JP2005537235A - Ep4受容体作動薬、組成物及びその方法 - Google Patents
Ep4受容体作動薬、組成物及びその方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005537235A JP2005537235A JP2004510890A JP2004510890A JP2005537235A JP 2005537235 A JP2005537235 A JP 2005537235A JP 2004510890 A JP2004510890 A JP 2004510890A JP 2004510890 A JP2004510890 A JP 2004510890A JP 2005537235 A JP2005537235 A JP 2005537235A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- enyl
- hydroxy
- difluoro
- phenylbut
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 52
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title claims description 7
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title claims description 7
- 101150109738 Ptger4 gene Proteins 0.000 title 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 45
- -1 CF 3 Chemical group 0.000 claims description 40
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- YQGNVYOCMLATPR-ASIWNESXSA-N (5r)-5-[(e)-4,4-difluoro-3-hydroxy-4-phenylbut-1-enyl]-1-[4-(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylbutyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1SCCCCN1C(=O)CC[C@@H]1\C=C\C(O)C(F)(F)C1=CC=CC=C1 YQGNVYOCMLATPR-ASIWNESXSA-N 0.000 claims description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 10
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 9
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 8
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 8
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 8
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims description 8
- 210000003733 optic disk Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 8
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 claims description 7
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims description 6
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 claims description 6
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims description 5
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical group O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims description 5
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 claims description 5
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N betaxolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 claims description 5
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 5
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 claims description 5
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 claims description 5
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical group CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229940095437 iopidine Drugs 0.000 claims description 5
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 claims description 5
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 claims description 5
- 229940112534 lumigan Drugs 0.000 claims description 5
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 claims description 5
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 claims description 5
- WPTLQOYLIXWRNN-GJOXONGWSA-N (5r)-5-[(e)-4,4-difluoro-3-hydroxy-4-phenylbut-1-enyl]-1-[6-(2h-tetrazol-5-yl)hexyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C([C@@H]1/C=C/C(O)C(F)(F)C=2C=CC=CC=2)CC(=O)N1CCCCCCC1=NN=NN1 WPTLQOYLIXWRNN-GJOXONGWSA-N 0.000 claims description 4
- GGUSQTSTQSHJAH-FQEVSTJZSA-N (R)-eliprodil Chemical compound C([C@H](O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)N(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 GGUSQTSTQSHJAH-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- NWIUTZDMDHAVTP-KRWDZBQOSA-N (S)-betaxolol Chemical compound C1=CC(OC[C@@H](O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- HWLGHEIVNKULQQ-SLKVGHROSA-N 7-[(2r)-2-[(e,3r)-4,4-difluoro-3-hydroxy-4-phenylbut-1-enyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl]heptanoic acid Chemical compound C(/[C@@H](O)C(F)(F)C=1C=CC=CC=1)=C\[C@H]1CCC(=O)N1CCCCCCC(O)=O HWLGHEIVNKULQQ-SLKVGHROSA-N 0.000 claims description 4
- MHOXBZODGFODNN-ZWKOTPCHSA-N 7-[(2s)-2-[(3r)-4,4-difluoro-3-hydroxy-4-phenylbutyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl]heptanoic acid Chemical compound C([C@@H](O)C(F)(F)C=1C=CC=CC=1)C[C@H]1CCC(=O)N1CCCCCCC(O)=O MHOXBZODGFODNN-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 4
- 102000016469 Large-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels Human genes 0.000 claims description 4
- 108010092555 Large-Conductance Calcium-Activated Potassium Channels Proteins 0.000 claims description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004771 levobetaxolol Drugs 0.000 claims description 4
- MHXNWBSUBNLZOB-NXMAADCUSA-N propan-2-yl 7-[(2r)-2-[(e,3r)-4,4-difluoro-3-hydroxy-4-phenylbut-1-enyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl]heptanoate Chemical compound C1CC(=O)N(CCCCCCC(=O)OC(C)C)[C@H]1\C=C\[C@@H](O)C(F)(F)C1=CC=CC=C1 MHXNWBSUBNLZOB-NXMAADCUSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004317 unoprostone Drugs 0.000 claims description 4
- TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JBNQFIGGYOXVFN-GMIBQGTOSA-N (5R)-5-[(E,3R)-4-(3-chlorophenyl)-4,4-difluoro-3-hydroxybut-1-enyl]-1-heptylpyrrolidin-2-one Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)C([C@@H](/C=C/[C@@H]1N(C(CC1)=O)CCCCCCC)O)(F)F JBNQFIGGYOXVFN-GMIBQGTOSA-N 0.000 claims description 2
- CETMXKRPDSRRST-ASIWNESXSA-N (5r)-5-[(e)-4,4-difluoro-3-hydroxy-4-phenylbut-1-enyl]-1-(4-methylsulfonylbutyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1CC(=O)N(CCCCS(=O)(=O)C)[C@H]1\C=C\C(O)C(F)(F)C1=CC=CC=C1 CETMXKRPDSRRST-ASIWNESXSA-N 0.000 claims description 2
- GEQXPZMGYIKEME-XIBLQNCRSA-N (5r)-5-[(e)-4,4-difluoro-3-hydroxy-4-phenylbut-1-enyl]-1-[4-(1-methyltetrazol-5-yl)butyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1CCCCN1C(=O)CC[C@@H]1\C=C\C(O)C(F)(F)C1=CC=CC=C1 GEQXPZMGYIKEME-XIBLQNCRSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NHBYKWCIPLTULR-DPZIDTSPSA-N (z)-7-[(2r)-2-[(e,3r)-4,4-difluoro-3-hydroxy-4-phenylbut-1-enyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl]hept-5-enoic acid Chemical compound C(/[C@@H](O)C(F)(F)C=1C=CC=CC=1)=C\[C@H]1CCC(=O)N1C\C=C/CCCC(O)=O NHBYKWCIPLTULR-DPZIDTSPSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- KAYGFVFDSNGNMK-FNPGKKEOSA-N 4-[(2r)-2-[(e)-4,4-difluoro-3-hydroxy-4-phenylbut-1-enyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl]butyl cyanate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(F)(F)C(O)\C=C\[C@H]1CCC(=O)N1CCCCOC#N KAYGFVFDSNGNMK-FNPGKKEOSA-N 0.000 claims description 2
- WLHRNDJLKLKRFQ-LGVADUOESA-N 7-[(2r)-2-[(e,3r)-4,4-difluoro-3-hydroxy-3-methyl-4-phenylbut-1-enyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl]heptanoic acid Chemical compound C(/[C@](O)(C)C(F)(F)C=1C=CC=CC=1)=C\[C@H]1CCC(=O)N1CCCCCCC(O)=O WLHRNDJLKLKRFQ-LGVADUOESA-N 0.000 claims description 2
- BAWWKHOYFUFOLN-QWXXHLNBSA-N 7-[(2r)-2-[(e,3r)-4,4-difluoro-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]but-1-enyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl]heptanoic acid Chemical compound C(/[C@@H](O)C(F)(F)C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)=C\[C@H]1CCC(=O)N1CCCCCCC(O)=O BAWWKHOYFUFOLN-QWXXHLNBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 2
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 claims 4
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(4-fluorobenzyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical group C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229950005455 eliprodil Drugs 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 claims 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 36
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 abstract description 7
- 102000008866 Prostaglandin E receptors Human genes 0.000 abstract description 5
- 108010088540 Prostaglandin E receptors Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 30
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 28
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 9
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 9
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- RPGOCZPACVXLIO-FNPGKKEOSA-N (5r)-1-(4-chlorobutyl)-5-[(e)-3-hydroxy-4-phenylbut-1-enyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C(\[C@@H]1N(C(=O)CC1)CCCCCl)=C/C(O)CC1=CC=CC=C1 RPGOCZPACVXLIO-FNPGKKEOSA-N 0.000 description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 5
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OUGXCQMOYWPHMR-LLVKDONJSA-N 7-[(2r)-2-formyl-5-oxopyrrolidin-1-yl]heptanenitrile Chemical compound O=C[C@H]1CCC(=O)N1CCCCCCC#N OUGXCQMOYWPHMR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000037176 bone building Effects 0.000 description 4
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- MOISNQDBGCPEFS-MRVPVSSYSA-N (2r)-1-(4-chlorobutyl)-5-oxopyrrolidine-2-carbaldehyde Chemical compound ClCCCCN1[C@@H](C=O)CCC1=O MOISNQDBGCPEFS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- MKNXIFYYYLXGQV-LLVKDONJSA-N (5r)-5-(hydroxymethyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)CC[C@@H]1CO MKNXIFYYYLXGQV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- BXDMUNJIZCRANF-UHFFFAOYSA-N 3-dimethoxyphosphoryl-1,1-difluoro-1-phenylpropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(F)(F)C1=CC=CC=C1 BXDMUNJIZCRANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- AZMUHUYPUWGKJR-IWEFOYFVSA-N CC(C)C[C@@H](C(NN(C[C@H](CCN1)C1=O)C([C@H](F)Cl)=O)=O)NC(C(NC1=CC=C2)=CC1=C2F)=O Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(NN(C[C@H](CCN1)C1=O)C([C@H](F)Cl)=O)=O)NC(C(NC1=CC=C2)=CC1=C2F)=O AZMUHUYPUWGKJR-IWEFOYFVSA-N 0.000 description 3
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 3
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 description 3
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 3
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 description 3
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000008312 Tooth Loss Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 3
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 201000003617 glucocorticoid-induced osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 3
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 3
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 3
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 3
- 229940005542 parasympathomimetics Drugs 0.000 description 3
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 2
- HGFMXBZXAHBWBJ-MRVPVSSYSA-N (5r)-1-(4-chlorobutyl)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OC[C@H]1CCC(=O)N1CCCCCl HGFMXBZXAHBWBJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- DMFLSYWZFBMRRI-PPCXCCFUSA-N (5r)-5-[(e)-3-hydroxy-4-phenylbut-1-enyl]-1-[4-tri(propan-2-yl)silylsulfanylbutyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1CC(=O)N(CCCCS[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)[C@H]1\C=C\C(O)CC1=CC=CC=C1 DMFLSYWZFBMRRI-PPCXCCFUSA-N 0.000 description 2
- YNBRPUSPVRQQOW-FUNAXGEOSA-N (5r)-5-[(e)-4,4-difluoro-3-oxo-4-phenylbut-1-enyl]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)CC[C@@H]1\C=C\C(=O)C(F)(F)C1=CC=CC=C1 YNBRPUSPVRQQOW-FUNAXGEOSA-N 0.000 description 2
- RDKSRODCKNDOMS-HXUAYXGTSA-N (5r)-5-[(e,3r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4,4-difluoro-4-phenylbut-1-enyl]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)CC[C@@H]1\C=C\[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(F)(F)C1=CC=CC=C1 RDKSRODCKNDOMS-HXUAYXGTSA-N 0.000 description 2
- IBNISJVUSLUNSN-KORIGIIASA-N (5r)-5-[(e,3r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4,4-difluoro-4-phenylbut-1-enyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C(/[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(F)(F)C=1C=CC=CC=1)=C\[C@H]1CCC(=O)N1 IBNISJVUSLUNSN-KORIGIIASA-N 0.000 description 2
- LIHODKDFPVNYKR-BPSKIFTJSA-N (5r)-5-[(e,3r)-4,4-difluoro-3-hydroxy-4-phenylbut-1-enyl]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)CC[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)C(F)(F)C1=CC=CC=C1 LIHODKDFPVNYKR-BPSKIFTJSA-N 0.000 description 2
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWENHSBKAZLULZ-OAHLLOKOSA-N 7-[(2R)-2-(2-tert-butylsilyloxypropan-2-yl)-5-oxopyrrolidin-1-yl]heptanenitrile Chemical compound C(C)(C)(C)[SiH2]OC([C@@H]1N(C(CC1)=O)CCCCCCC#N)(C)C NWENHSBKAZLULZ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- FRUMJWHHYIOBIT-LLVKDONJSA-N 7-[(2r)-2-(hydroxymethyl)-5-oxopyrrolidin-1-yl]heptanenitrile Chemical compound OC[C@H]1CCC(=O)N1CCCCCCC#N FRUMJWHHYIOBIT-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 2
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 125000004598 dihydrobenzofuryl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004597 dihydrobenzothiopyranyl group Chemical group S1C(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WOKPSXJEBSRSAT-UHFFFAOYSA-N dihydrobenzothiopyranyl sulfone group Chemical group S1C(CCC2=C1C=CC=C2)S(=O)(=O)C2SC1=C(CC2)C=CC=C1 WOKPSXJEBSRSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VXASORSCWBAWRH-SNVBAGLBSA-N methyl 2-[4-[(2r)-2-(hydroxymethyl)-5-oxopyrrolidin-1-yl]butylsulfanyl]acetate Chemical compound COC(=O)CSCCCCN1[C@@H](CO)CCC1=O VXASORSCWBAWRH-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- BGJGDWOKFXQAFT-SNVBAGLBSA-N methyl 2-[4-[(2r)-2-formyl-5-oxopyrrolidin-1-yl]butylsulfanyl]acetate Chemical compound COC(=O)CSCCCCN1[C@@H](C=O)CCC1=O BGJGDWOKFXQAFT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- UZYZRLPUAIIUAO-LEWJYISDSA-N propan-2-yl 7-[(2s)-2-[(3r)-4,4-difluoro-3-hydroxy-4-phenylbutyl]-5-oxopyrrolidin-1-yl]heptanoate Chemical compound C1CC(=O)N(CCCCCCC(=O)OC(C)C)[C@H]1CC[C@@H](O)C(F)(F)C1=CC=CC=C1 UZYZRLPUAIIUAO-LEWJYISDSA-N 0.000 description 2
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 2
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004589 thienofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 2
- 125000004587 thienothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 2
- JSNMFDRDTCZWOU-LLVKDONJSA-N (2r)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-oxopyrrolidine-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)CC[C@@H]1C=O JSNMFDRDTCZWOU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- QXVNYLRFOLRMJN-DZZUKKPASA-N (5r)-1-(4-chlorobutyl)-5-[(e)-3-oxo-4-phenylbut-1-enyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1CC(=O)N(CCCCCl)[C@H]1\C=C\C(=O)CC1=CC=CC=C1 QXVNYLRFOLRMJN-DZZUKKPASA-N 0.000 description 1
- AXOHGDTUCFCTIR-UFNCHRQHSA-N (5r)-5-[(e)-3-hydroxy-4-phenylbut-1-enyl]-1-(4-methylsulfanylbutyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1CC(=O)N(CCCCSC)[C@H]1\C=C\C(O)CC1=CC=CC=C1 AXOHGDTUCFCTIR-UFNCHRQHSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHDUSKIMUKQDR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-6-methoxyindazol-1-yl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C2C(Cl)=NN(CC(C)N)C2=C1 PNHDUSKIMUKQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAFQXNQSUYYXNT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylbutyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CSCCCCN1C(CCC1)=O UAFQXNQSUYYXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNTNNUWUXYTGNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfonylbutyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)CCCCN1C(CCC1)=O LNTNNUWUXYTGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- KPTNUCBVMWICQI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione;sodium Chemical compound [Na].CN1NN=NC1=S KPTNUCBVMWICQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000258 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandin D2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical group OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFKRHJVUCZRDTF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-3-methylbutan-1-ol Chemical compound COC(C)(C)CCO MFKRHJVUCZRDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVQSKCGHAPHMV-UHFFFAOYSA-N 7-bromoheptanenitrile Chemical compound BrCCCCCCC#N HVVQSKCGHAPHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028906 Abnormal bone structure Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 description 1
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241001466538 Gymnogyps Species 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940127449 Integrin Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 101100346764 Mus musculus Mtln gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- LURYGYHLFMASGF-CCEZHUSRSA-N OC(/C=C/C1C(N(CC1)CCCCS[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)=O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(/C=C/C1C(N(CC1)CCCCS[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)=O)CC1=CC=CC=C1 LURYGYHLFMASGF-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010052306 Periprosthetic osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MKRNVBXERAPZOP-UHFFFAOYSA-N Starch acetate Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OC(C)=O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 MKRNVBXERAPZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- XHYOQFBKAWLCEX-UHFFFAOYSA-N [(4-chlorophenyl)-dihydroxyphosphinothioylmethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=S)C1=CC=C(Cl)C=C1 XHYOQFBKAWLCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical compound [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- ATLPLEZDTSBZQG-UHFFFAOYSA-L dioxido-oxo-propan-2-yl-$l^{5}-phosphane Chemical compound CC(C)P([O-])([O-])=O ATLPLEZDTSBZQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940091249 fluoride supplement Drugs 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- SDAXRHHPNYTELL-UHFFFAOYSA-N heptanenitrile Chemical compound CCCCCCC#N SDAXRHHPNYTELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000038015 macular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- JANACRLVOXTMHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6,6-difluorocyclohexa-2,4-dien-1-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1C=CC=CC1(F)F JANACRLVOXTMHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 1
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001599 osteoclastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N phenylmercury(.) Chemical class [Hg]C1=CC=CC=C1 DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- ILHHVTLSJFSAPJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 7-bromoheptanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCCCBr ILHHVTLSJFSAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000017953 prostanoid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050007059 prostanoid receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- ABYVLIWKJMBHJO-UHFFFAOYSA-M sodium;bromomethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CBr ABYVLIWKJMBHJO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- KEMKTHXEACSVSU-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silylsulfanylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)S[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C KEMKTHXEACSVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
【化28】
Description
R1は、ヒドロキシ、CN、CHO、NHSO2R6、CONHSO2R6、CON(R6)2、ヒドロキシメチルケトン、(CH2)pCO2R6、(CH2)nSO3R6、C1−4アルコキシ又は(CH2)nC5−10ヘテロシクリルを表し、該ヘテロシクリルは、置換されていないか又は1から3個のRaの基で置換されており、および場合により酸性ヒドロキシル基を含有し、但し、Xが結合であるとき、R1は、(CH2)pCO2R6、C1−4アルコキシ、−(CH2)nNR6R7、CHO、NHSO2R6、CONHSO2R6、CON(R6)2又はヒドロキシメチルケトンではなく、
R2及びR3は、独立に、水素又はC1−4アルキルを表し、
R6及びR7は、独立に、水素又はC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、(CH2)pC6−10アリール、(CH2)pC5−10ヘテロシクリル、CR2R3OC(O)OC3−10シクロアルキル又はCR2R3OC(O)OC1−10アルキルを表し、
Ar2は、独立に、(CH2)mC6−10アリール、(CH2)mC5−10ヘテロアリール、(CH2)mC3−10ヘテロシクロアルキル、(CH2)mC3−8シクロアルキルを表し、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか又は1から3個のRaの基で置換されており、
Raは、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、CF3、ニトロ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルアミノ又はハロゲンを表し、
Rbは、独立に、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルを表し、
−−−は、二重結合又は単結合を表し、
pは、1〜3を表し、
nは、0〜4を表し、
mは、0〜8を表す]
を有するEP4作動薬又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物の使用に関する。
それぞれのRcは、独立に、H、フッ素、シアノ又はC1−4アルキルであり、
それぞれのRdは、独立に、H、C1−4アルキル又は医薬適合性のカチオンであり、
それぞれのReは、独立に、H、−C(=O)−Rf又は−SO2Re(式中、Rfは、C1−4直鎖アルキル又はフェニルである)である)
である。
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)]ブチル}ピロリジン−2−オン、
4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチルシアナート、
3−[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]プロパン酸、
[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]メタンスルホン酸、
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[1H−テトラゾール−5−イルメチル)ブチル}ピロリジン−2−オン、
[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]酢酸、
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ]ブチル}ピロリジン−2−オン、
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルチオ)ブチル]ピロリジン−2−オン、
3−[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]プロパン酸、
[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]メタンスルホン酸、
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]ピロリジン−2−オン、
[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]酢酸、
(5R)−5−[(1E)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキシル]ピロリジン−2−オン、
7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタン酸、
イソプロピル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート、
7−{(2S)−2−[(3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタン酸、
(5Z)−7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプト−5−エン酸、
イソプロピル(5Z)−7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプト−5−エノアート、
7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4−(3−クロロフェニル)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタン酸、
イソプロピル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4−(3−クロロフェニル)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート、
7−((2R)−2−{(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブト−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸、
イソプロピル 7−((2R)−2−{(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブト−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート、
シクロペンチル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート、
7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタン酸、
イソプロピル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート、
イソブチル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート及び
シクロヘキシル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート又はこれらの医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物である。
(5R)−5−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)]ブチル}ピロリジン−2−オン、
4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチルシアナート、
3−[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]プロパン酸、
[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]メタンスルホン酸、
(5R)−5−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[1H−テトラゾール−5−イルメチル)ブチル}ピロリジン−2−オン、
[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]酢酸、
(5R)−5−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ]ブチル}ピロリジン−2−オン、
(5R)−5−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルチオ)ブチル]ピロリジン−2−オン、
3−[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]プロパン酸、
[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]メタンスルホン酸、
(5R)−5−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]ピロリジン−2−オン、
[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]酢酸若しくは
(5R)−5−[(1E)−4,4−ジフルオロ−(3R)−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキシル]ピロリジン−2−オン又はこれらの医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物である。
アレンドロナート(アレンドロン酸ナトリウム又はアレンドロン酸モノナトリウム三水和物としても知られている)、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸モノナトリウム三水和物;
アレンドロン酸及びアレンドロナートは、1990年5月1日発行の、Kieczykowskiらに付与された、米国特許第4,922,007号明細書;1991年5月28日発行の、Kieczykowskiらに付与された、米国特許第5,019,651号明細書;1996年4月23日発行の、Dauerらに付与された、米国特許第5,510,517号明細書;1997年7月15日発行の、Dauerらに付与された、米国特許第5,648,491号明細書(これらの全ては、それらの全部を参照してここに組み込まれる)に記載されている;
1990年11月13日発行の、Isomuraらに付与された、米国特許第4,970,335号明細書(これは、その全部を参照してここに組み込まれる)に記載されているような、シクロヘプチルアミノメチレン−1,1−ビスホスホン酸、YM175、Yamanouchi(シマドロナート(cimadronate));
1,1−ジクロロメチレン−1,1−ジホスホン酸(クロドロン酸)及び二ナトリウム塩(クロドロナート、プロクター・アンド・ギャンブル社(Procter and Gamble))は、ベルギー特許第672,205号明細書(1966年)及びJ.Org.Chem.、第32巻、第4111頁(1967年)(これらの両方は、それらの全部を参照してここに組み込まれる)に記載されている;
1−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジニル)−プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(EB−1053);
1−ヒドロキシエタン−1,1−ジホスホン酸(エチドロン酸);
BM−210955としても知られている、1−ヒドロキシ−3−(N−メチル−N−ペンチルアミノ)プロピリデン−1,1−ビスホスホン酸、べーリンガー−マンハイム社(Boehringer−Mannheim)(イバンドロナート(ibandronate))は、1990年5月22日発行の、米国特許第4,927,814号明細書(これは、その全部を参照してここに組み込まれる)に記載されている;
6−アミノ−1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホスホン酸(ネリドロナート(neridronate));
3−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(オルパドロナート(olpadronate));
3−アミノ−1−ヒドロキシプロピリデン−1,1−ビスホスホン酸(パミドロナート(pamidronate));
[2−(2−ピリジニル)エチリデン]−1,1−ビスホスホン酸(ピリドロナート(piridronate))は、米国特許第4,761,406号明細書(これは、その全部を参照してここに組み込まれる)に記載されている;
1−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチリデン−1,1−ビスホスホン酸(リセドロナート(risedronate));
(4−クロロフェニル)チオメタン−1,1−ビスホスホン酸(チルドロナート(tildronate))は、1989年10月24日発行の、Breliereらに付与された、米国特許第4,876,248号明細書(これは、その全部を参照してここに組み込まれる)に記載されている;並びに
1−ヒドロキシ−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチリデン−1,1−ビスホスホン酸(ゾレンドロナート(zolendronate))。
製造1
7−(2R−ホルミル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ヘプタンニトリル
工程A:7−[2R−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−ヘプタンニトリル
DMF(250mL)中のNaH(油中60%、3.836g、0.0959モル、25mLのDMFで洗浄した)の混合物に、DMF(50mL)中の5R−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピロリジン−2−オン(Tetrahedron:Asymmetry、1996年、第7巻、第2113頁)(20.00g、87.19ミリモル)の溶液を添加した。この反応物を室温で1.5時間攪拌し、DMF(50mL)中の7−ブロモヘプタノニトリル(16.574g、87.19ミリモル)の溶液を添加した。この反応物を90℃で3時間攪拌した。この反応物を室温にまで冷却し、水(750mL)を添加した。この水溶液をEtOAc(4×250mL)で洗浄した。一緒にした有機溶液を、水(2×250mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。溶媒勾配(9:1 ヘキサン:EtOAc→7:3 ヘキサン:EtOAc→1:1 ヘキサン:EtOAc)で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製によって、7−[2R−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−ヘプタンニトリル(22.46g)を得た。1H NMR(CDCl3)δ3.69−3.55(m,4H),2.99(m,1H),2.42(m,1H),2.34−2.24(m,3H),2.05(m,1H),1.81(m,1H),1.67−1.42(m,6H),1.31(m,2H),0.86(s,9H),0.03(s,6H);MS339.3(M+1)。
テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液(THF中1M、100.0mL、100.0ミリモル)を、THF(400mL)中の7−[2R−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−5−オキソ−ピロリジン−1−イル]−ヘプタンニトリル(22.39g、66.13ミリモル)の溶液に、0℃でゆっくり添加した。この反応物を室温にまで加温し、4時間攪拌した。NaHCO3飽和水溶液(250mL)を添加し、揮発物を真空中で除去した。残留する水溶液をCHCl3(4×200mL)で洗浄した。一緒にした有機溶液を、乾燥させ(MgSO4)、濾過しそして濃縮した。溶媒勾配(9:1 ヘキサン:EtOAc→4:1 ヘキサン:EtOAc→7:3 ヘキサン:EtOAc→6:4 ヘキサン:EtOAc→1:1 ヘキサン:EtOAc→9:1 EtOAc:MeOH)で溶離する中圧クロマトグラフィーによる精製によって、7−(2R−ヒドロキシメチル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ヘプタンニトリル(14.922g)を得た。1H NMR(CDCl3)δ3.78(dd,1H),3.71−3.58(m,3H),3.00(m,1H),2.46(m,1H),2.36−2.27(m,3H),2.08(m,1H),1.93(m,1H),1.77(m,1H),1.68−1.43(m,6H),1.32(m,2H);MS225.1(M+1)。
CH2Cl2(7mL)中の7−(2R−ヒドロキシメチル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ヘプタンニトリル(336mg、1.5ミリモル)の溶液に、デス−マーチン(Dess−Martin)ペリオジナン(636mg、1.5ミリモル)を少しずつ添加し、この反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエンと共に粉砕し、セライト(celite)上で濾過し、溶媒を除去して、7−(2R−ホルミル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ヘプタンニトリルを油として得た。
ジメチル 3,3−ジフルオロ−2−オキソ−3−フェニル−プロピルホスホナート
20mLのTHF中のメタンホスホン酸ジメチル(1.139g、9.18ミリモル)の溶液に、nBuLi(ヘキサン中1.6M、5.73mL、9.18ミリモル)を−78℃で滴下により添加した。この溶液を−78℃で30分間攪拌し、次いで2,2−ジフルオロフェニル酢酸メチルエステル(1.75g、8.74ミリモル)の溶液に−78℃で添加した。この反応混合物を室温にまで到達させ、次いで酢酸(1.5mL)及び10mLの水を添加した。水性相を30mLのAcOEtで3回抽出し、次いで有機相を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3:7 アセトン:トルエン)による残留油の精製によって、ジメチル 3,3−ジフルオロ−2−オキソ−3−フェニル−プロピルホスホナートを油として得た。1H NMR(CDCl3)δ7.65−7.40(m,5H),3.71−3.58(m,3H),3.77(s,3H),3.74(s,3H),3.35(d,J=22Hz,2H);MS279.1(M+1)。
(5R)−1−(4−クロロブチル)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−ピロリジン−2−オン
工程A:(5R)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−(4−クロロブチル)ピロリジン−2−オン
60mLのDMF中の(5R)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピロリジン−2−オン(Tetrahedron:Asymmetry、1996年、第7巻、第2113頁)(2.83g、12.34ミリモル)の溶液に、NaH(95%、325.7mg、13.57ミリモル)を一度に添加し、この混合物を50℃で30分間加熱した。次いで、4−ブロモ−1−クロロブタン(2.96g、17.27ミリモル)及び触媒量のnBu4NIを添加し、この混合物を50℃で1時間攪拌した。この反応物を室温にまで冷却し、水(100mL)を添加した。水性相をAcOEt(4×200mL)で抽出し、有機相を水(200mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤AcOEt1:ヘキサン1)によって精製して、(5R)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−(4−クロロブチル)ピロリジン−2−オンを油として得た。1H NMR(CDCl3)3.71−3.53(m,6H),3.05(m,1H),2.46−2.24(m,2H),2.05(m,1H),1.84−1.61(m,4H),0.85(s,9H),0.03(s,6H);MS320.2−322.2(M+1)。
0℃のテフロンエルレンマイヤー内のCH2Cl2(25mL)中の(5R)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−(4−クロロブチル)ピロリジン−2−オン(1.95g、6.11ミリモル)の溶液に、HF−ピリジン錯体(1mL)を滴下により添加し、この溶液を室温にまで到達させ、1.5時間攪拌した。水(20mL)及び1N HCl(1mL)を、この反応混合物に添加した。水性相をCH2Cl2(4×30mL)で抽出し、有機相を食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤アセトン1:トルエン1)によって精製して、(5R)−1−(4−クロロブチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オンを油として得た。1H NMR(CDCl3)4.00(s,1H),3.71−3.53(m,6H),3.03(m,1H),2.46−2.22(m,2H),2.14−1.88(m,2H),1.79−1.55(m,4H);MS206.1−208.1(M+1)。
CH2Cl2(7mL)中の(5R)−1−(4−クロロブチル)−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(309.6mg、1.5ミリモル)の溶液に、デス−マーチンペリオジナン(638mg、1.5ミリモル)を、室温で40分間かけて少しずつ添加した。1時間後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEt2O(3×5mL)と共に粉砕し、セライトプラグ上で濾過し、そして溶媒を除去した。(2R)−1−(4−クロロブチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサルデヒドが、無色の油として得られた。1H NMR(CDCl3)9.58(s,1H),4.18(m,1H),3.65(m,1H),3.53(t,J=8Hz,2H),3.08(m,1H),2.43(m,2H),2.30(m,1H),2.08(m,1H),1.78−1.56(m,4H)。
0℃のDME(20mL)中の(3−フェニル−2−オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジメチルエステル(938mg、4ミリモル)の溶液に、NaH95%(100.8mg、4.2ミリモル)を少しずつ添加し、この混合物を0℃で20分間攪拌した。次いで、DME(5mL)中の(2R)−1−(4−クロロブチル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサルデヒドの溶液を滴下により添加し、この反応混合物を室温にまで到達させ、そして一晩攪拌した。NH4Clの半飽和溶液(10mL)を添加し、水性相をAcOEt(4×60mL)で抽出し、有機相を、水(20mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤アセトン2:トルエン8)によって精製して、(5R)−1−(4−クロロブチル)−5−[(1E)−3−オキソ−4−フェニルブト−1−エニル]ピロリジン−2−オンを油として得た。1H NMR(CDCl3)7.35−7.20(m,5H),6.64(dd,J=15.7Hz,8.2Hz,1H),6.25(d,J=15.7Hz,1H),4.17(m,1H),3.85(s,2H),3.55−3.50(m,3H),2.77(m,1H),2.43−2.17(m,3H),1.81−1.75(m,1H),1.70−1.51(m,4H)。
−20℃のMeOH(5mL)中の(5R)−1−(4−クロロブチル)−5−[(1E)−3−オキソ−4−フェニルブト−1−エニル]ピロリジン−2−オン(161mg、0.50ミリモル)の溶液に、NaBH4(31mg、0.8ミリモル)を少しずつ添加した。この混合物を−20℃で1時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(5mL)及び1N HCl(1mL)の混合物中に溶解し、水性相をAcOEt(3×15mL)で抽出し、有機相を、水(5mL)、食塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤アセトン4:トルエン6)によって精製して、(5R)−1−(4−クロロブチル)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]ピロリジン−2−オンの両方のジアステレオ異性体を油として得た。1H NMR(CDCl3)7.36−7.22(m,5H),5.78(m,1H),5.51(m,1H),4.44(m,1H),4.07(m,1H),3.59−3.45(m,3H),2.95−2.77(m,3H),2.44−2.19(m,3H),2.43−2.17(m,3H),1.70−1.55(m,5H)。
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(トリイソプロピルシリル)チオ]ブチル}ピロリジン−2−オン
THF(5mL)中の(5R)−1−(4−クロロブチル)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]ピロリジン−2−オン(273.9mg、0.852ミリモル)の溶液に、トリイソプロピルシリルスルフィド(324.4mg、1.70ミリモル)、触媒量のnBu4NI及び少しずつのNaH95%(30.7mg、1.28ミリモル)を添加した。この混合物を50℃に1時間加熱した。この反応物を室温にまで冷却し、水(2mL)を添加した。水性相をAcOEt(4×10mL)で抽出し、有機相を、水(2mL)、食塩水(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去した。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤AcOEt1:ヘキサン3)によって精製して、(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(トリイソプロピルシリル)チオ]ブチル}ピロリジン−2−オンの両方のジアステレオ異性体を油として得た。1H NMR(CDCl3)7.30−7.16(m,5H),5.72(m,1H),5.45(m,1H),4.37(m,1H),4.02(m,1H),3.44(m,1H),2.86−2.79(m,3H),2.51(m,2H),2.35−2.12(m,3H),1.94(s,1H),1.64−1.50(m,5H),1.2(m,3H),1.05(d,J=8.0Hz,18H);MS476.4(M+1)。
DMF(0.8mL)中の(5R)−1−(4−クロロブチル)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]ピロリジン−2−オン(50.0mg、0.155ミリモル)の溶液に、3−メルカプトプロパン酸メチルエステル(93.0mg、0.755ミリモル)、触媒量のnBu4NIを添加し、次いで1M MeONa(0.62mL、0.62ミリモル)を滴下により添加する。この混合物を80℃に2時間加熱する。この反応物を室温にまで冷却し、水(6mL)を添加する。水性相をAcOEt(4×10mL)で抽出し、有機相を、水(2mL)、食塩水(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤アセトン4:トルエン6)によって精製して、メチル 3−[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]プロパノアートの両方のジアステレオ異性体を得る。
MeOH/THF(1:1)(2mL)中のメチル 3−[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]プロパノアート(19.6mg、0.0484ミリモル)の溶液に、0℃で1N LiOHの溶液(0.051mL、0.051ミリモル)を添加する。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。0.5N HCl(4mL)を添加し、水性相をCH2Cl2(4×10mL)で抽出し、有機相を、食塩水(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配CH2Cl2:MeOH:AcOH(100:0:0)→(95:5:0.5))によって精製して、3−[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]プロパン酸の両方のジアステレオ異性体を得る。
THF(1mL)中の(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(トリイソプロピルシリル)チオ]ブチル}ピロリジン−2−オン(46.2mg、0.097ミリモル)の溶液に、ヨウ化メチル(17.6mg、0.126ミリモル)を添加し、次いで−78℃で1M nBu4NF(0.116mL、0.116ミリモル)を滴下により添加した。この混合物を室温で1時間攪拌する。NH4Cl半飽和液(2mL)を添加する。水性相をAcOEt(5×8mL)で抽出し、有機相を、食塩水(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤アセトン4:トルエン60)によって精製して、(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(メチルチオ)ブチル]ピロリジン−2−オンを得る。
CH2Cl2:MeOH:H2O(7:2:1)(5mL)中の(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(メチルチオ)ブチル]ピロリジン−2−オン(31.2mg、0.093ミリモル)の溶液に、オキソン(Oxone)(登録商標)(172.9mg、0.281ミリモル)を、0℃で10分間そして室温で4時間滴下により添加した。NaHSO3の5%溶液(2mL)を添加する。水性相をCH2Cl2(4×10mL)で抽出し、有機相を、水(5mL)、食塩水(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤アセトン7:トルエン30)によって精製して、(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]ピロリジン−2−オンを得る。
30mLのDMF中の(5R)−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−ピロリジン−2−オン(Tetrahedron:Asymmetry、1996年、第7巻、第2113頁)(1.5g、6.55ミリモル)の溶液に、NaH95%(173.0mg、7.20ミリモル)を一度に添加し、この混合物を50℃で30分間加熱する。次いで、4−ブロモ−1−クロロブタン(1.347g、7.86ミリモル)及び触媒量のnBu4NIを添加し、この混合物を50℃で1時間攪拌する。この反応物を室温にまで冷却し、チオグリコール酸メチル(1.39g、13.1ミリモル)を添加し、次いで4.9N MeONa(2.4mL、11.79ミリモル)を滴下により添加する。この混合物を室温で一晩攪拌し、水(150mL)を添加する。水性相をAcOEt(4×150mL)で抽出し、有機相を水(200mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤AcOEt1:ヘキサン1)によって精製して、メチル({[4−{(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−オキソピロリジン−1−イル]ブチル}チオ)アセタートを得る。
0℃のテフロンエルレンマイヤー内のCH2Cl2(8mL)中のメチル({[4−{(2R)−2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−オキソピロリジン−1−イル]ブチル}チオ)アセタート(571mg、1.47ミリモル)の溶液に、HF−ピリジン錯体(0.8mL)を滴下により添加し、この溶液を室温にまで到達させ、1.5時間攪拌する。水(20mL)及び1N HCl(1mL)を、この反応混合物に添加した。水性相をCH2Cl2(4×30mL)で抽出し、有機相を食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去して、メチル({4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル]ブチル}チオ)アセタートを得る。
CH2Cl2(15mL)中のメチル({4−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル]ブチル}チオ)アセタート(634.5mg、2.30ミリモル)の溶液に、デス−マーチンペリオジナン(975mg、1.5ミリモル)を、室温で40分間かけて少しずつ添加する。1時間後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をEt2O(3×5mL)と共に粉砕し、セライトプラグ上で濾過し、そして溶媒を除去する。メチル({4−[(2R)−2−ホルミル−5−オキソピロリジン−1−イル]ブチル}チオ)アセタートが得られる。
0℃のDME(5mL)中の(3−フェニル−2−オキソ−プロピル)−ホスホン酸ジメチルエステル(264mg、1.09ミリモル)の溶液に、NaH95%(26mg、1.09ミリモル)を少しずつ添加し、この混合物を0℃で20分間攪拌する。次いで、DME(2mL)中のメチル({4−[(2R)−2−ホルミル−5−オキソピロリジン−1−イル]ブチル}チオ)(270mg、0.99ミリモル)の溶液を滴下により添加し、この反応混合物を室温にまで到達させ、そして一晩攪拌する。NH4Clの半飽和溶液(5mL)を添加し、水性相をAcOEt(4×10mL)で抽出し、有機相を、水(10mL)、食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤AcOEt)によって精製して、メチル[(4−{(5R)−2−オキソ−5−[(1E)−3−オキソ−4−フェニルブト−1−エニル]ピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]アセタートを得る。
−20℃のMeOH(5mL)中のメチル [(4−{(5R)−2−オキソ−5−[(1E)−3−オキソ−4−フェニルブト−1−エニル]ピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]アセタート(295.6mg、0.75ミリモル)の溶液に、NaBH4(27.6mg、1.2ミリモル)を少しずつ添加する。この混合物を−20℃で1時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去する。残渣を水(5mL)及び1N HCl(1mL)の混合物中に溶解し、水性相をAcOEt(3×15mL)で抽出し、有機相を、水(5mL)、食塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤アセトン4:トルエン6)によって精製して、メチル [(4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−ピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]アセタートの両方のジアステレオ異性体を得る。
MeOH/THF(1:2)(5mL)中のメチル [(4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−ピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]アセタート(90.0mg、0.23ミリモル)の溶液に、0℃で1N LiOHの溶液(0.46mL、0.46ミリモル)を添加する。この反応混合物を室温で4時間攪拌する。1N HCl(3mL)を添加し、水性相をCH2Cl2(4×10mL)で抽出し、有機相を、食塩水(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過しそして溶媒を減圧下で除去する。残留油を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配CH2Cl2:MeOH:AcOH(100:0:0)→(94:6:0.5))によって精製して、[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]酢酸の両方のジアステレオ異性体を得る。
THF(5mL)中のジメチル 3,3−ジフルオロ−2−オキソ−3−フェニル−プロピルホスホナート(405mg、1.46ミリモル)の溶液に、0℃でNaH(36.8mg、1.53ミリモル)を添加し、この反応混合物を0℃で30分間攪拌する。THF(5mL)中の7−(2R−ホルミル−5−オキソ−ピロリジン−1−イル)ヘプタンニトリル(325mg、1.46ミリモル)の溶液を、上記の混合物に添加する。0℃で30分後に、この混合物を2時間で室温にまで到達させる。
7−{2−オキソ−5R−[3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニル]−ブト−1−エニル]ピロリジン−1−イル}ヘプタンニトリル(193.5mg、0.51ミリモル)に、トリブチルスタンニルアジド(512mg、1.54ミリモル)を添加し、この混合物を100℃で8時間加熱する。この反応混合物をAcOEt中に溶解し、1:1(1N HCl:5%KF)の混合物で処理する。水性相をAcOEt(3×10mL)で抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を除去する。シリカゲル濾過、(100:0)から(94:6)までの勾配(CH2Cl2:MeOH:0.1%HCOOH)による精製によって、(5R)−5−[(1E)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキシル]ピロリジン−2−オンを油として得る。1H NMR(CDCl3)δ7.5−7.35(m,5H),5.7(m,1H),5.6(m,1H),4.6(m,1H),4.05(m,H),3.9(m,2H),2.75(m,1H),2.4(m,2H),2.2(m,1H),1.80−1.6(m,3H),1.4−1.05(m,6H);MS420.3(M+1),418.3(M−1)。
工程A
(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−オン(1a)
1aの製造は、文献記載の手順(Tetrahedron、1994年、第6221頁参照)に従って実施した。
(5R)−5−[(1E)−4,4−ジフルオロ−3−オキソ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−オン(2a)
塩化オキサリル(2.75mL)を、CH2Cl2(60mL)中のジメチルスルホキシド(2.45mL)の溶液に、−72℃でN2の流れ下で滴下により添加し、この混合物をこの温度で20分間攪拌した。次いで、CH2Cl2(30mL)中の(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−オン(1a、6.74g)の溶液を、カニューレを経て添加し、この混合物を−72℃で20分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン(8.45mL)を添加し、この混合物を−72℃で更に30分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した(CH2Cl2の大部分を除去するため)。残渣を、酢酸エチル及びジエチルエーテルの混合物で希釈し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、所望の生成物を得た。1H NMR(アセトン−d6)δ9.50(s,1H),7.20(d,2H),6.90(d,2H),4.80(d,1H),4.14(d,1H),4.06(m,1H),3.79,(s,3H),2.20−2.45(m,3H),2.12(m,1H)。
(5R)−5−{(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル}−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−オン(3a)
80mLのCH2Cl2中の(2a)(8.2g、21.2ミリモル)の溶液に、トルエン中の(S)−CBS(10.6mL、10.6ミリモル)を添加し、この混合物を−40℃に冷却した。CH2Cl2(20mL)中のカテコールボラン(6.8mL、63.8ミリモル)の溶液を滴下により添加し、この溶液を−40℃で1時間攪拌し、−20℃まで2時間加温した。この反応混合物を、−20℃で1N HClによってクエンチし、室温で4時間攪拌した。相を分離し、有機相を、1N HCl、H2O、1N NaOH、食塩水で逐次的に洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗製物を、40−50%酢酸エチル/ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマーの混合物としての所望の生成物を薄黄色油として得た。MS(M+1)388.2。このジアステレオマーの混合物を、分取HPLC(キラルパック(ChiralPak)AD(登録商標))によって更に分離した。ヘキサン中の30%イソプロピルアルコールでの溶離によって、最初に異性体4を得た。更なる溶離によって、主な更に極性の異性体3aを得た。
(5R)−5−((1E,3R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル)−1−(4−メトキシベンジル)ピロリジン−2−オン(5a)
室温のDMF(3mL)中の3a(365mg)の溶液に、イミダゾール(139mg)続いてTBSCl(220mg)を添加した。この混合物を、週末を超えて攪拌し、次いで水でクエンチした。この混合物をエーテル(3×)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、化合物5aを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55−7.40(m,5H),7.15−7.10(m,2H),6.85−6.80(m,2H),5.65−5.55(m,2H),4.95(2d,1H),4.55−4.45(m,1H),3.90−3.85(m,1H),3.80(s,3H),3.60(2d,1H),2.50−2.30(m,2H),2.20−2.05(m,1H),1.70−1.55(m,1H),0.85(d,9H),0.00(t,6H)。
(5R)−5−((1E,3R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル)ピロリジン−2−オン(6a)
0℃のアセトニトリル(20mL)中の5a(359mg)の溶液に、CAN(硝酸アンモニウム第二セリウム(IV))(2g)、水(2mL)を添加し、この混合物を室温にまで4時間加温した。この混合物をエーテル(3×)で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%−70%−100%酢酸エチル)によって精製して、化合物5aを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50−7.40(m,5H),5.70−5.65(m,2H),4.50−4.42(m,1H),4.20−4.13(m,1H),2.37−2.30(m,3H),1.80−1.70(m,1H),0.87(s,9H),−0.05(d,6H)。
イソプロピル 7−{3−[(2R)−2−((1E,3R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル)−5−オキソピロリジン−1−イル]ヘプタノアート(7a)
DMF(ジメチルホルムアミド−5mL)中の5a(314mg)の溶液に、NaH60%(36.4mg)を添加し、この混合物を室温で1時間、ガス発生が終わるまで攪拌した。7−ブロモヘプタン酸イソプロピル(415mg)及びNaIの結晶を添加した。この混合物を90℃に6時間加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物を飽和NH4Clによってクエンチし、ジエチルエーテル(3×)で抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。この粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中50−60%酢酸エチルによって溶離して、所望の生成物6aを得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ7.50(m,5H),7.73,m,2H),4.96(m,1H),4.70(m,1H),4.18(m,1H),3.44(m,1H),2.74(m,1H),2.30−2.18(m,5H),1.70−1.20(m,9H),1.20(d,6H),0.87(s,9H),0.05(s,3H)及び−0.01(s,3H)。
標題化合物8a
THF(テトラヒドロフラン−5mL)中の7a(350mg)の溶液に、TBAF(THF中1M、1.3mL)を添加し、この混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、この溶液を酢酸エチルで希釈し、水(4×)及び食塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、有機層を濾過し、真空中で濃縮して、所望の標題化合物8aを得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ7.56−7.47(m,5H),5.79−5.65(m,2H),5.05(bs,1H,OH),4.95(m,1H),4.66(m,1H),4.12(m,1H),3.30(m,1H),2.70(m,1H),2.30−2.15(m,5H),1.70−1.20(m,9H),1.20(d,6H)。
MeOH(1mL)中の化合物8a(94mg)及びLiOH(0.25mL、1M)の混合物を、室温で一晩攪拌し、そして真空中で濃縮した。残渣を、MeOHと共に3回共蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで3回洗浄した(微量の未加水分解エステルを除去するため)。1N HClで中和した後、この混合物を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物9aを得た。MS(−ESI):m/z394.3(M−1)−。
脱気したMeOH中の8a(77mg)の溶液に、Pd/C(12mg、10%)を添加し、この混合物を水素で3回パージし、次いでH2下で4.5時間攪拌した。窒素でパージした後、この混合物を、セライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、所望の標題化合物10aを得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ7.57−7.47(m,5H),4.95(m,1H),4.73(d,1H,OH),4.06(m,1H),3.65(m,1H),3.60(m,1H),2.90(m,1H),2.25(t,2H),2.25−2.10(m,3H),1.90(m,1H),1.70−1.20(m,12H),1.20(d,6H)。
MeOH(2.5mL)中の化合物10a(30mg)及びLiOH(0.8mL、1M)の混合物を、室温で3日間攪拌し、1N HClで中和した。MeOHを真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物11aを得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ7.57−7.47(m,5H),4.80(br s,1H,OH),4.06(m,1H),3.68(m,1H),3.52(m,1H),2.91(m,1H),2.28(t,2H),2.25−2.10(m,3H),1.90(m,1H),1.70−1.20(m,12H)。
動物
薬物投与を受けたことがない、雄ダッチベルテッド種ウサギ及び雌シノモルグスサルを、この研究で使用する。この研究に於ける動物ケア及び処理は、研究用動物の使用に於ける、国立健康研究所(National Institute of Health)(NIH)並びに視力及び眼科学研究協会(Association for Research in Vision and Ophthalmology)(ARVO)決議によるガイドラインに従う。全ての実験手順は、メルク社の規格化動物ケア及び使用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee of Merck and Company)によって承認されている。
薬物濃度は、活性成分(ベース)の項目で表される。本発明の化合物を、ウサギ研究のために0.01、0.001、0.0001%で、およびサル研究のために0.05、0.005%で、生理食塩水中に溶解させる。薬物又はビヒクルアリコート(25μL)を、局所的に片側又は両側に投与する。片側適用に於いて、反対側の眼は、等体積の食塩水を受け取る。プロパラカイン(0.5%)が、眼圧測定の前に不快を最小にするために、角膜に適用される。眼圧(IOP)は、空気眼圧計(Alcon Applanation Pneumatonograph)又は同等物を使用して記録される。
結果は、薬物又はビヒクルの投薬の直前に測定された基本レベルからの、IOPに於ける変化として表され、平均プラス又はマイナス標準偏差を表す。統計的比較は、薬物処理した動物の応答とビヒクル処理した動物の応答との間の非対データについての及び匹敵する時間間隔で同側の眼と反対側の眼との間の対データについてのスチューデントのテストを使用して行う。データの有意性は、また、ダンネット(Dunnett)のtテストを使用し「t−0」値からの差として決定される。アステリスクは、p<0.05の有意性レベルを表す。
体重2.5から4.0kgの雄ダッチベルテッドウサギを、12時間明/暗サイクル及びウサギ食物で保持する。全ての実験を、一日のリズムに関する変動性を最小にするために、1日の同じ時間で実施する。IOPを処理の前に測定し、次いで本発明の化合物又はビヒクルを、片方の眼又は両方の眼に点滴し(25μLの1滴)、点滴後30、60、120、180、240、300及び360分後にIOPを測定する。幾つかの場合に、ビヒクルのみで両側に処理した同数の動物を、評価し、並行対照として薬物処理した動物に対して比較する。
右目の片側眼圧亢進症が、2kgと3kgとの間の体重を有する雌シノモルグスサルに於いて、Leeらの方法(1985年)を使用して、アルゴンレーザシステム(コヒーレント・ノブス(Coherent NOVUS)2000、Palo Alto、米国)での小柱網の光凝固によって誘発される。眼圧(IOP)に於ける長期間増加は、緑内障患者に見られるものと同様である視神経頭の変化になる。
Claims (26)
- 眼圧亢進症又は緑内障の治療方法であって、このような治療が必要な患者に、治療的有効量の、式I:
Yは、(C(Rb)2)n、三重結合、
R1は、ヒドロキシ、CN、CHO、NHSO2R6、CONHSO2R6、CON(R6)2、ヒドロキシメチルケトン、(CH2)pCO2R6、(CH2)nSO3R6、C1−4アルコキシ又は(CH2)nC5−10ヘテロシクリルを表し、該ヘテロシクリルは、置換されていないか又は1から3個のRaの基で置換されており、および場合により酸性ヒドロキシル基を含有し、但し、Xが結合であるとき、R1は、(CH2)pCO2R6、C1−4アルコキシ、−(CH2)nNR6R7、CHO、NHSO2R6、CONHSO2R6、CON(R6)2又はヒドロキシメチルケトンではなく、
R2及びR3は、独立に、水素又はC1−4アルキルを表し、
R6及びR7は、独立に、水素又はC1−6アルキル、C3−10シクロアルキル、(CH2)pC6−10アリール、(CH2)pC5−10ヘテロシクリル、CR2R3OC(O)OC3−10シクロアルキル又はCR2R3OC(O)OC1−10アルキルを表し、
Ar2は、独立に、(CH2)mC6−10アリール、(CH2)mC5−10ヘテロアリール、(CH2)mC3−10ヘテロシクロアルキル、(CH2)mC3−8シクロアルキルを表し、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか又は1から3個のRaの基で置換されており、
Raは、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、CF3、ニトロ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルアミノ又はハロゲンを表し、
Rbは、独立に、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルを表し、
−−−は、二重結合又は単結合を表し、
pは、1〜3を表し、
nは、0〜4を表し、
mは、0〜8を表す]
の化合物又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物を投薬することを含む、前記方法。 - R1が、CN、(CH2)nC5−10ヘテロシクリル、(CH2)pCO2R6又は(CH2)nSO3R6であり、該ヘテロシクリルが、置換されていないか又は1から3個のRaの基で置換されており、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りである、請求項1に記載の方法。
- X及びYが(CH2)nである、請求項2に記載の方法。
- R1が(CH2)nC5−10ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルが、置換されていないか又は1から3個のRaの基で置換されており、Xが(CH2)nであり、そしてYが(CH2)n又はC(ハロ)2である、請求項1に記載の方法。
- R1が(CH2)pCO2R6であり、Xが(CH2)nであり、そしてYが(CH2)nである、請求項1に記載の方法。
- Ar2が(CH2)mC6−10アリールであり、該アリールが、置換されていないか又は1から3個のRaの基で置換されており、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りである、請求項1に記載の方法。
- Ar2が、置換されていないか又は1から3個のRaの基で置換されたフェニルであり、R1がテトラゾリルであり、該テトラゾリルが、置換されていないか又はRa基で置換されており、フェニルが、置換されていないか又は1から3個のRaの基で置換されており、および他の全ての可変因子が最初に記載された通りである、請求項1に記載の方法。
- 化合物が、
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)]ブチル}ピロリジン−2−オン、
4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチルシアナート、
3−[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]プロパン酸、
[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]メタンスルホン酸、
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[1H−テトラゾール−5−イルメチル)ブチル}ピロリジン−2−オン、
[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]酢酸、
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ]ブチル}ピロリジン−2−オン、
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルチオ)ブチル]ピロリジン−2−オン、
3−[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]プロパン酸、
[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]メタンスルホン酸、
(5R)−5−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]ピロリジン−2−オン、
[4−{(2R)−2−[(1E)−3−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]酢酸、
(5R)−5−[(1E)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキシル]ピロリジン−2−オン、
7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタン酸、
イソプロピル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート、
7−{(2S)−2−[(3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブチル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタン酸、
(5Z)−7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプト−5−エン酸、
イソプロピル (5Z)−7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプト−5−エノアート、
7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4−(3−クロロフェニル)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタン酸、
イソプロピル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4−(3−クロロフェニル)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート、
7−((2R)−2−{(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブト−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタン酸、
イソプロピル 7−((2R)−2−{(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ブト−1−エニル}−5−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート、
シクロペンチル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート、
7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタン酸、
イソプロピル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチル−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート、
イソブチル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート、
シクロヘキシル 7−{(2R)−2−[(1E,3R)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ヘプタノアート、
(5R)−5−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)]ブチル}ピロリジン−2−オン、
4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチルシアナート、
3−[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]プロパン酸、
[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]メタンスルホン酸、
(5R)−5−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[1H−テトラゾール−5−イルメチル)ブチル}ピロリジン−2−オン、
[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)]酢酸、
(5R)−5−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−{4−[(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)チオ]ブチル}ピロリジン−2−オン、
(5R)−5−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(1H−テトラゾール−5−イルチオ)ブチル]ピロリジン−2−オン、
3−[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]プロパン酸、
[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]メタンスルホン酸、
(5R)−5−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[4−(メチルスルホニル)ブチル]ピロリジン−2−オン、
[4−{(2R)−2−[(1E)−(3R)−ヒドロキシ−4,4−ジフルオロ−4−フェニルブト−1−エニル]−5−オキソピロリジン−1−イル}ブチル)チオ]酢酸又は
(5R)−5−[(1E)−4,4−ジフルオロ−(3R)−ヒドロキシ−4−フェニルブト−1−エニル]−1−[6−(1H−テトラゾール−5−イル)ヘキシル]ピロリジン−2−オン、これらの医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ又は混合物である、請求項1に記載の方法。 - 溶液又は懸濁液としての局所配合物で投薬される、請求項1に記載の方法。
- β−アドレナリン作動遮断薬、副交感神経刺激剤、交感神経作用薬、炭酸脱水酵素阻害剤、マクシ−Kチャンネル遮断薬並びにプロスタグランジン、低圧脂質、神経保護剤及び5−HT2受容体作動薬からなる群に属する第二活性成分を、局所配合物に添加する、請求項1に記載の方法。
- β−アドレナリン作動遮断薬が、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール又はレボブノロールであり、副交感神経刺激剤がピロカルピンであり、交感神経作用薬が、エピネフリン、ブリモニジン、イオピジン、クロニジン又はパラ−アミノクロニジンであり、炭酸脱水酵素阻害剤が、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド又はブリンゾラミドであり、プロスタグランジンが、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ又はS1033であり、低圧脂質がルミガンであり、神経保護剤がエリプロジル、R−エリプロジル又はメマンチンであり、および5−HT2受容体作動薬が、1−(2−アミノプロピル)−3−メチル−1H−イミダゾール−6−オールフマラート又は2−(3−クロロ−6−メトキシ−インダゾール−1−イル)−1−メチルエチルアミンである、請求項12に記載の方法。
- 黄斑水腫、黄斑変性を治療する、ドライアイを治療する、網膜及び視神経頭血液速度を上昇させる、網膜及び視神経酸素圧を増加させる又は神経保護を与えるための方法であって、このような治療が必要な患者に、薬物的有効量の請求項1に列挙した式Iの化合物を投薬することを含む、前記方法。
- 式Iの化合が局所配合物として適用され、およびβ−アドレナリン作動遮断薬、副交感神経刺激剤、交感神経作用薬、炭酸脱水酵素阻害剤、マクシ−Kチャンネル遮断薬並びにプロスタグランジン、低圧脂質、神経保護剤及び5−HT2受容体作動薬からなる群に属する活性成分が、この配合物に添加される、請求項14に記載の方法。
- β−アドレナリン作動遮断薬が、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール又はレボブノロールであり、副交感神経刺激剤がピロカルピンであり、交感神経作用薬が、エピネフリン、ブリモニジン、イオピジン、クロニジン又はパラ−アミノクロニジンであり、炭酸脱水酵素阻害剤が、ドルゾラミド、アセタゾラミド、メタゾラミド又はブリンゾラミドであり、プロスタグランジンが、ラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、レスキュラ又はS1033であり、低圧脂質がルミガンであり、神経保護剤がエリプロジル、R−エリプロジル又はメマンチンであり、および5−HT2受容体作動薬が、1−(2−アミノプロピル)−3−メチル−1H−イミダゾール−6−オールフマラート又は2−(3−クロロ−6−メトキシ−インダゾール−1−イル)−1−メチルエチルアミンである、請求項15に記載の方法。
- 構造式I:
Yは、(C(Rb)2)n、三重結合、
Ar2は、独立に、(CH2)mC6−10アリール、(CH2)mC5−10ヘテロアリール、(CH2)mC3−10ヘテロシクロアルキル、(CH2)mC3−8シクロアルキルを表し、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、置換されていないか又は1から3個のRaの基で置換されており、
Raは、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、CF3、ニトロ、アミノ、シアノ、C1−6アルキルアミノ又はハロゲンを表し、
Rbは、独立に、H、ハロゲン、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルを表し、
−−−は、二重結合又は単結合を表し、
nは、0〜4を表し、
mは、0〜8を表す]
の化合物又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物。 - X及びYが(CH2)nであり、−−−が二重結合を表し、AR2がフェニルである、請求項17に記載の化合物。
- Xが(CH2)nであり、nが1であり、そしてYが(CH2)nであり、nが3である、請求項18に記載の化合物。
- 高血圧症又は緑内障を治療するための薬物の製造に於ける、請求項1から10の何れか1項に定義された式Iの化合物又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物の使用。
- 治療的有効量の、請求項1から10の何れか1項に定義された式Iの化合物又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物を、医薬適合性の担体と一緒に含有する、高血圧症又は緑内障を治療するための医薬組成物。
- 請求項12又は13に定義された第二活性成分を更に含有する、溶液又は懸濁液としての局所投薬用剤形にある、請求項21に記載の組成物。
- 黄斑水腫、黄斑変性、ドライアイを治療する、網膜及び視神経速度を上昇させる、網膜及び視神経酸素圧を増加させる又は神経保護を与えるための薬物の製造に於ける、請求項1から10の何れか1項に定義された式Iの化合物又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物の使用。
- 治療的有効量の、請求項1から10の何れか1項に定義された式Iの化合物又はその医薬適合性の塩、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ若しくは混合物を、医薬適合性の担体と一緒に含有する、黄斑水腫、黄斑変性、ドライアイを治療する、網膜及び視神経速度を上昇させる、網膜及び視神経酸素圧を増加させる又は神経保護を与えるための医薬組成物。
- 更に、請求項15又は16に定義された活性成分を含有する、局所投薬用剤形にある、請求項24に記載の組成物。
- 薬物治療で使用するための、請求項17、18又は19に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38649902P | 2002-06-06 | 2002-06-06 | |
US60/386,499 | 2002-06-06 | ||
US46013403P | 2003-04-03 | 2003-04-03 | |
US60/460,134 | 2003-04-03 | ||
PCT/CA2003/000838 WO2003103772A1 (en) | 2002-06-06 | 2003-06-02 | 1,5-distributed pyrrolid-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the teatment of eye diseases such as glaucoma |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005537235A true JP2005537235A (ja) | 2005-12-08 |
JP4766875B2 JP4766875B2 (ja) | 2011-09-07 |
Family
ID=29739905
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004510890A Expired - Fee Related JP4766875B2 (ja) | 2002-06-06 | 2003-06-02 | Ep4受容体作動薬、組成物及びその方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20050239872A1 (ja) |
EP (1) | EP1513589B1 (ja) |
JP (1) | JP4766875B2 (ja) |
AT (1) | ATE487514T1 (ja) |
AU (1) | AU2003233729B2 (ja) |
CA (1) | CA2488001C (ja) |
DE (1) | DE60334905D1 (ja) |
WO (1) | WO2003103772A1 (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004037786A2 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Merck Frosst Canada & Co. | 2-pyrrolidones as ep4 receptor agonists |
US6977260B2 (en) * | 2004-01-22 | 2005-12-20 | Allergan, Inc. | Piperidinyl prostaglandin E analogs |
US7799336B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods |
US9498457B2 (en) | 2004-04-30 | 2016-11-22 | Allergan, Inc. | Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants |
US7993634B2 (en) | 2004-04-30 | 2011-08-09 | Allergan, Inc. | Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods |
US8722097B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-05-13 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid |
EP2094273B1 (en) | 2006-11-16 | 2013-03-06 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection |
US8969415B2 (en) | 2006-12-01 | 2015-03-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems |
TNSN08110A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-07-14 | Rekik Raouf Dr | Drug delivery to the anterior and posterior segment of the eye from drops |
EP2149554A1 (de) | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Indolylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
EP2149551A1 (de) | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
EP2149552A1 (de) | 2008-07-30 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
EP2488168A1 (en) | 2009-10-14 | 2012-08-22 | Gemmus Pharma Inc. | Combination therapy treatment for viral infections |
CA2738045C (en) * | 2010-05-28 | 2019-02-19 | Simon Fraser University | Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof |
ES2612921T3 (es) | 2012-07-19 | 2017-05-19 | Cayman Chemical Company, Incorporated | Compuestos de difluorolactama como agonistas selectivos del receptor EP4 para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por EP4 |
WO2014144500A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cayman Chemical Company, Inc. | Methods of synthesizing a difluorolactam analog |
US20160184387A1 (en) | 2013-08-09 | 2016-06-30 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
US9650414B1 (en) | 2014-05-30 | 2017-05-16 | Simon Fraser University | Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof |
WO2016199111A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Simon Fraser University | Amide-linked ep4 agonist-bisphosphonate compounds and uses thereof |
CN114340631A (zh) | 2019-05-21 | 2022-04-12 | 阿德利克斯股份有限公司 | 用于降低患者的血清磷酸盐的组合 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6147459A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-03-07 | シンテツクス(ユー・エス・エイ)インコーポレイテツド | 11−置換−16−フエノキシプロスタトリエン酸誘導体 |
WO2000003980A1 (fr) * | 1998-07-15 | 2000-01-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | DERIVES DE PHENYL-POSTAGLANDINE E 5-THIA-φ-SUBSTITUES, PROCEDE DE PRODUCTION DESDITS DERIVES ET MEDICAMENTS CONTENANT LESDITS DERIVES EN TANT QUE PRINCIPE ACTIF |
JP2000053566A (ja) * | 1998-06-23 | 2000-02-22 | Pfizer Prod Inc | 緑内障の治療剤 |
WO2000038667A2 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin e agonists for treatment of glaucoma |
JP2001509485A (ja) * | 1997-07-10 | 2001-07-24 | シンフオーラ・アー・ベー | 勃起不全を処置するための方法および組成物 |
WO2002024647A1 (fr) * | 2000-09-21 | 2002-03-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Agonistes du recepteur de l'ep4 comprenant comme principe actif des derives de la 8-azaprostaglandine |
WO2002042268A2 (en) * | 2000-11-27 | 2002-05-30 | Pfizer Products Inc. | Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2534580A1 (fr) | 1982-10-13 | 1984-04-20 | Synthelabo | Derives de phenyl-1 piperidino-2 propanol, leur preparation, et medicaments qui les contiennent |
US5151444B1 (en) | 1987-09-18 | 1999-07-06 | R Tech Ueno Ltd | Ocular hypotensive agents |
EP0569046B1 (en) | 1988-09-06 | 2002-11-13 | Pharmacia Aktiebolag | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
US5296504A (en) | 1988-09-06 | 1994-03-22 | Kabi Pharmacia | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
US5352708A (en) | 1992-09-21 | 1994-10-04 | Allergan, Inc. | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
US5922773A (en) | 1992-12-04 | 1999-07-13 | The Children's Medical Center Corp. | Glaucoma treatment |
US5510383A (en) | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
JPH10265454A (ja) | 1997-01-27 | 1998-10-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 3,7−ジチアプロスタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤 |
WO2000015608A1 (en) | 1998-09-14 | 2000-03-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | φ-SUBSTITUTED PHENYL-PROSTAGLANDIN E DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT |
WO2000038663A2 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Ep4 receptor agonists for treatment of dry eye |
MXPA02006322A (es) | 1999-12-22 | 2002-12-13 | Pfizer Prod Inc | Agonistas selectivos del receptor ep4 en el tratamiento de la osteoporosis. |
EP1132086B1 (en) * | 2000-01-31 | 2006-05-31 | Pfizer Products Inc. | Use of prostaglandin (PGE2) receptor 4 (EP4) selective agonists for the treatment of acute and chronic renal failure |
CN1366458A (zh) | 2000-03-31 | 2002-08-28 | 东丽株式会社 | 毛发生长和毛发形成调节剂 |
CA2434495A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
US7259289B2 (en) | 2001-03-22 | 2007-08-21 | Merck & Co., Inc. | MCH1R deficient mice |
-
2003
- 2003-06-02 EP EP03727099A patent/EP1513589B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-02 US US10/511,736 patent/US20050239872A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-02 CA CA2488001A patent/CA2488001C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-02 WO PCT/CA2003/000838 patent/WO2003103772A1/en active Application Filing
- 2003-06-02 JP JP2004510890A patent/JP4766875B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-02 DE DE60334905T patent/DE60334905D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-02 AU AU2003233729A patent/AU2003233729B2/en not_active Ceased
- 2003-06-02 AT AT03727099T patent/ATE487514T1/de not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-10 US US12/455,971 patent/US20090258918A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-07-25 US US13/951,032 patent/US20130317013A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6147459A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-03-07 | シンテツクス(ユー・エス・エイ)インコーポレイテツド | 11−置換−16−フエノキシプロスタトリエン酸誘導体 |
JP2001509485A (ja) * | 1997-07-10 | 2001-07-24 | シンフオーラ・アー・ベー | 勃起不全を処置するための方法および組成物 |
JP2000053566A (ja) * | 1998-06-23 | 2000-02-22 | Pfizer Prod Inc | 緑内障の治療剤 |
WO2000003980A1 (fr) * | 1998-07-15 | 2000-01-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | DERIVES DE PHENYL-POSTAGLANDINE E 5-THIA-φ-SUBSTITUES, PROCEDE DE PRODUCTION DESDITS DERIVES ET MEDICAMENTS CONTENANT LESDITS DERIVES EN TANT QUE PRINCIPE ACTIF |
WO2000038667A2 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin e agonists for treatment of glaucoma |
WO2002024647A1 (fr) * | 2000-09-21 | 2002-03-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Agonistes du recepteur de l'ep4 comprenant comme principe actif des derives de la 8-azaprostaglandine |
WO2002042268A2 (en) * | 2000-11-27 | 2002-05-30 | Pfizer Products Inc. | Ep4 receptor selective agonists in the treatment of osteoporosis |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6009044601, C.G.WERMUTH編,長瀬博 監訳, 最新 創薬化学 上巻, 1998, p.248−252, 株式会社 テクノミック * |
JPN6010009414, C.G.WERMUTH 編, 長瀬博 監訳, 最新 創薬化学 上巻, 1998, p.261, 株式会社 テクノミック * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2488001A1 (en) | 2003-12-18 |
EP1513589B1 (en) | 2010-11-10 |
AU2003233729B2 (en) | 2007-10-04 |
US20090258918A1 (en) | 2009-10-15 |
WO2003103772A1 (en) | 2003-12-18 |
DE60334905D1 (de) | 2010-12-23 |
ATE487514T1 (de) | 2010-11-15 |
AU2003233729A1 (en) | 2003-12-22 |
EP1513589A1 (en) | 2005-03-16 |
US20130317013A1 (en) | 2013-11-28 |
CA2488001C (en) | 2011-03-22 |
US20050239872A1 (en) | 2005-10-27 |
JP4766875B2 (ja) | 2011-09-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20090258918A1 (en) | EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof | |
JP4866992B2 (ja) | Ep4受容体作動薬としてのプロスタグランジン類縁体 | |
JP2006504679A (ja) | 緑内障の治療においてep4受容体作動薬として使用するためのオキサゾリジン−2−オンおよびチアゾリジン−2−オン誘導体 | |
CN1561393A (zh) | 用于治疗青光眼的糖原合成酶激酶-3(gsk-3)的抑制剂 | |
JP2005519879A (ja) | Ep4受容体作動剤とその組成物および方法 | |
WO2004037813A1 (en) | Pyrrolidin-2-on derivatives as ep4 receptor agonists | |
US20060167081A1 (en) | Ep4 receptor agonists | |
JP2005534653A (ja) | 眼及び骨疾患の治療に於いてep4受容体作動薬として使用するための1,5−二置換イミダゾリジン−2−オン誘導体 | |
JP5907077B2 (ja) | 二環式化合物およびその医薬用途 | |
JP2003520245A5 (ja) | ||
US20040254230A1 (en) | Method for treating ocular hypertension | |
ES2354516T3 (es) | Derivados de pirrolid-2-ona 1,5-disustituida para su uso como agonista del receptor de ep4 en el tratamiento de enfermedades oculares tales como glaucoma. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060210 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20060324 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090901 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091201 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100302 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100701 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100910 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101019 |
|
RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20101013 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110119 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110426 |
|
RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20110419 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110512 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110607 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110614 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140624 Year of fee payment: 3 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |