EA032575B1

EA032575B1 - Трансдермальная терапевтическая система с защитной пленкой, ингибирующей кристаллизацию гестодена

Info

Publication number: EA032575B1
Application number: EA201390246A
Authority: EA
Inventors: Штефан Брахт; Ильдико Теребези; Томас Ланггут
Original assignee: Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх
Priority date: 2010-09-06
Filing date: 2011-09-02
Publication date: 2019-06-28
Also published as: CU24172B1; PE20180198A1; JP2013536828A; CR20130098A; KR20130114127A; AU2011298892A1; WO2012031985A1; EP2613771A1; UY33590A; CN103079549B; NZ607630A; AP3586A; MY162768A; US20140018751A1; SG187941A1; EA201390246A1; MA34581B1; UA110217C2; DE102010040299A1; CA2810103A1

Abstract

Изобретение относится к устойчивой трансдермальной терапевтической системе, которая представляет собой пластырь, предназначенный для контрацепции. Трансдермальная система имеет по меньшей мере одну однослойную полимерную матрицу и съемную защитную пленку, прилегающую непосредственно к полимерной матрице. Полимерная матрица отделяется от съемной защитной плёнки, которая является полиэфирной съемной пленкой (антиадгезионным материалом), покрытой силиконом или фторполимером. Полимерная матрица содержит матричный полимер, перенасыщенный гестоденом и содержащий этинилэстрадиол, причем полимерная матрица содержит полиизобутилен в качестве матричного полимера, содержащего 1.9 мас.% гестодена и 0.5 мас.% этинилэстрадиола относительно массы полимерной матрицы, содержащей биологически активные вещества. Гестоден является растворенным в матричном полимере, причем нерастворенная в матричном полимере часть гестодена не выкристаллизовывается или выкристаллизовывается менее чем на 2% поверхности пластыря в виде аморфных или кристаллических частиц со средним диаметром максимум 200 мкм на границе раздела между съемной защитной пленкой и полимерной матрицей или в самоклеющейся полимерной матрице. Полимерная матрица не содержит вещества, способствующие растворению, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы. Изобретение также относится к набору, содержащему 1-52, или 1-26, или 1-13 указанных пластырей.

Description

Изобретение касается фармацевтических препаративных форм, в частности трансдермальных терапевтических систем, которые отличаются тем, что на границе раздела между съемной защитной пленкой (антиадгезионным материалом) и содержащей биологически-активное вещество матрицей биологическиактивное вещество не выкристаллизовывается.

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) занимают особое положение среди применяемых на коже лекарственных средств, так как они оказывают влияние не только на кожу, но и через нее. Трансдермальные терапевтические системы передают биологически активное вещество из места хранения через кожу в кровоток, благодаря чему воздействуют не локально, а системно. Преимуществом ТТС является продолжительное действие и равномерный уровень действующего вещества, который сопоставим с инъекциями.

Трансдермальными терапевтическими системами (ТТС) являются многослойные пластыри, важными компонентами которых являются защитный слой, не пропускающий воду, вещества, усиливающие проникновение и биологически активные вещества;

матрица, которая содержит контактный клей для кожи, при необходимости одно или несколько веществ, усиливающих проникновение; и по меньшей мере одно биологически активное вещество, а также отделяемая защитная пленка (антиадгезионный материал).

Для достижения желаемого уровня действующего вещества в плазме крови требуется сильный поток биологически активного действующего вещества через кожу, который может быть достигнут или применением в трансдермальных системах веществ, усиливающих проникновение, или высокой концентрацией биологически активного вещества, растворенного в матрице трансдермальных терапевтических систем.

В научной литературе иногда различают проникающую способность (прохождение через кожу) и проникновение (проникновение в кожу). В других публикациях эти понятия используют как синонимы. В этом случае оба понятия необходимо считать синонимами в том значении, что биологически активные вещества из трансдермальной системы проходят через кожу и попадают в кровь. Аналогичными являются понятия вещество, усиливающее проникающую способность, и вещество, усиливающее проникновение.

Вещества, усиливающие проникающую способность или проникновение, снижающие барьерную функцию верхнего слоя кожи, в частности, применяют в трансдермальных системах, содержащих гормоны, как, например, в пластырях для контрацепции. Из-за ограниченного пассивного проникновения через кожу стероидных гормонов, как эстрогенов и гестагенов, которые содержатся в таких пластырях для контрацепции, во многих случаях необходимо добавлять вещества, усиливающие проникновение (Бйтик\Уагс. Тгаи5бегта1 аррйсайои о£ 51егснб йогтоиез £от соШтасерйои, 1. 81егснб Вюсйет. Мо1еси1. ΒίοΙ., том 53, стр. 247-251). В качестве веществ, усиливающих проникновение, используют, например, жирные кислоты, спирты, ПЭГ 400, ПАВ или азоны. Другие группы веществ, которые применяют в качестве веществ, усиливающих проникновение, известны специалисту и упомянуты здесь лишь выборочно в качестве примеров (см. также ЭШдеп М., Тгаи5бегта1е Тйетареийзсйе Будете. В: Ми11ег В.Н., Нббейгапб СЕ, Нгзд. РйагтахеиШсйе Тес1то1още: Мобегие Лгхпебогтеп. 8!ийдат1: νίδδ Уег1 без. 81-104). Сульфоксиды (диметилсульфоксид), одно- и многовалентные спирты (этанол), алканы, жирные кислоты (олеиновая кислота), простые эфиры (полиэтиленгликоли), сложные эфиры, амины и амиды (мочевина, пирролидон и производные), терпены (лимонен), циклодекстрины и ПАВ.

Известны многочисленные трансдермальные системы, которые содержат гестагены и эстрогены в клеящем слое, а также дополнительно вещество, усиливающее проникновение (νϋ 92/07590, νϋ 97/397443, νϋ 01/37770, И8 5512292, И8 5376377, νϋ 90/04397, И8 6521250, И8 5904931, ΌΕ 19906152, νϋ 02/45701).

Однако также известно, что добавление веществ, усиливающих проникновение, может нежелательно загрязнять организм. Например, это может привести к раздражению кожи или аллергическим реакциям.

В νϋ 2005/058287 описана трансдермальная система с содержащим биологически активное вещество слоем, который включает небольшое количество гормонов, в частности гестодена или сложных эфиров гестодена и наполнитель, состоящий из полимеров, как полиизобутилен, полибутен, полиизопрен, полистирол, стирен-изопрен-стиреновые блоксополимеры, стирен-бутадиен-стиреновые блоксополимеры и их смеси. Содержащий биологически активное вещество слой имеет растворимость для гестодена не более 3 мас.% относительно содержащего биологически активное вещество слоя. Содержание гестодена или сложных эфиров гестодена в этом слое составляет 0.5-3 мас.%.

Высокая термодинамическая активность растворенных биологически активных веществ в матрице трансдермальной термодинамической системы, в частности, достигается при помощи так называемой перенасыщенной системы, которая способствует желаемому высокому трансдермальному потоку лекарственных веществ (К.Н. 2111ег ииб Н.Н. Вирртесй!, Рйатт. 1иб. 52, № 8 (1990), 1017-1022).

Перенасыщением называют состояние, при котором количество растворенного лекарственного вещества в матрице превышает растворимость насыщения. Перенасыщение полимерной матрицы пластыря

- 1 032575 является простым способом увеличения проникающей способности кожи без изменений барьерных свойств рогового слоя кожи, так как градиент термодинамической активности между пластырем и кровью соответствует закону диффузии Фика (уравнение 1) движущая сила для проникающей способности. Ниже концентрации насыщения проникающая способность линейно зависит от степени насыщения (это соответствует концентрации действующего вещества) (Эауте & Набдгай 1991, Ре11е11 е! а1. 1994 & 1997, МедгаЬ е! а1.

1995, Набдтай 1999, 8с11\\агЬ е! а1. 1999, Вадйауап е! а1. 2000, 1етуойпо е! а1. 2000 & 2001). Выше концентрации насыщения - термодинамическая активность, как правило, увеличивается еще сильнее, чем номинальная концентрация. Другой движущей силой для проникающей способности лекарственных веществ является близость лекарственного вещества к полимерной матрице и тем самым стремление покинуть пластырь.

Образовавшиеся перенасыщенные системы являются или метастабильными или нестабильными и во время хранения предрасположены к кристаллизации (8!е£апо е! а1. 1997, Уапапкауа1 е! а1. 1999, Ырр е! а1. 1999, К1ш & Οιοί 2002), с помощью которой можно отрицательно изменить трансдермальный прием лекарств. Эта склонность к кристаллообразованию или к росту кристаллов встречается, например, в суспензиях и растворах, перенасыщенных стероидными гормонами (М. Кийпей-Вгапбйайег е! а1., 8с1. Рйатш., 35 (1967) 4, 287-297).

Этот явление также встречается в растворах, перенасыщенных трудно растворимыми веществами, как например, гестоден в клеевых смесях, которые содержат полиизобутилен.

В случае гестодена замечено, что биологически активное вещество кристаллизуется прямо на границе раздела между защитной пленкой и содержащей биологически активное вещество матрицей на защитной пленке.

Из-за процесса кристаллизации часть растворимого биологически активного вещества смещается к кристаллическому. Известно, что при необходимости даже концентрация насыщения биологически активного вещества в системе может быть неиспользованной (Лап-^е1 Уи е! а1., Эгид Пеуе1оршеп! апб 1пби51па1 Рйатшасу 17, 1991, 1883 и следующие страницы). Рост кристаллов дополнительно приводит к сокращению поверхности кристалла относительно его объема, вследствие чего снижается скорость растворения во время применения.

Так как после длительного хранения это приводит к нежелательным большим отклонениям в содержании биологически активного вещества в трансдермальных терапевтических системах, таких процессов кристаллизации стараются избегать, чтобы можно было непрерывно вносить желательную терапевтическую дозу биологически активного вещества.

Давно известно, что при добавлении ингибиторов кристаллизации большая часть биологически активного вещества остается растворенной в матрице также после длительного хранения (АО 02/49622, АО 93/08795, АО 2006/066788).

Однако также известно, что добавление ингибиторов кристаллизации может нежелательно загрязнять организм. Например, это может привести к раздражению кожи или аллергическим реакциям.

В ЕР 1490052 описано другое применение, чтобы без добавления таких ингибиторов избежать выкристаллизовывания биологически активного вещества, здесь ротиготина, из матрицы. При этом основу из ротиготина в кристаллической форме добавляют в раствор силиконового полимера, в гептан, толуол или этилацетат, наносят смесь на пленку и удаляют растворитель во время высушивания при 50°С. После расплавления кристаллов ротиготина на матрице при температуре выше температуры плавления ротиготина биологически активное вещество находится в виде аморфных частиц или тонкодиспергированных капелек в матрице на силиконовом основании.

Этот способ подходит только для термически стабильных биологически активных веществ. В термически неустойчивых биологически активных веществах, как, например, стероидных гормонах, выше температуры плавления часто происходят реакции распада или перегруппировки.

Недостатком всех этих известных из уровня техники трансдермальных терапевтических систем является то, что они или содержат ингибиторы кристаллизации (чтобы большая часть биологически активного вещества после длительного хранения также оставалась растворенной в матрице), или содержат вещества, усиливающие проникновение (чтобы при помощи высокого потока биологически активных веществ через кожу достичь желаемого уровня действующего вещества в плазме крови).

Эти добавки, как известно, дополнительно загрязняют организм и приводят к нежелательным побочным реакциям, как раздражение кожи или другим аллергическим реакциям.

Поэтому задачей данного изобретения является устранение недостатков обычных трансдермальных терапевтических систем, а именно устранение выкристаллизовывания биологически активного вещества из системы.

Эта задача решается при помощи устойчивой трансдермальной терапевтической системы, которая содержит один сменный слой по меньшей мере одну содержащую биологически активное вещество матрицу и одну съемную защитную пленку. Трансдермальная терапевтическая система согласно изобретению отличается тем, что нерастворенная в матричном полимере часть гестодена не выкристаллизовыва

- 2 032575 ется или выкристаллизовывается менее чем на 2%, предпочтительно менее чем на 1% поверхности пластыря в виде аморфных или кристаллических частиц со средним диаметром максимум 200 мкм, предпочтительно максимум 100 мкм на границе раздела между съемной защитной пленкой и полимерной матрицей, или в полимерной матрице, и полимерная матрица не содержит вещества, способствующие растворению, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы.

Эти кристаллы биологически активных веществ можно увидеть или обнаружить при помощи поляризационной микроскопии.

Трансдермальная терапевтическая система согласно изобретению имеет следующее чередование слоев, по мере приближения к коже: защитный слой (= защитная пленка А), клеящий слой (В), разделительный слой (С) и по меньшей мере одну содержащую биологически активное вещество полимерную матрицу (Ό), самоклеющаяся поверхность которой закрыта съемной защитной пленкой (антиадгезионный материал Е) (см. фигуру).

Согласно изобретению ТТС не содержит или содержит максимум до 5% ингибиторов кристаллизации (относительно общей массы полимерной, содержащей биологически активное вещество матрицы). Если используют ингибиторы кристаллизации, то применяют следующие: изопропилмиристат, диметилизосорбид, пропиленгликоль, коллидон УА 64 (имеющийся в продаже у фирмы ВА8Е).

В соответствии с данным изобретением предпочтительной является трансдермальная терапевтическая система с однослойной, содержащей биологически активное вещество матрицей.

В трансдермальной терапевтической системе согласно изобретению матрица является самоклеющейся. Предпочтительно самоклеющаяся матрица не имеет мембраны, контролирующей выделение биологически активного вещества. Далее матрица трансдермальной терапевтической системы согласно изобретению содержит полимеры, которые выбирают из группы полиизобутилена, полибутена, полиакрилата, полидиметилсилоксана, стирол-изопренового полимера, полученного полимеризацией в массе, или полиизопрена. В предпочтительной форме выполнения матрица содержит полиизобутилен.

Матрица содержит по меньшей мере одно биологически активное вещество, которое предпочтительно выбирают из группы стероидных гормонов.

Под стероидными гормонами в значении изобретения следует понимать эстрогены и гестагены.

Предпочтительным гестагеном является гестоден. Предпочтительным эстрогеном в значении данного изобретения является этинилэстрадиол.

Полимерная матрица трансдермальной терапевтической системы согласно изобретению, содержит этинилэстрадиол и гестоден.

Биологически активные вещества содержатся в полимерной матрице трансдермальной терапевтической системы согласно изобретению в следующем количестве: гестоден 1.9%; этинилэстрадиол 0.5% относительно массы полимерной матрицы.

Растворимость гестодена (Ο8Ό) в содержащей биологически активное вещество матрице составляет примерно 2%.

Матрица содержит биологически активное вещество или вещества, предпочтительно в растворенном виде, и применяется обычно с массой нанесенного слоя 50-100 мг/10 см² (вес сухого вещества), предпочтительно с массой нанесенного слоя 70-100 мг/10 см² (вес сухого вещества).

В другой форме выполнения трансдермальной терапевтической системы согласно изобретению пластырь содержит разделительный слой (С) и над ним другой клеящий слой (В), в котором присутствует, по меньшей мере, один УФ-поглотитель в концентрации 0,5-10 мас./мас.%, предпочтительно 1,0-5,0 мас./мас.%, особенно предпочтительно 2,0-4,0 мас./мас.% в растворенном виде. Клеящий слой, содержащий УФ-поглотитель, при этом обычно используют при толщине слоя 10-50 мг/10 см², предпочтительно с массой покрытия 20-40 мг/10 см², особенно предпочтительно с массой покрытия 30 мг/10 см².

УФ-поглотителем согласно изобретению является Тиносорб.

Кроме того, между клеящим слоем и содержащей биологически активное вещество и расположенной над поверхностью кожи после этого слоя матрицей содержится по меньшей мере один разделительный слой, который не пропускает биологически активное вещество. Это значит, что структура пластыря в таком случае выглядит следующим образом, а именно по мере приближения к коже: защитная пленка, клеящий слой при необходимости с УФ-поглотителем, разделительный слой, содержащая биологически активное вещество матрица и съемная пленка (антиадгезионный материал). Разделительный слой трансдермальной терапевтической системы согласно изобретению состоит из барьерного полимера и предпочтительно обнаруживает толщину слоя 4-23 мкм, особенно предпочтительно 4-10 мкм.

Кроме того, разделительный слой трансдермальной терапевтической системы является непроницаемым для УФ-поглотителя. В качестве барьерных полимеров подходят полиэтилентерефталат, полиакрилнитрил, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид или их сополимеры или соламинаты.

В особенно предпочтительной форме выполнения изобретения разделительный слой является непроницаемым для УФ-поглотителя.

Применение УФ-поглотителей дает возможность получения бесцветного пластыря, что вызывает особое одобрение потребителей и приводит к улучшенному комплайэнсу.

Для защитного слоя используют материалы, которые являются непроницаемыми или проницаемы

- 3 032575 ми для содержащегося биологически активного вещества.

Предпочтительно согласно данному изобретению используют защитный слой, который состоит из материала, проницаемого для биологически активного вещества, как например, полипропилен, полиэтилен или полиуретан.

В качестве съемных защитных слоев подходят все пленки, которые обычно используют в трансдермальных терапевтических системах. Такие пленки, например, покрыты слоем силикона или фторполимера.

Чтобы снизить или полностью устранить вышеописанный эффект выкристаллизовывания, используют пленки согласно изобретению, которые включают типы пленок ЕЬ 2000 75 мкм РЕТ 15 (78СС), ЕЬ 2000 75 мкм РЕТ 15 (К.Т149), ЕЬ 2000 75 мкм РЕТ 15 (К.Т404), РпшеНиег ЕЬ РЕТ 2000 типа 78Ж, Рпте11иег ЕЬ РЕТ типа 78 ΟΥ (соответственно имеющиеся в продаже у фирмы Ьорагех), Рег1а51с ЬЕ75 (имеющиеся в продаже у фирмы Рег1еп Соиуейтд), 8со4сйрак 9744, 8со4сйрак 9742, 8со4сйрак 9741 (соответственно имеющиеся в продаже у фирмы 3М Эгид Эейуегу), 811рйаи 850 М030 (имеющиеся в продаже у фирмы 8Шсоиа4иге), антиадгезионный материал Лкго511 (имеющиеся в продаже у фирмы Лкго511) или 49051 (имеющиеся в продаже у фирмы Лбйе51уе5 Ке5еагсй), пленку 811ех РЕТ с силиконовым покрытием (имеющуюся в продаже у фирмы Кайсо Ргобис45). Указанные пленки состоят из пленки-основания, первоначально не покрытой слоем. Пленка-основание состоит, например, из полиэтилентерефталата (ПЭТ) или полипропилена (ПП). Указанная пленка-основание после изготовления производителями имеет силиконовое или фторполимерное покрытие.

Предпочтительными антиадгезионными материалами являются Рег1а5Ю ЬЕ75, Ьорагех 78СС, 8со1с11раск 9741, Рптейпег ЕЬ РЕТ 2000 типа 78Ж, Рптейпег ЕЬ РЕТ типа 78 ΟΥ и пленка 811ех РЕТ с силиконовым покрытием. Особенно предпочтительными являются Рптейиег ЕЬ РЕТ 2000 типа 78РК, Рптейпег ЕЬ РЕТ типа 78 ΟΥ и пленка 811ех РЕТ с силиконовым покрытием.

Граничащий с защитной пленкой средний лекарственный слой предпочтительно имеет толщину 100-150 мкм. Дозирование биологически активных веществ предпочтительно осуществляют через поверхность 5-20 см², предпочтительно 7-15, особенно предпочтительно 10-12 см².

Трансдермальной терапевтической системой согласно изобретению предпочтительно является пластырь. Такие пластыри, например, применяются женщинами для контрацепции и содержат гестаген, например гестоден в количестве 0.5-3 мг, предпочтительно 1-2.5 мг, особенно предпочтительно 2.1 мг, чаще в комбинации с эстрогеном, например, этинилэстрадиолом в количестве 0.3-0.9 мг, предпочтительно 0.4-0.6 мг, особенно предпочтительно 0.55 мг. Далее пластыри, которые содержат гормоны, как эстрогены и/или гестагены, используют для заместительной гормональной терапии и содержат эстроген, например эстрадиол в количестве 1-8, предпочтительно 2-7.6 мг, как, например, применяют в рыночном продукте СНтага®, или эстрадиол 2-5 мг в комбинации с гестагеном, например левоноргестрел 1-3 мг, как, например, применяют в рыночном продукте СНтага Рго®. Также возможно применение гормоносодержащих пластырей при онкологических показаниях, как, например, для замены эстрадиола при лечении маммакарциномы (количество 0.025-8 мг, 0.05-4 мг, 0.1-2 мг).

Предпочтительно трансдермальную терапевтическую систему согласно изобретению используют для контрацепции.

Для контрацепции согласно изобретению применяют трансдермальную терапевтическую систему, которая содержит комбинацию из гестодена с эстрогеном, предпочтительно с этинилэстрадиолом.

Предпочтительным в значении изобретения является пластырь размером 11 см².

Продолжительность применения трансдермальной терапевтической системы согласно изобретению для контрацепции составляет 7 дней (1 неделю).

Пластырь согласно изобретению обновляют через 7 дней общей продолжительностью 21 день (3 недели), последующие 7 дней (1 неделю) пластырь не используют. Это значит, что пластырь согласно изобретению наклеивают на кожу на 1, 8 и 15 день цикла в течение 28 дней. Первый пластырь согласно изобретению предпочтительно наклеивают в первый день менструации. Второй наклеивают на кожу на 8 день, считая от первого дня менструации, и третий на 15 день, считая от первого дня менструации.

Другая форма выполнения изобретения заключается в том, что пластырь наклеивают на первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день после начала менструации.

В соответствии с другой формой выполнения изобретения пластырь согласно изобретению непрерывно наклеивают в течение 52 недель, соответственно один пластырь на 7 дней, без перерыва. Пластырь наклеивают, например, в первый день менструации. Затем следующий пластырь наклеивают соответственно на 8, 15, 22, 29, 36, 43 день и т.д. В соответствии с вышеуказанной моделью выполнения пластырь также можно наклеивать на первый, второй, третий, четвертый, пятый или шестой день после начала менструации. В таком случае наклеивание второго пластыря проводят соответственно на 8, 9, 10, 11, 12 или 13 день после начала менструации. Тогда наклеивание третьего и последующих пластырей осуществляют всегда через 7 дней с момента нанесения предыдущего пластыря.

В течение 7 дней после этих 52 недель пластырь согласно изобретению не наклеивают.

Также пластырь согласно изобретению можно непрерывно использовать на протяжении более ко

- 4 032575 роткого периода времени, например 13 или 26 недель плюс, затем соответственно 7 дней без применения пластыря. Это значит, что различные типы пластыря согласно изобретению применяют в течение недель, затем 7 дней без использования пластыря, или недель, затем 7 дней без использования пластыря, или недели, затем 7 дней без использования пластыря.

Вышеназванные варианты применения производят трансдермальной терапевтической системой согласно изобретению, которая содержит или гестоден, или в комбинации с этинилэстрадиолом.

Далее изобретение касается комплекта, содержащего 1-52 или 1-26 или 1-13 пластырей для использования в течение 52, 26 или 13 недель, плюс 7 дней без пластыря.

Особенно предпочтительная форма выполнения изобретения касается трансдермальной терапевтической системы с 0.55 мг этинилэстрадиола и 2.1 мг гестодена, которые растворены в однослойной матрице, содержащей полиизобутилен.

Кроме того, эта форма выполнения содержит полиэфирную пленку, толщиной 4-6 мкм в качестве разделительного слоя, следующий клеящий слой с УФ-поглотителем Тиносорбом и защитным слоем, толщиной 50-80 мкм, из полиэтилена (ПЭ) (см. фигуру). Клеящий слой, содержащий биологически активное вещество, отделяется полиэфирной съемной пленкой (антиадгезионным материалом), покрытой силиконом или фторполимером. Предпочтительным размер названной формой выполнения составляет 11 см².

В дальнейшем, например, описано получение трансдермальной терапевтической системы, не ограничивая при этом изобретение.

Пример 1. Получение образца для анализа кристаллизации.

Получение образца для анализа кристаллизации осуществляют 3 способами.

Стандартная технология: раствор для нанесения покрытий, содержащий биологически активное вещество, нанесли на съемную пленку и высушили. После высушивания на высушенный клеящий слой наклеили изоляционный слой, при необходимости вместе с другим, содержащим УФ-поглотитель клеящим слоем и защитным слоем.

Обратное покрытие: клеящий слой, содержащий биологически активное вещество, нанесли на разделительный слой и высушили. Затем наклеили съемную пленку.

Способ склеивания (реламинирование): клеящий слой, содержащий биологически активное вещество, нанесли на антиадгезионный материал ЕЬ 2000 100 мкм РЕТ 15 (КТ127) в соответствии со стандартной технологией и высушили. После наклеивания разделительного слоя сняли антиадгезионный материал ЕЬ 2000 100 мкм РЕТ 15 (К.Т127) и заменили испытуемым антиадгезионным материалом.

Пример 2. Способы исследования образца на кристаллизацию.

Видимая оценка.

Отдельные пластыри рассмотрели против света.

Система оценивания кристаллизации после внешнего осмотра:

- нет заметной кристаллизации;

0,5 - проявление кристаллизации (местами);

- визуально заметная кристаллизация.

Обычно при внешнем рассмотрении можно уже обнаружить признаки кристаллизации, которая присутствует менее чем на 1% поверхности пластыря.

Кристаллизация, которая присутствует менее чем на 2% поверхности пластыря, обычно также заметна без сомнения.

Микроскопия.

У отдельных образцов исследовали величину кристаллов в пластырях. Размер кристаллов анализировали с помощью микроскопа (2е155 Άχίο 1тадег М1т, объектив: \ν-Ρί 1х/23, камера: ЛхюСат МКс 60 Ν-С 1 1.0х).

Пример 3. Исследование пригодности различных антиадгезионных материалов в качестве съемной пленки.

Результаты исследования кристаллизации полученных образцов на различных антиадгезионных материалах представлены в таблице.

Оценку пригодности антиадгезионных материалов после внешнего осмотра осуществляли при помощи подсчета итогов индивидуальных оценок согласно следующим критериям:

- съемная пленка очень хорошо подходит, так как все испытуемые образцы не содержат кристаллов;

0-2 - съемная пленка подходит, так как кристаллы наблюдаются лишь в отдельных случаях (максимум в 1 из 3 исследуемых способах получения);

2.5- 4 - съемная пленка чаще непригодна, так как в большинстве случаев наблюдают кристаллизацию (в 2 из 3 исследуемых способах получения);

4.5- 6 - съемная пленка абсолютно непригодна, так как во всех испытуемых образцах наблюдают кристаллизацию (во всех 3 исследуемых способах получения).

Для оценки не исследуемых здесь антиадгезионных материалов на их пригодность получили пла

- 5 032575 стырь аналогично описанным здесь действиям с использованием по меньшей мере двух вышеописанных способов нанесения и исследовали его на кристаллизацию.

Результаты исследования кристаллизации гестодена и этинилэстрадиола (ЕЕ) на различных антиадгезионных материалах

	Продолжительность хранения + условия	12м 40°С/75% отн. влажн. возд.	6м 40°С/75% отн. влажн. возд.	6м 40°С/75% отн. влажн. возд.
	Тип пленки	Изготовитель	Оценка	Стандартная технология	Реламинирование	Обратное покрытие
А	ГБ2000 ЮОмкмРЕТ 18 (КТ 127)	Ьорагех	4	2	2	н.д.
ϋ	ГЬ 2000 75мкмРЕТ1б (78СС)	Ьорагех	2	0	0	2
Е	ГЬ 2000 75мкмРЕТ 1б (КТ149)	Ьорагех	0,5	0	0,5	0
Г	ГЬ 2000 75мкмРЕТ 1б (КТ404)	Ьорагех	2	0	0	2
С	Рег1а81с Ь75	Рег1еп	4	2	2	0
н	Рсг1а51с ЬГ75	Рег1еп	2	0	0	2
I	8со1с11рак 9744	ЗМ	0	0	0	Н.Т.
I	8со1с11рак 9741	зм	0	0	0	0
к	Р70Ъ/РЕТР/Ь-75мк	ЬаиГспЬсгц	2,5	0	0,5	2
ь	54Е/РЕТР 75мк	ЬаиГспЬсгд	4,5	2	2	1/2
м	52Ъу/52Ъу-2/РЕТР 50мк	ЬаиГспЬсгц	6	2	2	2
N	бйрйап 850 М030	бШсопаЗиге	2	н.т.	2	Н.Т.
О	8П£1и 50 МЕЮ7	бШсопаЗиге	4	н.т.	2	2
Р	Антиадгезионный материал Акта 811	АкгобП	0	н.т.	0	Н.Т.
Ω	49051	Αάΐιεδίνεδ Ксзсагск	0	н.т.	0	0

Все антиадгезионные материалы с максимальным числом оценки 2 принципиально подходят для применения в качестве съемной пленки для описанных составов для пластыря, содержащих гестоден и этинилэстрадиол. Особенно: Ей 2000 75 мкм РЕТ 1з (78СС), Ей 2000 75 мкм РЕТ 1з (К.Т149), Ей 2000 75 мкм РЕТ 1з(КТ404), Рег1аз1с БЕ75, 8со1сйрак 9744 и 8со1сйрак 9741, 811рйап 850 М030, антиадгезионный материал ЛкгозИ и 490§ί.

В частности, выделяются Рег1аз1с ЙЕ75, йорагех 78СС и 8со1сйраск 9741, так как поверхность названных антиадгезионных материалов не кристаллизовалась при вышеназванных условиях испытаний.

Фигура показывает структуру пластыря в поперечном разрезе.

А - защитная пленка (= защитный слой),

В - клеящий слой с УФ-поглотителей,

С - разделительный слой,

Ώ - клеящий слой, содержащий биологически активное вещество,

Е - съемная пленка (антиадгезионный материал), покрытая силиконом или фторполимером.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Устойчивая трансдермальная терапевтическая система в виде пластыря по меньшей мере с одной однослойной полимерной матрицей, которая содержит матричный полимер, перенасыщенный гестоденом и содержащий этинилэстрадиол, причем полимерная матрица содержит полиизобутилен в качестве матричного полимера, содержащего 1.9 мас.% гестодена и 0.5 мас.% этинилэстрадиола относительно массы полимерной матрицы, содержащей биологически активные вещества, а также со съемной защитной пленкой, прилегающей непосредственно к полимерной матрице, причем полимерная матрица отделяется от съемной защитной плёнки, которая является полиэфирной съемной пленкой (антиадгезионным материалом), покрытой силиконом или фторполимером, причем гестоден растворен в матричном полимере, а нерастворенная в матричном полимере часть гестодена не выкристаллизовывается или выкристаллизовывается менее чем на 2% поверхности пластыря в виде аморфных или кристаллических частиц со средним диаметром максимум 200 мкм на границе раздела между съемной защитной пленкой и полимерной матрицей или в самоклеющейся полимерной матрице, при этом полимерная матрица не содержит вещества, способствующие растворению, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы.
2. Трансдермальная система по п.1, отличающаяся тем, что нерастворенная в матричном полимере часть гестодена не выкристаллизовывается или выкристаллизовывается менее чем на 1% поверхности пластыря в виде аморфных или кристаллических частиц со средним диаметром максимум 100 мкм на границе раздела между съемной защитной пленкой и полимерной матрицей или в полимерной матрице и полимерная матрица не содержит вещества, способствующие растворению, ингибиторы кристаллизации и диспергаторы.
3. Трансдермальная система по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит защитный, клеящий и разделительный слои, при этом последовательность слоев по мере приближения к коже

- 6 032575 начинается с защитного слоя, клеящего слоя, разделительного слоя, содержащей биологически активное вещество полимерной матрицы и съемной защитной пленки.
4. Трансдермальная система по п.3, отличающаяся тем, что клеящий слой содержит УФпоглотитель.
5. Трансдермальная система по п.4, отличающаяся тем, что УФ-поглотителем является Тиносорб.
6. Трансдермальная система по п.1, имеющая размер 11 см².
7. Трансдермальная система по п.1, предназначенная для контрацепции при непрерывном применении в течение 7 дней.
8. Набор, содержащий 52, или 26, или 13 пластырей, как определено в п.1, предназначенный для непрерывного применения в течение 52, 26 или 13 недель.