HU210549B - Process for producing transdermally applicable pharmaceutical composition containing gestodene - Google Patents

Process for producing transdermally applicable pharmaceutical composition containing gestodene Download PDF

Info

Publication number
HU210549B
HU210549B HU896546A HU654689A HU210549B HU 210549 B HU210549 B HU 210549B HU 896546 A HU896546 A HU 896546A HU 654689 A HU654689 A HU 654689A HU 210549 B HU210549 B HU 210549B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
gestodene
estradiol
adhesive
active ingredient
Prior art date
Application number
HU896546A
Other languages
English (en)
Other versions
HU896546D0 (en
Inventor
Jutta Riedl
Clemens Guenther
Karin Schmidt-Gollwitzer
Ulrich Taeuber
Johannes-Wilhelm Tack
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3836862A external-priority patent/DE3836862A1/de
Priority claimed from DE19893910578 external-priority patent/DE3910578A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU896546D0 publication Critical patent/HU896546D0/hu
Publication of HU210549B publication Critical patent/HU210549B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens

Description

A találmány olyan transzdermálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek gesztodént tartalmaznak, adott esetben a szinergizmus kizárása mellett ösztradiollal kombinálva.
Az (I) általános képletű gesztedén (13-etil-17p-hidroxi-18,19-dinor-17a-pregna-4,15-dién-3-on) egy ismert, farmakológiailag hatásos anyag, amelynek rendkívül erős gesztagén hatása van, és ösztrogén hatású vegyületekkel kombinálva orálisan alkalmazható fogamzásgátló szerek (FemovanR) előállítására használható fel.
A találmány szerinti eljárással a gesztedén adott esetben ösztradiollal kombinálva igen jól alkalmazható, transzdermális beadásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítható.
A transzdermálisan alkalmazandó gyógyszerkészítmények azzal az ismert előnnyel rendelkeznek, hogy a hatóanyag egyenletes felszabadítását hosszabb időtartamig teszik lehetővé, mint ez az általában más úton - például orálisan - beadandó szereknél lehetséges. Ezek a sajátosságok előnyösen használhatók ki egy sor endokrin megbetegedésnél. A vízben nehezen oldódó sztereoidhormonok, mint például a gesztagének esetében azonban általában meglehetősen nehéz olyan transzdermális rendszerek előállítása, amelyek biztosítják a hatóanyag terápiához elégséges áthatolását a bőrön.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti készítmények segítségével a szteroidhormonok terápiásán kielégítő, igen egyenletes behatolási sebességét érhetjük el a bőrön keresztül, míg ugyanez az ismert, szteroidhormonokat tartalmazó, transzdermálisan alkalmazandó készítményeknél csak bizonyos feltételek mellett lehetséges (EP A 137 278 és EP A 275 716 számú közzétett európai szabadalmi leírások). A találmány szerinti készítményekben alkalmazható ösztradiolt és észtereit, amilyen az ösztradiol-dipropionát, az ösztradiol-dihexanoát és az ösztradiol-didekanoát, pl. az EP A 163 596 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés írja le. A találmány szerinti kombinációs készítmények a gesztodén mellett előnyösen ösztradiolt tartalmaznak.
Gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagot vagy a hatóanyag-keveréket megfelelő folyékony oldószerben és/vagy áthatolást elősegítő szerben oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk. A kapott oldat vagy szuszpenzió összekeverhető a szokásos segédanyagokkal, így mátrixképzőkkel és adott esetben sterilizálás után szokásos dózisokban letölthető.
Megfelelő illékony oldószerek például a rövidszénláncú alkoholok, ketonok vagy rövidszénláncú karbonsav-észterek, így például etanol, izopropanol, aceton vagy etil-acetát; poláros éterek, úgymint tetrahidrofurán, rövidszénláncú szénhidrogének, úgymint ciklohexán vagy benzin, vagy halogénezett szénhidrogének is, úgymint diklór-metán, triklór-metán, triklór-trifluoretán vagy triklór-fluor-metán. Ezeknek az oldószereknek a keverékei is alkalmazhatók.
Megfelelő áthatolást fokozó szerek például az alkoholok, úgymint az 1,2-propándiol vagy a benzil-alkohol; 8-18 szénatomos, telített vagy telítetlen zsíralkoholok, úgymint lauril-alkohol vagy cetil-alkohol; szénhidrogének, úgymint ásványolaj; 8-18 szénatomos, telített vagy telítetlen zsírsavak, úgymint sztearinsav vagy olajsav; CH3/(CH2)n-COOR általános képletű zsírsav-észterek, amelyeknek képletében n 8 és 18 közötti szám,
R legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport; vagy
ROCO=CH2)mCOOR' általános képletű dikarbonsav-észterek, amelyeknek képletében m jelentése 4 és 8 közötti szám,
R' jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerint előállított készítményekben alkalmazható zsírsav-észterek, mint például a laurinsav, mirisztinsav, sztearinsav vagy palmitinsav észterei, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy izobutil-észtereik. Különösen előnyös észterek a mirisztinsav észterei, úgymint metil-észtere, és különösen izopropil-észtere. A megfelelő dikarbonsavészterek például a diizopropil-adipát, diizobutil-adipát és a diizopropil-szebakát. A találmány szerinti készítmények előállításánál ezeknek az áthatolást erősítő szereknek a keverékeit is alkalmazhatjuk.
A gesztodént általában 0,01-25 tömeg% koncentrációban oldjuk vagy szuszpendáljuk az oldószerben. Az ösztradiol esetében a koncentráció természetszerűleg függ az alkalmazott hatóanyagtól és a kívánt egységadagtól, és az egyes esetekben szakember számára ismert előkísérletekkel, mint például a vérplazmában elérhető hatóanyag-koncentráció meghatározásával kell megállapítani a választott találmány szerinti készítménynél. Általánosságban a találmány szerinti készítményekben a 0,01-25 tömeg% ösztrogénkoncentráció elegendő. A gesztodén tömegaránya az ösztrogén(ek)hez a kombinációs készítményekben 5:1-1:10.
A találmány szerinti készítmények perkután reszorpciós sebességének mértékét például radioaktívan jelzett szteroidhormonokkal határozhatjuk meg.
Szőrtelenített egerek frissen előkészített, a szubkután zsírtól megszabadított hasi bőrét kifeszítjük Franz-féle diffúziós cellában, amely töltőfolyadékként izotóniás polietilén-glikol (molekulatömege 400) oldatot vagy 7-es pH-jú foszfát pufferoldatot tartalmaz. Ezután a bőrre 2 μΐ vizsgálandó oldatot viszünk és folyadékszcintillációs számlálóval meghatározzuk a töltőfolyadékba került szteroidhormonok mennyiségét 24,48 és 72 óra után.
A vizsgálathoz 2 tömeg%-os izopropil-mirisztátos gesztodén oldatot (A kísérlet) 2 tömeg% gesztodént tartalmazó és paraffinos rendszert (B kísérlet) alkalmazunk.
A következő, I. táblázat mutatja az ebben a kísérletben kapott eredményeket:
I. táblázat
Perkután átáramlás ng gesztodén/cm2 bőrfelület/óra
Időtartam A kísérlet B kísérlet
Perkután átáramlás
00-24 óra 546 755
24—48 óra 379 245
48-72 óra 287 100
HU 210 549 Β
Kimutatható továbbá, hogy radioaktívan nem jelzett gesztodén alak 1,2-propándiolban (C kísérlet) vagy izopropil-mirisztátban (D kísérlet) oldva kiváló perkután reszorpciót mutat posztmenopauzában levő nőknél.
A vizsgálathoz 0,4 mg gesztodént oldunk 200200 μΐ megfelelő közegben, és ezt 48 órára rávisszük 10 cm2 bőrfelületre. A következő, II. táblázat mutatja az ebben a kísérletben elért eredményeket.
II. táblázat
Perkután átáramlás, ng gesztodén/cm2 bőrfelület/óra
„steady State” (egyensúlyi állapot) plazmatükör pg/ml perkután átáramlás ng/cm2/óra 24-48 óránál
C kísérlet 250 43
D kísérlet 337 57
A hatóanyag vagy a hatóanyag-keverék beállított dozírozással végzett még egyenletesebb adagolását érhetjük el, ha a hatóanyagot vagy hatóanyagkeveréket egy transzdermális terápiás rendszerbe (TTS-be) ágyazzuk be. Megfelelő transzdermális terápiás rendszerek azok, amelyeket általában hatóanyagok perkután beadására használnak [Yie W. Chien: Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987; Dr. Richard Baker: Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers, Membráné Technology and Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94 025 (415) 328-2228].
A találmány szerint olyan transzdermális terápiás rendszert, állítunk elő amely
a) egy nem áteresztő fedőrétegből, egy a fedőréteghez tapadó, a gesztodént, adott esetben ösztradiolt és áthatolást segítő szert tartalmazó, az ezek a komponensek számára átjárható rétegből, amely öntapadó vagy egy bőrhöz tapadó ragasztóval van fedve vagy körülvéve, és egy lehúzható védőrétegből áll, vagy
b) egy nem áteresztő fedőrétegből, egy a fedőrétegen vagy a fedőrétegben található, a gesztodént, adott esetben ösztradiolt és áthatolást elősegítő szert tartalmazó gyógyszertárolóból, az ezek a komponensek számára átjárható polimerrétegből, egy áteresztő, bőrhöz tapadó ragasztórétegből és egy lehúzható védőrétegből áll.
Az a) szerinti transzdermális terápiás rendszer egy egyszerű mátrixrendszer, amely a következőképpen állítható elő:
1-25 tömeg% hatóanyag vagy ösztradiollal képezett hatóanyag-keverék, 0-40 tömeg% áthatolást segítő szer és 30-70 tömeg% gyógyszertechnológiában szokásos ragasztó egy megfelelő illékony oldószerrel készített oldatát vagy szuszpenzióját, amely a 100 tömeg%-hoz elegendő mennyiségű oldószert tartalmaz, felkenjük egy sima nem áteresztő fedőrétegre, és megszáradás után lehúzható védőréteggel látjuk el.
Ha egy olyan gyógyszerkészítésben szokásos mátrixképzőt alkalmazunk, amely a rendszer megszáradása után nem vagy nem kielégítően tapad a bőrre, akkor a rendszert a lehúzható védőréteg felvitele előtt még járulékosan befedhetjük vagy körülvehetjük egy a bőrhöz tapadó ragasztóval.
Az alkalmas oldószerek és áthatolást segítő szerek például a már említett ilyen típusú folyadékok lehetnek. A gyógyszerkészítésben szokásos hordozóként alkalmasak például a poliakrilátok, szilikon, poliuretán, valamint a természetes vagy mesterséges kaucsukok. További mátrixképzők lehetnek a cellulóz-éterek, a polivinil-vegyületek vagy a szilikátok.
Védőrétegként alkalmas minden fólia, amelyet a transzdermális terápiás rendszereknél szokásosan alkalmaznak. Ezek a fóliák például szilikonozottak vagy fluorozott polimer réteggel bevontak.
Fedőrétegként ennél a rendszernél alkalmazhatunk például 10-100 pm vastag polietilén vagy poliészter fóliákat, amelyek szerint színezettek vagy fémmel kezeltek lehetnek. Az erre felvitt gyógyszerkészítményréteg előnyösen 20-500 μπι vastag. A hatóanyag-leadás előnyösen 5-100 cm2 felületen zajlik.
A b) szerinti transzdermális terápiás rendszert a következőképpen állíthatjuk elő.
Egy nem áteresztő fóliát hővel és/vagy nyújtással úgy alakítunk, hogy 0,1-3 ml-es mélyedés képződjön. Ezt megtöltjük egy hatóanyagot tartalmazó oldattal vagy szuszpenzióval, amely 1-50 tömeg% hatóanyagot vagy ösztradiollal képezett hatóanyagkeveréket tartalmaz egy az áthatolást elősegítő szerben. A hatóanyagot tartalmazó oldatot vagy szuszpenziót 10 tömeg%-ig terjedő mennyiségű mátrixképzővel sűríthetjük.
A gyógyszert tároló rész befedésére a bőr felé egy ráhegesztett vagy felragasztott áteresztő polimerréteg szolgál, amelyre egy áteresztő, bőrhöz tapadó ragasztó réteget és egy lehúzható védőréteget viszünk fel.
Ennél a rendszernél alkalmazhatók a fentemlített áthatolást elősegítő szerek. Átjárható polimerrétegként például egy 20-200 pm vastagságú cellulóz-észter, cellulóz-éter, szilikon vagy poliolefin-vegyület fóliát alkalmazunk. Ennek a polimerrétegnek a változtatásával tág határok között változtatható a hatóanyag vagy a hatóanyag-keverék diffúziós sebessége.
Ragasztóként és védőrétegként ugyanazok az anyagok alkalmasak, amelyeket az a) szerinti transzdermális terápiás rendszernél leírtunk.
így a különböző paraméterek egyszerű variálásával olyan transzdermális terápiás rendszereket állíthatunk elő, amelyekben a hatóanyag vagy a hatóanyagkeverék felszabadulási sebessége különböző, és amelyeket tárolás céljára például alumíniumfóliába csomagolhatunk.
Egy transzdermális alkalmazásra szolgáló emulziós gél például a hatóanyagból vagy a hatóanyagkeverékből, áthatolást elősegítő szerből, emulgeátorból (mimellett áthatolást elősegítő szerek ambifil képviselői emulgeátorként szolgálhatnak) és adott esetben mátrixképzőből áll. Egy tipikus összetétel 0,1-25 tömeg% hatóanyagot vagy hatóanyagkeveréket, 0-10 tömeg% emulgeátort, 0-5 tömeg% mátrixképzőt, 03
HU 210 549 Β tömeg% áthatolást elősegítő szert és a 100 tömeg%-hoz szükséges mennyiségű vizet tartalmaz. A szert szokásos módon emulgeáljuk és szükség esetén szokásos antioxidánsokkal, tartósítószerekkel és más segédanyagokkal elegyítjük.
Egyfázisú géleket például a hatóanyag vagy a hatóanyagok oldószerekben - úgymint víz, rövidszénláncú alkoholok vagy ezek keverékei - való oldásával vagy szuszpendálásával, adott esetben áthatolást elősegítő szerek hozzáadásával és mátrixképzővel való sűrítéssel állíthatunk elő. Egy tipikus gélösszetétel 0,01-25 tömegbe hatóanyag vagy hatóanyag-keverék, 1-20 tömeg% mátrixképző, 0,-40 tömeg% áthatolást elősegítő szer, oldószerrel a 10 tömeg%-hoz szükséges mennyiségre kiegészítve.
A találmány szerinti, gesztodént tartalmazó, transzdermálisan alkalmazható szerek ugyanazoknak a megbetegedéseknek a kezelésére alkalmazhatók, mint a már ismert, például orálisan beadandó szerek, amelyek nagyhatású gesztagéneket tartalmaznak. Ezen felül a találmány szerinti készítmények fogamzásgátlásra is alkalmazhatók. A találmány szerinti szerek különösen előnyösek olyan megbetegedések kezelésére, amelyek viszonylag nagy dózisú hatóanyaggal végzett hosszú kezelést tesznek szükségessé. Itt a beadás gyakoriságát lényegesen csökkenteni lehet, és egy lényegesen egyenletesebb vérplazmatükröt lehet elérni. Előnyös továbbá, hogy nem várhatók gyomor-bélrendszeri mellékhatások, és kombinációs készítményeknél a májon való elsődleges áthaladást elkerüljük és az ösztradioldózis csökkenthető.
Ezek az előnyök a találmány szerinti ösztrogénmentes, egy hatóanyagú gyógyszerkészítményeket különösen alkalmasak mutatják például endometriosis, gesztagénfüggó daganatok, jóindulatú emlőmegbetegedések vagy premenstruációs tünetegyüttesek kezelésére.
Osztrogének transzdermális alkalmazása gesztodénnel szakaszosan vagy folyamatosan kombinálva különleges előnyöket kínál, például klimaxos zavarok kezelésére, osteoporosis megelőzésére, ciklusszabályozásra és ciklusstabilizálásra.
A találmány szerinti megoldást a következő kiviteli példákkal szemléltetjük közelebbről. A példákban a következő, kereskedelemben kapható termékeket alkalmazzuk:
0,074 mm vastag poliészterfólia (SkotchPak védjegyű termék, gyártó a 3M cég);
polipropilén fólia (Celgard 2500 védjegyű termék, gyártó a Celanese cég);
linerfolie SkotchPak 1022 és 1360 védjegyű fóliák (gyártó a 3M cég);
Transferkleber 9871 néven forgalmazott ragasztó (gyártó a 3M cég);
poliakril-észter ragasztó (Sichello J 6610-21 védjegyű típusba tartozó, gyártó a Henkel KG); szilikonragasztó (X-7-2960 típusú, gyártó a Dow Corning cég); és hidroxi-propil-cellulóz (Klucel HXF védjegyű típusba tartozó, gyártja a Hercules cég).
1. példa
Szilikonragasztó benzinnel készített 50%-os oldatának 62,4 g-jában keverés közben egymás után feloldunk illetve szuszpendálunk 0,8 g gesztodént és 8,0 g 1,2-propándiolt (mivel ezek a ragasztóanyagok zavarosak, nem lehet világosan eldönteni, hogy teljes oldódás ment-e végbe).
Az elegy gázmentesítése után az oldatot/szuszpenziót rétegező berendezéssel poliészter fóliára visszük fel úgy, hogy az illékony oldószer eltávolítása után egyenletes, 40 g/m2 szilárdanyag tartalmú film képződjön. Ezután egy fluorozott polimerrel rétegezett poliészter-liner fóliával kasírozzuk. Az így kapott rétegelt tapaszt vágóberendezéssel 10 cm2 felületű tapaszokra osztjuk, és alumíniumfóliába csomagoljuk. A tapasz a liner-fólia lehúzása után a bőrre tapad.
Az összetételmeghatározás egyenletes, 0,08 mg/cm2es hatóanyageloszlást mutat a készítményben. A tapaszt továbbá in vitro hatóanyagleadása jellemzi vízben, 30 óráig 32 °C-on. Egy tipikus mátrix hatóanyag-leadási görbéből linearizálás után a gesztodénre 0,4 pg/cm2/óra felszabadulási sebesség adódik.
2. példa
Poliakril-észter ragasztó aceton és benzin elegyével készített 50%-os oldatának 170 g-jában keverés közben egymás után feloldunk illetve szuszpendálunk 5,0 g gesztodént és 10,0 g izopropil-mirisztátot.
Az elegy gázmentesítése után az oldatot/szuszpenziót rétegző berendezéssel poliésztert fóliára visszük fel úgy, hogy az illékony oldószerek eltávolítása után egyenletes, 100 g/m2 szilárdanyag tartalmú film képződjön. Ezután egy szilikonozott hatóanyagmentes liner-fóliára kasírozzuk. Az így kapott rétegelt tapaszt vágóberendezéssel 10 cm2 felületű tapaszokra osztjuk és alumíniumfóliába csomagoljuk. A tapasz a liner-fólia lehúzása után a bőrre tapad.
A gesztodéntartalom a készítményben 0,5 mg/cm2. A gesztodén átlagos felszabadulási sebessége körülbelül 0,3 pg/cm_2/óra.
3. példa
Poliakrilészter ragasztóanyag aceton és benzin elegyével készített 50%-os oldatának 12 g-jában keverés közben egymás után feloldunk illetve szuszpendálunk
3,5 g ösztradiolt, 3,5 g gesztodént és 7,0 g 1,2-propándiolt 10% 1-dodekanollal.
Az elegy gázmentesítése után az oldatot/szuszpenziót rétegező berendezéssel poliészterfóliára visszük fel úgy, hogy az illékony oldószerek eltávolítása után egyenletes. 70 g/m2 szilárdanyag tartalmú film képződjön. Ezután egy szilikonozott hatóanyagmentes liner-fóliára kasírozzuk. Az így kapott rétegelt tapaszt vágóberendezéssel 10 cm2 felületű tapaszokra osztjuk és alumíniumfóliába csomagoljuk. A tapasz liner-fólia lehúzása után a bőrre tapad.
Az ösztradiol- és gesztodéntartalom egyaránt körülbelül 0,35 mg/cm2.
Ebből a tapaszból 48 óra alatt in vitro vizsgálatban 32 °C-os vízben nagyobb felszabadulási sebességet érünk el ösztradiolnál (0,6 μg/cm2/óra), mint gesztodénnél, amelynél ez az érték 0,4 p/cm2/óra.
HU 210 549 Β
4. példa
7,4 cm átmérőjű poliészterfóliában nyújtással és hőkezeléssel 10 cm2 felszínű kerek mélyedést alakítunk ki. Ezt megtöltjük egy olyan szuszpenzió 1 ml-ével, amely
2,5 mg ösztradiolt és 2,5 mg gesztodént tartalmaz olyan
1,2-propándiolban oldva, amely 10% laurinsavat tartalmaz. A mélyedés peremére körben egy polipropilénvagy cellulóz-acetát-butirát fóliát hegesztünk. Az időegységenkénti nyomástól függően a lezárási hőmérséklet 70 és 100 °C között van. Az áteresztő polimerrétegre tapadó ragasztós fóliát viszünk fel. A tapaszt liner-rel látjuk el, és alumíniumfóliába csomagoljuk.
Ebből a tapaszból az in vitro felszabadulási sebesség 32 °C-os vízben mindkét hatóanyagra azonosan 0,2-0,08 μg/cm2/óra.
5. példa
76,78 g (96 térfogat%-os) etanolban vagy izopropanolban egymás után feloldunk 0,2 g ösztradiolt, 0,02 g gesztodént, 10,0 g 1,2-propándiolt és 10,0 g izopropilmirisztátot. Ezután az oldatot elegyítjük 3 g hidroxipropil-cellulózzal és eltávolítjuk belőle a levegőt. 2 óra duzzadást idő után a gélt belülről három rétegben védőlakkal ellátott alumíniumtubusokba töltjük.
A tartalmi meghatározás homogén hatóanyageloszlást mutat a gélben, mimellett a kívánt érték 95-100%a van jelen.

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    1. Eljárás (I) képletű gesztodént tartalmazó transzdermális gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) 1-25 tömeg% hatóanyagot vagy ösztradiollal képezett hatóanyag keveréket, 0-40 tömeg% gyógyászatilag elfogadható, az áthatolást fokozó szert és 3070 tömeg%, a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott ragasztót egy - a 100 tömeg%-hoz elegendő mennyiségű - illékony oldószerben oldunk vagy szuszpendálunk, az oldatot vagy szuszpenziót felkenjük egy sík átnemeresztő fedőrétegre, kívánt esetben a rendszert egy bőrhöz tapadó ragasztóval fedjük be vagy vesszük körül, majd a megszáradás után lehúzható védőréteggel látjuk el, vagy
    b) átnemeresztő fóliában hővel és/vagy nyújtással 0,1-3 ml térfogatú mélyedést alakítunk ki, ezt megtöltjük 1-50 tömeg% hatóanyag vagy ösztradiollal képezett hatóanyag keverék az áthatolást fokozó szerrel készített oldatával vagy szuszpenziójával, amelyet adott esetben max. 10 tömeg% mátrix-képzővel sűrítünk, majd a rendszerre áteresztő polimer réteget hegesztünk vagy ragasztunk, és erre egy áteresztő, a bőrhöz tapadó ragasztót tartalmazó réteget és lehúzható védőréteget viszünk fel.
HU896546A 1988-10-27 1989-10-11 Process for producing transdermally applicable pharmaceutical composition containing gestodene HU210549B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3836862A DE3836862A1 (de) 1988-10-27 1988-10-27 Mittel zur transdermalen applikation von steroidhormonen
DE19893910578 DE3910578A1 (de) 1989-03-29 1989-03-29 Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU896546D0 HU896546D0 (en) 1990-12-28
HU210549B true HU210549B (en) 1995-05-29

Family

ID=25873728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896546A HU210549B (en) 1988-10-27 1989-10-11 Process for producing transdermally applicable pharmaceutical composition containing gestodene

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5788984A (hu)
EP (3) EP0370220B1 (hu)
JP (1) JP3238389B2 (hu)
KR (1) KR0137463B1 (hu)
CN (2) CN1036836C (hu)
AT (1) ATE132751T1 (hu)
AU (4) AU4374789A (hu)
CA (1) CA2001618C (hu)
DE (1) DE58909570D1 (hu)
DK (1) DK175804B1 (hu)
ES (1) ES2081823T3 (hu)
FI (1) FI100456B (hu)
GR (1) GR3019079T3 (hu)
HU (1) HU210549B (hu)
IE (2) IE81077B1 (hu)
IL (1) IL92007A (hu)
MX (1) MX173621B (hu)
NO (2) NO180567C (hu)
PT (1) PT92131B (hu)
WO (1) WO1990004397A1 (hu)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0754456T3 (da) * 1990-06-01 2002-11-11 Population Council Inc Forberedelse af sammensætninger der omfatter ST1435 til topisk anvendelse
US5198223A (en) * 1990-10-29 1993-03-30 Alza Corporation Transdermal formulations, methods and devices
US5320850A (en) * 1990-10-29 1994-06-14 Alza Corporation Transdermal delivery of the gestogen ST-1435 and devices therefor
US5512292A (en) * 1990-10-29 1996-04-30 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations methods and devices
JPH06502419A (ja) * 1990-10-29 1994-03-17 アルザ・コーポレーション 経皮避妊製剤、方法及びデバイス
DE4210165A1 (de) * 1991-07-30 1993-02-04 Schering Ag Transdermale therapeutische systeme
JPH07504672A (ja) * 1992-03-21 1995-05-25 エンテック　ゲゼルシャフト　フュア　エンドクリノロギッシェ　テヒノロギー　エム．ベー．ハー． 更年期骨粗鬆症の処置に対するエストリオールの使用
JP2960832B2 (ja) * 1992-05-08 1999-10-12 ペルマテック テクノロジー アクチェンゲゼルシャフト エストラジオールの投与システム
DE4329242A1 (de) * 1993-08-26 1995-03-02 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Gestodenester
JPH09510697A (ja) * 1994-01-27 1997-10-28 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト １４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを含有する経皮投与のための薬剤
JPH0827003A (ja) * 1994-07-22 1996-01-30 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収製剤
US6024974A (en) * 1995-01-06 2000-02-15 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs
IL116539A (en) * 1995-01-06 2002-02-10 Noven Pharma Preparations given through the skin of unstable anti-acid drugs
IT1283102B1 (it) * 1996-06-06 1998-04-07 Permatec Nv Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele
KR100215027B1 (ko) * 1997-01-27 1999-08-16 성재갑 스테로이드계 약물의 경피흡수투여용 조성물 및 이를 포함하는 경피흡수투여용 제형
DE19739916C2 (de) * 1997-09-11 2001-09-13 Hesch Rolf Dieter Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
IT1294748B1 (it) 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
FR2772270B1 (fr) * 1997-12-15 2002-06-07 Besins Iscovesco Lab Utilisation d'un oestrogene pour le traitement de la depression postnatale
US6267984B1 (en) 1997-12-22 2001-07-31 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions comprising a monoglyceride and ethyl palmitate
CN1195505C (zh) 1999-07-02 2005-04-06 Lts勒曼治疗系统股份公司 以聚硅氧烷及亲两性溶剂为基础的微贮存系统
DE10019171A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-18 Schering Ag Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe
US20030139384A1 (en) * 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
US6503894B1 (en) * 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
DE10107663B4 (de) * 2001-02-19 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
FR2848112B1 (fr) * 2002-12-10 2007-02-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant au moins un progestatif et/ou au moins un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations
FR2851470B1 (fr) 2003-02-20 2007-11-16 Besins Int Belgique Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse
BRPI0407615B8 (pt) 2003-02-21 2021-05-25 Bayer Ip Gmbh sistema terapêutico transdérmico estável à radiação ultravioleta
US7858607B2 (en) * 2003-03-14 2010-12-28 Mamchur Stephen A System for use by compounding pharmacists to produce hormone replacement medicine customized for each consumer
JO2492B1 (en) * 2003-04-28 2009-10-05 شيرينج ايه جي A pharmaceutical formula in the form of aqueous gel for the skin use of its active ingredients
US7879357B2 (en) * 2003-04-28 2011-02-01 Bayer Schering Pharma Ag Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients
US20050037040A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of urea and ammonium lactate
US20050036953A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of ammonium lactate
US20050042182A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Moshe Arkin Topical compositions of urea
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050025833A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050042268A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-24 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050129756A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-16 Hans-Peter Podhaisky UV-stable, liquid or semisolid transdermal pharmaceutical preparation with light sensitive active ingredient
UA89766C2 (en) * 2003-12-12 2010-03-10 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Transdermal delivery system of gestodene
US8668925B2 (en) 2003-12-12 2014-03-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers
EA011160B1 (ru) * 2003-12-12 2009-02-27 Шеринг Акциенгезельшафт Композиция для трансдермальной доставки гормонов без необходимости использования агентов, усиливающих проникновение, и ее применения
US7105263B2 (en) * 2003-12-30 2006-09-12 Samsung Electronics Company Dry toner comprising encapsulated pigment, methods and uses
US20050222106A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Stefan Bracht Drospirenone-containing preparations for transdermal use
GB0409498D0 (en) * 2004-04-28 2004-06-02 Hunter Fleming Ltd Transdermal steroid formulation
US20060008432A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-12 Sebastiano Scarampi Gilsonite derived pharmaceutical delivery compositions and methods: nail applications
US8962013B2 (en) 2005-05-02 2015-02-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Multi-layered transdermal system with triazine UV absorber
US20110086086A1 (en) * 2005-07-26 2011-04-14 Pfizer Inc Transdermal system for varenicline
NO346660B1 (no) 2005-10-12 2022-11-21 Unimed Pharmaceuticals Llc Forbedret testosterongel og fremgangsmåte til anvendelse
DE102010040299A1 (de) * 2010-09-06 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner)
LT2613772T (lt) 2010-09-06 2017-03-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Mažos dozės transderminiai pleistrai, pasižymintys aktyviu vaisto atpalaidavimu
CN101973239B (zh) * 2010-09-15 2012-02-29 中北大学 车用轮胎主动防护装置
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
EP3936133A1 (en) 2011-11-23 2022-01-12 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
KR20170005819A (ko) 2014-05-22 2017-01-16 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3333240A1 (de) * 1983-09-12 1985-03-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen
FI83087C (fi) 1984-05-16 1991-05-27 Schering Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara estriol-3,17-diestrar.
DE3587616D1 (de) * 1984-12-22 1993-11-11 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Wirkstoffpflaster.
DE3511587A1 (de) * 1985-03-27 1986-10-02 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Glykoester des estradiols und estriols
CN1021196C (zh) 1986-12-29 1993-06-16 新泽西州州立大学(鲁杰斯) 透皮雌激素/孕激素药剂单元、系统及方法
US4788062A (en) * 1987-02-26 1988-11-29 Alza Corporation Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof
CH674618A5 (hu) * 1987-04-02 1990-06-29 Ciba Geigy Ag
US5422119A (en) * 1987-09-24 1995-06-06 Jencap Research Ltd. Transdermal hormone replacement therapy
FR2717688B1 (fr) * 1994-03-28 1996-07-05 Lhd Lab Hygiene Dietetique Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base d'EVA.
FR2717689B1 (fr) * 1994-03-28 1996-07-05 Lhd Lab Hygiene Dietetique Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base de copolymère styrène-isoprène-styrène.

Also Published As

Publication number Publication date
PT92131A (pt) 1990-04-30
IL92007A (en) 1995-12-08
EP0394429B1 (de) 1996-01-10
JPH03502700A (ja) 1991-06-20
DK138590A (da) 1990-06-06
EP0370220A1 (de) 1990-05-30
CN1036836C (zh) 1997-12-31
WO1990004397A1 (de) 1990-05-03
IL92007A0 (en) 1990-07-12
AU714979B2 (en) 2000-01-13
EP0573133A1 (de) 1993-12-08
NO902840L (no) 1990-06-26
MX173621B (es) 1994-03-18
PT92131B (pt) 1995-06-30
AU4374789A (en) 1990-05-03
AU2059695A (en) 1995-08-31
KR0137463B1 (ko) 1998-06-01
CA2001618A1 (en) 1990-04-27
FI903213A0 (fi) 1990-06-26
ATE132751T1 (de) 1996-01-15
CN1042075A (zh) 1990-05-16
NO951592D0 (no) 1995-04-26
NO180567B (no) 1997-02-03
IE970562A1 (hu) 1990-04-27
GR3019079T3 (en) 1996-05-31
KR900005969A (ko) 1990-05-07
CA2001618C (en) 2000-06-20
JP3238389B2 (ja) 2001-12-10
EP0370220B1 (de) 1996-01-10
AU7741698A (en) 1998-10-01
NO951592L (no) 1990-06-26
ES2081823T3 (es) 1996-03-16
EP0394429A1 (de) 1990-10-31
IE81077B1 (en) 2000-02-23
US5788984A (en) 1998-08-04
FI100456B (fi) 1997-12-15
CN1069829C (zh) 2001-08-22
AU3001192A (en) 1993-02-11
CN1157719A (zh) 1997-08-27
HU896546D0 (en) 1990-12-28
DK138590D0 (da) 1990-06-06
DE58909570D1 (de) 1996-02-22
NO180567C (no) 1997-05-14
IE893376L (en) 1990-04-27
DK175804B1 (da) 2005-03-07
NO902840D0 (no) 1990-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210549B (en) Process for producing transdermally applicable pharmaceutical composition containing gestodene
KR100392435B1 (ko) 성스테로이드를함유하는경피치료시스템
AU687013B2 (en) Transdermal application agent containing 3-keto-desogestrel
US5858394A (en) Agent for transdermal administration that contains gestodene esters
US5399355A (en) Agent for transdermal administration containing ergoline derivatives
RU2044541C1 (ru) Способ получения лечебного средства для трансдермального применения
JPH09508911A (ja) デソゲストレルを含有する経皮適用剤
JPH11509222A (ja) １３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグン−４−エン−２０−イン−３−オンのエステルを含む経皮投与のための剤
JP3034600B2 (ja) ロリプラムを含有する皮膚浸透移行性適用剤
JPH09510697A (ja) １４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを含有する経皮投与のための薬剤
AU724308B2 (en) Transdermal therapeutic systems that contain sex steroids
HUT74616A (en) Agent, intended for transdermal administration, containing 14alfa, 17alfa-ethanoestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol
CA2182188A1 (en) Agent, intended for transdermal administration, containing 14.alpha.,17.alpha.-ethanoestra-1,3,5(10)-triene-3,17.beta.-diol