KR20220162332A - 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 서방성 조성물 - Google Patents

바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 서방성 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 서방성 조성물에 대한 것으로서, 구체적으로 본 발명은 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 서방출을 위해 서방화 기제와 서방성겔 유지를 위한 고분자를 조합하여 안정적인 서방화 특성을 나타낼 수 있는 약제학적 서방성 조성물에 관한 것이다.

Description

바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 서방성 조성물 {PHARMACEUTICAL SUSTAINED-RELEASE COMPOSITION CONTAINING VARENICLINE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF AS AN ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 서방성 조성물에 대한 것으로서, 구체적으로 본 발명은 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 서방출을 위해 서방화 기제와 서방성겔 유지를 위한 고분자를 조합하여 안정적인 서방화 특성을 나타낼 수 있는 약제학적 서방성 조성물에 관한 것이다.
바레니클린(varenicline)은 하기 화학식으로 표시되며 7,8,9,10-테트라하이드로-6,10-메타노-6H-피라지노(2,3-h)(3)벤자제핀으로 명명되는 되는 화합물로서, 바레니클린은 α4β2 니코틴 아세틸콜린 수용체(α4β2 nicotinic acetylcholine receptor)에 부분 작용제(partial agonist)로 작용하는 약물로서, 금연치료 보조제로 사용된다.
[화학식]
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구체적으로, 바레니클린은 α4β2 니코틴 아세틸콜린 수용체에 대한 니코틴의 결합을 차단하는 동시에 니코틴에 비해 현저히 낮은 정도의 수용체 활성도를 나타냄으로써, 니코틴에 의한 과도한 도파민(dopamine) 방출을 억제하고, 적은 양의 도파민을 방출시킴으로써 금연 중, 니코틴에 대한 갈망과 금단증상을 완화시킬 수 있는 금연치료 보조제이다.
현재 바레니클린은 챔픽스(Champix®)라는 제품명으로 시판되고 있으며, 알려진 부작용으로는 매스꺼움, 불면증, 식욕감소, 변비, 구토 등이 알려져 있다. 특히, 매스꺼움은 대부분 일시적으로 나타나는 증상이나, 일부 환자의 경우 매스꺼움이 계속되어 지속적인 약의 투여가 어려운 문제가 있다. 이와 같은 부작용은 투여량에 의존적으로 증가하는 것이 임상시험에 의해서도 나타났으며, 이를 해결하기 위해 정해진 투여량으로 약을 복용한다. 예를 들어, 바레니클린은 3일 동안 바레니클린으로서 0.5 ㎎을 1일 1회 복용한 뒤, 4일부터 7일까지 0.5 ㎎을 1일 2회 복용한다. 이후, 12주까지 바레니클린으로서 1.0 ㎎을 1일 2회 복용하여 유효혈중농도를 유지시키고 금단증상을 완화시키는데, 이와 같은 복잡한 투여방법은 복약 순응도가 현저히 떨어지는 문제가 있다.
일반적으로 약물의 지연 방출을 위한 서방형 제제는 서방화 기제를 통해 약리활성 물질의 방출을 지연시키도록 조절하는 방법을 사용하여 제조된다. 이때, 서방형 기제로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 알긴산 나트륨 등이 사용된다. 그러나, 바레니클린의 경우 용해도가 높고, 제제 내에 저함량으로 포함되기 때문에 다른 약물 대비 서방화 하는 것이 어렵다는 문제가 있다.
따라서, 바레니클린의 지속적인 방출을 통해 투여 후 체내에서 장시간 동안 혈중 유효농도를 유지할 수 있는 바레니클린을 함유하는 약제학적 서방성 조성물의 개발이 요구되고 있다.
국제공개특허 제2018/154395호
본 발명은 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 서방화 기제와 서방성 겔 유지를 위한 고분자를 이용하여 인공위액(pH 1.2) 조건 하에서 서방성 겔의 형태를 유지하고, 인공위액(pH 1.2), 인공장액(pH 6.8) 조건 모두에서 안정적이고 충분한 서방성 방출양상을 나타낼 수 있는 서방성 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 서방화 기제; 및 서방성 겔 유지를 위한 고분자를 포함하는 약제학적 서방성 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 서방성 조성물은 서방화 기제와 서방성겔 유지를 위한 고분자의 조합을 통해 단일 서방화제 사용에 비해 인공위액(pH 1.2)에서 겔의 형태를 유지하여 안정적인 약물 방출을 나타낼 수 있고, 인공위액(pH 1.2), 인공장액(pH 6.8) 조건 모두에서 안정적이고 충분한 서방성 방출양상을 갖도록 할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 서방성 조성물을 통해 1일 1회 투여용 서방정 개발을 통한 복약순응도 상승으로 치료효과의 증대를 기대할 수 있다.
도 1은 다양한 서방화 기제를 사용하여 정제를 제조한 후, 대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 (37℃, pH 6.8, 인공장액, 900 mL, 50 rpm)을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 점도가 상이한 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 사용하여 정제를 제조한 후, 대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 (37℃, pH 6.8, 인공장액, 900 mL, 50 rpm)을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 점도가 상이한 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 사용하여 정제를 제조한 후, 대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 (37℃, pH 1.2, 인공위액, 900 mL, 50 rpm)을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(NaCMC 7H4XF)을 사용하여 제조된 정제의 서방성 겔 형태를 확인한 것이다.
도 5는 서방화 기제와 서방성 겔 유지를 위한 고분자를 조합하여 정제를 제조한 후, 대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 (37℃, pH 1.2, 인공위액, 900 mL, 50 rpm) 을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 서방화 기제와 서방성 겔 유지를 위한 고분자를 조합하여 정제를 제조한 후, 대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 (37℃, pH 6.8, 인공장액, 900 mL, 50 rpm)을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 서방화 기제와 서방성 겔 유지를 위한 고분자를 조합하여 정제를 제조한 후, 대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 (37℃, pH 1.2, 인공위액, 900 mL, 50 rpm)을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 서방화 기제와 서방성 겔 유지를 위한 고분자를 조합하여 정제를 제조한 후, 대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 (37℃, pH 6.8, 인공장액, 900 mL, 50 rpm)을 수행한 결과를 나타낸 것이다.
이하 본 명세서에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 「포함하는」과 같은 표현은, 해당 표현이 포함되는 문구 또는 문장에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 다른 실시예를 포함할 가능성을 내포하는 개방형 용어(open-ended terms)로 이해되어야 한다.
본 발명의 발명자들은, 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 서방성 조성물의 설계시, 제제 내에 약물이 저함량으로 포함되며, 약물의 머무름 시간이 가장 긴 위장관 하부에서 용해도가 매우 높은데,서방화 기제를 다량 사용하거나, 고점도의 서방화 기제를 사용하는 등의 일반적인 서방화 기술 적용만으로는바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 초기에 과량 방출되거나 약물 방출이 일정하게 지속되지 않는 등 약물 방출 속도 조절이 어려운 문제를 인식하였다.
본 발명의 발명자는 상기와 같은 문제를 해결하기 위해 서방화 기제와 서방성겔 유지를 위한 고분자의 조합을 통해 단일 서방화제 사용에 비해 인공위액(pH 1.2)에서 겔의 형태를 유지하여 안정적인 약물 방출을 나타낼 수 있고, 인공위액(pH 1.2), 인공장액(pH 6.8) 조건 모두에서 안정적이고 충분한 서방성 방출양상을 갖도록 할 수 있음을 확인하였다.
약제학적 서방성 조성물
본 발명은 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 서방화 기제; 및 서방성 겔 유지를 위한 고분자를 포함하는 약제학적 서방성 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 「바레니클린」이란, α4β2 니코틴 아세틸콜린 수용체(α4β2 nicotinic acetylcholine receptor)에 부분 작용제(partial agonist)로 작용하는 약물로서, 금연치료 보조제로 사용되는 유효성분을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「약제학적으로 허용되는 염」이란, 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 주석산(타르타르산), 아세트산, 트리플루로초산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 베실산 등을 들 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「약제학적 서방성 조성물」이란, 동일한 경로에 의해 투여되는 통상적으로 방출하는 약제학적 조성물보다 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 보다 느린 방출을 보이는 약제학적 조성물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「서방화 기제」란, 초기에 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 방출을 지연시키고, 이후 오랜 시간 동안 지속적으로 방출시키기 위해 사용되는 물질을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 서방화 기제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 다양한 서방화 기제 중에서도 특히 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 이용하였을 때 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 충분한 서방화를 나타낼 수 있어, 이하 상술할 서방성 겔 유지를 위한 고분자와 함께 사용함으로써 인공위액(pH 1.2)에서 겔의 형태를 유지하여 안정적인 약물 방출을 나타낼 수 있고, 인공위액(pH 1.2), 인공장액(pH 6.8) 조건 모두에서 안정적이고 충분한 서방성 방출양상을 갖도록 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「점도」란, 유체의 점성의 정도를 나타내는 것으로, 구체적으로 언급하지 않는 한 실온에서 측정된 점도를 나타내며, 예를 들어, 25℃에서 12rpm으로 60초간 스핀들(spindle) 3이 장착된 브룩필드(Brookfield) LVF 점도계를 이용하여 시료의 점도를 측정한 것을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 서방화 기제는 1% 수용액에서의 점도가 2,500 cps 이상이거나, 2% 수용액에서의 점도가 400 cps 이상인 카르복시메틸셀룰로오스나트륨일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 서방화 기제는 1% 수용액에서의 점도가 2,500 ~ 4,500 cps이거나, 2% 수용액에서의 점도가 400 ~ 1,000 cps일 수 있고, 바람직하게는 1% 수용액에서의 점도가 2,500 ~ 4,500 cps 이거나, 2% 수용액에서의 점도가 400 ~ 600 cps인 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「서방성 겔 유지를 위한 고분자」란, 서방화 기제에 부가하여 서방성 겔 형태를 유지할 수 있는 고분자를 의미하며, 본 발명에 있어서, 상기 서방성 겔 유지를 위한 고분자는 히드록시에틸셀룰로오스(Hydroxyethylcellulose; HEC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose; HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose; HPC), 폴리에틸렌옥사이드(Polyethyleneoxide; PEO) 및 카보머(Carbomer)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 유효성분인 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 경우, 약물의 머무름 시간이 가장 긴 위장관 하부에서 용해도가 매우 높은데, 아무리 일반적인 서방화 기제를 다량 사용하는 경우라도 인공위액(pH 1.2) 용출액 조건에서 서방성 겔이 녹아내리거나 쪼개져서 갈라지는 등 서방성 겔을 유지할 수 없어 약물 방출이 지속되기 어려운 단점이 있었다.
이에 본 발명자들은 상기 결과를 예의 분석한 결과, 서방화 기제에 서방성 겔 유지를 위한 고분자를 조합하여 사용함으로써 인공위액(pH 1.2)에서 겔의 형태를 유지하여 안정적인 약물 방출을 나타낼 수 있고, 인공위액(pH 1.2), 인공장액(pH 6.8) 조건 모두에서 안정적이고 충분한 서방성 방출양상을 갖도록 할 수 있음을 발명한 것이다.
구체적으로, 상기 서방성 겔 유지를 위한 고분자는, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드 및 카보머 중 어느 하나를 단독으로 사용하거나, 또는 2종 이상의 상기 서방성 겔 유지를 위한 고분자가 조합될 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 2종 이상의 상기 서방성 겔 유지를 위한 고분자가 조합될 경우,
(1) 히드록시에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 조합, 히드록시에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스의 조합, 히드록시에틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌옥사이드의 조합, 히드록시에틸셀룰로오스 및 카보머의 조합이거나,
(2) 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스의 조합, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌옥사이드의 조합, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카보머의 조합, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리에틸렌옥사이드의 조합, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 카보머의 조합, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드 및 카보머의 조합이거나,
(3) 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리에틸렌옥사이드의 조합, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 카보머의 조합, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드 및 카보머의 조합이거나,
(4) 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드 및 카보머의 조합일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기와 같이 서방성 겔 유지를 위한 고분자를 단독 또는 2 이상의 것과 조합하여 사용함으로써 인공위액(pH 1.2)에서 서방성 겔의 형태를 유지하여 안정적인 약물 방출을 나타낼 수 있고, 인공위액(pH 1.2), 인공장액(pH 6.8) 조건 모두에서 안정적이고 충분한 서방성 방출양상을 갖도록 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 서방성 겔 유지를 위한 고분자는 2% 수용액에서의 점도가 2,000 cps이상이거나 1% 수용액에서의 점도가 1,500 cps이상이거나, 0.5% 수용액에서의 점도가 4,000 cps이상 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 서방성 겔 유지를 위한 고분자는 2% 수용액에서의 점도가 2,000 내지 4,000 cps, 13,500 내지 25,200 cps 또는 150,000 내지 280,000 cps일 수 있고, 1% 수용액에서의 점도가 1,500 내지 3,000 cps, 3,500 내지 5,500 cps, 5,500 내지 7,500 cps 또는 7,500 내지 10,000 cps 일 수 있으며, 0.5% 수용액에서의 점도가 4,000 내지 11,000 cps 또는 29,400 내지 39,400 cps 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 서방화 기제로 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을, 보다 구체적으로 1% 수용액에서의 점도가 2,500 내지 4,500 cps 이거나, 2% 수용액에서의 점도가 400 내지 600 인 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을, 상기 서방성 겔 유지를 위한 고분자와, 보다 구체적으로 2% 수용액에서의 점도가 2,000 내지 4,000 cps, 13,500 내지 25,200 cps 또는 150,000 내지 280,000 cps이거나, 1% 수용액에서의 점도가 1,500 내지 3,000 cps, 3,500 내지 5,500 cps, 5,500 내지 7,500 cps 또는 7,500 내지 10,000 cps 이거나, 0.5% 수용액에서의 점도가 4,000 내지 11,000 cps 또는 29,400 내지 39,400 cps 인 서방성 겔 유지를 위한 고분자와 조합하여 사용할 경우, 인공위액(pH 1.2) 조건에서 서방성 겔의 형태를 유지하고, 2시간에 70% 이하의 용출률을 나타내며, 인공장액(pH 6.8) 조건에서 6시간에 80% 이하의 용출률을 나타내어 안정적이고 충분한 서방출 양상을 나타낼 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 서방화 기제와 서방성 겔 유지를 위한 고분자는 전체 약제학적 서방성 조성물의 중량을 기준으로 25.5 내지 75 중량%의 함량을 포함할 수 있고, 구체적으로 26 내지 70 중량%를 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 서방화 기제와 서방성 겔 유지를 위한 고분자는 전체 약제학적 서방성 조성물의 중량을 기준으로 25.5 중량% 미만의 함량을 포함하거나, 75 중량%를 초과할 경우 약물들이 약물 흡수부위 내에 미처 다 방출되지 못할 수 있으며(불완전 용출), 타정 등 공정 상의 문제(경도/마손도 등)가 있다.
본 발명에 있어서, 상기 서방화 기제와 서방성 겔 유지를 위한 고분자는 1:0.07 내지 1:15 의 중량비로 조합되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 약 1:0.1 내지 1:10 일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 서방화 기제와 서방성 겔 유지를 위한 고분자의 중량비에서, 서방화 기제의 비율이 낮을 경우, 인공장액(pH 6.8)에서의 서방화 정도가 줄어들어 약물의 방출이 빨라질 수 있고, 서방화 기제의 비율이 높을 경우, 인공위액(pH 1.2)에서의 서방성 겔의 강도가 떨어질 수 있는 문제가 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 서방성 조성물은 하기 인공위액(pH 1.2) 및 인공장액(pH 6.8)에서의 용출률(A 및 B)을 모두 만족하는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
(A) 대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 시(37℃, pH 1.2, 인공위액, 900 mL, 50 rpm) 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 2시간에 70% 이하의 용출률.
(B) 대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 시(37℃, pH 6.8, 인공장액, 900 mL, 50 rpm) 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 6시간에 80% 이하의 용출률.
구체적으로, 본 발명에 따른 약제학적 서방성 조성물은 서방화 기제와 서방성겔 유지를 위한 고분자를 조합하여 사용하기 때문에 단일 서방화제 사용에 비해 인공위액(pH 1.2), 인공장액(pH 6.8) 조건 모두에서 안정적이고 충분한 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 서방성 방출양상을 나타낼 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 서방성 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「약제학적으로 허용 가능한」이란, 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않고 이 분야의 통상의 지식을 가진 자가 의약 조성물 제조 시 통상적으로 사용하는 것을 의미할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 담체, 부형제, 희석제, 증량제, 항산화제, 완충액, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 현탁제, 계면활성제 및 방부제 등 일 수 있다. 예를 들면, 상기 첨가제는 락토즈, 덱스트로즈, 규산칼슘, 옥수수전분, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤란틴, 광물유, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 그러나 본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 첨가제는 상기 열거된 물질들로 한정되는 것은 아니며, 이들은 단지 예시에 불과하며, 바람직하게는 만니톨, 무수인산수소칼슘, 미결정셀룰로오스 일 수 있다.
본 발명의 약제학적 서방성 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있으며, 경구 투여 제제 또는 비경구 투여 제제로 제조될 수 있고, 바람직하게는 경구 투여 제제일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 경구 투여를 위한 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 고형 제제이거나 또는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등의 액상 제제일 수 있으며, 바람직하게는 고형 제제일 수 있으며, 보다 바람직하게는 정제일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 서방성 조성물은 과립, 캡슐 또는 정제의 제형이다.
상기 정제는 코팅층이 존재하지 않는 정제, 또는 코팅층이 존재하는 정제일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 과립, 캡슐 또는 정제는 통상의 제조 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 서방성 조성물은 제형으로서의 가공성 등 제제학적으로 요구되는 물리화학적 성질이 우수하다. 따라서, 정제 또는 캡슐과 같은 형태로 제형화 시, 약리 효과가 균일한 정제 또는 캡슐을 생산할 수 있으며, 제형화 공정 동안 약리 효과가 저하되는 문제가 발생하지 않는다. 따라서, 약효가 우수하면서 균일한 약리 효과를 가지는 제제를 경제적으로 생산할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 서방성 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 서방성 조성물은 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 체질 특이성, 제제의 성질, 질환의 중증 등에 따라 그 범위가 다양할 수 있다.
본 발명의 약제학적 서방성 조성물은 경구 투여 될 때 1일 1회 투여되는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 0.5 내지 5 mg의 양으로 포함될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 기술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되지 않는다. 본 명세서의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예
실시예 1 : 최적의 서방화 기제 도출
바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 경우 용해도가 높고, 제제 내에 저함량으로 포함되기 때문에 다른 약물 대비 서방화 하는 것이 어렵다는 점을 고려하여, 다양한 서방화 기제를 사용하여 최적의 서방화를 나타낼 수 있는 서방화 기제를 도출하였다.
구체적으로, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 다양한 서방화 기제를 각각 포함하도록 하여 정제를 제조한 후, 대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 (37℃, pH 6.8, 인공장액, 900 mL, 50 rpm)을 수행하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
배합목적 원료명
(등급)		 기준량 (mg(중량%))
1 2 3 4 5 6
원료
의약품		 바레니클린 주석산염 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)
서방화
기제		 HPMC K100M 60
(30)		 - - - - -
PEO
Coagulant		 - 60
(30)		 - - - -
HPC HXF
 - - 60
(30)		 - - -
NaCMC 7H4XF - - - 60(30) - -
HEC
250 M		 - - - - 60
(30)		 -
HPMC
K200M		 - - - - - 60
(30)
희석제 만니톨
(Pearlitol 200SD)		 134.6
(67.3)		 134.6
(67.3)		 134.6
(67.3)		 134.6
(67.3)		 134.6
(67.3)		 134.6
(67.3)
활택제 스테아린산 마그네슘 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)
합계 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)
상기 표 1에 기재된 서방화 기제의 구체적인 정보는 하기와 같다.
HPMC K100M: 히드록시프로필메틸셀룰로오스(K100M, 2% 수용액에서의 점도가 75,000 ~ 140,000 cps임)
PEO Coagulant : 폴리에틸렌옥사이드(1% 수용액에서의 점도가 5,500 ~ 7,500 cps임)
HPC HXF : 히드록시프로필셀룰로오스(HXF, 1% 수용액에서의 점도가 1,500 ~ 3,000 cps임)
NaCMC 7H4XF : 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (7H4XF, 1% 수용액에서의 점도가 2,500 ~ 4,500 cps임)
HEC 250 M : 히드록시에틸셀룰로오스(250 M, 2% 수용액에서의 점도가 4,500 ~ 6,500 cps임)
HPMC K200M : 히드록시프로필메틸셀룰로오스(K200M, 2% 수용액에서의 점도가 150,000 ~ 280,000 cps임)
도 1에 나타낸 바와 같이, 6종의 서방화 기제 중에서 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (NaCMC)을 사용하였을 때 바레니클린에 대한 충분한 서방출 양상을 나타냄을 확인하였다.
실시예 2 : 카르복시메틸셀룰로오스나트륨의 점도가 서방성에 미치는 영향
실시예 1에 따라 최적의 서방화 기제로 도출한 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(NaCMC)이 바레니클린에 대한 충분한 서방화를 나타냄을 확인하였으며, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(NaCMC)의 점도에 따른 서방화 정도/용출률에 차이가 있는지 여부를 확인하였다.
구체적으로, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 점도가 상이한 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 각각 포함하도록 하여 정제를 제조한 후, 대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 (37℃, pH 6.8, 인공장액, 900 mL, 50 rpm)을 수행하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
배합목적 원료명
(등급)		 기준량 (mg(중량%))
1 2 3
원료의약품 바레니클린 주석산염 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)
서방화 기제 NaCMC 7LF 120
(60)		 - -
NaCMC 7MF - 120
(60)		 -
NaCMC 7H4XF - - 120
(60)
희석제 만니톨
(Pearlitol 200SD)		 74.6 (37.3) 74.6 (37.3) 74.6
(37.3)
활택제 스테아린산 마그네슘 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)
합계 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)
상기 표 2에 기재된 서방화 기제의 구체적인 정보는 하기와 같다.
NaCMC 7LF : 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (7LF, 5% 수용액에서의 점도가 25 ~ 50 cps임)
NaCMC 7MF : 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (7MF, 2% 수용액에서의 점도가 400 ~ 600 cps임)
NaCMC 7H4XF : 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (7H4XF, 1% 수용액에서의 점도가 2,500 ~ 4,500 cps임)
도 2에 나타낸 바와 같이, NaCMC 7MF 및 NaCMC 7H4XF를 사용하였을 때 바레니클린에 대한 충분한 서방출 양상을 나타냄을 확인하였다.
실시예 3 : 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 서방성 겔 유지를 위한 고분자의 조합에 대한 필요성
카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 서방화 기제로 하여 단독으로 사용 시 인공위액(pH 1.2) 조건 하에서 서방성 겔의 형태를 유지할 수 있는지 여부를 확인하였다.
구체적으로, 상기 표 2에 따른 조건으로 제조된 정제를 대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 (37℃, pH 1.2, 인공위액, 900 mL, 50 rpm)을 수행하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 1에서 다양한 서방화 기제 중에서도 인공장액(pH 6.8) 용출액 조건에서 가장 서방성이 좋다고 평가된 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 사용한 경우에도 인공위액(pH 1.2) 용출액 조건에서는 3시간에 약 80% 용출률을 나타내어 바레니클린의 서방출이 어려운 단점이 있음을 확인하였다.
또한, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 중 1% 수용액에서의 점도가 2,500 ~ 4,500 cps인 NaCMC 7H4XF를 단독 사용한 검체로 확인한 바, 서방성 겔 형태를 유지하지 못하고 쪼개져 있었다 (도 4 참조).
이를 통해, 서방화 기제로 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 단독으로 사용할 경우 바레니클린에 대한 서방화가 용이하지 않음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 발명자들은 카르복시메틸셀룰로오스나트륨에 서방성 겔 유지를 위한 고분자를 조합함으로써 상기 문제를 해결하고자 하였다.
구체적으로, 하기 표 3 및 표 4에 나타낸 바와 같이 서방화 기제인 카르복시메틸셀룰로오스나트륨의 일례로서 NaCMC 7H4XF와 다양한 서방성 겔 유지를 위한 고분자를 조합하여 정제를 제조한 후, 대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 (37℃, pH 1.2, 인공위액, 900 mL, 50 rpm) 및 대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 (37℃, pH 6.8, 인공장액, 900 mL, 50 rpm)을 수행하였고, 그 결과를 각각 도 5 및 도 6에 나타내었다.
배합목적 원료명
(등급)		 기준량 (mg( 중량%))
1 2 3 4 5 6 7
원료의약품 바레니클린
주석산염		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)
서방화 기제 카르복시메틸
셀룰로오스나트륨
(7H4XF)		 120
(60)		 60
(30)		 60
(30)		 60
(30)		 60
(30)		 60
(30)		 60
(30)
서방성 겔을 유지하기 위한 고분자 HPMC
(K200M)		 - 60
(30)		 - - - - -
HPMC
(K15M)		 - - 60
(30)		 - - - -
HEC
(250L)		 - - - 60
(30)		 - - -
HEC
(250H)		 - - - - 60
(30)		 - -
Carbomer
(71G)		 - - - - 60
(30)		 -
Na Alg
(I-3)		 - - - - - - 60
(30)
HPMC-AS
(AS-MF)		 - - - - - -
HPC
(HXF)		 - - - - - - -
PEO
(Coagulant)		 - - - - - - -
PEO
(N60K)		 - - - - - - -
HPMC
(K1500)		 - - - - - - -
PEO
(303)		 - - - - - - -
Carbomer
(974)		 - - - - - - -
희석제 만니톨
(Pearlitol 200SD)		 74.6
(37.3)		 74.6
(37.3)		 74.6
(37.3)		 74.6
(37.3)		 74.6
(37.3)		 74.6
(37.3)		 74.6
(37.3)
활택제 스테아린산
마그네슘		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)
합계 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)
배합목적 원료명
(등급)		 기준량 (mg(중량 %))
8 9 10 11 12 13 14
원료의약품 바레니클린
주석산염		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)
서방화 기제 카르복시메틸
셀룰로오스나트륨
(7H4XF)		 60
(30)		 60
(30)		 60
(30)		 60
(30)		 60
(30)		 60
(30)		 60
(30)
서방성 겔을 유지하기
위한 고분자		 HPMC
(K200M)		 - - - - - - -
HPMC
(K15M)		 - - - - - - -
HEC
(250L)		 - - - - - - -
HEC
(250H)		 - - - - - - -
Carbomer
(71G)		 - - - - - -
Sodium alginate
(I-3)		 - - - - - - -
HPMC-AS
(AS-MF)		 60
(30)		 - - - - -
HPC
(HXF)		 - 60
(30)		 - - - - -
PEO
(Coagulant)		 - - 60
(30)		 - - - -
PEO
(N60K)		 - - - 60
(30)		 - - -
HPMC
(K1500)		 - - - - 60
(30)		 - -
PEO
(303)		 - - - - - 60
(30)		 -
Carbomer
(974)		 - - - - - - 60
(30)
희석제 만니톨
(Pearlitol 200SD)		 74.6
(37.3)		 74.6
(37.3)		 74.6
(37.3)		 74.6
(37.3)		 74.6
(37.3)		 74.6
(37.3)		 74.6
(37.3)
활택제 스테아린산
마그네슘		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)
합계 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)
상기 표 3 및 표 4에 기재된 서방성 겔을 유지하기 위한 고분자의 구체적인 정보는 하기와 같다.
HPMC (K200M) : 히드록시프로필메틸셀룰로오스(2% 수용액에서의 점도가 150,000 ~ 280,000 cps임)
HPMC (K15M) : 히드록시프로필메틸셀룰로오스(2% 수용액에서의 점도가 13,500 ~ 25,200 cps임)
HEC (250L) : 히드록시에틸셀룰로오스 (5% 수용액에서의 점도가 75 ~ 150 cps임)
HEC (250H) : 히드록시에틸셀룰로오스 (1% 수용액에서의 점도가 3,500 ~ 5,500 cps임)
Carbomer (71G) : (0.5% 수용액에서의 점도가 4,000 ~ 11,000 cps임)
Na Alg (I-3) : 알지네이트나트륨 (2% 수용액에서의 점도가 300 ~ 400 cps임)
HPMC-AS (AS-MF) : 히드록시프로필메틸셀룰로오스-아세테이트 석시네이트 (2% 수용액에서의 점도가 2.4 ~ 3.6 cps임)
HPC (HXF) : 히드록시프로필셀룰로오스(1% 수용액에서의 점도가 1,500 ~ 3,000 cps임)
PEO (Coagulant) : 폴리에틸렌옥사이드 (1% 수용액에서의 점도가 5,500 ~ 7,500 cps임)
PEO (N60K) : 폴리에틸렌옥사이드 (2% 수용액에서의 점도가 2,000 ~ 4,000 cps임)
HPMC (K1500) : 히드록시프로필메틸셀룰로오스(2% 수용액에서의 점도가 1,125 ~ 2,100 cps임)
PEO (303) : 폴리에틸렌옥사이드 (1% 수용액에서의 점도가 7,500 ~ 10,000 cps임)
Carbomer (974) : 카보머 (0.5% 수용액에서의 점도가 29,400 ~ 39,400 cps임)
하기 표 5에 나타낸 바와 같이, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(NaCMC 7H4XF)과 히드록시에틸셀룰로오스(HEC 250L)의 조합 (No. 4), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(NaCMC 7H4XF)과 알지네이트나트륨(Na Alg, I-3)의 조합 (No. 7) 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(NaCMC 7H4XF)과 히드록시프로필메틸셀룰로오스-아세테이트 석시네이트(HPMC-AS AS-MF)의 조합(No. 8)인 경우, 인공위액(pH 1.2) 용출액 조건에서 2시간 시점에 서방성 겔을 유지하지 못함을 확인하였다.
또한, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(NaCMC 7H4XF)과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC K1500)의 조합(No. 12)인 경우, 인공장액(pH 6.8) 용출액 조건에서 6시간 시점에 80%를 초과하는 용출률을 나타내어, 바람직한 서방출패턴을 나타내지 않음을 확인하였다.
즉, 서방화 기제인 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 조합 가능한 서방성 겔 유지를 위한 고분자의 종류를 확인할 수 있었고, 이는 "히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC K200M), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC K15M), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC 250H), 카보머(Carbomer 71G), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC HXF), 폴리에틸렌옥사이드(PEO Coagulant), 폴리에틸렌옥사이드(PEO N60K), 폴리에틸렌옥사이드(PEO 303) 및 카보머(Carbomer 974)" 고분자였으며, 이들 조합은 인공위액(pH 1.2) 조건 하에서 서방성 겔의 형태를 유지하고, 인공위액(pH 1.2) 조건에서 2시간 동안 70% 이하의 용출률을 나타내면서, 인공장액(pH 6.8) 조건에서 6시간 동안 80% 이하의 용출률을 나타내어 바람직한 서방출 패턴을 보유함을 확인하였다.
서방성 첨가제,
점도순		 pH 1.2액
2시간 겔 유지		 pH 1.2액
2시간 용출률		 pH 6.8액
6시간 용출률
HEC 250L
(5% 수용액에서의 점도가 75 ~ 150 cps임)		 X 62.2 53.0
HPMC-AS
(2% 수용액에서의 점도가 2.4 ~ 3.6 cps임)		 X 102.9 53.0
Na Alg
(2% 수용액에서의 점도가 300 ~ 400 cps임)		 X 61.0 59.8
HPMC K1500
(2% 수용액에서의 점도가 1,125 ~ 2,100 cps임)		 O 52.0 81.1
HPC HXF
(1% 수용액에서의 점도가 1,500 ~ 3,000 cps임)		 O 43.8 51.5
PEO N60K
(2% 수용액에서의 점도가 2,000 ~ 4,000 cps임)		 O 52.1 61.6
HEC 250H
(1% 수용액에서의 점도가 3,500 ~ 5,500 cps임)		 O 47.0 57.7
PEO Coagulant
(1% 수용액에서의 점도가 5,500 ~ 7,500 cps임)		 O 39.7 48.9
PEO 303
(1% 수용액에서의 점도가 7,500 ~ 10,000 cps임)		 O 48.6 53.0
HPMC K15M
(2% 수용액에서의 점도가 13,500 ~ 25,200 cps임)		 O 48.3 62.6
HPMC K200M
(2% 수용액에서의 점도가 150,000 ~ 280,000 cps임)		 O 45.7 55.8
Carbomer 974
(0.5% 수용액에서의 점도가 29,400 ~ 39,400 cps임)		 O 44.6 35.2
Carbomer 71G
(0.5% 수용액에서의 점도가 4,000 ~ 11,000 cps임)		 O 33.8 31.2
실시예 4 : 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 서방성 겔 유지를 위한 고분자의 함량 확인
서방화 기제로 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(NaCMC 7H4XF)과, 서방성 겔 유지를 위한 고분자로 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC K200M) 및 폴리에틸렌옥사이드(PEO Coagulant)를 각각 조합하였을 때의 서방화 기제와 서방성 겔 유지를 위한 고분자의 총 함량에 대한 최적 범위를 도출하였다.
구체적으로, 하기 표 6에 나타낸 바와 같이 정제를 제조한 후, 대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 (37℃, pH 1.2, 인공위액, 900 mL, 50 rpm) 및 대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 (37℃, pH 6.8, 인공장액, 900 mL, 50 rpm)을 수행하였고, 그 결과를 각각 도 7 및 도 8에 나타내었다.
배합목적 원료명
(등급)		 기준량 (mg(%))
1 2 3 4 5
원료의약품 바레니클린 주석산염 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)		 3.4
(1.7)
서방화 기제 카르복시메틸
셀룰로오스나트륨
(7H4XF)		 60
(30)		 25
(12.5)		 30
(15)		 70
(35)		 30
(15)
서방성 겔을 유지하기 위한 고분자 HPMC
(K200M)		 - 25
(12.5)		 30
(15)		 70
(35)		 -
PEO
(Coagulant)		 - - - - 30
(15)
희석제 만니톨
(Pearlitol 200SD)		 134.6
(67.3)		 144.6
(72.3)		 134.6
(67.3)		 54.6
(27.3)		 134.6
(67.3)
활택제 스테아린산 마그네슘 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)		 2.0
(1.0)
합계 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)		 200
(100)
도 7 및 도 8과 같이, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(NaCMC 7H4XF)과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC K200M)를 전체 정제의 중량을 기준으로 25중량%의 함량을 포함하는 경우 인공위액(pH 1.2) 조건 하에서 2시간 용출률이 70%를 초과하기 때문에 바레니클린에 대한 서방화가 용이하지 않음을 확인하였다.
그러나, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(NaCMC 7H4XF)과 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC K200M)을 전체 정제의 중량을 기준으로 30중량%, 70중량%의 함량으로 각각 포함할 경우 인공위액(pH 1.2) 조건 하에서 서방성 겔의 형태를 유지하고, 인공위액(pH 1.2) 조건에서 2시간 동안 70% 이하의 용출률을 나타내면서, 인공장액(pH 6.8) 조건에서 6시간 동안 80% 이하의 용출률을 나타냄을 확인하였다.
또한, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(NaCMC 7H4XF)과 폴리에틸렌옥사이드(PEO Coagulant)를 전체 정제의 중량을 기준으로 30중량% 포함할 경우 인공위액(pH 1.2) 조건 하에서 서방성 겔의 형태를 유지하고, 인공위액(pH 1.2) 조건에서 2시간 동안 70% 이하의 용출률을 나타내면서, 인공장액(pH 6.8) 조건에서 6시간 동안 80% 이하의 용출률을 나타냄을 확인하였다.

Claims (9)

  1. 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    서방화 기제; 및
    서방성 겔 유지를 위한 고분자를 포함하는 약제학적 서방성 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 서방화 기제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨인 것을 특징으로 하는 약제학적 서방성 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 서방화 기제는 1% 수용액에서의 점도가 2,500 cps 이상이거나, 2% 수용액에서의 점도가 400 cps 이상인 카르복시메틸셀룰로오스나트륨인 것을 특징으로 하는 약제학적 서방성 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 서방성 겔 유지를 위한 고분자는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드 및 카보머로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 서방성 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 서방성 겔 유지를 위한 고분자는 2% 수용액에서의 점도가 2,000 cps이상이거나, 1% 수용액에서의 점도가 1,500 cps이상이거나, 0.5% 수용액에서의 점도가 4,000 cps이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 서방성 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 서방화 기제와 서방성 겔 유지를 위한 고분자는 전체 약제학적 서방성 조성물의 중량을 기준으로 25.5 내지 75 중량%의 함량을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 서방성 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 서방화 기제와 서방성 겔 유지를 위한 고분자는 1:0.07 내지 1:15 의 중량비로 조합되는 것을 특징으로 하는 약제학적 서방성 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 서방성 조성물은,
    대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 시(37℃, pH 1.2, 인공위액, 900 mL, 50 rpm) 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 2시간에 70% 이하의 용출률을 나타내는 것이며,
    대한민국약전 용출시험법 2법(패들법)에 따라 용출시험 시(37℃, pH 6.8, 인공장액, 900 mL, 50 rpm) 바레니클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 6시간에 80% 이하의 용출률을 나타내는 것인 약제학적 서방성 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    경구 투여를 위한 제제인 것을 특징으로 하는 약제학적 서방성 조성물.
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