CN103079549B - 具有结晶抑制保护膜的透皮治疗系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂，尤其是透皮治疗系统，其特征在于在可移除离型衬垫与含有活性成分的基质之间的界面处无活性物质析出。所述活性物质是在过饱和的基质聚合物中的孕二烯酮或孕二烯酮酯和/或炔雌醇。所述基质不含增溶剂、结晶抑制剂和分散剂。

Description

具有结晶抑制保护膜的透皮治疗系统
技术领域
本发明涉及药物制剂，特别是透皮治疗系统，其特征在于在可移除保护膜(离型衬垫(release liner))与含有活性成分的基质之间的界面处无活性成分析出。
背景技术
因为透皮治疗系统(TTS)并非在皮肤上而是通过皮肤产生效应，因此它们在欲施用到皮肤的药物中占有特殊的地位。透皮治疗系统从储库经由皮肤将活性成分释放到血流中，由此获得全身效应(而不是局部效应)。TTS的优势在于长期效应以及与输注相当的恒定的活性成分水平。
透皮治疗系统(TTS)是多层贴剂，其主要组分是：
·水、渗透促进剂和活性成分不能渗透的覆盖层；
·基质，其包括皮肤压敏粘合剂、任选存在的一种或多种渗入促进剂和至少一种活性成分；和
·可分离保护膜(离型衬垫)。
为了在血浆中达到期望的活性成分水平，需要高活性成分流量通过皮肤，这可通过在透皮系统中使用渗透促进剂或通过溶解在透皮治疗系统的基质中的活性成分的高浓度来实现。
在科学文献中，有时渗透(permeation)(穿过皮肤)与渗入(penetration)(渗入皮肤中)之间存在差异。然而在其他出版物中，这些术语也可以同义使用。在本文中，这两个术语在活性成分从透皮系统穿过皮肤并进入血液中的意义上应当理解为同义。类似地，术语渗透促进剂(permeation promoter)和渗入促进剂(penetration promoter)也是如此。
特别在含有激素的透皮系统例如避孕用贴剂的情况下，使用降低上皮层屏障功能的渗透促进剂和渗入促进剂是已知的。由于存在于这样的避孕药贴剂中的类固醇激素如雌激素和孕激素的有限被动的皮肤渗入，在很多情况下必须加入渗入促进剂(Sitruk-Ware,Transdermal application of steroidhormones for contraception,J Steroid Biochem Molecul Biol,第53卷,第247-251页)。所用渗入促进剂是例如脂肪酸、醇、PEG 400、表面活性剂或氮酮。其他用作渗入促进剂的物质已为本领域技术人员所熟知，且仅以摘录形式列于本文中作为实例(亦参见Dittgen M.,Transdermale TherapeutischeSysteme[Transdermal therapeutic systems].In:Müller RH,Hildebrand GE,Ed.Pharmazeutische Technologie:Moderne Arzneiformen[PharmaceuticalTechnology:Modern drug forms].Stuttgart:Wiss Verl Ges.81-104)。包括亚砜(DMSO)、一元醇和多元醇(乙醇)、烷烃、脂肪酸(油酸)、醚(聚乙二醇)、酯、胺和酰胺(脲、吡咯烷酮和衍生物)、萜(柠檬烯)、环糊精和表面活性剂。
在粘合层中包含孕激素和雌激素并且还包含渗入促进剂的许多透皮系统是已知的(WO 92/07590,WO 97/397443,WO 01/37770,US 5,512,292,US5,376,377,WO 90/04397,US 6,521,250,US 5,904,931,DE 199 06 152,WO02/45701)。
然而，同样已知的是添加渗入促进剂可以不期望的方式使有机体处于应激状态。例如，其可导致皮肤刺激或变态反应。
WO 2005/058287描述了具有含活性成分层和载体(support)的透皮系统，上述含活性成分层包含低含量的激素，具体为孕二烯酮(gestodene)和/或孕二烯酮酯，所述载体由聚合物如聚异丁烯、聚丁烯、聚异戊二烯、聚苯乙烯、苯乙烯-异戌二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物及其混合物组成。所述含活性成分层具有基于该含活性成分层的至多3重量％的孕二烯酮溶解度。孕二烯酮或孕二烯酮酯在该层中的含量为0.5-3重量％。
溶解在透皮治疗系统的基质中的活性成分的高热力学活性是特别通过所谓的过饱和系统来达到的，所述过饱和系统促进期望的高透皮药物流量(K.H.Ziller and H.H.Rupprecht,Pharm.Ind.52,第8期(1990),1017-1022)。
过饱和是用于指溶解在基质中的药物的量超过饱和溶解度的状态的术语。聚合物贴剂基质的过饱和是在不改变角质层屏障性能的情况下增加皮肤渗透的简单方法，因为根据菲克扩散定律(方程式1)，在贴剂与血液之间的热力学活性梯度是渗透的驱动力。在低于饱和浓度的情况下，渗透与饱和度(其对应于活性成分浓度)成线性关系(Davis&Hadgraft 1991,Pellett等人1994&1997,Megrab等人1995,Hadgraft 1999,Schwarb等人1999,Raghavan等人2000,Iervolino等人2000&2001)。在高于饱和浓度的情况下，热力学活性通常增加，甚至超过标称浓度。药物渗透的另一个驱动力是药物对聚合物基质的亲合力以及由此产生的离开贴剂的倾向。
所得的过饱和系统是亚稳定或不稳定的，并且在储存期间具有结晶的倾向(Stefano等人1997、Variankaval等人1999、Lipp等人1999、Kim Choi2002)，由此可不利地改变透皮药物吸收。该结晶和/或晶体生长的倾向在例如类固醇激素的悬浮液和过饱和溶液的情况中是已知的(M.Kuhnert-等人,Sci.Pharm.,35(1967)4,287-297)。
该现象同样影响微溶物质例如孕二烯酮在包含聚异丁烯的粘合剂混合物中的过饱和溶液。
在孕二烯酮的情况下，已经观察到，在保护膜与含有活性成分的基质之间的界面处，该活性成分在保护膜上直接析出。
由于结晶过程，溶解的活性成分与结晶的活性成分的比例发生改变。已知在一些情况下，活性成分在系统中的饱和浓度甚至可能下降(Jian-weiYu等人，Drug Development and Industrial Pharmacy 17,1991,1883ff)。另外，晶体生长导致晶体表面相对于晶体体积的减少，由此在施用期间降低了溶解速度。
由于长期存储之后该结晶过程导致活性成分在透皮治疗系统中的含量产生不期望的大波动，因此已经尝试阻止这样的结晶过程以便能够连续给药治疗期望剂量的活性成分。
已在相对较长的时间内得知，由于添加了结晶抑制剂，因此即使在长期储存之后仍有高比例的活性成分溶解在基质中(WO 02/49622,WO93/08795,WO2006/066788)。
然而，同样已知的是添加结晶抑制剂可以不期望的方式使有机体处于应激状态。例如，其可导致皮肤刺激或变态反应。
EP1490052描述了在不添加该类抑制剂的情况下避免活性成分(此处为罗替高汀)从基质中结晶的另一个途径。此处，将结晶形态的罗替高汀碱搅拌到硅酮聚合物在庚烷、甲苯或乙酸乙酯中的溶液中，将该混合物涂覆到薄膜上，并通过在50℃下干燥来去除溶剂。在高于罗替高汀熔点的温度下使基质上的罗替高汀晶体熔融后，该活性成分以无定形颗粒或细小液滴形式存在于该硅酮系基质中。
该方法仅适用于热稳定的活性成分。在对温度不稳定的活性成分例如类固醇激素的情况下，在高于熔解温度时经常出现诸如分解或重排的反应。
由现有技术中已知的所有这些透皮治疗系统具有下列缺点：
·含有结晶抑制剂(因此即使在长期储存之后仍有较高份数的活性成分溶解于基质中)；或，
·含有渗入促进剂(因此通过穿过皮肤的高活性成分流量来达到血浆中期望的活性成分水平)。
正如已知的，这些添加剂还使有机体处于应激状态，并导致诸如皮肤刺激或其它变态反应的不期望的副作用。
发明内容
因此本发明的目的是克服现有技术中已知的常规透皮治疗系统的缺点，即活性成分从该系统中结晶。
该目的通过固体透皮治疗系统得以实现，所述固体透皮治疗系统包含背衬层、至少一个含有活性成分的基质和可移除保护膜。本发明的透皮治疗系统的特征在于：在所述可移除保护膜与所述含有活性成分的基质之间的界面处或在所述含有活性成分的基质中没有或在小于2％、优选小于1％的贴剂区域上有未溶解于聚合物基质中的孕二烯酮或孕二烯酮酯部分以平均直径为至多200μm、优选至多100μm、特别优选至多50μm的无定型或结晶颗粒的形式析出，而且所述基质不含增溶剂(solubility promoter)、结晶抑制剂和分散剂。
以目测方式或在偏振光显微镜的帮助下检测这些活性成分晶体。
本发明的透皮治疗系统从背离皮肤一侧开始具有以下层的顺序：背衬层(＝覆盖膜A)、粘合层(B)、分离层(C)和最后的单层或双层的含有活性成分的基质(D)，所述基质(D)的压敏粘合表面覆盖有可移除保护膜(离型衬垫E)(参见图1)。
根据该发明，该TTS不包含或包含至多5％的结晶抑制剂(以含有活性成分的聚合物基质的总质量为基准)。如果使用结晶抑制剂，则使用以下物质：肉豆蔻酸异丙酯、异山梨醇二甲醚(dimethyl isosorbide)、丙二醇、KollidonVA 64(获自BASF)。
根据本发明，优选具有单层的含有活性成分的基质的透皮治疗系统。
在本发明的透皮治疗系统中，所述基质具有自粘合设计。优选地，该自粘合基质不具有控制活性成分释放的膜。此外，本发明的透皮治疗系统的基质包含选自以下的聚合物：聚异丁烯、聚丁烯、聚丙烯酸酯、聚二甲硅氧烷、苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物或聚异戊二烯。优选该基质包含聚异丁烯。
该基质包含至少一种活性成分，其优选地选自类固醇激素。
类固醇激素应理解为意指雌激素、孕激素、抗雌激素、抗孕激素、雄激素、抗雄激素、糖皮质激素和盐皮质激素。
出于本发明的目的，优选的活性成分是孕激素和/或雌激素。
优选的孕激素是孕二烯酮及其衍生物，例如孕二烯酮酯。出于本发明的目的，优选的雌激素是炔雌醇、雌二醇、雌二醇酯。
本发明的透皮治疗系统的基质包含一种或多种活性成分。例如，其包含孕激素如孕二烯酮或孕二烯酮酯。
在本发明的又一实施方案中，所述基质包含雌激素和孕激素的组合。例如，本发明的透皮治疗系统的基质包含炔雌醇和孕二烯酮或孕二烯酮酯。
以含有活性成分的基质的重量为基准，在本发明的透皮治疗系统中，所述活性成分以0-1.9重量％的浓度存在于所述含有活性成分的基质中。以含有活性成分的基质的重量为基准，孕二烯酮的优选范围是1-2％、特别优选1.9％，炔雌醇的优选范围是0-0.9％、特别优选0.5％。在11cm2贴剂尺寸的情况下，贴剂通常包含2.1mg的孕二烯酮和0.55mg的EE。
GSD及GSD酯在含有活性成分的基质中的溶解度是约2％。
所述基质包含优选呈溶解形式的一种或多种活性成分，且在本文中通常以50-100mg/10cm2(干重)的涂层重量、优选以70-100mg/10cm2(干重)的涂层重量使用。
在本发明的透皮治疗系统的又一实施方案中，所述贴剂包含分离层(C)和在其上方的另一粘合层(B)，在所述粘合层(B)中存在溶解形式的至少一种UV吸收剂，所述UV吸收剂的浓度为0.5％至10％(m/m)、优选1.0％至5.0％(m/m)、特别优选2.0％至4.0％(m/m)。在本文中，该含有UV吸收剂的粘合层通常以10-50mg/10cm2(干重)的层厚度、优选以20-40mg/10cm2(干重)的涂层重量、特别优选以30mg/10cm2(干重)的涂层重量使用。
优选的UV吸收剂是例如Tinosorb S和Tinuvin。
优选地，本发明的透皮治疗系统中使用的UV吸收剂是Tinosorb S和Tinuvin。
特别优选Tinosorb。
此外，在粘合层与背离皮肤表面最远的含有活性成分的基质之间存在至少一个活性成分不能渗透的分离层。这意味着在这样的情况下从背离皮肤最远的一侧开始显示出以下贴剂结构：覆盖膜、任选地具有UV吸收剂的粘合层、分离层、含有活性成分的基质和可移除膜(离型衬垫)。本发明的透皮治疗系统的分离层由阻透聚合物组成，且优选具有4-23μm、优选4-10μm的层厚度。
此外，该透皮治疗系统的分离层是UV吸收剂不能渗透的。适合的阻透聚合物是聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯腈、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯，或其共聚物或共压层(colaminate)。
在本发明的一具体实施方案中，所述分离层是UV吸收剂不能渗透的。
UV吸收剂的使用使得生产无色贴剂成为可能，这导致使用者对产品具有特别高的接受性以及与其相关的改善的顺应性。
对于背衬层而言，使用所含活性成分不能渗透或可渗透的材料。
优选地，根据本发明，使用由活性成分可渗透的材料(例如聚丙烯、聚乙烯或聚氨酯)制成的背衬层。
合适的可移除保护层是所有常用于透皮治疗系统中的膜。这样的膜例如是经硅化处理或涂覆有含氟聚合物的。
为了降低或完全避免上述结晶效应，根据本发明使用的膜包括薄膜级FL 2000 75μm PET 1s(78CC)、FL 2000 75μm PET 1s(RT149)、FL 2000 75μm PET 1s(RT404)、Primeliner FL PET 2000 Type 78JR、Primeliner FL PETType 78GY(在各情况下获自Loparex)、Perlasic LF75(获自PerlenConverting)、Scotchpak 9744、Scotchpak 9742、Scotchpak 9741(在各情况下获自3M Drug Delivery)、Silphan S50M030(获自Siliconature),AkrosilRelease Liner(获自Akrosil)或490si(获自Adhesives Research))、SilexPET-Folie my siliconized(获自Kalico Products)。这些膜由最初未涂覆的基底膜组成。所述基底膜由例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)或聚丙烯(PP)组成。生产之后，由膜制造商为该基底膜提供硅酮或含氟聚合物涂层。
优选的离型衬垫是Perlasic LF75、Loparex 78CC、Scotchpack 9741、Primeliner FL PET 2000Type 78JR、Primeliner FL PET Type 78GY和SilexPET-Folie my silikonisiert。最优选的离型衬垫是Primeliner FL PET 2000Type 78JR、Primeliner FL PET Type 78GY和Silex PET-Folie my siliconized。
与保护膜邻接(bordering)的药物层优选具有100-150μm的厚度。优选在5-20cm2、优选7-15cm2、特别优选10-12cm2的区域上释放活性成分。
本发明的透皮治疗系统优选是贴剂。此类贴剂用于例如女性避孕，且包含在大部分情况下与0.3-0.9mg、优选0.4-0.6mg、特别优选0.55mg的量的雌激素例如炔雌醇组合的0.5-3mg、优选1-2.5mg、特别优选2.1mg的量的孕激素例如孕二烯酮。此外，包含诸如雌激素和/或孕激素的激素的贴剂用于激素替代疗法，且包含1-8mg、优选2-7.6mg的量的雌激素例如雌二醇(例如在市场产品中)，或包含与孕激素(例如1-3mg的左炔诺孕酮)组合的2-5mg雌二醇(例如在市场产品中所使用的)。同样地，常用含有激素的贴剂用于肿瘤适应症，例如用于治疗乳腺癌的雌二醇替代(其量为0.025-8mg、0.05-4mg、0.1-2mg)。
本发明的透皮治疗系统优选用于避孕。
对于避孕，根据本发明，使用包含类固醇激素(优选孕二烯酮或孕二烯酮酯)或孕二烯酮与雌激素(优选与炔雌醇)的组合的透皮治疗系统。
避孕贴剂的常规尺寸是5-20cm2。
出于本发明的目的，优选经测量为7-15cm2、特别优选10-12cm2的贴剂。
对于避孕而言，本发明的透皮治疗系统的使用持续时间为7天(1周)。
在21天(3周)的周期中，在7天时间内重复使用本发明的贴剂，接着是7天(1周)的停药期。这意味在28天的周期内，在第1天、第8天和第15天将本发明的贴剂施用到皮肤。优选地，在月经第1天给药本发明的第一贴剂。在自月经第1天起开始计算的第8天将第二贴剂施用到皮肤，并且在自月经第1天起开始计算的第15天将第三贴剂施用到皮肤。
本发明的另一实施方案在于在月经开始后的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天或第6天给药贴剂。
根据本发明的又一实施方案，通过在一片贴剂持续7天而无停药期的各情况下连续给药来在52周的时间内给药本发明的贴剂。在例如月经第1天施用贴剂。然后在各情况下在第8天、第15天、第22天、第29天、第36天、第43天等施用其他贴剂。根据上文所述，亦可在月经开始后的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天或第6天施用贴剂。然后相应地在月经开始后的第8天、第9天、第10天、第11天、第12天或第13天施用第二贴剂。然后总是以从施用前一贴剂起开始计算7天的间隔来施用第三贴剂及其他贴剂。
52周之后，在7天的时间内不再给药本发明的贴剂。
同样可在较短时间内，例如11周、13周或26周加上其后在各情况下停药的7天，连续给药本发明的贴剂。这意味着在以下时间内给药若干类型的本发明贴剂：
·11周，接着是7天停药期，或
·13周，接着是7天停药期，或
·26周，接着是7天停药期，或
·52周，接着是7天停药期。
使用本发明的透皮治疗系统进行上述不同给药，所述透皮治疗系统包含单独的孕二烯酮或孕二烯酮酯或其与炔雌醇的组合。
此外，本发明涉及药盒，其包含分别在52周、26周或13周的时间加上7天停药期内使用的1-52个、1-26个、1-13个根据本发明的贴剂。
本发明特别优选的实施方案涉及含有0.55mg炔雌醇和2.1mg孕二烯酮的透皮治疗系统，所述炔雌醇和孕二烯酮溶解于包含聚异丁烯的单层基质中。
该实施方案还包含4-6μm厚的聚酯膜作为分离层、具有UV吸收剂Tinosorb的另一粘合层和由聚乙烯(PE)制成的50-80μm厚的覆盖层(参见图1)。该含有活性成分的粘合层受限于经硅化处理或经氟涂覆的聚酯可移除膜(离型衬垫)。所述实施方案的优选尺寸是11cm2。
附图说明
图1以剖面形式显示了贴剂结构：
A覆盖层(＝背衬层)，
B具有UV吸收剂的粘合层，
C分离层，
D含有活性成分的粘合层，
E经硅化处理或经氟涂覆的可移除膜(离型衬垫)。
具体实施方式
以下以实施例方式阐述本发明的透皮治疗系统的制备，而不是将本发明局限于此。
实施例1：制备供结晶研究的样品
根据以下3种方法进行用于结晶研究的样品的制备：
-标准方法：将含有活性成分的涂覆溶液涂至可移除膜上并干燥。干燥之后，将任选地与含有UV吸收剂的另一粘合层及覆盖层一起的屏障层层压在干燥的粘合层上。
-逆向涂覆：将含有活性成分的粘合层涂至分离层上并干燥。然后在其上层压可移除膜。
-再层压方法：根据标准方法将含有活性成分的粘合层涂至离型衬垫FL 2000 100μm PET 1s(RT127)上并干燥。在分离层上层压之后，将离型衬垫FL 2000 100μm PET 1s(RT127)移除并替换为待研究的离型衬垫。
实施例2：研究供结晶样品的方法
光学评价：
在入射光中以目测方式评价各贴剂。
用于通过光学评价来评价结晶的评价系统：
0 无可辨识的结晶
0.5 有结晶迹象(即将结晶)
2 光学上可辨识的结晶
通常，在光学检查的情况下，检测到超过覆盖0.5％贴剂表面的结晶的结晶迹象。毫无疑问在光学上通常亦可检测到超过覆盖2％贴剂表面的结晶。
显微镜：
针对各样品研究贴剂中的晶体尺寸。使用显微镜(Zeiss Axio ImagerM1m,透镜：W-Pi 1x/23，相机：AxioCam MRc 60N-C 1”1.0x)评价晶体尺寸。
实施例3：研究各种离型衬垫作为可移除膜的适宜性
在表1中总结在不同离型衬垫上制备的样品的结晶研究结果。
通过根据以下标准对各评价结果求和来进行通过光学评价进行的离型衬垫的适宜性评价：
0 可移除膜极为适宜，因为所有的研究样品均无晶体
0-2 可移除膜适宜，因为仅在个别情形中观测到晶体(在3个所研究的制备方法中最多1个)
2.5-4 可移除膜稍不适宜，因为大多数观测到结晶(在3个所研究的制备方法中有2个)
4.5-6 可移除膜完全不适宜，因为在所有所研究的样品中均观测到结晶(在所有3个所研究的制备方法中)
为了评价在本文中未对其适宜性进行研究的离型衬垫，使用上述应用方法中的至少两个以与在本文中所述类似的操作制备贴剂，并就结晶而言对这些贴剂进行研究。
表1：孕二烯酮和EE在不同离型衬垫上的结晶研究结果
对于所述含有孕二烯酮和炔雌醇的贴剂制剂而言，原则上所有评价值至多为2的离型衬垫均适于用作可移除膜。这些离型衬垫特别是：FL 200075μm PET 1s(78CC)、FL 2000 75μm PET 1s(RT149)、FL 2000 75μm PET 1s(RT404)、Perlasic LF75、Scotchpak 9744和Scotchpak 9741、Silphan S50M030、Akrosil Release Liner和490si。
Perlasic LF75、Loparex 78CC和Scotchpack 9741尤其值得注意，因为在上文所指定实验条件下这些特定离型衬垫的区域无晶体。

Claims (12)

1.具有至少一个单层基质的固体透皮治疗系统，其包含用孕二烯酮过饱和的基质聚合物，和/或炔雌醇，和与含有活性成分的基质直接邻接的可移除保护膜，其为硅酮涂覆或含氟聚合物涂覆的聚酯可移除膜，
其中所述聚合物基质包含聚异丁烯聚合物，
其中所述聚合物基质含有2.1mg的孕二烯酮和0.55mg的炔雌醇，
其中所述孕二烯酮溶解在所述基质聚合物中，
其中在所述可移除保护膜与所述含有活性成分的基质之间的界面处或在所述含有活性成分的粘合基质中没有或在小于2％的所述系统的表面区域上有平均直径为至多200μm的未溶解的无定型或结晶颗粒形式的孕二烯酮部分，
其中所述基质不含增溶剂、结晶抑制剂和分散剂，而且
其中使用FL 2000 75μm PET 1s 78CC、FL 2000 75μm PET 1sRT149、FL 2000 75μm PET 1s RT404、Perlasic LF75、Scotchpak 9744、Scotchpak 9741、Silphan S50M030、Akrosil Release Liner、490siRelease Liner、Primeliner FL PET 2000Type 78JR、Primeliner FLPET Type 78GY或Silex PET-Folie my siliconized作为保护膜。
2.根据权利要求1的固体透皮治疗系统，其中
在所述可移除保护膜与所述含有活性成分的基质之间的界面处或在所述含有活性成分的基质中没有或在小于1％的所述系统的表面区域上有平均直径为至多200μm的未溶解的无定型或结晶颗粒形式的孕二烯酮部分。
3.根据权利要求2的固体透皮治疗系统，其中
在所述可移除保护膜与所述含有活性成分的基质之间的界面处或在所述含有活性成分的基质中没有或在小于1％的所述系统的表面区域上有平均直径为至多100μm的未溶解的无定型或结晶颗粒形式的孕二烯酮部分。
4.根据权利要求1-3之一的固体透皮治疗系统，其中所述系统以从施用于皮肤时离皮肤较远的层顺序开始按顺序包含：背衬层、粘合层、分离层、所述含有活性成分的基质和所述可移除保护膜。
5.根据权利要求4的固体透皮治疗系统，其中所述粘合层包含UV吸收剂。
6.根据权利要求5的固体透皮治疗系统，其特征在于所述UV吸收剂是Tinosorb。
7.根据权利要求1-3和5-6之一的固体透皮治疗系统，其尺寸为11cm2。
8.权利要求4的固体透皮治疗系统，其尺寸为11cm2。
9.根据权利要求1-3、5-6和8之一的固体透皮治疗系统(TTS)，其中所述TTS是贴剂的形式。
10.根据权利要求4的固体透皮治疗系统(TTS)，其中所述TTS是贴剂的形式。
11.根据权利要求9的固体透皮治疗系统，其供在7天的时间内连续施用。
12.药盒，其包含分别供连续施用52周、26周或13周时间的1-52个、1-26个或1-13个如权利要求9中限定的贴剂，在各情况中加上7天停药期。
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