CN102940617A - 一种地氯雷他定口腔分散膜剂 - Google Patents

Abstract

一种地氯雷他定口腔分散膜剂，该口腔分散膜剂是由地氯雷他定、生物可接受的水溶性聚合物、增塑剂、纯化水等组成，可在口腔中迅速分散或溶解，用于过敏性鼻炎、过敏性鼻炎哮喘综合症、过敏性鼻-结膜炎、过敏性皮肤病和过敏性哮喘等治疗。该口腔分散膜剂无刺激性，服用方便，起效快，携带方便，口味良好，特别适合于老人及儿童服用。

Description

一种地氯雷他定口腔分散膜剂

技术领域

本发明涉及一种地氯雷他定口腔分散膜剂、制备方法及其在体外的性质。该制剂外形美观，携带方便，服用简单，崩解迅速，不用水服即可在口腔中崩解，尤其适用于老年人、儿童服用及其吞咽困难的患者。地氯雷他定膜剂主要要用于缓解过敏性鼻炎的有关症状，也用于过敏性皮肤病和过敏性哮喘等。

背景技术

过敏性鼻炎、过敏性鼻炎哮喘综合症、过敏性鼻-结膜炎、过敏性皮肤病和过敏性哮喘等，是临床常见病证，妨碍人们正常生活、工作、学习和健康。

地氯雷他定为第二代抗组胺药氯雷他定主要活性代谢产物，为长效三环类第三代抗组胺药，由于地氯雷他定是氯雷他定代谢产物，其药理机制与氯雷他定相似，除可阻断组胺与H1受体结合外，还有其他抗炎活性包括：①抑制IgE和非IgE介导嗜碱/肥大细胞合成IL-4、IL-13、IL-6和IL-8能力；②嗜碱/肥大细胞等炎性细胞膜稳定作用，抑制组胺、前列腺素等炎性介质释放；③抑制RANTES等粘附分子表达；④阻止嗜酸性粒细胞在内炎性细胞跨内皮运动和炎性细胞趋化和浸润等作用。⑤抑制粘附分子如选择蛋白P表达；⑥抑制组胺、LTC4、PGD2IgE依赖性释放；⑦抑制嗜中性粒细胞激活释放活性氧自由基。与第一代和第二代抗组胺药物相比，具有作用强、起效快、作用时间长、毒副反应低等优点。目前，国内上市的地氯雷他定品种有糖浆剂、混悬剂、片剂、分散片。

方便快速起效的给药方式对于快速治疗咳嗽化痰具有重要意义，口服片剂、分散片需要用水送服，在胃肠道崩解溶出才能起效，起效慢，不方便，难以适用于吞咽不方便的老人和儿童；糖浆剂起效快，但定量和携带不方便。

本发明是针对以上地氯雷他定的制剂不足，提供一种体积小、携带方便、起效快速的地氯雷他定口腔分散膜剂，在没有水的情况下也可以服用，而且崩解非常迅速，普通的膜剂在0.5分钟之内能全部分散溶解，崩解较快的膜剂可以在10秒内崩解，起效迅速。对于儿童及不能吞咽的患者，只需要将其放在口腔中即可，提高病人的依从性。

发明内容

本发明的目的是提供一种地氯雷他定口腔膜剂及其制备方法，及其在体外溶解的性质。

本发明所述的地氯雷他定膜剂，在口腔内分散或溶解，其特征在于，该制剂由生理有效量的地氯雷他定和适量可制备药物膜剂的载体组成，比如成膜材料、增塑剂、保湿剂、遮光剂、稀释剂、矫味剂和着色剂组成。

所述的药物活性成分地氯雷他定，其特征在于，所述的每个制剂成品，即每块膜片含地氯雷他定活性成分比例为1mg-20mg。

所述的成膜材料可以为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素等纤维素类、淀粉、预胶化淀粉、米淀粉、糊精、明胶、虫胶、阿拉伯胶、卡拉胶、白芨胶、琼脂、海藻酸、玉米朊、聚乙烯胺类、聚乙烯缩醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯吡啶衍生物、聚乙烯醇（PVA）、聚氧乙烯（PEO）中一种和任意一种组合物。成膜材料的用量，是极其关键的一个参数，其在成品中比例为10%-80%。

所述的增塑剂可以是聚乙二醇、甘油、丙二醇或任意两个或三个的混合物，聚乙二醇分子量优选为200-3000，小分子的聚乙二醇对于增塑效果更佳。增塑剂比例优选为成膜材料用量的10-40%。

所述的保湿剂可以是甘露醇，木糖醇，山梨醇中的一种或其任意的组合物。

所述的稀释剂可以是磷酸钙，磷酸氢钙，磷酸钠、磷酸氢二钠，碳酸钙，糊精，环糊精，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠。用于调节胶液的ph值、崩解效果等。

所述的矫味剂可以是甜味剂，酸味剂，芳香剂，一些高分子树脂材料的一种或或其任意的组合物。其中甜味剂可以使蔗糖，木糖醇，糖精钠，阿斯巴甜，三氯蔗糖，安赛蜜或甜蜜素等；酸味剂可以是柠檬酸，枸橼酸，苹果酸，抗坏血酸等；芳香剂可以是甜橙油，薄荷油，桉树油等。

所述的着色剂，其特征是，着色剂可以是FD&C、染料、色淀、色素中的一种或混合物中的一种或混合物。

本发明的地氯雷他定口腔分散膜剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）配制粘度适中的胶液：将增塑剂加入到重量适中的成膜材料水溶液中，若溶液中产生气泡，则放置过夜或者真空脱泡；

（2）将保湿剂、稀释剂、矫味剂及着色剂等加入到上述成膜材料溶液中；也可以另行配制含有这些的溶液，再与上述胶液混匀。

（3）将混合后的溶液涂布于一定的衬材（如PET薄膜）上，通过加热去除水分，随即胶液成膜,加热温度一般为50-70℃；

（4）将其切割成形状大小合适的片；

（5）进行单剂量包装。

所述的地氯雷他定膜剂，其特征是，在口腔内迅速的崩解，而后分散或溶解。膜片的崩解速率对于药物的疗效有着直接的作用。评价其崩解速率的考察指标为崩解时限。本发明制备的膜片在37℃的水中崩解时间小于0.5分钟，达到了迅速起效的目的。

具体实施方式

通过以下实施例来对本发明的地氯雷他定口腔分散膜剂做进一步具体说明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出的，而不是对本发明的限制，所以，本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。

实施例1

处方：

工艺：

先将上述量的聚乙二醇1000、丙二醇溶于水溶液中，待完全溶解后在搅拌的状态下加入处方量的聚乙烯醇，充分搅拌分散得到胶溶液。再加入地氯雷他定、微晶纤维素ph101搅拌均匀。脱气或静置过夜除气泡。将此胶溶液涂布到PET薄膜上。涂布困难，不均匀，切割得到的膜片，呈白色，柔韧性较好，崩解缓慢，口感差，粘牙。

实施例2

处方：

工艺：

(1)地氯雷他定粉碎过80目筛。

(2)取热纯化水150ml，加入处方量的丙二醇、聚乙二醇1000，水浴(70℃)搅拌溶解。待全部溶解后，加入30g的聚乙烯醇分散。

(3)待聚乙烯醇分散溶解后，加入60ml热纯化水，水浴(70℃)搅拌。并加入剩余的聚乙烯醇，水浴70℃搅拌均匀，冷却静置过夜。

(4)取100ml纯化水，依次溶解处方量的木糖醇、微晶纤维素PH101、羟丙纤维素、大米淀粉、三氯蔗糖、甜橙香精、红色色淀。待混合均匀后，与溶液(2)混合均匀。

(5)向上述混合均匀的溶液中加入地氯雷他定，混合均匀，静置，去气泡。

(6)用德国Optimags公司生产的涂布机进行涂布，胶液涂布于PET薄膜上，并在60℃进行烘干。

(7)切割，包装。

涂布困难，切割得到的膜片，柔韧性较好，崩解缓慢，口感差，粘牙。

实施例3

处方：

工艺：

(1)地氯雷他定粉碎过80目筛。

(2)取热纯化水150ml，加入处方量的丙二醇、聚乙二醇400，水浴（70℃）搅拌溶解。待全部溶解后，加入30.0g低粘度羟丙甲纤维素分散。

(3)待上述低粘度羟丙甲纤维素分散均匀后，加入60ml70℃的热纯化水，水浴（70℃）搅拌，加入高粘度羟丙甲纤维素，水浴70℃搅拌均匀，待羟丙甲纤维素溶解后。冷却且静置过夜。

(4)取100ml纯化水，依次溶解处方量的山梨醇、微晶纤维素PH101、羟丙纤维素、预胶化淀粉、阿斯巴甜、草莓香精、红色色淀以及地氯雷他定后，与溶液（2）混合均匀。

(5)德国Optimags公司生产的涂布机进行胶液的涂布，胶液涂布于PET薄膜上，并在60℃进行烘干。

(6)切割，包装。

涂布容易，均匀，切割得到的膜片，柔韧性不好，较脆，崩解缓慢，口感较好。

实施例4

处方：

工艺：

(1)地氯雷他定粉碎过80目筛。

(2)取热纯化水150ml，加入处方量的丙二醇水浴（70℃）搅拌溶解。待全部溶解后，加入20g的果胶进行分散溶解。溶解后的溶液冷却、静置过夜。

(3)取150ml纯化水，依次溶解处方量的甘露醇、微晶纤维素PH101、羟丙纤维素、预胶化淀粉、三氯蔗糖、香橙香精、红色色淀及粉碎的地氯雷他定。待上述混合均匀后，与溶液（1）混合均匀。

(4)用德国Optimags公司生产的涂布机进行胶液的涂布，胶液涂布于PET薄膜上，并在60℃进行烘干。

(5)切割，包装。

涂布容易，均匀，切割得到的膜片，柔韧性较好，崩解快速，口感较好。

实施例5

地氯雷他定口腔分散膜剂的崩解时限测定法：任取药膜10片，每次取一片，用夹子夹着药膜的一边，连同夹子一起浸入37℃的水浴中，用秒表计时，膜片从浸入水中到溶解而断离夹子的时间为崩解时限。

实施例1-3检测崩解时限：分别为80±10s，60±5s，45±10s。

实施例6

厚度测试（采用实施例4的膜剂样品）

取切割后的地氯雷他定膜剂适量，裁取20mm×30mm的试样5个，试样边缘须平滑、无缺口以及损伤。用精度为0.001mm的量具测量试样厚度，每个试样应测量三点，取算术平均值。

测量结果见表1.

实施例7:地氯雷他定不同载药形式对过敏性鼻炎鼻部症状的缓解作用

豚鼠30只，以10％TDI橄榄油溶液作致敏原，微量加样器缓慢滴鼻。建模过程分为致敏和激发两期。致敏期：模型组每日滴鼻1次，连续7d。激发期：从第9d开始，改为隔日滴鼻1次，激发4次，共8d。建模时间总共15d。

将造模成功的豚鼠随机分为三组，分别为模型空白（生理盐水）对照组、地氯雷他定片（5mg）组、地氯雷他定口腔分散膜（5mg）组，口腔分散膜组通过口腔贴膜给药，其他两组组均灌胃给药，灌胃体积相同。以上各组动物每次激发后1h给予相应治疗药物，给药后2h后观察30min。观察项目包括：抓痒次数，喷嚏次数，清涕程度，各组动物成模具体过程和典型表现。症状体征评分标准：抓痒次数：轻抓挠鼻部几次，记1分；抓挠鼻面部不止，并到处擦磨，记2分。喷嚏：l～3个记1分，410个记2分，11个以上记3分。清涕：流至前鼻孔记1分，流至前鼻孔和下唇之间记2分，清涕满面记3分。介于2条标准之间的用0．5分记。以上各项均采用叠加记分法，总分超过5分则视为药物治疗无效。

结果：见表1空白模型组出现明显的抓痒、喷嚏、鼻分泌物增加、鼻塞等鼻炎典型症状。而地氯雷他定各给药组能够明显的缓解鼻炎的相关症状，尤其以地氯雷他定口腔分散膜缓解作用最为显著。

表1治疗结束后动物死亡数，症状体征评分、典型表现

Claims (5)

1.一种以地氯雷他定为主要活性成分的口腔内分散溶解的膜剂，其特征在于：该制剂由生理有效量的地氯雷他定和适量可制备药物膜剂的药用辅料组成。

2.权利要求1所述的膜剂，其特征在于，每个制剂单位含地氯雷他定比例为1mg-20mg。

3.权利要求1所述膜剂，其特征在于，所述的药用辅料至少包括成膜材料、增塑剂、保湿剂、遮光剂、稀释剂、矫味剂和着色剂组成。

4.权利要求3的膜剂，其特征是，所述成膜材料可以为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素等纤维素类、淀粉、预胶化淀粉、米淀粉、糊精、明胶、虫胶、阿拉伯胶、卡拉胶、白芨胶、琼脂、海藻酸、玉米朊、聚乙烯胺类、聚乙烯缩醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯吡啶衍生物、聚乙烯醇（PVA）、聚氧乙烯（PEO）中的一种或其任意的组合物；所述增塑剂可以是聚乙二醇、甘油、丙二醇中的一种或其任意的组合物；所述保湿剂可以是甘露醇，木糖醇，山梨醇中的一种或其任意的组合物；所述遮光剂可以是二氧化钛；所述稀释剂可以是磷酸钙，磷酸氢钙，磷酸钠、磷酸氢二钠，碳酸钙，糊精，环糊精，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠；所述矫味剂可以是蔗糖，麦芽糖，葡萄糖，果糖，乳糖，三氯蔗糖，甜菊苷，柠檬酸，酒石酸，乳酸，甜菊音、甘草甜索、糖精饷、糖精、果糖、麦芽糖、香精、香料、谷氨酸钠中的一种或混合物中的一种或混合物；着色剂可以是FD&C、染料、色淀、色素中的一种或混合物中的一种或混合物。

5.权利要求1-4所述任一膜剂，在制备抗变态反应药物中的应用。