CN103058832B - 一种选择性雌激素受体调节剂的应用 - Google Patents

一种选择性雌激素受体调节剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二苯乙烯类化合物及其制备方法与应用，本发明以取代香豆素为原料，在有机溶剂中，经还原反应得到二苯乙烯类化合物，本发明二苯乙烯类化合物的制备方法，具有原材料来源广泛、成本低、方法操作简单、条件温和等特点；本发明二苯乙烯类化合物对ERα的结合性比对ERβ大得多，有较强的选择性，某些化合物对ERα表现为拮抗作用，而对ERβ表现为激动作用。因此这可能在制备预防或治疗因雌激素缺乏或相对不足引起的疾病的药物制剂中有所应用，其中所述的疾病为乳腺癌、卵巢功能早衰、更年期综合征、骨质疏松以及多囊卵巢综合症、不孕症等。

Description

一种选择性雌激素受体调节剂的应用
技术领域
本发明涉及一种二苯乙烯的衍生物，尤其涉及一种二苯乙烯类化合物、其合成方法及其作为选择性雌激素受体调节剂的应用。
背景技术
雌激素在哺乳动物组织的多效性已有文献报道，现在发现雌激素可以影响许多器官系统。雌激素对组织发挥作用的方式有数种，其中最具特征的是其与雌激素受体相互作用，导致基因转录的改变。
到目前为止已发现两种雌激素受体，早期发现的雌激素受体称为ERα[Green等，Nature320:134-9(1986)]。第二种受体发现较晚，称为ERβ[Kuiper等，Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America93:5925-5930(1996)]。两种亚型具有不同的组织分布和不同的功能，ERα主要存在于乳腺、卵巢、肾上腺、子宫、肾脏，在脑组织、卵巢颗粒细胞和发育中的精细胞中无表达，而ERβ在前列腺和卵巢颗粒细胞中为高表达，在子宫、骨骼、血管、大脑、肺、膀胱、睾丸、卵巢和肠管中为中表达，在垂体、附睾和脊髓组织为低表达，在肌肉组织为无表达。
已知雌激素的许多作用均由ER介导。除对卵巢、子宫、乳腺等女性生殖系统的直接作用外，雌激素具有保护女性心血管系统，调节血脂、防止和延缓粥样硬化形成，降低冠心病（CHD）发病率和死亡率以及提高女性CHD患者生存率和生活质量等作用。雌激素还具有提高骨细胞的活性，增加钙质的吸收和在骨骼上的沉着,减少骨丢失量，促进骨质致密的作用。研究发现雌激素对生殖系统的作用以ERα介导为主，雌激素保护心血管系统和促进骨骼中钙沉积的作用则主要由ERβ介导。
已描述有大量的化合物可以模拟或阻断17β-雌二醇。具有与效力最强的内源雌激素17β-雌二醇大概相同的生物学效应的化合物被称为“雌激素受体激动剂”。当与17β-雌二醇组合时，会阻断其效应的化合物称为“雌激素受体拮抗剂”。实际上，在雌激素受体激动剂与拮抗剂活性之间存在连续区，一些化合物在一些组织作为雌激素受体激动剂，在另一些组织作为雌激素受体拮抗剂。这些具有混合活性的化合物称为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，在治疗上非常有用(如EVISTA)。
目前临床上常用的SERMs为他莫西芬（tamoxifen）和雷洛昔芬（raloxifen）。他莫西芬为第一代SERMs，因其在乳腺组织中具有拮抗雌激素作用，主要用于治疗绝经后转移性乳腺癌。动物实验及临床资料均表明他莫西芬有防止骨密度降低和降血脂等作用，但其对生殖系统仍有雌激素样作用，有增加子宫内膜癌的危险性。雷洛昔芬为第二代SERMs，1998年3月在美国批准上市，RAL有增加骨密度、降低骨折发生率，降低血清胆固醇、低密度脂蛋白的作用，在子宫组织表现为拮抗激素作用。雷洛昔芬还能明显改善绝经后妇女内皮细胞功能，其作用强度与激素替代治疗相同。另据美国国家癌症研究所透露，雷洛昔芬有预防乳腺癌的效果，可与乳腺癌药物“他莫昔芬”媲美，但前者的副作用要小，因此更安全，用于预防乳腺癌亦显示出明显优势，构效关系表明雷洛昔芬的哌啶乙氧基侧链与其雌激素受体选择性相关。虽然雷洛昔芬被认为治疗绝经后妇女激素撤退相关疾病较为理想的药物，但仍有一定的副作用，如潮热、腿痛、乳房促痛和静脉栓塞等。
近年来最接近市场的SERMs有苯卓昔芬（bazedoxifene）、阿佐昔芬（Arzoxifene）、拉索昔芬（Lasofoxifene），但仍存在上述毒副作用而迟迟未能批准上市销售。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种二苯乙烯类化合物及其制备方法与应用。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种二苯乙烯类化合物，其结构式如下式所示：
其中，R1-R4独立地选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基和苄氧基；R5-R9独立地选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基和卤素。
进一步地，所述化合物选自以下结构：
一种二苯乙烯类化合物的制备方法，具体为：以取代香豆素为原料，在有机溶剂中，经还原反应得到二苯乙烯类化合物，所述取代香豆素的结构式如下式所示：
其中，R1-R4独立地选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基和苄氧基；R5-R9独立地选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基和卤素；
所述还原反应的还原剂选自氢化铝、二异丁基氢化铝（DIBAL-H）、叔丁醇铝、红铝；
所述有机溶剂可以独立地选自乙醚、石油醚、正已烷、二氯甲烷、三氯甲烷、苯和甲苯，或它们的混合物；
所述还原反应的反应温度为-30～30℃，反应时间1～12小时。
一种二苯乙烯的衍生物作为选择性雌激素受体调节剂的应用，该应用具体为：二苯乙烯的衍生物用于制备预防或治疗因雌激素缺乏或相对不足引起的疾病的药物制剂，其中，所述的疾病为乳腺癌、卵巢功能早衰、更年期综合征、骨质疏松以及青春期卵巢功能低下、多囊卵巢综合症或不孕症。
本发明的有益效果是，本发明二苯乙烯类化合物的制备方法，具有原材料来源广泛、成本低、方法操作简单、条件温和等优点。本发明二苯乙烯类化合物对ERα的结合性比对ERβ大得多，有较强的选择性，某些化合物对ERα表现为拮抗作用，而对ERβ表现为激动作用。因此这可能在制备预防或治疗因雌激素缺乏或相对不足引起的疾病的药物制剂中有所应用，其中所述的疾病为乳腺癌、卵巢功能早衰、更年期综合征、骨质疏松以及多囊卵巢综合症、不孕症等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的结构、制备方法及在选择性雌激素受体调节剂方面的应用作进一步阐述，但不限制本发明。
实施例1
步骤a)3-（4-甲氧基苯基）香豆素IIa的合成
氮气保护下，三口瓶中依次加入水杨醛10mmol和4-甲氧基苯乙酸10mmol以及醋酸钾10mmol和醋酸30mL，回流反应3小时。反应结束后，冷却，中和，萃取，收集有机层，浓缩，得微黄色固体粉末，mp143-144℃.
步骤b)目标产物Ia的合成
将上述步骤a的产物溶于无水二氯甲烷中，-30℃下缓慢滴加一定量的DIBAL-H溶液。滴毕，体系自然升至室温，搅拌反应3h。反应完成后，淬灭,过滤，得目标产物。白色固体，mp124-125℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.57-7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.46-7.44(1H,d,J=8.0Hz),7.11(1H,t,J=7.6Hz),6.94-6.91(3H,m),6.87-6.79(2H,m),4.42(2H,s),3.76(3H,s).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:158.9(s),155.8(s),139.0(s),134.1(s),130.4(s),128.8(s),127.9(q),124.6(s),119.1(s),115.6(s),114.0(d),58.9(s),55.5(s).IR(KBr)cm-1:3450,3298,1602,1451,1234,1002,827,757.MS(EI)m/z(%):256(M+),237,225,165,121.HRMS(EI)Calcd for C16H16O3:256.1099.Found:256.1103.
实施例2
步骤a)7-甲氧基-3-（4-甲氧基苯基）香豆素IIb的合成
按实施例1步骤a所示的方法，以4-甲氧基水杨醛和4-甲氧基苯乙酸为原料，合成得到目标产物，白色固体，mp186-187℃
步骤b)目标产物Ib的合成
按实施例1步骤b所示的方法，IIb置二氯甲烷中，以DIBALH为还原剂，-15℃反应5h，得白色固体，熔点128-129℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.52(2H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=8.0Hz),6.92(2H,d,J=9.2Hz),6.84(1H,s),6.43-6.41(2H,m),4.39(2H,s),3.75(3H,s),3.70(3H,s).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:160.1(s),158.7(s),156.9(s),137.4(s),134.5(s),1301.0(s),127.7(d),124.4(s),117.5(s),114.0(d),104.7(s),101.4(s),59.1(s),55.3(d).IR(KBr)cm-1:3494,3268,1610,1432,1232,1019,839,811.MS(EI)m/z(%):286(M+),267,253,161,137.HRMS(EI)Calcd for C17H18O4:286.1205.Found:286.1203.
实施例3
步骤a)3-（3,4-二甲氧基苯基）香豆素IIc的合成
按实施例1步骤a所示的方法，以水杨醛和3,4-二甲氧基苯乙酸为原料，合成得到目标产物，白色固体，mp122-123℃
步骤b)目标产物Ic的合成
按实施例1步骤b所示的方法，IIb置二氯甲烷中，以氢化铝为还原剂，于-20℃反应5h，得白色固体，mp154-156℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.44(1H,d,J=7.6Hz),7.16-7.08(3H,m),6.93(1H,d,J=8.2Hz),6.88(1H,s),6.84-6.78(2H,m),4.39(2H,s),3.78(3H,s),3.75(3H,s).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:155.8(s),148.9(s),148.6(s),139.2(s),134.8(s),130.5(s),128.9(s),125.0(s),124.6(s),119.2(s),119.1(s),115.7(s),112.0(s),110.7(s),58.8(s),55.9(d).IR(KBr)cm-1:3467,3214,1598,1456,1243,1004,897,860,803,762.MS(EI)m/z(%):286(M+),267,237,165,151,73,57.HRMS(EI)Calcd for C17H18O4:286.1205.Found:286.1207.
实施例4
步骤a)7-甲氧基-3-（3,4-二甲氧基苯基）香豆素IId的合成
按实施例1步骤a所示的方法，以4-甲氧基水杨醛和3,4-二甲氧基苯乙酸为原料，合成得到目标产物，淡黄色固体，mp156-159℃
步骤b)目标产物Id的合成
按实施例1步骤b所示的方法，IIb置乙醚中，以红铝为还原剂，于10℃反应12h，得白色固体，熔点143-145℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.42(1H,d,J=8.4Hz),7.17-7.12(2H,m),6.95(1H,d,J=8.4Hz),6.86(1H,s),6.45-6.43(2H,m),4.40(2H,s),3.80(3H,s),3.77(3H,s),3.72(3H,s).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:160.1(s),156.9(s),148.8(s),148.5(s),137.8(s),135.0(s),131.0(s),124.8(s),119.0(s),117.5(s),112.0(s),110.5(s),104.8(s),101.4(s),59.1(s),55.9(d),55.3.IR(KBr)cm-1:3370,1608,1458,1248,1031,849,814.MS(EI)m/z(%):316(M+),297,283,267,161.HRMS(EI)Calcd for C18H20O5:316.1311.Found:316.1312.
实施例5
步骤a)3-（4-溴代苯基）香豆素IIe的合成
按实施例1步骤a所示的方法，以水杨醛和4-溴苯乙酸为原料，合成得到目标产物，白色固体，mp194-195℃
步骤b)目标产物Ie的合成
按实施例1步骤b所示的方法，IIb置二氯甲烷中，以DIBAL-H为还原剂，于20℃反应2h，得白色固体，mp135-136℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.57(4H,s),7.44(1H,d,J=7.6Hz),7.14(1H,s,J=7.6Hz),7.00(1H,s),6.88-6.81(2H,m),4.43(2H,s).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:155.9(s),141.1(s),138.6(s),131.5(d),130.4(s),129.3(s),128.9(d),126.8(s),124.1(s),120.5(s),119.1(s),115.7(s),58.7(s).IR(KBr)cm-1:3355,3053,1599,1449,1246,1074,1008,829,754.MS(EI)m/z(%):306(M++2),304(M+),287,207,178,165,131,107.HRMS(EI)Calcd forC15H13O2Br:304.0099.Found:304.0100.
实施例6
步骤a)7-甲氧基-3-（4-溴代苯基）香豆素IIf的合成
按实施例1步骤a所示的方法，以4-甲氧基水杨醛和4-溴苯乙酸为原料，合成得到目标产物，白色固体，mp184-185℃
步骤b)目标产物If的合成
按实施例1步骤b所示的方法，IIb置甲苯中，以DIBAL-H为还原剂，于30℃反应2h，得淡黄色固体，mp118-119℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.53(4H,s),7.39(1H,d,J=8.8Hz),6.94(1H,s),6.43-6.41(2H,m),4.39(2H,s),3.70(3H,s).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:160.5(s),157.2(s),141.4(s),136.9(s),131.5(d),131.1(s),128.7(d),126.6(s),120.1(s),117.0(s),104.9(s),101.4(s),58.8(s),55.4(s).IR(KBr)cm-1:3367,1610,1431,1241,1074,1012,859,814,762,718.MS(EI)m/z(%):336(M++2),334(M+),317,161,137.HRMS(EI)Calcd for C16H15O3Br:334.0205.Found:334.0211.
实施例7
步骤a)3-（4-羟基苯基）香豆素IIg的合成
按实施例1步骤a所示的方法，以水杨醛和4-羟基苯乙酸为原料，合成得到目标产物，白色固体，mp182-183℃
步骤b)目标产物Ig的合成
按实施例1步骤b所示的方法，IIb置二氯甲烷中，以DIBAL-H为还原剂，于-15℃反应3h，得淡黄色固体，mp161-162℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.48(1H,s),9.42(1H,s),7.43(3H,d,J=8.0Hz),7.09(1H,t,J=7.6Hz),6.84-6.75(5H,m),4.38(2H,s).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:157.1(s),155.8(s),139.2(s),132.5(s),130.3(s),128.7(s),127.9(d),124.8(s),123.8(s),119.1(s),115.4(q),58.9(s).IR(KBr)cm-1:3379,3231,1608,1223,1001,808,753.MS(EI)m/z(%):242(M+),223,165,131,107,73,57.HRMS(EI)Calcd for C15H14O3:204.0943.Found:204.0947.
实施例8
雌激素受体亲和力测定：
采用荧光偏振技术，用Synergy2SLFPA型多检测酶标仪（BioTek公司）测定17β-雌二醇和测试化合物抑制荧光标记雌激素ES2（Invitrogen公司）与重组人ERα或ERβ（Invitrogen公司）结合的荧光偏振值，使用GraphPad Prism软件（GraphPad软件公司）进行曲线拟合，计算IC50值，即为17β-雌二醇或试验化合物能够抑制荧光雌激素ES2（9nM）对ERα和ERβ的结合50％的浓度，以他莫昔芬（Tamoxifen，购自国际实验室）为阳性对照。结果如下表所示：
由上表可见，本发明所述化合物，尤其是化合物Ig,其对ERα的结合性比对ERβ大得多，这可能在制备预防或治疗因雌激素缺乏或相对不足引起的疾病的药物制剂中有所应用，其中所述的疾病为乳腺癌、卵巢功能早衰、更年期综合征、骨质疏松以及青春期卵巢功能低下、多囊卵巢综合症、不孕症等。

Claims (2)

1.一种二苯乙烯类化合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构：
2.一种权利要求1所述二苯乙烯类化合物在制备预防或治疗因雌激素缺乏或相对不足引起的疾病的药物制剂中的应用，其中，所述因雌激素缺乏或相对不足引起的疾病为乳腺癌、卵巢功能早衰、更年期综合征、骨质疏松以及青春期卵巢功能低下、多囊卵巢综合症或不孕症。
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