HU210549B - Process for producing transdermally applicable pharmaceutical composition containing gestodene - Google Patents
Process for producing transdermally applicable pharmaceutical composition containing gestodene Download PDFInfo
- Publication number
- HU210549B HU210549B HU896546A HU654689A HU210549B HU 210549 B HU210549 B HU 210549B HU 896546 A HU896546 A HU 896546A HU 654689 A HU654689 A HU 654689A HU 210549 B HU210549 B HU 210549B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- gestodene
- estradiol
- adhesive
- active ingredient
- Prior art date
Links
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 title claims description 26
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 30
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 17
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 17
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 17
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 14
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- -1 tetrahydrofuran Chemical class 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 5
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 3
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 2
- WNSDZLZVSSOOCA-WOMZHKBXSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WNSDZLZVSSOOCA-WOMZHKBXSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2,2-trifluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)(Cl)Cl BOSAWIQFTJIYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920013683 Celanese Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N Diisobutyl adipate Chemical compound CC(C)COC(=O)CCCCC(=O)OCC(C)C RDOFJDLLWVCMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- JQIYNMYZKRGDFK-RUFWAXPRSA-N Estradiol dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(OC(=O)CC)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 JQIYNMYZKRGDFK-RUFWAXPRSA-N 0.000 description 1
- 208000017657 Menopausal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- UETILLFPBWWSTP-BAQMTIIXSA-N [(8R,9S,13S,14S)-3-decanoyloxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] decanoate Chemical compound C1CC2=CC(OC(=O)CCCCCCCCC)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC(OC(=O)CCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 UETILLFPBWWSTP-BAQMTIIXSA-N 0.000 description 1
- CDYDMZIFERBGHJ-GGFYAANGSA-N [(8R,9S,13S,14S)-3-hexanoyloxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] hexanoate Chemical compound C1CC2=CC(OC(=O)CCCCC)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 CDYDMZIFERBGHJ-GGFYAANGSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 208000011803 breast fibrocystic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920006265 cellulose acetate-butyrate film Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940031769 diisobutyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 229940031569 diisopropyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl decanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCCCCCC(=O)OC(C)C XFKBBSZEQRFVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229950010215 estradiol dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 230000003152 gestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013047 polymeric layer Substances 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány olyan transzdermálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek gesztodént tartalmaznak, adott esetben a szinergizmus kizárása mellett ösztradiollal kombinálva.
Az (I) általános képletű gesztedén (13-etil-17p-hidroxi-18,19-dinor-17a-pregna-4,15-dién-3-on) egy ismert, farmakológiailag hatásos anyag, amelynek rendkívül erős gesztagén hatása van, és ösztrogén hatású vegyületekkel kombinálva orálisan alkalmazható fogamzásgátló szerek (FemovanR) előállítására használható fel.
A találmány szerinti eljárással a gesztedén adott esetben ösztradiollal kombinálva igen jól alkalmazható, transzdermális beadásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítható.
A transzdermálisan alkalmazandó gyógyszerkészítmények azzal az ismert előnnyel rendelkeznek, hogy a hatóanyag egyenletes felszabadítását hosszabb időtartamig teszik lehetővé, mint ez az általában más úton - például orálisan - beadandó szereknél lehetséges. Ezek a sajátosságok előnyösen használhatók ki egy sor endokrin megbetegedésnél. A vízben nehezen oldódó sztereoidhormonok, mint például a gesztagének esetében azonban általában meglehetősen nehéz olyan transzdermális rendszerek előállítása, amelyek biztosítják a hatóanyag terápiához elégséges áthatolását a bőrön.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti készítmények segítségével a szteroidhormonok terápiásán kielégítő, igen egyenletes behatolási sebességét érhetjük el a bőrön keresztül, míg ugyanez az ismert, szteroidhormonokat tartalmazó, transzdermálisan alkalmazandó készítményeknél csak bizonyos feltételek mellett lehetséges (EP A 137 278 és EP A 275 716 számú közzétett európai szabadalmi leírások). A találmány szerinti készítményekben alkalmazható ösztradiolt és észtereit, amilyen az ösztradiol-dipropionát, az ösztradiol-dihexanoát és az ösztradiol-didekanoát, pl. az EP A 163 596 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés írja le. A találmány szerinti kombinációs készítmények a gesztodén mellett előnyösen ösztradiolt tartalmaznak.
Gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagot vagy a hatóanyag-keveréket megfelelő folyékony oldószerben és/vagy áthatolást elősegítő szerben oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk. A kapott oldat vagy szuszpenzió összekeverhető a szokásos segédanyagokkal, így mátrixképzőkkel és adott esetben sterilizálás után szokásos dózisokban letölthető.
Megfelelő illékony oldószerek például a rövidszénláncú alkoholok, ketonok vagy rövidszénláncú karbonsav-észterek, így például etanol, izopropanol, aceton vagy etil-acetát; poláros éterek, úgymint tetrahidrofurán, rövidszénláncú szénhidrogének, úgymint ciklohexán vagy benzin, vagy halogénezett szénhidrogének is, úgymint diklór-metán, triklór-metán, triklór-trifluoretán vagy triklór-fluor-metán. Ezeknek az oldószereknek a keverékei is alkalmazhatók.
Megfelelő áthatolást fokozó szerek például az alkoholok, úgymint az 1,2-propándiol vagy a benzil-alkohol; 8-18 szénatomos, telített vagy telítetlen zsíralkoholok, úgymint lauril-alkohol vagy cetil-alkohol; szénhidrogének, úgymint ásványolaj; 8-18 szénatomos, telített vagy telítetlen zsírsavak, úgymint sztearinsav vagy olajsav; CH3/(CH2)n-COOR általános képletű zsírsav-észterek, amelyeknek képletében n 8 és 18 közötti szám,
R legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport; vagy
ROCO=CH2)mCOOR' általános képletű dikarbonsav-észterek, amelyeknek képletében m jelentése 4 és 8 közötti szám,
R' jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerint előállított készítményekben alkalmazható zsírsav-észterek, mint például a laurinsav, mirisztinsav, sztearinsav vagy palmitinsav észterei, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy izobutil-észtereik. Különösen előnyös észterek a mirisztinsav észterei, úgymint metil-észtere, és különösen izopropil-észtere. A megfelelő dikarbonsavészterek például a diizopropil-adipát, diizobutil-adipát és a diizopropil-szebakát. A találmány szerinti készítmények előállításánál ezeknek az áthatolást erősítő szereknek a keverékeit is alkalmazhatjuk.
A gesztodént általában 0,01-25 tömeg% koncentrációban oldjuk vagy szuszpendáljuk az oldószerben. Az ösztradiol esetében a koncentráció természetszerűleg függ az alkalmazott hatóanyagtól és a kívánt egységadagtól, és az egyes esetekben szakember számára ismert előkísérletekkel, mint például a vérplazmában elérhető hatóanyag-koncentráció meghatározásával kell megállapítani a választott találmány szerinti készítménynél. Általánosságban a találmány szerinti készítményekben a 0,01-25 tömeg% ösztrogénkoncentráció elegendő. A gesztodén tömegaránya az ösztrogén(ek)hez a kombinációs készítményekben 5:1-1:10.
A találmány szerinti készítmények perkután reszorpciós sebességének mértékét például radioaktívan jelzett szteroidhormonokkal határozhatjuk meg.
Szőrtelenített egerek frissen előkészített, a szubkután zsírtól megszabadított hasi bőrét kifeszítjük Franz-féle diffúziós cellában, amely töltőfolyadékként izotóniás polietilén-glikol (molekulatömege 400) oldatot vagy 7-es pH-jú foszfát pufferoldatot tartalmaz. Ezután a bőrre 2 μΐ vizsgálandó oldatot viszünk és folyadékszcintillációs számlálóval meghatározzuk a töltőfolyadékba került szteroidhormonok mennyiségét 24,48 és 72 óra után.
A vizsgálathoz 2 tömeg%-os izopropil-mirisztátos gesztodén oldatot (A kísérlet) 2 tömeg% gesztodént tartalmazó és paraffinos rendszert (B kísérlet) alkalmazunk.
A következő, I. táblázat mutatja az ebben a kísérletben kapott eredményeket:
I. táblázat
Perkután átáramlás ng gesztodén/cm2 bőrfelület/óra
Időtartam | A kísérlet | B kísérlet |
Perkután átáramlás | ||
00-24 óra | 546 | 755 |
24—48 óra | 379 | 245 |
48-72 óra | 287 | 100 |
HU 210 549 Β
Kimutatható továbbá, hogy radioaktívan nem jelzett gesztodén alak 1,2-propándiolban (C kísérlet) vagy izopropil-mirisztátban (D kísérlet) oldva kiváló perkután reszorpciót mutat posztmenopauzában levő nőknél.
A vizsgálathoz 0,4 mg gesztodént oldunk 200200 μΐ megfelelő közegben, és ezt 48 órára rávisszük 10 cm2 bőrfelületre. A következő, II. táblázat mutatja az ebben a kísérletben elért eredményeket.
II. táblázat
Perkután átáramlás, ng gesztodén/cm2 bőrfelület/óra
„steady State” (egyensúlyi állapot) plazmatükör pg/ml | perkután átáramlás ng/cm2/óra 24-48 óránál | |
C kísérlet | 250 | 43 |
D kísérlet | 337 | 57 |
A hatóanyag vagy a hatóanyag-keverék beállított dozírozással végzett még egyenletesebb adagolását érhetjük el, ha a hatóanyagot vagy hatóanyagkeveréket egy transzdermális terápiás rendszerbe (TTS-be) ágyazzuk be. Megfelelő transzdermális terápiás rendszerek azok, amelyeket általában hatóanyagok perkután beadására használnak [Yie W. Chien: Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker, Inc., New York and Basel, 1987; Dr. Richard Baker: Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers, Membráné Technology and Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94 025 (415) 328-2228].
A találmány szerint olyan transzdermális terápiás rendszert, állítunk elő amely
a) egy nem áteresztő fedőrétegből, egy a fedőréteghez tapadó, a gesztodént, adott esetben ösztradiolt és áthatolást segítő szert tartalmazó, az ezek a komponensek számára átjárható rétegből, amely öntapadó vagy egy bőrhöz tapadó ragasztóval van fedve vagy körülvéve, és egy lehúzható védőrétegből áll, vagy
b) egy nem áteresztő fedőrétegből, egy a fedőrétegen vagy a fedőrétegben található, a gesztodént, adott esetben ösztradiolt és áthatolást elősegítő szert tartalmazó gyógyszertárolóból, az ezek a komponensek számára átjárható polimerrétegből, egy áteresztő, bőrhöz tapadó ragasztórétegből és egy lehúzható védőrétegből áll.
Az a) szerinti transzdermális terápiás rendszer egy egyszerű mátrixrendszer, amely a következőképpen állítható elő:
1-25 tömeg% hatóanyag vagy ösztradiollal képezett hatóanyag-keverék, 0-40 tömeg% áthatolást segítő szer és 30-70 tömeg% gyógyszertechnológiában szokásos ragasztó egy megfelelő illékony oldószerrel készített oldatát vagy szuszpenzióját, amely a 100 tömeg%-hoz elegendő mennyiségű oldószert tartalmaz, felkenjük egy sima nem áteresztő fedőrétegre, és megszáradás után lehúzható védőréteggel látjuk el.
Ha egy olyan gyógyszerkészítésben szokásos mátrixképzőt alkalmazunk, amely a rendszer megszáradása után nem vagy nem kielégítően tapad a bőrre, akkor a rendszert a lehúzható védőréteg felvitele előtt még járulékosan befedhetjük vagy körülvehetjük egy a bőrhöz tapadó ragasztóval.
Az alkalmas oldószerek és áthatolást segítő szerek például a már említett ilyen típusú folyadékok lehetnek. A gyógyszerkészítésben szokásos hordozóként alkalmasak például a poliakrilátok, szilikon, poliuretán, valamint a természetes vagy mesterséges kaucsukok. További mátrixképzők lehetnek a cellulóz-éterek, a polivinil-vegyületek vagy a szilikátok.
Védőrétegként alkalmas minden fólia, amelyet a transzdermális terápiás rendszereknél szokásosan alkalmaznak. Ezek a fóliák például szilikonozottak vagy fluorozott polimer réteggel bevontak.
Fedőrétegként ennél a rendszernél alkalmazhatunk például 10-100 pm vastag polietilén vagy poliészter fóliákat, amelyek szerint színezettek vagy fémmel kezeltek lehetnek. Az erre felvitt gyógyszerkészítményréteg előnyösen 20-500 μπι vastag. A hatóanyag-leadás előnyösen 5-100 cm2 felületen zajlik.
A b) szerinti transzdermális terápiás rendszert a következőképpen állíthatjuk elő.
Egy nem áteresztő fóliát hővel és/vagy nyújtással úgy alakítunk, hogy 0,1-3 ml-es mélyedés képződjön. Ezt megtöltjük egy hatóanyagot tartalmazó oldattal vagy szuszpenzióval, amely 1-50 tömeg% hatóanyagot vagy ösztradiollal képezett hatóanyagkeveréket tartalmaz egy az áthatolást elősegítő szerben. A hatóanyagot tartalmazó oldatot vagy szuszpenziót 10 tömeg%-ig terjedő mennyiségű mátrixképzővel sűríthetjük.
A gyógyszert tároló rész befedésére a bőr felé egy ráhegesztett vagy felragasztott áteresztő polimerréteg szolgál, amelyre egy áteresztő, bőrhöz tapadó ragasztó réteget és egy lehúzható védőréteget viszünk fel.
Ennél a rendszernél alkalmazhatók a fentemlített áthatolást elősegítő szerek. Átjárható polimerrétegként például egy 20-200 pm vastagságú cellulóz-észter, cellulóz-éter, szilikon vagy poliolefin-vegyület fóliát alkalmazunk. Ennek a polimerrétegnek a változtatásával tág határok között változtatható a hatóanyag vagy a hatóanyag-keverék diffúziós sebessége.
Ragasztóként és védőrétegként ugyanazok az anyagok alkalmasak, amelyeket az a) szerinti transzdermális terápiás rendszernél leírtunk.
így a különböző paraméterek egyszerű variálásával olyan transzdermális terápiás rendszereket állíthatunk elő, amelyekben a hatóanyag vagy a hatóanyagkeverék felszabadulási sebessége különböző, és amelyeket tárolás céljára például alumíniumfóliába csomagolhatunk.
Egy transzdermális alkalmazásra szolgáló emulziós gél például a hatóanyagból vagy a hatóanyagkeverékből, áthatolást elősegítő szerből, emulgeátorból (mimellett áthatolást elősegítő szerek ambifil képviselői emulgeátorként szolgálhatnak) és adott esetben mátrixképzőből áll. Egy tipikus összetétel 0,1-25 tömeg% hatóanyagot vagy hatóanyagkeveréket, 0-10 tömeg% emulgeátort, 0-5 tömeg% mátrixképzőt, 03
HU 210 549 Β tömeg% áthatolást elősegítő szert és a 100 tömeg%-hoz szükséges mennyiségű vizet tartalmaz. A szert szokásos módon emulgeáljuk és szükség esetén szokásos antioxidánsokkal, tartósítószerekkel és más segédanyagokkal elegyítjük.
Egyfázisú géleket például a hatóanyag vagy a hatóanyagok oldószerekben - úgymint víz, rövidszénláncú alkoholok vagy ezek keverékei - való oldásával vagy szuszpendálásával, adott esetben áthatolást elősegítő szerek hozzáadásával és mátrixképzővel való sűrítéssel állíthatunk elő. Egy tipikus gélösszetétel 0,01-25 tömegbe hatóanyag vagy hatóanyag-keverék, 1-20 tömeg% mátrixképző, 0,-40 tömeg% áthatolást elősegítő szer, oldószerrel a 10 tömeg%-hoz szükséges mennyiségre kiegészítve.
A találmány szerinti, gesztodént tartalmazó, transzdermálisan alkalmazható szerek ugyanazoknak a megbetegedéseknek a kezelésére alkalmazhatók, mint a már ismert, például orálisan beadandó szerek, amelyek nagyhatású gesztagéneket tartalmaznak. Ezen felül a találmány szerinti készítmények fogamzásgátlásra is alkalmazhatók. A találmány szerinti szerek különösen előnyösek olyan megbetegedések kezelésére, amelyek viszonylag nagy dózisú hatóanyaggal végzett hosszú kezelést tesznek szükségessé. Itt a beadás gyakoriságát lényegesen csökkenteni lehet, és egy lényegesen egyenletesebb vérplazmatükröt lehet elérni. Előnyös továbbá, hogy nem várhatók gyomor-bélrendszeri mellékhatások, és kombinációs készítményeknél a májon való elsődleges áthaladást elkerüljük és az ösztradioldózis csökkenthető.
Ezek az előnyök a találmány szerinti ösztrogénmentes, egy hatóanyagú gyógyszerkészítményeket különösen alkalmasak mutatják például endometriosis, gesztagénfüggó daganatok, jóindulatú emlőmegbetegedések vagy premenstruációs tünetegyüttesek kezelésére.
Osztrogének transzdermális alkalmazása gesztodénnel szakaszosan vagy folyamatosan kombinálva különleges előnyöket kínál, például klimaxos zavarok kezelésére, osteoporosis megelőzésére, ciklusszabályozásra és ciklusstabilizálásra.
A találmány szerinti megoldást a következő kiviteli példákkal szemléltetjük közelebbről. A példákban a következő, kereskedelemben kapható termékeket alkalmazzuk:
0,074 mm vastag poliészterfólia (SkotchPak védjegyű termék, gyártó a 3M cég);
polipropilén fólia (Celgard 2500 védjegyű termék, gyártó a Celanese cég);
linerfolie SkotchPak 1022 és 1360 védjegyű fóliák (gyártó a 3M cég);
Transferkleber 9871 néven forgalmazott ragasztó (gyártó a 3M cég);
poliakril-észter ragasztó (Sichello J 6610-21 védjegyű típusba tartozó, gyártó a Henkel KG); szilikonragasztó (X-7-2960 típusú, gyártó a Dow Corning cég); és hidroxi-propil-cellulóz (Klucel HXF védjegyű típusba tartozó, gyártja a Hercules cég).
1. példa
Szilikonragasztó benzinnel készített 50%-os oldatának 62,4 g-jában keverés közben egymás után feloldunk illetve szuszpendálunk 0,8 g gesztodént és 8,0 g 1,2-propándiolt (mivel ezek a ragasztóanyagok zavarosak, nem lehet világosan eldönteni, hogy teljes oldódás ment-e végbe).
Az elegy gázmentesítése után az oldatot/szuszpenziót rétegező berendezéssel poliészter fóliára visszük fel úgy, hogy az illékony oldószer eltávolítása után egyenletes, 40 g/m2 szilárdanyag tartalmú film képződjön. Ezután egy fluorozott polimerrel rétegezett poliészter-liner fóliával kasírozzuk. Az így kapott rétegelt tapaszt vágóberendezéssel 10 cm2 felületű tapaszokra osztjuk, és alumíniumfóliába csomagoljuk. A tapasz a liner-fólia lehúzása után a bőrre tapad.
Az összetételmeghatározás egyenletes, 0,08 mg/cm2es hatóanyageloszlást mutat a készítményben. A tapaszt továbbá in vitro hatóanyagleadása jellemzi vízben, 30 óráig 32 °C-on. Egy tipikus mátrix hatóanyag-leadási görbéből linearizálás után a gesztodénre 0,4 pg/cm2/óra felszabadulási sebesség adódik.
2. példa
Poliakril-észter ragasztó aceton és benzin elegyével készített 50%-os oldatának 170 g-jában keverés közben egymás után feloldunk illetve szuszpendálunk 5,0 g gesztodént és 10,0 g izopropil-mirisztátot.
Az elegy gázmentesítése után az oldatot/szuszpenziót rétegző berendezéssel poliésztert fóliára visszük fel úgy, hogy az illékony oldószerek eltávolítása után egyenletes, 100 g/m2 szilárdanyag tartalmú film képződjön. Ezután egy szilikonozott hatóanyagmentes liner-fóliára kasírozzuk. Az így kapott rétegelt tapaszt vágóberendezéssel 10 cm2 felületű tapaszokra osztjuk és alumíniumfóliába csomagoljuk. A tapasz a liner-fólia lehúzása után a bőrre tapad.
A gesztodéntartalom a készítményben 0,5 mg/cm2. A gesztodén átlagos felszabadulási sebessége körülbelül 0,3 pg/cm_2/óra.
3. példa
Poliakrilészter ragasztóanyag aceton és benzin elegyével készített 50%-os oldatának 12 g-jában keverés közben egymás után feloldunk illetve szuszpendálunk
3,5 g ösztradiolt, 3,5 g gesztodént és 7,0 g 1,2-propándiolt 10% 1-dodekanollal.
Az elegy gázmentesítése után az oldatot/szuszpenziót rétegező berendezéssel poliészterfóliára visszük fel úgy, hogy az illékony oldószerek eltávolítása után egyenletes. 70 g/m2 szilárdanyag tartalmú film képződjön. Ezután egy szilikonozott hatóanyagmentes liner-fóliára kasírozzuk. Az így kapott rétegelt tapaszt vágóberendezéssel 10 cm2 felületű tapaszokra osztjuk és alumíniumfóliába csomagoljuk. A tapasz liner-fólia lehúzása után a bőrre tapad.
Az ösztradiol- és gesztodéntartalom egyaránt körülbelül 0,35 mg/cm2.
Ebből a tapaszból 48 óra alatt in vitro vizsgálatban 32 °C-os vízben nagyobb felszabadulási sebességet érünk el ösztradiolnál (0,6 μg/cm2/óra), mint gesztodénnél, amelynél ez az érték 0,4 p/cm2/óra.
HU 210 549 Β
4. példa
7,4 cm átmérőjű poliészterfóliában nyújtással és hőkezeléssel 10 cm2 felszínű kerek mélyedést alakítunk ki. Ezt megtöltjük egy olyan szuszpenzió 1 ml-ével, amely
2,5 mg ösztradiolt és 2,5 mg gesztodént tartalmaz olyan
1,2-propándiolban oldva, amely 10% laurinsavat tartalmaz. A mélyedés peremére körben egy polipropilénvagy cellulóz-acetát-butirát fóliát hegesztünk. Az időegységenkénti nyomástól függően a lezárási hőmérséklet 70 és 100 °C között van. Az áteresztő polimerrétegre tapadó ragasztós fóliát viszünk fel. A tapaszt liner-rel látjuk el, és alumíniumfóliába csomagoljuk.
Ebből a tapaszból az in vitro felszabadulási sebesség 32 °C-os vízben mindkét hatóanyagra azonosan 0,2-0,08 μg/cm2/óra.
5. példa
76,78 g (96 térfogat%-os) etanolban vagy izopropanolban egymás után feloldunk 0,2 g ösztradiolt, 0,02 g gesztodént, 10,0 g 1,2-propándiolt és 10,0 g izopropilmirisztátot. Ezután az oldatot elegyítjük 3 g hidroxipropil-cellulózzal és eltávolítjuk belőle a levegőt. 2 óra duzzadást idő után a gélt belülről három rétegben védőlakkal ellátott alumíniumtubusokba töltjük.
A tartalmi meghatározás homogén hatóanyageloszlást mutat a gélben, mimellett a kívánt érték 95-100%a van jelen.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONT1. Eljárás (I) képletű gesztodént tartalmazó transzdermális gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogya) 1-25 tömeg% hatóanyagot vagy ösztradiollal képezett hatóanyag keveréket, 0-40 tömeg% gyógyászatilag elfogadható, az áthatolást fokozó szert és 3070 tömeg%, a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott ragasztót egy - a 100 tömeg%-hoz elegendő mennyiségű - illékony oldószerben oldunk vagy szuszpendálunk, az oldatot vagy szuszpenziót felkenjük egy sík átnemeresztő fedőrétegre, kívánt esetben a rendszert egy bőrhöz tapadó ragasztóval fedjük be vagy vesszük körül, majd a megszáradás után lehúzható védőréteggel látjuk el, vagyb) átnemeresztő fóliában hővel és/vagy nyújtással 0,1-3 ml térfogatú mélyedést alakítunk ki, ezt megtöltjük 1-50 tömeg% hatóanyag vagy ösztradiollal képezett hatóanyag keverék az áthatolást fokozó szerrel készített oldatával vagy szuszpenziójával, amelyet adott esetben max. 10 tömeg% mátrix-képzővel sűrítünk, majd a rendszerre áteresztő polimer réteget hegesztünk vagy ragasztunk, és erre egy áteresztő, a bőrhöz tapadó ragasztót tartalmazó réteget és lehúzható védőréteget viszünk fel.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3836862A DE3836862A1 (de) | 1988-10-27 | 1988-10-27 | Mittel zur transdermalen applikation von steroidhormonen |
DE19893910578 DE3910578A1 (de) | 1989-03-29 | 1989-03-29 | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU896546D0 HU896546D0 (en) | 1990-12-28 |
HU210549B true HU210549B (en) | 1995-05-29 |
Family
ID=25873728
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU896546A HU210549B (en) | 1988-10-27 | 1989-10-11 | Process for producing transdermally applicable pharmaceutical composition containing gestodene |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5788984A (hu) |
EP (3) | EP0573133A1 (hu) |
JP (1) | JP3238389B2 (hu) |
KR (1) | KR0137463B1 (hu) |
CN (2) | CN1036836C (hu) |
AT (1) | ATE132751T1 (hu) |
AU (4) | AU4374789A (hu) |
BG (1) | BG92281A (hu) |
CA (1) | CA2001618C (hu) |
DE (1) | DE58909570D1 (hu) |
DK (1) | DK175804B1 (hu) |
ES (1) | ES2081823T3 (hu) |
FI (1) | FI100456B (hu) |
GR (1) | GR3019079T3 (hu) |
HU (1) | HU210549B (hu) |
IE (2) | IE81077B1 (hu) |
IL (1) | IL92007A (hu) |
MX (1) | MX173621B (hu) |
NO (2) | NO180567C (hu) |
PT (1) | PT92131B (hu) |
WO (1) | WO1990004397A1 (hu) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5651973A (en) * | 1990-06-01 | 1997-07-29 | The Population Council | Therapeutically effective topical application of ST1435 |
US5198223A (en) * | 1990-10-29 | 1993-03-30 | Alza Corporation | Transdermal formulations, methods and devices |
US5320850A (en) * | 1990-10-29 | 1994-06-14 | Alza Corporation | Transdermal delivery of the gestogen ST-1435 and devices therefor |
EP0555360A1 (en) * | 1990-10-29 | 1993-08-18 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations, methods and devices |
US5512292A (en) * | 1990-10-29 | 1996-04-30 | Alza Corporation | Transdermal contraceptive formulations methods and devices |
DE4210165A1 (de) * | 1991-07-30 | 1993-02-04 | Schering Ag | Transdermale therapeutische systeme |
US5614213A (en) * | 1992-03-21 | 1997-03-25 | Entec Gesellschaft Fuer Endokrinologische Technologie M.B.H. | Use of estriol for treatment of climacteric osteoporosis |
JP2960832B2 (ja) * | 1992-05-08 | 1999-10-12 | ペルマテック テクノロジー アクチェンゲゼルシャフト | エストラジオールの投与システム |
DE4329242A1 (de) * | 1993-08-26 | 1995-03-02 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Gestodenester |
WO1995020392A1 (de) * | 1994-01-27 | 1995-08-03 | Schering Aktiengesellschaft | MITTEL ZUR TRANSDERMALEN APPLIKATION ENTHALTEND 14α,17α-ETHANOESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3,17β-DIOL |
JPH0827003A (ja) * | 1994-07-22 | 1996-01-30 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収製剤 |
US6024974A (en) * | 1995-01-06 | 2000-02-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs |
IL116539A (en) * | 1995-01-06 | 2002-02-10 | Noven Pharma | Preparations given through the skin of unstable anti-acid drugs |
IT1283102B1 (it) * | 1996-06-06 | 1998-04-07 | Permatec Nv | Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele |
KR100215027B1 (ko) * | 1997-01-27 | 1999-08-16 | 성재갑 | 스테로이드계 약물의 경피흡수투여용 조성물 및 이를 포함하는 경피흡수투여용 제형 |
DE19739916C2 (de) * | 1997-09-11 | 2001-09-13 | Hesch Rolf Dieter | Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen |
IT1294748B1 (it) | 1997-09-17 | 1999-04-12 | Permatec Tech Ag | Formulazione per un dispositivo transdermico |
FR2772270B1 (fr) * | 1997-12-15 | 2002-06-07 | Besins Iscovesco Lab | Utilisation d'un oestrogene pour le traitement de la depression postnatale |
AU1728099A (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-12 | Alza Corporation | Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions |
TR200103845T2 (tr) * | 1999-07-02 | 2002-05-21 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Polisiloksan ve ambifil solventli mikrorezervuar sistemi. |
DE10019171A1 (de) * | 2000-04-07 | 2001-10-18 | Schering Ag | Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe |
US20030139384A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-07-24 | Dudley Robert E. | Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men |
US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
DE10107663B4 (de) * | 2001-02-19 | 2004-09-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
FR2848112B1 (fr) * | 2002-12-10 | 2007-02-16 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse comprenant au moins un progestatif et/ou au moins un oestrogene, son procede de preparation et ses utilisations |
FR2851470B1 (fr) | 2003-02-20 | 2007-11-16 | Besins Int Belgique | Composition pharmaceutique pour administration transdermique ou transmuqueuse |
EA008098B1 (ru) | 2003-02-21 | 2007-02-27 | Шеринг Акциенгезельшафт | Стойкий к уф-излучению трансдермальный пластырь |
US7858607B2 (en) * | 2003-03-14 | 2010-12-28 | Mamchur Stephen A | System for use by compounding pharmacists to produce hormone replacement medicine customized for each consumer |
US7879357B2 (en) | 2003-04-28 | 2011-02-01 | Bayer Schering Pharma Ag | Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients |
JO2492B1 (en) | 2003-04-28 | 2009-10-05 | شيرينج ايه جي | A pharmaceutical formula in the form of aqueous gel for the skin use of its active ingredients |
US20050042182A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Moshe Arkin | Topical compositions of urea |
US20050037040A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-17 | Moshe Arkin | Topical compositions of urea and ammonium lactate |
US20050036953A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-17 | Moshe Arkin | Topical compositions of ammonium lactate |
US20050042268A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-24 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
US20050025833A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
US20050020552A1 (en) * | 2003-07-16 | 2005-01-27 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
US20050129756A1 (en) * | 2003-12-10 | 2005-06-16 | Hans-Peter Podhaisky | UV-stable, liquid or semisolid transdermal pharmaceutical preparation with light sensitive active ingredient |
US8668925B2 (en) | 2003-12-12 | 2014-03-11 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers |
KR101168449B1 (ko) * | 2003-12-12 | 2012-07-25 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 침투 증진인자가 필요없는 호르몬의 경피 전달계 |
UA89766C2 (en) | 2003-12-12 | 2010-03-10 | Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт | Transdermal delivery system of gestodene |
US7105263B2 (en) * | 2003-12-30 | 2006-09-12 | Samsung Electronics Company | Dry toner comprising encapsulated pigment, methods and uses |
US20050222106A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Stefan Bracht | Drospirenone-containing preparations for transdermal use |
GB0409498D0 (en) * | 2004-04-28 | 2004-06-02 | Hunter Fleming Ltd | Transdermal steroid formulation |
US20060008432A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Sebastiano Scarampi | Gilsonite derived pharmaceutical delivery compositions and methods: nail applications |
US8962013B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-02-24 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Multi-layered transdermal system with triazine UV absorber |
US20110086086A1 (en) * | 2005-07-26 | 2011-04-14 | Pfizer Inc | Transdermal system for varenicline |
PT1937276E (pt) | 2005-10-12 | 2013-02-21 | Besins Healthcare Luxembourg | Gel de testosterona melhorado e método para a sua utilização |
DE102010040299A1 (de) | 2010-09-06 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner) |
DK2613772T3 (en) | 2010-09-06 | 2017-03-06 | Bayer Ip Gmbh | TRANSDERMAL LOW DOSAGE PATTERNS WITH HIGH PHARMACEUTICAL RELEASE |
CN101973239B (zh) * | 2010-09-15 | 2012-02-29 | 中北大学 | 车用轮胎主动防护装置 |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
LT2782584T (lt) | 2011-11-23 | 2021-09-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Natūralios kombinuotos pakaitinės hormonų terapijos kompozicijos ir gydymas |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
US9931349B2 (en) | 2016-04-01 | 2018-04-03 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3333240A1 (de) * | 1983-09-12 | 1985-03-28 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen |
FI83087C (fi) | 1984-05-16 | 1991-05-27 | Schering Ag | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara estriol-3,17-diestrar. |
ATE95430T1 (de) * | 1984-12-22 | 1993-10-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster. |
DE3511587A1 (de) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Glykoester des estradiols und estriols |
CN1021196C (zh) * | 1986-12-29 | 1993-06-16 | 新泽西州州立大学(鲁杰斯) | 透皮雌激素/孕激素药剂单元、系统及方法 |
US4788062A (en) * | 1987-02-26 | 1988-11-29 | Alza Corporation | Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof |
CH674618A5 (hu) * | 1987-04-02 | 1990-06-29 | Ciba Geigy Ag | |
US5422119A (en) * | 1987-09-24 | 1995-06-06 | Jencap Research Ltd. | Transdermal hormone replacement therapy |
FR2717688B1 (fr) * | 1994-03-28 | 1996-07-05 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base d'EVA. |
FR2717689B1 (fr) * | 1994-03-28 | 1996-07-05 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base de copolymère styrène-isoprène-styrène. |
-
1989
- 1989-10-11 EP EP93250189A patent/EP0573133A1/de not_active Withdrawn
- 1989-10-11 ES ES89118855T patent/ES2081823T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 DE DE58909570T patent/DE58909570D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 JP JP51155389A patent/JP3238389B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-11 EP EP89912449A patent/EP0394429B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-11 WO PCT/EP1989/001200 patent/WO1990004397A1/de active IP Right Grant
- 1989-10-11 HU HU896546A patent/HU210549B/hu unknown
- 1989-10-11 AT AT89912449T patent/ATE132751T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-11 EP EP89118855A patent/EP0370220B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-16 MX MX017971A patent/MX173621B/es unknown
- 1989-10-16 IL IL9200789A patent/IL92007A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-20 IE IE337689A patent/IE81077B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-20 IE IE970562A patent/IE970562A1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-25 CN CN89108149A patent/CN1036836C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-25 AU AU43747/89A patent/AU4374789A/en not_active Abandoned
- 1989-10-26 KR KR1019890015580A patent/KR0137463B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-26 CA CA002001618A patent/CA2001618C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-27 PT PT92131A patent/PT92131B/pt not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-06 DK DK199001385A patent/DK175804B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-06-21 BG BG092281A patent/BG92281A/bg unknown
- 1990-06-26 NO NO902840A patent/NO180567C/no unknown
- 1990-06-26 FI FI903213A patent/FI100456B/fi active IP Right Grant
-
1992
- 1992-12-09 AU AU30011/92A patent/AU3001192A/en not_active Abandoned
-
1995
- 1995-03-13 US US08/403,137 patent/US5788984A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 NO NO951592A patent/NO951592D0/no unknown
- 1995-06-08 AU AU20596/95A patent/AU2059695A/en not_active Abandoned
-
1996
- 1996-02-22 GR GR960400488T patent/GR3019079T3/el unknown
- 1996-07-30 CN CN96109379A patent/CN1069829C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-21 AU AU77416/98A patent/AU714979B2/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU210549B (en) | Process for producing transdermally applicable pharmaceutical composition containing gestodene | |
KR100392435B1 (ko) | 성스테로이드를함유하는경피치료시스템 | |
US5858394A (en) | Agent for transdermal administration that contains gestodene esters | |
AU687013B2 (en) | Transdermal application agent containing 3-keto-desogestrel | |
US5399355A (en) | Agent for transdermal administration containing ergoline derivatives | |
DD286293A5 (de) | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden | |
RU2044541C1 (ru) | Способ получения лечебного средства для трансдермального применения | |
JPH09508911A (ja) | デソゲストレルを含有する経皮適用剤 | |
JPH11509222A (ja) | 13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18,19−ジノル−17α−プレグン−4−エン−20−イン−3−オンのエステルを含む経皮投与のための剤 | |
JP3034600B2 (ja) | ロリプラムを含有する皮膚浸透移行性適用剤 | |
JPH09510697A (ja) | 14α,17α−エタノエストラ−1,3,5(10)−トリエン−3,17β−ジオールを含有する経皮投与のための薬剤 | |
AU724308B2 (en) | Transdermal therapeutic systems that contain sex steroids | |
HUT74616A (en) | Agent, intended for transdermal administration, containing 14alfa, 17alfa-ethanoestra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol | |
CA2182188A1 (en) | Agent, intended for transdermal administration, containing 14.alpha.,17.alpha.-ethanoestra-1,3,5(10)-triene-3,17.beta.-diol |