PT86093B

PT86093B - Processo para a preparacao de acidos 4-hidroxi-4-(alcenil substituido)-ciclohexano-carboxilicos

Info

Publication number: PT86093B
Application number: PT86093A
Authority: PT
Inventors: Robert J Cregge; Nelsen L Lentz
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1986-11-07
Filing date: 1987-11-06
Publication date: 1990-11-20
Also published as: NO167382C; FI87923B; PH24148A; HUT45475A; FI874821A; PT86093A; IL84364A; DK583887D0; EP0270843B1; IE872998L; KR880006186A; IL84364A0; NO874627D0; FI87923C; EP0270843A1; JPH07113011B2; GR3002075T3; ZA878217B; AU595397B2; ES2036561T3

Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS 4-HIPR0XI-4-(AlCENIl·

SUBSTITUÍDO)-ΟΙΟΡΟΗΕΧΑΝΟ-ΟΑΗΒΟΧίPICOS»

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se a um grupo de compostos que são ácidos 4-hidroxi-4-(alcenil substituídos)-ciclohe xano-carboxílicos e aos seus derivados ácidos. Mais narticularmente, a presente invenção refere-se a compostos de fórmu la geral:

HO

4-S-(CH₂)_nI II

CH-C-Y

na qual n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2; R representa um grupo alquilo de cadeia linear comportando entre 6 e 15 átomos de carbono;

X representa um átomo de hidrogénio ou, quando n representa o número inteiro 1 ou 2, X pode representar um grupo -NH₂; Y representa um átomo de oxigénio ou

-2( um grupo hidroxi, (alquilo inferior), -NH₂, -NH (alquilo inferior) ou -N- (alquilo inferior)₂ ou um grupo de fórmula geral -NH-CH-OOOH na qual R* R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui lo comportando 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo benzilo; e Z representa um grupo hidroxi, -0-(alqui lo inferior),-NH₂, -NH-(alquilo inferior) ou -N-(al quilo inferior)₂. Ye Z podem ser iguais ou diferen tes embora sejam normalmente iguais. Os grupos alquilo inferior referidos atrás contêm entre 1 a 4 átomos de carbono.

É possível o estereoisomerismo com os compostos pre sentes e a estrutura química como se apresentou atrás é consi derada como abrangendo todos os estereoisómeros e também as misturas racémicas desses estereoisómeros. Mais especificamen te, quando o substituinte na estrutura anterior está ligado ao anel de ciclohexano por uma ligação simples, podem existir dois isómeros em cada ponto dependendo do facto de o substituinte estar acima ou abaixo do plano do anel do ciclohexano. Contudo, nos compostos presentes, com os substituintes nas po sições 1 e 4 do anel de ciclohexano, é possível um plano de simetria de forma que o número de estereoisómeros possível fi ca reduzido. No caso da ligação dupla, é possível o isomerismo (cis-trans) geométrico, de acordo com a posição do grupo R na estrutura de ligação dupla relativamente à parte restante da molécula. As misturas racémicas podem obter-se, geralmente, de um modo mais rápido do que os isómeros ópticos individuais, de forma que os compostos descritos e obtidos na presente in

venção devem ser considerados como misturas racémicas a menos que se indique o contrário. Quando a configuração absoluta é especificada para um composto, significa a presença do isómero óptico principal numa mistura que contem geralmente uma quantidade pequena do enantiómero.

Os grupos alquilo inferior, como se indicou atrás, contêm entre 1 e 4 átomos de carbono e esta mesma definição aplica-se para qualquer utilização do termo utilizada a seguir. Exemplos desses grupos alquilo são os grupos metilo, etilo, propilo e butilo. Exemplos dos grupos alquilo representados pelo símbolo R são os grupos octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo e pentadecilo.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista terauêutico dos ácidos anteriores, isto é, nos quais os símbolos Y e/ou Z representam um grupo hidroxi estão também incluídos no âmbito da presente invenção. Estes sais alcalinos incluem, mas não se limitam os sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, trietila mina, trometamina, diciclohexilamina e análogos, como é bem conhecido pelos especialistas na matéria. Estes sais alcalinos podem obter-se por processos padrão utilizando os ácidos livres da presente invenção e a base apropriada. Os compostos preferidos da presente invenção são, contudo, aqueles nos quais os símbolos Y e Z representam ambos grupos hidroxi.

São exemplos de compostos da presente invenção os seguintes compostos:

ácido Z4(R)-Z'10í, 4^, 4(Z) 77-4-zfl-zf (2-carboxietil)-tio_7“2-hexadecenil _/-4-hidroxiciclohiexanocarboxílico.

ácido Z’4(R)-Z'4«, 4p , 4(Z).7_/-4-Z”l-Z~(carboxime til)-tio_7-2-hexadecenil 7^Z-4-hidroxicielohexano-carboxílico.

ácido Z’4(R)-ZM, 4^, 4(Z) 7/-4-Z 1-7 (2-oarboxietil)-tio _7-2-octadeoenil_7-4-hidroxiciclohexanocarboxíli co.

ácido Z74(R)-Z1cí, 4f, 4(Z) J (2-carboxietil)-tio__Z-2-tetradecenil 7-4-hidroxiciclohexanocarboxíli co, ácido 74 (R)-71°m 4p, 4(Z) J 1-7 (carbamoil metil)-tioJ7-2-hexadecenil7-4-hidroxiciclohexanocarboxílico.

ácido Z74(R)-Z'l^, 4^, 4(Z)77-4-71~7 (3-oarboxipropil)-tioJ7-2-hexadecenil_7-4-hidroxiciclohexanocarboxílico.

ácido Z74(R)-Z~1^ , 4p, 4(Z)_7_7-4-ZTl-Z^-(²-amino-2-carboxietil)-i;io_7-²~b.exaãecenil 7”4-hidroxiciclohexanocar boxílico.

ácido Z^4(R)-71*» 4^ , 4(Z )77-4-71-7Zfl-oarboximetil)-carbamoilmetilJ7-tio _7-2-hexadecenil_7-4-hidroxiciclohexanocarboxílico.

ácido 7 4(R)-71*> 4^, 4(Z)77-4-71-77^-( 1-oarboxibutil)~carbamoilnietil_7-tio _7_2-hexadecenil_7-4-hidroxiciclohexano-carboxílico.

ácido Z”4(R)-Z’1°^Í, 4^, 4(z) 77-4-71-77^-( 1-carboxi-2~f eniletil)-carbamoilmetil7-’ti^o7^7-2“^^iexa^ecenil7^_4-hidroxiciolohexanocarboxílico.

Z^4(R)-Z~1^> 4p, 4(Z)7J-4-Z l-7carbamoilmetil)-tio7“²“^^exad^ecenil7-4-hidroxiciclohexano-carboxamida.

Z~4(R)-tC1^0í» 4j&₃4(^z) -/-/-4-71-/^ (N-metilcarbamoil metil)-tio_/“²-h^exaã^eoenil._Z4-hidroxi-N-nietilciclohexano-car boxamida.

74(R)-Z1*» 4p, 4(Z) 77-4-71-7 (N,N-dietilcarba-

moilmetil)-tio _7-2-hexadecenil _7-4-hidroxi-N,N-dietilciclohexano-carboxamida.

ácido Z*4(R)-Z~1^, 4<V, 4(Z)_7_7~4-Z 1-/2-earboxietil)-tio_7-2-hexadecenil__7-4-hidroxiciclohexano-carboxílico.

ácido //4(R)-/1^, 4¾ 4(Z)//-4-Z 1-Z (2-carboxietil)-tio_7-2-hexadecenil/⁷”4-hidroxiciclohexano-carboxíli co.

ácido Z4(s)-//1^, 4#, 4^)//7-4-/1-/^- (2-carbo xietil)-tio/-2-hexadecenil/-4-hiaxoxiciclohexano-carboxílico.

ácido/1&, 4¾ 4(Z) /-(-)-4-/1-/~ (2-carboxietil)-tio _Z-2-hexadecenil/-4-hidroxicielohexano-carboxílico.

ácido /1¾ 4p, 4(Z)_-7-(Í)-4-Z*l~/” (2-carboximetil)

-tio /-2-hexadecenil/-4-hidroxiciclohexano-carboxílico. ácido /^1¾ 4p, 4(E)./-(-)-4-Z”1-/(2-carboxietil)-tio /-2-hexadeeenil/-4-hidroxiciclohexano-carboxílico. ácido /” 4(S)-/1¾ 4p, 4(E) JJ-4-//1-/7(carboximetil)-tio /^z-2-hexadecenil/-4-hidroxiciclohexano-carboxílico.

Os compostos da presente invenção preparam-se fazen do reagir um epóxido de fórmula geral

H C-Z'

na qual R tem o significado definido antes e Z' representa um grupo -0-(alquilo inferior), -NHg» -NH (alquilo inferior) ou -N-(alquilo inferior)₂com um derivado do ácido mercapto-alcanóico de fórmula geral

Σ' 0

HS-(CH₂)_n-CH-C-Y' na qual n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2; Σ' representa um átomo de hidrogénio ou, quando n representa o número inteiro 1 ou 2, Σ' pode representar um grupo de fórmula geral Q-NH-, na qual Q representa um gruno protector da amina; Y' representa um grupo -0-(alquilo inferior), -NH₂, -NH(alquilo inferior), -N-(alquilo inferior)₂R' 0 ¹ ” ou -NH-CH-C-Y na qual R' representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo benzilo e Y representa o grupo -0-(alquilo inferior);

no seio de um dissolvente apropriado, na presença de uma base, seguindo-se eventualmente, quando Y', Y ou Z' representam um grupo -0-(alquilo inferior), tratamento com uma base inorgânica forte, seguindo de uma acidificação com um ácido forte para se obter os compostos em cuja fórmula geral os sím bolos Y, Y ou Z representam um grupo -OH. Embora Y' e Z' sejam normalmente iguais nos reagentes anteriores, não têm de ser iguais o que é em parte conveniente para introduzir diferenças nas funções ácido envolvidas pela escolha apropriada de reagentes. Obviamente, quando um dos grupos representados

ροτ Υ’ e Ζ' no produto é um éster /isto é, -0-(alquilo inferior) este grupo pode ser ainda mais hidrolizado por processos normalizados, para se obter o correspondente grupo livre de ácido carboxilico.

Embora, quando Σ representa um grupo -NH₂ não seja especificamente necessário um grupo protector, o grupo amina pode ser protegido por um dos grupos protectores padrão para os aminoácidos. 0 grupo trifluoroacetilo é um grupo preferido para este fim visto que se hidroliza ao mesmo tempo que qualquer um dos grupos éster representado pelos símbolos Y ou Z eliminando um grupo amino livre. 0 grupo benziloxicarbonilo é também um grupo protector eficaz embora as condições necessárias para a hidrólise sejam mais rigorosas do que as exigidas para um grupo trifluoroacetilo. Contudo, o grupo benziloxicar bonilo pode também ser eliminado por hidrogenação catalítica sem afectar qualquer grupo éster presente em qualquer outra parte da molécula.

A base utilizada no tratamento inicial do epóxido é, de preferência, uma amina terciária tal como trietilamina. 0 dissolvente utilizado na reacção deve dissolver os reagentes mas deve ser inerte relativamente à reacção. Os alcanois inferiores são os dissolventes preferidos e, particularmente, os alcanois inferiores que correspondem à porção de álcool de qualquer éster utilizado na reacção. Oeste modo, o metanol se ria utilizado no caso dos ésteres de metilo, enquanto o etanol deve ser usado no caso dos ésteres etílicos.

A saponificação subsequente dos ésteres com uma base forte, seguida da acidificação da mistura de sal resultante, para se obter o correspondente ácido livre, corresponde a

processos padrão em química orgânica de forma que não será necessário explicitar os reagentes e as condições da reac ção utilizadas.

Os epóxidos utilizados como materiais iniciais no processo geral atrás descrito, podem obter-se a partir de ma teriais iniciais disponíveis utilizando uma série apropriada de reacções. Oeste modo, o 4-hidroxibenzoato de metilo é hidrogenado utilizando sódio a 5$ sobre alumina como catalisador, para se obter o 4-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo. Este é depois oxidado com clorocromato de piridínio dando origem ao 4-oxociclohexanocarboxilato de metilo. A homologação do carbono 2 do 4-oxociclohexanocarboxilato de metilo para se obter o 4-(oxoetilideno)-cielohexanocarboxilato de metilo realiza-se utilizando o método desenvolvido por A.I. Meyers. Trata-se o acetaldeído t-butilimina com metal utilizando-se di-isopropilamida de lítio e trata-se depois com clorofosfato de dietilo, para se obter o amino-fosfonato de lítio. A adição de 4-oxociclohexano-carboxilato de metilo e a subsequente hidrólise ácida proporciona 4-(oxoetilideno)-ciclohexa no-carboxilato de metilo. A redução deste composto de oxoetilideno com borohidreto de sódio, proporciona 4-(2-hidroxietilideno)-ciclohexanocarboxilato de metilo.

A conversão do composto de hidroxietilideno no epóxido intermediário desejado pode ser ilustrada pela seguinte série de reacções:

ί

Mais especificamente, introduz-se a quiralidade nesta altura no processo sintético, utilizando a técnica conhecida de epoxidação assimétrica de Sharpless, pela qual se trata o composto de hidroxietilideno, por exemplo, com tartarato de (+)-dietilo, isopropóxido de titánio (IV) e t-butil-hidroperóxido de titânio (IV), produzindo dois diastereomeros, 2-(hidro ximetil-ζΓ3-(S)-cis ou trans_7~l-~^oxasOÍ^ro Z~²·5Z-octano-ó-car boxilato de metilo. Oxida-se a forma cis do composto indicado nor intermédio da técnica de oxidação de Swern já conhecida, utilizando cloreto de oxalilo, dimetilsulfoxido e trietilamina

-10para produzir 2-formil-/ 3(S)-cis _7-l-oxasr>iro 2.5,7-octano-6-carboxilato de metilo. A olefinação de Wittig deste com posto, utilizando um brometo de alquiltrifenilfosfónio e t-butóxido de potássio proporciona um 3(S)-Z 3#, 3(Z), 6oí_7_7-l-oxaspiro /*2.5_7-octano-6-carboxilato de metilo. A utilização de (-) tartarato de (-)-dietilo no processo de epoxidação referido anteriormente, proporciona os outros dois isémeros do composto de 2-(hidroximetil), que se fazem reagir depois, tal como se descreveu atrás, para se obterem os isomeros 3(R)·

Nos exemplos onde o produto final desejado é uma amida, esses compostos podem obter-se utilizando os reagentes apropriados nos processos descritos atrás. Alternativamente, os esteres da presente invenção, obtidos tal como se descreveu anteriormente, podem converter-se nas amidas correspondeu tes, pela reacção com amónia ou com uma amina apropriada.

Nos exemplos seguintes descrevem-se com mais detalhe, condições específicas utilizadas nos processos referidos atrás.

Os compostos da presente invenção são eficazes no tratamento de doenças alérgicas e particularmente no tratamen to da asma brônquica. Oeste modo, a SRS-A (substância de reac ção lenta de anafilase) é conhecida como uma substância que é um mediador muito importante na asma brônquica alérgica. Espe cificamente, a SRS-A é uma substância que é sintetizada e libertada nos ou perto dos tecidos visados, num indivíduo alérgico sensível, apos provocação brusca pelo antigeno apropriado, sendo os brônquios humanos particularmente sensíveis à SRS-A. Deste modo, a substância que possa reagir contra os

efeitos da SRS-A será eficaz no tratamento da asma brônquica.

Estudos mais recentes estabeleceram que a SRS-A é na realidade, uma mistura de substâncias que se podem descrever como peptido-leuootrienos. 0 LTD^ ® um destes leucotrienos e pode considerar-se como representativo deles, de tal forma que o antagonismo desta substância específica provocará geralmente efeitos semelhantes ao antagonismo da SRS-A,. Os compostos da presente invenção são especificamente eficazes como antagonistas do LTD^, de tal forma que são eficazes no tratamento de doenças alérgicas e particularmente no tratamen to da asma brônquica. Os compostos presentes seleccionam-se nesta actividade antagonista de modo que não sejam considera dos como competitivos contra a histamino ou o carbacol.

A actividade dos compostos da presente invenção pode ser demonstrada pelos seguintes processos de ensaio.

Músculo longitudinal do íleo dos porquinhos da índia

Sacrificaram-se porquinhos da - índia, Hartley-Duncan machos por deslocação cervical. Removeu-se a porção terminal do íleo, lavou-se e colocou-se numa solução de Tyrode modificada por Burn. Dissecou-se cuidadosamente o músculo longi tudinal a partir do músculo circular do íleo. Cortou-se o mús culo longitudinal em segmentos de 1-2 cm, que se colocaram num banho de tecido contendo uma solução de Tyrode modificada por Burn oxigenada e aquecida a 37°C. Aplicou-se depois a cada segmento do músculo uma tensão de 1,0 grama. Após equilíbrio durante 1 hora, adicionou-se 1 pOÍ de indometacina a cada banho. Após 5 minutos, expôs-se cada segmento de tecido a uma concentração de 60 nM de leucotrieno D^. Considerou-se esta resposta

-12< ζ como sendo a contracção máxima inicial que cada segmento produziria. Após lavagem do tecido várias vezes, durante um período de 1 hora, adicionou-se mais 1 jjM de indometacina, a cada banho. Após um período de 5 minutos, adicionou-se o agen te de ensaio ou veículo ao banho. Após 15 minutos, desenhou-se uma curva de concentração-resposta utilizando, cumulativa mente, as concentrações crescentes de leucotrieno D^. Comparou-se então a concentração-resposta com a contracção máxima inicial. Considerou-se um composto de ensaio activo, quando para uma concentração ate 100 juM se produziu uma mudança significativa para a direita da relação concentração-resposta para o leucotrieno D^. Quantificou-se a actividade antagonista em termos de um valor de pAg calculado de acordo com o método descrito por Arunlakshana e Schild, (Brit. J. Pharmac. Chemotherap'¹., 14; 1959 p. 48.

3H-LTD4 - Receptor específico que liga membranas de pulmão nas cobaias

Sacrificaram-se porquinhos-da-índia machos e removeram-se os pulmões colocando-os em soluções tamnão de Tris-HC1 50 mM arrefecidas com gelo, com um uH 7,4. Os pulmões foram depois homogeneizados comum homogeneizador de Polytron e centrifugou-se a substância homogeneizada para 1000 gr du0 rante 10 minutos a 4 C. Centrifugou-se denois a parte sobres nadante a 30000 gr r>or 15 minutos a 4 G, para se obter a nasi tilha de membrana. Fez-se novamente uma susnensão desta pastilha em Tris-HCl 50 mM para proporcionar a suspensão agitada de membranas de pulmão. Realizaram-se denois ensaios de

ligação numa solução de Tris-HCl 50 mM a um r>H de 7»6 e a uma temperatura de 37°C durante períodos de incubação de 20 a 40 minutos. A separação de ^H-LTD^ ligado ao ³H-LTD^ livre realizou-se por filtração rápida em vácuo através de filtros de fibra de vidro GF/B de Whatman utilizando uma solução tam pão de Tris-HCl arrefecida com gelo e três lavagens de 4 ml. A filtração e a lavagem completaram-se em menos de 8 segundos. Mediu-se depois a radioactividade nos filtros. A ligação espe cífica de ^H-LTD^ foi definida como a ligação de ³H-LTD^ na ausência de LTB^ não marcado menos a ligação de ^H-BTD^ na presença de LTD^ 2x10” não mareado. A ligação específica de ³H-1TD^ era de 60 a 80$ da ligação total. Estudos com agentes de ensaio demonstram a capacidade do composto de ensaio rara inibir a ligação específica de ³H-BTB^. Nestes ensaios, as concentrações crescentes do agente são utilizadas para bloquear a ligação específica de ³H-LTB^. A concentração que reduz a ligação específica de ³H-1TD^ de 50$ designa-se por ΙΟ^θ.

A actividade específica observada para alguns com postos da presente invenção quando ensaiados nelos processos descritos atrás está resumida na tabela seguinte. Ocorrem, con tudo, variações na actividade e parece que a actividade decresi ce com a diminuição do comprimento dos grupos R-alquilo dos compostos de tetradecilideno incluídos na tabela.

COMPOSTO (Exemplo n^s.)	ÍLEO G.P. pA₂(LTD₄)	PULMÃO G.P. Ligação específica IC₅₀,
10D	9,8
10H	9,61	8,7
10F	9,42	-
11	7,87	-
10J	8,26	7,1
10L	8,57	8,0

Actividade biológica in Vivo

Os compostos da presente invenção foram também ensaiados em relação à actividade antagonista in vivo do leucotrieno em cobaias anestesiadas utilizando uma preparação Konzett-Rossler modificada. As cobaias foram anestesiadas especificamente com pentobarbital de sódio e preparadas cirurgi camente para a ventilação artificial através de um filtro res piratório de volume constante. Mediu-se a pressão de ar produ zida pelo filtro respiratório para cada insuflação dos pulmões das cobaias. Os aumentos na pressão de ar acima de uma linha de base são indicativos de broncoconstrição. Anós se e_s tabelecer uma linha de base para a pressão de ar.insuflado, induziu-se a broncoconstrição através de uma injeeção intrave nosa com 50 ou 100 ng/kg de leucotrieno D^. Esta resposta foi considerada a resposta inicial. Após a pressão de ar insuflado ter regressado à linha de base, tratou-se a cobaia com a dosagem desejada do composto de ensaio ou com a substância veicular, por via intravenosa (i.v.) ou intraduodenal (i.d.) e injectou-se novamente com leucotrieno durante 1 minuto

-15C χ / / « (após uma administração i.v.) ou 5 e 20 minutos (após uma admi nistração i.d.). Comparou-se depois esta resposta com a resnos ta inicial e determinou-se a $ de inibição da resposta. Os resultados podem ser resumidos como se segue, sendo os valores de inibição fornecidos para administração por via i.d. os maio res dos dois resultados obtidos.

COMPOSTO (Exemplo N².)

INIBIÇÃO EM %

DOSE

VIA

10F	0,0002	mg/kg	i.v.	38
10?	0,002	mg/kg	i.v.	52
10F	0,02	mg/kg	i.v.	94
101*	0,1	mg/kg	i.d.	74
10F	0,2	mg/kg	i.d.	93
10J	0,5	mg/kg	i.d.	48
10J	1,0	mg/kg	i.d.	53
101	0,05	mg/kg	i.v.	19
101	0,5	mg/kg	i.v.	74
101	1,0	mg/kg	i.d.	25

Os compostos da presente invenção rodem ser administrados como agentes terapêuticos individuais bem como em misturas com outros agentes terapêuticos. Podem ser administrados isoladamente embora sejam administrados sob a forma de composi ções farmacêuticas, isto é, misturas dos agentes activos com veículos ou diluentes apropriados sob o ponto de vista farmacêutico. Exemplos dessas composições incluem comprimidos, pastilhas, cápsulas, pós, atomizadores de aerossol, suspensões aquosas ou oleosas, xaropes, elixires e soluções aquosas para injecções. Os compostos são de preferência administrados sob a forma de dosagem oral.

A natureza da composição farmacêutica e o diluente ou veículo farmacêutico, irão depender certamente da via de f / administração desejada, isto e, via oral, narenterica ou por inalação. As composições orais podem existir sob a forma de comprimidos ou cápsulas e podem conter excinientes convencionais tais como agentes de ligação (por exemplo, xaropes, acácia, gelatina, sorbitol, tragaeanto ou polivinilnirrolidona), agentes de enchimento (por exemplo, lactose, açúcar, fécula de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina), lubrifican tes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, nolietileno-glicol ou sílica), agentes desintegradores (por exemplo amido) ou agentes molhantes (por exemplo, sulfato de laurilo e sódio). As preparações líquidas orais podem existir sob a for ma de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaro pes, elixires, etc. ou podem apresentar-se sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou com outros veícu los apropriados antes de serem utilizados. Essas prenarações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, agentes aromatizantes, diluentes ou agentes emulsionantes. Para administração narenterica ou inalação podem utilizar-se, as soluções ou suspensões de um composto da presente invenção com veículos farmacêuticos convencionais, por exemplo, com um atomizador de aerossol para inalação, uma solução aquosa para injecção intravenosa ou uma suspensão oleo sa para injecção intramuscular. Os compostos podem também ser administrados através de inaladores ou outros dispositivos que permitam os compostos activos, sob a forma de nós secos, entra rem em contacto directo com os pulmões. Os processos para a preparação de composições, tal como se descreveu atrás, estão descritos em textos normalizados, tais como Remingto^s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsyl vania.

Os compostos da presente invenção ou as composições farmacêuticas respectivas podem ser administrados a doentes asmáticos com dosagens que variam entre cerca de 0,1 e cerca de 40 mg/kg. Podem utilizar-se doses orais únicas de, aproximadamente, 0,1-1000 mg de ingrediente activo e doses orais múltiplas elevando-se a cerca de 4000 mg/dia de ingrediente activo.

Quando administrados por inalação fornecem-se geral mente as doses mais baixas, isto é, da ordem de cerca de 0,1 da dosagem normal para o composto particular em questão. Estes valores são apenas ilustrativos e o médico determinará, certamente, na altura, a dosagem mais apropriada, para um dado doente com base em factores tais como a idade, peso, diagnóstico, gravidade dos sintomas e o agente particular a ser administrado.

Os seguintes exemplos são apresentados para ilustrar a presente invenção embora não se pretenda que sejam de modo nenhum limitativos.

EXEMPLO 1

Carregou-se uma garrafa de Parr com 150 ml de metanol e adicionou-se 25 g de 4-hidroxibenzoato de metilo. A seguir encheu-se a garrafa com azoto, adicionou-se 2,5 g de sódio sobre alumina a 5% e pressurizou-se a mistura reaccional sob uma corrente de hidrogénio a 3,74 atmosferas durante 18

-18/ horas, com agitação constante. Lavou-se à pressão a mistura reaccional com azoto e filtrou-se através de terras de diatomáceas para eliminar o catalisador. Lavou-se as terras de dia tomáceas com metanol tendo o cuidado de não filtrar o catalisador até à secagem. Combinaram-se os filtrados e eliminou-se o metanol, a pressão reduzida, com aquecimento muito suave (ca. 40°C). Tratou-se o resíduo do produto e a alumina com 200 ml de éter aos quais se adicionou 3 g de carbonato de potássio anidro. Eliminou-se por filtração através de terras de diatomáceas a alumina precipitada e o carbonato de potássio. Os filtrados foram depois lavados com éter, foram combinados e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida para se obter o produto bruto. A seguir procedeu-se a uma destilação ampola a ampola no equipamento de Kugelrohr a 80°-100°C/ca. 1 mm para se obter 25,0 g (98%) de 4-hidroxiciclohexano-carboxila to de metilo. RMN (CDCl^, 60 MHz) â 3,85 (s, 1 H); 3,65 (s, 3 H); 2,50-1,20 (m, 10 H).

EXEMPLO 2

Adicionou-se com agitação 24 g de Celite seca no for no, 11,4 g de acetato de sódio e 90,5 g de clorooromato de piridínio a 400 ml de diclorometano anidro. Adicionou-se mais 350 ml de cloreto de metileno seguindo-se a adição, por meio de uma seringa, de 44,5 g de 4-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo em 40 ml de diclorometano. Após 3,5 horas, adicionou-se 800 ml de éter com agitação e filtrou-se a mistura por sucção através de 250 g de gel de sílica, lavando-se a seguir o solido 4 vezes com éter. Concentravam-se os filtrados combi nados até se obter um óleo verde que se tratou com 150 ml de

-19éter e filtraram-se novamente através de 50 g de gel de sílica e lavou-se o gel de sílica com éter. Concentraram-se os filtrados combinados até se obter um óleo claro que se destilou num equipamento de Kugelrohr a 65 -85 C/ca. 1 mm para se obter 42,6 g (97,5%) de 4-oxociclohexanocarboxilato de metilo. ¹H RMN (CDC1₃, 60 MHz) S 3,70 (s, 3H); 2,9-1,8 (9 H).

EXEMPLO 3

Arrefeceu-se até 3°C, num banho de água gelada, uma mistura de 729 ml de tetrahidrofurano anidro e 76,4 ml de di-isopropilamina anidra. A seguir adicionou-se, gota a gota,

340,6 ml de n-butil-lítio em hexano, durante 45 minutos, seguindo-se mais 15 minutos de agitação. Arrefeceu-se então a solução até -75°C e adicionou-se, gota a gota, com uma seringa, 26,9 g de t-butilimina de acetaldeido durante 20 minutos, seguindo-se mais 30 minutos de agitação. Com a temperatura ainda a -75°C, adicionou-se com um funil de gotas 47,0 g de clorofosfato de dietilo durante 1 hora. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 1 hora a -75°C, aqueceu-se até -11°C durante 2 horas e arrefeceu-se novamente até -75°C. A seguir, adicionou-se 28,4 g de 4-oxociclohexanocarboxilato de metilo em 50 ml de tetrahidrofurano, durante 1 hora, com um funil go tejante. Deixou-se a mistura reaccional aquecer durante a noi te ate à temperatura ambiente. Verteu-se a seguir sobre uma mistura de 49,0 g de ácido oxálico em 1,8 litros de água e

1,8 1 de tolueno. Agitou-se a seguir vigorosamente durante 24 horas e separou-se a camada aquosa e extraíu-se com éter (2x500 ml). Lavou-se o tolueno combinado e os extractos de éter com ácido oxálico aquoso a 5% (2x500 ml), 500 ml de bicarbonato de sódio saturado e 500 ml de cloreto de sodio saturado. Secou-se /

então a camada orgânica sobre carbonato de potássio anidro, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o óleo resultante no Prep LC (25% de acetato de etilo/hexano, 300 ml/' /min., 2 min./cm, 2 colunas, R^ = 7,5 min.) para se obter

18,5 g de 4-(oxo-etilideno)-ciolohexanocarboxilato de metilo.

RMN (CDClp 60 MHz) b 10,05 (d, 1 H); 5,85 (d, 1 H); 3,70 (s, 3 H); 2,8-1,5 (9 H).

EXEMPLO 4

Preparou-se uma solução a partir de 77 ml de metanol e 13,0 g de 4-(oxoetilideno)-ciclohexanocarboxilato de metilo e arrefeceu-se até 3°C com um banho de água gelada. Adicionou-se, em porções, com agitação vigorosa, 3,1 g de boro-hidreto de sódio durante 30 minutos. Agitou-se a reacção durante mais 1 hora a 3°C antes de se adicionar ácido acético glacial (1 ml) para uôr termo à reacção e eliminou-se o me tanol a pressão reduzida. Adicionou-se o resíduo a 200 ml de diclorometano e dividiu-se em porções com 400 ml de água. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com 200 ml de cloreto de sódio saturado, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o óleo resultante na Prep LC (30% de acetato de etilo/hexano, 250 ml/ /min., 2 min./cm, 2 colunas, = 13 min.) para se obter 11,5 g de produto fracamente puro. A destilação ampola a ampola no equipamento de Kugelrohr a 15O°-16O°C/O,8 mm originou 9,03 g (69%) de 4-(2-hidroxietilideno)-ciclohexanocarboxilato de me tilo. RMN (CD01₃, 60 MHz) S 5,40 (t, 1 H); 4,10 (d, 2 H); 3,70 (s, 3 H); 2,9-1,3 (10 H).

-21/

EXEMPLO 5

A 300 ml de diolorometano anidro, arrefecido até -25°0 a -30°C num banho de gelo/acetona seco, adicionou-se sucessivamente, com uma seringa, com agitação, 12,9 ml de isopropóxido de titânio (IV) e uma solução de 8,9 ml de tartarato de (+)-dietilo em 10 ml de diolorometano. Anos 10 minutos, adicionou-se à mistura reaccional 8,0 g de 4-(2-hidro xietilideno)-ciclohexanocarboxilato de metilo em 20 ml de di clorometano, seguindo-se a lavagem do frasco e da seringa com 20 ml de diolorometano. A seguir, adicionou-se imediatamente 18,4 ml de t-butil-hidro-neróxido 4,7M em tolueno. Trans feriu-se depois o frasco da reacção para um congelador e deixou-se ficar em repouso a -20°C durante 24 horas. Filtrou-se depois por sucção, através de gel de sílica, a mistura reaocio nal que se lavou com 500 ml de acetato de etilo/diclorometano a 25%. Concentraram-se os filtrados combinados sob vácuo para se obter um óleo amarelo. A cromatografia em camada fina (ace tato de etilo/hexano a 20%) da mistura bruta indicou que os diastereómeros sin e anti eram separáveis ror cromatografia com Rf sin = 0,14 e Rf anti = 0,17. Separaram-se na Prep LC (isopropanol/hexano a 10%, 250 ml/min., 2 min./cm, 2 colunas, ⁼ 16 min., R^ sin = 23 min.) para se obter 2,7 g de epóxido anti e 2,5 g de epóxido sin sob a forma de óleos. 0 epóxido sin foi novamente recristalizado duas vezes no seio de éter/nentano a 3%, para se obter 0,41 g de 2-(hidroximetil)-Z~ 3(S)-cis_7-l-oxaspiro /~2.5_7-octano-6-carboxilato de metilo, sob a forma de cristais brancos, planos, compridos fundin do a 67°-68°C; Z/7p°-13,3° (c 1,15, clorofórmio); %ee =.>95%

-22/ ( X 0 epóxido anti foi recristalizado duas vezes no seio de eter/ ’/ /pentano a 3θ% para se obter 0,57 g de cristais brancos, com pridos, planos, fundindo a 31°-33°C; Α7ρ°-10,6^ο (c 1,22, clorofórmio); %ee = 80%. RMN para epóxido sin (CDCl^, 300 MHz) S 3,80 (m, 2 H); 3,70 (s, 3 H); 3,10 (dd, 1 H); 2,00-1,40 (9 H).

Exemplo 6

Preparou-se uma mistura de 27 ml de diclorometano anidro e 0,20 ml de cloreto de oxalilo. Arrefeceu-se a mistura até -75°C e adicionou-se, gota a gota, 0,35 ml de sulfóxido de dimetilo durante 5 minutos, com agitação. Adicionou-se gota a gota à mistura reaccional, anos 10 minutos, 3&1 mg de 2-(hidroximetil)-//3(S)-ois 7-1-oxaspiro /72. b._7octano-6-car boxilato de metilo em 3 ml de diclorometano. Após 20 minutos de agitação, adicionou-se gota a gota durante 5 minutos 1,45 ml de trietilamina. Deixou-se depois a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente durante 45 minutos e eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. Adicionou-se o re síduo sólido branco a 50 ml de éter e filtrou-se através de um funil de vidro aglomerado. Concentrou-se o filtrado sob vácuo para produzir um óleo amarelo. Este material bruto foi purificado na Prep LC (acetato de etilo/hexano a 20%, 250 ml/ /min., 2 min./cm, 1 coluna, R^ = 4,75 min.) para se obter

355,5 mg de 2-formil-/3(S)-cisγ-1-oxaspiro /72,5_7-octano-6-carboxilato de metilo sob a forma de um oleo /õó/p +132,0 (c 0,71, clorofórmio). ^XH RMN (CDGl^, 300 MHz) S 9,50 (d, 1 H);

3,70 (s, 3H); 3,20 (d, 1H); 2,60-1,30 (9 H).

-23/' • y EXEMPLO 7 ‘ *

Adicionou-se a 20 ml de tetrahidrofurano anidro, com agitação, 1,80 g de brometo de n-tetradeciltrifenilfosfó nio. A seguir, adicionou-se, gota a gota, 6,4 ml de t-butóxi do de potássio 0,5M em tetrahidrofurano fazendo com que a so lução mude para laranja. Após 5 minutos, adicionou-se gota a gota a mistura reaccional 342 mg de 2-formil-Z3(S)-cis_7-l-oxaspiro /”2,5_7-octano-6-carboxilato de metilo em 3 ml de tetrahidrofurano fazendo variar a solução para amarelo claro. Adicionou-se a seguir a intervalos de 10 minutos, mais seis porções de 0,5 ml da solução de t-butóxido de potássio, conduzindo a reacção até ao fim. A seguir, adicionou-se 5 ml de água e verteu-se a mistura reaccional em 200 ml de éter. Lavou-se a mistura com cloreto de sódio saturado (2x100 ml) e concentrou-se em vácuo até 100 ml. A seguir, adicionou-se 900 ml de hexano e filtrou-se a solução turva por sucção atra vés de gel de sílica que se lavou com 500 ml de éter/hexano a 10$. Concentrou-se os filtrados combinados no vácuo para produzir um óleo amarelo que foi purificado na Prep LC (acetato de etilo/hexano a 5%, 250 ml/min., 2 min./cm, 1 coluna, R^ = 5 min.) para se obter 527 mg de 2-(l-pentadecenil)-Z~3 (5)-//3⁰¼ 3(^z), Ço/T/Z-l-oxaspiro //2,5^Z-octano-6-carboxilato de metilo sob a forma de um óleo.

/3ô/20_{+ 25},_?o _Oj92> oxorofármio). ^Xh RMN (CBC1³, 300 MHz)

S 5,75 (m, 1 H); 5,25 (t, 1 H); 3,70 (s, 3 H); 3,45 (d, 1 H); 2,45-1,20 (34 H).

Repetiu-se o processo do exemplo 5 utilizando tartarato de (-)-dietilo para se obter os outros dois compostos

espiro e estes compostos, em conjunto com o composto anti ob

tido no exemplo 5, reagiram cada um deles de acordo com os processos descritos nos exemplos 6 e 7 descritos atrás. Além disso, repetiu-se também o processo do exemplo 7, atrás descri to, utilizando brometo de octltrifenilfosfónio em vez de brometo de tetradeciltrifenilfosfónio. Os produtos obtidos deste modo foram os seguintes:

2-(l-pentadecenil)-Z 3(S)-/ 3ps 3(Z), _7-l-oxas piro 7*2,5V“°^c-t^ano-6-carboxilato de metilo.

2-(l-pentadecenil)-Z*3(R)-Zr 3^6, 3(Z), 6<*-_7J^-l-oxas piro ,5_7-octano-6-carboxilato de metilo.

2-(l-pentadecenil)-Z73(R)-Z73^, 3(Z), 6'^7_7-l-oxaspiro/”2,5_7-octano-6-carboxilato de metilo.

2-(l-nonenil)- / 3 (S)-Z’34C_?3(Z), 6«/^/-l-oxaspiro-772,5_T-octano-6-carboxilato de metilo.

EXEMPLO 8

A uma mistura de 227 mg de 2-(l-r)entadecenil)-Z~3 (S)-Z3°ó, 3 (Z), ^7-l-oxaspiro 7^2,5_7-octano-6-carboxilato de metilo em 2,7 ml de metanol, adicionou-se, com agita ção, 0,28 ml de trietilamina seguindo-se a adição de 0,20 ml de 3-mercaptopropionato de metilo. Anós 24 horas, eliminou-se o metanol a pressão reduzida e adicionou-se o óleo a 100 ml de éter. Lavou-se depois a mistura com 50 ml de ácido cio rídrico 0,5N e 50 ml de cloreto de sódio saturado. A seguir secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se em vácuo nara se obter um óleo amarelo. A seguir purificou-se o óleo na Prep LC (acetato de etilo a 10$/hexano, 250 ml/min., 2 min./cm, 1 coluna, R^ = 22 min.) para se obter

-25/

278,4 mg de //4 (R)-Z 1°^, 4°^, 4(Z) J J-4-hidroxi-4-Z 1~Z' (2- ^z-carbometoxietil)-tio _7-2-hexadecenilV-ciGlohexanocarboxila to de metilo sob a forma de um óleo. Ζ^Ζρθ+33,5⁰ (c 0,88, clorofórmio). ^ΧΗ RMN (CDCly 300 MHz) E 5,60 (m, 1 H); 5,4 (t, 1 H)j 3,70 (s, 3 H); 3,65 (s, 3 H) ? 3,60 (d, 1 H) *, 2,75 (m, 2 H); 2,60 (m, 2 H); 2,20-1,20 (34 H); 0,89 (t, 3 H).

EXEMPLO 9

Dissolveu-se uma solução de Z”4(R)-Z 4^, 4(Z)_7_7-4-hidroxi-4-//l-Z~(2-carbometoxietil)-tio_y⁷-2-hexadecenilJ^z-ciclohexanocarboxilato de metilo em 4,0 ml de etanol absoluto. A seguir, adicionou-se 340 mg de pastilhas de hidróxido de potássio em 3,3 ml de água à solução turva, com agitação. Após 4,5 horas diluiu-se a solução límpida com 75 ml de água. Lavou-se a mistura aquosa com 75 ml de éter e depois acidificou-se com 15 ml de ácido clorídrico 0,5N. Extraíu-se depois a mistura aquosa com acetato de etilo ( 3x150 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se em vácuo, para se obter um só lido branco sujo. Recristalizou-se este sólido no seio de éter/ /hexano a 10$ para se obter 157 mg (64$) de ácido Z~4(R)-Z I^o4, 4«-, 4(Z) JZ7“4-Z 1-/7 (2-carboxietil)-tio_7”²“hexadecenil_/-4-hidroxiciclohexano-carboxílico, sob a forma de um nó branco limpo fundindo a 121°-123°0; Z^_/p°+32,0° (e 0,95, clorofórmio). RMN (CDCly 300 MHz) 5,62 (m, 1 H); 5,40 (t, 1 H);

3,62 (d, 1 H); 2,74 (m, 2 H); 2,62 (m, 2 H); 2,25-1,20 (34 H); 0,89 (t, 3 H). Este composto tem a seguinte fórmula estrutu rais

H COOH

CH-S-CH_oCH_oC00H \ ^{2 2}

CH

II

EXEMPLOS 1OA - 1OM

Quando os compostos oxaspiro e mercapto apropriados reagem, de acordo com o processo descrito no exemplo 8, e os ésteres resultantes são saponificados, como se descreveu no exemplo 9, obtêm-se os seguintes compostos:

A. ácido Z”4(S)-Z1^ ,4 34,4(Z)_7J<-4-Zl-Z;(2-carbo- xietil )-tio _/-2-bexadecenil _/-4-hidroxiciclohexanocarboxílico fundindo a 122°-123° C; ^2O-38,1° (c 0,89, clorofo'rmio ).

^XH RMN (CDClp 300 MHz) â 5,61 (m, 1 H); 5,39 (t, 1 H)j 3,62 (d, 1 H); 2,68 (m, 4 H); 2,23-1,22 (33 H); 0,88 (t, 3 H).

B. ácido /74(R)-Zíx, 4^,4(Z)_7J⁷-4-zf’l-Z~(carboximetil )-tiq/-2-hexade cecenil_t_/-4-hidroxi ciclo hexano carboxí lic-cj Z”°<Jp^O+23,9⁰ (c 0,66, clorofórmio). ^{* X}H RMN (CDCly 300 MHz) (5 5,69 (m, 1 H); 5,39 (t, 1H),· 3,82 (d, 1 H); 3,21 (m, 2 h)j 2,30-1,20 (33 H); 0,88 (t, 3H).

C. ácido /24(3)-/^,4^,4(Z)_7_7-4-/Cl-Z'(carboximetil)-tio_/2-h.exadecenil _/-4-h.idroxiciclohexanocarboxílico;

Μ ρ^Ο-11,5° (c 1,42, clorofórmio). ^ΧΗ RMN (CDClj, 300 MHz)

5,66 (m, 1 H); 5,37 (m, 1H); 3,82 (d, 1H); 3,22 (m,2 H); 2,10-1,12 (33 H); 0,88 (t, 3 H).

D. ácido /4 (R)-71°G 4^,4 (Z) 77-4-Zl-í(carboximetil )tio 7-2-hexadecénil 7-4-hidroxiciclohexanocarboxílico;

7^7p°+3,3° (c 0,73, clorofórmio). ¹H RMN (CDClp 300 MHz) 5,75 (m, 1H); 5,44 (m, 1 H); 4,26 (d, 1 H); 3,20 (m, 2 H); 2,40-1,18 (33 H); 0,88 (t, 3H).

E. ácido Z. 4(S)-ZW,4 ,4 (Z) „77-4-71-7(carboxime- til)tio7“2-hexadecenil7“4-hidroxiciclohexanocarboxílico; 77 ²⁰-ll,8° (c 0,97, clorofórmio). ¹H RMN (CDClp 300 MHz) â 5,72 (m, 1 H); 5,49 (m, 1 H)j 4,26 (d, 1H); 3,16 (m, 2H); 2,50-1,17 (33 H); 0,88 (t, 3H).

F. ácido £4(R)-Z“l^,4p,4 (Z)77-4-zfl-Z(2-carbo xietil )tio 7”2-hexadecenil7“4-hidroxicicloh.exanocarboxílico;

Ζ^7ρ°+34,8^Ο (c 0,81, clorofórmio). ^ΧΗ RMN (CDOlp 300 MHz) 8

5,63 (m, 1 H); 5,41 (t, 1 H); 3,75 (d, 1H; 2,67 (m, 5 H); 2,09-1,26 (33 H); 0,88 (t, 3 H).

G, ácido £4 (S )-Z'l^ , 4 p , 4(Z) 77-4-71-7(2-carbo- xietil )tio7⁷-2-h.exadecenil7~4“h.idroxicicloh.exanocarboxílico;

Ζ%7§θ-41,4° (c 1,26, clorofórmio). ¹H RMN (CDClp 300 MHz)

5,63 (m, 1H); 5,42 (t, 3 H); 3,76 (d, 1 H); 2,67 (m, 5 H); 2,09-1,22 (33 H); 0,88 (t, 3 H).

H. ácido 71⁰⁰ ,4p ,4(Z)7-4-71-7(2-carboxietil)-

-tio7-2-hexadecenil7“4-hidroxicicloh.exanocarboxílico fundin do a 77°-78° C. ^XH RMN (CDClp 300 MHz) & 5,63 (m, 1 H); 5,41 (t, 1 H) 3,76 (d, 1 H); 2,68 (m, 5 H); 2,11-126 (33 H); 0,88

-28· (t, 3 Η).

I. ácido 4#, 4(Z)_7~4-Z'l-zT(3-car'boxipronil)-

-tio_y-2-hexadecenil7-4-hidroxiciclohexanocarboxílico, fundido a 71°-72°C. RMN (OOC1₃, 300 MHz) 5,61 (m, 1 H); 5,36 (t, 1 H); 3,59 (d, 1 H); 2,49 (m, 4 H); 2,25-1,20 (35 H); 0,88 (t, 3 H).

J. ácido / 1&, 4^, 4 (Z)_7-4-Z~l-zT(3-carboxipropil)-tio_7-2-hexadecenil _7-4-hidroxiciclohexanocarboxílico.

RMN (CDC1₃, 300 MHz)k 5,61 (m, 1 H)$ 5,41 (t, 1 H); 3,69 (d, 1 H); 2,49 (m, 4 H); 2,10-1,22 (35 H); 0,88 (t, 3 H).

K. ácido Zl*·, 4^, 4(Z) 7-4-71~Z~Z~3-Z~ (carboxime til)-amino_7-3-oxopropil_i/-tio_7-2-hexadecenil_7-4-hidroxiciclo hexanocarboxílico. Η RMN (CDClp 300 MHz)ò 6,85 (m, 1 H);

5,57 (m, 1 H); 5,39 (t, 1 H); 4,27 (m, 1 H); 4,00 (m, 1 H);

3.60 (d, 1 H); 2,90-1,20 (37 H); 0,89 (t, 3 H).

L. ácido / loc, 4·^, 4(Z) 7-4-Z 1~Z /Γ3-Z”(carboximetil)-amino _7-3-oxopropil_7~tio 7-2-hexadecenil7“4-hidroxiciclohexanocarboxílico, fundindo a cerca de 81,5-82,5°C.

RMN (CDC1₃, 300 MHz)S 6,80 (s, 1H); 5,63 (m, 1 H); 5,42 (t, 1 H); 4,08 (d, 2 H); 3,70 (d, 1 H); 2,85-2,40 (m, 4 H); 2,10-1,20 (33 H); 0,89 (t, 3 H).

M. ácido Z4(R)-Z'io<, 4^, 4(Z) J.7-4-Z71-7 (3-amino-3-oxopropil)-tio_Z-2-hexadecenil_7-4-hidroxiciclohexanocar boxílico, fundindo a 1O8°-1O9°C; Ζ77ρθ⁺ 48,3° (c 0,86, cloro fórmio). RMN (CDClp 300 MHz)E 6,02 (s, 1 H); 5,72 (s, 1 H);

5.60 (m, 1H); 5,45 (t, 1 H); 3,72 (d, 1 H); 2,77 (m, 2H); 2,58 (m, 3 H); 2,15-1,20 (33 H); 0,89 (t, 3 H).

N. ácido Z^_4(R)-zTlíX, 4p, 4(Z)77-4-ZTlZ^(2-carboxietil)-tio.7-2-decenil_7-4-hidroxiciclohexanocarboxílico.

-29r t

Exemplo 11

Encheu-se um frasco com 315 ml de ciclohexano e fez -se passar uma corrente de azoto. Adicionou-se, com agitação, 2-(l-T)entadecenil)-Z 3(5)-/^3^6, 3(Z), 8^7_/-l-oxaspiro /~2,5/-octano-6-carboxilato de metilo (397 mg) e 241 mg de di-sulfureto de difenilo e arrefeceu-se a solução agitada com um banho de água gelada. Fez-se incidir sobre a mistura reaccional uma lâmpada solar durante 3,6 horas. Eliminou-se o dissol vente em vácuo e filtrou-se o resíduo através de gel de sílica com hexano para eliminar o di-sulfureto de difenilo. Seguiu-se depois uma lavagem com éter para se obter uma solução da mistura olefínica bruta. Eliminou-se o éter em vácuo para se obter um óleo amarelo (cis/trans =1:4) que se nurificou na Prep LC (éter/hexano a 15%, 2 colunas, R^ = 8 min.) para se obter 120 mg de 2-/7(1-nentadecenil)-/73^, (E), 6p7_7-l-oxaspiro /2,5_7-octano-6-carboxilato de metilo sob a forma de um óleo, ’ή RMN (COCl^ 300 ΜΗζ)^5,90 (m, 1 H); 5,33 (m, ^{1 H)í J}a,b ^{= 19,1 Hz)? 3,68 (s}’ ^{3 3,18} (^d’ ^{1 H)? 2,43 (m}’

H); 2,10-1,20 (32 H); 0,89 (t, 3 H).

Adicionou-se o produto atrás obtido a 1 ml de metanol num frasco de 5 ml de fundo redondo. Adicionou-se, com agitação, 0,08 ml de trietilamina seguindo-se depois a adição de 0,04 ml de 3-mercaptonropionato de metilo. Arós 2 dias, eliminou-se o dissolvente e o óleo bruto foi submetido a uma cromatografia ránida.(acetato de etilo/hexano a 5%) nara se obter 58,3 mg (84%) de /”1^, 4^, 4(E)_7-4-hidroxi-4-Z 1-/^3-metoxi-3-oxopropil)-tic^-2-hexadecenil V-ciclohexanocarboxilato de metilo sob a forma de um óleo límnido. RMN (ODC1₃300 MHz) S 5,45 (m, 2 H); 3,69 (s, 3 H); 3,67 (s, 3 11); 3,30 (d, 2 H); 2,80-2,20 (m, 5 H); 2,05-1,20 (33 H); 0,89 (t, 3H).

-30Γ f

Quando se hidrolisou o éster atrás descrito com uma base, de acordo com o processo descrito no exemplo 9, obteve-se o ácido 4j3, 4(E)_7-4-Z~l-Z (2-carboxietil)-ticjZ

-2-hexadecenil_7~4-hidroxiciolohexanocarboxílico. RMN (CDClp 300 MHz) S5,53 (m, 2 H, J_a,_b trans = 15,8 Hz); 3,37 (d, 1H); 2,65 (m, 4 H); 2,15-1,20 (33 H); 0,88 (t, 3 H).

-31/ s

Claims

1.- Processo para.a preparação de compostos de fórmula geral

X 0 r n

-CH-C-Y na qual n representa um numero inteiro compreendido entre 0 e 2; R representa um grupo alquilo de cadeia linear contendo entre 6 e 15 ãtomos de carbono; X representa um átomo de hidrogénio ou, quando n representa o número inteiro 1 ou 2, X pode representar um grupo -NH2; Y representa ãtomos de oxigénio ou um grupo hidroxi, (alquilo inferior), -NH^, -NH(alquilo inferior) ou -N-(alquilo inferior)2 ou um grupo de fórmula geral -NH-CH-COOH

I

R' na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, ou um grupo benzilo; e Z representa um grupo hidroxi, -0-(alquilo inferior), -NH₂, -NH-(alquilo inferior) ou -N-(alquilo inferior)₂z caracterizado pelo facto de se fazer reagir um epóxido de fórmula geral:

320 na qual R tem o significado definido antes e Z¹representa um grupo -0-(alquilo inferior), -NH₂, -NH (alquilo inferior), ou -N-(alquilo inferior) com um derivado do ácido mercapto-alcanóico de fórmula geral:

X’ 0

I II

HS-(CH_n) -CH-C-Y'

2 n na qual n representa um numero.inteiro compreendido entre 0 e 2; X’ representa um átomo de hidrogénio ou, quando n representa o número inteiro 1 ou 2, X' pode representar um grupo de fórmula geral Q-NH-, na qual Q representa um grupo protector da amina; Y’ representa um grupo -0-(alquilo inferior), -NH₂, -NH(alquilo inferior),-N-(alquilo inferior)₂ ou -NH-^H-g-Y' na qual R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo benzilo e Y’ representa um grupo -0- (alquilo inferior);

no seio de um dissolvente apropriado e na presença de uma base, se- guindo-se eventualmente, quando Y’, Y’ ou Z’ representam um grupo -0-(alquilo inferior), o tratamento com uma base forte inorgânica seguido de uma acidificação com um ácido.forte para se obter compostos em cuja fórmula geral Y, Y' ou Z representam um grupo -OH.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula geral na qual n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2; R representa um grupo alquilo de cadeia linear com 6 a 15 átomos de carbono; X representa um átomo de hidrogénio ou, quando n representa 1 ou 2,

X pode representar um grupo -NH₂; Y representa um grupo hidroxi, -0-(alquilo inferior), -NH₂, -NH(alquilo inferior) ou -N-(alquilo inferior)₂ ou um grupo de fórmula geral -NH-CH-COOH na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo benzilo; e Z representa um grupo hidroxi, -0-(alquilo inferior),-NH₂, -NH-(alquilo infe rior), ou -N-(alquilo inferior)₂, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um epóxido mula geral na qual R tem o significado definido antes, e

Z' representa um grupo -0-(alquilo inferior), -NH₂, -NH (alquilo inferior) ou -N-(alquilo inferior) , com um derivado do ácido mercapto-alcanóico de fórmula geral: X' 0

I. II

HS-(CH-) -CH-C-Y'

2 n na qual n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2; X' representa um átomo de hidrogénio ou, quando n representa 1 ou 2, X' pode representar um grupo de fórmula geral Q-NH- na qual Q representa um grupo protector da amina; Y’ representa um grupo -0-(alquilo inferior),-NH^-NH(alquilo inferior) ,-N-(alquilo inferior) ₂ ou -NH-CH-C-Y’ , ^na Φ¹³·! ^R' repreR' 0 / · senta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com

1 a 4 átomos de carbono ou benzilo e Y’ representa um grupo -0-(alquilo inferior);

no seio de um dissolvente apropriado.e na presença de uma base, seguindo-se eventualmente, quando Y', Y' ou Z’ representam um grupo -0-(alquilo inferior), o tratamento com uma base forte inorgânica seguido de acidificação com um ácido forte para se obter compostos em cuja fórmula geral Y, Y' ou Z representam um grupo -OH.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula geral na qual n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2; R representa um grupo alquilo de cadeia linear com 6 a 15 ãtomos de carbono; Y representa um grupo hidroxi, -NH₂,-NH(alquilo inferior) ou -N-(alquilo inferior)_o ou um grupo de fórmula geral -NH-CH-COOH, ² I

R' na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, ou benzilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um epóxido de fórmula geral t

na qual R tem o significado definido antes, com um derivado do ácido mercapto-alcanõico de fórmula geral

O

HS- CH„ -CH_O-C-Y'

2 n 2 na qual n representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2; Y' representa um grupo -0-(alquilo inferior) ,-NH₂, -NH (alquilo inferior), -N-(alquilo inferior) ₂ou -NH-N^-g-Y' , na qual Y' representa um grupo -0-(alquilo inferior);

no seio de um dissolvente apropriado e na presença de uma base, seguindo-se eventualmente, quando Y' ou Y' representam um grupo -0-(alquilo inferior), o tratamento com uma base forte inorgânica seguido de acidificação com um ácido forte para se obter compostos em cuja fórmula geral Y ou Y' representam um grupo -OH.

4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido /4 (R)-/* 1 aó, 4 0, 4(2)7/-4-/1-/ (carboximetil)-tio ./-2-hexadecenil_7-4-hidroxi-ciclohexano-carboxílico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 2™ (1-pentadecenil)-/ 3 (S)-

3 y3,3( Z) , 6 oí//“-l-oxaspiro/2.5 /octano-ô-carboxilato de metilo

-37X com 2-mercapto-acetato de metilo, seguindo-se o tratamento com hidróxido de potássio e depois a acidificação com ácido clorídrico.

5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido /“laí.,4 P ,4 (Z) J-k-f 1-£ (2-carboxi-etil)-tio_7-2-hexadecenil_7-4-hidroxi-ciclohexano-carboxílico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 2-(1-pentadecenil)Z 3 β , 3(z) ,6 cv y-l-oxaspiro-/ 2.5 _7octano-6-carboxilato de metilo com 3-mercapto-propionato de metilo, seguindo-se o tratamento com hidróxido de potássio e depois a acidificação com ácido clorídrico.

6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 4(R)-/ 1 , 4 p ,4(Z) l-/*(2-carboxi-etil/tio _7-2-hexadecenil J7-4-hidroxi-ciclohexano-carboxílico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 2-(1-pentadecenil)-f 3 (S)- /* 3 /3 ,3(Z),6 cújy-l-oxaspiro/ 2.5 /octano-ô-carboxilato de metilo com 3-mercapto-propionato de metilo, seguindo-se o tratamento com hidróxido de potássio e depois a acidificação com ácido clorídrico.

7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração do ácido 1 d ,4 p ,4 (Z) 1-/ (3-carboxi-propil)-tio J-2-hexadecenil/^-4-hidroxi-ciclohexano-carboxílico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 2-(1-pentadecenil)3 (S)-/* 3 p, 3(Z), 6 a£Z7“l”Oxaspiro-/* 2.5 ./octano^-carboxilato de metilo com

4-mercapto-butirato de metilo, seguindo-se o tratamento com hidróxido de potássio e depois a acidificação com ácido clorídrico.