CN113840614A

CN113840614A - 用于治疗经前综合征和/或经前焦虑症的化合物和组合物

Info

Publication number: CN113840614A
Application number: CN202080036395.4A
Authority: CN
Inventors: 菲利普·丹希尔; 帕斯卡莱·阿扎姆
Original assignee: Sanafam Industrial Synthesis Co Ltd
Current assignee: Sanafam Industrial Synthesis Co Ltd
Priority date: 2019-05-16
Filing date: 2020-05-12
Publication date: 2021-12-24
Also published as: US20220218633A1; MX2021013851A; WO2020229443A1; BR112021022218A2; CA3137407A1

Abstract

本发明涉及一种用于治疗经前综合征和/或经前焦虑症的化合物和组合物。

Description

用于治疗经前综合征和/或经前焦虑症的化合物和组合物

技术领域

背景技术

经前综合征(或PMS)是发生在月经前或月经期间的一组病症。它的特点是有多种症状，例如乳房肿痛、头痛、腿沉重或体重增加、皮疹或疱疹，以及行为或情绪障碍，包括紧张、焦虑、攻击性、情绪化、抑郁。经前焦虑症(PMDD)被认为是经前综合征最严重的形式。

文献综述(Zaafrane等,Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie dela Reproduction,36,2007,642-652)将经前综合征定义为在经期前出现并在经期结束后消失的躯体、情感和行为症状的集合。这篇综述指出，这种症状集会影响大约75％的育龄妇女，以及目前经前症状学的治疗多种多样，指征不是很清楚，有效性也没有很好地确定。

根据同一篇文献综述，经前综合征可以合并有多于一百种的躯体、认知、行为或情感症状。然而，最常见的主诉以典型的三合一的形式出现：

a)乳房紧张：乳房触痛、敏感、血管增生、疼痛，可干扰手臂运动；

b)腹盆腔紧张：或多或少明显的腹胀，总是不舒服，经常涉及便秘，或骨盆沉重而穿衣时不舒服，以及偶尔的经前体重增加；

c)精神紧张：最常见的神经心理病症为易怒、情绪不稳、抑郁、焦虑、虚弱、睡眠和饮食失调以及头痛。

PMS的治疗目标是减轻症状和改善一般状况。已有药物治疗，其本质上基于摄入抗抑郁药和/或抗焦虑药和/或避孕药和/或黄体酮和/或GnRH激动剂。所使用的分子包括曲坦类(例如舒马曲坦或利扎曲坦)以及麦角衍生物，不幸的是，它们具有许多副作用：味觉的改变、口干、潮热、肌肉酸痛、呼吸短促、头晕、疲劳、恶心或呕吐、沉重、麻木、头痛、虚弱和嗜睡。

也有替代的疗法，主要呈现为膳食补充剂，其包含维生素B6和/或镁(高达200至400毫克/天)和/或锰和/或维生素E。还有食品补充剂，其主要成分为月见草或琉璃苣油、维生素B和镁。

镁已经很快被认定为治疗PMS的重要元素。事实上，人们认识到镁的缺乏在几乎所有形式的经前综合征中都很常见，而摄入这种矿物质有利于其治疗。这就是已知提出用于治疗PMS的组合物包含镁，特别是盐的形式的镁的原因。事实上，当今有多种镁盐用于治疗PMS，例如氧化镁或苏糖酸镁。在这个意义上，EP1661575文件公开了包含氧化镁和硬脂酸镁的混合物的组合物。

不幸的是，目前看来，主要的药物治疗会产生许多副作用，而替代治疗的效果相对较差，因此使用不多。

因此，直到今天，没有令人信服的无副作用的药物治疗和替代治疗。所以，确实需要开发和配制一种有效、安全的替代化合物和/或组合物，至少部分地减少或甚至消除诸如上述的副作用，以确保对经前综合征和/或经前焦虑症的适当和优化的治疗。

发明内容

为了解决这个问题，本发明提供了一种用于治疗经前综合征和/或经前焦虑症的化合物和组合物，所述化合物为N-乙酰-牛磺酸镁(magnesium N-acetyl-taurinate)，所述组合物包含N-乙酰-牛磺酸镁。

在本发明的背景下，已确定根据本发明的化合物，即N-乙酰-牛磺酸镁，在用于治疗经前综合征和/或经前焦虑症上比其他的化合物更有效(减轻症状)，特别是比由当前发展水平已知的其他镁盐(如氧化镁)更有效。此外，根据本发明的组合物的成本是可接受的，并且对于治疗经前综合征和/或经前焦虑症是有效和安全的。

请注意，N-乙酰-牛磺酸镁(C₈H₁₆MgN₂O₈S₂)以其保护细胞-血管的特性而知名，例如对于防止动脉和静脉血栓形成的血小板聚集的保护作用以及对红细胞膜的稳定作用。此外，N-乙酰-牛磺酸镁已被证明通过作用于血管失调而防止青光眼，以及通过其恢复eNOS(内皮型一氧化氮合酶3)水平的抗炎作用而具有血管保护特性。研究还表明，N-乙酰-牛磺酸镁对于由离子型谷氨酸受体过度兴奋导致的神经毒性具有有益作用。事实上，N-乙酰-牛磺酸镁不仅对NMDA受体具有神经元内作用，而且对谷氨酸的另外两种离子型受体即AMPA和KA受体(两者均与突触传递的速度有关)也具有神经元内作用。人们已经观察到，这种化合物与谷氨酸以及红藻氨酸具有结构上的相似性。因此，N-乙酰-牛磺酸镁会以所有谷氨酸受体NMDAR、AMPAR和KAR为靶向，从而抑制这些受体下游的信号通路。

有利地，根据本发明，所述N-乙酰-牛磺酸镁为包含两个固有水分子的N-乙酰-牛磺酸镁二水合物。

在本发明的上下文中，术语“两个固有水分子”意指这两个水分子对于N-乙酰-牛磺酸镁二水合物是内在的，即它们是N-乙酰-牛磺酸镁二水合物的组成部分，不同于可被这种化合物吸收或吸附的结合水。

N-乙酰-牛磺酸镁二水合物(C₈H₂₀MgN₂O₁₀S₂)为牛磺酸的镁载体和镁类似物，其分子量为392.677g/mol，两个水分子(H₂O)是N-乙酰-牛磺酸镁二水合物分子所固有的。

具体而言，N-乙酰-牛磺酸镁二水合物为由Synapharm Industrial Synthesis公司以

商标生产和销售的产品。

与非二水合物的N-乙酰-牛磺酸镁一样，包含两个固有水分子的N-乙酰-牛磺酸镁二水合物具有不同的特性(例如硫酸盐化的氨基-β衍生物、磺酸(非羧酸)、N-乙酰化物)，不具有牛磺酸的两性性质(两性离子形式，即同一残基上存在正电荷和负电荷)，并使细胞内牛磺酸能性质得到优化。由于牛磺酸的氮上的电荷通过乙酰化而被去除，Mg⁺⁺阳离子的电子仅被两个牛磺酸的磺酸基保持螯合。这导致产生了乙酰胺(乙酰胺)衍生物，其具有比两性的牛磺酸更显著的亲脂性，有助于穿透神经元膜磷脂。乙酰胺(乙酰胺)衍生物使分子具有用于益智(如吡拉西坦)、抗惊厥和抗癫痫(如左乙拉西坦)作用的特性。

N-乙酰-牛磺酸镁二水合物的分子量为392.677g/mol，不同于非二水合物的N-乙酰-牛磺酸镁(C₈H₁₆MgN₂O₈S₂)的分子量356.656g/mol。这种并非二水化的形式主要记载于FR2384751文件中，其中N-乙酰-牛磺酸镁通过以下来获得：将氧化镁、牛磺酸、水和乙酸混合，然后进行两个连续的干燥步骤(一个在100℃的真空下，另一个在使用干燥溶剂的情况下)，从而获得晶体。

此外，已确定包含两个固有水分子的二水合物形式的N-乙酰-牛磺酸镁显示出随时间推移的稳定性，与非二水合物的N-乙酰-牛磺酸镁相比，即与无水N-乙酰-牛磺酸镁相比，其稳定性增加。换句话说，已证明与无水形式的N-乙酰-牛磺酸镁相比，二水合物形式的N-乙酰-牛磺酸镁随时间推移最好地保持其特性。

还确定了所述两个固有水分子通过在该两个固有水分子与存在于化合物N-乙酰-牛磺酸镁二水合物中的镁之间建立键而成为形成稳定配合物的原因。更具体地，镁通过非共价键的金属配体配位键类型而与N-乙酰-牛磺酸和水结合。

此外，如以上所指出地，根据本发明的化合物对人体是安全且有益的(超过其上述特性)。事实上，镁有助于维持体液和电解质的平衡、正常的蛋白质合成和能量代谢、适当的肌肉功能、减少疲劳和虚弱、维持良好的齿列和适当的骨骼结构，并有助于神经系统和心理功能的正常运作。

此外，N-乙酰-牛磺酸盐有助于镁和牛磺酸的细胞渗透，并且在维持细胞渗透性方面起作用。

优选地，所述化合物为可口服给药的形式，例如为片剂、丸剂、胶囊剂、药剂、可溶性粉剂、油性溶液剂、泡腾片剂或软胶囊剂的形式。

在根据本发明的特定形式中，所述化合物以每天2至3粒胶囊的速率给药。

根据本发明的化合物的其他实施方案在所附权利要求中指明。

具体实施方式

本发明还涉及一种用于治疗经前综合征和/或经前焦虑症的组合物。

有利地，在根据本发明的组合物中，所述N-乙酰-牛磺酸镁为包含两个固有水分子的N-乙酰-牛磺酸镁二水合物。

商标生产和销售的产品。

这种配合物的形成是特别有利的，因为后者确保了所述化合物的稳定性的增加：镁始终保持被固定(捕捉)于配合物上。

有利地，所述N-乙酰-牛磺酸镁或所述包含两个固有水分子的N-乙酰-牛磺酸镁二水合物相对于所述组合物的总重量以40重量％至60重量％存在。

在特别有利的形式中，根据本发明的组合物还包含相对于所述组合物的总重量为10重量％至15重量％的牛磺酸。

有利地，根据本发明的组合物还包含至少一种另外的镁化合物，所述另外的镁化合物选自氨基酸镁盐、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、乳酸镁、苹果酸镁、牛磺酸镁、甘氨酸镁、甘油磷酸镁、苏糖酸镁、吡酮酸镁以及它们的衍生物和混合物。

优选地，根据本发明，所述组合物还包含相对于所述组合物的总重量为8重量％至15重量％的镁。

此外，在一个特定的实施方案中，所述组合物还包含至少一种氨基酸，例如苏氨酸。

优选地，所述至少一种氨基酸为甘氨酸，相对于所述组合物的总重量以10重量％至15重量％存在。

有利地，所述至少一种氨基酸是苏氨酸，相对于所述组合物的总重量以10重量％至15重量％存在。

在特定形式中，根据本发明，所述组合物还包含至少一种维生素，所述维生素选自维生素B1、B2、B6以及它们的混合物。

有利地，根据本发明，所述至少一种维生素为维生素B1，相对于所述组合物的总重量以0.05重量％至0.1重量％存在。

优选地，所述至少一种维生素为维生素B2，相对于所述组合物的总重量以0.05重量％至0.1重量％存在。

在一个特别有利的实施方案中，根据本发明，所述至少一种维生素为维生素B6，相对于所述组合物的总重量以0.05重量％至0.15重量％存在。

有利地，所述组合物还包含至少一种药学上可接受的赋形剂，优选四种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自山嵛酸甘油酯、蔗糖硬脂酸酯、微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅、豌豆麦芽糊精以及它们的混合物。

在特定形式中，根据本发明的组合物为药物的形式。

优选地，根据本发明的组合物为食品补充剂的形式。

有利地，根据本发明的组合物为饮料的形式。

在根据本发明的一个特别有利的实施方案中，所述组合物为可口服给药的形式，例如为片剂、丸剂、胶囊剂、药剂、可溶性粉剂、油性溶液剂、泡腾片剂或软胶囊剂的形式。

此外，在一个特定的实施方案中，根据本发明的组合物以每天2至3粒胶囊的速率给药。

根据本发明的组合物的其他实施方案在所附权利要求中指明。

已结合具体的实施方案对本发明进行了描述，这些实施方案的意义完全是说明性的，而不应被认为是限制性的。通常，对于本领域技术人员显而易见的是，本发明不限于以上所说明和/或描述的实施例。

使用动词“包括”、“包含”、“由……组成”或任何其他变体以及它们的词形变化，不能排除除本文中所提及的要素之外的要素的存在。

使用不定冠词或定冠词来引入要素，并不排除多个这些要素的存在。

Claims

1.一种用于治疗经前综合征和/或经前焦虑症的化合物，所述化合物为N-乙酰-牛磺酸镁。

2.根据权利要求1所述的化合物，所述N-乙酰-牛磺酸镁为包含两个固有水分子的N-乙酰-牛磺酸镁二水合物。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物为可口服给药的形式，例如为片剂、丸剂、胶囊剂、药剂、可溶性粉剂、油性溶液剂、泡腾片剂或软胶囊剂的形式。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，所述化合物对于成人、青少年或儿童以每天1至2粒胶囊的速率给药。

5.一种用于治疗经前综合征和/或经前焦虑症的组合物，所述组合物包含N-乙酰-牛磺酸镁。

6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述N-乙酰-牛磺酸镁为包含两个固有水分子的N-乙酰-牛磺酸镁二水合物。

7.根据权利要求5或6所述的组合物，其中所述N-乙酰-牛磺酸镁或所述包含两个固有水分子的N-乙酰-牛磺酸镁二水合物相对于所述组合物的总重量以40重量％至60重量％存在。

8.根据权利要求5至7中任一项所述的组合物，所述组合物还包含相对于所述组合物的总重量为10重量％至15重量％的牛磺酸。

9.根据权利要求5至8中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种另外的镁化合物，所述另外的镁化合物选自氨基酸镁盐、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、乳酸镁、苹果酸镁、牛磺酸镁、甘氨酸镁、甘油磷酸镁、苏糖酸镁、吡酮酸镁以及它们的衍生物和混合物。

10.根据权利要求5至9中任一项所述的组合物，所述组合物还包含相对于所述组合物的总重量为8重量％至15重量％的镁。

11.根据权利要求5至10中任一项所述的组合物，还包含至少一种药学上可接受的赋形剂，优选四种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自山嵛酸甘油酯、蔗糖硬脂酸酯、微晶纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅、豌豆麦芽糊精以及它们的混合物。

12.根据权利要求5至11中任一项所述的组合物，所述组合物为药物或膳食补充剂或饮料的形式。

13.根据权利要求5至12中任一项所述的组合物，所述组合物为可口服给药的形式，例如为片剂、丸剂、胶囊剂、药剂、可溶性粉剂、油性溶液剂、泡腾片剂或软胶囊剂的形式。

14.根据权利要求5至13中任一项所述的组合物，所述组合物以每天2至3粒胶囊的速率给药。