JPH07500332A - イオン交換体を有する新規な薬剤 - Google Patents
イオン交換体を有する新規な薬剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の名称
イオン交換体を有する新規な薬剤
技術分野
本発明は薬剤を過量に投与した場合の毒性および致死率を回避するかまたは実質
上減少するために葉中のイオン交換複合体の使用ならびに種々の治療投与レベル
を有する薬物に適するように製剤を調整するための方法を包含するその薬剤の製
造方法に関する。
発明の背景
向精神薬は彼らの精神的障害による患者が他のグループの患者より偶発的にまた
は故意に過量投与し易いので安全に特別な問題を有する。ひどい欝病の治療に使
用される多くの薬物は例えば高い自殺の危険をもって患者に利用し得る投与量に
おいて潜在的に致命的である。
スウェーデン市場に出ているデータシステム、スエデイス(SWEDIS)によ
り得られた表1は向精神薬の適量投与による死亡が共通の問題であることを示す
例として役立つかも知れない。
抗僻剤による自殺の危険は、例えば、モンゴメリー等(ニス・ニー・モンゴメリ
ー、エム・ティー・ランバートおよびニス・ピー・ジエイ・リンチ、抗欝剤によ
る自殺の危険、国際臨床精神薬理学、1988年、補足2゜15−24)により
詳細に議論された。その議論は欝病または人格障害による故意の自己危害のエピ
ソードを有する患者の治療に関連する死亡率および問題を包含している。向精神
剤は抗欝剤、抗精神病剤、不安解消剤、催眠および鎮静剤のごとき種々のグルー
プに分割される。
クロミプラミン、インビラミン、デシプラミン、ノルトリブチリン、ドシエピン
またはマプロトリンのごとき二環または四環型の抗密剤の顕著な毒性作用は、例
えば、比較的共通でありかつ有病率の評価は5%と同じ位の高さであった(グツ
ドマンおよびギルマンの治療部の薬理的基礎、第7版、マクミラン・パブリッシ
ング社、ニューヨーク、1985年)。抗ムスカリン作用の臨床結果は、例えば
、乾燥した口、上腹部痛、頻脈、動悸、かすんだ視力および尿停留である。加え
て三環式抗欝剤は繰病反応を生起するかも知れずかつ混乱および狂乱の場合は成
人患者の間でとくに共通である。
二環および四環抗密剤による激しい中毒は共通でかつしばしば生命を脅かしてい
る。激しい欝病をこうむる患者は高い自殺の危険を有しかつしばしば抗欝剤の潜
在的に致命的な投与に遭遇する。その危険は急激に落ち込んだ患者への抗倭剤の
供給を例えば数週間以上投薬しないことにより成る程度減少され得る。医学的習
慣から良く知られていることは、一般に実質的な改善が得られるのには2ないし
3週間かかるということである。症状は治療の最初の段階中同様にさらに悪化さ
れ得る。その初期の治療部分は結果として患者の安全に関して大きな問題である
。
抗精神病剤は一般に高い治療指数を有しかつ比較的安全な薬剤と見做される。し
かしながら、適量投与による死亡が、とくに薬物がアルコールまたは他の薬物と
同時に摂取されたとき、時折報告されている。抗精神病または神経弛緩薬は例え
ば他の中枢神経系統抑制薬の作用を強化しかつそれゆえ極端な注意がバルビッー
ル剤のごとき催眠剤、麻酔鎮痛剤または一般的な麻酔薬と同時にそれらを使用す
る必要が生起する場合に推奨された。
麻酔剤および鎮痛剤のグループおよび不安解消剤からのベンゾジアゼピンは比較
的安全な薬物と見做されるが過量投与はしばしば致命的である。アルコールはベ
ンゾジアゼピンを伴う死亡の共通の誘因である。安全性の危険は結果として抗審
剤に制限されないがまた他のグループの向精神剤に関しても検討されるべきであ
る。
二環および四環式の抗−剤は、化学的観点から、一般に循環構造を包含するかな
り良好な特徴グループおよび少なくとも1つのアミノグループを包含する置換鎖
を有する。アミンはカチオン交換体を有する複合体を形成することができる基本
物質である。アミン、芳香族アルコールおよびカルボキシル酸のごときイオン化
し得るグループを包含する物質は、以下でイオン交換樹脂として言及される、ア
ニオンまたはカチオンイオン交換体を有する複合体を形成し得る。
従来技術
イオン交換材料は溶液と不溶性固体との間のイオンを交換するのに使用される。
イオン交換樹脂は無機および有機起源双方からなることができる。複合アミノ−
シリケート、ゼオライト、および未処理水間に発生するイオン交換は、例えば、
水を軟水にするのに使用される。カルシウムイオンを含有する生水で処理される
そのナトリウム塩の形のゼオライトはイオンの交換を付与しかつカルシウムは不
溶性固体ゼオライトにより吸収される一方対応する量のナトリウムイオンが溶液
となる。
有機イオン交換体はイオン化し得る交換グループ、すなわちそれらに関連付けら
れる可動のカチオンおよびアニオンをそれぞれ有する固定アニオン(カチオン交
換体)またはカチオン(アニオン交換体)グループが導入される炭化水素ポリマ
からなる。有機イオン交換体樹脂は極端なpH値でゼオライトより非常に安定し
ておりかつ高い交換能力を付与するそれらの構造中に非常にイオン化したグルー
プを有するように製造されることができかつしたがって薬剤分野に関心がある。
多くの樹脂がスチレンが直線ポリマ鎖を付与しかつジビニル−ベンゼンが鎖を架
橋するスチレン−ジビニル−ベンゼンポリマである。重合される混合物中のジビ
ニル−ベンゼンの部分は樹脂の多孔性および物理的特性を決定する。高いジビニ
ル−ベンゼン含量は低い多孔性の硬い樹脂を付与し、これに反して低い比率は水
と接触して容易に膨張しかつ非常に多孔性である軟らかいゲル状ポリマを発生す
る。これらの種々の特性はイオン交換樹脂の薬剤用途において重要である。
薬物−イオン交換複合体は例えば緩やかに溶解可能な薬物の迅速溶解製剤を得る
(イギリス特許第1358001号参照)ためにまたはヨーロッパ特許第914
03号に記載されるように、良好な生物学的有用性を保持しながらエメプロニウ
ム、ドキシシクリンおよびプロパノロールのごとき組織刺激薬から食道を保護す
るために使用された。この引例はカラゲーニン、イオン交換体として使用され得
る天然の硫酸化ポリサッカライド、および幾つかの薬物の間の複合体を引用して
いる。他のアプローチは解放過程の間中の薬物の遅い拡散および対向イオンによ
り抑制された薬物の解放を付与するマトリクスを形成することができる複合体を
使用することにより制御された解放製剤中にイオン交換複合体を使用することで
ある。解放量は粒子の大きさおよび樹脂の架橋程度に左右される。適切なイオン
交換体を選ぶことにより結果として生物薬剤学特性に影響を及ぼすことができる
、すなわち薬物の急激なまたは延期した解放を得ることができる。種々のかかる
用途は以下の特許文献、すなわちイギリス特許第1176194号、同第121
8102号、アメリカ合衆国特許第4221778号、ヨーロッパ特許第139
881号および同第367746号に例示されている。
本発明に記載されるように、今や意外にも認められたことは、イオン交換材料と
向精神剤との間の複合体が精神障害により規定の薬物の偶発的または故意の過量
投与を受けやすい患者の治療の実質的な改善を示す向精神剤の過量投与における
毒性作用を除去するかまたは実質上減少すべく計画かつ使用されるということで
ある。本発明は激しい落ち込みにより高い自殺の危険を有する患者の治療に特別
な利点を有する。
図面の簡単な説明
胃の環境を模倣している11溶液により複合結合体へのより少ない親和力の対向
イオンのカラゲーニン複合体の存在においてクロミプラミンカラゲーニンからの
クロミプラミンの抽出を示す図である。
A=例5によるクロミプラミンカラゲーニン複合体。
B=例5によるクロミプラミンカラゲーニン複合体および例3による匹敵する複
合体。
発明を実施するための最良の形態
本発明はイオン交換体を使用することによって向精神薬を過量投与するとき毒性
の副作用および致命率を減少するための方法に関する。本発明はまた、過量投与
において毒性の副作用および致命率を減少した、イオン交換体に複合された向精
神薬の組成物を提供する。
より詳細には、本発明は薬−イオン交換体複合体が薬物の解放を変更する添加物
と混合される組成物および方法に関する。これらの添加物は胃腸区域におけるイ
オン交換に利用し得るイオンの量に影響を及ぼす追加の物質でありそしてイオン
化可能な塩、プロトライトまたはイオン交換体および対向イオンの追加の複合体
からなる。
本発明の他の態様は向精神薬を適量投与するとき毒性の副作用および致命率を減
少するためのイオン交換体の使用である。
本発明のさらに他の態様は薬物を適量投与するときの毒性の副作用および致命率
を減少する医薬品の製造のために薬物およびイオン交換体の複合体の使用である
。
本発明はまた向精神薬を有するイオン交換体複合体を提供する。安定でそして物
理的かつ化学的に良好に定義された実体である複合体は以下に説明されるような
確立された製剤に関して改善を示す。
アミン、芳香族アルコール、およびカルボキシル酸のごときイオン化可能なグル
ープを有する向精神剤、すなわち、抗精神剤、不安解消剤、催眠および鎮静剤お
よび抗欝剤はアニオンおよびカチオンイオン交換材料に結合され得る。その代表
的な例はイオン化可能なアミングループを有する三環式抗欝剤である。このグル
ープの向精神剤は例1〜5および7〜8に示されるようなカチオンイオン交換材
料に結合され得るクロミプラミン、インプラミン、アミトリブチリン、デシプラ
ミンおよびノルトリブチリンのごとき薬物を包含する。これらすべての例におい
て、5%以下の薬物が蒸留水中で抽出されることができる一方すべての薬物は過
度の量のカチオンを含有する液体中に解放された。
また他のグループの向精神薬においてイオン交換体例えばクロルプロマジン、ク
ロルプロマジン、クロルジアゼポキシド、プロピオマシンおよびマプロチリンを
有する複合体形成に適する多数の薬物がある。
適切な薬剤的に許容し得るイオン交換材料はメタクリル酸およびジビニルベンゼ
ンの共重合体、ジビニルベンゼンおよびジメチルアミノメチルまたはトリメチル
アミノメチルポリスチレンまたは硫化ポリスチレンの共重合体、アルファー〇−
グルコピラノジルボリマ(デキストラン)のごとき硫化ポリサッカライドおよび
ガラクトースおよび3,6−無水ガラクトースの硫化共重合体を含んでいる。
本発明を使用するのに以下で使用される、かかる材料の代表的な例は種類ロドフ
ァイシイ(赤藻類)の海藻から得られかつ粉末形状においてゲル状剤を生ずるた
めに抽出されるポリサッカライド硫酸エステルの塩であるカラゲ一二ンである。
このカラゲーニンは、硫化の程度において異なる、主としてカッパ、イオータ、
およびラムダカラゲーニンとして存在する3、6−無水ガラクトースおよびガラ
クトース共重合体である。ガラクトース単位はα1−3.β1−4グリコシド結
合を変更することにより接合される。カラゲーニンは製剤業(U、S、N。
F)においてかつ食品産業(E407)において使用されかつそれゆえ経口薬物
供給系統に適する。
以下で本発明を例示するのに同様に使用される他の例はCG50W−X4カチオ
ンイオン交換樹脂、4%ジビニルベンゼン(DVB)で架橋されかつ75〜18
0μmの粒子径を有するスルホン化ポリスチレンである。医薬においてDVB架
橋スルホン化ポリスチレンの多数の使用例が存在する。スルホン化ポリスチレン
のナトリウム形状はアメリカ合衆国特許に記載されている。本発明を例示するの
に使用される第3のイオン交換材料はデキストラン硫化物、モノマ当たり3つま
での硫化物グループを有するα−D−グルコピラノシル単位から構成されるポリ
マである。
本発明の1つの態様はイオン交換体および薬物が複合体が通常の投与量において
投与されるとき通常の生物学的有用性を付与するように選択されることができる
一方薬物の激しい過量投与に対応する大きな量において、液体およびイオンの量
が制限要因でありかつ薬物解放が停止するということにある。緩やかに溶融可能
なかつ生物学的に不活性の複合体からの薬物解放が実際には阻止されるので一般
的な循環への系統的な薬物吸収はさらに僅かである。血液系中の厳しい毒性また
は致命的な薬物濃度はかくして回避される。
本発明の他の態様は通常の投与量での適切な生物学的薬剤特性を保持しながら毒
物の過量投与に対する保護的作用を得る可能性を増加する製剤の計画である。
胃腸区域の液体およびイオンの量の制限作用はイオン交換材料の量およびそのイ
オン結合能力に直接依存する。
薬物に結合するイオン交換体の能力(主としてイオン結合によるが幾つかの場合
にまた僅かに他の相互作用による)は交換体に結合される薬物の量を一定レベル
に決定する。それゆえ特別な薬物に適するように本発明を合わせて作るために調
整が必要かも知れない。これは例6および表10におけるような最終固体製品に
イオンを添加することによりなされ得る。かくして高い投与量の薬物の十分な量
が治療薬物濃度レベルを付与すべく解放されることを保証することを可能にし得
る。
固体製品へイオンを添加することにより特性を調整する可能性はかなり大きな量
が胃腸系統のイオンの合計量でより多くの実質的な衝撃を有することが必要とさ
れるので制限される。最終製品中の活性の複合体への匹敵する複合体の添加はよ
り強力な方法でありかつ広い投与限界内で正確な調整を可能にすべきである。匹
敵する複合体に包含されるイオンの選択はイオンが低い毒性を有すべきこと以外
に重要でなくかつ薬学的に許容し得る。交換体に結合するより少ないかまたは同
様な能力を有する、薬物と同一の型のイオン、カチオンまたはアニオンは胃腸区
域に存在する利用可能な対向イオンのために薬物と競合しかくして薬物の適量投
与において毒性作用を阻止することに関して本発明の威力をきようちょうする可
能性を付与する。また、胃腸区域において利用し得る対向イオンの競合がある限
り競合する複合体および活性複合体に異なるイオン交換樹脂を使用可能にすべき
である。
イオンおよびイオン交換樹脂の量および型の選択は薬物に依存しかつその通常お
よび毒性の投与レベルおよび適切な選択はしたがって各個の場合に実施されるべ
きである。
もちろんまた2つまたはそれ以上の薬物の一定の結合が適切であるにはいつでも
競合するイオンとして他の薬物イオンを使用することができる。
追加の複合体が薬物−イオン交換体複合体に添加されるとき、しかしながら、追
加の複合体が実際の薬物の解放に顕著に寄与しないことが必須である。追加の複
合体中の、イオン、不活性または薬物イオンは結果としてその毒性を我々が減少
しようとしている薬物よりイオン交換体に対して低いまたは同等の親和力を有す
る。他の場合に、追加の複合体から解放されたイオンはイオン交換過程により薬
物の実質的な量を解放することができる。
これは薬物複合体および追加の複合体が同一のイオン交換体を含むときかまたは
それらが異なるイオン交換体を含む両方の場合である。
薬物およびイオン交換体の選択において、胃腸区域の生理学的pHレベルがまた
考慮されるべきである。強力なカチオン交換体とかなり強力な塩基との間の複合
体は例えば胃腸系統の通常のpH範囲内で安定である。これは生体外で容易に試
験され得る。アニオン複合体は低いpH値で分離しようとする、すなわち、薬物
が同様に高い投与レベルで胃中に完全に解放されるという危険がある。これは腸
コーティング、すなわち胃中の低いp Hで不溶であるが腸内で容易に溶解され
る保護ポリマコーティングを使用することにより阻止され得る。腸コーティング
は良く知られたかつ確立された製薬技術である。
製剤および溶解試験
薬物とイオン交換材料との間の複合体は水に不溶であるかまたは僅かだけ溶解し
得る。活性部分の主要部分は複合体で結合されかつイオンの不存在において生物
学的に不活性である。胃腸内流体において、しかしながら、活性の実在物が存在
する液体およびイオンの量に依存する範囲でカチオンまたはアニオンとイオン交
換によりイオンの存在において解放される。これは10100Oの0.15M塩
酸中の40mgのクロミプラミンカラゲー二ン複合体からのクロミプラミンの溶
解を示す表2に例示される。この場合にすべての薬物が30分後扉放された(こ
の場合に測定された解放は通常の実験誤差により100%を超える)。
表3において見ることができるように胃腸区域にはかなりのイオンおよび液体の
分泌がある。かなりの量の薬物−イオン交換複合体が経口ルートにより投与され
かつ好ましくは分解錠剤、カプセルまたは懸濁液を使用することにより胃腸系統
の大きな区域にわたって分配される場合、十分なイオン量との急激な接触が薬物
の完全な解放を保証する。
液体量およびイオン強度はしかしながら表4および5に例示されるように制限要
因である。表4において、カラゲーニンと三環式抗欝剤デシプラミン、インプラ
ミンおよびクロミプラミンとの間のloomgの複合体、それぞれ、例4,2お
よび5が水中で0.15M塩化ナトリウム溶液からなる種々の量の抽出媒体にお
いて試験された。表4においてすべての薬物を解放するのに必要とされる液体の
量の差異はイオン交換体と異なる薬物との間の結合の差による。
表5において、例5により記載された、クロミプラミンおよびカラゲーニンの複
合体が制限された量(0,151)で存在する異なる塩化ナトリウムの量で試験
された。
過量投与状態が複合体で結合された薬物の増加量が特別な容量およびイオン強度
の溶液により釣り合わせられた表面6および7に示した研究により例示される。
・ 表6および7はまた対向イオンの型があまり重要でないことを示す。イオン
交換過程は水素およびナトリウムイオン、胃腸区域に存在する2つのイオンの型
の存在において行われた。上述と同一の状況は2つの他のイオン交換体、AG5
0W−X4および硫化デキストラン、それぞれ表8および9に関して例示される
。
例6および10はクロミプラミンカラゲーニンの固体製品への塩化ナトリウムか
ら発生されたイオンおよび複合体から抽出されたクロミプラミンの量を添加する
研究を示す。
複合体から解放される薬物の量を変更するための他の方法は活性薬物−イオン交
換複合体へ他の物質を含んでいるイオン交換複合体を添加することである。この
方法は比較的少量の薬物が解放されるべきである場合に有用である。この原理は
、簡単化のために競合する物質が同一の治療グループからの他のアミン(アミト
リブチリン)により示される、表11および図1に示される。
例9〜11は薬物−イオン交換複合体がカプセルまたは薬学的賦形剤とともに錠
剤または懸濁液中におけるように使用され得ることを示す。後者の場合において
適切な賦形剤は好ましくは、低いイオン含量により、媒体中に低い含量の自由な
薬物を得るように選択されるべきである(例えば例11において1%以下)。
比較毒性研究
例5により製造された、クロミプラミン塩酸塩とクロミプラミンカラゲネートと
の間の比較研究は小型の豚において行われた。倫理的理由のために、動物のモデ
ルが使用されかつ小型の豚が胃腸系統および幾つかの心臓血管系統の特性双方に
関して人との類似性により適切と認められた。
人において、クロミプラミンのごとき、三環式抗書剤による激しい過量投与は公
知の心臓に対して毒性のある作用を付与する。試験的な研究においてクロミプラ
ミン塩酸塩の種々の投与(10,100および400mg/kg)が試験されか
つ小型の豚中の100および400mg/kgが人におけると同様な鎮痛作用お
よび頻脈を付与することが認められた。
最終的な研究において投与量は試験的な研究に基づいて選択されかつ2つのグル
ープの小型の豚を含み、一方はクロミプラミン塩酸塩を投与しかつ他方はクロミ
プラミンカラゲーニン複合体の同等の投与量で投与された。
クロミプラミンカラゲネートの高い量の投与は通常のクロミプラミン塩酸塩製剤
の同量の投与より低いクロミプラミンのプラズマ濃度を発生した。以下に示され
るようよび他の向精神剤の過量投与において毒性作用および致命率を減少するの
に大きな潜在能力を有することを示す。
例1
15gのノルトリブチリン塩酸塩が2000mlの蒸留水中に溶解された。15
gのカラゲーニン(オービガム×2)が室温で攪拌の間中添加された。スラリか
30分攪拌されかつその後セルロースフィルタを介して濾過された。
フィルタ塊が10100Oの蒸留水中に分散されかつスラリか前と同様に濾過さ
れた。湿気のあるフィルタ塊が30〜50℃で1晩中乾燥させられた。
例2
5gのインプラミン塩酸塩が100m1の蒸留水中に溶解された。5gのカラゲ
ーニン(オービガム×2)が室温で攪拌の間中添加された。スラリか30分攪拌
されかつその後セルロースフィルタを介して濾過された。
フィルタ塊がloomlの蒸留水中に分散されかつスラリか前と同様に濾過され
た。湿気のあるフィルタ塊が30℃で1晩中乾燥させられた。
例3
10gのアミトリブチリン塩酸塩が200m1の蒸留水中に溶解された。10g
のカラゲーニン(オービガム×2)が室温で攪拌の間中添加された。スラリか3
0分攪拌されかつその後セルロースフィルタを介して濾過された。
フィルタ塊が200 m lの蒸留水中に分散されかつスラリか前と同様に濾過
された。湿気のあるフィルタ塊が30℃で1晩中乾燥させられた。
例4
3gのデシプラミン塩酸塩が150m1の蒸留水中に溶解された。3gのカラゲ
ーニン(オービガム×2)が室温で攪拌の間中添加された。スラリか30分攪拌
されかつその後セルロースフィルタを介して濾過された。
フィルタ塊がl OOOm lの蒸留水中に分散されかつスラリか前と同様に濾
過された。湿気のあるフィルタ塊が30〜50℃で1晩中乾燥させられた。
例5
25gのクロミプラミン塩酸塩が500 m lの蒸留水中に溶解された。24
gのカラゲーニン(オービガム×2)が室温で攪拌の間中添加された。スラリか
60分攪拌されかつその後セルロースフィルタを介して濾過された。
フィルタ塊が500m1の蒸留水中に分散されかつスラリか前と同様に濾過され
た。湿気のあるフィルタ塊が60〜65℃で16時間乾燥させられた。
例6
20mgのクロミプラミンカラゲネートが種々の量の結晶塩化ナトリウムととも
にゼラチンカプセル中に充填された。カプセルは37℃で5時間50 m lの
0.15M塩化ナトリウム溶液により振り動かされかつその後解放されたクロミ
プラミンの量で分析された(表7)。
例7
10gのアミトリブチリン塩酸塩が200m1の蒸留水中に溶解された。22.
1gのAG50W−X4が室温で攪拌の間中添加された。スラリか45分攪拌さ
れかつその後セルロースフィルタを介して濾過された。
フィルタ塊が200m1の蒸留水中に分散されかつスラリか前と同様に濾過され
た。この手順が1度繰り返された。湿気のあるフィルタ塊が60℃で1晩中乾燥
させられた。
例8
Logのクロミプラミン塩酸塩が200gの蒸留水中に溶解された。5gの硫化
かデキストランが室温で攪拌の間中添加された。スラリか45分攪拌されかつそ
の後セルロースフィルタを介して濾過された。
フィルタ塊が200m1の蒸留水中に分散されかつスラリか前と同様に濾過され
た。この手順が1度繰り返された。湿気のあるフィルタ塊が60℃で1晩中乾燥
させられた。
例9
カプセルの製造
例1〜5による乾燥材料が例えば1.5mmの開口を有する適宜なスクリーンを
介して粉砕されかつ適宜な量でゼラチンカプセルに充填される。
例10
錠剤の製造
クロモプラミン錠剤、25mg
粉砕されたクロモプラミン 約50mg微小結晶セルロース 50mg
クロスポビドン 20mg
ステアリン酸マグネシウム 4mg
コロイド状無水シリカ 2mg
成分が混合されかつ錠剤に圧縮される。
例11
懸濁液の製造
100gの懸濁液が、
ケルトロールT 004g
クロモプラミン複合体 1.0g
メチルパラヒドロキシベンゾエート0.1gプロピルパラヒドロキシベンゾエー
ト 0.02g蒸留水 100m1まで
を含有する。
メチルパラヒドロキシベンゾエートおよびプロピルボルトロールTはゆっくり添
加されかつ溶液中に分散される。最後にイオン交換複合体が攪拌しながら添加さ
れる。
表1
当局に報告されたすべての副作用が記録されるコンピュータを基礎にしたシステ
ム、5WEDISから得られたスウェーデン市場のデータ
物質 死亡数 薬物と多分関連 最初の報告ロフエプタミン 3 3 1980
マブロチリン 4 2 1977
アミトリプチリン 2 2 196フ
インプラミン 2 1 1965
モクロベマイド 2 1990
トリミプラミン 1 1 1965
ミアンセリン 1 1990
フルデイアゼパム 2 1 1981
表2
looomlのO,1M塩酸中の40 m gのクロミプラミンカラゲーニン複
合体からのクロミプラミンの溶解溶解時間(分) 10 20 30
% 溶解 48 66 105
表3
胃腸分泌
容量/24h 電解質含有量、m e q v / L(ml) Na ’K
CI HCO3唾液 500−1500 9−35 20−25 10−35
0−16胃液 1200−2500 35−60 9−20 84−150 0
−7胆汁 500− 600 140−149 5−10 100 30−40
膵汁 700−1200 140 5−10 75−77 75−100腸分泌
2000−3000 110−120 5−10 105 25合計 500
0−8000
「ヴエトスケバランスJ、ラルス、トーレン、1960から改作
表4
100mg0カラゲーニン複合体が5時間0.15MのNaC1水溶液で釣り合
わされたとき抽出される量容量0.15M 抽出された量(%)
NaC1(1) デシプラミン イミプラミン りロミプラミン0.05 42
43 17
0.15 93 97 45
0.25 98 99 63
0.32 98 101 102
0.49
表5
異なるイオン強度の150m1のNaC1水溶液により5時間釣り合わされた1
00mgクロミプラミンカラゲーニン複合体から抽出されたクロミプラミン量イ
オン強度(M) 0.040.080.150,309,450.600,75
1.20抽出された量(%) 18 28 43 54 63 65 67 6
表6
looomlの0.−15M塩酸による5時間釣り合い後種々の量のクロミプラ
ミンカラゲーニン複合体から抽出された、基礎として計算された、クロミプラミ
ン量複合体結合薬物の添加量(mg) 106 196 330抽出薬物量(m
g) 94 119 136表7
水中でlooomlの0.15M塩化ナトリウム溶液による種々の量のクロミプ
ラミンカラゲーニン複合体から抽出されたクロミプラミン量
複合体結合薬物の添加量(mg) 109 149 201 331 1000
表8
looomlのO,15M塩酸によりAG50W−X4カチオン交換樹脂との複
合体から抽出されたアミトリブチリン量
複合体結合薬物の添加量(mg) 31 64 149 315 612 95
51409表9
looomlの0.15M塩酸による硫化デキストランとの複合体から抽出され
たクロミプラミン量複合体M合111の添加量てrng) 12 23 53
118 514 760 1147 1568最終製剤へのナトリウムイオンの
添加後クロミプラミンカラゲーニン複合体から抽出されたクロミプラミン量。
手順の詳細に関して、例6参照。
NaC1添加量(mg) 214 442 661 867競合するカチオンー
カラゲーニン複合体の等量と混合されたカラゲーニン複合体からのクロミプラミ
ン抽出。抽出媒体:lOlooOの0.15M塩酸。
複合体結合クロミプラミン
添加量(mg) 32 62 129 313 518 650国際調査報告
1MIWP=−−Ia−m−u−kPCT/5E92100724国際調査報告
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)イオン交換に利用し得るイオン量に影響を及ぼす追加の物質と混合されたイ オン交換体に複合された向精神薬の治療に有効な量を包含するその解放率を変更 することにより向精神薬の過量投与を防止する組成物。 2)前記追加の物質が薬物に比較されるときイオン交換体に対してより高いまた は同様な親和力を有するイオンを発生する塩であることを特徴とする請求の範囲 第1項に記載の組成物。 3)前記追加の物質がイオン交換体との追加の複合体中の対向イオンでありかっ 該対向イオンが薬物と比較されるときイオン交換体に対してより少ないまたは同 等の親和力を有することを特徴とする請求の範囲第1項に記載の組成物。 4)前記イオン交換体がカラゲー二ンおよび架橋されたスルホン化ポリスチレン のごときカチオン天然または合成ポリマの中から選ばれることを特徴とする請求 の範囲第1項ないし第3項に記載の組成物。 5)前記薬物がイオン化可能なアミノグループを有することを特徴とする請求の 範囲第1項ないし第4項に記載の組成物。 6)前記追加の複合体中の前記対向イオンが生物学的に不活性のアミンであるこ とを特徴とする請求の範囲第3項ないし第5項に記載の組成物。 7)前記向精神薬およびイオン交換体からなる複合体がイオン化可能なアミノグ ループを有する三環または四環式抗■剤とカラゲー二ンおよび架橋されたスルホ ン化ポリエステルのごときカチオン天然または合成ポリマの中から選ばれたイオ ン交換体との間の複合体であることを特徴とする請求の範囲第1項ないし第6項 に記載の組成物。 8)イオン交換体とイオン化可能なアミノグループおよびカラゲー二ンを有する 三環または四環式抗■剤との間の複合体。 9)前記抗■剤がクロミプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラ ミン、ノルトリプチリン、ドシエピンまたはマプロチリンであることを特徴とす る請求の範囲第8項に記載の複合体。 10)前記薬物の溶液が固体イオン交換体と混合されることを特徴とする請求の 範囲第8項ないし第9項に記載の複合体の製造方法。 11)請求の範囲第1項ないし第10項に記載の複合体または組成物のいずれか および薬理的に許容し得る賦形剤を含有する経口薬剤組成物。 12)向精神薬およびイオン交換体からなる複合体が薬物の溶液を固体イオン交 換体と混合することにより形成され、その複合体が請求の範囲第1項に記載の追 加の物質と混合されかつこの混合物がその後任意に薬理的に許容し得る賦形剤と 結合されることを特徴とする請求の範囲第1項ないし第7項および第11項に記 載の組成物の製造方法。 13)薬物がイオン交換体と複合されることを特徴とする向精神薬を経口で過量 投与するときの毒性の副作用および致命率の減少方法。 14)前記薬物とイオン交換体の複合体が複合薬物の解放を変更する添加物と混 合されることを特徴とする請求の範囲第13項に記載の方法。 15)前記添加物が前記薬物と比較されるときイオン交換体に対してよリ高いま たは同等の親和力を有するイオンを発生する塩であることを特徴とする請求の範 囲第14項に記載の方法。 16)前記添加物がイオン交換体および対向イオンカらなる追加の複合体であり 、その対向イオンが前記薬物と比較されるときイオン交換体に対してより少ない または同等の親和力を有することを特徴とする請求の範囲第14項に記載の方法 。 17)前記イオン交換体がカラゲー二ンおよび架橋されたスルホン化ポリスチレ ンのごときカチオン天然または合成ポリマの中から選ばれることを特徴とする請 求の範囲第13項ないし第16項のいずれか1項に記載の方法。 18)前記薬物がイオン化可能なアミノグループを有する向精神薬であることを 特徴とする請求の範囲第13項ないし第17項のいずれか1項に記載の方法。 19)前記追加の複合体中の前記対向イオンが生物学的に不活性のアミンである ことを特徴とする請求の範囲第16項ないし第18項のいずれか1項に記載の方 法。 20)前記イオン交換体がカラゲー二ンであることを特徴とする請求の範囲第1 3項ないし第19項のいずれか1項に記載の方法。 21)前記薬物が三環または四環式抗鬱剤であることを特徴とする請求の範囲第 18項ないし第20項のいずれか1項に記載の方法。 22)薬物がイオン交換体に複合されることを特徴とする向精神薬を経口で過量 投与するとき毒性の副作用および致命率を減少するためのイオン交換体の使用。 23)前記いずれか1項に記載の交換体がカラゲーニンおよび架橋されたスルホ ン化ポリスチレンのごときカチオン天然または合成ポリマの中から選ばれること を特徴とする請求の範囲第22項に記載の使用。 24)前記薬物がイオン化可能なアミノグループを有する向精神薬であることを 特徴とする請求の範囲第23項に記載の使用。 25)前記イオン交換体がカラゲー二ンであることを特徴とする請求の範囲第2 3項および第24項に記載の使用。 26)前記薬物が三環または四環式抗鬱剤であることを特徴とする請求の範囲第 22項ないし第25項に記載の使用。 27)薬剤を経口で過量投与するとき毒性の副作用および致命率を減少する薬剤 の製造のためにイオン交換体に複合されるイオン化可能な薬物の使用。
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Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US2697059A (en) * | 1951-01-22 | 1954-12-14 | Edwin L Gustus | Hydroxy aromatic carboxylate-resin adsorption composition |
US2990332A (en) * | 1958-04-02 | 1961-06-27 | Wallace & Tiernan Inc | Pharmaceutical preparations comprising cation exchange resin adsorption compounds and treatment therewith |
US3131121A (en) * | 1960-10-31 | 1964-04-28 | Hoffmann La Roche | Highly acidic cation exchange resin containing amprotropine cations |
GB1176194A (en) | 1967-08-12 | 1970-01-01 | Geigy Uk Ltd | Pharmaceutical Compositions |
FR1568046A (ja) * | 1968-01-19 | 1969-05-23 | ||
GB1218102A (en) * | 1968-03-15 | 1971-01-06 | Philips Nv | Improvements in medicaments comprising drug/ion-exchange resin compounds |
LU63060A1 (ja) | 1971-04-26 | 1971-08-26 | ||
US4221778A (en) * | 1979-01-08 | 1980-09-09 | Pennwalt Corporation | Prolonged release pharmaceutical preparations |
DE3234458A1 (de) | 1982-04-01 | 1983-10-13 | Sanimed Vertrieb AG, St. Gallen, 9000 St. Gallen | Staugurt |
AU565487B2 (en) | 1983-09-16 | 1987-09-17 | Fisons Corporation | Liquid prolonged release pharmaceutical formulations containing ionic constituents |
DK110188D0 (da) * | 1988-03-02 | 1988-03-02 | Claus Selch Larsen | High molecular weight prodrug derivatives of antiinflammatory drugs |
US4996047A (en) * | 1988-11-02 | 1991-02-26 | Richardson-Vicks, Inc. | Sustained release drug-resin complexes |
CA2002492A1 (en) * | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
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