CN104710495B - 一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种孕甾‑16‑烯‑3，20‑二酮甾体衍生物（II）的制备方法，其特征是将17制备乙炔基‑17备方羟基甾体衍生物I与试剂A或含有试剂A的有机溶剂反应得到，反应温度：25℃～溶剂回流温度,所述试剂A为7～15重量百分数的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液17制备乙炔基‑17备方羟基甾体衍生物（I）与试剂A反应得到，反应温度：25℃～溶剂回流温度,所述试剂A为7～15%重量百分数的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液。
Description
技术领域
本发明属于甾体合成技术领域，涉及17α-乙炔基-17β-羟基甾体衍生物制备孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物。
背景技术
孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮及其衍生物是合成甾体化合物的关键中间体，用于制造如地塞米松、倍它米松、甲泼尼龙、氢化可的松、泼尼松等甾体药物，具有很高的经济价值。现在工业生产孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮及其衍生物常用的方法是以孕甾-5，16-双烯-20-酮-3-羟基-3-醋酸酯(简称双烯物)为原料制备。双烯物则是由薯蓣皂素经过裂解、氧化、水解三步生成，第一，此生产过程需要大量的硫酸，易对环境产生大量污染；第二，随着我国环保意识的不断提高，近年来，国家加大了对皂素生产企业的环保监管力度，淘汰了部分中小皂素生产企业，皂素供给趋紧，致使皂素价格2007年以来持续上涨，已由2007年初的每吨13万元上涨至2013年每吨90余万元。皂素价格的提高对皮质激素生产厂家的成本和生产经营带来极大影响；第三，薯蓣皂素的种植需大量长时间的占用土地。因此，开发新的天然资源，寻找一种可替代双烯物的原料，能够以更低的成本和更加环保的方法制备孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮及其衍生物，对甾体工业来说具有重要的意义。
上世纪七十年代，Marsheck，W.J.等(Appl.Microbiol.23，72，1972)及Sih，C.J.等(J.Am.Chem.Soc.87，1387，1965)利用大豆榨油后的下脚料——植物甾醇经过生物法发酵以很高收率获得可用于生产甾体药物的重要中间体1，4-雄甾二烯-3，17-二酮(简称ADD)和4-烯-雄甾-3，17-二酮(简称4AD)。与目前生产广泛使用的双烯物相比，4AD和ADD原料基于工业废料，来源更为丰富稳固，价格更加便宜，生产过程中污染很小，是一种很有优势的原料。同时，以生物发酵法制备的4AD和ADD纯度高，有利于提高甾体药物成品的质量。若能很好的解决合成路线和工业化生产的方法，对于许多甾体药物的生产技术水平将会出现革命性的变革和大幅度的提高。
自从上世纪七十年代通过微生物发酵得到4AD和ADD以来，利用4AD和ADD来合成高价值的高效皮质激素一直是国外化学家极其感兴趣的课题。再此方面国内外有少量的研究报道，国外的Nitta，I等人1985年在Bull.Chem.Soc.Jpn(1985，58，978)上发表了利用4AD生成孕甾-4-烯-3，20-双酮-21-醋酸酯的方法。Issei，N.等(Bull.Chem.Soc.Jpn.58，981，1985)以ADD为原料，经过七步反应，得到1，4-孕甾二烯-17α，21-二羟-3，20-二酮-17α，21-二醋酸酯。
虽然以4AD和ADD为起始原料制备甾体化合物已引起国内外甾体化学家们广泛的关注，然而其工业化却始终悬而未决。
本发明涉及利用4AD或ADD的17α-乙炔基-17β-羟基衍生物（I）为起始物，制备孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）。化合物(I)是以4AD或ADD为起始物制备，可以参考文献Bull.Chem.Soc.Jpn.V58，P981，1985的方法可以在17位引入17α-乙炔基-17β-羟基，或者参考文献Biol.Pharm.Bull.23(9)1059～1065（2000）的方法可以引入6α-甲基，或者参考文献美国专利US4383947的方法可以引入6α-氟或6β-氟。化合物（II）是孕甾-4，16-二烯-3，20-二酮或其衍生物，是合成甾体化合物的关键中间体，通过进一步反应可以制造如地塞米松、倍它米松、甲泼尼龙、氢化可的松、泼尼松等甾体药物。
目前以17α-乙炔基-17β-羟基甾体化合物(I)为起始物制备孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）的制备方法主要有以下三种：
方法一，17α-乙炔基-17β-羟基甾体化合物(I)与脱水剂反应制备16-烯-17-乙炔基-甾体化合物(III)，然后16-烯-17-乙炔基-甾体化合物(III)在酸性条件下与Hg2+反应得到孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）。
文献:有机化学；25卷；12期；1556-1559页，2005，报道了在含有DBU（中文名称：1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7）的苯溶剂中，POCl3和18-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮在室温下搅拌半小时然后升温至回流，反应两小时后降至室温，加入盐酸和水，室温下反应半小时得到脱水物18-乙基-17-乙炔基-4，16-二烯-雄甾-3-酮。18-乙基-17-乙炔基-4，16-二烯-雄甾-3-酮在酸性条件下与Hg2+反应得18-乙基-4，16-二烯-孕甾-3，20-二酮。总收率57.8%。
方法二，文献Steroids；Volume54；Issue3；Pages321-32；1989，报道了在DMF溶剂中，三氟醋酸酐和17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮，反应得到17α-乙炔基-17β-三氟醋酸酯-4-烯-雄甾-3-酮，17α-乙炔基-17β-三氟醋酸酯-4-烯-雄甾-3-酮在酸性条件下与Hg2+反应得4，16-二烯-孕甾-3，20-二酮。
方法三，金属（例如钌、钴等）配合物参与的反应。
例如文献Advanced Synthesis&Catalysis;vol.348;nb.1-2;(2006);p.101-110报道了在三氟乙酸存在下钌配合物和17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮在四氢呋喃中加热回流反应4h得到4，16-二烯-孕甾-3，20-二酮（收率96%）。
例如文献Pharmaceutical Chemistry Journal;vol.26;nb.3;(1992);p.285-289;和Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal;vol.26;nb.3;(1992);p.84-87报道了17α-乙炔基-11β，17β-二羟基-4-烯-雄甾-3-酮在四氟化硼乙醚水溶液中和八羰基二钴形成配合物,然后在与硝酸铈铵反应得到了17α-乙炔基-11β-羟基-4，16-二烯-雄甾-3-酮，17α-乙炔基-11β-羟基-4，16-二烯-雄甾-3-酮继续在酸性条件下与Hg2+反应得11β-羟基-4，16-二烯-孕甾-3，20-二酮。此反应步骤多且烦琐。
上述以17α-乙炔基-17β-羟基甾体化合物(I)为起始物制备孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）的方法，收率低，杂质多，不易精制，有些需经过色谱柱纯化，有些还用到了稀有金属钌，成本高，这些方法目前只停留在实验室水平，未见有工业化的报道。我们通过多次重复试验，发现这些方法因上述收率低、杂质多、成本高等问题，不适合工业化生产。
发明内容
本发明涉及一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）的制备方法，其特征是将17α-乙炔基-17β-羟基甾体衍生物I与试剂A或含有试剂A的有机溶剂反应得到，反应温度：25℃～溶剂回流温度,所述试剂A为7%～15%的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液
所述的一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）的制备方法，其特征是所述的17α-乙炔基-17β-羟基甾体衍生物（I）为17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-孕甾-3-酮或者17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-孕甾-3-酮。
所述的一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）的制备方法，其特征是17α-乙炔基-17β-羟基甾体衍生物（I）与甲磺酸的投料比按摩尔比计算为1:4～1:8。
所述的一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）的制备方法，其特征是17α-乙炔基-17β-羟基甾体衍生物（I）与甲磺酸的投料比按摩尔比计算为1:6。
所述的一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）的制备方法，其特征是所述试剂A为15重量百分数的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液。
所述的一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）的制备方法，其特征是反应温度优选50～60℃。
所述的一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）的制备方法，其特征是反应在非质子有机溶剂中进行。
所述的一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）的制备方法，其特征是所述的非质子有机溶剂选自四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、环己烷或正己烷中的一种或多种。
所述的一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）的制备方法，其特征是试剂A为157重量百分数的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液。
本发明中所述的试剂A为7%～15%的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液，指的是7～15重量百分数的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液。
本发明涉及利用4AD或ADD的17α-乙炔基-17β-羟基衍生物（I）为起始物，制备孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）。本发明最大优势是以高的产率得到了高纯度的孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II），并实现了工业化。所得到的高纯度的孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物（II）是甾体合成重要中间体。本发明实现了以4AD或ADD为起始物制备甾体化合物，对于甾体工业来说是一个重大的技术变革。利用本发明技术可以利用雄烯二酮替代薯蓣皂素为起始物料，实现一系列产品成本大幅下降，也更有利于环境保护。
具体实施例
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1以17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮为起始物制备4，16-二烯-孕甾-3，20-二酮
在本实施例中起始物17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮的含量为95%。
将500L1,1-二氯乙烷投入到干净干燥1000L反应罐中，然后加入6.17kg7%的五氧化二磷——甲磺酸室温下搅拌均匀。再投入17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮3.12Kg。蒸汽加热至50～60℃，计时反应2h。TLC检测原料消失，冷却至室温过滤，浓缩滤液至近干，冲冰水300L，搅拌降温至室温。甩料。得到4，16-二烯-孕甾-3，20-二酮2.8Kg，摩尔收率90%，HPLC含量93%。
实施例2以17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮为起始物制备1，4，16-三烯-雄甾-3，20-二酮
在本实施例中起始物17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮的含量为93%。
将500L1,2-二氯乙烷投入到干净干燥1000L反应罐中，然后加入3.17kg7%的五氧化二磷——甲磺酸室温下搅拌均匀。再投入17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮3.1Kg。蒸汽加热至50～60℃，计时反应1h。TLC检测原料消失，冷却至室温过滤，浓缩滤液至近干，冲冰水300L，搅拌降温至室温。甩料。得到1，4，16-三烯-雄甾-3，20-二酮2.76Kg，摩尔收率89%，HPLC含量90%。
实施例3以6α-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮为起始物制备6α-甲基-4，16-二烯-孕甾-3，20-二酮
在本实施例中起始物6α-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮的含量为93%。
将500L正己烷投入到干净干燥1000L反应罐中，然后加入4.4kg15%的五氧化二磷——甲磺酸室温下搅拌均匀。再投入6α-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮3.26Kg。蒸汽加热至反应液回流，计时反应1h。TLC检测原料消失，冷却至室温过滤，浓缩滤液至近干，冲冰水300L，搅拌降温至室温。甩料。得到6α-甲基-4，16-二烯-孕甾-3，20-二酮2.9Kg，摩尔收率89%，HPLC含量86%。
实施例4以6α-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮为起始物制备6α-甲基-1，4，16-三烯-雄甾-3，20-二酮
在本实施例中起始物6α-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮的含量为93%。
将8.8kg15%的五氧化二磷——甲磺酸投入到干净干燥500L反应罐中，然后在室温下搅拌均匀。再投入6α-甲基-17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮3.24Kg。25温搅拌反应，计时反应5h。TLC检测原料消失，浓缩滤液至近干，冲冰水300L，搅拌降温至室温。甩料。得到6α-甲基-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮2.78Kg，摩尔收率86%，HPLC含量88%。
实施例5以6α-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮为起始物制备6α-氟-4，16-二烯-孕甾-3，20-二酮
在本实施例中起始物6α-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮的含量为93%。
将600L三氯甲烷投入到干净干燥1000L反应罐中，然后加入10kg7%的五氧化二磷——甲磺酸室温下搅拌均匀。再投入6α-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮3.3Kg。25℃室温搅拌反应，计时反应5h。TLC检测原料消失，冷却至室温过滤，浓缩滤液至近干，冲冰水300L，搅拌降温至室温。甩料。得到6α-氟-4，16-二烯-孕甾-3，20-二酮2.7Kg，摩尔收率82%，HPLC含量88%。
实施例6以6α-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮为起始物制备6α-氟-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮
在本实施例中起始物6α-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮的含量为94%。
实施例6-1
将700L四氯化碳投入到干净干燥1000L反应罐中，然后加入6.63kg15%的五氧化二磷——甲磺酸室温下搅拌均匀。再投入6α-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮3.28Kg。蒸汽加热至60℃，计时反应1h。TLC检测原料消失，冷却至室温过滤，浓缩滤液至近干，冲冰水500L，搅拌降温至室温。甩料。得到6α-氟-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮2.79Kg，摩尔收率85%，HPLC含量90%。
实施例6-2
将700L四氯化碳投入到干净干燥1000L反应罐中，然后加入6.17kg7%的五氧化二磷——甲磺酸室温下搅拌均匀。再投入6α-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮3.28Kg。蒸汽加热至60，℃计时反应1h。TLC检测原料消失，冷却至室温过滤，浓缩滤液至近干，冲冰水500L，搅拌降温至室温。甩料。得到6α-氟-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮2.9Kg，摩尔收率91%，HPLC含量93%。
实施例7以6β-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮为起始物制备6β-氟-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮
在本实施例中起始物6β-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮的含量为94%。
实施例7-1
将440L三氯甲烷投入到干净干燥1000L反应罐中，然后加入4.11kg7%的五氧化二磷——甲磺酸室温下搅拌均匀。再投入6β-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮3.28Kg。蒸汽加热至60℃，计时反应1h。TLC检测原料消失，冷却至室温过滤，浓缩滤液至近干，冲冰水300L，搅拌降温至室温。甩料。得到6β-氟-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮2.79Kg，摩尔收率85%，HPLC含量92%。
实施例7-2
将500L三氯甲烷投入到干净干燥1000L反应罐中，然后加入6.17kg7%的五氧化二磷——甲磺酸室温下搅拌均匀。再投入6β-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮3.28Kg。蒸汽加热至60℃，计时反应1h。TLC检测原料消失，冷却至室温过滤，浓缩滤液至近干，冲冰水300L，搅拌降温至室温。甩料。得到6β-氟-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮2.9Kg，摩尔收率89%，HPLC含量93%。
实施例7-3
将500L三氯甲烷投入到干净干燥1000L反应罐中，然后加入8.22kg7%的五氧化二磷——甲磺酸室温下搅拌均匀。再投入6β-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮3.28Kg。蒸汽加热至60℃，计时反应1h。TLC检测原料消失，冷却至室温过滤，浓缩滤液至近干，冲冰水300L，搅拌降温至室温。甩料。得到6β-氟-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮2.6Kg，摩尔收率80%，HPLC含量93%。
实施例7-4
将500L三氯甲烷投入到干净干燥1000L反应罐中，然后加入3kg7%的五氧化二磷——甲磺酸室温下搅拌均匀。6β-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮3.28Kg。蒸汽加热至60，℃计时反应1h。TLC检测原料消失，冷却至室温过滤，浓缩滤液至近干，冲冰水300L，搅拌降温至室温。甩料。得到6β-氟-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮2.67Kg，摩尔收率81%，HPLC含量85%。
实施例7-5
将500L三氯甲烷投入到干净干燥1000L反应罐中，然后加入10kg7%的五氧化二磷——甲磺酸室温下搅拌均匀。6β-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-雄甾-3-酮3.28Kg。蒸汽加热至60，℃计时反应1h。TLC检测原料消失，冷却至室温过滤，浓缩滤液至近干，冲冰水300L，搅拌降温至室温。甩料。得到6β-氟-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮2.6Kg，摩尔收率80%，HPLC含量85%。
实施例8以6β-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮为起始物制备6β-氟-4，16-二烯-孕甾-3，20-二酮
在本实施例中起始物6β-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮的含量为94%。
实施例8-1
将800L环己烷投入到干净干燥1000L反应罐中，然后加入6.17kg7%的五氧化二磷——甲磺酸室温下搅拌均匀。再投入6β-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮3.3Kg。蒸汽加热至50～60℃，计时反应1h。TLC检测原料消失，冷却至室温过滤，浓缩滤液至近干，冲冰水700L，搅拌降温至室温。甩料。得到6β-氟-4，16-二烯-孕甾-3，20-二酮3.0Kg，摩尔收率90%，HPLC含量93%。
实施例8-2
将800L环己烷投入到干净干燥1000L反应罐中，然后加入6.17kg7%的五氧化二磷——甲磺酸室温下搅拌均匀。再投入6β-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮3.3Kg。蒸汽加热至回流，计时反应1h。TLC检测原料消失，冷却至室温过滤，浓缩滤液至近干，冲冰水700L，搅拌降温至室温。甩料。得到6β-氟-4，16-二烯-孕甾-3，20-二酮2.77Kg，摩尔收率84%，HPLC含量85%。
实施例8-3
将800L环己烷投入到干净干燥1000L反应罐中，然后加入6.17kg7%的五氧化二磷——甲磺酸室温下搅拌均匀。再投入6β-氟-17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-雄甾-3-酮3.3Kg。室温下搅拌反应，计时反应4h。TLC检测原料消失，冷却至室温过滤，浓缩滤液至近干，冲冰水700L，搅拌降温至室温。甩料。得到6β-氟-4，16-二烯-孕甾-3，20-二酮2.8Kg，摩尔收率86%，HPLC含量90%。
Claims (8)
1.一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物II的制备方法，其特征是将17α-乙炔基-17β-羟基甾体衍生物I与试剂A或含有试剂A的有机溶剂反应得到，反应温度：25℃~溶剂回流温度,所述试剂A为7 ~15重量百分数的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液
图片1 拷贝
图片2。
2.如权利要求1所述的一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物II的制备方法，其特征是所述的17α-乙炔基-17β-羟基甾体衍生物I为17α-乙炔基-17β-羟基-4-烯-孕甾-3-酮或者17α-乙炔基-17β-羟基-1，4-二烯-孕甾-3-酮。
3.如权利要求1~2任一所述的一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物II的制备方法，其特征是17α-乙炔基-17β-羟基甾体衍生物I与甲磺酸的投料比按摩尔比计算为1:4~1:8。
4.如权利要求3所述的一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物II的制备方法，其特征是17α-乙炔基-17β-羟基甾体衍生物I与甲磺酸的投料比按摩尔比计算为1:6。
5.如权利要求1~2任一所述的一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物II的制备方法，其特征是所述试剂A为7重量百分数的五氧化二磷溶于甲磺酸形成的溶液。
6.如权利要求1~2任一所述的一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物II的制备方法，其特征是反应温度优选50~60℃。
7.如权利要求1~2任一所述的一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物II的制备方法，其特征是反应在非质子有机溶剂中进行。
8.如权利要求7所述的一种孕甾-16-烯-3，20-二酮甾体衍生物II的制备方法，其特征是所述的非质子有机溶剂选自四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、环己烷或正己烷中的一种或多种。
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| Isomerization of Propargylic Alcohols into a,b-Unsaturated Carbonyl Compounds Catalyzed by the Sixteen-Electron Allyl-Ruthenium(II) Complex [Ru(h3-2-C3H4Me)(CO)(dppf)][SbF6];Victorio Cadierno et al.;《Adv. Synth. Catal.》;20061231;第348卷;101–110 * |
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