PL201327B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca topiramat lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz sposób jej wytwarzania - Google Patents

Abstract

Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca topiramat o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do zastosowania do leczenia pacjentów mających problem z połykaniem tabletek lub kapsułek, będąca w postaci tabletki dyspersyjnej lub tabletki do żucia, zawiera przedmieszkę substancji aktywnej z cyklodekstryną, przynajmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz, substancję rozsadzającą, substancję słodzącą, substancję smakową, substancję poślizgową, substancję smarującą. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej topiramat lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól polegający na sporządzeniu mieszaniny składników kompozycji: - przedmieszki substancji aktywnej z cyklodekstryną, przynajmniej jednego farmaceutycznie dopuszczalnego wypełniacza, substancji rozsadzającej, substancji słodzącej, substancji smakowej, substancji poślizgowej, substancji smarującej - następnie poddaje się mieszaninę bezpośredniemu tabletkowaniu.

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201327 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 379904 5H ) Int.Cl.

A61K 9/20 (2006.01) A61K 47/40 (2006.01) A61K 31/7048 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 09.06.2006

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca topiramat lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz sposób jej wytwarzania

	(73) Uprawniony z patentu: Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A., Starogard Gdański,PL
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 10.12.2007 BUP 25/07	(72) Twórca(y) wynalazku:
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	Malcolm Stewart Frank Ross,Tel Aviv,IL Joanna Andrearczyk-Frost, Starogard Gdański,PL Marcin Okularczyk,Kraków,PL
31.03.2009 WUP 03/09	Aleksandra Kurkowska,Starogard Gdański,PL
	(74) Pełnomocnik: Małgorzata Matyka, Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S. A.

(57) Kompoyccja farmaeeutyzzna , aawierająaa topirama) o wooree 1 lub jego farmaeeutyzznie dopuszczalną sól do zastosowania do leczenia pacjentów mających problem z połykaniem tabletek lub kapsułek, będąca w postaci tabletki dyspersyjnej lub tabletki do żucia, zawiera przedmieszkę substancji aktywnej z cyklodekstryną, przynajmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz, substancję rozsadzającą, substancję słodzącą, substancję smakową, substancję poślizgową, substancję smarującą. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej topiramat lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól polegający na sporządzeniu mieszaniny składników kompozycji: - przedmieszki substancji aktywnej z cyklodekstryną, przynajmniej jednego farmaceutycznie dopuszczalnego wypełniacza, substancji rozsadzającej, substancji słodzącej, substancji smakowej, substancji poślizgowej, substancji smarującej - następnie poddaje się mieszaninę bezpośredniemu tabletkowaniu.

PL 201 327 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca topiramat lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz sposób jej wytwarzania.

Substancja aktywna 2,3:4,5-bis-O-(1-metyletylidieno)-p-D-amidosulfonianu fruktopiranozy, znana pod międzynarodową nazwą jako topiramat (wzór 1), charakteryzuje się bardzo gorzkim i/lub nieprzyjemnym smakiem co często stanowi ograniczenie jej zastosowania przy leczeniu pacjentów, którzy mają problem z połykaniem tabletek lub kapsułek. Pacjentami tymi są najczęściej dzieci. W celu uniknięcia problemów związanych z połykaniem opracowywane są specjalne doustne formy leku, w których gorzki i/lub nieprzyjemny smak substancji aktywnej jest maskowany. Wytwarzanie takich postaci często wiąże się z podniesieniem kosztów produkcji, a także z pewnymi niedogodnościami dla pacjentów w trakcie przyjmowania leku.

Topiramat jako pochodna amidosulfonianowa, naturalnie występującego monosacharydu-D-fruktozy, został ujawniony w patencie EP 138441 B. Topiramat jest składnikiem aktywnym dostępnego na rynku leku znanego pod nazwą Topamax®, stosowanego w monoterapii lub w leczeniu uzupełniającym u osób dorosłych i u dzieci w wieku 2 lat lub powyżej z częściowymi napadami padaczkowymi lub wtórnie uogólnionymi napadami padaczkowymi toniczno-klonicznymi. Preparat jest także wskazany jako lek uzupełniający w leczeniu drgawek związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta. Ostatnie badania ujawniły przydatność topiramatu przy leczeniu innych schorzeń m.in. jaskry i pozostałych schorzeń okulistycznych, włączając retynopatię cukrzycową, drżenia samoistnego, zespołu niespokojnych nóg, otyłości jak również nadmiernej utraty wagi, cukrzycy typu II, polimetabolicznego zespołu X, nietolerancji glukozy, owrzodzenia skóry w przebiegu cukrzycy, klastrowych bóli głowy, neuralgii, bólach neuropatycznych włączając neuropatię cukrzycową, zbyt wysokiego poziomu glukozy, podwyższonego ciśnienia krwi, podwyższonego poziomu lipidów, choroby afektywnej dwubiegunowej, zespołu otępiennego, depresji, psychozy włączając psychozę maniakalną, zaburzeń lękowych, schizofrenii, zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, zespołu stresu pourazowego, zespołu nadpobudliwości i deficytu uwagi, zaburzeń behawioralnych, zaburzeń odżywiania, uzależnień od substancji etc., stwardnienia zanikowego bocznego, przewlekłej choroby neurodegeneracyjnej, ostrego zwyrodnienia tkanki nerwowej, bezdechu sennego i pozostałych zaburzeń sennych, a także leczenia ran.

W opisie patentowym EP 1066027 oraz w międzynarodowej publikacji zgłoszenia patentowego WO 2005020961 ujawniony jest sposób wytwarzania pediatrycznej doustnej postaci topiramatu w formie maskującej smak, gdzie przez wytwarzanie granulatu na drodze procesu mokrej granulacji i powlekanie otrzymanego granulatu specjalnymi otoczkami polimerowymi maskuje się smak.

Dodatkowo należy zaznaczyć, iż topiramat jest bardzo wrażliwy na wilgoć, której obecność znacznie obniża stabilność form farmaceutycznych, co zostało ujawnione m.in. w międzynarodowej publikacji zgłoszenia patentowego WO 2004054547. Stosowanie procesu mokrej granulacji, w związku z dużą wrażliwością topiramatu na wilgoć, wymaga dodatkowego i ściśle kontrolowanego procesu osuszania co znacznie zwiększa koszty procesu tabletkowania. Proces kontrolowanego dosuszania tabletek zawierających topiramat do poziomu pomiędzy 0,4% - 1,4% i pakowania tak dosuszonych tabletek w blistry został ujawniony w patencie EP 1284711.

Nie tylko sam proces dodatkowego dosuszania, ale cały proces mokrej granulacji generuje szereg niedogodności i w znacznym stopniu zwiększa koszty produkcji, co zostało opisane przez Bandelin w „Compressed Tablets by Wet Granulation”, str. 150, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, tom I, wyd. drugie, Marcel Dekker, 1989.

Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca Topiramat, w formie granulatu z otoczką polimerową maskującą smak umieszczony w twardej kapsułce żelatynowej, została ujawniona w patencie EP 1066027 B. W celu ułatwienia podania pacjentom mającym problem z połykaniem tabletek lub kapsułek otwiera się twardą kapsułkę żelatynową, a znajdujący się w niej granulat wysypuje się na niewielką ilość „miękkiego” pokarmu i całość połyka się unikając przy tym żucia. Dodatkowo twarda kapsułka żelatynowa musi zostać oznaczona w sposób umożliwiający identyfikację w jakiej pozycji należy dokonać jej otwarcia, aby znajdujący się w niej granulat nie uległ rozsypaniu. Szczegółowo proces ten został opisany w „Physicians' Desk Reference”, str. 2595, wydanie 56, Medical Economics Company, Inc. at Montvale, 2002.

Celem niniejszego wynalazku jest uzyskanie kompozycji farmaceutycznej, do podania pacjentom mającym problem z połykaniem tabletek lub kapsułek, zawierającej topiramat lub farmaceutycznie dopuszczalną sól topiramatu, której wytwarzanie nie wykazuje tylu komplikacji i jest znacznie tańsze od dotychczas znanych form leku, a podanie pacjentowi nie jest tak skomplikowane.

PL 201 327 B1

Nieoczekiwanie stwierdzono, że kompozycja farmaceutyczna, do podania pacjentom mającym problem z połykaniem tabletek lub kapsułek, zawierająca topiramat lub farmaceutycznie dopuszczalną sól topiramatu może być wytwarzana z pominięciem procesu mokrej granulacji i powlekania granulatu otoczką polimerową, stosując do tego celu odpowiedni stosunek substancji aktywnej do substancji wypełniającej, substancji rozsadzającej, substancji słodzącej, substancji smakowej poddanych bezpośredniemu tabletkowaniu.

Istotę wynalazku stanowi kompozycja farmaceutyczna do podania pacjentom mającym problem z połykaniem tabletek lub kapsułek, zawierająca przedmieszkę substancji aktywnej z cyklodekstryną, przynajmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz, substancję rozsadzającą, substancję słodzącą i substancję smakową.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera substancję słodzącą i substancję smakową w celu polepszenia stopnia akceptowalności przez pacjenta.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku przyjmuje postać tabletki dyspersyjnej lub tabletki do żucia, w której stosunek wagowy substancji aktywnej do farmaceutycznie dopuszczalnego wypełniacza, substancji rozsadzającej, substancji słodzącej, substancji smakowej wynosi nie mniej niż 1:10, korzystnie nie mniej niż 1:20.

Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera cyklodekstrynę β.

Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera substancje wypełniające wybrane spośród farmaceutycznie dopuszczalnych substancji wypełniających zawierających mannitol, sorbitol, maltose, sacharozę do bezpośredniego tabletkowania, laktozę suszoną rozpyłowo, fosforan trójwapniowy, mleczan wapnia, skrobię i celulozę mikrokrystaliczną.

Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera substancje rozsadzające wybrane spośród farmaceutycznie dopuszczalnych substancji rozsadzających zawierających, krospowidon, sól sodową glikolanu skrobi i karmelozę sodową usieciowaną.

Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera substancje słodzące wybrane spośród farmaceutycznie dopuszczalnych substancji słodzących zawierających aspartam, cyklaminian sodu i sacharynian sodu.

Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera substancje smakowe wybrane spośród farmaceutycznie dopuszczalnych substancji smakowych zawierających syntetyczne lub naturalne substancje smakowe takie jak smak pomarańczowy, smak bananowy, smak truskawkowy, smak malinowy, smak miętowy lub inny.

Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera substancje poślizgowe wybrane spośród farmaceutycznie dopuszczalnych substancji poślizgowych zawierających bezwodną krzemionkę koloidalną, talk.

Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera substancje smarujące wybrane spośród farmaceutycznie dopuszczalnych substancji smarujących zawierających stearynian magnezu, kwas stearynowy, sól sodową fumarostearynianu, polietylenoglikol.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podania pacjentom mającym problem z połykaniem tabletek lub kapsułek, polegający na bezpośrednim tabletkowaniu przedmieszki substancji aktywnej z cykodekstryną, substancji wypełniającej, substancji rozsadzającej, substancji słodzącej, substancji smakowej, substancji poślizgowej i substancji smarujących.

Substancja poślizgowa i substancja smarująca użyte są w odpowiednich proporcjach. Pozostałe substancje użyte są pod warunkiem, że stosunek wagowy substancji aktywnej do substancji wypełniającej, substancji rozsadzającej, substancji słodzącej, substancji smakowej wynosi nie mniej niż 1:10, korzystnie nie mniej niż 1:20.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady niczym nie ograniczające jego zakresu.

P r z y k ł a d 1

Topiramat 2,50%

Sól sodowa glikolanu skrobi (typ A) 3,03%

Mannitol 88,77%

Sacharynian sodu 0,20%

Smak pomarańczowy 1,00%

Bezwodna krzemionka koloidalna 1,50%

Stearynian magnezu 1,50%

Kwas stearynowy 1,50%

PL 201 327 B1

Połowę odważonego Mannitolu, odważony Topiramat, sacharynian sodu oraz substancję smakową poddaje się mieszaniu przez 20 minut. Następnie dodaje się pozostałą ilość mannitolu i odważone ilości soli sodowej glikolanu skrobi i bezwodnej krzemionki koloidalnej a następnie miesza się przez 20 minut. Dodaje się stearynian magnezu i kwas stearynowy po czym miesza się przez 10 minut. Otrzymuje się masę tabletkową, która charakteryzuje się wilgotnością względną 0,39%. Całość poddaje się bezpośredniemu tabletkowaniu, wcześniej jednak przesiewa się przez sito o średnicy 1,5 mm, uzyskując tabletki o następujących parametrach:

Średnia masa tabletki [mg]	Średnia twardość dla 10 tabletek [N]	Czas rozpadu [min]	Ścieralność względna [%]
1023,76	100,7	1'00	0,12

P r z y k ł a d 2

Topiramat 2,5%

Sól sodowa glikolanu skrobi (typ A) 2,0%

Mannitol 85,6%

Sacharynian sodu 0,2%

Cyklaminian sodu 0,2%

Smak malinowy 2,5%

Smak miętowy 2,5%

Bezwodna krzemionka koloidalna 1,5%

Stearynian magnezu 1,5%

Kwas stearynowy 1,5%

Połowę odważonego Mannitolu, odważone Topiramat, sacharynian sodu, cyklaminian sodu i substancje smakowe miesza się przez 20 minut. Następnie dodaje się pozostałą ilość mannitolu i odważone ilości soli sodowej glikolanu skrobi i bezwodnej krzemionki koloidalnej a następnie miesza się przez 20 minut. Dodaje się stearynian magnezu i kwas stearynowy i miesza się przez 10 minut. Otrzymuje się masę tabletkową, która charakteryzuje się wilgotnością względną 0,32%. Całość przesiewa się przez sito o średnicy 1,5 mm i poddaje się bezpośredniemu tabletkowaniu uzyskując tabletki o następujących parametrach:

Średnia masa tabletki [mg]	Średnia twardość dla 10 tabletek [N]	Czas rozpadu [min]	Ścieralność względna [%]
1009,98	146,2	5'00	0,18

P r z y k ł a d 3

Topiramat 2,5%

Sól sodowa glikolanu skrobi (typ A) 2,0%

Cyklodekstryna (β) 1,0%

Laktoza suszona rozpyłowo 84,6%

Sacharynian sodu 0,2%

Cyklaminian sodu 0,2%

Smak malinowy 2,5%

Smak miętowy 2,5%

Bezwodna krzemionka koloidalna 1,5%

Stearynian magnezu 1,5%

Kwas stearynowy 1,5%

Odważony Topiramat i cyklodekstrynę (β) poddaje się mieszaniu przez 10 minut, po czym dodaje się około połowę odważonej laktozy suszonej rozpyłowo, odważone sacharynian sodu, cyklaminian sodu, smak malinowy i smak miętowy, i miesza się przez 15 minut. Następnie dodaje się pozostałą ilość laktozy suszonej rozpyłowo, odważone sól sodową glikolanu i bezwodną krzemionkę koloidalną i miesza się przez 15 min. Na koniec dodaje się odważone ilości kwasu stearynowego i stearynianu

PL 201 327 B1 magnezu i miesza się przez 5 min. Tak otrzymaną masę tabletkową przesiewa się przez sito o średnicy 1,2 mm (wilgotność względna 0,74%) i całość poddaje się tabletkowaniu uzyskując tabletki o następujących parametrach:

Średnia masa tabletki [mg]	Średnia twardość dla 10 tabletek [N]	Czas rozpadu [min]	Ścieralność względna [%]
1001,899	132,17	7'00	0,17

P r z y k ł a d 4

Topiramat 2,5%

Karmeloza sodowa usieciowana 3,0%

Cyklodekstryna (β) 1,0%

Mannitol 83,6%

Sacharynian sodu 0,2%

Cyklaminian sodu 0,2%

Smak malinowy 2,5%

Smak miętowy 2,5%

Bezwodna krzemionka koloidalna 1,5%

Stearynian magnezu 1,5%

Kwas stearynowy 1,5%

Odważony Topiramat i cyklodekstrynę (β) poddaje się mieszaniu przez 10 minut, po czym dodaje się około połowę odważonego mannitolu, odważone sacharynian sodu, cyklaminian sodu, smak malinowy i smak miętowy, miesza się przez 15 minut. Następnie dodaje się pozostałą ilość mannitolu, odważone karmelozę sodową usieciowaną i bezwodną krzemionkę koloidalną i miesza się przez 15 min. Na koniec dodaje się odważone ilości kwasu stearynowego i stearynianu magnezu i miesza się przez 5 min. Tak otrzymaną masę tabletkową przesiewa się przez sito o średnicy 1,2 mm (wilgotność względna otrzymanej masy tabletkowej wynosi 0,56%) i całość poddaje się tabletkowaniu uzyskując tabletki o następujących parametrach:

Średnia masa tabletki [mg]	Średnia twardość dla 10 tabletek [N]	Czas rozpadu [min]	Ścieralność względna [%]
603,67	111,24	1'30	0,12

P r z y k ł a d 5

Topiramat 5,0%

Sól sodowa glikolanu skrobi (typ A) 2,0%

Sacharoza do bezpośredniego tabletkowania 83,1% Sacharynian sodu 0,2%

Cyklaminian sodu 0,2%

Smak malinowy 2,5%

Smak miętowy 2,5%

Bezwodna krzemionka koloidalna 1,5%

Stearynian magnezu 1,5%

Kwas stearynowy 1,5%

Około połowę odważonej sacharozy do bezpośredniego tabletkowania, odważone topiramat, sacharynian sodu, cyklaminian sodu, smak miętowy i smak malinowy poddaje się mieszaniu przez 15 min. Następnie dodaje się pozostałą ilość sacharozy do bezpośredniego tabletkowania, odważoną sól sodową glikolanu skrobi i bezwodną krzemionkę koloidalną i miesza się przez 15 min. Na koniec dodaje się odważone ilości kwasu stearynowego i stearynianu magnezu i miesza się przez 5 min. Tak otrzymaną masę tabletkową przesiewa się przez sito o średnicy 1,2 mm (wilgotność względna otrzymanej masy tabletkowej wynosi 1,00%) i całość poddaje się tabletkowaniu uzyskując tabletki o następujących parametrach:

PL 201 327 B1

Średnia masa tabletki [mg]	Średnia twardość dla 10 tabletek [N]	Czas rozpadu [min]	Ścieralność względna [%]
1009,26	123,04	13'00	0,08

P r z y k ł a d 6

Topiramat 5,0%

Sól sodowa glikolanu skrobi (typ A) 2,0%

Cyklodekstryna (β) 1,0%

Laktoza suszona rozpyłowo 82,1%

Sacharynian sodu 0,2%

Cyklaminian sodu 0,2%

Smak malinowy 2,5%

Smak miętowy 2,5%

Bezwodna krzemionka koloidalna 1,5%

Stearynian magnezu 1,5%

Kwas stearynowy 1,5%

Postępuje się jak w przykładzie 4, zamiast mannitolu używa się laktozy suszonej rozpyłowo, a otrzymane tabletki charakteryzują się następującymi parametrami:

Średnia masa tabletki [mg]	Średnia twardość dla 10 tabletek [N]	Czas rozpadu [min]	Ścieralność względna [%]
1038,53	123,17	3'00	0,38

Powyższe przykłady przeprowadzono przy użyciu tabletkarki rotacyjnej Korsch PH 100 stosując stemple kształtowe o wymiarach 21x9 mm dla tabletek o masie 1000 mg i o wymiarach 16,5x6,5 mm dla tabletek o masie 600 mg.

Przedstawione badania fizyczne tabletek (parametry tabletek) przeprowadzono w oparciu o monografię Farmakopei Europejskiej 5.0:

- jednolitość masy tabletki (F. Eur., wyd. 5.0, tom I, rozdz. 2.9.5)

- twardość (F. Eur., wyd. 5.0, tom I, rozdz. 2.9.8)

- czas rozpadu (F. Eur., wyd. 5.0, tom I, rozdz. 2.9.1)

- ścieralność (F. Eur., wyd. 5.0, tom I, rozdz. 2.9.7)

Pomiaru parametru wilgotności masy tabletkowej dla poszczególnych przykładów dokonano przy użyciu wagosuszarki HG 53.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Komppoycjafarmaacutyyznazawierającatooiramato wzzrzzl lubjeegfarmaacutycznieddpuszczalną sól w postaci tabletki do zastosowania do leczenia pacjentów mających problem z połykaniem tabletek lub kapsułek, znamienna tym, że zawiera:

   - przedmieszkę substancji aktywnej z cyklodekstrcną,

   - przynajmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny wypełniacz wybrany z grupy obejmującej mannitol, sorbitol, maltose, sacharozę do bezpośredniego tabletkowania, laktozę suszoną rozpyłową, fosforan trójwapniowy, mleczan wapnia, skrobie i celulozę mikrokrystaliczną,

   - substancję rozsadzającą wybraną z grupy obejmującej krospowidon, sól sodową glikolanu skrobi i karmelozę sodową usieciowaną,

   - substancję słodzącą wybraną z grupy obejmującej aspartam, cyklaminian sodu i sacharynian sodu,

   - substancję smakową wybraną z grupy obejmującej syntetyczne lub naturalne substancje smakowe takie jak smak pomarańczowy, smak bananowy, smak truskawkowy, smak malinowy, smak miętowy lub inny, oraz przyjmuje postać tabletki dyspersyjnej lub tabletki do żucia.

   PL 201 327 B1
2. 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:

   - substancję poślizgową wybraną z grupy obejmującej bezwodną krzemionkę koloidalną, talk,

   - substancję smarującą wybraną z grupy obejmującej stearynian magnezu, kwas stearynowy, sól sodową fumarostearynianu, polietylenoglikol.
3. 3. Komppozęjafarmaacutyycnaweeług zastrz. 1, zznmieenntym. żż substancjaaktywna zzwiera topiramat lub farmaceutycznie dopuszczalne sole topiramatu.
4. 4. Konίlppozyjararmpacutyycnaweeługzzstrz.1, z znmieenntyrn. żż w przzemieuuzczzwiera cyklodekstrynę β.
5. 5. Komppozcja farmpacutyycnaweeług zzstrz. 1, zznmieenn tym, żż stosuuaU weagwe sugstancji aktywnej do dopuszczalnego farmaceutycznie wypełniacza, substancji rozsadzającej, substancji słodzącej, substancji smakowej wynosi nie mniej niż 1:10, korzystnie nie mniej niż 1:20.
6. 6. Sppsśó wetwerzzniakomppozyji farmpacutyycnaj okteulonajw zzstrz.1-5,z znmieenytym. że polega na sporządzeniu mieszaniny składników kompozycji:

   - przedmieszki substancji aktywnej z cyklodekstryną, przynajmniej jednego farmaceutycznie dopuszczalnego wypełniacza, substancji rozsadzającej, substancji słodzącej, substancji smakowej, substancji poślizgowej, substancji smarującej

   - następnie poddaje się mieszaninę bezpośredniemu tabletkowaniu.

   Rysunek '3 ch₃

   Ο-'-'νΟΗ, ch₃ wzór 1

   PL 201 327 B1

   Departament Wydawnictw UP RP