsolódik a ciklohexán gyűrűhöz, akkor mindegyik ponton két izomer lehetséges attól függően, hogy a szubsztituens a ciklohexán gyűrű síkja alatt vagy felett helyezkedik el. A jelen találmány szerinti vegyületeknél azonban a ciklohexán gyűrű 1- és 4-helyén lévő szubsztituenseknél szimmetriasík lehet, így a lehetséges sztereoizomerek száma csökken. Kettőskötés esetén geometriai (cisz-transz) izoméria léphet fel az R csoportnak a kettőskötéses szerkezeten belül a molekula többi részéhez viszonyított helyzetétől függően. A racém keverékek általában könnyebben előállíthatok, mint az egyes optikai izomerek, tehát a találmány szerinti módon előállított vegyületek — hacsak másként nem említjük — racém keverékeknek tekintendők. Ha a vegyület abszolút konfigurációját is megadjuk, az azt jelenti, hogy ez a fő optikai izomer abban az anyagban, mely általában egy kis mennyiségű enantiomert tartalmazó keverék.
A kis szénatomszámú alkilcsoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak. Ilyen alkilcsoportok pl. a metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport. Az R-rel jelölt alkilcsoport lehet pl. decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil- vagy pentadecilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül azonban azok alkalmazhatók előnyösen, melyekben mind Y, mind pedig Z jelentése hidroxicsoport.
Példák a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre:
[4 (R) - (1α,4β,4(Ζ)) ]-4-[1- (/2 - karboxi-etil/tio) -2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav.
[4 (R) - (4α,4β,4(Ζ)) ]-4- (1- (/karboxi-metil/tio) -2-hexadecenil j -4-hídroxi-ciklohexán-karbonsav.
{4 (R) - (1α,4β, (Z)) ] -4- [1 - (/2 - karboxi-etil/tio) -2-oktadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav.
[4 (R) -(1α,4β,4(Z) )]-4-[l-(/2 - karboxi-etil/tio) -2-tetradecenil j -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav.
[4 (R) - (1α,4β,4 (Z)) ] -4- [ 1 - (/karbamoil-metil/tió) -2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav.
[4 (R) - (1 α,4β,4 (Z)) ] -4- [1 - (/3-karboxt -propil/tio)-2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav.
[4(R)-(1α,4β,4(Ζ)) ]-4-[1-(/N-karboxi-metil/karbamoil-metil)-tio] -2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexánkarbonsav.
[4 (R).- (1 (χ,4β,4 (Z)) ] -4- [ 1 - (karbamoil-metíl/tio) -2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexánkarboxamid.
[4 (R)-(Ια,4α,4 (Z))] -4- [ 1 - (/2-karboxi -etil/tio) -2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav.
[4 (S) - (1 α,4α,4 (Z)) ] -4- [ 1 - (/2-karboxi -etil/tio)-2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav.
]1α,4β,4(Ζ)] -(±)-4- [1-(/2-karboxi-etil/tio)-2-hex'adecenil] -4 - hidroxi - ciklohexán -karbonsav.
]1α,4β,4(Ζ)] - (±)-4-[1-(/2-karboxi-metil/tio)-2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav.
[1α,4β,4(Ε)] - (±) -4- f 1-(/2-karboxi-etil/ tio)-2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav.
[4(S)-(1 α.,4β,4(E))] -4- [l-(/karboxi-metil/tio) -2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav.
A találmány szerinti eljárás abból áll, hogy egy (II) általános képletü epoxidot — ahol
R jelentése a fenti, és
Z’ jelentése -Ο-(1—4 szénatomos alkil)-csoport, alkalmas oldószerben, valamely bázis jelenlétében egy (III) általános képletü merkapto-alkánsav-származékkal, — ahol n jelentése 0 és 2 közötti egész szám,
Y’ jelentése -0-(1-4 szénatomos alkil)-,primer amino- vagy -NH-CH2-C(O)-Y” általános képletü csoport, melynél Y” jelentése -O-(l—4 szénatomos alkil)-csoport — reagáltatunk, és kívánt esetben, ha
Y’, Y” vagy Z’ jelentése -O-(l—4 szénatomos alkil) -csoport, akkor a fenti módon kapott vegyületet valamely erős szervetlen bázissal kezeljük, majd pedig valamely erős savval megsavanyítjuk, 'gy olyan vegyületeket kapunk, melyekben Y, Y” vagy Z jelentése hidroxilcsoport.
Bár Y’ és Z’ jelentése a fenti reagensekben általában azonos, de ez nem szükségszerű, és ez kényelmes lehetőséget biztosít ahhoz, hogy a reagensek alkalmas megválasztásával különböző savfunkciós csoportokat tartalmazó vegyületeket állítsunk elő. Nyilvánvaló, hogy ha a termékben az Y’ vagy Z’ csoport valamely észter- (pl. -0-(I—4 szénatomos alkil))-csoport, ezt a csoportot az ismert módszerekkel tovább hidrolizáFhatjuk, hogy megkapjuk a megfelelő szabad karboxilcsoportot.
Az epoxidos kezdőreakcióban használt bázis előnyösen valamely tercier amin, pl.
-2197880 trietil-amin. A reakcióhoz olyan oldószert kell alkalmazni, mely a reagenseket oldja, de magában a reakcióban nem -vesz részt. Előnyösen alkalmazható oldószerek a kis szénatomszámú alkanolok, különösen azok, melyek megfelelnek a reakcióban használt valamely észter alkoholos részének. így pl. metil-észter esetében metanolt, etil-észter alkalmazása esetén pedig etanolt használunk.
Az észterek későbbi elszappanosítása valamely erős bázissal és az így kapott sókeverék megsavanyítása a megfelelő szabad sav előállítása céljából a szerves kémiában jól ismert eljárások, így a reagenseket és a reakciókörülményeket itt nem szükséges ismertetnünk.
A fent leírt általános folyamatban kiindulási anyagként használt epoxidokat a kereskedelemben kapható alapanyagokból a megfelelő reakciók sorozatával állíthatjuk elő. Ha pl. metiI-4-hidroxi-benzoátot alumíniumon megkötött 5%-os ródium katalizátor alkalmazásával hidrogénezünk, akkor 4-hidroxi-ciklohexán-karboxilátot kapunk. A metil-4-oxo-ciklohexán-karboxilát 2 szénatommal magasabb homológját, azaz a metil -4 -(oxo-etilidén)-ciklohexán-karboxilátot az A.
I. Meyers által kidolgozott módszerrel állítjuk elő. Ez úgy történik, hogy acetaldehid-t-butilimint lítium-diizopropilamiddal, majd dietil-klór-foszfáttal kezelünk, így litio-enamin-foszfátot kapunk. Ebből metil-4-oxo-ciklohexán-karboxilát hozzáadásával és az azt követő savas hidrolízissel metiI-4- (oxo-etilidén) -ciklohexán-karboxilátot állítunk elő. Ezt az oxo-etilidén-származékot nátrium-bórhidriddei redukálva megkapjuk a metil-4- (2-hidroxi-etilidén)-ciklohexán-karboxilátot.
A hidroxi-etilidén-származéknak a kívánt epoxid közbenső termékké történő átalakításakor végbemenő reakciók az 1. reakcióvázlaton láthatók. Közelebbről a szintetizálási folyamat ezen pontján a kiralitást az ismert Sharpless aszimmetriás epoxidálási módszerrel vihetjük be a vegyületbe, melynek során a hidroxi-etilén-származékot pl. (+)-dietil-tartarátta 1, titán(IV)izopropoxiddai és t-butil-hidrogén-peroxiddal kezelve két diasztereomert: metil-2-(hidroxi-metil-(3- (S) -cisz vagy -transz) -1 -oxaspiro [2.5] oktán-6-karboxilátot állítunk elő. A cisz-vegvületet az ismert Swern oxidációs módszerrel, oxalil-klorid, dimetil-szulfoxid és trietil-amin alkalmazásával metil-2-formil-3íS) -cisz-1 -oxaspiro [2.5] oktán-6-karboxiláttá alakítjuk át. E vegyület Wittig-féle olefinezésével, melyet valamely alkil-trifenil-foszfónium-bromiddal és kálium-t-butoxiddal végzünk, metil-2-(1-alkenil) - (3 (S) - [3α-3(Ζ),6α]) -1 -oxaspiro [2.5] oktán -6-karboxilátot kapunk. Ha az epoxidálási folyamatban (—)-dietil-tartarátot használunk — mint azt márt említettük — a 2-(hidroxi-metil)-származék másik két izomerje is keletkezik, ezeket azután a fentiek szerint tovább reagáltatva megkapjuk a 3 (R)-izomereket.
Ha a kívánt végtermék valamely amid, az ilyen vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a fenti eljárásban a megfelelő reagenseket alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárással a fenti módon előállított észtereket adott esetben ammóniával vagy valamely alkalmas aminnal reagáltatva a megfelelő amidokká alakíthatjuk át.
A fenti eljárásokban alkalmazott körülményeket az alábbi példákban részletesebben ismertetjük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznosan alkalmazhatók allergiás betegségek, különösen a bronchiális (tüdő-) asztma kezelésében. így pl. az SRS-A (lassan reagáló anafilaxiás anyag) igen fontos közvetítőanyagként (mediátor) ismert a bronchiális asztma kórleírásában. Az SRS-A olyan anyag, mely az arra különösen érzékeny allergiás ember célszöveteiben vagy azok közelében képződik és szabadul fel, közvetlenül azután, hogy a megfelelő antigén a hörgőket megtámadta. Tehát egy olyan anyag, mely az SRS-A hatásait semlegesíti, hasznosan alkalmazható a bronchiális asztma kezelésében.
A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az SRS-A valójában többféle anyag keveréke, melyeket peptido-leukotriéneknek nevezhetünk. Az egyik ilyen leukotrién az LTD4, mely a többi ilyen anyag kép-, viselőjének is tekinthető, amennyiben ezen anyag antagonizmusa az SRS-A általános antagonizmusával azonos hatásokat vált ki. Közelebbről a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az LTD4 antagonistái, így felhasználhatók az allergiás betegségek, különösen pedig a bronchiális asztma kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezt az antagonista hatást szelektíve mutatják, tehát nem tekinthetők a hisztamin vagy carbachol elleni szerek vetélytársainak.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását az alábbi vizsgálati módszerekkel mutathatjuk ki.
Tengerimalac lágyéki hosszúizma
Hím Hartley-Duncan tengerimalacok nyakát elvágtuk, majd lágyéki részüket kivettük, leöblítettük és Burn-féle módosítású Tyrode-oldatba helyeztük. Ezután a lágyék gyűrűs izmából gondosan kimetszettük a hosszú izmot, és 1—2 cm-es darabokra vágtuk, majd ezeket szövetfürdőbe helyeztük, mely 37°C-ra melegített, oxigénbevezetéssel ellátott, Burns-féle módosítású Tyrode-oldatot tartalmazott. Mindegyik izomdarabkát 1 g-os terheléssel láttuk el. Az egyensúlyi állapotot 1 órán át fenntartottuk, majd mindegyik fürdőhöz 1 μΜ Indomethacint adtunk, öt perc múlva mindegyik szövetdarabkát 60 nM koncentrációjú leukotrién D4-oldatba helyeztük. Az erre adott reakciót tekintettük a továbbiakban az egyes szegmensek maximális kezdeti öszszehúzódásának. A szöveteket 1 órán át né3
-3197880 hányszor átmostuk, majd ismét 1 μΜ Indomethacint adtunk mindegyik fürdőhöz, öt perc múlva az egyes fürdőkhöz hozzáadtuk a vizsgált vegyületet vagy a hordozóanyagot. 15 perc múlva egyre növekvő koncentrációjú leukotrién D4 oldat alkalmazásával előállítottuk a koncentráció-válaszgörbéjét, s ezt azután összehasonlítottuk a kezdeti maximális összehúzódással. A vizsgált vegyületet akkor tekintettük hatásosnak, ha 100 μΜ-ig terjedő koncentrációban szignifikáns (jelentős) jobbratolódást hozott létre a leukotrién D4oldatra adott koncentráció-válaszgörbén. Az antagonista hatást a pA, értékkel határoztuk meg, melyet az Arunlakshana és Schild (Brit. J. Pharmac. Chemotherap. 14; 48, 1959) által leírt módszerrel számítottunk.
A 3H-LTD4 specifikus receptorkötés tengerimalac tüdőmembránban
Elpusztított hím tengerimalacok tüdejét eltávolítottuk, és 50 mM jéghideg, 7,4 pH értékű Tris-sósav pufferoldatba helyeztük. A tüdőket ezután Politron készülékkel homogenizáltuk, majd a homogenizátumot 10 percen át 4°C-os hőmérsékleten, 1000 g gyorsulással centrifugáltuk. Ezután a felül úszó folyadékot 10 percen át 4°C-on 30000 g-vel centrifugáltuk, így pelletek alakjában kaptuk meg a membránt. Ezt a pelletet azután 50 mM Tris-sósav pufferoldatban újra elszuszpendáltuk, így megkaptuk a vizsgálatokhoz használandó tüdőmembrán-szuszpenziót. A kötési vizsgálatokat 50 mM 7,6 pH-jú Tris-sósav pufferoldatban, 37°C-os, 20—40 perces inkubációs periódusok alkalmazásával végeztük. A kötött és a szabad állapotú 3H-LTD4-et Whatman GF/B üvegszövet szűrőn történő gyors átszűréssel, jéghideg Tris-sósav puffer és 3x4 ml mosó-oldat alkalmazásával választottuk el egymástól. A szűrést és a mosást 8 másodpercnél rövidebb idő alatt végeztük el, majd megmértük a szűrők radioaktivitását. A 3H-LTD4 specifikus kötődését úgy határoztuk meg, hogy a 3H-LTD4-nek a jelöletlen LTD4 nélkül mért kötődési értékéből kivontuk a 2xl0-7 M jelöletlen LTD4 jelenlétében mért kötődési értéket. A 3H-LTD4 specifikus kötés az összes kötés 60—80%-át tette ki. A vizsgált vegyületekkel folytatott tanulmányok kimutatják, hogy e vegyületek gátolják a 3H-LTD4 specifikus kötődését. E vizsgálatok során a reagenseket egyre nagyobb koncentrációban alkalmaztuk a 3H-LTD4 specifikus kötésének blokkolására. Azt a koncentrációt, mely a 3H-LTD4 specifikus kötődését 50%-ra csökkenti, IC50 értéknek nevezzük.
Az alábbi táblázatban megadjuk néhány, a találmány szerinti eljárással előállított és a fent leírt módszerrel vizsgált vegyület specifikus hatását. A hatásosság azonban változó, és úgy tűnik, hogy a táblázatban szereplő vegyületek hatása a tetradecilidén-származékok R-alkil-csoportjának hosszával párhuzamosan csökken.
| Vegyület Tengeri malac (A példa lágyék pA2 | Tengeri malac tüdő specifikus kötődés IC50, JoM | |
| száma) | (LTDO | |
| 10D | 9,8 | - |
| 10H | 9,61 | 8,7 |
| 10F | 9,42 | - |
| 11 | 7,87 | - |
| 10J | 8,26 | 7,1 |
| 10L | 8,57 | 8,0 |
In vivő biológiai hatás
A találmány szerinti módon előállított vegyületeket in vivő is vizsgáltuk a leukotrién
2q D4 antagonista hatás szempontjából, érzéstelenített tengeri malacokon, módosított Konzett-Rössler készítmény alkalmazásával. A tengerimaiacokat nátrium-pentobarbitallal érzéstelenítettük, majd sebészetileg előkészí25 tettük őket egy állandó térfogatú lélegeztető készülékkel fenntartott mesterséges légzésre. A tengerimalac tüdejének minden egyes belégzésekor mértük a lélegeztető készülékben fellépő nyomást. Ha a belégzési nyomás az alapvonal fölé emelkedik, az tüdőszűkü130 letet (bronchoconstriction) jelez. Miután meghatároztuk a belégzési nyomás alapvonalát, a tüdőszűkületet 50 vagy 100 ng/kg leukotrién D4 beadásával idéztük elő. Az erre adott reakciót tekintettük a kezdeti reakciónak. Miután a belégzési nyomás visszatért az alapvonalhoz, a tengerimalacot a vizsgált vegyület vagy hordozóanyag intravénásán (i. v.) vagy intraduodenálisan (i.d.) beadott kívánt 4q mennyiségével, majd az intravénás beadás után 1 perc, ill. az intraduodenális beadás után 5 vagy 20 perc múlva leukotrién D4 beadásával kezeltük. Az így kapott reakciót azután a kezdeti reakcióval összevetve kiszámítottuk a %-os hatást. Az eredményeket az alábbi módon összegeztük, mert a kapott kétféle eredmény közül az i. d. módon történő beadással kaptuk a nagyobb inhibíciós (gátlási) értékeket.
Mód- Inhibíszer ció %, 50
Vegyület Dózis (A példa szama)
| 10F | 0,0002 | mg/kg | i.v |
| 10F | 0,002 | 11 | 11 |
| 10F | 0,02 | 11 | II |
| 10F | 0,1 | 11 | i.d |
| 10F | 0,2 | 11 | 11 |
| 10J | 0,5 | 11 | 11 |
| 10J | 1,0 | 11 | II |
| 101 | 0,05 | 11 | i.v |
| 10L | 0,5 | 11 | II |
| 10L | 1,0 | 11 | i.d |
94 74 93 48
19 74 25
-4197880
A találmány szerinti módon előállított vegyületek beadhatók egyedi gyógyszerként vagy más gyógyszerekkel keverve. A vegyületek önmagukban is beadhatók, de általában gyógyászati készítmények alakjában alkalmazzuk őket, pl. hatóanyagok keverékeként vagy alkalmas gyógyászati hordozó vagy hígító anyagokkal keverve. Ilyen készítmények pl. a tabletták, pilulák, kapszulák, porok, aeroszol sprayk, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok, kenőcsök, vagy injektálható vizes oldatok. A beadást előnyösen valamilyen orális dózisformában végezzük.
A készítmény és a gyógyászati hordozóvagy hígítószer jellege természetesen függ a beadás módjától, mely lehet orális, parenterális vagy történhet inhalálás (belégzés) útján. Az orális készítmények lehetnek tabletták vagy kapszulák és tartalmazhatnak hagyományos adalékokat, pl. kötőanyagokat (mint pl. akáciaszirup, zselatin, szorbit, tragakant vagy polivinil-pirrolidon), töltőanyagokat (mint pl. laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy glicin), lubrikánsokat (csúsztatóanyagokat), (mint pl. magnézium-sztearát, talkum polietilén-g(ikol vagy szilícium-dioxid), dezintegrátorokat (az eloszlást elősegítő anyagok, mint pl. a keményítő), vagy nedvesítőszereket (pl. nátrium-lauril-szulfát). Az orális folyékony készítmények formája lehet vizes vagy olajos szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup, kenőcs stb., vagy forgalomba hozhatók száraz termékek alakjában, melyeket felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas hordozóanyaggal eredeti formájukra visszaalakítunk. Ezen folyékony készítmények tartalmazhatnak hagyományos adalékokat, pl. szuszpendálóvagy ízesítőszereket, hígító vagy emulgeáló anyagokat. Parenterális (a gyomor/bélrendszert megkerülő) beadáshoz vagy inhaláláshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek hagyományos gyógyászati hordozóanyagokkal készített oldatait vagy szuszpenzióit alkalmazhatjuk, pl. inhalálás céljára valamely aeroszol permetet (spray), intravénás injekcióhoz vizes oldatot, intramuszkuláris injekcióhoz pedig olajos szuszpenziót. A készítményeket beadhatjuk inhalátorok vagy más olyan eszközök alkalmazásával is, melyek lehetővé teszik, hogy a hatóanyag száraz por alakjában közvetlen érintkezésbe jusson a tüdővel. A fenti készítmények előállítására szolgáló eljárások leírása megtalálható a hagyományos irodalomban, mint pl. Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó készítmények az asztmás betegeknek kb. 0,1 — kb. 40 mg/kg dózisban adhatók be. A hatóanyagból alkalmazhatunk kb. 0,1 —1000 mg-os egyszeri orális dózist vagy összesen max. napi 4000 mg-ot kitevő többszöri orális dózist. Inhalálásos alkalmazás esetén a megadott dózisok általában kb. 1 nagyságrenddel kisebbek az adott vegyület normális dózisánál. Ezek az értékek azonban csak tájékoztató jellegűek, és a tényleges dózist természetesen az orvos határozza meg olyan tényezők alapján, mint pl. az életkor, testsúly, a diagnózis, a tünetek súlyossága, valamint a beadandó készítmény.
Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét semmiféle módon nem korlátozzák.
1. Példa
Parr-bombába betöltünk 150 ml metanolt, hozzáadunk 25 g metil-4-hidroxi-benzoátot, majd az edényt nitrogénnel átöblítjük,
2.5 g 5%-os, alumíniumon megkötött rádiumot adunk hozzá, majd a reakciókeveréket egyenletes rázás közben 18 órán át 500 Pa hidrogén-nyomás alatt tartjuk. Ezután a reakciókeveréket nitrogénnel átöblítjük, és a katalizátor eltávolítása céljából diatómaföldön átszűrjük. A diatómaföldet metanollal átöblítjük, ügyelve arra, hogy a katalizátor ne száradjon meg. A szűrleteket összeöntjük, a rnetanolt csökkentett nyomáson, igen enyhe (kb. 40°C) melegítéssel eltávolítjuk. A termékből és alumínium-oxidból álló maradékot 200 ml éterrel felvesszük, és 3 g vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá. A kicsapódott alumínium-oxidot és a kálium-karbonátot diatómaföldön történő szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket éterrel leöblítjük, a szűrleteket összeöntjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így megkapjuk a nyers terméket. Kugelrohr készülékben 80—100°C-os hőmérsékleten és kb. 1 mm nyomáson cseppenként ledesztillálva 25,0 g (98%) metil-4-hidroxi-ciklohexán-karboxi látót kapunk. 1H NMR (CDC13, 60 MHz) δ 3,85 (s, 1H), 3,65 (s, 3H); 2,50—1,20 (m, 10H).
2. Példa
400 ml vízmentes diklór-metánhoz keverés közben 24 g, szárítószekrényben megszárított Celitet, 11,4 g nátrium-acetátot. és
90.5 g piridínium-klór-kromátot adunk. Az elegyhez injekciós fecskendővel hozzáadunk
44.5 g metiI-4-hidroxi-ciklohexán-karboxilátot 40 ml diklór-metánban oldva, majd további 350 ml metilén-kloridot. 3,5 óra elteltével keverés közben 800 ml étert adunk hozzá, majd 250 g szilikagélen vákuum alatt leszűrjük, és a szüredéket négyszer átmossuk éterrel. Az összeöntött szűrleteket zöld színű olajjá pároljuk be, ezt 150 ml éterrel felvesszük, majd 50 g szilikagélen ismét leszűrjük vákuumban, és éterrel öblítjük. Az összegyűjtött szőrieteket világos színű olajjá pároljuk, majd Kugelrohr készülékkel 65—85°C/kb. 133,3 Pa nyomáson ledesztilláljuk, így 42,6 g (97,5%) metil-4-oxo-ciklohexán-karboxilátot kapunk. 1H NMR (CDCIj, 60 MHz) δ 3,70 (s, 3H), 2,9-1,8 (9H).
3. Példa
729 ml vízmentes tetrahidrofurán és76,4ml vízmentes diizopropil-amin keverékét jeges 5
-5197880 vízfürdővel 3°C-ra hűtjük. Ezután 45 perc alatt cseppenként hozzáadunk 340,6 ml hexánban oldott n-butil-l ítiumot, majd a keverést további 15 percen át folytatjuk. Ezután az oldatot —75°C-ra lehűtjük, és injekciós fecskendővel 20 perc alatt cseppenként hozzáadunk 26,9 g acetaldehid-t-butil-imint, majd a keverést további 30 percen át folytatjuk. Még mindig —75°C-os hőmérsékleten csepegtető tölcsérből 1 óra alatt hozzáadunk 47,0 g dietil-klórfoszfátot. A reakcióelegyet további 1 órán át —75°C-on keverjük, azután 2 óra alatt —ll°C-ra melegítjük, majd ismét —75°C-ra hűtjük. Csepegtető tölcsérből óra alatt hozzácsepegtetünk 28,4 g metil-4-oxo-ciklohexán-karboxilátot 50 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd beleöntjük 49,0 g oxálsav, 1,8 1 víz és 1,8 I toluol keverékébe. Ezt azután 24 órán át erőteljesen keverjük, majd a vizes réteget elválasztjuk és 2x500 ml éterrel extraháljuk. Az összeöntött toluolos és éteres extraktumokat 2x500 ml 5%-os vizes oxálsav-oldattal, 500 ml telített nátrium-hidrokarbonát-oldattal és 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat Prep LC készüléken, etil-acetát 25%-os hexános oldatával, 300 ml/perc ill.
perc/cm sebességgel, 2 oszlopon tisztítjuk (Rí = 7,5 perc), így 18,5 g metil-4-(oxo-etilidén)-ciklohexán-karboxilátot kapunk. 1H NMR (CDC13, 60 MHz) δ 10,05 (d, 1H), 5,85 (d, IH), 3,70 (s, 3H); 2,8-1,5 (9H).
4. Példa
13,0 g metil-4-(oxo-etilidén)-ciklohexán-karboxilátot 77 ml metanolban oldunk, és az oldatot jeges vízfürdőben 3°C-ra hűtjük. Erőteljes keverés közben 30 perc alatt több részletben 3,1 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 3°C-on további 1 órán át keverjük, majd a reakció befagyasztására 1 ml jégecetet öntünk hozzá, és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 200 ml diklór-metánnal felvesszük, és 400 ml víz hozzáadásával megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd vákuum alatt bepároljuk. A kapott olajat Prep LC készüléken etil-acetát 30%-os hexános oldatával, 250 ml/perc ill. 2 perc/cm sebességgel, 2 oszlopon tisztítjuk (R( = 13 perc), így 11,5 g, meglehetősen tiszta terméket kapunk. Ezt Kugelrohr készüléken 150—160°C-on és 106 Pa nyomáson cseppenként ledesztillálva 9,03 g (69%) metil-4- (2-hidroxi-etilidén)-ciklohexán-karboxilátot kapunk. IH NMR (CDC13, 60 MHz) δ 5,40 (t, IH); 4,10 (d, 2H); 3,70 (s, 3H); 2,9-1,3 (10H).
5. Példa
300 ml vízmentes diklór-metánt szárazjég/ /acetonos fürdőben, keverés közben —25— — (—30)°C-ra lehűtünk, majd injekciós fecs6 kendővel egymás után 12,9 ml titán (IV)-izopropoxidot és 10 ml diklór-metánban oldott 8,9 ml (±)-dietil-tartarátot adunk hozzá. 10 perc múlva a reakcióelegyhez hozzáadjuk 8,0 g metil-4-(2-hidroxi-etilidén)-ciklohexán-karboxilátnak 20 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd a lombikot és az injekciós fecskendőt 20 ml diklór-metánnal átöblítjük. Közvetlenül ezután hozzáadunk 4,7 M t-butil-hiperoxidot 18,4 ml toluolban oldva, majd a lombikot hűtőszekrénybe tesszük, és 24 órán át —20°C-os hőmérsékleten zavartalanul állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket szilikagélen, vákuum alatt leszűrjük, majd a szilikagélt etil-acetát és diklór-metán 25%-os elegyével mossuk. Az összeöntött szűrleteket vákuum alatt bepárolva sárga színű olajat kapunk. A nyers keveréken etil-acetát és hexán 20%-os elegyével végzett vékonyréteg-kromatográfia azt mutatja, hogy a szín- és az anti-diasztereomer kromatográfiás úton elválasztható egymástól, mert a szin-diasztereomer R; értéke 0,14, az anti-diasztereomeré pedig 0,17. A két diasztereomert Prep LC készülékkel, izopropanol 10%-os hexános oldatával, 250 ml/perc ill. 2 perc/cm sebességgel, 2 oszlopon választjuk el egymástól (R< anti = 16 perc,R/ szin = = 23 perc), így 2,7 g anti-epoxidot és
2,5 g szin-epoxidot kapunk, olajszerű anyagok alakjában. A szin-epoxidot 3%-os éter/pentán elegyből kétszer .átkristályosítjuk, így 0,41 g metil-2-(hidroxi-metil)-(3 (S)-cisz)-l-oxaspiro[2.5j -oktán-6 - karboxilátot kapunk hosszú, lapos, fehér, 67-68°C olvadáspontú kristályok alakjában; [ajp°—13,3° (c 1,15, kloroform); ee=>95%. Az anti-epoxidot 30%-os éter/peútán elegyből kétszer átkristályosítva hosszú, lapos, fehér, 31—33°C olvadáspontú kristályok alakjában 0,57 g anyagot kapunk; [a] p°—10,6° (c 1,22, kloroform); ee=80%. 1 H NMR a szin-epoxidra (CDC^, 300 MHz) δ 3,80 (m, 2H), 3,70 (s, 3H); 3,10 (dd, IH); 2,00—1,40 (9H).
6. Példa
0,20 ml oxalil-kloridot 27 ml vízmentes diklór-metánnal keverve —75°C-ra hűtünk, és keverés közben 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 0,35 ml dimetil-szulfoxidot. További 10 perc elteltével a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadunk 381 mg metil-2- (hidfoxi-metil) - (3 (S) -cisz) -1 -oxaspiro [2.5] oktán-6-karboxilátot 3 ml diklór-metánban oldva. 20 perces keverés után 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 1,45 ml trietil-amint, majd hagyjuk, hogy a reakcióelegy 45 perc alatt szobahőmérsékletre lehűljön, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A fehér, szilárd maradékot 50 ml éterrel felvesszük, és zsugorított üvegszűrőn leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva sárga színű olajat kapunk. Ezt a nyers anyagot Prep LC készüléken, 20%-os etil-acetat/hexán elegygyel, 250 ml/perc ill. 2 perc/cm sebességgel,
I oszlopon tisztítjuk (Rí = 4,75 perc), így olajos anyag alakjában 355,5 mg metil-2-for-6197880 mii-3 IS)-cisz- 1-oxaspiro 12.51 oktán-6-karboxilátot kapunk. [a]p + 132,0° (c 0,71, kloroform). 1H NMR (CDC13, 300 MHz) 6 9,50 (d, IH); 3,70 (s, 3H); 3,20 (d, 1H); 2,60— 1,30 (9H).
7. Példa ml száraz tetrahidrofuránhoz keverés közben 1,80 g n-tetradecil-trifenil-foszfónium-bromidot adunk, majd cseppenként hozzáadunk 6,4 ml 0,5 M tetrahidrofurános kálium-t-butoxidot, mely az oldatot narancsszínűre változtatja. 5 perc múlva 3 ml tetrahidrofuránban oldva 342 mg metil-2-formil- (3 (S) -cisz) -1 -oxaspiro [2.5] oktán-6-karboxilátot adunk cseppenként a reakcióelegyhez, mely azt halványsárga színűre változtatja. 10 perces időközökben további hat 0,5 ml-es adagot adunk hozzá a kálium-t-butoxid-oldatból, ezzel a reakció lejátszódását teljessé tesszük. Ezután 5 ml vizet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 200 ml éterbe öntjük. A keveréket 2x100 ml telített nátrium-klorid-oldaítal mossuk, majd vákuum alatt 100 ml térfogatra bepároljuk. Ezután 900 ml hexánt adunk hozzá, és a felhős csapadékot szilikagélen, vákuumban leszűrjük, majd a szilikagélt 500 ml 10%-os éter/hexán eleggyel mossuk. Az összeöntött szűrleteket vákuum ala’tt bepárolva sárga színű olajat kapunk, ezt Prep LC készüléken, 5/-os etil-acetát/hexán eleggyel, 250 ml/perc ill. 2 perc/cm sebességgel, 1 oszlopon tisztítjuk (R/ = 5 perc), így 527 mg metil-2-(1-pentadecil)-(3 (S)-[3a,
3(Z),6a] )-l-oxaspiro[2.5] oktán-6-karboxilátot kapunk olaj alakjában. [a]p° + 25,7° (c0,92, kloroform). 1H NMR (CDCl3,300MHz) δ 5,75 (m, 1H); 5,25 (t, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,45 (d, 1H); 2,45—1,20 (34H).
Az 5. példában leírt eljárást (—)-dietil-tartarát alkalmazásával megismételjük, így megkapjuk a másik két spirovegyületet, és ezeket az 5. példában kapott anti-vegyü lettel együtt a fenti 6. és 7. példában léírt módon reagáltatjuk. Továbbá a 7. példában leírt módon reagáltatjuk. Továbbá a 7. példában leírt eljárást oly módon is megismételjük, hogy a tetradecil-trifenil-foszfónium-bromid helyett oktil-trifenil-foszfónium-bromidot alkalmazunk. így a következő vegyületeket kapjuk;
Metil-2-(l-pentadeceniI)-(3(S)- [3β,3(Z), 6a]) -1 -oxaspiro [2.5] oktán-6-karboxilát, metil-2- (1-pentadecenil) - (3 (R) - [3ct,3 (Z), 6a]) -1 -oxaspiro [2.'5] oktán-6-karboxilát, metil-2- (1 -pentadecenil) - (3 (R) - [3β,3 (Z), 6a] )-l-oxaspiro[2.5]oktán-6-karboxilát és metil-2- (1 - nonenil) - (3 (S) - [3a,3 (Z) ,6a] - 1-oxaspiro [2.5] oktán-6-karboxilát.
8. Példa
227 mg metil-2- (1 -pentadecenil)-(3 (S)- [3α,3(Ζ),6α])-1-oxaspiro [2.5] oktán-6-karboxilát és 2,7 ml metanol keverékéhez keverés közben 0,28 ml trietil-amint, majd 0,20 ml metiI-3-merkapto-propionátot adunk. 24 óra múlva a metanolt csökkentett nyomáson eltá12 volítjuk, és az olajat 100 ml éterrel felvesszük. Az oldatot 50 ml 0,5 N sósavval és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, míg sárga színű olajat kapunk. Ezt azután Prep LC készüléken, 10%-os etil-acetát/hexán eleggyel, 250 ml/ /perc ill. 2 perc/cm sebességgel, 1 oszlopon tisztítjuk (R/ = 22 perc), így 278,4 mg metil- [4 (R) - (1 α,4a,4 (Z) ] -4-hidroxi-4- [ 1 - ((2-metoxi-karbonil-etil) -tio) -2-hexadecenil] -ciklohexán-karboxilátot kapunk, olajos anyag alakjában. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 5,60 (m, 1H); 5,4 (t, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,60 (d, IH); 2,75 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,20—1,20 (34H); 0,89 (t, 3H). [a]20 + + 33,5° )c 0,88, kloroform).
Példd
Metil - ]4(R) -(la,4a,4(Z) ] -4-hidroxi-4 - [1- ((2-karboxi-metil)tio)-2-hexadecenil] -ciklohexán-karboxilátot 4,0 ml abszolút etanolban oldunk, és a zavaros oldathoz keverés közben hozzáadunk 3,3 ml vízben feloldott 340 mg kálium-hidroxid pelletet. 4,5 óra múlva a tiszta oldatot 75 ml vízzel hígítjuk. A vizes keveréket 75 ml éterrel átmossuk, majd 15 ml 0,5N sósavval megsavanyítjuk. Ezután a vizes keveréket 3x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az összeöntött vizes extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd leszűrjük, és vákuum alatt piszkosfehér szilárd maradékká bepároljuk. Ezt azután 10%os éter/hexán elegyből átkristályosítva 157 mg (64%) [4(R) -(Ια,4a,4 (Z) ] -4- [ 1-((2-karboxi-etil) tio) -2-hexadecenil] -4-hidroxí-ciklohexán-karbonsavat kapunk tiszta fehér por alakjában. O.p.: 121 —123°C; [a] 20° + 32,0° (c 0,95, kloroform). 1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ 5,62 (m, 1H); 5,40 (t, IH); 3,62 (d, IH); 2,74 (m, 2H); 2,62 (m, 2H); 2,25—1,20 (34H); 0,89 (t, 3H). Ez a (IV) szerkezeti képletű vegyület.
10A—10 M Példa
Ha megfelelő oxaspiro- és merkapto-vegyületeket a 8. példában leírt módon reagáltatjuk, majd az így kapott észtereket a 9. példa szerinti módon elszappanosítjuk, az alábbi vegyületeket kapjuk:
A. [4 (S)- (la,4a,4 (Z))] -4- [1- ((2-karboxi-etil)tio)-2-hexadecenit] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav. O.p.: 122—123°C; [a]p°—38,1° (c 0,89, kloroform). IH NMR (CDCl3,300MHz) δ 5,61 (m, IH); 5,39 (t, IH); 3,62 (d, IH); 2,68 (m, 4H); 2,23—1,22 (33H); 0,88 (t, 3H).
B. [4(R)-(la,4a,4 (Z) ))-4-(1-((karboximietil)tio)-2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav. [ot] 1°-)-23,9° (c 0,66 kloroform). Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 5,69 (m, IH); 5,39 (t, IH); 3,82 (d, IH); 3,21 (m, 2H); 2,30-1,20 (33H); 0,88 (t, 3H).
C. [4 (S) - (Ια,4a,4 (Z))] -4- [1 - ((karboxi-metil) tio) -2-hexadecenil] -4-hidroxi-cikiohexán-karbonsav. [«)§9— 11,5° (c 1,42, kloroform). Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 5,66 (ír, IH); 5,37 (m, IH); 3,82 (d, IH); 3,22 (m, 2H); 2,10—1,12 (33H); 0,88 (t, 3H).
-7197880
D. [4 (R) - (1 α,4β,4 <Z)) ] -4- [ 1 - ((karboxi-metil) tio) -2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav. [a] 20+3,3° (c 0,73, kloroform) Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 5,75 (m, 1H); 5,44 (m, 1H); 4,26 (d, 1H); 3,20 (m, 2H); 2,40—1,18 (33H); 0,88 (t, 3H).
E. [4 (S) - (1α,4β,4 (Z))] -4- [ 1 - ((karboxi -met il )’tio) -2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav. [a]p—11,8° (c 0,97, kloroform). Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 5,72 (m, 1H); 5,49 (m, 1H); 4,26 (d, 1H); 3,16 (m,2H); 2,50-1,17 (33H); 0,88 (t, 3H).
F. [4 (R) - (1 α,4β,4 (Z)) ] -4- [ 1 - ((2-karboxi-etil) tio) -2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav. [a]£° + 34,8° (c 0,81, kloroform). Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 5,63 (m, 1H); 5,41 (t, 1H); 3,75 (d, 1H); 2,67 (m, 5H); 2,09-1,26 (33H); 0,88 (t,3H).
G. [4 (5)-(1α,4β,4(Ζ))]-4-[1-((2 - karboxi-etil)tio) -2-hexadecenilJ -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav. [a]p°—41,4° (c 1,26, kloroform). Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 5,63 (m, 1H); 5,42 (t, 3H); 3,76 (d, 1H); 2,67 (m, 5H) ; 2,09—1,22 (33H); 0,88 (t, 3H).
Η. (1α,4β,4(Ζ)) -4- [1- ((2-karboxi-etil) tio)-2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav, o.p.: 77—78°C. Ή NMR (CDCl3,300MHz) δ 5,63 (m, 1H); 5,41 (t, 1H); 3,76 (d, 1H); 2,68 (m, 5H); 2,11 — 1,26 (33H); 0,88 (t, 3H).
I. (la,4a,4 (Z)) -4- [ 1- ((3-karboxi-propil) tio) -2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav, o.p.: 71—72°C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz), δ 5,61 (m, 1H); 5,36 (t, 1H); 3,59 (d, 1H); 2,49 (m,4H); 2,25—1,20 (35H);0,88 Η, 3H).
J. (1α,4β,4 (Z)) -4- [ 1- ((3-karboxi-propil) tio) -2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 5,61 (m, 1H); 5,41 (t, 1H); 3,69 (d, 1H); 2,49 (m, 4H); 2,10—1,22 (35H); 0,88 (t, 3H).
K. (1 α,4a,4 (Z))-4-[1-((3- [ (karboxi-metil)-amino] -3-oxo-propil)tio) -2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav. ’H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 6,85 (m, 1H); 5,57 (m, 1H); 5,39 (t, 1H); 4,27 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 3,60 (d, 1H); 2,90—1,20 (37H); 0,89 (t, 3H).
L. (1α,4β,4(Ζ) )-4- [1- ((3- [ (karboxi-metil)amino] 3-oxo-propil)tio) -2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav, o.p.: kb.
81,5—82,5°C. Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 6,80 (s, 1H); 5,63 (m, 1H); 5,42 (t, 1H); 4,08 (d, 2H); 3,70 (d, 1H); 2,85—2,40 (m, 4H); 2,10—1,20 (33H); 0,89 (t, 3H).
M. [4 (R) - (1α,4β,4 (Z))]-4-[1 -((3-amino-3-oxo-propil) tio)-2-hexadecenil] - 4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav, o.p.: 108—109°C; [a] 0+48,3° (c 0,86, kloroform). Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 6,02 (s, 1H); 5,72 (s, 1H); 5,60 (m, 1H); 5,45 (t, 1H); 3,72 (d, 1H); 2,77 (m,2H);2,58 (m, 3H); 2,15—1,20 (33H); 0,89 (t, 3H).
N. [4 (R) - (1 α,4β, (4 (Z)) ] -4- [ 1 - ((2-karboxi-etil) tio) -2-decenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav.
11. Példa
315 ml ciklohexánt lombikba töltünk, és a lombikot nitrogénnel átöblítjük. Keverés közben 397 mg metil-2- (1 -pentadecenil) - (3 (S)- [3a,3 (Z)1,8a]) -1-oxaspiro [2.5] oktán-6-karb-. oxilátot és 241 mg difenil-diszulfidot adunk hozzá, majd az oldatot keverés közben jeges vízfürdőben lehűtjük. A reakciókeveréket napfénylámpa gyújtópontjába helyezzük, és
3,6 órán át megvilágítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen hexánnal átszűrjük a difenil-diszulfid eltávolítására. Ezután a szűrőt éterrel átöblítve megkapjuk a nyers olefinkeverék oldatát. Az étert vákuum alatt eltávolítva sárga színű olajat kapunk (cisz/transz arány = = 1:4), ezt Prep LC készülékkel, 15%-os éter/ /hexán eleggyel, 2 oszloppal tisztítjuk (R/ = = 8 perc), így olajos anyag alakjában 120 mg metil-2- ((1 - pentadecenil) - [3α, (E) ,6β] ) -1 -oxaspiro [2.5] oktán-6-karboxilátot kapunk. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 5,90 (m, 1H); 5,33 (m, 1H; = 15,1 Hz); 3,68 (s, 3H);
3,18 (d, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,10—1,20 (32H); 0,89 (t, 3H).
ml-es gömblombikba 1 ml metanolt töltünk, és hozzáadjuk a fenti módon előállított terméket. Keverés közben 0,08 ml trietil-amint, majd 0,04 ml metil-3-merkapto-prop'onátot adunk hozzá. Két nap múlva az oldószert eltávolítjuk, a nyers olajat gyorskromatográfiával, 5%-os etil-acetát/hexán elegy alkalmazásával tisztítjuk, így átlátszó olaj alakjában 58,3 mg (84%) metil-(1α,4β,4(E))-4-hidroxi-4- (1 - [ (3-metoxi-3-oxo-propil) tio -2-hexadecenil] )-ciklohexán-karboxilátot kapunk. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 5,45 (m, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 3,30 (d, 2H); 2,80—2,20 (m, 5H); 2,05—1,20 (33H); 0,89 (t, 3H).
Ha a fenti észtert valamely bázissal a
9. példában leírt módon hidrolizáljuk, akkor [1α,4β,4(Ε)] -4- [1- ((2-karboxi-etil) tio) - 2 -hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsavat kapunk. 1H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 5,53 (m, 2H, Ja „ transz = 15,8 Hz); 3,37 (d, 1H); 2,65 (ni, 4H); 2,15—1,20 (33H); 0,88 (t, 3H).
Claims (7)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol az általános képletben n jelentése 0 és 2 közötti egész szám,
R jelentése 10—15 szénatomszámú, egyenes láncú alkilcsoport,
Y jelentése hidroxilcsoport, -O-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, aminocsoport vagy -NH-CH2-COOH csoport,
Z jelentése hidroxil-, vagy -0-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű epoxidot — ahol R jelentése a tárgyi körben megadott, és Z’ jelentése -O-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
-8197880 egy (III) általános képletű merkapto-alkánsav-származékkal — ahol n jelentése 0 és 2 közötti egész szám Y’ jelentése -O-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, aminocsoport, vagy -NH-CH2-C-Y’:
II
O csoport, ahol Y” jelentése -O-(l—4 szénatomos alkil)-csoport — valamely alkalmas oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatunk, majd kívánt esetben — olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Y vagy Z jelentése hidroxicsoport — a kapott vegyületet, melynél Y’, Y” vagy Z’ jelentése -O-(l—4 szénatomos atkii)-csoport, valamely erős szervetlen bázissal kezeljük, és azután erős savval megsavanyítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I> általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben n, R, Y és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Y, n és R jelentése az I. igénypontban szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás [4(R)5 -(1α,4β)-4(Ζ))] -4- [1 - ((karboxi-metil) tio) -2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1α,4β, 4 (Z) -4- [ 1 - ((2-karboxi-met il /1 io) -2-hexadecenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően
15 szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás [4(R)- (Iα,4β,4 (Z)) J -4- [1-((2-karboxi-etil) tio) -2-hexa decenil] -4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav előállítására, azzal jellemezve; hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1α,4β, 4(Z))-4-[ 1-((2-karboxi-propil)tio)-2-hexa 25 decenil]-4-hidroxi-ciklohexán-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/928,759 US4748274A (en) | 1986-11-07 | 1986-11-07 | 4-hydroxy-4-(substituted alkenyl)cyclohexanecarboxylic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT45475A HUT45475A (en) | 1988-07-28 |
| HU197880B true HU197880B (en) | 1989-06-28 |
Family
ID=25456699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU874977A HU197880B (en) | 1986-11-07 | 1987-11-06 | Process for producing 4-hydroxy-4-/substituted alkenyl/-cyclohexan-carboxylic acid derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4748274A (hu) |
| EP (1) | EP0270843B1 (hu) |
| JP (1) | JPH07113011B2 (hu) |
| KR (1) | KR950005775B1 (hu) |
| CN (1) | CN1009088B (hu) |
| AT (1) | ATE61352T1 (hu) |
| AU (1) | AU595397B2 (hu) |
| CA (1) | CA1296740C (hu) |
| DE (1) | DE3768449D1 (hu) |
| DK (1) | DK583887A (hu) |
| ES (1) | ES2036561T3 (hu) |
| FI (1) | FI87923C (hu) |
| GR (1) | GR3002075T3 (hu) |
| HU (1) | HU197880B (hu) |
| IE (1) | IE872998L (hu) |
| IL (1) | IL84364A (hu) |
| NO (1) | NO167382C (hu) |
| NZ (1) | NZ222427A (hu) |
| PH (1) | PH24148A (hu) |
| PT (1) | PT86093B (hu) |
| ZA (1) | ZA878217B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102082304B1 (ko) | 2013-05-02 | 2020-02-27 | 에스케이케미칼 주식회사 | 공중합 폴리에스테르 수지 및 이를 이용한 성형제품 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4622422A (en) * | 1985-08-23 | 1986-11-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cyclohexanealkanoic acids |
-
1986
- 1986-11-07 US US06/928,759 patent/US4748274A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-02 AU AU80604/87A patent/AU595397B2/en not_active Expired
- 1987-11-02 ZA ZA878217A patent/ZA878217B/xx unknown
- 1987-11-02 FI FI874821A patent/FI87923C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-02 CA CA000550754A patent/CA1296740C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-03 NZ NZ222427A patent/NZ222427A/xx unknown
- 1987-11-04 IL IL84364A patent/IL84364A/xx unknown
- 1987-11-05 EP EP87116316A patent/EP0270843B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-05 JP JP62278441A patent/JPH07113011B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-05 ES ES198787116316T patent/ES2036561T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-05 AT AT87116316T patent/ATE61352T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-05 DE DE8787116316T patent/DE3768449D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-06 CN CN87107599A patent/CN1009088B/zh not_active Expired
- 1987-11-06 KR KR1019870012473A patent/KR950005775B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-11-06 IE IE872998A patent/IE872998L/xx unknown
- 1987-11-06 NO NO874627A patent/NO167382C/no unknown
- 1987-11-06 PT PT86093A patent/PT86093B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-11-06 DK DK583887A patent/DK583887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-11-06 HU HU874977A patent/HU197880B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-11-06 PH PH36045A patent/PH24148A/en unknown
-
1991
- 1991-06-06 GR GR91400745T patent/GR3002075T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4748274A (en) | 1988-05-31 |
| DK583887A (da) | 1988-05-08 |
| ATE61352T1 (de) | 1991-03-15 |
| PT86093B (pt) | 1990-11-20 |
| PT86093A (en) | 1987-12-01 |
| GR3002075T3 (en) | 1992-12-30 |
| CN1009088B (zh) | 1990-08-08 |
| JPS63198660A (ja) | 1988-08-17 |
| FI874821A (fi) | 1988-05-08 |
| IE872998L (en) | 1988-05-07 |
| ES2036561T3 (es) | 1993-06-01 |
| JPH07113011B2 (ja) | 1995-12-06 |
| FI874821A0 (fi) | 1987-11-02 |
| EP0270843A1 (en) | 1988-06-15 |
| AU595397B2 (en) | 1990-03-29 |
| NO874627L (no) | 1988-05-09 |
| KR950005775B1 (ko) | 1995-05-30 |
| HUT45475A (en) | 1988-07-28 |
| NO874627D0 (no) | 1987-11-06 |
| KR880006186A (ko) | 1988-07-22 |
| DK583887D0 (da) | 1987-11-06 |
| EP0270843B1 (en) | 1991-03-06 |
| CA1296740C (en) | 1992-03-03 |
| IL84364A (en) | 1991-08-16 |
| NZ222427A (en) | 1989-06-28 |
| CN87107599A (zh) | 1988-08-03 |
| ZA878217B (en) | 1988-04-28 |
| PH24148A (en) | 1990-03-22 |
| IL84364A0 (en) | 1988-04-29 |
| NO167382C (no) | 1991-10-30 |
| FI87923B (fi) | 1992-11-30 |
| NO167382B (no) | 1991-07-22 |
| DE3768449D1 (en) | 1991-04-11 |
| FI87923C (fi) | 1993-03-10 |
| AU8060487A (en) | 1988-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11617733B2 (en) | Bicyclic compound and use thereof for medical purposes | |
| BG60404B2 (bg) | Аминокиселинни производни | |
| EA029548B1 (ru) | Трипептидные эпоксикетонные ингибиторы протеазы | |
| AU662073B2 (en) | Substituted cyclohexane derivatives, processes for their preparation and the use of the compounds for treating diseases | |
| BRPI0718460A2 (pt) | Inibidores da renina | |
| JP2015517544A (ja) | 置換ピペリジノアセトアミドおよびその使用 | |
| JP2008517897A (ja) | 新規なジカルボン酸誘導体 | |
| EP1009750B1 (fr) | Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques | |
| JP2005527621A (ja) | アニリノ肝ｘ受容体調節因子 | |
| CZ285656B6 (cs) | Interfenylen-7-oxabicykloheptyl-substituované heterocykloamidové prostaglandinové analogy, použití těchto látek pro výrobu léčiv, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky a postup přípravy těchto analogů | |
| HU188058B (en) | Process for preparing chyralic benzyl-mercapto-propionil-amino derivatives | |
| EP0419676B1 (en) | Thionaphthalene derivatives, method of producing the same, and antiallergic agent containing the same | |
| JP3576193B2 (ja) | ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体 | |
| CS208486B2 (en) | Method of making the new derivatives of the alcanolamines | |
| FI102066B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 2,5,6,7-tetranor-4,8-inter-m-fen yleeni-PGI2-johdannaisen valmistamiseksi sekä välituote | |
| HU197880B (en) | Process for producing 4-hydroxy-4-/substituted alkenyl/-cyclohexan-carboxylic acid derivatives | |
| EP1073664B1 (fr) | Derives d'(alpha-aminophosphino) peptides et compositions les contenant | |
| KR20010083109A (ko) | 아미노산 유도체 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제 | |
| KR19980041978A (ko) | 카복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 이 화합물을 함유한 치료제 | |
| FI84263C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-hydroxi-4-alkylidencyklohexanalkansyra -derivat. | |
| JP3041049B2 (ja) | シス（＋）３−［４，６−ジヒドロキシクロマン−３−イルメチル］−４−メトキシアニリンの製法及び中間体 | |
| JP2828548B2 (ja) | 新規な２−ピペリジンカルボン酸誘導体 | |
| FR2706897A1 (hu) | ||
| CH644361A5 (fr) | Arylthio-3 hydroxy-4 pyrrolidines 1-substituees et leurs derives. | |
| JPH09249628A (ja) | フェノール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |