DE2058772A1 - Prostaglandin compns for control ovula- - tory - Google Patents
Prostaglandin compns for control ovula- - toryInfo
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Abstract
Description
Pharmazeutisches Präparat Die erfindung betrifft Mittel zur Regulierung des Reproduktionszyklus von ovulierenden weiblichen Säugetieren einschließlich Menschen und Tieren wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindern usw, Prostaglandine vom PGS- und PE-Typ werden in die Zuführung einer bestimmten Dosis erlaubenden Einheiten von pharmazeutischen Präparaten systemisch weiblichen Säugetieren zugeführt, wobei die nicht-toxische Menge ausreicht, den Reproduktionszyklus zu regulieren. Die Prostaglandine können als freie Sauren, phatmazeutisch akzeptable Salze, Acylate - wobei sich der Acylrest von einer Carbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ableitet - oder Carbonsäureester mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen vorliegen. Es handelt sich bei der aktiven Substanz um Verbindungen der formel in welcher W =C=0 oder ist; X CII2CH2 oder trans-CH=CH ist, Y und Z zusammen CH2CH2 sind; X trans-CH=Cd ist, Y C1I=CH ist, Z CH2CH2 oder cis-CH=CH ist; m 0, 1 oder 2 und n 2, 3, 4 oder 5 ist, Ein als Prostaglandin bezeichnetes Rohgemisch ist bereits von Euler in Arch. Exp. Path, Pharm Abs. 175, 78 (1934); 181 (1936); J. Physiol 72, 74 (1931); 81, 102 (1934); 84, 21 (1935); 88, 213 (1936); Klin,Wschr 14, 1182 (1935) beschrieben worden. In neuerer Zeit ist es gelungen, im wesentliches reines kristallines PGF (PGF1 oder PGF1a) zu isolieren; vgl. hierzu Britische Patentschrift 851 827 sowie Acta Chemica Scandinavica 14, 1693 (1960).Pharmaceutical preparation The invention relates to agents for regulating the reproductive cycle of ovulating female mammals including humans and animals such as monkeys, rats, rabbits, dogs, cattle, etc., prostaglandins of the PGS and PE types are used in the delivery of a certain dose permitting units of pharmaceutical preparations systemically fed to female mammals, the non-toxic amount being sufficient to regulate the reproductive cycle. The prostaglandins can be present as free acids, pharmaceutically acceptable salts, acylates - the acyl radical being derived from a carboxylic acid with 1 to 8 carbon atoms - or carboxylic acid esters with 1 to 8 carbon atoms. The active substance is a compound of the formula in which W = C = 0 or is; X is CII2CH2 or trans-CH = CH, Y and Z together are CH2CH2; X is trans-CH = Cd, Y is C1I = CH, Z is CH2CH2 or cis-CH = CH; m is 0, 1 or 2 and n is 2, 3, 4 or 5. A crude mixture referred to as prostaglandin has already been described by Euler in Arch. Exp. Path, Pharm Abs. 175, 78 (1934); 181 (1936); J. Physiol 72, 74 (1931); 81, 102 (1934); 84: 21 (1935); 88: 213 (1936); Klin, Wschr 14, 1182 (1935). More recently it has been possible to isolate essentially pure crystalline PGF (PGF1 or PGF1a); see British Patent 851 827 and Acta Chemica Scandinavica 14, 1693 (1960).
Mikrobielle Umwandlungen von ungesättigten Fettsäuren mit Säugetier-Drüsengewebe sind in den USA-i>atentschriften 3 290 226 und 3 296 091 beschrieben. In der letztgenannten Patentschrift ist PGF (PGF1 oder PGi?1a) als 7-(3α,5α-Dihydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-cyclopentyl)-heptancarbonsäure bezeichnet und entspricht folgender Struktur: Die Prostaglandine vom PGF-Typ sind durch die Anwesenheit einer Hydroxylgruppe in der 5-Stellung des Cyclopentanringes gekermzeichnet. Die Bezeichnung PGF1a gibt die Konfiguration der Hydroxylgruppe in 5-Stellung ano Es sind außerdem noch verschiedene andere Glieder vom PGF-Typ bekannt; diese werden entweder systematisch oder im Hinblick auf ihre Verwandtschaft zu PGF bezeichnet, Beispiele hierfür sind PGF 2α oder 7-(3α-5α-Dihydroxy-2-(3-hydroxy-1-octenyl)-cyclopentyl)-5-heptencarbonsäure, PGF3a oder 7-3α,5α-Dihydroxy-2-(3-hydroxy-1,5-octadienyl)-cyclopentyl)-5-heptencarbonsäure und Dihydro-PGF 1α oder 7-(3α, 5α-Dihydroxy-2-(3-hydroxy-octyl)-cyclopentyl)-heptancarbonsäure.Microbial conversions of unsaturated fatty acids with mammalian glandular tissue are described in U.S. Patents 3,290,226 and 3,296,091. In the latter patent, PGF (PGF1 or PGi? 1a) is referred to as 7- (3α, 5α-dihydroxy-2- (3-hydroxy-1-octenyl) -cyclopentyl) -heptanecarboxylic acid and has the following structure: The PGF-type prostaglandins are characterized by the presence of a hydroxyl group in the 5-position of the cyclopentane ring. The designation PGF1a indicates the configuration of the hydroxyl group in the 5-position. Various other members of the PGF type are also known; these are referred to either systematically or with regard to their relationship to PGF, examples of which are PGF 2α or 7- (3α-5α-dihydroxy-2- (3-hydroxy-1-octenyl) -cyclopentyl) -5-heptenecarboxylic acid, PGF3a or 7-3α, 5α-dihydroxy-2- (3-hydroxy-1,5-octadienyl) -cyclopentyl) -5-heptenecarboxylic acid and dihydro-PGF 1α or 7- (3α, 5α-dihydroxy-2- (3-hydroxy- octyl) cyclopentyl) heptanecarboxylic acid.
Einzelheiten über die Herstellung aus verfügbaren Materialien findet man für Dihydro-PGF 1α, PGF2a und PGF 3α in Biochimica und Biophysica Acta, 84, 707 (1964) und für PGF 1α in der USA-Patentschrift 3 069 322. Von Bergstrom, Carlson und Weeks gibt es in Pharmacological Reviews, Bd. 20, i'. 1, 1892 (1968) eine Zusammenfassung mit dem Titel "Die Prostaglandine".Details on how to make it from available materials can be found one for Dihydro-PGF 1α, PGF2a and PGF 3α in Biochimica and Biophysica Acta, 84, 707 (1964) and for PGF 1α in U.S. Patent 3,069,322. Von Bergstrom, Carlson and Weeks are in Pharmacological Reviews, Vol. 20, i '. 1, 1892 (1968) a summary with the title "The Prostaglandins".
Pharmazeutisch akzeptable walze sind beispielsweise Alkalimetall-und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze ; Salze mit Ammoniak oder basischen Aminen wie Mono-, Di- und Triäthylaminen, Benzylamin, heterocyclischen Aminen wie Piperidin und Morpholin sowie Aminen, die wasserlöslich machende oder hydrophile Gruppen enthalten, wie Triäthanolamin und Phenylmonoäthanolamin sind in der USA-Patentschrift 7 296 091 beschrieben. Carboxylatester wie Methyl, ibiyl, Cyclohexyl u.a. mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen werden in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit Diazomethan oder entsprechenden Diazokohlenwasserstoffen hergestellt (vgl.Pharmaceutically acceptable rollers are, for example, alkali metal and Alkaline earth metal salts such as sodium, potassium, calcium and magnesium salts; Salts with ammonia or basic amines such as mono-, di- and triethylamines, benzylamine, heterocyclic amines such as piperidine and morpholine as well as amines that are water soluble containing making or hydrophilic groups, such as triethanolamine and phenylmonoethanolamine are described in U.S. Patent 7,296,091. Carboxylate esters such as methyl, ibiyl, cyclohexyl and others with no more than 8 carbon atoms are more common Way, e.g. by reaction with diazomethane or corresponding diazo hydrocarbons manufactured (cf.
hierzu die bereits genannte USA-Patentschrift 3 296 091).the USA patent 3 296 091 already mentioned).
Acylate von niederen Alkancarbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen werden in üblicher Weise durch Umsetzung der entsprechenden Prostaglandinsäuren mit einer ausreichenden Menge eines Säureanhydrids oder Saurehalogenids, die sich beispielsweise von Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprylsäure u.äO ableiten, hergestellt; vgl. hierzu Britische Patentschrift iir. 1 040 544.Acylates of lower alkanecarboxylic acids having 1 to 8 carbon atoms are made in the usual way by reacting the corresponding prostaglandic acids with a sufficient amount of an acid anhydride or acid halide to form for example acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, Derive valeric acid, caproic acid, caprylic acid and the like, produced; see British patent iir. 1,040,544.
Die Prostaglandine vom PGF-Typ entsprechen der Formel in welcher X, Y und Z sowie m und n die bereits angegebene Bedeutung haben. In den bereits erwähnten USA-Patentschriften 3 290 226 und 3 296 091 sind PGE-Verbindungen einschließlich PGE1, PGE2 und PGE3 beschrieben. Die PGE-Reihe ist durch die Anwesenheit einer Ketogruppe in 5-Stellung des Cyclopentanringes gekennzeichnet, In einer neueren in "Progress in the Chemistry of Pats and other "Lipids", Bd. 9, Herausgeber R.The PGF-type prostaglandins conform to the formula in which X, Y and Z as well as m and n have the meaning already given. In U.S. Patents 3,290,226 and 3,296,091 already mentioned, PGE compounds including PGE1, PGE2 and PGE3 are described. The PGE series is characterized by the presence of a keto group in the 5-position of the cyclopentane ring.
Holman, S. 73-115, Pergamon Press, Oxford, 1967 erschienenen Arbeit von Ramwell et al. mit dem Titel "Prostaglandine" werden Prostaglandin PGE1 ais 11α15(S)-Dihydroxy-9-oxo-13-trans-prostencarbonsäure und Prostaglandin PGE2 als 11a,15(S)-Dihydroxy-9-oxo-5-cis, 13-trans, 17-eis-prostatriencarbonsäure bezeichnet.Holman, pp. 73-115, Pergamon Press, Oxford, 1967 work by Ramwell et al. entitled "Prostaglandins" are prostaglandins PGE1 ais 11α15 (S) -dihydroxy-9-oxo-13-trans-prostencarboxylic acid and prostaglandin PGE2 referred to as 11a, 15 (S) -dihydroxy-9-oxo-5-cis, 13-trans, 17-cis-prostatriene carboxylic acid.
PGE1 läßt sich durch katalytische Hydrierung in der in der belgischen Patentschrift 685 516 beschriebenen Weise in Dihydro-PGE1 umwandeln. Im Rahmen der erfindung können, wie bereits gesagt, auch die pharmazeutisch akzeptablen Salze, Carboxylatester und Acylate mit niederen Alkancarbonsäuren der PGE-lieihe eingesetzt werden. Prostaglandine vom PGE-Typ entsprechen der Formel in welcher X, Y, Z, m und n ebenfalls die bereits im Zusammenhang mit den weiter vorn aufgeführten Formeln angegebene Bedeutung haben0 Alle bisher genannten Formeln sind so auszulegen, daß sie sowohl die optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration als auch - mit Ausnahme der Verbindungen vom PGE3-Typ und PGF 3α-Typ, in welchen X trans-CH=CH und Y und Z cis CH=CH sind - die racemischen Verbindungen umfassen. Alle diese Verbindungen sind bekannt und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden; vgl. beispielsweise USA-Patentschrift 3 296 091, Rec.Trav.Chim. 85, 1233 (1966), ibid. 87, 461 (1968), J.Am.Chem.PGE1 can be converted into dihydro-PGE1 by catalytic hydrogenation in the manner described in Belgian patent 685,516. In the context of the invention, as already mentioned, the pharmaceutically acceptable salts, carboxylate esters and acylates with lower alkanecarboxylic acids of the PGE series can also be used. PGE-type prostaglandins conform to the formula in which X, Y, Z, m and n also have the meanings already given in connection with the formulas listed above0 All formulas mentioned above are to be interpreted in such a way that they contain both the optically active compounds of the natural configuration and - with the exception of the compounds of the PGE3-type and PGF 3α-type, in which X are trans-CH = CH and Y and Z are cis CH = CH - comprise the racemic compounds. All of these compounds are known and can be prepared by known methods; See, for example, U.S. Patent 3,296,091, Rec.Trav.Chim. 85: 1233 (1966), ibid. 87, 461 (1968), J. Am. Chem.
Soc. 90, 5895 (1968) und Chemical Communications 303 (1969).Soc. 90, 5895 (1968) and Chemical Communications 303 (1969).
Die Verbindungen vom PGFa-Typ können auch durch Carbonylreduktion der entsprechenden Verbindungen vom PGE-Typ hergestellt werden, und zwar am besten durch Umsetzung mit Natriumborhydrid in bekannter Weise. Ist von einer aktiven Substanz die Rede, beispielsweise von PGF 1α, PGF 2α, PGF 3α, Dihydro-PGF 1α, PGE1, PGE2, PGE3 oder Dihydro-PGE1, so ist - falls nicht die Bezeichnung "racemisch" oder "dl" hinzugefügt ist, jeweils die optisch aktive Verbindung der natürlichen Konfiguration gemeint.The compounds of the PGFa type can also be obtained by carbonyl reduction the appropriate PGE-type connections are made, and best by reaction with sodium borohydride in a known manner. Is of an active substance we are talking about, for example, PGF 1α, PGF 2α, PGF 3α, dihydro-PGF 1α, PGE1, PGE2, PGE3 or Dihydro-PGE1, then - if not the designation "Racemic" or "dl" is added, each representing the optically active compound of the meant natural configuration.
Die entsprechenden PGF2-Verbindungen sind für die Zwecke der erfindung ebenfalls brauchbar, so beispielsweise PGF 1ß, PGF2ß, PGF 3ß, Dihydro-PGF 1ß und andere verwandte PGFß-VErbindungen in Form der bereits erwähnten Salze, Carboxylatester und Acylate.The corresponding PGF2 compounds are for the purposes of the invention also useful, for example PGF 1ß, PGF2ß, PGF 3ß, dihydro-PGF 1ß and other related PGFβ compounds in the form of the salts already mentioned, carboxylate esters and acylates.
In diesem Fall (mit Ausnahme von PGF3ß) bezeichnen die Namen die racemischen Verbindungen und die optisch aktiven Verbindungen der natürlichen Konfiguration0 Wegen der leichtigkeit und der Wirtschaftlichkeit der Verübreichung und der größeren Gleichmäßigkeit bei aer Dosierung sollen die erfindungsgemäßen Präparate in Verabreichungsformen vorliegen, die jeweils eine bestimmte Desis bzw. Einheit der aktiven Substanz entghalten. Unter "Verabreichungseinheiten" @@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ einzelne physikalische Einheiten verstanden, mit welchen es möglich ist, Tieren oder Menschen gleichmäßige Dosen zu verabreichen, so daß Jede Einheit eine vorher bestimmte Menge des aktiven Materiales enthält, welches so berechnet wird, daß sich in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Trägermaterial der gewünschte biologische Effekt ergibt. Die Zusammensetzungender Verabreichungseinheiten gemäß der Erfindung ergeben sich aus bzw. sind direkt abhängig von (a) dem besonderen Charakter des aktiven Materials und den zu erzielenden biologischen Effekten sowie (b) den Einschränkungen, die sich durch die Art der Verarbeitung des aktiven Nateriales im Hinblick auf die Verabreichung an Tier oder Mensch zwangsldufig ergeben; auf diese Faktoren wird im Folgenden noch näher eingegangen werden.In this case (with the exception of PGF3ß) the names denote the racemic ones Compounds and the optically active compounds of the natural configuration0 Because of the ease and economy of administration and the larger ones The preparations according to the invention in administration forms should be uniform in the dosage are present, each containing a specific Desis or unit of the active substance. Under "Administration units" @@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@ separate Understood physical units with which it is possible, animals or humans To give even doses so that each unit is a predetermined amount of the active material, which is calculated to be in connection with the required pharmaceutical carrier material the desired biological Effect. The compositions of the administration units according to the invention result from or are directly dependent on (a) the special character of the active material and the biological effects to be achieved as well as (b) the restrictions, which is determined by the type of processing of the active material with regard to the Administration to animals or humans inevitably result; on these factors will will be discussed in more detail below.
Die Wirkung der pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung hängt davon ab, daß menschlichen weiblichen wesen eine ausreichende Menge der aktiven Substanz während einer Zeitspanne, die etwa zum Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum oder kurz vor dem Zeitpunkt der nächsten erwarteten Ilenses endet, zugeführt wird. Innerhalb dieser Zeitspanne, in welcher die erfindungsgemäßen Präparate wirksam sind, An@erungen hinsichtlich der Zeit und Häufigkeit der Verabreichung möglich, vorausgesetzt, daß überhaupt eine ausreicüende Menge der aktiven Substanz gegeben wird0 Diese Zeitspanne fällt mit der zusammen, in welcher sich das corpus luteurn entwickelt; auf letzteres üben die erfindungsgemäßen Präparate - wie sich aus Versuchsergebnissen schließen läßt - einen luteolytischen Effekt aus. Bei Berücksichtigung der vorstehenden Ausführungen sind beüglich der I-Ierstellung der Verabreichungseinheiten der erfindungsgemäßen Präparate sowie der Art ihrer Zufährung viele Variationen möglich. Beispielsweise können mit einem sterilen wässrigen Präparat taglich in travenöse Infusionen, die am oder um den 16. Tag des Zyklus beginnen und am oder um den letsten Tag des Zyklus enden, mit Erfolg durchgef@@rt verden. Es ist @@@@ m@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ möglich, am zweiten oder dritten Tag vor der erwarteten Menses eine Infusion durhzuführen. Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung besteht das pharmazeutische Präparat bzw.The effect of the pharmaceutical preparations according to the invention depends depend on the fact that human females have a sufficient amount of the active Substance for a period of time that begins around the time of ovulation and ends around or shortly before the time of the next expected Ilenses, is fed. Within this period of time in which the preparations according to the invention effective, comments on the time and frequency of administration possible provided that there is a sufficient amount of the active substance is given 0 This period of time coincides with that in which the corpus developed luteurn; the preparations according to the invention exercise on the latter - like themselves can be concluded from test results - a luteolytic effect. When considering The above statements are relevant to the preparation of the administration units the preparations according to the invention and the way they are administered many variations possible. For example, with a sterile aqueous preparation daily in intravenous infusions beginning on or around the 16th day of the cycle and ending on or at the end of the last day of the cycle, successfully completed. It is @@@@ m @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ possible, give an infusion on the second or third day before the expected menses. According to a further embodiment of the invention, there is the pharmaceutical preparation respectively.
Medikament aus der aktiven Substanz in einem sterilen wässrigen oder öligen Vehikel, welches nach einem bestimmten Schema> etwa @ an 2 oder 3 Dagetsinjiziert wird.Drug from the active substance in a sterile aqueous or oily vehicle which, according to a certain scheme, injects> about @ on 2 or 3 dagets will.
Bei einer wieder anderen Ausführungsform handelt es sich um eine sterile wässrige Suspension eines Carboxylatesters oder eines Acylates der genannten Art. In dieser Ausfuhrungsform genügt eine Injektion am oder um den 16. oder 17. Tag des Zyklus, um die Menstruation zum gewöhnlichen Zeitpunkt auszulösen, auch wenn ein Geschlechtsverkehr etwa zum Zeitpunkt der Ovulation stattfindet. Bei noch einer anderen Ausführungsform handelt es sich um ein Präparat für intravaginale Anwendung; solche intravaginalen Suppositorien werden einmal alle 3 Tage, beginnend am oder um den 17o Tag eines Zyklus, angewandt, bis die Menstruation eintritt. In noch einer anderen Ausführungsform kann das pharmazeutische Präparat sublingual oder buccal angewandt werden, wobei das'aktive Material direkt in den Blutkreislauf gelangt und so seine Wirkung entfaltet. Ein derartiges pharmazeutisches Präparat wird ein oder zweimal täglich unter der Zunge gehalten, bis es aufgelöst ist; man beginnt mit der Einnahme am oder um den 17. Tag des Zyklus. Auf diese Weise wird die erforderliche Menge an aktivem Prostaglandin zugeführt, die ausreicht, eine Schwangerschaft zu verhindern, obwohl in dem betreffenden Zyklus sowohl eine Ovulation als auch ein Geschlechtsverkehr stattgefunden haben0 Mit wieder anderen injizierbaren Präparaten, beispielsweise Kombinationen aus einem wasserlöslichen Salz und einem Acylat oder einem Oarboxylatester, lassen sich sowohl eine unmittelbare als auch eine langdauernde Wirkung erzielen. Schließlich ist es auch möglich, Trockenpräparate herzustellen, die mit einer geeigneten Flüssigkeit, z.B. einer sterilen Salzlösung, in die gewünschte Flüssigkeit umgewandelt werden können0 Bei Zuführung ausreichender Mengen der genannten Prostaglandine in den erwähnten Verabreichungsformen läßt sich bei weiblichen Säugetieren eine Schwangerschaft verhüten, und.zar auch dann, wenn eine Ovulation während des Zyklus und ein Geschlechtsverkehr mit einem fruchtbaren männlichen Wesen (z.B. durch natürlichen Koitus) stattgefunden haben; der Zeitpunkt der Anwendung der Präparate beginnt, wie bereits gesagt, am ader um den Zeitpunkt der Ovulation und endet kurz vor der ervlarteten Lenstruation0 Darüberhinaus läßt sich bei ovulierenden weiblichen wesen durch Anwendung der erfindungsgemäßen Präparate eine Xegulierung des Reproduktionszyklus erreichen, und zwar offenbar infolge einer Unterstützung der natürlichen Zyklus-Regression des corpus luteum. Das Präparat kann auch in Form eines feinen Pulvers mit einer Feinheit von etwa 25 Mikron oder darunter (welches vorzugsweise durch Luftzerstäubung hergestellt wird) vorliegen; ein solches Pulver kann geschnupft werden oder auch für eine vaginale Insufflation verwendet werden0 Das Pulver wird vorzugsweise mit einem verträglichen Streckmittel, z.B.Yet another embodiment is sterile aqueous suspension of a carboxylate ester or an acylate of the type mentioned. In this embodiment, an injection on or around the 16th or 17th day is sufficient of the cycle to trigger menstruation at the usual time, even if sexual intercourse takes place around the time of ovulation. With another Another embodiment is a preparation for intravaginal use; such intravaginal suppositories are administered once every 3 days, starting on or around the seventeen day of a cycle, applied until menstruation occurs. In another In another embodiment, the pharmaceutical preparation can be sublingual or buccal be applied, whereby the active material reaches the bloodstream directly and so unfolds its effect. Such a pharmaceutical preparation becomes a or held under the tongue twice a day until dissolved; one starts when taken on or around the 17th day of the cycle. This way it becomes the required Amount of active prostaglandin supplied that is sufficient to cause pregnancy prevent both ovulation and one in the cycle in question Sexual intercourse has taken place 0 With other injectable preparations again, for example combinations of a water-soluble salt and an acylate or an carboxylate ester, can be both an immediate and a long-term Make an impact. Finally, it is also possible to produce dry preparations, which with a suitable liquid, e.g. a sterile saline solution, in the desired Liquid can be converted0 If sufficient Amounts of the prostaglandins mentioned in the administration forms mentioned can be prevent pregnancy in female mammals, and even if an ovulation during the cycle and intercourse with a fertile one male beings (e.g. through natural coitus) took place; point of time As already mentioned, the use of the preparations begins at the point in time ovulation and ends shortly before the expected lenstruation in ovulating female beings by using the preparations according to the invention achieve a regulation of the reproductive cycle, apparently as a result of a Support of the natural cycle regression of the corpus luteum. The preparation can also be in the form of a fine powder with a fineness of about 25 microns or underneath (which is preferably produced by air atomization) are present; such a powder can be snorted or used for vaginal insufflation 0 The powder is preferably used with a compatible extender, e.g.
Lactose, hergestellt0 Auch in'allen anderen pharmazeutischen Präparaten für eine systemische Anwendung kann der aktive Bestandteil, doh das Prostaglandin, zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Trägermaterialien verarbeitet sein, Das gilt sowohl für Präparate für die InJektion, als auch für Präparate für die nasale, sublinguale,buccale oder vaginale Anwendung bei Menschen und Tieren. Die Präparate, die injiziert werden sollen, sind beispielsweise sterile wässrige lösungen, sterile wässrige Suspensionen, sterile ölige Lösungen oder Suspensionen sowie sterile Pulver, die für die Anwendung durch Zugabe eines sterilen Vehikels in eine injizierbare Form übergeführt werden.Lactose, manufactured also in all other pharmaceutical preparations for systemic use, the active ingredient, i.e. the prostaglandin, be processed together with suitable pharmaceutical carrier materials, Das applies to preparations for injection as well as preparations for nasal, sublingual, buccal or vaginal use in humans and animals. The preparations that are to be injected are, for example, sterile aqueous solutions, sterile aqueous suspensions, sterile oily solutions or suspensions as well as sterile powders, those for use by adding a sterile vehicle to an injectable Form to be transferred.
Die Lösungen oder Suspensionen werden mit den erforderlichen pharmazeutischen Hilfsmitteln verarbeitet; hierzu gehören beispielsweise Konservierungsmittel, Suspendier- und Dispergierhilfsmittel und isotonische Mittel sowie beispielsweise Methyl-und Propylparabene, Natriumchlorid, Polyäthylenglykole (insbesondere Polyäthylenglykol 4000), Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumalginat oder Polyvinylpyrrolidon, Polysorbat 80, Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit Fettsäuren (beispielsweise Polyoxyäthylenstearat) oder mit Fettalkoholen (beispielsweise Heptadecaäthylenoxycetanol) oder mit Teilestern (beispielsweise Polyoxyäthylensorbitol-monooleat) oder Hexitanen, die sich von Sorbitol ableiten (beispielsweise Polyoxyäthylensorbitan-monooleat). Konservierungsmittel wie ethyl- und Propyl-p-hydroxybenzoate können den Suspensionen oder Oispersionen zugesetzt werden. Suspensionen in öligen Medien können hergestellt werden, indem man das aktive Material in einem geeigneten öligen rägermaterial, z.B. einem Pflanzenöl wie Sesamöl, Erdnußöl oder Baumwollsamenöl dispergiert. Diese können außerdem Mittel zur Verzögerung der Absorption, z.B. Aluminiummonostearat enthalten0 Alle Verabreichungsformen für die InJektion müssen in steriler Form vorliegen.The solutions or suspensions are made with the required pharmaceutical grade Processed aids; these include, for example, preservatives, suspending and dispersing aids and isotonic agents and, for example, methyl and Propyl parabens, sodium chloride, polyethylene glycols (especially polyethylene glycol 4000), sodium carboxymethyl cellulose, sodium alginate or polyvinylpyrrolidone, polysorbate 80, condensation products of ethylene oxide with fatty acids (for example Polyoxyethylene stearate) or with fatty alcohols (for example heptadecaäthylenoxycetanol) or with partial esters (for example polyoxyethylene sorbitol monooleate) or hexitanes, which are different from sorbitol derive (for example polyoxyethylene sorbitan monooleate). Preservatives such as ethyl and propyl p-hydroxybenzoates can be the suspensions or dispersions can be added. Suspensions in oily media can be prepared by the active material is placed in a suitable oily vehicle such as a vegetable oil such as sesame oil, peanut oil or cottonseed oil. These can also have funds to delay absorption, e.g. contain aluminum monostearate0 All forms of administration for the injection must be in sterile form.
Bei den pharmazeutischen Präparaten, die nasal angewendet werden, handelt es sich um Sprays, die mit geeigneten wässrigen Trägermaterialien, beispielsweise gepufferten wässrigen isotonischen Lösungen, die geeignete Puffersalze und Lactose oder Mannit enthalten, hergestellt sind. Die Sprays können als Aerosole vorliegen und beispielsweise nicht-toxische Treibmittel enthalten; letztere können beispielsweise aus fluoriertem Methan oder Äthan bestehen, Präparate, die vaginal angewandt werden sollen, enthalten das aktive Prostaglandin in feinzerteilter Form, d.h. als Pulver, in Mischung mit einem inerten Streckmittel wie Lactose und werden durch Insufflation zugeführt. Diese Präparate können auch als Suppositorien oder anders geformt, z.B. als Ringtabletten, welche sich für eine intravaginale Anwendung eignen, vorliegen; in ihnen liegt der aktive Bestandteil, d.h. das Prostaglandin beispielBweise in einem Polysiloxanpolymer in Form eines Toroides vor, aus dem das aktive Material während einer vorherbestimmten Zeitspanne freigesetzt wird. Die Menge an aktiver Substanz in den verschiedenen Verabeichungsformen ist so eingestellt, daß dem zu behandelnden Patienten etwa 0,001 bis etwa 20 mg, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 20 mg aktive Substanz pro Kilograim Körpergewicnt zugeführt werden, wobei die exakte Menge von der erwünschten Raschheit, mit der der Erfolg eintreten sollw der Dauer oder der Stärke des Endergebnisses abhängt. Die Prostaglandinmenge in den verschiedenen Verqbreichungsformen (oral, njizierbar oder intravaginal) kann in Gewichtsprozent oder in epezifischen Mengen ausgedrückt werden. Diese prozentualen oder spezifischen Mengen ändern sich je nach dem Einsetzen und der Dauer der biologischen Wirkung, die bei Jeder Verabreichungsform verschieden sind. Eine sterile wässrige Suspension, die nach einer InJektion eine Dauerwirkung hervorrufen soll, kann beispielsweise bis zu fünfzig Gewichtsprozent aktive Substanz enthalten, wogegen eine sterile wässrige Lösung, die mit steriler Salzlösung verdüst und für eine Infusion bestimmt ist, nur etwa 0,00005% (0,5 mg in 1000 ml Infusionslösung entsprechend 0,01 mg/ kg Körpergewicht bei einer 50 kg schweren Frau) enthält. Andere Infusionslösungen können eine Dosis in einer Größenordnung von 0,001 mg/kg zuführen. Sterile wässrige Lösungen für eine direkte intravenöse Verabreichung, d.h. nicht für eine Infusion, die in Verdünnung mit physiologischer Kochsalzlösung erfolgt, enthält beispielsweise 5% Substanz oder mehr. Verabreichungformen, die sublingual oder intravaginal zugeführt werden, können bis zu 200 bzwO 500 mg enthalten, Weitere Verabreichungsformen des erfindungsgemäßen Präparates, z.B. ölige Präparate oder Trockenpräparate für Suspension und Lösung sind so angesetzt, daß die Dosen bei etwa 0,001 bis etwa 20 mg, vorzugsweise etwa 0,01 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht liegen.In the case of pharmaceutical preparations that are used nasally, it is sprays with suitable aqueous carrier materials, for example buffered aqueous isotonic solutions, the appropriate buffer salts and lactose or containing mannitol. The sprays can be in the form of aerosols and contain, for example, non-toxic propellants; the latter can for example made of fluorinated methane or ethane, preparations that are used vaginally should contain the active prostaglandin in finely divided form, i.e. as a powder, in mixture with an inert diluent such as lactose and are made by insufflation fed. These preparations can also be suppositories or otherwise shaped, e.g. in the form of ring tablets which are suitable for intravaginal use; in them lies the active component, i.e. the prostaglandin, for example in a polysiloxane polymer in the form of a toroid, from which the active material is released during a predetermined period of time. The amount of active Substance in the various forms of administration is adjusted so that treating patient about 0.001 to about 20 mg, preferably about 0.01 to about 20 mg of active substance per kilogram of body weight are supplied, with the exact Amount of the desired swiftness with which success should occur the Duration or strength of the end result depends. The amount of prostaglandin in the various forms of administration (oral, injectable or intravaginal) Percent by weight or expressed in specific amounts. This percentage or specific amounts vary depending on the onset and duration of the biological Effects that are different for each form of administration. A sterile aqueous Suspension, which is intended to produce a permanent effect after an injection, can, for example Contain up to fifty percent by weight active substance, whereas a sterile aqueous one Solution atomized with sterile saline and intended for infusion, only about 0.00005% (0.5 mg in 1000 ml infusion solution corresponding to 0.01 mg / kg body weight in a woman weighing 50 kg). Other infusion solutions may have one dose in the order of 0.001 mg / kg. Sterile aqueous solutions for a direct intravenous administration, i.e. not for an infusion that is diluted takes place with physiological saline solution, contains for example 5% substance or more. Administration forms that can be delivered sublingually or intravaginally contain up to 200 or 500 mg, further forms of administration of the invention Preparations, e.g. oily preparations or dry preparations for suspension and solution are set so that the doses are from about 0.001 to about 20 mg, preferably about 0.01 to about 20 mg / kg body weight.
Der Mechanismus der Wirkung des aktiven Bestandteiles der Präparate, doh. des Prostaglandins, bei der Regulierung des Reproduktionszyklus ist nicht genau bekannt, Jedoch erkennt man die Wirkung auf verschiedene Weise; so wird beispielsweise eine Regulierung der Menses oder Brunft erreicht, so daß die Länge des Zyklus einer vorherbestimmten Zeitspanne entspricht; eine Schwangerschaft wird verhindert, und zwar auch dann, wenn Ovulation und Befruchtung stattgefunden haben; schließlich ist ein luteolytisches Phänomen erkennbar, welches zu einer Regression der corporl lutea führt Diese Erscheirluríg endet in der Anöstrusphase.The mechanism of action of the active ingredient of the preparations, doh. of prostaglandin, in regulating the reproductive cycle is not accurate known, however, one recognizes the effect in different ways; for example A regulation of the menses or rut is achieved so that the length of the cycle is one corresponds to a predetermined period of time; pregnancy is prevented, and even if ovulation and fertilization have taken place; in the end a luteolytic phenomenon is recognizable, which leads to a regression of the corporl lutea leads This Erscheirluríg ends in the anöstrus phase.
Der Wirkungsmechanismus der Prostaglandine bei den behandelten weiblichen Wesen kann nur vermutet werden, obwohl gewisse Versuchsergebnisse darauf hinweisen, daß ein luteotytischer Mechanismus und ein Abbau des corpus luteum eine Rolle spielen. Ein pharmazeutisches Präparat wird hergestellt, indem man PGF2 in physiologischer Salzlösung in einer Konzentration von 125 Mikrogramm pro Milliliter auflöst und die Lösung mit Bicarbonat-Puffer auf einen pH-Wert zwischen 5 und 7 einstellt. Ratten (200 bis 300 g) mit einem normalen Zyklus werden für die Versuche vorbereitet, indem man in den rechten Uteruszipfel einen Dauerkatheter einsetzt (vgl. Weeks and Davis, J. Ap-.l. Physiol. 19, 540, 1964)o Beim dritten normalen Proestrus, d.h. der der Hitze voraufgehenden Zeitspanne, wird durch vaginale Stimulation mit einer elektrischen Sonde eine Pseudoschwangerschaft hervorgerufen. Zur Bestätigung der Pseudoschwangerschaft werden Vaginalabstriche abgenommen.The mechanism of action of prostaglandins in the treated female Essence can only be assumed, although certain experimental results indicate that a luteotic mechanism and a breakdown of the corpus luteum play a role. A pharmaceutical preparation is made by converting PGF2 into physiological Saline solution dissolves and at a concentration of 125 micrograms per milliliter adjust the solution to a pH value between 5 and 7 with bicarbonate buffer. Rats (200 to 300 g) with a normal cycle are prepared for the experiments by an indwelling catheter is inserted into the right end of the uterus (see Weeks and Davis, J. Ap-.l. Physiol. 19, 540, 1964) o With the third normal proestrus, i.e. that of the Heat preceding the period of time, is induced by vaginal stimulation with an electrical Probe produced a pseudopregnancy. To confirm the pseudopregnancy vaginal swabs are taken.
Am Morgen des 5. Tages der Pseudoschwangerschaft wird das PGF2a enthaltende
pharmazeutische Präparat der Ratte in einer Menge von 2,06 ml/Tag (t mg PGF2a pro
Kilogramm Körpergewicht pro Tag) durch Infusion zugeführt. Die Infusionen mit dem
PGF 2α-Präparat und einer entsprechend zusammengesetzten Salz-Kontroll-Lösung
werden 48 Stunden fortgesetzt; nach dieser Zeit werden die Tiere getötet; die Ovarien
werden entnommen und in 1 ml 2,5%iger NaOH-Lösungen gelegt, so daß der Gehalt an
Progesteron und 20α-OH-Progesteron bestimmt werden kann. Die Daten und Ergebnisse
dieser beiden Versuche sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle
I Einfluss einer PGF2α-Infusion auf die Konzentration an Progesteron und 20αOH-Progesteron
in den Ovarien von pseudoschwangeren Ratten
Die Wirkung bei der Kontrolle des Reproduktionszyklus macht sich beispielsweise dadurch selbst bemerkbar, daß trotz Ovulation und natürlicher Berührung mit männlichen Samen keine Schwangerschaft eintritt. Das Fehlen, die Reduktion und die Resorption von Implantationstellen bei Tieren ist weiterhin ein Beweis für die Wirkung der Mittel bei der Kontrolle des Reproduktionszyklus. Ein weiterer Beweis liegt in der Ausstoßung eines Embryos oder Fötus. Bei Tieren, beispielsweise Hunden oder Katzen, ist ein solcher Abort häufig erwünscht, z.B. The effect in controlling the reproductive cycle makes itself felt for example noticeable by the fact that despite ovulation and natural touch pregnancy does not occur with male semen. The absence, the reduction and resorption from implantation sites in animals continues to be evidence of that Effect of funds in controlling the reproductive cycle. Another proof lies in the expulsion of an embryo or fetus. In animals such as dogs or cats, such abortion is often desirable, e.g.
im Falle ungeeigneter oder unbekannter Deckung. Im ersten Drittel oder, in einigen Fällen, in einem längeren Zeitraum der Tragezeit bei Tieren wie Hunden und Katzen tritt tatsächlich ein Abort ein. Bei einer Behandlung mit den erfindungsgemäßen Präparaten tritt eine frühere Resorption ein. Beim Menschen ist in den ersten 16 Wochen der Tragezeit eine medizinischer Abort durch Ausstoßung das Embryo oder Fötus gesetzlich erlaubt und - nach allgemeiner Ansicht - gesundheitlich unschädlich; das gilt insbesondere etwa zum Zeitpunkt der 10.in the case of unsuitable or unknown coverage. In the first third or, in some cases, prolonged gestation periods in animals such as Dogs and cats do indeed have an abortion. During treatment with the Preparations according to the invention are absorbed earlier. With humans it is a medical abortion by expulsion in the first 16 weeks of gestation the embryo or fetus is legally permitted and - according to general opinion - health-related harmless; this applies in particular around the time of the 10th
Woche nach dem Ausbleiben der erwarteten Menstruation, was etwa 12 Wochen Tragezeit entspricht. Ein solcher, gesetzlich erlaubter medizinischer Abort ist mit Hilfe der erfindungsgemäßen Präparate im allgemeinen ohne chirurgischen Eingriff möglich, obwohl ein solcher als Zusätzliche Maßnahme nicht unbedingt kontra-indiziert sein muß. Bei Tieren, beispielweise Hunden und Katzen, ist die Zeit, während welcher eine medisinische Entfernung (Abort) durchgeführt werden kann, ton den Arten abhängig. Hunde haben beispielsweise eine Tragezeit von etwa 63 Tagen, so daß im Falle einer ungeeigneten oder unbekannten Deckung ein medizinischer Abort mit Hilfe der erfindungsgemäßen Präparate während etwa des ersten Drittels der Tragezeit herbeigeftihrt werden kann. In entsprechender Weise kann bei anderen Arten vorgegangen werden.Week after the expected menstruation, which is about 12 Weeks of wearing time. Such a legal medical abortion is generally without surgical use of the preparations according to the invention Intervention possible, although such an additional measure is not necessarily contraindicated have to be. In the case of animals, e.g. dogs and cats, the time is during which medical removal (abortion) can be carried out, depending on the species. Dogs, for example, have a gestation period of about 63 days, so in the case of one unsuitable or unknown coverage of a medical abortion with the aid of the invention Preparations can be brought about during about the first third of the wearing time. In a corresponding way can be used for other types.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.
Beispiel 1 Pharmazeutisches Präparat für die intravenöse Infusion.Example 1 Pharmaceutical preparation for intravenous infusion.
PGF2a vird in eine sterile Salzlösung mit einer Konzentration von 0,5 mg/ml übergeführt und weiblichen Ratten durch Infusion zugeführt. Man verwendet Ratten der Rasse Spartan Sprague-Dawley. Die Männchen waren in der Deckung erfahren und die Weibchen ( 225 bis 275 g Körpergewocht) wiesen typische vaglnale östrische Zyklen auf. In der der Brunft (Hitze) voraufgehenden Zeitspanne (rroöstrus) wurden Dauerkanülen in die rechte Herzkammer eingesetzt. Nach dem Einsetzen wurden täglich Vaginal-Abstriche abgenommen, um sicher zu sein, daß der normale Zyklus aufrechterhalten blieb. Die erste Infusion von PGF2a (3,2 mg/kg/Tag in Salzlösung) beginnt um 4,00 Uhr a Nachmittages vor der Deckung; sie wird 6 weitere Tage fortgesetzt. Der Beginn der Infusion wurde später so modifiziert, daß er am Morgen nach der Deckung begann, und zwar wegen der nachteiligen Nebenwirkungen beim Deckungsverhalten der Partner infolge der durch die Infusionsaurüstung hervorgerufenen Umgebung. Der Tag, an dem sich Spermien in der Vagina fanden, wurde als Tag 1 angesehen; zu diesem Zeitpunkt werden die Männchen von den Weibchen entfernt.PGF2a is placed in a sterile saline solution at a concentration of 0.5 mg / ml transferred and infused into female rats. One uses Rats of the Spartan Sprague-Dawley breed. The males were experienced in covering and the females (225 to 275 g body weight) had typical vaginal estrous Cycles on. In the period preceding the rut (heat) (rroöstrus) were Permanent cannulas inserted into the right ventricle. After the onset were daily Vaginal swabs taken to be sure the normal cycle is being maintained stayed. The first infusion of PGF2a (3.2 mg / kg / day in saline) starts at 4.00 O'clock in the afternoon before covering; it will continue for 6 more days. The beginning the infusion was later modified to start the morning after covering, because of the disadvantageous side effects of the partners' cover behavior as a result of the environment created by the infusion equipment. The day on which sperm found in the vagina was considered day 1; at this time the males are removed from the females.
Am achten Tag wird unter Äther-Anästhesie mit Hilfe eines Unterleibs-Mittelschnittes eine Laparotomie durchgeführt.On the eighth day it is performed under ether anesthesia with the help of a middle incision in the abdomen performed a laparotomy.
Die Uteri werden auf Anzahl, Größe und Verteilung der Implantationen untersucht, wobei dafür Sorge getragen wird, daß die Geburtswege so wenig wie möglich berührt werden. Die Einschnitte werden mit chirurgischer Seide verschlossen, worauf die Tiere in ihre ursprünglichen Käfige zurückgebracht werden. Am 18. Tag werden die Weibchen in Wurfkäfige gebracht.The uteri are based on the number, size, and distribution of the implantations examined, taking care that the birth canals as little as possible be touched. The incisions are closed with surgical silk, whereupon the animals are returned to their original cages. Be on the 18th day the females placed in whelping cages.
Bei der Geburt oder am 23. Tag werden die Tiere getötet und der Zahl nach die Zahl und der Zustand der Jungen werden untersucht.At birth or on the 23rd day, the animals are killed and the Number after number and condition of the boys are examined.
Ergebnisse: Nur sechs von acht Ratten, die Infusionen mit der Salzlösung erhalten haben, wurden trächtig. Diese Tiere wiesen am 8. Tag durchschnittlich 11,7 Implantationsstellen auf und entwickelten 7,8 Arten.Results: Only six out of eight rats received the saline infusions got pregnant. These animals had an average of 11.7 on day 8 Implantation sites on and developed 7.8 species.
Drei der elf mit PGF2a behandelten Ratten empfingen. Die Implantationsstellen sind bei einer dieser drei Ratten am 8.Three of the eleven rats treated with PGF2a received. The implantation sites are in one of these three rats on 8.
Tag kaum feststellbar; bei der Autopsie am 23. Tag ist kein An-zeichen für eine Schwangerschaft zu erkennen. Bei den übrigen beiden Tieren haben die Implantationen normale Größe, lie-* gen am unteren Ende des durchschnittlichen Bereiches und befinden sich bei einer Ratte vorwiegend in der vorderen Hälfte des Uteruszipfels bzw. Uterushornes. Fünf Töten erscheinen bei der Gesamt inspektion normal.Day hardly detectable; at the autopsy on the 23rd day there was no sign to detect pregnancy. The other two animals have implants normal size, are at the lower end of the average range and are located in a rat predominantly in the anterior half of the uterine lobe or uterine horn. Five kills appear normal on general inspection.
Beispiel 2 Pharmazeutisches Präparat für die subkutane Verabreichung Prostaglandin (PGF 2α) wird zu einer sterilen Salzlösung mit einer Konzentration von 0,8 mg/ml verarbeitet und weiblichen Ratten subkutan verabreicht. Es werden wiierum Ratten derselben Rasse und mit denselben Eigenschaften wie in Beispiel 1 beschrieben verwendet. Die Männchen werden mit den Weibchen während der der Brunft voraufgehenden Zeitspanne (Proöstrus) eine Nacht lang zusammengesperrt. Am folgenden Norgen wurden die Weibchen auf Vaginalpfropfen und die Anwesenheit von Spermien untersucht. Tiere mit Spermien in der Vagina werden als Versuchstiere verwendet, wobei der Tag der Beststellung der Spermien als Tag 1 betrachtet wird.Example 2 Pharmaceutical preparation for subcutaneous administration Prostaglandin (PGF 2α) is made into a sterile saline solution at a concentration of 0.8 mg / ml and administered subcutaneously to female rats. It will like rats of the same breed and with the same properties as in example 1 used as described. The males become with the females during the rut the preceding period of time (Proestrus) locked up for one night. The following Norgen were the females on vaginal plugs and the presence of sperm examined. Animals with sperm in the vagina are used as test animals, The day of the sperm identification is considered to be day 1.
A. 3,2 mg/kg PGF 2α werden täglich in zwei gleichmäßig unterteilten Dosen subkutan injiziert. Am 8. Tag werden die Tiere getötet; die Zahl und die Größe der Implantationen werden festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Tabelle 2 Wirkung von subkutan injiziertem PGF2α Behandlung Dosis Tage mit Gesamtdosis, mg Zahl d. Ratten durchschn. Zahl (b.i.d.) Injektion Zahl der Ratten mit Implanten der Implante Physiolog.A. 3.2 mg / kg PGF 2α are divided equally into two daily Doses injected subcutaneously. The animals are killed on the 8th day; the number and the size of the implantations are noted. The results are shown in Table 2. Tabel 2 Effect of subcutaneously injected PGF2α treatment dose days with total dose, mg number d. Rats avg. Number (b.i.d.) Injection Number of rats with implants the Implante Physiolog.
Salzlsg. 0,5 cm³ Tag 1-7 0,0 (5) 4 11,2 PGF2α 0,4 mg/0,5 cm³ Tag 1-7 5,6 (5) 0 -" " Tag 3-7 4,0 (4) 0 -" " Tag 5-7 2,4 (4) 1 13 " " Tag 6-7 1,6 (4) 3 14 " " Tag 6 0,8 (2) 2 8 " " Tag 7 0,8 (2) 2 14,5 " " Tag 1-7 5,6 (3) 0 -" " Tag 1-5 4,0 (4) 2 11,5 " " Tag 1-3 2,4 (4) 4 13 " " Tag 2-4 2,4 (4) 3 7,6 " " Tag 3 0,8 (2) 2 8,5 " " Tag 2 0,8 (1) 1 12 B. Den Weibchen werden an den Tagen 4, 5 und 6 entweder 0,1 mg, 0,2 mg, 0,4 mg oder 0,8 mg PGF2oc pro Tag subkutan, b.i.d., injiziert. Am 15. Tag werden die Ratten getötet. Anschließend werden Anzahl, Größe und Verteilung der Implantationen festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 enthalten.Salt solution 0.5 cc day 1-7 0.0 (5) 4 11.2 PGF2α 0.4 mg / 0.5 cc Day 1-7 5.6 (5) 0 - "" Day 3-7 4.0 (4) 0 - "" Day 5-7 2.4 (4) 1 13 "" Day 6-7 1.6 (4) 3 14 "" Day 6 0.8 (2) 2 8 "" Day 7 0.8 (2) 2 14.5 "" Day 1-7 5.6 (3) 0 - " "Day 1-5 4.0 (4) 2 11.5" "Day 1-3 2.4 (4) 4 13" "Day 2-4 2.4 (4) 3 7.6" " Day 3 0.8 (2) 2 8.5 "" Day 2 0.8 (1) 1 12 B. Become the females on days 4, 5 and 6 either 0.1 mg, 0.2 mg, 0.4 mg or 0.8 mg PGF2oc per day injected subcutaneously, b.i.d. The rats are sacrificed on the 15th day. Afterward the number, size and distribution of the implantations are determined. The results are included in Table 3.
Tabelle 3 Einfluß von PGF 2α bei subkutaner Injektion an den Tagen 4, 5 und 6 Behandlung Dosis Gesamtdosis, mg Tag 15 (b.i.d.) Zahl der Ratten Zahl d.Rat- durchschnten mit Im- Zahl der planten Implante Physiolog. 3 0,0 (3) Salzlsg. 0,5 cm 0,0 (3) 3 12,7 PGF 2α 0,05 mg °,3 (3) - 2 10,5 2 0,1 mg 0,6 (3) 2 10,0 " 0,2 mg 1,2 (3) 2 5,0 " 0,4 mg 2,4 (3) 0 Beispiel 3 Pharmazeutisches Präparat für die subkutane Verabreichung PGF 2α wird zu einer sterilen physiologischen Salzlösung mit einer Konzentration von 10 mg/ml verarbeitet und weiblichen Ratten subkutan verabreicht. Table 3 Influence of PGF 2α after subcutaneous injection on the Days 4, 5 and 6 Treatment Dose Total Dose, mg Day 15 (b.i.d.) Number of rats Number of the council - average with Im - number of the planned Implante Physiolog. 3 0.0 (3) Salt solution 0.5 cm 0.0 (3) 3 12.7 PGF 2α 0.05 mg °, 3 (3) - 2 10.5 2 0.1 mg 0.6 (3) 2 10.0 "0.2 mg 1.2 (3) 2 5.0" 0.4 mg 2.4 (3) 0 Example 3 Pharmaceutical Preparation for subcutaneous administration PGF 2α becomes a sterile physiological Saline solution at a concentration of 10 mg / ml processed and female rats administered subcutaneously.
Für die Versuche wurden geschlechtsreife jungfräuliche holländische Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 1,5 kg verwendet.Sexually mature virgin Dutch were used for the experiments Rabbits weighing approximately 1.5 kg were used.
Jedes der 10 weiblichen Tiere wurde zweimal von zwei verschiedenen erprobten Menschen gedeckt; der Tag, an dem Spermien in der Vagina gefunden wurden, wurde als Tag 1 bezeichnet. Am 4. Tag wurde mit subkutanen Injektionen begonne, wobei die gedeckten Tiere in fUnf Gruppen eingeteilt wurden.Each of the 10 females was treated twice by two different proven people covered; the day sperm was found in the vagina, was designated as day 1. Subcutaneous injections were started on the 4th day, the mated animals were divided into five groups.
In Gruppe I erhielt jedes Kaninchen 2 subkutane Injektionen pro Tag, so daß sich eine tägliche Gesamtdosis an 2GF2a von 5 mg/kg/Tag ergab. In Gruppe II erhielt jedes der fünf gedeckten weiblichen Kaninchen 2 tägliche subkutane Injektionen von 0,5 ml physiologischer Salzlösung, Die Injektionen wurden 5 Tage lang täglich gegeben; am 12.Tag wurden die Tiere getötet und der Autopsie unterworfen. Bei keinem der Kaninchen, denen das PGF 2α-Präparat injiziert worden war, wurden Implantationsstellen bei der Autopsie gefunden.In Group I, each rabbit received 2 subcutaneous injections per day, so that the total daily dose of 2GF2a was 5 mg / kg / day. In a group II, each of the five mated female rabbits received 2 daily subcutaneous injections of 0.5 ml of physiological saline, the injections were made daily for 5 days given; on day 12 the animals were sacrificed and subjected to autopsy. With none the rabbits injected with the PGF 2α preparation became implantation sites found at autopsy.
In der anderen Gruppe der nur mit Salzlösung behandelten Kontrolltiere wiesen 4 der Kaninchen Implantationsstellen auf, wobei die Zahl der Implante 8, 5, 8 bzw. 8 betrug. Das fünfte Tier dieser Gruppe wies keine Implantationsstellen auf, Beispiel 4 Suppositorien für die intravaginale Verabreichung PGF2a wird mit einer Suppositorienmasse verarbeitet, welche aus 2 Gewichtsteilen Polyäthylenglykol 6000 und einem Gewichtsteil Polyäthylenglykol 1500 besteht. Die Suppositorienmasse wird zu kleinen Preßlingen mit einem Volumen von etwa 1 ml verarbeitet. Die Suppositorien enthalten jeweils 8wg an PGF 2α-Prostaglandin.In the other group of saline-only control animals had 4 of the rabbits implantation sites, the number of implants being 8, 5, 8 and 8 respectively. The fifth animal in this group had no implantation sites on, Example 4 suppositories for intravaginal administration PGF2a is made with processed a suppository mass, which consists of 2 parts by weight of polyethylene glycol 6000 and one part by weight of polyethylene glycol 1500 consists. The suppository mass is processed into small pellets with a volume of about 1 ml. The suppositories each contain 8wg of PGF 2α-prostaglandin.
Zehn weibliche Kaninchen wurden je zweimal mit zwei verschiedenen erprobten Menschen gedeckt; der Tag, an dem die Spermien in der Vagina gefunden wurden, wurde als Tag 1 bezeichnet.Ten female rabbits were each given twice with two different ones proven people covered; the day the sperm was found in the vagina was designated as day 1.
Jedes Kaninchen wurde einmal an den Tagen 4, 5, 6, 7 und 8, insgesamt 5 Tage, behandelt. Da die einzelnen Kaninchen ein Gewicht von 1,6 kg aufwiesen, lag die Dosis an Prostaglandin für die mit dem Medikament behandelten Tiere bei 5 mg/kg/Tag.Each rabbit was tested once on days 4, 5, 6, 7, and 8, in total 5 days, treated. Since the individual rabbits weighed 1.6 kg, was the dose of prostaglandin for the animals treated with the drug 5 mg / kg / day.
Bei keinem der fünf mit Prostaglandin behandelten Kaninchen wurden bei der Autopsie am 12.Tag Implantationsstellen gefunden.None of the five prostaglandin-treated rabbits were implantation sites found at autopsy on day 12.
Bei jedem der fünf Kontrollkaninchen, die nur mit Salzlösung behandelt worden waren, wurden Implantationsstellen gefunden, deren durchschnittliche Zahl bei 6, 5, 5, 7 bzw. 9 lagen.In each of the five control rabbits exposed to saline only treated implantation sites were found, their average number at 6, 5, 5, 7 and 9 respectively.
Beispiel 5 Wässrige Lösung Geschlechtsreife weibliche Rhesusaffen (5-6 kg) wurden auf natürliche Weise gedeckt, und zwar zu einer Zeit und ausreichend lange, so daß auf Grund des Reproduktionszyklus die Aussichten für eine Empfängnis als maximal gelten konnten, Der Tag der Ovulation wurde bestimmt, indem man die peripheren Progestinwerte im Blut verfolgte; die Ovulation wurde durch Laparotomie nachgeprüft. Prostaglandin B2a (PGF2a) wurde in Athanol gelöst, so daß sich eine Lösung von 25 mg/ml ergab; diese wurde mit einem sterilen wässrigen Methylcellulose-Vehikel (0,25%) auf 15 mg/ml verdünnt. Dieses Prostaglandinpräparat wurde mit 30 mg pro Tag fünf Tage lang subkutan injiziert. Mit der Injektion wurde am 7.Tag nach dem angenommenen Tag der Ovulation bei einem Tier, dem Weibchen Nr. 16-M begonnen Die anderen 3 Versuchstiere erhielten Injektionen am 11. bis 15. Tag nach der Ovulation. Die peripheren Plasma-Progestinwerte wurden während des Verlaufes des Zyklus mit dem Zeitpunkt der Injektion bestimmt.Example 5 Aqueous Solution Sexually Mature Female Rhesus Monkeys (5-6 kg) were mated naturally, at one time and sufficiently long, so that due to the reproductive cycle the prospects for conception could be considered maximum, the day of ovulation was determined by looking at the tracked peripheral blood progestin levels; the ovulation was done by laparotomy verified. Prostaglandin B2a (PGF2a) was dissolved in ethanol so that a Gave a solution of 25 mg / ml; this was done with a sterile aqueous methyl cellulose vehicle (0.25%) diluted to 15 mg / ml. This prostaglandin preparation was 30 mg per Injected subcutaneously for five days. The injection was started on the 7th day after assumed day of ovulation in an animal, the female No. 16-M started The other 3 test animals received injections on the 11th to 15th day after ovulation. The peripheral plasma progestin levels were measured during the course of the cycle the time of injection determined.
Eine Trächtigkeit wurde durch rektale Palpation (Bestimmung der Vergrößerung des Uterus) diagnostiziert. Alle Versuchetiere wurden auf systemische Anzeichen einer Toxizität der Medikamente während des ganzen Tierlaufes des Versuches beobachtet.Gestation was confirmed by rectal palpation (determination of magnification of the uterus). All test animals were checked for systemic signs toxicity of the drugs was observed during the entire animal run of the experiment.
Die peripheren Blutprogestinwerte sinken bei Beginn der Prostaglandin-Injektion am 7.Tag nicht vollständig ab. Jedoch fallen die Progestinwerte schlagartig bis auf nicht feststellbare Spuren bei den 3 Versuchstieren, bei denen die Injizierung des Medikamentes am 11.Tag begonnen wurde0 An diesen Abfall der Progestinwerte schließt sich das Einsetzen der Menses am 2., 3. und 4. Tag der Injektion an. Bei einem der vier Versuchstiere, Nr. 2-M, wurde am 40. Tag nach dem Decken eine Trächtigkeit festgestellt. Eine voraufgehende Kontrolle der Fruchtbarkeit und eine bestätigte Schwangerschaft bei einem gleichieitigen Kontrolltier sind ein Beweis dafür, daß eine gewollte Deckung unter den Bedingungen des Versuches zu einer 75 - 80%igen Fruchtbarkeitsrate führt Bei dem Versuch konnten keine systemischen Anzeichen einer Toxizität der Medikamente bei irgendeinem der Tiere festgestellt werden. Es wurde nur eine leichte Gewebenekrose an einigen Injektionsstellen und eine allgemeine Verhärtung der Haut im lokalen Bereich der Injektion beobachtet.The peripheral blood progestin levels decrease when the prostaglandin injection is started not completely on the 7th day. However, the progestin levels drop suddenly for undetectable traces in the 3 test animals in which the injection of the drug was started on the 11th day0 This drop in progestin levels closes the onset of the menses on the 2nd, 3rd and 4th day of the injection. At one of the four experimental animals, No. 2-M, became pregnant on day 40 after mating established. A preliminary fertility check and a confirmed pregnancy in an identical control animal is evidence for a desired coverage under the conditions of the experiment to a 75 - 80% fertility rate results The trial did not show any systemic signs toxicity of the drugs in any of the animals. It there was only slight tissue necrosis at some injection sites and one general Hardening of the skin observed in the local area of the injection.
Beispiel 6 Sterile wässrige Suspension Es wurde ein steriles Vehikel hergestellt, welches je Milliliter 30 mg Polyäthylenglykol 400 U.S.P. und 2,9 mg eines Konservierungsmittels enthielt. Die Sterilisation wurde erreicht, indem man durch ein steriles Klärfilter filtrierte.Example 6 Sterile Aqueous Suspension It became a sterile vehicle made, which per milliliter 30 mg of polyethylene glycol 400 U.S.P. and 2.9 mg contained a preservative. Sterilization was achieved by filtered through a sterile clarifying filter.
Danach wurden 2,2 l einer Suspension hergestellt, die je ml 400 mg PGF1-Acetat enthielt.Thereafter, 2.2 l of a suspension were prepared, each ml of 400 mg PGF1 acetate contained.
je ml Gesamt steriles PGF1-Ace tat, feinstzerteilt 400 mg 898 g steriles Vehikel 1496 g Das sterile Acetat wird zu etwa 95% des erforderlichen Vehikels gegeben, bis eine glatte Suspension vorliegt. Anschließend wird der Rest des sterilen Vehikels zugesetzt und gut eingemischt. Man leitet danach durch einen sterilen Mischer und fängt in einem sterilen Behälter auf. Verabreicht man einem ovulierenden weiblichen menschlichen Wesen während der Fruchtbarkeitsperiode einen Tag nach dem Koitus 1 ml dieses Präparates durch intramuskuläre Injektion, so tritt die BIenses zur gewöhnlichen Zeit ein. per ml of total sterile PGF1-Ace tat, finely divided 400 mg 898 g of sterile Vehicle 1496 g The sterile acetate is added to approximately 95% of the required vehicle, until a smooth suspension is obtained. Then use the rest of the sterile vehicle added and mixed in well. It is then passed through a sterile mixer and catches in a sterile container. Administered to an ovulating female human beings during the fertile period one day after coitus 1 ml of this preparation by intramuscular injection, the BIenses becomes the usual Time a.
Ans teile des Acetates können auch das Butyrat, Propionat oder ein entsprechendes Acylat oder die Methyl- oder ethylester oder ähnliche Ester des PGF 1α mit entsprechenden Ergebnissen verwendet werden.Part of the acetate can also contain butyrate, propionate or a corresponding acylate or the methyl or ethyl esters or similar esters of PGF 1α can be used with corresponding results.
Beispiel 7 Sterile wässrige Lösung Man stellt eine sterile wässrige Lösung für die intravenöse Infusion aus folgenden Bestandteilen her, und zwar so, daß ein Milliliter der Lösung 25 mg des Natriumsalzes von PGF3a enthält.Example 7 Sterile Aqueous Solution A sterile aqueous solution is prepared Solution for intravenous infusion from the following ingredients, as follows: that one milliliter of the solution contains 25 mg of the sodium salt of PGF3a.
Natrium-PGF 3α 25 g Lactose, wasserhaltig 50 g Natriumbiphosphat, wasserfrei 1,6 g Natriumphosphat, getrocknet 17,5 g Wasser zur InJektion ad 1000 ml 1 ml dieser Lösung wird ovulierenden menschlichen weiblichen Wesen nach einem Geschlechtsverkehr während der fruchtbaren Periode des Zyklus durch intravenöse Infusion verabreicht. Sodium PGF 3α 25 g lactose, water-containing 50 g sodium biphosphate, anhydrous 1.6 g sodium phosphate, dried 17.5 g water for injection ad 1000 ml 1 ml of this solution will ovulate human females after one Sexual intercourse during the fertile period of the cycle by intravenous Infusion given.
Die Infusion wird zwei Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Menstruation vorgenommen. Einen Tag vor dem erwarteten Einsetzen der Menstruation kann die Infusion wiederholt werden0 Geringere Mengen des aktiven Bestandteiles können verwendet werden, wenn die Infusionen an 3 oder 4 oder mehreren Tagen gegeben werden0 Im Anschluß an die Infusionen tritt die Menstruation zum gewöhnliohen Zeitpunkt im Zyklus auf.The infusion is given two days before the expected onset of menstruation performed. The infusion can be given one day before the expected onset of menstruation be repeated 0 Smaller amounts of the active ingredient can be used, if the infusions are given on 3 or 4 or more days0 Afterwards After the infusions, menstruation occurs at the usual point in the cycle.
Beispiel 8 Intravaginale Suppositorien Intravaginal-Suppositorien werden hergestellt, und zwar so, daß jedes Suppositorium 250 mg Prostaglandin, PGF 2α, enthält.Example 8 Intravaginal Suppositories Intravaginal Suppositories are made in such a way that each suppository contains 250 mg of prostaglandin, PGF 2α.
1000 Suppositorien wurden,hergestellt, indem man eine Mischung folgender Bestandteile zusammenschmolz : PGP2a, feinstzerteilt 250 g Polyäthylenglykol 6000 650 g Lactose 100 g Wird von einem ovulierenden menschlichen weiblichen Wesen beginnend am 2. Tag nach der Ovulation täglich Je ein Suppositorium intravaginal eingeführt, so tritt die Menses am 28. Tag eines normalen 28tägigen Menstruationszyklus ein.1000 suppositories were prepared by making a mixture of the following Components melted together: PGP2a, finely divided 250 g polyethylene glycol 6000 650 g lactose 100 g Is starting from an ovulating human female on the 2nd day after ovulation, one suppository introduced intravaginally each day, so the menses occurs on the 28th day of a normal 28-day menstrual cycle.
Beispiel 9 Intravaginal-Tablette Eine Intravaginal-Tablette in Form eines Ankerringes wird so hergestellt, daß in ihr 700 mg Dihydro-PGF1 dispergiert sind0 Das den aktiven Besttndteil bildende Prostaglandin wird in einem vulkanisierbaren Polysiloxanpolymer dispergiert, welches anschließend zu einer Tablette in Ringankerform, die sich in die Vagina einsetzen läßt, verformt wird. Die Ringankertablette wird nach der Ovulation in die Vagina eingesetzt und setzt dort den aktiven Bestandteil frei, durch dessen Wirkung die Menstruation zum gewöhnlichen Zeitpunkt des Zyklus eintritt, Die Tablette wird dann entfernt. Entsprechende Ergebnisse lassen sich erzielen, wenn eine Tablette in Form eines geschlossenen Ringes verwendet wird, die mit dem Prostaglandin beschichtet ist.Example 9 Intravaginal Tablet An intravaginal tablet in the form An anchor ring is produced in such a way that 700 mg of dihydro-PGF1 are dispersed in it are0 The prostaglandin, which is the active ingredient, is contained in a vulcanizable Polysiloxane polymer dispersed, which is then formed into a tablet in the form of a ring anchor, which can be inserted into the vagina, is deformed. The ring anchor tablet will inserted into the vagina after ovulation and places the active ingredient there free, by its action menstruation at the usual time of the cycle occurs, the tablet is then removed. Corresponding results can be achieve when a tablet in the form of a closed ring is used, which is coated with the prostaglandin.
Beispiel 10 Tabletten für die sublinguale Verabreichung 1000 Tabletten, von denen jede 50 mg aktive Substanz enthält, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt: PGP2a, feinstzerteilt 50 g Polyäthylenglykol 4000, 150 g gepulvert Polyäthylenglykol 6000, 75 g gepulvert Die Bestandteile werden gut vermischt und in Tabletten mit geeigneten Gewicht verpreßt. Zum Zeitpunkt der Ovulation verwendet ein weibliches menschliches Wesen eine Tablette unter der Zunge und danach täglich je eine Tablette bis zum Eintreten der Menses zum gewöhnlichen Zeitpunkt des Zyklus0 Beispiel 11 Sterile wässrige Lösung Eine sterile wässrige Lösung, von der 1 ml 50 mg PGF 3α enthält, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt: PGF3a 50 g Sithanol 300 ml Wasser zur Injektion ad 1000 ml Das PGS3a wird in dem Äthanol gelöst und dann sorgfältig mit sterilem Wasser zur Injektion verdünnt. Anschließend wird die gesamte Lösung durch steriles Filtrieren sterilisiert. Ein Milliliter dieser Lösung wird einer ovulierenden Hündin am 10. und 15. Tag nach der Deckung durch einen bekannten fruchtbaren Rüden intravenös injiziert; so wird erreicht, daß die Läufigkeit in gewöhnlicher Weise vorübergeht und daß eine Schwangerschaft der Hündin vermieden wird.Example 10 tablets for sublingual administration 1000 tablets, each of which contains 50 mg of active substance, were made up of the following Components manufactured: PGP2a, finely divided 50 g polyethylene glycol 4000, 150 g powdered polyethylene glycol 6000, 75 g powdered The ingredients are mixed well and compressed into tablets of suitable weight. Used at the time of ovulation a female human being one tablet under the tongue and then daily One tablet each until the onset of the menses at the usual time of cycle 0 Example 11 Sterile Aqueous Solution A sterile aqueous solution of which 1 ml 50 mg PGF 3α contains, was prepared from the following ingredients: PGF3a 50 g sithanol 300 ml water for injection ad 1000 ml The PGS3a is in the ethanol dissolved and then carefully diluted with sterile water for injection. Afterward the entire solution is sterilized by sterile filtration. One milliliter of this Solution is given to an ovulating bitch on the 10th and 15th days after mating injected intravenously into a known fertile male dog; so it is achieved that the Heat passes in the usual way and that the bitch becomes pregnant is avoided.
Beispiel 12 Lösung für die subkutane Verabreichung PGS2a wird mit einer sterilen wässrigen physiologischen Salzlösung (0,9%) so vereinigt, daß sich eine Konzentration von 5-mg/ml ergibt; die so hergestellte Lösung wird zur subkutanen Injektion bei einer ovulierenden Frau etwa in der neunten Woche der Tragezeit verwendet. Es wurden 2 ml, die eine Gesamtdosis an aktivem Prostaglandin von 10 mg enthielten, injiziert.Example 12 Solution for subcutaneous administration PGS2a is made with a sterile aqueous physiological saline solution (0.9%) combined so that gives a concentration of 5 mg / ml; the solution thus prepared becomes subcutaneous injection used in an ovulating woman around the ninth week of wearing. It were 2 ml, which contained a total dose of active prostaglandin of 10 mg, injected.
Etwa 8 Stunden nach der Injektion war die Schwangerschaft erfolgreich unterbrochen.The pregnancy was successful about 8 hours after the injection interrupted.
Bei einer weiteren Patientin wurde die racemische Form vom PGF, etwa in der zehnten Woche der Tragezeit in einer Dosis von 15 mg verwendet, Es wurden vergleichbare Ergebnisse erzielt.Another patient had the racemic form of PGF, say used in the tenth week of the gestation period at a dose of 15 mg, It were achieved comparable results.
Beispiel 13 Die sterile physiologische Salzlösung von Beispiel 13 wird einer schwangeren Frau in etwa der sechzehnten Woche der Tragezeit verabreicht. Eine Dosis von 2 ml, entsprechend einer esamtdosis von 10 mg, wird subkutan injiziert. Etwa 16 Stunden nach der Injektion kommt es zu einem Abort und damit zu einer Unterbrechung der Schwangerschaft.Example 13 The sterile physiological saline solution of Example 13 is given to a pregnant woman around the sixteenth week of gestation. A dose of 2 ml, corresponding to a total dose of 10 mg, is injected subcutaneously. About 16 hours after the injection there is an abortion and thus an interruption pregnancy.
Beispiel 14 50 mg PGE2 werden in 5 ml hthanol gelöst, X,5 ml dieser Lösung werden mit steriler Salzlösung (etwa 0,9 % NaCl) auf 2500 ml verdünnt, so daß die fertige Lösung 2 Mikrogramm pro ml enthielt Eine schwangere Frau erhielt in etwa der fünfzehnten Woche der Trage zeigt eine intravenöse Infusion mit dieser Lösung. Die Infusion von 75 ml Lösung erfordert etwa eine Stunde; die zugeführte Gesamtdosis liegt bei 150 Mikrogramm PGE2. Etwa 12 Stunden nach der Infusion kommt es zu einem Abort und damit zu einer Unterbrechung der Schwangerschaft.Example 14 50 mg of PGE2 are dissolved in 5 ml of ethanol, X, 5 ml of this Solution are diluted to 2500 ml with sterile saline (about 0.9% NaCl), so that the final solution contained 2 micrograms per ml. A pregnant woman received around the fifteenth week of the stretcher shows an intravenous infusion of this Solution. The infusion of 75 ml of the solution takes about an hour; the supplied Total dose is 150 micrograms PGE2. About 12 hours after the infusion comes it leads to an abortion and thus to an interruption of the pregnancy.
Einer weiteren Patientin wurde in etwa der zwölften Woche der Tragezeit intravenös eine Gesamtdosis von 2 mg PGE2 in etwa 24 Minuten durch intravenöse Infusion verabreicht0 Innerhalb von etwa 8 Stunden trat der Abort ein.Another patient was about the twelfth week of the gestation period intravenous a total dose of 2 mg PGE2 in approximately 24 minutes by intravenous infusion administered0 The abortion occurred within about 8 hours.
Auch bei Verwendung der racemischen Form von PGE2 in Infusionslösungen kann ein medizinischer Abort in gleicher Weise erzielt werden.Even when using the racemic form of PGE2 in infusion solutions a medical abortion can be achieved in the same way.
Beispiel 15 Beginnend am 240 Tag der Tragezeit einer Hündin wurde dieser subkutan 3 Tage eine wässrige sterile Salzlösung injiziert, so daß mit jeder Injektion 2,5 mg PGF 1α/kg zugeführt wurden.Example 15 Starting on day 240 of a bitch's gestation period this is injected subcutaneously for 3 days with an aqueous sterile saline solution, so that with each Injection 2.5 mg PGF 1α / kg were administered.
Der medizinische Abort tritt etwa 5 Tage nach der letzten Injektion ein.The medical abortion occurs about 5 days after the last injection a.
Beispiel 16 Die aktive Protaglandinverbindung wird in Äthanol aufgelöst, so daß sich eine Konzentration von lOO mg/ml ergibt. Diese konzentrierte Lösung wird mit einem sterilen Vehikel (0,25 % Methylcellulose in Wasser) verdünnt, und zwar so, daß sich verschiedene Konzentrationen ergeben, je nach der Dosis des aktiven Bestandteils die verabreicht werden soll.Example 16 The active protaglandin compound is dissolved in ethanol so that a concentration of 100 mg / ml results. This concentrated solution is diluted with a sterile vehicle (0.25% methyl cellulose in water), and in such a way that different concentrations result, depending on the dose of the active Component to be administered.
Injektionen von 1 ml werden zweimal täglich bei trächtigen Rhesusaffen mit einem Gewicht von 5 kg vorgenommen. Die Ergebnisse waren folgende: Tier Prostaglandin, Stadium der Abort Nr. injizierte Menge** Trächtigkeit* ja oder nein 1 22 t 15 mg x 5 Tag 35 + 2 in # 15 mg x 4 33 + 3 " 15 mg x 3 33 4 " 15 mg x 3 40 + 5 t 15 mg x 3 36 + 6 " 15 mg x 2 35 + 7 " 15 mg x 2 35 + 8 " 15 mg x 3 45 -9 " 15 mg x 4 62 -10 " 15 mg x 2 70 11 " 5 mg x 4 33 12 " 5 mg x 4 38 -13 " 10 mg x 2 30 -14 " 20 mg x 1 40 15 32 15 mg x 4 (T) 42 16 E2, 2, 15 mg x 4 (T) 36 + Erläuterungen zu Tabelle von Seite 25: * Tag, an dem die Behandlung begonnen wurde ** Dosis pro Injektion und injizierte Menge + Abort tritt innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach der Injektion ein und kündigt sich durch schwere Vaginalblutungen an (T) Es sind Anzeigen für eine Toxizität bei 22-Injektionen in dieser Dosierung vorhanden.Injections of 1 ml are given twice daily in pregnant rhesus monkeys made with a weight of 5 kg. The results were as follows: animal prostaglandin, Stage of abortion No. injected amount ** pregnancy * yes or no 1 22 t 15 mg x 5 day 35 + 2 in # 15 mg x 4 33 + 3 "15 mg x 3 33 4" 15 mg x 3 40 + 5 t 15 mg x 3 36 + 6 "15 mg x 2 35 + 7" 15 mg x 2 35 + 8 "15 mg x 3 45 -9" 15 mg x 4 62 -10 "15 mg x 2 70 11" 5 mg x 4 33 12 "5 mg x 4 38 -13" 10 mg x 2 30 -14 "20 mg x 1 40 15 32 15 mg x 4 (T) 42 16 E2, 2, 15 mg x 4 (T) 36 + Explanations to table on page 25: * day on which treatment was started ** dose per Injection and amount injected + abortion occurs within 1 to 3 days after the Injection and heralded by heavy vaginal bleeding (T) They are displays for toxicity at 22 injections present at this dosage.
WeitereVerabreichungsformen können mit weiteren Verbindungen außer den bereits beschriebenen hergestellt werden und führen zu den gleichen Ergebnissen.Further forms of administration can be used with other compounds besides those already described and lead to the same results.
Weitere geeignete Verbindungen können beispielsweise als pharmazeutisch akzeptable Salze, z.B. als Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kalumsalze, als Carboxylatester, Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl- und iithylester, sowie als Acylate oder Alkanoate, in welchen der älkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere als Acetate vorliegen, Beispiele sind Natrium- und Kaliumsalze von PGS2a, die Methyl- und Athylester von PGF 2α sowie das Acetat von PGF2a und ähnliche Alkalimetallsalze, Alkanoate und Alkylester von PGF 1α, PGF 2α, PGF 3α Dihydro-PGF 1α, PGE1, PGE2, PGE3 und Dihydro-PGE1.Further suitable compounds can be used, for example, as pharmaceutical acceptable salts, e.g. as alkali metal salts such as sodium and potassium salts, as carboxylate esters, Alkyl esters with 1 to 6 carbon atoms, in particular methyl and iithyl esters, and as acylates or alkanoates in which the alkyl radical has 1 to 6 carbon atoms has, in particular in the form of acetates, examples are sodium and potassium salts of PGS2a, the methyl and ethyl esters of PGF 2α and the acetate of PGF2a and similar alkali metal salts, alkanoates and alkyl esters of PGF 1α, PGF 2α, PGF 3α Dihydro-PGF 1α, PGE1, PGE2, PGE3 and Dihydro-PGE1.
Als zusätzlichen aktiven Bestandteil kann man gegebenenfalls - obwohl dies keinesfalls notwendig ist - noch eine östrogene Substanz mitverwenden, z.B. eine natürlich vorkommende oder synthetische Substanz bekannter Art, die typische Veränderungen in den sekundären Geschlechtsorganen von weiblichen wesen hervorruft, nämlich eine Verdickung der Vaginalschleimhaut, eine Hypertrophie des Myometriums und eine Proliferation des Endometriums. Geeignete Substanzen dieser Art sind triol, Ustron, Ostradiol, Östradiol-cyclopentylpropionat sowie konjugierte östrogene Substanzen, nämlich Athinyl-ölstradiol, Athinylöstradiol-3-methyläther, Piperazinö-stronsulfat, Benzösterol, Dienösterol, Diäthylstilbösterol-dipropionat, Hexösterol, Methallenstril u.ä. Diese Substanzen werden in den üblichen Mengen zum Hervorrufen der gewünschten Erscheinungen verwendet.As an additional active ingredient you can optionally - though this is by no means necessary - nor use an estrogenic substance, e.g. a naturally occurring or synthetic substance of known type, the typical Causes changes in the secondary genital organs of women, namely a thickening of the vaginal mucosa, a hypertrophy of the myometrium and proliferation of the endometrium. Suitable substances of this type are triol, Ustrone, estradiol, estradiol cyclopentyl propionate and conjugated estrogenic substances, namely ethinyl oestradiol, ethinyl oestradiol-3-methyl ether, piperazine o-stronsulfate, Benzosterol, Dienoesterol, diethylstilboesterol dipropionate, hexoesterol, Metallstril and the like These substances are used in the usual quantities to evoke the desired appearances are used.
Sollen besonders günstige Wirkungen erzielt werden, -so können auch Mischungen der aktiven Bestandteile, insbesondere Mischungen aus PGP- und PGE-Verbindungen, insbesondere eine Mischung von PGF2α und PGE2 oder eine Mischung aus racemischem PGF2a und racemischem PGE2 verwendet werdenIf particularly favorable effects are to be achieved, so can Mixtures of the active ingredients, in particular mixtures of PGP and PGE compounds, especially a mixture of PGF2α and PGE2 or a mixture of racemic PGF2a and racemic PGE2 can be used
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