CN114469882A - 一种右美沙芬奎尼丁口崩片及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种右美沙芬奎尼丁口崩片、其制备方法和应用。该口崩片加入矫味剂以改善右美沙芬和奎尼丁味道极苦极麻的问题，且制得的口崩片易于崩解，解决了神经系统疾病患者吞咽困难问题的同时，大大改善了患者的用药体验。同时，本发明提供的右美沙芬奎尼丁口崩片制备工艺简单，适用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含右美沙芬和奎尼丁的口崩片及其制备方法和应用。
背景技术
氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁是由Avanir pharmaceuticals Inc公司开发的一种治疗假性延髓情绪(PBA)的复方药物，于2010年10月首次获得FDA批准上市。该药物是第一个且唯一一个用于治疗PBA的药物，PBA又名情绪失禁，主要继发于帕金森病、多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化和中风等神经系统疾病，表现特征为突然出现无意识的哭或笑。
右美沙芬和奎尼丁的味道很差，又苦又麻，目前上市的剂型为胶囊。神经系统疾病患者常伴有吞咽困难、流涎等症状。有研究表明，帕金森病患者吞咽困难的发生率是11-87％。超过50%的急性脑梗死患者伴有不同程度的吞咽障碍。脑卒中患者中吞咽困难的发病率约为51-73%。PBA患者基本都存在吞咽困难的问题，所以胶囊剂并不适合PBA患者，吞咽胶囊增加了这些患者的痛苦。
CN113209042、CN107072990和Journal of Affective Disorders (2014), 167,333-335公开了右美沙芬奎尼丁胶囊和普通片剂，无法满足吞咽困难患者的用药需求。
Pharm Dev Technol. 24(6)，711-719，2019，公开了氢溴酸右美沙芬口崩片中的润滑剂硬脂富马酸钠可起到增强的掩味作用。Chem. Pharm. Bull. 50(12)，1589-1593，2002，公开了三氯蔗糖、阿斯巴甜、氯化钠、磷脂酸和单宁酸对奎尼丁光学异构体奎尼的掩味效果和可能的掩味机理，表明使用电子传感器(电子舌)与人尝味可获得一致的苦味评估结果。但上述两篇掩味相关文献均未公开对右美沙芬奎尼丁组合物的掩味。本申请发明人在前期研究中发现，对于右美沙芬奎尼丁组合物，加入不同浓度的常用矫味剂后，电子舌的评估结果均表明组合物的苦味、酸味等口感基本无改善，故需要对右美沙芬奎尼丁组合物的掩味进行深入的研究。
综上所述，为减轻病人痛苦，亟需开发一种能够同时满足掩味及易于吞咽的新剂型。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的问题，提供一种口感和崩解速度良好、溶出度高的右美沙芬奎尼丁口崩片、其制备方法和应用。
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
本发明提供一种右美沙芬奎尼丁口崩片，该口崩片包含右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物、矫味剂和崩解剂。
本发明中所述的右美沙芬奎尼丁口崩片中的“右美沙芬”是指右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物，包括但不限于氢溴酸盐、盐酸盐、磷酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、甲酸盐、硫酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐、赖氨酸盐、N,N’二卞基乙二胺盐、普鲁卡因盐、氯普鲁卡因盐、二乙二醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或上述盐的水合物，优选为氢溴酸盐、盐酸盐、磷酸盐、氢碘酸盐或上述盐的水合物，更优选为氢溴酸盐或氢溴酸盐水合物；“奎尼丁”是指奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物，包括但不限于硫酸盐、聚半乳糖醛酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、赖氨酸盐、N,N’二卞基乙二胺盐、普鲁卡因盐、氯普鲁卡因盐、二乙二醇胺盐、乙二胺盐、葡甲胺盐、锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或上述盐的水合物，优选为硫酸盐、聚半乳糖醛酸盐、盐酸盐或上述盐的水合物，更优选为硫酸盐或硫酸盐水合物。
右美沙芬和奎尼丁的味道均较差，右美沙芬和奎尼丁味道均又苦又麻。为制得易于接受的口崩片，提高患者的顺应性，在加入崩解剂的基础上还需要加入矫味剂。
在一种优选的实施方式中，本发明提供的右美沙芬奎尼丁口崩片的矫味剂为甜味剂、香精和酸味剂的一种或多种，优选为至少含有一种甜味剂。
本申请发明人在前期开发过程中发现，香精的香味很难与原料药的味道相融合，起到掩味的效果，做成的制剂中苦味、麻味以及香精的气味感受均较为明显，酸味剂可改善口崩片的口感，但不足以满足掩味的要求，仅甜味剂能够较好地起到掩味的效果。
在加入甜味剂的基础上，为获得最优的掩味处方，我们将高通量实验和计算机人工智能相结合，选用易得的甜味剂、香精、酸味剂及其组合，从可能的过千种掩味组合样本数据中，得出了各辅料对右美沙芬奎尼丁掩味效果的影响力情况。
在一种优选的实施方式中，本发明提供的右美沙芬奎尼丁口崩片的甜味剂为蔗糖或其衍生物、阿斯巴甜、果糖、甜菊糖苷、甘露醇或山梨醇中的一种或多种，优选为蔗糖或其衍生物、阿斯巴甜、果糖或甜菊糖苷中的一种或多种，更优选为三氯蔗糖或阿斯巴甜中的一种或多种。
以高通量筛选实验结果为数据，计算机人工智能分析表明，甜味剂的掩味效果与其甜度没有必然关系。进一步地，三氯蔗糖、阿斯巴甜、果糖、蔗糖、甜菊糖苷、山梨醇或甘露醇均对掩味效果有正向的影响。其中，三氯蔗糖和阿斯巴甜对掩味效果的影响相当，约为果糖、蔗糖或甜菊糖苷影响力的2-3倍、山梨醇或甘露醇的3-4倍，是右美沙芬奎尼丁掩味的优选甜味剂。
在一种优选的实施方式中，本发明提供的右美沙芬奎尼丁口崩片的香精为甜橙香精、薄荷香精、牛奶香精和草莓香精中的一种或多种，优选为甜橙香精、薄荷香精或牛奶香精中的一种或多种，更优选为甜橙香精或薄荷香精中的一种或多种。
在添加甜味剂的基础上，加入香精可以提高药品的用药体验。更进一步地，在加入甜味剂的情况下，甜橙香精、薄荷香精和牛奶香精均对右美沙芬奎尼丁的掩味具有正向影响，草莓香精则具有负向影响。
另外，本申请发明人在高通量筛选矫味剂之前，对多种矫味剂进行了原辅料相容性检测。结果表明，樱桃香精、菠萝香精和维生素C在测试条件下会导致杂质增多，与右美沙芬奎尼丁的相容性差，故不选用。
在一种优选的实施方式中，本发明提供的右美沙芬奎尼丁口崩片的酸味剂为碳酸钠、碳酸钾、氯化钠、氯化钾、氢氧化钠、柠檬酸、乳酸中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、氯化钠、氯化钾、氢氧化钠中的一种或多种，更优选为氯化钠或碳酸钠。
酸味剂可以增加口腔中唾液的分解，补充右美沙芬奎尼丁口崩片在口腔内崩解时消耗的唾液，改善口崩片的口感。
在一种优选的实施方式中，本发明提供的右美沙芬奎尼丁口崩片的矫味剂筛选方法包括如下步骤：
(1)、配制右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物和奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物的水溶液；
(2)、配制矫味剂的水溶液；
(3)、通过Halton采样法选取部分样本进行高通量实验，分别在孔板中加入步骤(1)和步骤(2)配制好的水溶液，混合均匀后，测试掩味效果，获得掩味结果；其中，测试掩味效果优选人工尝味；
(4)、根据掩味结果用计算机人工智能建立模型，得到矫味效果好的矫味剂。
本发明采用高通量实验和计算机人工智能相结合的方法，较传统实验方法，可高效直观地得到各掩味辅料对右美沙芬奎尼丁的掩味效果。
在研发前期，本申请发明人使用电子舌测试掩味处方的掩味效果。发现与现有技术中对奎尼单个处方的掩味效果不同，对于右美沙芬奎尼丁组合物而言，加入不同浓度的常用矫味剂后，电子舌的评估结果均表明组合物的苦味、酸味等口感基本无改善，可能是右美沙芬奎尼丁组合的掩味与奎尼的掩味机制不一致或右美沙芬奎尼丁的苦味太大导致，故本申请采用志愿者口尝的方式以更准确地获得掩味结果。
在一种优选的实施方式中，本发明提供的右美沙芬奎尼丁口崩片的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维钠中的一种或多种，优选为至少含有交联聚维酮，更优选为交联聚维酮或交联聚维酮与交联羧甲基纤维素钠的组合。
由于吸湿性矫味剂的加入，右美沙芬奎尼丁的崩解性能受到了极大的影响。本申请发明人发现，当崩解剂中含有交联聚维酮时，特别是崩解剂为交联聚维酮或交联聚维酮与交联羧甲基纤维素钠时，口崩片可在40s内崩解，崩解性能较好。
在一种优选的实施方式中，本发明提供的右美沙芬奎尼丁口崩片的崩解剂的重量占右美沙芬奎尼丁口崩片总片重的10-35%，优选为20-30%。
如上所述，由于右美沙芬奎尼丁的味道太差，加入的矫味剂吸湿性大且用量多，导致需要加入较多的崩解剂来保证口崩片的崩解。当崩解剂的用量在10%以上时，可满足口崩片60s以内崩解的要求。当崩解剂的质量含量为20%以上时，可使得崩解时间在40s以内。
在一种优选的实施方式中，本发明提供的右美沙芬奎尼丁口崩片还包含润滑剂、填充剂中的一种或多种。
在一种优选的实施方式中，润滑剂为胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁、氢化植物油、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种，优选为胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
在一种优选的实施方式中，填充剂为微晶纤维素、甘露醇、木糖醇、淀粉、糖粉、糖精、乳糖、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或多种，优选为微晶纤维素、木糖醇、甘露醇中的一种或多种。
本发明同时提供一种右美沙芬奎尼丁口崩片的制备方法，包括如下步骤：
(1)、将右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物与润滑剂混合后过筛，加入填充剂、矫味剂和崩解剂混合后过筛，再加入润滑剂混合；
(2)、将步骤(1)所得的混合物使用干法制粒机制粒，得混合物颗粒；
(3)、将步骤(2)制得的颗粒与润滑剂和崩解剂混合；
(4)、将步骤(3)得到的混合物压片，得到右美沙芬奎尼丁口崩片。
本发明的另一个目的是提供一种右美沙芬奎尼丁口崩片在制备用于治疗和/或预防神经系统疾病患者中假性延髓情绪、吞咽困难、流涎或语言障碍、认知缺陷药物中的用途。
与现有技术相比，本发明取得了以下预料不到的技术效果：
1、本发明提供了一种易于吞咽且掩味效果好的右美沙芬奎尼丁制剂。
2、本发明将高通量筛选实验和计算机人工智能相结合，高效准确地获得了各矫味剂对右美沙芬奎尼丁掩味效果的影响。
3、本发明提供的口崩片在加入吸湿性矫味剂的条件下，崩解时间较短，味道易于接受，大大提高了神经系统疾病患者的用药体验。
附图说明
图1为本发明矫味剂筛选的高通量实验结果的重要因子分析图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
称取20mg氢溴酸右美沙芬、10mg硫酸奎尼丁和2mg胶态二氧化硅，混合后过筛，加入32mg甘露醇、16mg木糖醇、40mg微晶纤维素、10mg交联聚维酮、10mg交联羧甲基纤维素钠、4mg三氯蔗糖和4mg薄荷香精，混合后过筛，再次混合均匀，加入2mg过筛后的硬脂富马酸钠，混合均匀后使用干法制粒机制粒。再加入10mg过筛后的交联聚维酮、10mg过筛后的交联羧甲基纤维素钠和2mg过筛后的硬脂富马酸钠，混合均匀后压片，得到右美沙芬奎尼丁口崩片。
实施例2
称取20mg氢溴酸右美沙芬、10mg硫酸奎尼丁和2mg胶态二氧化硅，混合后过筛，加入32mg甘露醇、16mg木糖醇、40mg微晶纤维素、20mg交联聚维酮、4mg三氯蔗糖和4mg薄荷香精，混合后过筛，再次混合均匀，加入2mg过筛后的硬脂富马酸钠，混合均匀后使用干法制粒机制粒。再加入20mg过筛后的交联聚维酮和2mg过筛后的硬脂富马酸钠，混合均匀后压片，得到右美沙芬奎尼丁口崩片。
实施例3
称取20mg氢溴酸右美沙芬、10mg硫酸奎尼丁和2mg胶态二氧化硅，混合后过筛，加入32mg甘露醇、16mg木糖醇、40mg微晶纤维素、20mg交联聚维酮、4mg阿斯巴甜和4mg薄荷香精，混合后过筛，再次混合均匀，加入2mg过筛后的硬脂富马酸钠，混合均匀后使用干法制粒机制粒。再加入20mg过筛后的交联聚维酮和2mg过筛后的硬脂富马酸钠，混合均匀后压片，得到右美沙芬奎尼丁口崩片。
实施例4
称取20mg氢溴酸右美沙芬、10mg硫酸奎尼丁和2mg胶态二氧化硅，混合后过筛，加入32mg甘露醇、16mg木糖醇、24mg微晶纤维素、20mg交联聚维酮、20mg蔗糖和4mg薄荷香精，混合后过筛，再次混合均匀，加入2mg过筛后的硬脂富马酸钠，混合均匀后使用干法制粒机制粒。再加入20mg过筛后的交联聚维酮和2mg过筛后的硬脂富马酸钠，混合均匀后压片，得到右美沙芬奎尼丁口崩片。
实施例5
选用表1所示的常用甜味剂、香精及酸味剂，均配制成浓度为10.4mg/mL的水溶液。从中选取任意三种且保证至少含有一种甜味剂，一共有1372种矫味处方，采用Halton采样法选取251组样本进行高通量实验，选取的样本如表2所示。
分别在高通量实验装置的孔板中加入表2所示组合的矫味剂溶液，每种矫味剂溶液取0.1mL，向每个孔中分别加入0.5mL氢溴酸右美沙芬水溶液(10.4mg/mL)和0.5mL硫酸奎尼丁水溶液(5.2mg/mL)，混合均匀后，进行人工尝味。尝味步骤如下：
志愿者在测试前至少 1小时内不吃、不喝、不嚼口香糖，并用去离子水漱口。使用滴管吸取1 mL样品至口中，口含样品溶液5s并做漱口动作，使舌根及舌侧的味道感受区充分感受药物味道，吐出，用去离子水漱口至口中没有异味再进行下一次实验。
志愿者对所尝处方的苦味、麻味、酸味及甜味四项进行按10分制评分，分值越高，表明感受到的相应味道越强烈。苦味和麻味按负值计分，酸味，甜味按正值计分，四项得分相加得到综合得分。
表1
| 序号 | 矫味剂 | 序号 | 矫味剂 |
| A1 | 蔗糖 | B8 | 牛奶香精 |
| A2 | 三氯蔗糖 | B9 | 薄荷香精 |
| A3 | 阿斯巴甜 | B10 | 甜橙香精 |
| A4 | 甜菊糖苷 | B11 | 草莓香精 |
| A5 | 甘露醇 | C12 | 柠檬酸 |
| A6 | 山梨醇 | C13 | 乳酸 |
| A7 | 果糖 | C14 | 碳酸钠 |
表2
| 序号 | 样本组合 | 序号 | 样本组合 | 序号 | 样本组合 | 序号 | 样本组合 |
| 1 | A1B2C8 | 64 | A3B2C3 | 127 | A4B9C8 | 190 | A6B1C11 |
| 2 | A1B2C13 | 65 | A3B2C10 | 128 | A4B9C9 | 191 | A6B2C6 |
| 3 | A1B3C8 | 66 | A3B2C11 | 129 | A4B9C13 | 192 | A6B2C14 |
| 4 | A1B4C6 | 67 | A3B2C12 | 130 | A4B10C2 | 193 | A6B3C8 |
| 5 | A1B4C10 | 68 | A3B3C5 | 131 | A4B10C3 | 194 | A6B3C13 |
| 6 | A1B4C11 | 69 | A3B3C7 | 132 | A4B10C6 | 195 | A6B4C1 |
| 7 | A1B5C3 | 70 | A3B3C10 | 133 | A4B10C7 | 196 | A6B4C3 |
| 8 | A1B6C5 | 71 | A3B4C2 | 134 | A4B10C11 | 197 | A6B4C8 |
| 9 | A1B6C13 | 72 | A3B4C4 | 135 | A4B11C7 | 198 | A6B5C4 |
| 10 | A1B7C3 | 73 | A3B4C9 | 136 | A4B11C10 | 199 | A6B5C5 |
| 11 | A1B7C4 | 74 | A3B4C13 | 137 | A4B11C12 | 200 | A6B5C10 |
| 12 | A1B7C8 | 75 | A3B5C1 | 138 | A4B12C5 | 201 | A6B5C11 |
| 13 | A1B7C10 | 76 | A3B5C5 | 139 | A4B12C7 | 202 | A6B6C5 |
| 14 | A1B9C5 | 77 | A3B5C7 | 140 | A4B12C9 | 203 | A6B6C13 |
| 15 | A1B10C1 | 78 | A3B5C8 | 141 | A4B12C12 | 204 | A6B6C14 |
| 16 | A1B10C2 | 79 | A3B6C2 | 142 | A4B13C4 | 205 | A6B7C2 |
| 17 | A1B11C7 | 80 | A3B6C4 | 143 | A4B13C7 | 206 | A6B7C12 |
| 18 | A1B11C9 | 81 | A3B6C7 | 144 | A4B13C8 | 207 | A6B8C3 |
| 19 | A1B12C4 | 82 | A3B7C5 | 145 | A4B14C5 | 208 | A6B8C5 |
| 20 | A1B13C9 | 83 | A3B7C10 | 146 | A5B1C13 | 209 | A6B8C7 |
| 21 | A1B13C14 | 84 | A3B7C12 | 147 | A5B2C3 | 210 | A6B8C8 |
| 22 | A1B14C2 | 85 | A3B8C1 | 148 | A5B2C5 | 211 | A6B8C9 |
| 23 | A2B1C5 | 86 | A3B8C2 | 149 | A5B2C8 | 212 | A6B9C4 |
| 24 | A2B1C6 | 87 | A3B8C7 | 150 | A5B2C9 | 213 | A6B9C7 |
| 25 | A2B1C10 | 88 | A3B8C8 | 151 | A5B3C3 | 214 | A6B9C10 |
| 26 | A2B2C2 | 89 | A3B8C12 | 152 | A5B3C6 | 215 | A6B9C12 |
| 27 | A2B2C5 | 90 | A3B9C3 | 153 | A5B3C7 | 216 | A6B10C5 |
| 28 | A2B2C9 | 91 | A3B9C5 | 154 | A5B3C11 | 217 | A6B10C10 |
| 29 | A2B2C12 | 92 | A3B9C9 | 155 | A5B4C5 | 218 | A6B11C2 |
| 30 | A2B3C3 | 93 | A3B10C10 | 156 | A5B4C8 | 219 | A6B11C7 |
| 31 | A2B3C7 | 94 | A3B10C11 | 157 | A5B4C14 | 220 | A6B11C8 |
| 32 | A2B3C9 | 95 | A3B11C5 | 158 | A5B5C2 | 221 | A6B11C10 |
| 33 | A2B4C2 | 96 | A3B11C6 | 159 | A5B5C10 | 222 | A6B11C12 |
| 34 | A2B4C4 | 97 | A3B11C13 | 160 | A5B5C13 | 223 | A6B12C4 |
| 35 | A2B5C7 | 98 | A3B11C14 | 161 | A5B6C4 | 224 | A6B12C9 |
| 36 | A2B5C9 | 99 | A3B12C1 | 162 | A5B6C7 | 225 | A6B12C11 |
| 37 | A2B5C12 | 100 | A3B12C2 | 163 | A5B6C8 | 226 | A6B13C2 |
| 38 | A2B5C13 | 101 | A3B12C9 | 164 | A5B6C9 | 227 | A6B13C4 |
| 39 | A2B6C1 | 102 | A3B13C3 | 165 | A5B6C12 | 228 | A6B13C6 |
| 40 | A2B6C8 | 103 | A3B13C11 | 166 | A5B7C2 | 229 | A6B13C12 |
| 41 | A2B7C3 | 104 | A3B14C4 | 167 | A5B7C6 | 230 | A6B14C7 |
| 42 | A2B8C4 | 105 | A3B14C8 | 168 | A5B7C10 | 231 | A7B2C7 |
| 43 | A2B8C6 | 106 | A3B14C12 | 169 | A5B8C7 | 232 | A7B2C10 |
| 44 | A2B8C10 | 107 | A4B1C4 | 170 | A5B8C12 | 233 | A7B3C2 |
| 45 | A2B8C11 | 108 | A4B1C12 | 171 | A5B9C1 | 234 | A7B3C5 |
| 46 | A2B8C12 | 109 | A4B2C1 | 172 | A5B9C2 | 235 | A7B4C3 |
| 47 | A2B9C6 | 110 | A4B2C4 | 173 | A5B9C5 | 236 | A7B4C10 |
| 48 | A2B9C7 | 111 | A4B2C6 | 174 | A5B9C9 | 237 | A7B5C12 |
| 49 | A2B9C14 | 112 | A4B3C2 | 175 | A5B10C4 | 238 | A7B6C2 |
| 50 | A2B10C4 | 113 | A4B3C4 | 176 | A5B10C11 | 239 | A7B7C1 |
| 51 | A2B10C8 | 114 | A4B3C14 | 177 | A5B10C12 | 240 | A7B7C4 |
| 52 | A2B10C13 | 115 | A4B4C6 | 178 | A5B11C4 | 241 | A7B7C6 |
| 53 | A2B11C3 | 116 | A4B4C9 | 179 | A5B12C2 | 242 | A7B7C9 |
| 54 | A2B11C5 | 117 | A4B4C11 | 180 | A5B12C6 | 243 | A7B9C11 |
| 55 | A2B11C11 | 118 | A4B5C9 | 181 | A5B12C7 | 244 | A7B10C5 |
| 56 | A2B12C8 | 119 | A4B6C3 | 182 | A5B12C14 | 245 | A7B10C12 |
| 57 | A2B12C11 | 120 | A4B6C6 | 183 | A5B13C1 | 246 | A7B10C13 |
| 58 | A2B12C12 | 121 | A4B6C11 | 184 | A5B13C9 | 247 | A7B11C8 |
| 59 | A2B13C2 | 122 | A4B7C11 | 185 | A5B13C10 | 248 | A7B12C3 |
| 60 | A2B13C6 | 123 | A4B7C13 | 186 | A5B13C13 | 249 | A7B13C10 |
| 61 | A2B13C13 | 124 | A4B8C10 | 187 | A5B14C9 | 250 | A7B13C13 |
| 62 | A2B14C10 | 125 | A4B8C13 | 188 | A6B1C2 | 251 | A7B14C3 |
| 63 | A3B1C7 | 126 | A4B8C14 | 189 | A6B1C6 |
将251个处方的尝味结果用计算机人工智能进行建模(酸味值<5,-5<苦味值<0,-5<麻味值<0，且综合得分>0为正样本，否则为负样本)，并且对每种辅料的特征重要性进行分析，结果如图1。图1中，SHAP值>0，表明该点可能为正样本，该值越大，成为正样本的可能性越大。同时，图中深色的点表示该处方中含有此种辅料，浅色的点表示该处方中不含此种辅料。
对各种辅料特征重要性进行定量分析，得到各种辅料对右美沙芬奎尼丁矫味效果的贡献大小，即影响力大小，结果见表3。
结合图1及表3可以得出，三氯蔗糖、阿斯巴甜、果糖、蔗糖、甜菊糖苷、山梨醇或甘露醇均对掩味效果有正向的影响，其中的三氯蔗糖和阿斯巴甜对矫味效果的影响相当，约为果糖、蔗糖或甜菊糖苷影响力的2-3倍、甘露醇或山梨醇的3-4倍。在加入甜味剂的条件下，香精中的草莓香精，酸味剂中的柠檬酸和乳酸，依然对掩味效果起到负向影响。
实施例6
使用相同的矫味剂，加入不同的崩解剂，制成不含活性成分的空白处方，考察其崩解时间，结果见表4。
表4
| 崩解剂 | 崩解时间(s) |
| 交联羧甲基纤维素钠+低取代羟丙纤维素 | 189 |
| 交联聚维酮 | 30 |
| 交联聚维酮+交联羧甲基纤维素钠 | 30 |
结果表明，崩解剂中含有交联聚维酮时，可取得较满意的崩解效果。
实施例7
按照实施例1相同的制备方法，制备不同崩解剂含量的处方并检测其崩解时间，结果见表5。
表5
| 序号 | 交联聚维酮质量含量(%) | 崩解时间(s) |
| 1 | 28% | 29.0 |
| 2 | 22% | 32.6 |
| 3 | 16% | 48.0 |
结果表明，本发明制得的口崩片均可满足口崩片对崩解时间的要求。随着处方中交联聚维酮的含量增大，口崩片的崩解速度加快。为保证崩解时间在40s以内，且保证掩味效果，选取崩解剂的含量范围为20-30%(w%)。
实施例8
采用中国药典2020版四部溶出度与释放度测定法第一法(篮法)检测本发明制得的口崩片在不含酶的模拟胃液(pH1.2)(温度37.0℃±0.5℃)中氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁的溶出情况，分别在5min、10min和30min取样，以高效液相色谱法测定溶出度(%)，以实施例2制得的口崩片为例，其溶出数据见表6。
表6
| 5min(%) | 10min(%) | 30min(%) | |
| 氢溴酸右美沙芬 | 94 | 94 | 93 |
| 硫酸奎尼丁 | 95 | 95 | 94 |
结果表明，本发明得到的口崩片在不含酶的模拟胃液(pH1.2)中的溶出度均非常好，在5min时氢溴酸右美沙芬和硫酸奎尼丁的溶出度均已经达到90%以上，满足速释制剂的溶出度要求。
需要指出的是，上述几个较佳实施例是对本发明技术方案作的进一步非限制的详细说明，仅为说明本发明的技术构思和特点。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并予以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (26)
1.一种右美沙芬奎尼丁口崩片，其特征在于：包含右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物、矫味剂和崩解剂。
2.如权利要求1所述的口崩片，其特征在于：所述矫味剂为甜味剂、香精和酸味剂中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的口崩片，其特征在于：所述矫味剂至少含有一种甜味剂。
4.如权利要求2所述的口崩片，其特征在于：所述甜味剂为蔗糖或其衍生物、阿斯巴甜、果糖、甜菊糖苷、甘露醇或山梨醇中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的口崩片，其特征在于：所述甜味剂为蔗糖或其衍生物、阿斯巴甜、果糖或甜菊糖苷中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的口崩片，其特征在于：所述甜味剂为三氯蔗糖或阿斯巴甜中的一种或多种。
7.如权利要求2所述的口崩片，其特征在于：所述香精为甜橙香精、薄荷香精、牛奶香精或草莓香精中的一种或多种。
8.如权利要求7所述的口崩片，其特征在于：所述香精为甜橙香精、薄荷香精或牛奶香精中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的口崩片，其特征在于：所述香精为甜橙香精或薄荷香精中的一种或多种。
10.如权利要求2所述的口崩片，其特征在于：所述酸味剂为碳酸钠、碳酸钾、氯化钠、氯化钾、氢氧化钠、柠檬酸、乳酸中的一种或多种。
11.如权利要求10所述的口崩片，其特征在于：所述酸味剂为碳酸钠、碳酸钾、氯化钠、氯化钾、氢氧化钠中的一种或多种。
12.如权利要求11所述的口崩片，其特征在于：所述酸味剂为氯化钠或碳酸钠。
13.如权利要求1所述的口崩片，其特征在于：所述矫味剂的筛选方法包括如下步骤：
(1)、配制右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物和奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物的水溶液；
(2)、配制矫味剂的水溶液；
(3)、通过Halton采样法选取部分样本进行高通量实验，分别在孔板中加入步骤(1)和步骤(2)配制好的水溶液，混合均匀后，测试掩味效果，获得掩味结果；
(4)、根据掩味结果用计算机人工智能建立模型，得到矫味效果好的矫味剂。
14.如权利要求13所述的口崩片，其特征在于：步骤(3)中所述测试掩味效果为人工尝味。
15.如权利要求1所述的口崩片，其特征在于：所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
16.如权利要求15所述的口崩片，其特征在于：所述崩解剂为至少含有交联聚维酮。
17.如权利要求16所述的口崩片，其特征在于：所述崩解剂为交联聚维酮或交联聚维酮与交联羧甲基纤维素钠的组合。
18.如权利要求1所述的口崩片，其特征在于：所述崩解剂的重量占口崩片总片重的10%-35%。
19.如权利要求18所述的口崩片，其特征在于：所述崩解剂的重量占口崩片总片重的20-30%。
20.如权利要求1所述的口崩片，其特征在于：还包含润滑剂、填充剂中的一种或多种。
21.如权利要求20所述的口崩片，其特征在于：所述润滑剂为胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁、氢化植物油、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
22.如权利要求21所述的口崩片，其特征在于：所述润滑剂为胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
23.如权利要求20所述的口崩片，其特征在于：所述填充剂为微晶纤维素、木糖醇、甘露醇、淀粉、糖粉、糖精、乳糖、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或多种。
24.如权利要求23所述的口崩片，其特征在于：所述填充剂为为微晶纤维素、木糖醇或甘露醇中的一种或多种。
25.一种如权利要求1所述的口崩片的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)、将右美沙芬、其药学上可接受的盐或其水合物、奎尼丁、其药学上可接受的盐或其水合物与润滑剂混合后过筛，加入填充剂、矫味剂和崩解剂混合后过筛，再加入润滑剂混合；
(2)、将步骤(1)所得的混合物使用干法制粒机制粒，得混合物颗粒；
(3)、将步骤(2)制得的颗粒与润滑剂和崩解剂混合；
(4)、将步骤(3)得到的混合物压片，得到右美沙芬奎尼丁口崩片。
26.一种如权利要求1所述的右美沙芬奎尼丁口崩片在制备用于治疗和/或预防神经系统疾病患者中假性延髓情绪、吞咽困难、流涎或语言障碍、认知缺陷药物中的用途。
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