CN111939133A - 一种酒石酸唑吡坦片及其制备方法 - Google Patents

一种酒石酸唑吡坦片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及了一种酒石酸唑吡坦片及其制备方法，该片剂的重量份组成为：酒石酸唑吡坦1份、微晶纤维素PH102 7份、甘露醇200SD 2～6份、崩解剂0.3～0.8份、润滑剂0.05～0.15份。制备方法为：酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102按等量递增三次混匀，得混合物，称取甘露醇200SD、交联羧甲纤维素钠加入上述混合物中混匀，再与硬脂酸镁混匀，直接压片。本发明的片剂质量稳定，有关物质可控，溶出度高，制备工艺简单，成本低，适用于工业化生产。

Description

一种酒石酸唑吡坦片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，尤其涉及了一种酒石酸唑吡坦片及其制备方法。
背景技术
酒石酸唑吡坦，化学名称为2-(4-甲基苯基)-N,N,6-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺酒石酸盐，在水和有机溶剂中几乎不溶，主要用于治疗失眠症。
酒石酸唑吡坦是新一代非苯二氮类镇静催眠药。本品通过选择性地与中枢神经系统的ω1-受体亚型的结合，产生药理作用。本品小剂量时，能缩短入睡时间，延长睡眠时间；在较大剂量时，对第二相睡眠、慢波睡眠(第三和第四相睡眠)时间和快动眼期(REM)睡眠时间延长的效果，以及REM睡眠时间缩短的作用。
酒石酸唑吡坦片于1988年在法国上市，之后于1993年获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，同年在欧洲其他国家上市。2000年，被日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，而在国内于2007年上市，相对较晚。关于酒石酸唑吡坦专利也有相关报道，具体如下：
中国专利CN105581991A公开了一种由酒石酸唑吡坦、稀释剂、升华剂、超级崩解剂、缓冲剂、粘合剂、润滑剂、润滑剂和甜味剂、着色剂组成酒石酸唑吡坦舌下片，制备时环境要求湿度≤40％，温度≤35℃，辅料需要经过烘干、粉碎和过筛的预处理，然后使用乙醇制粒，并且干燥过筛整粒，再加入润滑剂，混合压片，整个生产组方复杂，制备工艺繁琐。文献报道酒石酸唑吡坦是多晶型药物，其中储存条件对药物的晶型的稳定性有着较大的影响。
已公开的CN100548281A及CN101198327B中要求采用的缓冲盐能够使受治疗者唾液pH值达到8.5以上，所采用的碳酸钠和碳酸氢钠的比例在1:1～1:4之间，限度范围窄，另外实施例中使用的复合材料PharmburstB2成本高，且额外需要使用崩解剂交联羧甲基纤维素钠。
鉴于目前现有技术中制备酒石酸唑吡坦片剂的药用辅料和制剂技术，如何进一步提高酒石酸唑吡坦片剂的稳定性、安全性及溶出度是本领域亟需解决的技术问题。
发明内容
针对目前现有技术中酒石酸唑吡坦片剂的稳定性、安全性及溶出度有待提高的技术问题，本发明的第一个目的在于提供一种含有酒石酸唑吡坦的片剂，该片剂不仅溶出快，而且稳定性好。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量实验研究，最终获得如下技术方案：
一种酒石酸唑吡坦片剂，所述的片剂由酒石酸唑吡坦、微晶纤维素PH102、甘露醇200SD、崩解剂及润滑剂制备而成。
其中，各组成成分按重量份计算，具体重量份组成为：酒石酸唑吡坦1份、微晶纤维素PH102 7份、甘露醇200SD 2～6份、崩解剂0.3～0.8份、润滑剂0.05～0.15份。
优选地，如上所述的酒石酸唑吡坦片剂，所述的酒石酸唑吡坦与甘露醇200SD的重量份比为1:3～5；更优选为1:4。
优选地，如上所述的酒石酸唑吡坦片剂，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种；更优选为交联羧甲纤维素钠。
优选地，如上所述的酒石酸唑吡坦片剂，所述的酒石酸唑吡坦与崩解剂的重量份比为1:0.4～0.6；更优选为1:0.5。
优选地，如上所述的酒石酸唑吡坦片剂，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙中的一种，更优选为硬脂酸镁。
优选地，如上所述的酒石酸唑吡坦片剂，所述的酒石酸唑吡坦与润滑剂的重量份比为1:0.08～0.12；更优选为1:0.10。
本发明的第二个目的在于提供一种如上所述的酒石酸唑吡坦片剂的制备方法，包括如下步骤：
1)酒石酸唑吡坦粉碎过筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102按等量递增三次混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、崩解剂加入步骤2混合物中混匀，再与润滑剂混匀，压片。
优选地，如上述酒石酸唑吡坦的制备方法，包括如下步骤：
1)酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102按等量递增三次混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、交联羧甲纤维素钠加入步骤2混合物中混匀，再与硬脂酸镁混匀，直接压片。
与现有技术相比，本发明制备的酒石酸唑吡坦片剂，具有如下预料不到的技术效果：
通过试验筛选合适的辅料种类及用量，并采用直接压片方法，保证了活性成分酒石酸唑吡坦在制备和长期贮存过程中质量稳定；本发明制备的酒石酸唑吡坦片剂稳定性实验中有关物质在0.13％以下，含量在99.9％以上，溶出试验中30min的溶出度在99％以上，片剂质量稳定，有关物质可控，溶出度高；本发明的制备方法简便，工序少，设备运作成本低，省时节能，适用于放大化的工业生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的说明，实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1
1)组方
Figure BDA0002060762790000031
2)制备方法
1)酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102按等量递增三次混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、交联羧甲纤维素钠加入步骤2混合物中混匀，再与硬脂酸镁混匀，直接压片。
实施例2
1)组方
Figure BDA0002060762790000032
Figure BDA0002060762790000041
2)制备方法
1)酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102按等量递增三次混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、交联羧甲纤维素钠加入步骤2混合物中混匀，再与硬脂酸镁混匀，直接压片。
实施例3
1)组方
Figure BDA0002060762790000042
2)制备方法
1)酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102按等量递增三次混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、交联羧甲纤维素钠加入步骤2混合物中混匀，再与硬脂酸镁混匀，直接压片。
实施例4
1)组方
Figure BDA0002060762790000043
2)制备方法
1)酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102按等量递增三次混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、交联羧甲纤维素钠加入步骤2混合物中混匀，再与硬脂酸镁混匀，直接压片。
实施例5
1)组方
Figure BDA0002060762790000051
2)制备方法
1)酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102按等量递增三次混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、交联羧甲纤维素钠加入步骤2混合物中混匀，再与硬脂酸镁混匀，直接压片。
实施例6
1)组方
Figure BDA0002060762790000052
2)制备方法
1)酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102按等量递增三次混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、交联羧甲纤维素钠加入步骤2混合物中混匀，再与硬脂酸镁混匀，直接压片。
实施例7
1)组方
Figure BDA0002060762790000061
2)制备方法
1)酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102按等量递增三次混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、羧甲基淀粉钠加入步骤2混合物中混匀，再与硬脂酸锌混匀，直接压片。
实施例8
1)组方
Figure BDA0002060762790000062
2)制备方法
1)酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102按等量递增三次混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、交联聚维酮加入步骤2混合物中混匀，再与硬脂酸钙混匀，直接压片。
实施例9
1)组方
Figure BDA0002060762790000063
Figure BDA0002060762790000071
2)制备方法
1)酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102按等量递增三次混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、低取代羟丙基纤维素加入步骤2混合物中混匀，再与硬脂酸镁混匀，直接压片。
对比实施例1
1)组方
Figure BDA0002060762790000072
2)制备方法
1)酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、交联羧甲纤维素钠加入步骤2混合物中混匀，再与硬脂酸镁混匀，直接压片。
对比实施例2
1)组方
Figure BDA0002060762790000073
2)制备方法
1)酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与甘露醇200SD、交联羧甲纤维素钠混匀，再与硬脂酸镁混匀，直接压片。
对比实施例3
1)组方
Figure BDA0002060762790000081
2)制备方法
1)酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102按等量递增三次混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、交联羧甲纤维素钠加入步骤2混合物中混匀，再与硬脂酸镁混匀，直接压片。
对比实施例4
1)组方
Figure BDA0002060762790000082
2)制备方法
1)酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102按等量递增三次混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、交联羧甲纤维素钠加入步骤2混合物中混匀，再与硬脂酸镁混匀，直接压片。
对比实施例5
1)组方
Figure BDA0002060762790000091
2)制备方法
1)酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与十二烷基硫酸钠按等量递增三次混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、交联羧甲纤维素钠加入步骤2混合物中混匀，再与硬脂酸镁混匀，直接压片。
对比实施例6
1)组方
Figure BDA0002060762790000092
2)制备方法
将酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102、预胶化淀粉与交联羧甲纤维素钠均匀混合后，至于干法制粒机中造粒，然后再加入硬脂酸镁，混合均匀，直接压片。
验证实施例
1、含量、有关物质测定
对本发明实施例1-9和对比实施例1-6中制备的片剂及原研药，在40℃，75％RH的条件中存放6个月，分别于0月、3月、6月对保留样品的有关物质、含量进行测定，具体步骤如下：
含量检测方法：按照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)测定。
色谱条件及系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-甲醇-0.05mol/L磷酸溶液(用三乙胺调节pH值至5.5)(18：23：59)为流动相；检测波长为254nm。理论板数按酒石酸唑吡坦峰计算应不低于2000。酒石酸唑吡坦与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法取制备得到的酒石酸唑吡坦片或原研药，称定，研细，称取细粉适量(约相当于酒石酸唑吡坦25mg)，置50mL量瓶中，加流动相适量，振摇使酒石酸唑吡坦溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过；量取续滤液适量，用流动相定量稀释制成每1mL中约含酒石酸唑吡坦10μg的溶液，作为供试品溶液。量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取酒石酸唑吡坦对照品，称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中约含10μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
【检查】有关物质取本发明制备的片剂或原研药的细粉适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含酒石酸唑吡坦0.5mg的溶液，作为供试品溶液；量取适量，用流动相定量稀释制成每1mL中约含酒石酸唑吡坦2.5μg的溶液，作为对照溶液。照酒石酸唑吡坦有关物质项下方法测。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(0.5％)，供试品溶液色谱图中酒石酸峰与小于对照溶液主峰面积0.1倍的色谱峰忽略不计(0.05％)。稳定性试验中实施例1-9、对比实施例1-6与原研药的含量、有关物质对比结果见表1。
表1实施例、对比实施例与原研药的含量、总杂对比结果
Figure BDA0002060762790000101
Figure BDA0002060762790000111
质量标准：含量90.0％～110.0％；杂质总量≤0.5％
稳定性考察结果表明，实施例1-9制备的酒石酸唑吡坦片的有关物质、含量符合酒石酸唑吡坦片剂质量标准要求，与原研药一致；对比实施例1-6制备的片剂的含量、有关物质与原研药相差12.8％、0.662％，不符合《中国药典》2015版关于酒石酸唑吡坦片剂的质量标准要求。
2、溶出行为测定
采用如下方法测定实施例1-9、对比实施例1-6制备的片剂及原研药的溶出度。
取制备的片剂或原研药，照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以0.lmol/L盐酸溶液900mL(10mg规格)或500mL(5mg规格)为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液照含量均匀度项下的方法，自“照紫外-可见分光光度法(通则0401)”起，依法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定，结果见表2。
表2溶出度实验数据
Figure BDA0002060762790000121
本发明的最优实施例1的溶出度与原研药一致；而对比实施例1-6的溶出度较低，与实施例1-9及原研药相差近30％。

Claims (10)

1.一种酒石酸唑吡坦片剂，其特征在于，所述的片剂由酒石酸唑吡坦、微晶纤维素PH102、甘露醇200SD、崩解剂及润滑剂制备而成。
2.根据权利要求1所述的酒石酸唑吡坦片剂，其特征在于，以重量份计算，所述的片剂重量份组成为：酒石酸唑吡坦1份、微晶纤维素PH102 7份、甘露醇200SD2～6份、崩解剂0.3～0.8份、润滑剂0.05～0.15份。
3.根据权利要求2所述的酒石酸唑吡坦片剂，其特征在于，所述的酒石酸唑吡坦与甘露醇200SD的重量份比为1:3～5。
4.根据权利要求3所述的酒石酸唑吡坦片剂，其特征在于，所述的酒石酸唑吡坦与甘露醇200SD的重量份比为1:4。
5.根据权利要求1或2所述的酒石酸唑吡坦片剂，其特征在于，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；优选为交联羧甲纤维素钠。
6.根据权利要求5所述的酒石酸唑吡坦片剂，其特征在于，所述的酒石酸唑吡坦与崩解剂的重量份比为1:0.4～0.6。
7.根据权利要求1或2所述的酒石酸唑吡坦片剂，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。
8.根据权利要求7所述的酒石酸唑吡坦片剂，其特征在于，所述的酒石酸唑吡坦与润滑剂的重量份比为1:0.08～0.12。
9.一种酒石酸唑吡坦片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)酒石酸唑吡坦粉碎过筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102按等量递增三次混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、崩解剂加入步骤2混合物中混匀，再与润滑剂混匀，压片。
10.根据权利要求9所述的酒石酸唑吡坦片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)酒石酸唑吡坦粉碎过120目筛，
2)称取酒石酸唑吡坦与微晶纤维素PH102按等量递增三次混匀，得混合物，
3)称取甘露醇200SD、交联羧甲纤维素钠加入步骤2混合物中混匀，再与硬脂酸镁混匀，直接压片。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006046041A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 Orexo Ab New pharmaceutical formulations useful in the treatment of insomnia
CN103271888A (zh) * 2013-06-18 2013-09-04 上海奥科达生物医药科技有限公司 普瑞巴林口崩片和分散片及其制备方法

Patent Citations (2)

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