CN114869888A - 一种树脂复合物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种右美沙芬奎尼丁树脂复合物组合物、其制备方法和应用。通过加入合适的离子交换树脂，实现了满足药品溶出的同时，右美沙芬和奎尼丁的矫味效果好的技术效果。本发明的右美沙芬奎尼丁树脂复合物组合物具有与原研相似的溶出效果，且易于制备成各种易于吞咽的口服制剂，解决了神经系统疾病患者吞咽困难的问题，可大大改善患者的用药体验。

Description

一种树脂复合物组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含右美沙芬树脂复合物和奎尼丁树脂复合物的组合物及其制备方法和应用。

背景技术

氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁(商品名：Nuedexta)是由Avanir pharmaceuticalsInc公司开发的一种治疗假性延髓情绪(PBA)的复方药物，于2010年10月首次获得FDA批准上市。该药物是第一个且唯一一个用于治疗PBA的药物，PBA又名情绪失禁，主要继发于帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化和中风等神经系统疾病，表现特征为突然出现无意识的哭或笑。

右美沙芬和奎尼丁的味道很差，又苦又麻，目前上市的剂型为胶囊。神经系统疾病患者常伴有吞咽困难、流涎等症状。有研究表明，帕金森病患者吞咽困难的发生率是11-87％。超过50%的急性脑梗死患者伴有不同程度的吞咽障碍。脑卒中患者中吞咽困难的发病率约为51-73%。PBA患者基本都存在吞咽困难的问题，所以胶囊剂并不适合PBA患者，吞咽胶囊增加了这些患者的痛苦。

CN113209042、CN107072990和Journal of Affective Disorders (2014), 167,333-335公开了右美沙芬奎尼丁胶囊和普通片剂，无法满足吞咽困难患者的用药需求。

Pharm Dev Technol. 24(6)，711-719，2019，公开了氢溴酸右美沙芬口崩片中的润滑剂硬脂富马酸钠可起到增强的掩味作用。Chem. Pharm. Bull. 50(12)，1589-1593，2002，公开了三氯蔗糖、阿斯巴甜、氯化钠、磷脂酸和单宁酸对奎尼丁光学异构体奎尼的掩味效果和可能的掩味机理，表明使用电子传感器(电子舌)与人尝味可获得一致的苦味评估结果。但上述两篇掩味相关文献均未公开对右美沙芬奎尼丁组合物的掩味。本申请发明人在前期研究中发现，对于右美沙芬奎尼丁组合物，加入不同浓度的常用矫味剂后，电子舌的评估结果均表明组合物的苦味、酸味等口感基本无改善，故需要对右美沙芬奎尼丁组合物的掩味进行深入的研究筛选。

综上所述，为减轻病人痛苦，亟需开发一种能够同时满足掩味及易于吞咽的右美沙芬奎尼丁组合物的新剂型。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术中的问题，提供一种方便吞咽且口感好的右美沙芬奎尼丁组合物、其制备方法和应用。

本发明的目的可通过以下技术方案实现：

本发明提供一种右美沙芬奎尼丁组合物，该组合物包含右美沙芬树脂复合物和奎尼丁树脂复合物。

本发明中所述的右美沙芬奎尼丁组合物、右美沙芬树脂复合物、奎尼丁树脂复合物中“右美沙芬”是指右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物，包括但不限于氢溴酸盐、盐酸盐、磷酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、甲酸盐、硫酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、赖氨酸盐、N,N’二卞基乙二胺盐、普鲁卡因盐、氯普鲁卡因盐、二乙二醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或上述盐的水合物，优选为氢溴酸盐、盐酸盐、磷酸盐、氢碘酸盐或上述盐的水合物，更优选为氢溴酸盐或氢溴酸盐水合物；“奎尼丁”是指奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物，包括但不限于硫酸盐、聚半乳糖醛酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、赖氨酸盐、N,N’二卞基乙二胺盐、普鲁卡因盐、氯普鲁卡因盐、二乙二醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或上述盐的水合物，优选为硫酸盐、聚半乳糖醛酸盐、盐酸盐或上述盐的水合物，更优选为硫酸盐或硫酸盐水合物。

右美沙芬和奎尼丁均具有难以接受的苦味和麻味，为制得易于吞咽的口服制剂，需要对右美沙芬和奎尼丁进行掩味。但加入掩味剂常不利于活性成分的溶出，特别是对于需要分别考虑右美沙芬和奎尼丁的掩味效果和溶出情况的组合物，很难获得能够同时满足掩味和溶出需求的制剂。本申请发明人将右美沙芬和奎尼丁制成树脂复合物，可在对右美沙芬和奎尼丁进行很好地掩味的情况下，满足制剂的溶出要求，且树脂复合物也便于制成各种易于吞咽的制剂。

在一种优选的实施方式中，本发明的右美沙芬树脂复合物包含右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物和离子交换树脂。

在一种优选的实施方式中，本发明的奎尼丁树脂复合物包含奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物和离子交换树脂。

在一种优选的实施方式中，本发明树脂复合物中的离子交换树脂选自丙烯酸树脂或聚乙烯基类树脂，优选甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物、甲基丙烯酸苯乙烯聚合物、丙烯酸二乙烯基苯聚合物、苯乙烯与二乙烯基苯聚合物、酚醛基聚胺二乙烯基苯聚合物；离子交换树脂的功能基团优选羧基和磺酸基。优选的，本发明树脂复合物中的离子交换树脂选自交换能力为2 meq/kg 至12 meq/kg的树脂。进一步优选的，本发明树脂复合物中的离子交换树脂选自IRP88、IRP70、IRP64、IRP69或T-114中的一种或多种，更优选为IRP88。

本发明所提及的IRP88是指AMBERLITE IRP88，IRP70是指AMBERLITE IRP70，IRP64是指AMBERLITE IRP64，IRP69是指AMBERLITE IRP69， T-114是指KYRON T-114。

在一种优选的实施方式中，右美沙芬树脂复合物中离子交换树脂的质量是右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物的2-4倍，优选为2倍。

随着离子交换树脂加入量的增加，树脂对右美沙芬及奎尼丁的掩味效果更好。但离子交换树脂的加入量越多，制剂的总重也越大，会增加吞咽的难度，同时也不利于右美沙芬及奎尼丁的溶出。

在一种优选的实施方式中，右美沙芬树脂复合物和奎尼丁树脂复合物中右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物在水溶液中的浓度为2mg/mL以上，优选为2-4mg/mL，更优选为3-4 mg/mL。

本申请发明人发现，制备树脂复合物时，右美沙芬或奎尼丁的浓度对最终的掩味效果起到非常重要的影响。当浓度在2mg/mL以上时，离子交换树脂对右美沙芬或奎尼丁的吸附率均大于90%，具有较好的掩味效果。当浓度为3mg/mL以上时，10min时离子交换树脂对右美沙芬或奎尼丁的吸附率即大于90%，具备优异的制备效率，可大大减少工业化生产时的成本。

在一种优选的实施方式中，本发明提供的右美沙芬奎尼丁组合物可制成口服制剂，口服制剂可为颗粒剂、口崩片、溶液剂、胶囊或片剂，优选为颗粒剂、口崩片或溶液剂。

将本发明制得的右美沙芬树脂复合物和奎尼丁树脂复合物与常用的相应辅料混合，采用常规的制剂制备工艺，可简单方便地制得易于吞咽的右美沙芬奎尼丁口服制剂。如右美沙芬奎尼丁颗粒、右美沙芬奎尼丁口崩片、右美沙芬奎尼丁溶液剂等。

本发明的另一个目的是提供一种右美沙芬奎尼丁组合物在制备用于治疗和/或预防神经系统疾病患者中假性延髓情绪、吞咽困难、流涎或语言障碍、认知缺陷药物中的用途。

与现有技术相比，本发明提供了一种既能满足掩味效果又能满足成药需求的右美沙芬奎尼丁的树脂组合物。树脂组合物易于制备成方便吞咽的颗粒剂、口崩片或溶液剂等制剂，解决了神经系统疾病患者吞咽困难的问题，可大大改善患者的用药体验。并且，本发明提供的组合物与原研具有相似的溶出效果，制备工艺简单，成本低又安全，适用于工业化大规模生产。

具体实施方式

下面将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围地限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

实施例1

称取1.6g氢溴酸右美沙芬和1.6g硫酸奎尼丁，分别加入400mL纯化水溶解。37℃下，分别加入1g离子交换树脂，搅拌20h，离心，所得固体经洗涤干燥得到氢溴酸右美沙芬树脂复合物和硫酸奎尼丁树脂复合物。

在制备树脂复合物过程中，在不同的时间点(min)各取出2mL溶液，离心，过滤后检测溶液中剩余活性成分的浓度，计算离子交换树脂对右美沙芬或奎尼丁的吸附率(%)，结果如表1所示。

结果表明，各个离子交换树脂对氢溴酸右美沙芬或硫酸奎尼丁的吸附均较快，在5min时吸附率均能达到80%以上。

对制得的右美沙芬树脂复合物和奎尼丁树脂复合物进行人工尝味。尝味方法如下：志愿者在测试前至少1h不吃、不喝、不嚼口香糖，并用去离子水漱口。志愿者先用温水漱口3次以上至无异味，再将样品含于口中，10s后吐出，然后用温水漱口至口腔无味(至少10次以上)，再进行下一个样品测试。志愿者对所尝样品的苦味、麻味、酸味及甜味进行评价。统计各评价项的投票人数占总评价人数的比例(%)，该比例乘以对应项的味觉系数得到该评价项的得分。各评价项对应的味觉系数为：极苦：60，苦：40，微苦：20，不苦：0，麻舌：40，酸：10，甜：0。将各项得分累计得到总分，结果见表2。总得分越低，说明矫味效果越好。

结果表明，各离子交换树脂均能改善右美沙芬及奎尼丁的苦味和麻味。在本实施例条件下，IRP69、IRP70和IRP88均能改善右美沙芬及奎尼丁的苦味至可以接受的微苦或更好，IRP70和IRP88可完全掩盖右美沙芬及奎尼丁的麻味。

检测制得的右美沙芬树脂复合物和奎尼丁树脂复合物在pH1.2的不含胃蛋白酶的模拟胃液(NaCl浓度为2 g/L)中的溶出情况，结果如表3所示。

结果表明，形成树脂复合物对右美沙芬及奎尼丁的溶出有很大的抑制作用。只有IRP88与右美沙芬和奎尼丁形成的树脂复合物可实现在15min时溶出大于90%，满足速释制剂的溶出要求。

实施例2

称取氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁，分别配制成2.33mg/mL的水溶液，37℃下加入IRP88树脂后搅拌、离心、固体洗涤干燥后得到右美沙芬树脂复合物和奎尼丁树脂复合物。

按照上述方法，制备不同质量比例的右美沙芬树脂复合物和奎尼丁树脂复合物。采用实施例1中的人工尝味方法考察所制得的树脂复合物的掩味效果，结果如表4所示。

结果表明，随着IRP88加入量的增多，IRP88对右美沙芬和奎尼丁的掩味效果均增强。当IRP88的质量是氢溴酸右美沙芬或硫酸奎尼丁质量的2倍或以上时，其对右美沙芬和奎尼丁的掩味效果均较好。但结合实施例1中1g IPR88对1.6g氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁的掩味结果，表明制备树脂复合物时，活性成分的浓度也对最终的掩味效果有影响。

实施例3

称取1.2g的氢溴酸右美沙芬和1.2g的硫酸奎尼丁，分别加入适量的去离子水，配制成浓度为1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL和4mg/mL的氢溴酸右美沙芬溶液和硫酸奎尼丁溶液。37℃下分别投入2.4g的IRP88树脂，离心、固体干燥后得到右美沙芬树脂复合物或奎尼丁树脂复合物。

按照实施例1相同的方法计算IRP88对药物的吸附率(%)，结果如表5所示。

结果表明，当树脂的加入量为右美沙芬或奎尼丁质量的2倍时，随着右美沙芬或奎尼丁浓度的增高，IRP88树脂对右美沙芬或奎尼丁的吸附率增高。当氢溴酸右美沙芬或者硫酸奎尼丁的溶液浓度为2mg/mL或更大时，IRP88树脂对右美沙芬或奎尼丁的吸附率均不低于实施例1中的吸附率。当氢溴酸右美沙芬或者硫酸奎尼丁的溶液浓度为3mg/mL或更大时，反应10min时的吸附率即大于90%，工业化生产时可节约大量成本。

实施例4

称取1.2g氢溴酸右美沙芬和1.2g硫酸奎尼丁，分别加入适量的去离子水，配制成浓度为4mg/mL的溶液，37℃下搅拌至溶解，分别加入2.4g IRP88树脂，搅拌，离心，所得固体用去离子水洗涤后干燥，得到载药量为31.3%(w/w)的右美沙芬树脂复合物和载药量为31.8%(w/w)的奎尼丁树脂复合物。

按照实施例1所述的尝味方法对所得树脂复合物的掩味效果进行考察，结果表明右美沙芬和奎尼丁的苦味及麻味均被掩盖。

将上述右美沙芬树脂复合物、奎尼丁树脂复合物和填充剂、润滑剂、崩解剂中的一种或多种，按照常规的制备方法制成右美沙芬奎尼丁组合物。

实施例5

称取实施例4制备的氢溴酸右美沙芬树脂复合物63.8mg和硫酸奎尼丁树脂复合物31.4mg，混合均匀后得到氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁组合物。

按照FDA推荐的溶出方法[篮法，pH1.2的不含胃蛋白酶的模拟胃液(NaCl浓度为2g/L)，37℃]对氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁组合物和上市的Nuedexta胶囊进行溶出度比较，结果如表6所示。

结果表明，本发明的氢溴酸右美沙芬硫酸奎尼丁组合物的溶出度与上市的Nuedexta胶囊基本保持一致，具有很好的溶出特性，满足速释制剂的溶出度要求。

需要指出的是，上述几个较佳实施例是对本发明技术方案作的进一步非限制的详细说明，仅为说明本发明的技术构思和特点。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并予以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种右美沙芬奎尼丁组合物，其特征在于：包含右美沙芬树脂复合物和奎尼丁树脂复合物，且组合物中不含有生物粘附性包衣层；其中，

所述右美沙芬树脂复合物包含右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物和离子交换树脂；所述奎尼丁树脂复合物包含奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物和离子交换树脂；

所述离子交换树脂选自丙烯酸树脂或聚乙烯基类树脂，离子交换树脂的功能基团选自羧基或磺酸基。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述离子交换树脂选自甲基丙烯酸二乙烯基苯聚合物、甲基丙烯酸苯乙烯聚合物、丙烯酸二乙烯基苯聚合物、苯乙烯与二乙烯基苯聚合物、酚醛基聚胺二乙烯基苯聚合物中的一种或多种。

3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：所述离子交换树脂选自交换能力为2meq/kg 至12 meq/kg的树脂。

4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述离子交换树脂选自IRP88、IRP70、IRP64、IRP69或T-114中的一种或多种。

5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于：所述离子交换树脂为IRP88。

6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述离子交换树脂的质量为右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物的2-4倍。

7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于：所述离子交换树脂的质量为右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物的2倍。

8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：制备树脂复合物时，右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物在水溶液中的浓度为2mg/mL以上。

9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于：右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物在水溶液中的浓度为2-4mg/mL。

10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于：右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物在水溶液中的浓度为3-4 mg/mL。

11.如权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物可制成颗粒剂、口崩片、溶液剂、胶囊或片剂。

12.一种如权利要求1所述的组合物在制备用于治疗和/或预防神经系统疾病患者中假性延髓情绪、吞咽困难、流涎或语言障碍、认知缺陷药物中的用途。