DE2145837A1 - Prostaglandin pharmaceutical prepns - as contraceptives reproduction inhibitors ,labour inducers - Google Patents
Prostaglandin pharmaceutical prepns - as contraceptives reproduction inhibitors ,labour inducersInfo
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Abstract
Description
Pharmazeutische Zubereitung zur Steuerung des Fort -pflanzungszyklus bei ovulierenden Frauen und Säugetieren.Pharmaceutical preparation for controlling the reproductive cycle in ovulating women and mammals.
Die Erfindung betriff-t pharmazeutische Zuberei -tungen zur Regulierung des For-tpflanzungszyklus bei ovulierenden weiblichen Säugern, so beim Menschen und bei Tiere wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh usw. Die PGA-Prostaglandine enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen in Dosierungseinheitsformen werden den Frauen und weiblichen Säugetieren systemisch verabreicht; sie enthalten eine den Fortpflanzungszyklus wirksam reguliercnde, nichttoxische Menge an freien Säuren, pharmazeutisch brauchbaren Salzen, Acylaten mit einem Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Carboxylatester mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einer Verbindung der allgemeinen Formel: als Wirkstoff, in der X eine CH2CH2- oder trans-CH=GH-Gruppe und Y sowie Z eine CH2CH2-Gruppe, oder aber X eine trans-CH=CH-Gruppe, Y eine-cis-CH=CH- und Z eine CH2CH2-Gruppe oder cis-CH=CH-Gruppe bedeuten und m Null 1 oder 2 und n 2, 3, 4 oder 5 sind.The invention relates to pharmaceutical preparations for regulating the reproductive cycle in ovulating female mammals, such as in humans and in animals such as monkeys, rats, rabbits, dogs, cattle, etc. The pharmaceutical preparations containing PGA prostaglandins in dosage unit forms are used in women and administered systemically to female mammals; They contain a non-toxic amount of free acids, pharmaceutically acceptable salts, acylates with an acyl radical of a hydrocarbon carboxylic acid of 1 to 8 carbon atoms or carboxylate esters with 1 to 8 carbon atoms of a compound of the general formula: as an active ingredient in which X is a CH2CH2 or trans-CH = GH group and Y and Z is a CH2CH2 group, or X is a trans-CH = CH group, Y is a -cis-CH = CH- and Z is a CH2CH2 group or cis-CH = CH group and m is zero 1 or 2 and n is 2, 3, 4 or 5.
In Arch. EXP. Path. Pharm. ABs. Bd. 175, S. 78 (1934); Bd. 181 (1936); ; J. Physiol 3d. 72, S. 74 (1931; Bd. 81, S. 102 (1934); Bd. 84, S. 21 (1935); Bd. 88, S. 213 (1936) sowie Klin. Wschr. Bd. 14, S. 1182 (1935) wurde über ein Prostaglandin genanntes Rohgemischberichtet. In jüngerer Zeit wurde praktisch reines kristallines PGF (PGF1 oder PGF1α) isoliert (vergl. britische Patentschrift 851.827 und Acta Chemical Scandinavica Bd. 14, S. 1693 (1960). Mikrobiologische Umwandlungen ungesättigter Fettsäuren mit Drüsengewebe von Säugetieren werden in den U.S.A.-Patentschriften 3.290.226 und 3.296.091 beschrieben. In der letztgenannten Patentschrift wird PGF (PGF1 oder PGF1α) als 7-[3α, 5α-Dihydroxy-2-(3-hydroxy-1-octentyl)-crclopentyl]-heptansäure bezeichnet, entsprechend der Strul--tur: Die PGF-Prostaglandine zeichnen sich dadurch aus, daß am Cyclopentanring eine Hydroxylgruppe in 5-Stellung vorliegt. Die Bezeichnung PGF1α α verweist auf die Konfiguration der Hydroxylgruppe in der 5-Stellung. Es sind verschiedene andere Glieder vom PGF-Typ bekarnt; ihre Bezeichnung erfolgte entweder systematisch oder unter Zugrundelegung ihrer Beziehung zu PGF. Beispiele hierfür sind PGF2α oder 7-[3α, 5α-Dihydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure, PGf3α oder 7-[3α, 5α -Dihydroxy-2-(3-hydroxy-1,5-octadienyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure und Dihydro-PGF1α oder 7-[3α, 5α-Dihydroxy-2-(3-hydrosy-octyl)-crclopentyl]-heptansaure. Einzelheiten für die Gewinnung von PGF1 , PGF2α und PGF3α aus verfügbaren Stoffen werden in Biochomica und Biophysica Acta, Bd. 84, S. 707 (1964) und in der U.S.A.-Patentschrift 3.069.322 für diejenige von PG1< angegeben. Bergstrom, Carlson und Weeks berichten in Pharmacological Reviews, Band 20, ifr. 3, Seite 1 (1968) ûber "Die Prostaglandine".In Arch. EXP. Path. Pharm. ABs. Vol. 175, p. 78 (1934); 181 (1936); ; J. Physiol 3d. 72, p. 74 (1931; Vol. 81, p. 102 (1934); Vol. 84, p. 21 (1935); Vol. 88, p. 213 (1936) and Klin. Wschr. Vol. 14, p A crude mixture called prostaglandin was reported in 1182 (1935). More recently, practically pure crystalline PGF (PGF1 or PGF1α) has been isolated (see British Patent 851,827 and Acta Chemical Scandinavica Vol. 14, p. 1693 (1960). Microbiological conversions of unsaturated Mammalian glandular fatty acids are described in U.S. Patents 3,290,226 and 3,296,091, In the latter patent, PGF (PGF1 or PGF1α) is referred to as 7- [3α, 5α-dihydroxy-2- (3-hydroxy-1- octentyl) -crclopentyl] -heptanoic acid, according to the structure: The PGF prostaglandins are characterized by the fact that there is a hydroxyl group in the 5-position on the cyclopentane ring. The designation PGF1α α refers to the configuration of the hydroxyl group in the 5-position. Various other PGF-type members are known; they have been named either systematically or on the basis of their relationship to PGF. Examples are PGF2α or 7- [3α, 5α-dihydroxy-2- (3-hydroxy-1-octenyl) -cyclopentyl] -5-heptenoic acid, PGf3α or 7- [3α, 5α-dihydroxy-2- (3-hydroxy -1,5-octadienyl) cyclopentyl] -5-heptenoic acid and dihydro-PGF1α or 7- [3α, 5α-dihydroxy-2- (3-hydrosy-octyl) -crclopentyl] -heptanoic acid. Details for the recovery of PGF1, PGF2α and PGF3α from available materials are given in Biochomica and Biophysica Acta, Vol. 84, p. 707 (1964) and in US Pat. No. 3,069,322 for that of PG1 <. Bergstrom, Carlson and Weeks report in Pharmacological Reviews, Volume 20, ifr. 3, page 1 (1968) on "The Prostaglandins".
In der U.S.A.-Patentschrift 3.296.091 sind nharmazeutisch brauchbare Salze, z.B. solche von Alkalimetallen und Erdalkalibasen wie die Natrium-, Kalium-, Calcium-und Magnesiumsalze, ferner solche von Ammoniak oder einembasischen Amin wie Mono-, Di- und Triäthylamin, Benzylamin, heterocyclische Amine wie Piperidin und. Morpholin sowie Amine mit wassersolubilisierenden oder hydrophilen Gruppen wie Triäthanolamin, Tris-(hydroxynlethyl)-aminomethan und Phenylmonoäthanolamin beschrieben, Carboxylatester wie Methyl-, Äthyl-, Cyclohexylester und dergl., die nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome aufweisen, erhält man nach üblichen Methoden, z.B. durch Umsetzung rftt i)iazomethan oder ähnlichen Diazokohlenwasserstoffen, wie in der U.S.A-Patentschrift 3.296.091 beschrieben. Acylate von niederen Alkancarbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen erhält man auf übliche Weise durch Wmsetzung der entsprechenden Prostaglandinsäuren mit dem geeigneten Säureanhydrid oder Säurehalogenid, z.B. solchen von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprylsäure und dergl., wie in der britischen Patentschrift 1.040.544 beschrieben. In U.S. Patent 3,296,091, pharmaceuticals are useful Salts, e.g. those of alkali metals and alkaline earth bases such as sodium, potassium, Calcium and Magnesium salts, as well as those of ammonia or a basic one Amines such as mono-, di- and triethylamine, benzylamine, heterocyclic amines such as piperidine and. Morpholine and amines with water-solubilizing or hydrophilic groups such as triethanolamine, tris (hydroxynlethyl) aminomethane and phenylmonoethanolamine described, carboxylate esters such as methyl, ethyl, cyclohexyl esters and the like have no more than 8 carbon atoms, one obtains by conventional methods, e.g. by reacting i) iazomethane or similar diazo hydrocarbons, as described in U.S. Patent 3,296,091. Acylates of lower alkanecarboxylic acids with 1 to 8 carbon atoms are obtained in the usual way by converting the corresponding Prostaglandic acids with the appropriate acid anhydride or acid halide, e.g. of acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, caproic acid, Caprylic acid and the like as described in British Patent 1,040,544.
Die vorgenannten U.S.A.-Patentschriften 3.290.226 und 3.296.091 offenbaren PGE-Verbindungen, dadunter PGE1, PGE2 und iGE3. Die PGE-Reihe zeichnet sich dadurch aus, daß eine Ketogruppe am Cyclopentanring in 5-Stellung vorliegt. In jüngerer Zeit bezeichneten Ramwell et al., unter der Überschrift "Prostaglandins" in "Progress in the Chemistry of Fats and ether Lipids" band 9, Seite 231-273, (herausgegeben von R. Holman, Pergamon Press, Oxford, 1968) Prostaglandin PGE1 als 11 a ,15(S)-Dihydroxy-9-oxo-13-trans-prostansäuro und PGe2 als 11α 15(S)-Dihydroxy-9-oxo-5-cis, 13-traqns, 17-cis-prostatriensäure, Wie in der belgischen Patentschrift 685.516 beschrieben, wird PGE1 durch katalytische Hydrierung in Dihydro-PGE1 übergeführt. Wie bereits ausgeführt, werden auch in dieser PGE-Reihe die pharmazeutisch brauchbaren Salze, Carboxylatester und Acylate der niederen Alkansäuren hergestellt. The aforementioned U.S. Patents 3,290,226 and 3,296,091 disclose PGE connections, including PGE1, PGE2 and iGE3. The PGE series is characterized by this from the fact that a keto group is present on the cyclopentane ring in the 5-position. In younger Time referred to by Ramwell et al., Under the heading "Prostaglandins" in "Progress in the Chemistry of Fats and ether Lipids "volume 9, pages 231-273, (edited by R. Holman, Pergamon Press, Oxford, 1968) Prostaglandin PGE1 as 11 a, 15 (S) -dihydroxy-9-oxo-13-trans-prostanoic acid and PGe2 as 11α 15 (S) -dihydroxy-9-oxo-5-cis, 13-traqns, 17-cis-prostatrienoic acid, As in Belgian patent 685.516 is described, PGE1 converted into dihydro-PGE1 by catalytic hydrogenation. As already stated, The pharmaceutically usable salts, carboxylate esters, are also used in this PGE series and acylates of the lower alkanoic acids.
Die PGA-Peihe, darunter PGA1, PGA2 und PGA3 wird in der belgischen Patontschrift 685.516 beschrieben. Darin wird PGA1 als 15-Hydroxy-9-oxo-prosta-10, trans-13-diensäure, PGA2 als 15-Hydroxy-9-oxo-prosta-cis-5,10, trans-13-trionsäure und PGA3 als 15-Hydroxy-9-oxo-prostacis-5,10, trans-13-cis-17-tetraensäure bezeichnet. Dihydro-PGA1 erhält man gemäß der belgischen Patentschrift 685.516 aus Dihydro-PGE1 durch Dehydratisierung mit einer Säure, oder gleichfalls gemäß dieser belgischen Patentschrift aus PGA1 durch Reduktion mit Diimid, Wird Dihydro-PGE1 als Zwischenprodukt verwendet, so stellt man es entsprechend vorgenannter belgischer Patentschrift aus PGE1 durch katalytische Hydrierung her. In der bereits zitierten Literaturstelle bezeichnet Ramwell das PGA1 als 15(S)-hydroxy-9-oxo-10,13-trans-prostadiensäure und das PGA2 als 15(S)-Hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-transprostatriensäure. Dieser Pro stansäure -Nomenilatur zufolge wird PGA als 15(S)-Hydroxy-9-oxo-5-cis,10,13-trans, 17-cis-prostatetraensäure und das Dihydro-PGA1 als 15(S)-hydroxy-9-oxo-10-prostensäure bezeichnet. The PGA series, including PGA1, PGA2 and PGA3, will be in the Belgian Patent 685.516. In it, PGA1 is represented as 15-hydroxy-9-oxo-prosta-10, trans-13-dienoic acid, PGA2 as 15-hydroxy-9-oxo-prosta-cis-5,10, trans-13-trionic acid and PGA3 designated 15-hydroxy-9-oxo-prostacis-5,10, trans-13-cis-17-tetraenoic acid. Dihydro-PGA1 is obtained from Dihydro-PGE1 according to Belgian patent 685,516 by dehydration with an acid, or likewise according to this Belgian one Patent from PGA1 by reduction with diimide, Dihydro-PGE1 becomes an intermediate is used, it is issued in accordance with the aforementioned Belgian patent specification PGE1 by catalytic hydrogenation. In the literature cited above Ramwell designates the PGA1 as 15 (S) -hydroxy-9-oxo-10,13-trans-prostadic acid and the PGA2 as 15 (S) -hydroxy-9-oxo-5-cis, 10,13-transprostatrienoic acid. This pro stanoic acid nomenclature according to PGA as 15 (S) -hydroxy-9-oxo-5-cis, 10,13-trans, 17-cis-prostatetraenoic acid and the dihydro-PGA1 as 15 (S) -hydroxy-9-oxo-10-prostenoic acid designated.
leiters Verfahren zur Herstellung von PGA-Verbindungen durch Dehydratisierunz der entsprechenden PGE-Verbindungen worden in Biochem. Biophys. Res. Comm. Bd. 21, S. 413-417 (1965) und J.Am. Chen. Soc. Bd. 90, S. 3245 (1968) beschrioben. Beispielsweise werden 100 mg PGE2, 116 mg Carbodiimid und 2 mg Kupfer-(II)-chlorid in 5 ml Äther vermischt, und das Gemisch wird etwa 40 Stunden bei Paumtemperatur gerührt, dann filtriert und zu einem öligen Rückstand eingeengt, der iiber Silikagel chromatographiert wird. Die Fraktionseluate mit einer UV-Absorption bei etwa 217 mF werden zu paktisch reinem PGA2 vereinigt. Werden in dieses Verfahren PGE1, PGE3, Dihydro-PGA1 oder die vorgenannten, strukturell dargestellten PGE-Verbindungen eingesetzt, dann entstehen die anderen brauchbaren PGA-Verbindungen und Derivate.Leiters process for making PGA compounds by dehydration the corresponding PGE compounds have been published in Biochem. Biophys. Res. Comm. Vol. 21, Pp. 413-417 (1965) and J.Am. Chen. Soc. Vol. 90, p. 3245 (1968). For example 100 mg PGE2, 116 mg carbodiimide and 2 mg copper (II) chloride mixed in 5 ml of ether, and the mixture is about 40 hours at Paum temperature stirred, then filtered and concentrated to an oily residue, which over silica gel is chromatographed. The fraction eluates with a UV absorption at about 217 mF are combined to form pactically pure PGA2. Are PGE1, PGE3, Dihydro-PGA1 or the aforementioned, structurally represented PGE compounds are used, then the other useful PGA compounds and derivatives arise.
Die vorstehenden Formeln umfassen optisch aktive Verbindungen natürlicher Konfiguration sowie razemische Verbindungen. Diese Verbindungen sind alle bekannt oder nach bekannten Verfahren herstellbar; vergl. z.B. U.S.A.-Patentschrift 3.296.091, Rec. rftav. Chim. Bd. 85, S. 1233 (1966), ebenda Bd. 87, S. 461 (1968), J.Am. Chem. Soc. The above formulas include optically active compounds more natural Configuration as well as racemic connections. These connections are all known or can be produced by known processes; See e.g. U.S. Patent 3,296,091, Rec. Rftav. Chim. Vol. 85, p. 1233 (1966), ibid. Vol. 87, p. 461 (1968), J.Am. Chem. Soc.
d. 90, S. 5895 (1958) und Chemical Communications 302, 303 (1969), ebenso J. Am. Chem. Soc. Bd. 91, S. 5364 und 5372 (1969) , Chemical Communications 602 (1970).d. 90, p. 5895 (1958) and Chemical Communications 302, 303 (1969), also J. Am. Chem. Soc. 91: 5364 and 5372 (1969) Chemical Communications 602 (1970).
Wird ein Wirkstoff benairnt, so etwa PGA1, PGA2, PGA3, Dihydro-PGA1 oder dergl., so ist die optisch aktive Form der natürlichen Konfiguration gemeint, sofern nicht die Bezeichnung "razemisch" oder "di" hinzugefügt wird. Damit liefern Zusammensetzungen und Verfahren eine wirksame, nichttoxische Menge an freien Säuren, pharmazeutisch brauchbaren Salzen. Acylate mit einem Acylrest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, und CArboxylatostern 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einer Verbindung der allgemeinen Formel: in der X eine CH2CH2- oder trans-CH-CH-Gruppe und Y sowie Z eine CH2CH2-Gruppe oder aber X eine trans-CH-CH-, Y eine cis-CH-CH- und Z eine CH2CH2- oder cis-CH-CH-Gruppe bedeuten und m Null, 1 oder 2 und n 2, 3, 4 oder 5 ist.If an active ingredient is named, such as PGA1, PGA2, PGA3, dihydro-PGA1 or the like, then the optically active form of the natural configuration is meant, unless the term "racemic" or "di" is added. Thus, compositions and methods provide an effective, non-toxic amount of free acids, pharmaceutically acceptable salts. Acylates with an acyl radical of a hydrocarbon carboxylic acid with 1 to 8 carbon atoms, and carboxylate star 1 to 8 carbon atoms of a compound of the general formula: in which X is a CH2CH2 or trans-CH-CH group and Y and Z is a CH2CH2 group or X is a trans-CH-CH-, Y is a cis-CH-CH- and Z is a CH2CH2- or cis-CH -CH- group and m is zero, 1 or 2 and n is 2, 3, 4 or 5.
legen der leichteren und rationelleren Verabreichun und einheitlichen Dosierung ist die Zubereitung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Dosierungseinheitsformen besonders vorteilhaft. Im Sinne der Beschreibung und Ansprüche bedeutet der Ausdruck Dosierungseinheit physikalisch gesonderte, für einheitliche Dosierungen bei der Behandlung von Mensch und Tier geeignete Einheiten, wobei jede Einheit eine entsprechend vorberechnete Henge Wirkstoff enthält, so daß in Verbinaunr; mit den erforderlichen pharmazoutischen Maßnahmen der gewünschte biologische Effekt erzielt wird. Die Bestimmungen für die vorliegenden neuartigen Dosierungseinheiten ergeben sich unmittelbar aus a) den einmaligen Eigenschaften des Wirkstoffs und der zu erzielenden speziellen biologischen Wirkung, b) den durch die Mischtechnik für eie derartigen Wirkstoff zur Verabreichung an Mensch und Tier bedingten Einschränkungen, wie im einzelnen ausführlich in der Beschreibung als Merkmale der Erfindung offenbart ist. place the easier and more rational administration and uniform Dosage is the preparation of the compositions of the invention in unit dosage forms particularly advantageous. For the purposes of the description and claims, the term means Dosage unit physically separate, for uniform dosages at the Treatment of humans and animals appropriate units, with each unit one accordingly Pre-calculated Henge contains active ingredient, so that in Verbinaunr; with the required Pharmaceutical measures the desired biological effect is achieved. The regulations for the present novel dosage units result directly from a) the unique properties of the active ingredient and the special properties to be achieved biological effect, b) by the mixing technique for such an active ingredient for administration to humans and animals related restrictions, as in individual is fully disclosed in the specification as features of the invention.
Die WirksamkeOit der pharmazeutischen Zubereitungen und Verabreichungsmethoden etwa bei der Frau hängt von der Verabreichung einer wirksamen Menge Wirkstoff während einer Zeitspanne ab, die ungefähr zum Zeittunkt der Ovulation einsetzt und angenährt bei bzw. direkt vor der nächsten erwarteten Menstruation endet. Innerhalb dieser für Präparat und Methode geeigneten Zeit.spanne sind Änderungen der Zeit und Häufigkeit der Verabreichung möglich, sofern eine wirksame Menge des Wirkstoffs zugeführt wird. Diese Zeitspanne steht in Beziehung zur Entwicklung eines Gelbkörpers, auf den gemäß experimenteller Ergebnisse durch die vorliegenden Zubereitungen ein luteolytischer Effekt ausgeübt wird. Im 13inltlang rnit der ins Auge gefaßten Verabreichung einer wirksamen Menge Prostaglandin-Bestandteil ih der Dosierungseinheit der pharmazeutischen Zubereitungen an weiblichen Organismus sind verschiedene Möglichkeiten gegeben. So kann dieVerabreichung durch tägliche intravenöse Infusion einer sterilen wässrigen pharmazeutischen Zubereitung des Wirkstoffbestandteile, beginnend am oder um den 16. Tag und endend am letzten oder vorletzten r£ag des Zyklus, erfolgen. In Abänderung dieses Schemas können an zwei oder drei Tagen jeweils Infusionen größerer Mengen vorgenommen werden. Eine Infusion kann zwei oder drei Tage vor der zu erwartenden Menstruation erfolgen. Stattdessen kann an 1 bis 3 Tagen Jeweils etwa einmal ein in einem Trägerstoff auf Wasser- oder Ölbasis aufgenommenes, steriles pharmazeutisches Präparat in Form einer Dosierungseinheit injiziert werden. Eine weitere Möglichkeit ist eine sterile wässrige Suspension der schon beschriebenen Carboxylatester oder Acylate. Bei dieser Ausführungsform führt eine einzige Injektion am oder um den 16. oder 17. The effectiveness of the pharmaceutical preparations and methods of administration around in women depends on the administration of an effective amount of active ingredient during a period of time that begins and approximates around the time of ovulation ends at or just before the next expected menstruation. Within this Time span suitable for preparation and method are changes in time and frequency possible for administration provided an effective amount of the active ingredient is delivered. This period of time is related to the development of a corpus luteum to which according to experimental results by the present preparations a luteolytic Effect is exercised. For a long time with the contemplated administration of a effective amount of prostaglandin component ih the dosage unit of the pharmaceutical There are various possibilities for preparations for the female organism. Administration can thus be achieved by daily intravenous infusion of a sterile aqueous pharmaceutical preparation of the active ingredient ingredients, starting on or around the 16th day and ending on the last or penultimate part of the cycle. In modification This schedule allows larger quantities to be infused over two or three days be made. An infusion can be two or three days before the expected one Menstruation occur. Instead, 1 to 3 days at a time about once sterile pharmaceutical contained in a water- or oil-based carrier Preparation in the form of a dosage unit injected. One Another possibility is a sterile aqueous suspension of the one already described Carboxylate esters or acylates. In this embodiment, a single injection results on or around the 16th or 17th
Tag des Zyklus bei dem ovulierenden weiblichen Organismus zur üblichen Zeit die Mestruation herbei, obgleich etwa zur Zeit der Ovulation Geschlechtsverkehr erfolgt. Eine andere Ausführungsform stellt eine intravaginal zu verabreichende Zubereitung dar, beispielsweise ein Intra -vaginalzäpfchen, das ein bis drei Tage lang täglich, beinnen am oder um den 17. Tag des Zyklus, verabreicht wird, bis die bevorstehende Menstruation eintritt. Eine weitere Ausführungsform stellt ein pharmazeutisches Präparat für sublinguale oder bukkale Verabreichung dar, wobei der Wirkstoff direkt in die Blutversorgung gelangt und somit wirksam wird. Ein solches pharmazeutisches Präparat, das man beginnend an oder um den 17. Tag des Zyklus, ein- oder zweimal täglich unter der Zunge zergehen läßt, hält den Prostaglandin-Wirkstoff in der erforderlichen Menge aufrecht, um eine Schwangerschaft während des jeweilgen Zyklus trotz Ovulation und Geschlechts -verkehr zu verhüten. Injizierbar sind ferner z.B. Kombinationen aus einem wasserlöslichen Salz und einem Acylat oder Carboxylatester zur Erzielung einer sowohl sofortigen als auch verlängerten Wirkung. Eine weitere Aus -führungsform ist ein trockenes Präparat, das in gewünschter Weise mit einer geeigneten Flüssigkeit, z.B. mit steriler Kochsalzlösung, zubereitet wird.Day of the cycle in the ovulating female organism to the usual Time for mestruation, although sexual intercourse around the time of ovulation he follows. Another embodiment provides one to be administered intravaginally Preparation, for example an intra-vaginal suppository, which takes one to three days administered daily for a long time, beginning on or around the 17th day of the cycle, until the imminent menstruation occurs. Another embodiment provides a pharmaceutical Preparation for sublingual or buccal administration, with the active ingredient directly enters the blood supply and thus becomes effective. Such a pharmaceutical one Preparation that you start on or around the 17th day of your cycle, once or twice Dissolves under the tongue every day, keeps the prostaglandin active ingredient in the required amount Amount upright to get a pregnancy during the respective cycle despite ovulation and to prevent sexual intercourse. Combinations, for example, can also be injected from a water-soluble salt and an acylate or carboxylate ester to achieve an effect that is both immediate and prolonged. Another embodiment is a dry preparation that can be mixed with a suitable liquid, e.g. with sterile saline solution.
Die vorgenannten Prostaglandine werden in Dosierun'einheiten pharmazeutischer Zubereitungen berabreicht und vermitteln dem behandelten weiblichen Säugetier oder der behandelten Frau eine wirksame Menge des vIirkstoffes zur Steuerung des Fortpflanzungszyklus* so daß z.B. trotz Ovulation und befruchtungsfähigem Kontakt etwa durch natürlichen Koitus, ein nicht- schwangerer oder -trächtiger Zyklus im weiblichen Organiæmus während des angegebenen Zeitraums, der an oder um den Ovulationszeitpunkt beginnt und kurz vor der zu erwartenden Menstruation endet, gevrährleistet wird. Darüberhinaus stellt sich bei dem ovulierenden weiblichen Organismus Regelmäßigkeit des Fortpflanzungszyklus ein, die durch Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitungen offensichtlich dadurch zustande kommt, daß die dem natürlichen Zyklus entsprechende Rückbildung des Gelbkörpers gefördert wird. Das Präparat kann als feines Pulver von etwa 25 # oder weniger vorliegen und wird vorzugsweise durch Luft-Feinstvermahlung (micronization) hergestellt. Ein solches Pulver wird als nasales Schnupfmittel oder als vaginales Insufflationsmittel angewandt; es kann mit einem ver -träglichen Streckmittel, z.B. mit Lactose in geeigneter Weise vermischt werden. Weitere pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten werden aus dem Prostaglandin-Wirkstoff und pharmazeutischen Stoffen gemischt, durch die das Präparat auf systemische Verabfolgung einges-tellt wird. The aforementioned prostaglandins are pharmaceutical in dosage units Preparations handed over and convey to the treated female Mammal or woman treated, an effective amount of the control agent of the reproductive cycle * so that, for example, despite ovulation and fertile contact for example through natural coitus, a non-pregnant or non-pregnant cycle in female organism during the specified period on or around the time of ovulation begins and ends shortly before the expected menstruation is guaranteed. In addition, there is regularity in the ovulating female organism of the reproductive cycle obtained by using the preparations according to the invention obviously arises from the fact that the natural cycle corresponds Reformation of the corpus luteum is promoted. The preparation can come as a fine powder of about 25 # or less and is preferably air-milled (micronization). Such a powder is called a nasal snuff or used as a vaginal insufflation agent; it can be mixed with a compatible diluent, e.g., mixed with lactose in a suitable manner. Other pharmaceutical preparations in dosage units are made up of the prostaglandin active ingredient and pharmaceutical Mixed substances that adjust the preparation for systemic administration will.
Die für Mensch und Tier bestimmten pharmazeutischen Zubereitungen können beispielsweise für die orale, nasale, sublinguale, buErale, intrauterine und vaginale Verabreichung sowie für Injektionen vorgesehen werden. Injizierbare Zubereitungen sind z.B. sterile wässrige Lösungen, sterile wässrige Suspensionen, sterile ölige Lösungen oder Suspensionen und insbesondere sterile Pulver für die breitere Aufbereitung zu einer injizierbaren Form durch Zusatz des erforderlichen sterilen Trägerstoffs und dergl.. Die Lösungen oder Suspensionen werden mit den notwendigen pharmazeutischen Stoffen wie Konservierungsmitteln, Suspensions- und Dispergierungemitteln und isotonischen Mitteln z.B. Methyl- und Propylparabenen, Natriumchlorid, Polyäthylenglycolen, insbesondere Polyäthylenglycol 4000, Natriumcarboxymethylcellulose' Natriumalginat oder Polyvinylpyrrolidon, , Polysorbat 80, Kondensationsprodukten aus Athylenoxid und Fettsäuren wie Polyoxyäthylenstearat, oder mit Fettalkoholen wie Heptadecaäthylenoxycetanol, oder mit partiellen Estern wie Polyoxyäthylensorbit-monooleat oder von Sorbit abgeleiteten Hextanen wie Polyoxyäthylensorbitan-monooleat, vermischt. Diesen Suspensionen oder Disnersionen -werden Konservierungsmittel wie Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzeate zugesetzt. Suspensionen in. öligen Medien können dadurch hergestellt werden, daß man den Wirkstoff in einem brauchbaren öligen Stoff, z.3. in einem pflanzlichen Öl wie Sesamöl, Erdnußöl und Baumwollsaatöl dispergiert.- Diese können die Absorption verzögernde Mittel wie Aluminium-monostearat enthalten. Alle injezierbaren Dosierungsformen müssen selbstverständlich steril sein. The pharmaceutical preparations intended for humans and animals can for example be used for oral, nasal, sublingual, buEral, intrauterine and vaginal administration as well as injections. Injectable Preparations are e.g. sterile aqueous solutions, sterile aqueous suspensions, sterile oily solutions or suspensions and especially sterile Powder for broader processing into an injectable form by adding the required sterile vehicle and the like. The solutions or suspensions are supplied with the necessary pharmaceutical substances such as preservatives, suspension and dispersants and isotonic agents e.g. methyl and propyl parabens, Sodium chloride, polyethylene glycols, especially polyethylene glycol 4000, sodium carboxymethyl cellulose ' Sodium alginate or polyvinylpyrrolidone, polysorbate 80, condensation products from ethylene oxide and fatty acids such as polyoxyethylene stearate, or with fatty alcohols such as heptadecaäthylenoxycetanol, or with partial esters such as polyoxyethylene sorbitol monooleate or hextans derived from sorbitol such as polyoxyethylene sorbitan monooleate. These suspensions or dispersions -are preservatives such as methyl and Propyl-p-hydroxybenzeate added. This can result in suspensions in oily media be prepared that the active ingredient in a useful oily substance, z.3. dispersed in a vegetable oil such as sesame oil, peanut oil, and cottonseed oil. These may contain agents that delay absorption, such as aluminum monostearate. Of course, all injectable dosage forms must be sterile.
Zu den nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen gehören auch Sprays, die mit brauchbaren wässrigen Mitteln, z.B. einem gepufferten isotonischen wässrigen Vehikel mit Gehalt an geeigneten Puffersalzen und z.B. Lactose oder Mannit hergestellt werden. Die Sprays können mit Stoffen vermischt werden, die ein Aerosol ergeben, so z,B. mit nichttoxischen Treibmitteln wie dem bekannten fluorierten Methan und Äthan. Präparate für die intrauterine oder vaginale Verabreichung enthalten den Wirkstoff in Form einer Lösung, einer Suspension, eines Schaumes oder eines Feststoffes mit derart verminderter Teilchengröße, daß ein Puder vorliegt, das für die Einblasung geeignet ist oder mit einem inerten Streckmittel wie Lactose in geeigneter Weise vermischt wird. Hierzu gehören auch Suppositorien und andere Formkörper wie z.B. Ringformen für intravaginale Verwendung, die den WirlLstoffbestandteil enthalten und im Verlauf einer vorbestimmten Zeitspanne freisetzen, z.B. Polysiloxanpolymer-Gebilde in Form eines Ringes. Pharmaceutical preparations to be administered nasally include also sprays made with usable aqueous agents, e.g. a buffered isotonic aqueous vehicles containing suitable buffer salts and e.g. lactose or mannitol getting produced. The sprays can be mixed with substances that make an aerosol result, so e.g. with non-toxic propellants such as the well-known fluorinated methane and Ethane. Preparations for intrauterine or vaginal administration contain the Active ingredient in the form of a solution, a suspension, a foam or a solid with particle size reduced so that there is a powder suitable for injection is suitable or with an inert diluent such as lactose in any suitable manner is mixed. This also includes suppositories and other shaped bodies such as e.g. Ring shapes for intravaginal use that contain the active ingredient and release, e.g., polysiloxane polymer structures, over a predetermined period of time in the form of a ring.
Oral zu verabreichende Dosierungseinheiten sind z.B.Dosage units to be administered orally are e.g.
wässrige Lösungen und Suspensionen, Tabletten, Kapseln u. dgl.. Die in den verschiedenen Dosierungseinheiten bereitgestellte Menge Wirkstoffbestandteil reicht für eine Dosis von etwa 0,001 bis etwa 50 mg, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 20 mg je kg Körpergewicht aus, je nachden wie rasch und für wie lange die Wirkung erzielt werden und wie stark sie sein soll. Die Menge der in den verschiedenen erfindungsgemäßen Ausführungsformen enthaltenen Prostaglandin-Verbindung für orale und intravaginale Verwendung sowie Injektion kann entweder in Gewichtsprozent oder in den eigentlichen Mengen angegeben werden und schwanlrt in Anbetracht unterschiedlicher Anfangszeit und Dauer des der jeweiligen Dosierungseinheit eigenen biologischen Effekte. Eine sterile wässrige Suspension für Langzeitwirkung nach nur einer Injektion kann beisplelsweise bis zu 50 Gerz.-% enthalten, eine mit steriler Kochsalzlösung verdünnte, sterile wässrige Lösung zur Infusion hingegen braucht nur 0,00005 % enthalten (0,5 mg in einem Infusionsvolumen von 1000 ml entsprechen einer Dosierung von 0,01 mg/kg bei einer 50 kg wiegenden Frau. Bei snderen Infusionen beträgt die Dosierung lediglich 0,001 mg/kg). Eine sterile wässrige Lösung für direkte intravenöse Verabreichung ohne Infusion etwa mit physiologischer Kochsalzlösung kann beispielsweise 5 % und mehr enthalten. Dosierungseinheiten beispielsweise für sublinguale, orale oder intravaginale Gabe können einen-Gehalt von 200 rlg, bzw. 500 mg bzw. 500 mg aufweisen. Andere Formen wie ölige Präparate, Trockenpräparate für Suspensionen und Lösungen sind so formuliert, daß die vorerwähnten Dosierungshöhen zwischen etwa 0,001 und etwa 50 mg, vorzugsweise etwa 0,01 und etwa 20 mg je kg Körpergewicht eingehalten werden.aqueous solutions and suspensions, tablets, capsules and the like Amount of active ingredient component provided in the various dosage units ranges for a dose of about 0.001 to about 50 mg, preferably about 0.01 to about 20 mg per kg of body weight, depending on how quickly and for how long the effect and how strong it should be. The amount of in the various inventive Embodiments contained prostaglandin compound for oral and intravaginal Use as well as injection can be either in weight percent or in the actual Quantities are given and fluctuates in view of different starting times and duration of the biological effects peculiar to the respective dosage unit. One sterile aqueous suspension for long-term effects after just one injection can be used, for example contain up to 50 Gerz .-%, one diluted with sterile saline solution, sterile aqueous solution for infusion, on the other hand, only needs to contain 0.00005% (0.5 mg in an infusion volume of 1000 ml correspond to a dosage of 0.01 mg / kg for a woman weighing 50 kg. For other infusions, the dosage is only 0.001 mg / kg). A sterile aqueous solution for direct intravenous administration without infusion, for example with physiological saline solution, 5% and contain more. Dosage units, for example for sublingual, oral or intravaginal Dose can have a content of 200 rlg, or 500 mg or 500 mg. Other Forms such as oily preparations, dry preparations for suspensions and solutions are formulated so that the aforementioned dosage levels are between about 0.001 and about 50 mg, preferably about 0.01 and about 20 mg per kg of body weight are complied with.
Der genaue Wirkungsmechanismus des Prostaglandin-Wirkstoffes bei der Regulierung des Fortpflanzungszyklus ist zwar nicht gesichert, doch manifestiert sich die Wirkung in verschiedener Weise, so z.B. durch Steuerung der Menstruation oder der Wärme in der Weise, daß die Zyklusdauer einem zuvor bestimmten Zeitraum entspricht; des vreiteren durch Verhütung einer Fortpflanzung trotz Ovulation und natürlicher Spermaeinwirkung und ferner durch ein luteolytisches Phänor.len mit Gelbkörperrückbildun. Dieses Phänomen beendet den Anoestrus. The exact mechanism of action of the prostaglandin active ingredient the regulation of the reproductive cycle is not assured, but manifested the effects in different ways, for example by controlling menstruation or heat in such a way that the cycle duration is a predetermined period of time is equivalent to; of spreading by preventing reproduction despite ovulation and natural sperm action and also through a luteolytic Phenor.len with Corpus luteum degeneration. This phenomenon terminates the anoestrus.
Der Erfolg bei der Regulierung des Fortpflanzungszyklus äußert sich beispielsweise in der Fortpflanzungsverhütung trotz Ovulation und natürlicher Spermaeinwirkung. Das Nichtvorhandensein, die Verminderung und Resorption von Implantationsstellen bei Tieren ist ein Beweis für die vorteilhafte Wirkung im Hinblick auf die Steuerung des Fortpflanzungszyklus. Die praktisch termingemäße Expulsion eines Embryos oder Foetus , d.h. The success in regulating the reproductive cycle manifests itself for example in reproductive prevention despite ovulation and natural sperm exposure. The absence, the diminution and absorption of implantation sites in animals is evidence of the beneficial effect in terms of controlling the reproductive cycle. The practically timely Expulsion of an embryo or fetus, i.
kurz zuvor, rechtzeitig oder kurz danach, ist ein weiterer Beweis. Bei Tieren wie Hunden und Katzen wird eine solche Expulsion oft als wünschenswert erachtet, wenn die Deckung in unzweckmäßiger oder unbekannter Weise erfolgte. Der Zeitpunkt der tatsächlichen Expulsion liegt bei etwa einem Drittel - bisweilen auch bei einem längeren Abschnitt - der Tragzeit von Tieren wie Hunden und Katzen. Eine frühere Desorption oder Expulsion ist die Folge einer Behandlung mit den vorliegenden Präparaten und Methoden. Beim Menschen stellen etwa' die ersten sechzehn Schorangerschaftswochen den Zeitraum dar, innerhalb dessen der gesetzmaßige ärztliche Abort durch Exnulsion des Embryo oder Foetus als gut ausführbar gilt, insbesondere um etwa die zehnte Woche nach erstmals nicht -eingetretener Regel, was einer Schwangerschaftszeit von etwa zwölf Wochen entsprichz. Ein derartiger gesetzt -mäßiger ärztlicher Abort erfolgt gewöhnlich durch Anwendung der vorliegenden Zusammensetzungen und Methoden ohne gesetzlichen chirurgischen Eingriff, der jedoch als ergänzende Maßnahme nicht ausgeschlossen oder kontra -indiziert ist. Bei Patienten bewirken die erfindungs -gemäßen Präparate termincemaß künstlich erzeugte Wehen und Entbindungen. Bei Tieren, beispielsweise bei hunden und Katzen, ändert sich der Zeitraum, während dessen der ärztliche Abort ausgeführt wird, je nach Art. Hunde z.B.shortly before, on time, or shortly after is further evidence. In animals such as dogs and cats, such an expulsion is often found to be desirable considered if the cover was made in an inexpedient or unknown manner. Of the The time of the actual expulsion is around a third - sometimes also at a longer section - the gestation period of animals such as dogs and cats. One previous desorption or expulsion is the result of treatment with the present Preparations and Methods. In humans it is about 'the first sixteen weeks of choranghood represents the period within which the legitimate medical abortion by exnulsion of the embryo or fetus is considered to be easily executable, especially around the tenth Week after the period did not occur for the first time, which corresponds to a gestation period of about twelve weeks. Such a prescribed medical abortion takes place usually by using the present compositions and methods without statutory surgical intervention, which, however, cannot be excluded as a supplementary measure or contraindicated. The preparations according to the invention have an effect on patients Artificially produced contractions and deliveries. In animals, for example in dogs and cats, the period during which changes the medical abortion is carried out, depending on the species.
haben eine Tragzeit von etwa dreiundsechzig Tagen; bei unzvzeckmäßiger oder unbekannter Deckung erfolgt der ärztliche Abort durch die vorliegenden Zusammensetzungen und Methoden während etwa dem ersten Drittel der Tragzeit.have a gestation period of about sixty-three days; at random or unknown coverage, the medical abortion is carried out by the present compositions and methods during about the first trimester of gestation.
Vergleichbare Methoden werden bei anderen Arten angewandt.Similar methods are used for other species.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern. The following examples are intended to explain the invention further.
Beispiel 1: Intravenöse Infusion eines pharmazeutischen Präparates.Example 1: Intravenous infusion of a pharmaceutical preparation.
PGA2 wurdo in steriler physiologischer Kochsalz -lösung mit einer Konzentration von 0,5 mg/ml aufbereitet und durch Infusion weiblichen Ratten verabreicht. PGA2 was in sterile physiological saline solution with a Concentration of 0.5 mg / ml prepared and infused into female rats.
He:angezogen wurden hierzu Spartan-Sprague-Dawley-Ratten.He: Spartan-Sprague-Dawley rats were attracted to this.
Die Männchen waren erfahrene Zucht tiere und die Weibchen (225 - 275 g Körpergewicht) hatten. typische vaginale Oestruszyklen. Während des Prooestrus wurden Dauerkanülen in die rechte Heizkammer eingeführt. Nach der Eanüleneinführung wurden wie der täglich Vaginalabst riche gemacht, um Gewähr für die Aufrechterhaltung einer normalen Zyklus folge zu haben. Der Beginn der Infusion von PGA2 (3,2 mg/kg/Tag in Dhysiol. Kochsalzlösung) war um 16 Uhr am Nachmittag vor der Paarung; die Infusion wurde noch sechs Tage fortgesetzt. Der Beginn der Infusion wurde später auf den der Paarung folgenden Mengen verlegt, da sich die mit dem Infusionsgerät verbundene Umgebung nachteilig auf das Paarungsverhalten auswirkte.The males were experienced breeding animals and the females (225-275 g body weight). typical vaginal oestrus cycles. During the Prooestrus indwelling cannulas were inserted into the right heating chamber. After the cannula insertion Like the daily vaginal swabs were taken to ensure maintenance to follow a normal cycle. The start of the infusion of PGA2 (3.2 mg / kg / day in Dhysiol. Saline) was at 4 p.m. in the afternoon before mating; the infusion continued for another six days. The start of the infusion was later on relocated the following quantities of the pairing, because the one with the infusion device connected environment adversely affected mating behavior.
Der Tag, an dem Sperma in der Vagina gefunden wurde, galt als Tag 1; zu diesem Zeitpunkt entfernte man die Männchen von den Weibchen.The day that semen was found in the vagina was considered the day 1; at this point the males were removed from the females.
Am Tage 8 wurde unter Ätheranästesie eine Probe -laparotomie durch Bauchmittelschnitt vorgenommen. -Jeder Uterus wurde auf Anzahl, Größe und Verteilung der Implantationsstellen hin untersucht, wobei darauf geachtet wurde, daß der Fortpflanzungstrakt möglichst unbehelligt blieb. Die Schnitte wurden mit chirurgischer Nähseide verschlossen, und die Tiere wurden in ihre ursprünglichen Käfige zurückgebracht. An Tage 18 wurden die Weibchen in Wurfboxen gesetzt. Am Wurftag bzw. am Tage 23 wurden die Tiere getötet und Anzahl und Zustand der Jungen ermittelt. Es empfingen weniger Tiere in der mit PGA2 behandelten Gruppe als in der mit physiol. Kochsalzlösung behandelten Kontrollgruppe. On day 8 a trial laparotomy was performed under ether anesthesia Mid-abdominal incision made. -Each uterus was determined based on number, size and distribution of the implantation sites, taking care that the reproductive tract remained as undisturbed as possible. The incisions were closed with surgical floss, and the animals were returned to their original cages. On day 18 were the females placed in litter boxes. On the day of litter or on day 23, the animals were sacrificed and the number and condition of the boys determined. Fewer animals received in the with PGA2 treated group than in the physiol. Saline treated control group.
Beispiel 2: Subkutane Verabreichung eines pharmazeutischen Präparats.Example 2: Subcutaneous administration of a pharmaceutical preparation.
Prostaglandin PGA2 wurde in steriler physiologischer Kochsalzlösung mit einer Konzentration von 0,8 mg¼nl aufbereitet und weiblichen Ratten subkutan zugeführt. Zum Test dienten Spartan-Sparague-Dawley-Ratten, als Männchen erfahrene Zuchttiere, als Weibchen Exemplare (225 - 275 - g) mit typischen Oestruszyklen. Während des Voroestrus wurden die Männchen mit den Weibchen zusammengebracht und über Nacht bei ihnen belassen. Am folgenden Morgen wurden die Weibchen auf Vaginalpfropfen und Sperma untersucht. Bei Tieren mit Sperma in der Vagina begann der Test, wobei der Tag, an dem das Sperma festgestellt wurde, als Tag 1 galt. Prostaglandin PGA2 was in sterile normal saline solution prepared with a concentration of 0.8 mg¼nl and subcutaneously to female rats fed. Spartan-Sparague-Dawley rats, experienced as males, were used for the test Breeding animals, as females specimens (225 - 275 - g) with typical oestrus cycles. During the Voroestrus were the males brought together with the females and left with them overnight. The following morning the females were put on vaginal plugs and semen examined. In animals with sperm in the vagina, the test began, whereby the day the sperm was detected was considered day 1.
A. In zwei gleichteilenden Dosierungen wurden täglich 3,2 mg/kg PGA2 subkutan injiziert. Am Tage 8 wurden die Tiere getötet und Anzahl und Größe der Impantate festgestellt. Bei der behandelten Gruppe hatten weniger Ratte Implantationsstellen als bei der Kontrollgruppe.A. In two equal doses, 3.2 mg / kg PGA2 injected subcutaneously. On day 8 the animals were sacrificed and the number and size of the Implants noted. Fewer rats had implantation sites in the treated group than the control group.
B. Weibchen wurden in 2 Tagesgaben am Tage 4, 5 und 6 entweder 0,1, 0,2, 0,4 mg oder 0,8 mg PGF2 täglich subkutan injiziert. Am Tage 15 wurden die Ratten getötet und Anzahl, Größe und Verteilung der Implantate er -mittelt. Bei der behandelten Gruppe hatten weniger Tiere Implantate als bei der Kontrollgruppe.B. Females were given either 0.1, 0.2, 0.4 mg or 0.8 mg PGF2 injected subcutaneously daily. On day 15 the rats became killed and the number, size and distribution of the implants determined. At the treated Group had fewer animals implants than the control group.
BeisPiel 3: Subkutane Verabreichung eines pharmazeutischen Präparats.EXAMPLE 3: Subcutaneous administration of a pharmaceutical preparation.
PGA2 wurde in steriler physiologischer Kochsalz -lösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml aufbereitet uncl weiblichen Kaninchen subkutan zugeführt. PGA2 was in sterile physiological saline solution with a Concentration of 10 mg / ml prepared and administered subcutaneously to female rabbits.
Herangezogen wurden voll entwickelte Holländer-Kaninchen von je etwa 1,5 kg, die noch nie begattet worden waren. 10 Weibchen wurden zweimal von zwei verschiedenen erprobten Männchen gedeckt. Der Tag, an dem Sperma in der Vagina der Weibchen festgestellt wurde, galt als Tag 1. Am Tage 4 begann man dann bei den in 5er Gruppen unterteilten gedeckten Tieren mit subkutanen Injektionen. Fully developed Dutch rabbits of approximately each were used 1.5 kg that have never been mated was. 10 females were covered twice by two different tried males. The day that sperm was found in the vagina of the females was counted as day 1. On day 4 began the mated animals, which are divided into groups of 5, are then given subcutaneous injections.
In Gruppe 1 erhielt jedes Kaninchen zweimal täglich eine subkutane Injektion des pharmazeutischen Präparats in einer Gesamttagesdosis an PGA2 von 5 mg/kg, in Gruppe 2 gab man subkutan jedem der 5 gedeckten Weibchen zwei gleiche Tagesinjektionen von 0,5 ml physiologischer ICochsalzlösun. In Group 1, each rabbit received one subcutaneous twice daily Injection of the pharmaceutical preparation in a total daily dose of PGA2 of 5 mg / kg, in group 2 each of the 5 mated females was given two equal subcutaneously Daily injections of 0.5 ml of physiological saline solution.
Die Injektionen wurden 5 Tage lang täglich vorgenommen, und am Tage 12 wurden die Tiere dann getötet und der Autopsie unterzogen. Dabei stellte man bei den Tieren, denen das PGA2-Präparat injiziert wurde, kaum Implantationsstellen fest. Bei der anderen, mit Kochsalz behandelten Gruppe hatten die meisten Kaninchen Implantationsstellen. Injections were made daily for 5 days, and during the day 12 the animals were then sacrificed and subjected to autopsy. One posed hardly any implantation sites in the animals injected with the PGA2 preparation fixed. The other group treated with table salt had most rabbits Implantation sites.
Beispiel 4: Suppositorium intravaginal angewandt.Example 4: Suppository applied intravaginally.
PGA2 wurde in eine Suppositorien-Gru1ldlage eingearbeitet, die 2 Gewichtsteile Polyäthylenglycol 6000 und 1 Gewichtsteil Polyäthylenlycol 1500 enthielt. Die Suppositorien wurden in Kügelchen von ca. 1 ml Volumen ausgeformt und enthielten je 8 mg Prostaglandin-PGA2. PGA2 was incorporated into a suppository base, the 2nd Parts by weight of polyethylene glycol 6000 and 1 part by weight of polyethylene glycol 1500 contained. The suppositories were in beads of approximately 1 ml volume shaped and each contained 8 mg prostaglandin PGA2.
Kaninchenweibchen wurden zweimal mit zwei verschiedenen erprobten Männchen gepaart. Als Tag 1 wurde der Tag des Nachweises von Sperma in der Vagina festgelegt. Female rabbits were tried twice with two different ones Mated males. Day 1 became the day of the detection of semen in the vagina set.
Jedes Kaninchen wurde je einmal am Tag 4, 5, 6, 7 und 8, also insgesamt 5 Tage behandelt. Jedes Kaninchen wog etwa 1,6 kg, die Tiere wurden also mit einer Prostaglandindosis von 5 mg/kg täglich behandelt.Each rabbit was tested once on days 4, 5, 6, 7 and 8, for a total of Treated 5 days. Each rabbit weighed about 1.6 kg, so the animals were given one Prostaglandin dose of 5 mg / kg treated daily.
Bei der Autopsie am Tage 12 wurden bei den mit Prostaglandin behandelten Kaninchen keine Implantationsstellen festgestellt. Bei den mit Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren fand man in normalem Umfang Implantationsstellen in einem Durchschnitt von 7 je Tier. At the autopsy on day 12, those treated with prostaglandin were treated No implantation sites found in rabbits. In those treated with saline In control animals, implantation sites were found to be normal on average of 7 per animal.
Beispiel 5: Wäsarige Lösung.Example 5: Aqueous solution.
Voll entwickelte weibliche Rhesus-Affen (5-6 kg) wurden zu einem Zeitpunkt und über einen Zeitraum des Fortpflanzungszyklus, für den die größten Emfängnisaussichten errechnet worden waren, auf natürlichem Wege gedeckt. Der Ovulationstag wurde bestimmt durch Verfolgung des peripheren Progestin-Blutspiegels, die Ovulation wurde durch Laparotomie bestätigt. Prostaglandin A2 (PGA2) wurde in einer Konzentration von 25 mg/ml in Äthanol gelöst und mit sterilem wässrigem Methylcellulose-Träger (0,25 %) auf 15 mg/ml verdünnt. Dieses Prostaglandin-Präparat injizierte man 5 Tage lang zweimal täglich subkutan in einer Tagesdosis von 30 mg. han beganil mit den Injektionen am Tage 7 nach dem vermutlichen Ovulationstag oder an den Tagen in - 15 nach der Ovulation. Der periphere Progestin-Plasmaspiegel wurde während des Zyklusablaufs bis zum Zeitpunkt der Injektion verfolgt. Die Trächtigkeit diagnostizierte durch Bestimmung der Uterusvergrößerung mittels Rektalpalkation. Alle Tiere wurden für die Dauer des Versuchs auf systemische Anzeichen von toxischen Wirkungen des verabreichten Mittels untersucht. Fully developed female rhesus monkeys (5-6 kg) became one Point in time and over a period of the reproductive cycle for which the largest Conception prospects had been calculated, covered naturally. The ovulation day was determined by monitoring peripheral progestin blood levels, ovulation was confirmed by laparotomy. Prostaglandin A2 (PGA2) was used in one concentration of 25 mg / ml dissolved in ethanol and covered with sterile aqueous methyl cellulose carrier (0.25%) diluted to 15 mg / ml. This prostaglandin preparation was injected for 5 days long twice daily subcutaneously at a daily dose of 30 mg. han injections began on or on day 7 after the presumed ovulation day the days in - 15 after ovulation. The peripheral plasma progestin level was tracked throughout the cycle up to the time of injection. The pregnancy diagnosed by determining the uterine enlargement using rectal calcination. All animals were tested for systemic signs of toxicity for the duration of the experiment Effects of the administered agent investigated.
Bei den mit PGA2 behandelten Affen war das Auftreten einer Trächtigkeit erheblich geringer als bei den lediglich mit dem Trägerstoff gefütterten Kontrolltieren. Ernstliche Anzeichen für eine Unverträglichkeit der Behandlung wurden nicht festgestellt. In the monkeys treated with PGA2 there was an occurrence of pregnancy considerably less than in the case of the control animals fed only with the carrier substance. Serious signs of intolerance to the treatment were not found.
Beispiel 6: Sterile wässrige Suspension.Example 6: Sterile aqueous suspension.
Ein steriler Trägerstoff mit einem Gehalt von 30 mg Polyäthylenglycol 400 (U.S.A. Arzneimittelbuch) und 2,9 mg Konservierungsmittel je ml wurde hergestellt und zur Sterilisation durch einen sterilen Klärbausch geführt. A sterile vehicle containing 30 mg of polyethylene glycol 400 (U.S.A. Pharmacopoeia) and 2.9 mg preservative per ml was made and passed through a sterile sewage pad for sterilization.
2,2 1 Suspension mit einem Gehalt an PGA2 - Methylesteracetat von 400 mg/ml wurden hergestellt. 2.2 1 suspension with a content of PGA2 - methyl ester acetate of 400 mg / ml was produced.
je ml insgesamt PGA2-Methylesteracetat steril, feinstvermahlen 400 mg 898 g Steriler Träger 1496 g @ Das sterile Acetat wurde etwa 95 % der erforderlichen Trägerstoffmenge zugesetzt, bis eine einwandfreie Suspension vorlag, dann wurde er restliche sterile Trägorstoff zugegeben und gründlich ge-mischt. Das Ganze wurde durch eine sterilisierte Mühle geleitet und in einem sterilen Behälter aufgefangen. per ml total of PGA2 methyl ester acetate sterile, finely ground 400 mg 898 g Sterile Carrier 1496 g @ The sterile acetate was about 95% of the required Amount of carrier added until a perfect suspension was obtained, then was The remaining sterile carrier material is added and mixed thoroughly. The whole thing was passed through a sterilized mill and collected in a sterile container.
Wurde ovulierenden Frauen 1 ml einen Tag nach dem Koitus innerhalb der empfängnisfähigen Periode intra -muskulär injiziert, setzte die Menses zum normalen Zeitpunkt ein. Was ovulating women 1 ml a day after coitus within Injected intra-muscularly during the fertile period, the menses resumed normal Point in time.
ei Verwendung des Butyrats, Propionats oder eines, den vorgenannten ähnlichen Acylats, des Äthyl -esters oder eines ähnlichen Esters von PGA2 anstelle des Acetats erzielte man die gleiche Wirkung. ei using the butyrate, propionate or one of the aforementioned similar acylate, the ethyl ester or a similar ester of PGA2 instead the acetate had the same effect.
Beispiel 7: Sterile wässrige Lösung.Example 7: Sterile aqueous solution.
Aus folgenden Bestandteilen wurde eine wässrige, sterile Lösung mit 25 mg PGA2-Natriumsalz je ml für intravenöse Infusion hergestellt: Natrium-PGA2 25 Gramm Laktose, wasserhaltig 50 I1 Natriumbiphosphat, wasserfrei 1,6 " Natriumphosphat, getrocknet 17,5 " Wasser für Injektion ad 1000 ml 1 ml wurde ovulierenden Frauen nach dem Verkehr innerhalb des Empfängniszeitraums des Zyklus intra -venös infundiert. Die Infusion erfolgte 2 Tage vor dem erwarteten Beginn der Periode. Sie kann am Tag vor der erwarteten Periode wiederholt werden, und es können auch geringere Mengen Wirkstoffbestandteil durch Infusionen an drei, vier oder noch mehr Tagen zugeführt werden. Die Menses setzt danach zum normalen Zeitpunkt im Menstruationszyklus ein. An aqueous, sterile solution was made from the following components 25 mg PGA2 sodium salt per ml prepared for intravenous infusion: Sodium PGA2 25 grams of lactose, containing water 50 I1 sodium biphosphate, anhydrous 1.6 "sodium phosphate, dried 17.5 "water for injection ad 1000 ml 1 ml was ovulating women Infused intravenously after intercourse within the conception period of the cycle. The infusion was given 2 days before the expected start of the period. You can on The day before the expected period can be repeated, and smaller amounts can also be used Active ingredient component supplied by infusions on three, four or even more days will. The menses then start at the normal point in the menstrual cycle.
Beispiel g.Example g.
Intravaginales Suppositorium.Intravaginal suppository.
Es wurden intravaginal anzuwendende Suppositorien mit einem Gehalt von 250 mg Prostaglandin PGA2 je Suppositorium hergestellt. Eintausend Suppositorien bereitete man aus einem Gemisch aus folgenden Bestandteilen und Mengen: PGA2, feinstvermahlen 250 Gramm Polyäthylenglycol 6000 650 Lactose 100 " 3eginnend am zweiten Tar nach der Ovulation erhielten ovulierende Frauen täglich 1 Suppositorium intravaginal mit dem Ergebnis, daß die Mencos am 28. Tage eines normalen 28-tägigem Zyklus einsetzte. There were intravaginally administered suppositories containing made from 250 mg prostaglandin PGA2 per suppository. A thousand suppositories was prepared from a mixture of the following ingredients and quantities: PGA2, finely ground 250 grams of polyethylene glycol 6000 650 Lactose 100 "3 starting on the second tar after ovulation, ovulating women received 1 suppository daily intravaginally with the result that the Mencos started on the 28th day of a normal 28-day cycle.
Beispiel 9: Intravaginalvorrichtung.Example 9: Intravaginal Device.
Es wurde eine Intravaginalvorrichtung in Form eines ringes hergestellt, die 700 mg dispergiertes Dihydro-PGA1 enthiclt. Der Prostaglandin-Wirkstoffbestandteil wurde in vulkanisierbarem Polysiloxan-Po lymerem dispergiert, und dieses Polymere wurde zu einem Ringgebilde verformt, das nach der Ovulation in die Vagina einzuführen ist, um dort den Wirkstoff freizusetzen und so die beabsichtigtebielogische Wirkung auszuüben, so daß die enses zum er -erwarteten Zeitpunkt des Zyklus einsetzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die vaginalvorrichtung ontefernt. Die gleiche Wirking erzielte man mit einem Ring mit Prostaglandinbeschichtung. An intravaginal device in the form of a ring was made, which contains 700 mg of dispersed dihydro-PGA1. The prostaglandin active ingredient was dispersed in vulcanizable polysiloxane polymer, and this polymer was deformed into a ring structure that can be inserted into the vagina after ovulation is to release the active ingredient there and thus the intended logical effect exercise so that the enses starts at the expected time of the cycle. to at this point the vaginal device was removed. The same effect was achieved one with a ring with a prostaglandin coating.
Beispiel 10: Sublinguale Einnahme.Example 10: Sublingual intake.
Aus folgenden Bestandteilen und Mengen wurden 1000 Tabletten mit je 50 mg Wirkstoffbestandteil hergestellt: PGA2, Methylester-acetat 50 Gram Polyäthylenglycol 4000, pulverisiert 150 " Polyäthylenglycol 6000, pulverisiert 75 " Die Stoffe wurden gründlich gemischt und zu Sublingualtabletten geeigneten Gewichts vorpreßt. Ovulierende Frauen nahmen eine Tablette unter der Zunge und danach eine täglich, um sicherzustellen, daß die Menses am Ende des normalen Zyklus einer jeden Frau einsetzt. The following ingredients and quantities became 1000 tablets with 50 mg of active ingredient each produced: PGA2, methyl ester acetate 50 grams of polyethylene glycol 4000, powdered 150 "polyethylene glycol 6000, powdered 75" the Substances were mixed thoroughly and made into sublingual tablets of appropriate weight pre-presses. Ovulating women took one tablet under the tongue and then one daily to ensure that the menses are at the end of everyone's normal cycle Woman starts.
Beispiel 11: Sterile wässrige Lösung Aus folgenden Bestandteilen und Mengen wurde eine sterile wässrige Lösung mit einem PGA2-Gehalt von 50 mg/ml hergestellt: PGA2 50 Gram Äthanol 300 ml Injektionswasser ad 1000 ml Das PGA2 wurde in Äthanol gelöst und dann mit dem sterilen Injektionswasser sorgfältig verdünnt. Danach wurde das Ganze durch Sterilfiltration sterilisiert.Example 11: Sterile aqueous solution composed of the following ingredients and Quantities, a sterile aqueous solution with a PGA2 content of 50 mg / ml was prepared: PGA2 50 gram ethanol 300 ml injection water to 1000 ml The PGA2 was in ethanol dissolved and then carefully diluted with the sterile injection water. After that it was the whole sterilized by sterile filtration.
Einer ovulierenden itündin wurde am 10. und 15. Y1ag nach der Deckung durch ein bekanntermaßen iruchtbares männliches Zuchttier jeweils 1 ml des Präparats intravenös injiziert. Das bewirkte, daß die Hündin ihre übliche Brunstzeit hatte, also nicht trächtig war.One ovulating female was on the 10th and 15th day after mating by a male breeding animal known to be irfertile, 1 ml of the preparation each time injected intravenously. This caused the bitch to have her usual heat season, so was not pregnant.
Beispiel 12: Subkutane Verabreichung.Example 12: Subcutaneous Administration.
Als Suspension in einer sterile, wässrigen hysiologischen Kochsalzlösung (0,9 %) in einer Konzentration voll 25 mg/ml atifbereitetes PGA2 wurde einer ovulierenden Frau bei etwa 9-wöchiger Schwangerschaft subkutan injiziert. 2 ml Präparat wurden injiziert, was einer Gesamtdosis von 50 mg Prostaglandin-Wirkstoff entsprach. As a suspension in a sterile, aqueous physiological saline solution (0.9%) in one concentration full 25 mg / ml of prepared PGA2 was injected subcutaneously into an ovulating woman about 9 weeks pregnant. 2 ml of the preparation were injected, making a total dose of 50 mg prostaglandin active ingredient corresponded.
Etwa 8 Stunden nach der Injektion wurde die Schwangerschaft erfolgreich unterbrochen, d.h. die Fortsetzung des Fortpflanzungszyklus unterbunden. Die racemische Form von PGA2 wurde bei einer Tieren Patientin bei etwa 10 Wochen Schwangerschaft in einer Dosis von 100 mg verwendet. Vergleichbare Ergebnisse wurden erzielt.About 8 hours after the injection, the pregnancy became successful interrupted, i.e. the continuation of the reproductive cycle prevented. The racemic The form of PGA2 was found in an animal patient at about 10 weeks of gestation used at a dose of 100 mg. Similar results were obtained.
Beispiel 13: Subkutane Verabreichung.Example 13: Subcutaneous Administration.
Das sterile physiologische Kochsalzpräparat nach Beispiel 12 wurde einer ovulierenden Frau bei etwa 16-wöchiger Schwangerschaft verabreicht. Die subkutan injizierten 2 ml Präparat entsprachen einer Gesamt dosis von 50 mo. Etwa lç,-Stunden nach der Injektion war dann der gesetzmäßige ärztliche Abort abgeschlossen und die Fortsetzung des FortnflanzungszykluC unterbunden. The sterile physiological saline preparation according to Example 12 was given to an ovulating woman who is about 16 weeks pregnant. The subcutaneous injected 2 ml preparation corresponded to a total dose of 50 mo. About lç, hours after the injection, the legal medical abortion was completed and the Continuation of the reproduction cycle prevented.
Beispiel 14: 50 mg PA2 wurden in 5 ml Äthanol gelöst und mit steriler Kochsalzlösung (etwa 0,9 % NaCl) auf 1000 ml Lösung mit einer Konzentration von 50 Nikrogramm je ml verdünnt. Die intravenöse Infusion wurde an einer ovulierenden Frau bei etwa 15-wöchiger Schwangerschaft vorgenommen. 15 ml, 250 ml, 750 ml bzw. 1000 ml waren nach etwa 1/2 Stunde, 4 1/2, 8 1/2 bzw. 12 Stunden infundiert, und zu diesem Zeitpunkt fand der gesetzmäßige ärztliche Abort mit erfolgreichem Ausgang statt.Example 14: 50 mg of PA2 were dissolved in 5 ml of ethanol and with sterile Saline solution (about 0.9% NaCl) to 1000 ml of solution with a concentration of Diluted 50 micrograms per ml. The intravenous infusion was given to an ovulating Mrs made at about 15 weeks of pregnancy. 15 ml, 250 ml, 750 ml or 1000 ml was infused at about 1/2 hour, 4 1/2, 8 1/2 and 12 hours, respectively, and at this point At the time, the legal medical abortion took place with a successful outcome.
Einer anderen Patientin wurde bei etwa 12-wöchiger Schwangerschaft eine Gesamtdosis von 50 mg PGA2 in etwa 6 Stunden intravenös infundiert. Innerhalb von etwa 8 Stunden war der gesetzliche ärztliche Abort erfolgreich vollzogen. Another patient was about 12 weeks pregnant a total dose of 50 mg of PGA2 infused intravenously in approximately 6 hours. Within The statutory medical abortion was successfully completed within about 8 hours.
Vergleichbare Erfolge bei gesetzlichem ärztlichen Abort werden durch Infusion der racemischen Form von PGA2 erzielt. Comparable successes with statutory medical abortion are achieved Infused the racemic form of PGA2.
Beispiel 15: Subkutane Verabreichung.Example 15: Subcutaneous Administration.
Beginnend bei 24 Tagen Tragzeit wurde einer Hündin 3 Tage lang zweimal täglich jedesmal 2,5 mg PGA2/kg in wässriger steriler Kochsalz-Zubereitung subkutan injiziert. Künstlicher Abort fand innerhalb etwa 5 Tagen nach der letzten Injektion statt. Starting at a gestation period of 24 days, a bitch was carried twice over a period of 3 days 2.5 mg PGA2 / kg in an aqueous sterile saline preparation subcutaneously each time injected. Artificial abortion took place within about 5 days after the last injection instead of.
Beispiel 16: Intravenöse Injektion.Example 16: Intravenous injection.
Eine Lösung von 100 #g g PGA2 in 0,1 nil molarem Phosphatpuffer mit dem pH-Wert 7,6 wurde bei etwa 115 Tagen Tragzeit im Verlauf einer Minute einer trächtigen Rhesus-Äffin intravenös injiziert. Uteruskontraktionen begannen in etwa 5 Minuten und hielten etwa 30 Minuten an, wobei alle 2 I:inuten eine Kontraktion mit einer Stärke von 4,5 mm Hg erfolgte, Mit dieser Häufigkeit und Stärke ging eine erfolgreiche abortausläsende Anwendung einher. A solution of 100 g g of PGA2 in 0.1 nil molar phosphate buffer with the pH value of 7.6 became one minute after about 115 days of gestation pregnant rhesus monkey intravenously. Uterine contractions roughly started 5 minutes and lasted for about 30 minutes, with a contraction every 2 minutes with a strength of 4.5 mm Hg took place, with this frequency and strength one went successful abortion-releasing application.
Beispiel 17: Einem auf intravaginale Verabreichung dem Rücken liegenden anästhesierten trächtigen Rhesusaffen wurde eine Lösung von 30 nig PGA2 in 0,5 ml -eines 0,1 molaren Phosphatpuffers mit einer piI-':'iert von 7, U intravaginal eingetropft. Kurz darauf wurden Uteruskontraktionen von solchor Räufigkeit und Stärke verzeichnet, die für andere Affen, bei denen nach stetiger Verabreichung von Medikamenten ein erfolgreicher Abort stattfindet, typisch sind.Example 17: A supine on intravaginal administration anesthetized pregnant rhesus monkey was given a solution of 30 nig PGA2 in 0.5 ml -a 0.1 molar phosphate buffer with a piI - ':' iert of 7, U instilled intravaginally. Shortly thereafter, uterine contractions of such abundance and strength were recorded those for other monkeys in which after steady drug administration successful abortion occurs are typical.
In der gleichen Weise wurden das Triäthanolaminsalz des PGA2, , das Natriumsalz des PGA2 und die anderen beschriebenen nichttoxischen verträglichen Salze unter Erzielung ebenso guter Ergebnisse eingesetzt. In der gleichen Weise war auch das Methylesteracetat des PGA2 geeignet.In the same way, the triethanolamine salt of PGA2, the Sodium salt of PGA2 and the other described non-toxic tolerable Salts used with equally good results. In the same way the methyl ester acetate of PGA2 was also suitable.
Ein Vaginalsuppositorium oder ein Aerosolschaum, bei dem als Treibmittel fluoriertes Methan verwandt wurde, wurden ebenfalls zur Bereitstellung des Wirk -stoffes benutzt. A vaginal suppository or aerosol foam that acts as a propellant fluorinated methane was also used to provide the active fabric used.
Beispiel 18: Orale Einnahme.Example 18: Oral Ingestion.
Eine Lösung von 500 nig PGA2-Methylesteracetat in 2 ml Äthanol wurde mit 10 ml 0,1 molarem Phosphatpuffer auf pH 7,6 verdünnt und einem trächtigen Rhesusaffenweibchen oral eingegeben. Innerhalb von 5 Minuten setzten heftige, von einem gewissen Unbehagen im Magen und Zerbrechen begleitete Uteruskontraktionen ein. A solution of 500 nig of PGA2 methyl ester acetate in 2 ml of ethanol was made diluted to pH 7.6 with 10 ml 0.1 molar phosphate buffer and a pregnant female rhesus monkey entered orally. Within 5 minutes violent, of a certain discomfort set in uterine contractions accompanied in the stomach and rupture.
Bei Verabreichung von 250 mg PCA2-Methylesteracetat auf oralem Wege wurden wirksame Uteruskontraktionen bei schwächerer Übelkeit und Unbehagen im Magen ausgelöst. When 250 mg PCA2 methyl ester acetate is administered orally were effective uterine contractions with less nausea and discomfort in the stomach triggered.
Es folgte eine 5 bis 6 Stunden verstärkte Uterustätigkeit, und innerhalb 24 Stunden kam es zur Geburt.This was followed by increased uterine activity for 5 to 6 hours, and within The birth took place in 24 hours.
Beispiel 19.Example 19.
Termingemäß Entbindung.Delivery on schedule.
7,5 mg PGA2 in 1500 ml mit 0,5 ml Benzylalkohol vercotzter physiologischer Koschsalzlözung wurden einer schwangeren Frau ungefähr zum Zeitpunkt der voraussichtlichen Niederkunft nach dem Schema des Beispiels 14 intravenös infundiert. Die Wehen setzten innerhalb von 12 Stunden ein, und die Geburt erfolgte mit einem Minimum an Beschwerden für Mutter und Kind, Besonders vorteilhaft ist diese Maßnahme bei Frauenl, deren @ehon sich nur schwer einleiten lasse, vor alle dann, wenn die Entbindung notwendig wird, während Oxytocin nur gelegentlich wirksam ist. 7.5 mg of PGA2 in 1500 ml of physiological puking up with 0.5 ml of benzyl alcohol Koschsalzlözung were a pregnant woman around the time of the expected Delivery infused intravenously according to the scheme of Example 14. The contractions continued occurred within 12 hours and the birth occurred with a minimum of discomfort for mother and child, this measure is particularly advantageous for women, whose @ehon is difficult to initiate, especially when the delivery necessary while oxytocin is only occasionally effective.
Beispiel 20: Intravenöse Verabreichung.Example 20: Intravenous Administration.
0,) ml einer Lösung von 1 mg PGA2 in 0,1 molarem Phosphatpuffer wurden einem Rhesus-Affen mit normalem Zyklusverlauf während der Lutealphase des Zyklus intravenös injiziert. Innerhalb einer Minute stieg der Uterus-Tonus um 25 mm Hg, und die Uterusbeweglichkeit erhöhte sich etwa 20 Minuten lang. Bei Weibchen, die während des befruchtungsfähigen Abschnitts des Menstruationszyklus lebensfähiges Sperma empfingen, wurde der normale Fortpflanzungezyklus unterbunden, wenn sie der aufgezeigten Bchandlung unterzogen wurden. 0,) ml of a solution of 1 mg PGA2 in 0.1 molar phosphate buffer a rhesus monkey with a normal cycle during the luteal phase of the cycle injected intravenously. Within a minute the uterine tone increased by 25 mm Hg, and uterine mobility increased for about 20 minutes. In females who viable during the fertile portion of the menstrual cycle Received sperm, the normal reproductive cycle was interrupted when they did indicated treatment were subjected.
Andere Ausführungsformen in verschiedenen Dosierungseinheiten wurden mit den unter die angegebenen ormeln fallenden weiteren Verbindungen hergestellt und mit gleichem Erfolg zur Steuerung des Fortpflanzungs -zyklus eingesetzt. weitere Verbindungen sind beispielsweise die Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kaliumsalze und die Triäthanolamin- und Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalze als Beispiole für pharmazeutisch brauchbare Salze; Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere die Methyl- und Äthylester als Beispiele für Carboxylatester; Alkanoate, deren Alkylrest 1 bis 6 Kohle-nstoffatorle trägt, vor allen die Acetate wie das Methylesteracetat,als Beispiele für Acylate. Als spezifische Beispiele sind zu nennen die Natrium- und Kaliumsalze von PGA2, die Methyl- und Ethylester von PGA2, und das Acetat von PGA2 sowie die gleichen Alkalimetallsalze, Alkanoate und Alkylester von PGA1, PGA2, PGA3 und Dihydro-PGA1. Other embodiments in different dosage units were made with the other compounds falling under the specified formulas and used with equal success to control the reproductive cycle. Further Compounds are, for example, the alkali metal salts such as sodium and potassium salts and the triethanolamine and tris (hydroxymethyl) aminomethane salts as examples for pharmaceutically acceptable salts; Alkyl esters having 1 to 6 carbon atoms and in particular the methyl and ethyl esters as examples of carboxylate esters; Alkanoates, whose alkyl radical has 1 to 6 carbon nstoffatorle, especially the acetates like that Methyl ester acetate, as Examples of acylates. Specific examples include the sodium and Potassium salts of PGA2, the methyl and ethyl esters of PGA2, and the acetate of PGA2 as well as the same alkali metal salts, alkanoates and alkyl esters of PGA1, PGA2, PGA3 and dihydro-PGA1.
Ein zusätzlicher vorteilhafter, jedoch für die erfindungsgemäßen Ausführungsformen nicht erforderlicher Wirkstoffbestandteil wäre ein östrogener Stoff, d.h. eine natürlich vorkommende oder synthetische Substanz, die bekanntlich charakteristische Veränderungen bei Teilen der weiblichen Geschlechtsorgane hervorrufen: Verdickung der Scheidenschleimhaut, Hypertrophie der Uterusmuskulatur und Proliferation der Uterusschleimhaut. Solche Sub -stanzen sind z.B. Östriol, Östron, östradiol, Östradiolcyclopentylpropionat, konjugierte Östrogen-Substanzen, Äthinylöstradiol, Äthinylöstradiol-3-methyläther, $Piperazinöstronsulfat, Benzösterol, Dienösterol, Diäthylstilbösteroldipropionat, Hexösterol, Methallestril u. An additional advantageous, but for the invention Embodiments of the active ingredient component not required would be an estrogenic one Substance, i.e. a naturally occurring or synthetic substance that is known to cause characteristic changes in parts of the female genital organs: Thickening of the vaginal mucosa, hypertrophy of the uterine muscles and proliferation the uterine lining. Such substances are e.g. estriol, estrone, estradiol, Estradiol cyclopentyl propionate, conjugated estrogen substances, ethinyl estradiol, Ethinyl estradiol-3-methyl ether, $ piperazine estrone sulphate, benzoesterol, dienoesterol, Diethylstilboesterol dipropionate, Hexösterol, Methallestril u.
dgl., Der Fachmann weiß, in welchen Mengen diese Stoffe zu verwenden sind, damit die erwähnten charakteristischen Veränderungen eintreten.Like., The person skilled in the art knows the amounts in which these substances should be used so that the characteristic changes mentioned occur.
Um besonders gute Ergebnisse be der beschriebenen Steuerung des Fortpflanzungszyklus zu erzlelen, werden in den Zusammensetzungen auch Gemische der Wirkstoffe benutzt, vorzugsweise ein Gemisch von PGA- und PGE-Verbindungen, insbesondere ein Gemisch von PGA2 und PGE2 sowie von racemischem PGA2 und racemischem PGE2. In order to achieve particularly good results with the described control of the reproductive cycle to explain, mixtures of the active ingredients are also used in the compositions, preferably a mixture of PGA and PGE compounds, especially a mixture of PGA2 and PGE2 and of racemic PGA2 and racemic PGE2.
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