KR20140021648A - Ｃｎｓ 장애의 치료에 사용되는 브렉스피프라졸 또는 이의 염 및 2 차 약물을 포함하는 조합물 - Google Patents

Ｃｎｓ 장애의 치료에 사용되는 브렉스피프라졸 또는 이의 염 및 2 차 약물을 포함하는 조합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 공지되어 있는 전형적인 항정신병제 및 비전형적인 항정신병제에 비해 더 적은 부작용을 일으키며 내약성 및 안전성에 있어서 우수한, 광범위한 치료 스펙트럼을 갖는 약제를 제공한다. 본 발명은 (I) 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 염, 및 (II) 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물을 조합으로 함유하는 약제에 관한 것이다.

Description

ＣＮＳ 장애의 치료에 사용되는 브렉스피프라졸 또는 이의 염 및 2 차 약물을 포함하는 조합물 {COMBINATIONS COMPRISING BREXPIPRAZOLE OR A SALT THEREOF AND A SECOND DRUG FOR USE IN THE TREATMENT OF A CNS DISORDER}
본 발명은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 또는 이의 염, 및 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물을 조합으로 포함하는 약제에 관한 것이다.
7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 (이하, 화합물 (I) 로 지칭함) 또는 이의 염이 도파민 D2 수용체 부분적 아고니스트 활성 (D2 수용체 부분적 아고니스트 활성), 세로토닌 5-HT2A 수용체 길항제 활성 (5-HT2A 수용체 길항제 활성) 및 아드레날린성 α1 수용체 길항제 활성 (α1 수용체 길항제 활성) 을 가지며, 이에 추가로, 세로토닌 흡수 저해 작용 (또는 세로토닌 재흡수 저해 작용) 을 동시에 갖는 것이 공지되어 있다 (특허 문헌 1 및 특허 문헌 2).
문헌 목록
특허 문헌
[특허 문헌 1] WO2006/112464
[특허 문헌 2] JP2008-115172
본 발명의 목적은 공지되어 있는 전형적인 항정신병제 및 비전형적인 항정신병제에 비해 더 적은 부작용을 일으키며 내약성 및 안전성에 있어서 우수한, 광범위한 치료 스펙트럼을 갖는 약제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 언급한 문제점을 해결하기 위한 시도로 다양한 연구를 수행하였으며, 현재 임상적으로 사용되는 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물 및 화합물 (I) 또는 이의 염을 조합으로 사용함으로써 상기 언급한 문제점이 해결될 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 발견을 기반으로 본 발명을 완결하였다.
본 발명은 바람직하게는 항목 1 ~ 항목 20 에서 나타낸 약제, 항목 21 에서 나타낸 약학 조성물, 항목 22 에서 나타낸 약학 조성물 제조 방법, 항목 23 및 항목 24 에서 나타낸 키트, 항목 25 및 항목 26 에서 나타낸 질환의 예방 또는 치료 방법, 항목 27 및 항목 28 에서 나타낸 용도, 및 항목 29 및 항목 30 에서 나타낸 약제를 제공한다.
항목 1.
하기를 조합으로 포함하는 약제:
(I) 화합물 (I) 또는 이의 염 및
(II) 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물.
항목 2.
항목 1 에 있어서, 하기를 포함하는 조성물인 약제:
(I) 화합물 (I) 또는 이의 염 및
(II) 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물.
항목 3.
항목 1 에 있어서, 하기를 포함하는 약제로서:
(I) 화합물 (I) 또는 이의 염을 포함하는 조성물 및
(II) 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물을 포함하는 조성물,
이때, 상기 (I) 의 조성물이 (II) 의 조성물과 조합으로 사용되는 약제.
항목 4.
항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, (II) 의 상기 약물이 기분 안정제인 약제.
항목 5.
항목 4 에 있어서, 상기 기분 안정제가 리튬, 나트륨 발프로에이트, 디발프로엑스 나트륨, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 조니사미드, 라모트리진, 토피라메이트, 가바펜틴, 레베티라세탐, 클로나제팜, 페니토인, 프레가발린, 갑상선 호르몬, 티아가빈, 오메가-3 지방산 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 약물인 약제.
항목 6.
항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, (II) 의 상기 약물이 세로토닌 재흡수 저해제인 약제.
항목 7.
항목 6 에 있어서, 상기 세로토닌 재흡수 저해제가 플루옥세틴, 시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 에스시탈로프람 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 약제.
항목 8.
항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, (II) 의 상기 약물이 노르에피네프린 재흡수 저해제인 약제.
항목 9.
항목 8 에 있어서, 상기 노르에피네프린 재흡수 저해제가 레복세틴, 아토목세틴, 부프로피온 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 약제.
항목 10.
항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, (II) 의 상기 약물이 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제인 약제.
항목 11.
항목 10 에 있어서, 상기 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제가 벤라팍신, 둘록세틴, 밀나시프란, 데스벤라팍신 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 약제.
항목 12.
항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, (II) 의 상기 약물이 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제인 약제.
항목 13.
항목 12 에 있어서, 상기 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제가 미르타자핀 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 약제.
항목 14.
항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, (II) 의 상기 약물이 항불안약인 약제.
항목 15.
항목 14 에 있어서, 상기 항불안약이 벤조디아제핀 항불안약 및 세로토닌 5-HT1A 수용체 아고니스트 항불안약으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 약제.
항목 16.
항목 15 에 있어서, 상기 벤조디아제핀 항불안약이 디아제팜, 로라제팜, 클로르디아제폭시드, 클록사졸람, 클로티아제팜, 알프라졸람, 에티졸람, 옥사졸람 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물이고, 상기 세로토닌 5-HT1A 수용체 아고니스트 항불안약이 탄도스피론, 부스피론 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 약제.
항목 17.
항목 1 내지 3 중 하나에 있어서, (II) 의 상기 약물이 항-ADHD 약물인 약제.
항목 18.
항목 17 에 있어서, 상기 항-ADHD 약물이 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트, 아토목세틴, 덱스트로암페타민, 혼합 암페타민 염, 모다피닐, 구안파신, 클로니딘 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 약제.
항목 19.
항목 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 중추신경계 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 약제.
항목 20.
항목 19 에 있어서, 중추신경계 질환이 정신 분열증, 치료 저항성, 불응성 또는 만성 정신 분열증, 정서 장애, 정신 장애, 기분 장애, 양극성 장애 (예를 들어, 양극성 장애 I 형 및 양극성 장애 II 형), 조증, 우울증, 내인성 우울증, 주요 우울증, 우울성 및 치료 저항성 우울증, 감정 부전 장애, 순환성 기분장애, 불안 장애 (예를 들어, 공황 발작, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애), 신체형 장애 (예를 들어, 히스테리, 신체화 장애, 전환 장애, 통증 장애, 건강염려증), 가장성 장애, 해리 장애, 성 장애 (예를 들어, 성기능 장애, 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 발기 부전), 섭식 장애 (예를 들어, 신경성 식욕 부진, 신경성 폭식증), 수면 장애, 조절 장애, 물질 관련 장애 (예를 들어, 알코올 남용, 알코올 중독 및 약물 중독, 흥분제 중독, 마취제 중독), 무쾌감증 (예를 들어, 의원성 무쾌감증, 심리적 또는 정신적 원인의 무쾌감증, 우울증과 연관된 무쾌감증, 정신 분열증과 연관된 무쾌감증), 섬망, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 기타 신경변성 질환과 연관된 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 관련 신경변성 질환에 의한 인지 장애, 정신 분열증에서의 인지 장애, 치료 저항성, 불응성 또는 만성 정신 분열증에 의한 인지 장애, 구토, 멀미, 비만, 편두통, 통증, 정신 지체, 자폐 장애 (자폐증), 투렛 장애, 틱 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 품행 장애 및 다운 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 중추신경계 질환인 약제.
항목 21.
항목 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 약제 및 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
항목 22.
항목 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 약제를 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물 제조 방법.
항목 23.
하기를 포함하는 키트:
(I) 화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하는 약제 및
(II) 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물을 함유하는 약제.
항목 24.
항목 23 에 있어서, 중추신경계 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 키트.
항목 25.
하기를 포함하는, 포유 동물에서의 질환 예방 또는 치료 방법:
유효량의 화합물 (I) 또는 이의 염을 포유 동물에게 투여하고,
유효량의 (II) 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물을 포유 동물에게 투여함.
항목 26.
항목 25 에 있어서, 상기 질환이 중추신경계 질환인 방법.
항목 27.
화합물 (I) 또는 이의 염과 함께 (II) 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물을 사용하는 병용 치료에 의해 중추신경계 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물 (I) 또는 이의 염 및 상기 (II) 의 약물의 용도로서, 이때 화합물 (I) 또는 이의 염 및 상기 (II) 의 약물을 단일 약물의 일부로서 제형화하거나, 동시에 또는 상이한 시점에서 투여되는 개별 약물로서 제형화하는 용도.
항목 28.
중추신경계 질환의 치료를 위한, 화합물 (I) 또는 이의 염과 (II) 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물의 용도.
항목 29.
화합물 (I) 또는 이의 염 및 리튬, 나트륨 발프로에이트, 디발프로엑스 나트륨, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 조니사미드, 라모트리진, 토피라메이트, 가바펜틴, 레베티라세탐, 클로나제팜, 페니토인, 프레가발린, 갑상선 호르몬, 티아가빈, 오메가-3 지방산, 플루옥세틴, 시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 에스시탈로프람, 레복세틴, 아토목세틴, 부프로피온, 벤라팍신, 둘록세틴, 밀나시프란, 데스벤라팍신, 미르타자핀, 디아제팜, 로라제팜, 클로르디아제폭시드, 클록사졸람, 클로티아제팜, 알프라졸람, 에티졸람, 옥사졸람, 탄도스피론, 부스피론, 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 혼합 암페타민 염, 모다피닐, 구안파신, 클로니딘 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물을 조합으로 포함하는, 중추신경계 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 약제.
항목 30.
항목 29 에 있어서, 중추신경계 질환이 정신 분열증, 치료 저항성, 불응성 또는 만성 정신 분열증, 정서 장애, 정신 장애, 기분 장애, 양극성 장애 (예를 들어, 양극성 장애 I 형 및 양극성 장애 II 형), 조증, 우울증, 내인성 우울증, 주요 우울증, 우울성 및 치료 저항성 우울증, 감정 부전 장애, 순환성 기분장애, 불안 장애 (예를 들어, 공황 발작, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애), 신체형 장애 (예를 들어, 히스테리, 신체화 장애, 전환 장애, 통증 장애, 건강염려증), 가장성 장애, 해리 장애, 성 장애 (예를 들어, 성기능 장애, 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 발기 부전), 섭식 장애 (예를 들어, 신경성 식욕 부진, 신경성 폭식증), 수면 장애, 조절 장애, 물질 관련 장애 (예를 들어, 알코올 남용, 알코올 중독 및 약물 중독, 흥분제 중독, 마취제 중독), 무쾌감증 (예를 들어, 의원성 무쾌감증, 심리적 또는 정신적 원인의 무쾌감증, 우울증과 연관된 무쾌감증, 정신 분열증과 연관된 무쾌감증), 섬망, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 기타 신경변성 질환과 연관된 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 관련 신경변성 질환으로 인한 인지 장애, 정신 분열증에서의 인지 장애, 치료 저항성, 불응성 또는 만성 정신 분열증에 의한 인지 장애, 구토, 멀미, 비만, 편두통, 통증, 정신 지체, 자폐 장애 (자폐증), 투렛 장애, 틱 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 품행 장애 및 다운 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 중추신경계 질환인 약제.
본 발명에서 사용가능한 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온의 바람직한 염의 예는 무기산의 염 예컨대 술페이트, 니트레이트, 히드로클로라이드, 포스페이트, 히드로브로마이드 등, 유기산의 염 예컨대 아세테이트, 술포네이트 예컨대 p-톨루엔술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트 등, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 등을 포함한다.
본 발명에서 사용가능한 화합물 (I) 또는 이의 염은 또한, 하나 또는 다수의 원자들이 특정 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 또는 다수의 원자에 의해 대체되는 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 화합물 (I) 또는 이의 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 불소 및 염소 동위원소 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 36Cl 등을 포함한다. 상기 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자의 동위원소를 함유하는 특정 동위원소-표지된 화합물 (I) 또는 이의 염, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H, 14C 등을 혼입하는 화합물 (I) 또는 이의 염이 약물 조직 분포 검정 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 제조 용이성 및 검출가능성으로 인해, 3중 수소화 (즉, 3H) 또는 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소가 특히 바람직하다. 또한, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, 2H) 등으로의 치환이 예상되어, 생체내 반감기 증가 또는 필요한 투여량 감소로 인한 향상된 대사 안정성 및 특정 치료 이점을 제공한다. 화합물 (I) 또는 이의 염의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로, 비(非)-동위원소-표지된 시약을 더 쉽게 이용가능한 동위원소-표지된 시약으로 바꾸어, WO2006/112464 에서 개시된 방법에 따라 제조된다.
화합물 (I) 또는 이의 염, 이의 제조 방법, 이의 사용 용량 등은 WO2006/112464 에서 개시되며, 이의 개시물은 참고문헌으로서 본 명세서의 일부를 구성한다.
본 발명에서 화합물 (I) 또는 이의 염과 조합으로 사용될 수 있는 상기 언급한 (II) 의 약물 (이하, 약물 (II) 로서 지칭함) 은 하기에서 선택된 약물을 포함한다. 상기 약물 (II) 는 단독으로 사용할 수 있거나, 이의 2 종 이상을 조합으로 사용할 수 있다. 화합물 (I) 또는 이의 염 및 하기에서 선택된 하나의 약물의 병용이 바람직하다.
(1) 기분 안정제
기분 안정제로서, 기분 안정제로서 기능하는 화합물이 널리 사용될 수 있고, 이들은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명에서 사용가능한 기분 안정제의 비제한적인 목록으로서 발명, 리튬, 나트륨 발프로에이트, 디발프로엑스 나트륨, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 조니사미드, 라모트리진, 토피라메이트, 가바펜틴, 레베티라세탐, 클로나제팜, 페니토인, 프레가발린, 갑상선 호르몬, 티아가빈, 오메가-3 지방산 및 이의 염이 언급될 수 있다. 바람직하게는, 라모트리진, 조니사미드, 토피라메이트, 리튬, 나트륨 발프로에이트, 카르바마제핀 및 이의 염이 언급될 수 있다.
(2) 세로토닌 재흡수 저해제
세로토닌 재흡수 저해제로서, 세로토닌 재흡수 저해제로서 기능하는 것이기만 하면, 공지된 화합물이 널리 사용될 수 있다.
세로토닌 재흡수 저해제 중에서, 종래의 표준 약리학 검정인 Wong et al. (Neuropsychopharmacology, 8, pp 337-344 (1993)) 의 방법에 의한 IC50 값 (세로토닌 재흡수를 50% 로 저해하는데 필요한 약물 농도) 이 약 1000 nM 이하인 것들이 바람직하다.
이러한 세로토닌 재흡수 저해제의 예는 플루복사민, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 트라조돈, 네파조돈 및 이의 염 등을 포함한다. 이의 바람직한 예는 플루복사민, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 에스시탈로프람 및 이의 염을 포함한다.
(3) 노르에피네프린 재흡수 저해제
노르에피네프린 재흡수 저해제로서, 노르에피네프린 재흡수 저해제로서 기능하는 것이기만 하면, 공지된 화합물이 널리 사용될 수 있다. 이러한 노르에피네프린 재흡수 저해제의 예는 레복세틴, 아토목세틴, 부프로피온 및 이의 염을 포함한다. 바람직한 것은 레복세틴, 아토목세틴 및 이의 염이다.
(4) 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제
세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제로서, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제로서 기능하는 것이기만 하면, 공지된 화합물이 널리 사용될 수 있다. 이러한 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제의 예는 벤라팍신, 둘록세틴, 밀나시프란, 데스벤라팍신 및 이의 염 등을 포함한다.
(5) 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제
노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제의 예는 미르타자핀 및 이의 염 등을 포함한다.
(6) 항불안약
본 발명에서 사용가능한 항불안약의 비제한적 목록으로서, 벤조디아제핀 항불안약 예컨대 디아제팜, 로라제팜, 클로르디아제폭시드, 클록사졸람, 클로티아제팜, 알프라졸람, 에티졸람, 옥사졸람 및 이의 염 등, 세로토닌 5-HT1A 수용체 아고니스트 항불안약 예컨대 탄도스피론, 부스피론 및 이의 염 등이 언급될 수 있다.
(7) 트리시클릭 항우울제
본 발명에서 사용가능한 트리시클릭 항우울제의 비제한적 목록으로서, 아미트립틸린, 이미프라민, 독세핀, 클로미프라민, 노르트립틸린, 아목사핀, 트리미프라민, 로페프라민, 도술레핀, 프로트립틸린, 데시프라민 및 이의 염 등이 언급될 수 있다.
(8) 테트라시클릭 항우울제
본 발명에서 사용가능한 테트라시클릭 항우울제의 비제한적 목록으로서, 마프로틸린, 미안세린, 세팁틸린, 미르타자핀 및 이의 염 등이 언급될 수 있다.
(9) 항정신병약
본 발명에서 사용가능한 항정신병약의 비제한적 목록으로서, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 아미술프리드, 클로자핀, 클로르프로마진, 할로페리돌 데카노에이트, 팔리페리돈, 모사프라민, 조테핀, 블로난세린, 아세나핀, 일로페리돈, 카리프라진 및 이의 염 등이 언급될 수 있다.
(10) 항-ADHD 약물
본 발명에서 사용가능한 항-ADHD 약물의 비제한적 목록으로서, 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트, 아토목세틴, 덱스트로암페타민, 혼합 암페타민 염, 모다피닐, 구안파신, 클로니딘 및 이의 염 등이 언급될 수 있다.
상기 언급한 (1) 기분 안정제, (2) 세로토닌 재흡수 저해제, (3) 노르에피네프린 재흡수 저해제, (4) 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, (5) 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, (6) 항불안약 (7) 트리시클릭 항우울제, (8) 테트라시클릭 항우울제, (9) 항정신병약 및 (10) 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 약물은 자유 염기 또는 염 (산 부가 염 등) 의 임의 형태를 취할 수 있다. 또한, 이들 약물은 라세미체, 또는 R 또는 S 거울상이성질체일 수 있다. 이들 약물은 단일 약물로서 사용될 수 있거나, 이의 2 종 이상이 필요에 따라 조합으로 사용될 수 있다. 단일 약물의 사용이 바람직하다.
이들 약물은 약학적으로 허용가능한 산과 산 부가 염을 쉽게 형성할 수 있다. 이러한 산의 예는 무기산 예컨대 황산, 질산, 염산, 인산, 브롬화수소산 등; 및 유기산 예컨대 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 등을 포함한다. 이들 산 부가 염은 또한, 자유 형태인 약물에서와 동일한 방식으로, 본 발명에서 활성 성분 화합물로서 사용될 수 있다.
이들 약물 중에서, 산성기를 갖는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염기성 화합물과 반응하는 경우 염을 쉽게 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 예는 금속 수산화물 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 칼슘 등; 알칼리 금속 카르보네이트 또는 바이카르보네이트 예컨대 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등; 금속 알코올레이트 예컨대 나트륨 메틸레이트, 칼륨 에틸레이트 등; 등을 포함한다.
이에 따라 염 형태로 수득된 약물은 일반적인 분리 방법에 따라 반응 시스템에서 분리되고, 추가로 정제될 수 있다. 분리 및 정제 방법의 예는 증류, 용매 추출, 희석, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 분취용 박막 크로마토그래피 등을 포함한다.
조합으로 사용가능한 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 ( II ) 의 바람직한 조합
화합물 (I) 또는 이의 염은 하나 이상의 기분 안정제와 조합되는 경우, 하기의 조합이 바람직하다: 화합물 (I) 또는 이의 염과 카르바마제핀의 조합; 화합물 (I) 또는 이의 염과 옥스카르바제핀의 조합; 화합물 (I) 또는 이의 염과 조니사미드의 조합; 화합물 (I) 또는 이의 염과 라모트리진의 조합; 화합물 (I) 또는 이의 염과 토피라메이트의 조합; 화합물 (I) 또는 이의 염과 가바펜틴의 조합; 화합물 (I) 또는 이의 염과 레베티라세탐의 조합; 화합물 (I) 또는 이의 염과 클로나제팜의 조합; 화합물 (I) 또는 이의 염과 리튬의 조합; 화합물 (I) 또는 이의 염과 나트륨 발프로에이트의 조합; 및 화합물 (I) 또는 이의 염과 프레가발린의 조합.
화합물 (I) 또는 이의 염이 하나 이상의 세로토닌 재흡수 저해제와 조합되는 경우, 하기의 조합이 바람직하다: 화합물 (I) 또는 이의 염과 시탈로프람의 조합; 화합물 (I) 또는 이의 염과 플루복사민의 조합; 화합물 (I) 또는 이의 염과 플루옥세틴의 조합; 화합물 (I) 또는 이의 염과 파록세틴의 조합; 화합물 (I) 또는 이의 염과 세르트랄린의 조합; 및 화합물 (I) 또는 이의 염과 에스시탈로프람의 조합.
화합물 (I) 또는 이의 염이 하나 이상의 노르에피네프린 재흡수 저해제와 조합되는 경우, 하기의 조합이 바람직하다: 화합물 (I) 또는 이의 염과 레복세틴의 조합; 및 화합물 (I) 또는 이의 염과 아토목세틴의 조합.
화합물 (I) 또는 이의 염이 하나 이상의 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제와 조합되는 경우, 하기의 조합이 바람직하다: 화합물 (I) 또는 이의 염과 벤라팍신의 조합; 화합물 (I) 또는 이의 염과 둘록세틴의 조합; 화합물 (I) 또는 이의 염과 데스벤라팍신의 조합; 및 화합물 (I) 또는 이의 염과 밀나시프란의 조합.
화합물 (I) 또는 이의 염이 하나 이상의 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제와 조합되는 경우, 하기의 조합이 바람직하다: 화합물 (I) 또는 이의 염과 미르타자핀의 조합.
화합물 (I) 또는 이의 염이 하나 이상의 항불안약과 조합되는 경우, 하기의 조합이 바람직하다: 화합물 (I) 또는 이의 염과 벤조디아제핀 항불안약 (디아제팜, 로라제팜, 클로르디아제폭시드, 클록사졸람, 클로티아제팜, 알프라졸람, 에티졸람, 옥사졸람 등) 의 조합; 및 화합물 (I) 또는 이의 염 및 세로토닌 5-HT1A 수용체 아고니스트 항불안약 (탄도스피론, 부스피론 등) 의 조합.
상기 언급한 바람직한 조합을 포함하는 약학 조성물은 우수한 효과를 제공한다. 그러므로, 이러한 조성물은 더 적은 부작용을 일으키며 우수한 안전성 프로파일을 갖는다.
화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 는 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
본 명세서에서, 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 를 조합으로 포함하는 약제가 사용되는 경우, 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 의 투여 기간은 제한되지 않으며, 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 는 단일 제제로 동시에 제형화될 수 있거나, 화합물 (I) 또는 이의 염 또는 이의 약학 조성물 및 약물 (II) 또는 이의 약학 조성물은 동시에 또는 시차를 두고 투여 대상에게 투여될 수 있다. 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 가 투여되는 경우, 이들은 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로는, 약물 (II) 가 사전에 투여된 후 화합물 (I) 또는 이의 염이 투여될 수 있거나, 화합물 (I) 또는 이의 염이 사전에 투여된 후 약물 (II) 가 투여될 수 있다. 시차 투여에 대해서, 시간차는 투여되는 활성 성분, 투약 형태 및 투여 방법에 따라 가변적이다. 예를 들어, 약물 (II) 가 사전에 투여되는 경우, 약물 (II) 투여 후 화합물 (I) 또는 이의 염을 1 분 - 3 일 내, 바람직하게는 10 분 - 1 일 내, 보다 바람직하게는 15 분 - 1 시간 내에 투여하는 것을 포함하는 방법이 언급될 수 있다. 약물 (II) 의 용량은 임상적으로 사용한 용량과 유사할 수 있으며, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약제의 투여 형태는 특히 제한되지 않으며, 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 는 투여시 조합되기만 하면 된다. 이러한 투여 형태의 예는 (1) 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 를 동시에 제형화하여 수득한 단일 제제의 투여, (2) 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 를 개별적으로 제형화하여 수득한 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 동시 투여, (3) 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 를 개별적으로 제형화하여 수득한 2 종의 제제의 동일 투여 경로에 의한 시차 투여 (예를 들어, 화합물 (I) 또는 이의 염; 1 종 이상의 약물 (II) 의 순서, 또는 반대 순서로의 투여), (4) 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 를 개별적으로 제형화하여 수득한 2 종의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여, (5) 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 를 개별적으로 제형화하여 수득한 1 종 이상의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 시차 투여 (예를 들어, 화합물 (I) 또는 이의 염; 1 종 이상의 약물 (II) 의 순서, 또는 반대 순서로의 투여) 등을 포함한다.
본 발명의 구성 성분인 화합물 (I) 또는 이의 염, 약물 (II) 및/또는 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 를 조합으로 포함하는 본 발명의 약제는 낮은 독성을 나타내며, 예를 들어 화합물 (I) 또는 이의 염 및/또는 약물 (II) 는 공지된 방법에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합되어 경구 또는 비경구적으로 (예를 들어 국부, 직장, 정맥 등) 안전하게 투여될 수 있는 약학 조성물, 예컨대 정제 (당의정, 필름 코팅정 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 지질, 주사제, 좌제, 지효성 제제를 제공할 수 있다. 주사제는 정맥내, 근육내, 피하 또는 기관내 투여에 의해, 또는 병변에 직접 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 약리학적으로 허용가능한 담체로서, 부형제, 붕해제, 결합제, 유동화제, 윤활제, 코팅제, 착색제, 현탁제, 감미제 또는 계면활성제가 적절히 사용되고, 공지된 방법에 따라 일반적 약학 제제가 형성된다. 약학 제제 형태의 예는 분말, 정제, 알약, 캡슐 등을 포함한다.
부형제의 예는 락토오스, 무수 락토오스, 정제 수크로오스, 수크로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 자일리톨, 에리스리톨, 덱스트린, 결정질 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 옥수수 전분, 감자 전분, 무수 칼슘 수소 포스페이트 등을 포함한다.
붕해제의 예는 나트륨 카르복시메틸 전분, 카르멜로오스, 카르멜로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 부분 호화 전분 등을 포함한다.
결합제의 예는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 호화 전분, 시럽, 물엿 등을 포함한다.
유동화제의 예는 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 수화 이산화규소, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 탈크 등을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 실리케이트, 산화 마그네슘, 탈크, 수소화 오일, 지방산의 수크로오스 에스테르, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함한다.
코팅제의 예는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리소르베이트, 마크로골, 탈크 등을 포함한다.
착색제의 예는 황색 철 세스퀴옥시드, 갈색 산화 철, 철 세스퀴옥시드, 흑색 산화 철, 산화 티탄, 식용 청색 제 1 호, 식용 적색 제 2 호, 식용 적색 제 3 호, 식용 황색 제 4 호 등을 포함한다.
현탁제의 예는 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아라비아 고무, 글리세롤, 젤라틴 등을 포함한다.
감미제의 예는 아스파탐, 사카린, 사카린 나트륨, 물엿, 프룩토오스 등. 감미제의 예로는 아스파탐, 사카린, 사카린 나트륨, 물엿, 과당 등을 포함한다.
계면활성제의 예는 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일 등을 포함한다.
캡슐은 경질 캡슐 예컨대 젤라틴 캡슐, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 캡슐, 폴리비닐 알코올 캡슐 등 또는 젤라틴 기재의 연질 캡슐을 공지된 방법에 따라 충전하여 제조된다. 종래의 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 제조 출발 물질로서 사용될 수 있으며, 이의 예는 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제 (고체 제제용), 및 용매, 가용화제, 현탁제, 등장제, 완충제 및 수딩제 (액체 제제용) 등을 포함한다. 또한 필요하다면, 첨가제 예컨대 일반적 보존제, 산화방지제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등을 적절량으로 적절하게 사용할 수 있다.
용량
본 발명에서 사용되는 약물 (II) 의 용량은 조합으로 사용되는 각 구성 약물의 특성, 조합 후 약물의 특성, 및 환자의 상태를 고려하여 결정된다. 상기 나타낸 바와 같이, 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 는 하나의 조성물로 조합되지 않고 개별적으로 투여될 수 있다. 상기 용량의 일반적 개요로서, 예를 들어 하기의 가이드라인을 적용할 수 있다.
용량의 하기 설명에서, 예를 들어, "약 0.05 - 약 50 mg/2 회/1 일" 은 1 일 2 회 투여 당 약 0.05 - 약 50 mg 의 투여를 의미한다.
화합물 (I) 또는 이의 염: 일반적으로 약 0.1 - 약 100 mg/1 회/1 일 (또는, 약 0.05 - 약 50 mg/2 회/1 일), 바람직하게는 약 1 - 약 3 mg/1 회/1 일 (또는, 약 0.5 - 약 1.5 mg/2 회/1 일).
화합물 (I) 또는 이의 염은 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물에서 선택되는 하나 이상의 약물 (II) 와 지정된 용량 범위 내에서 조합될 수 있거나, 개별적으로 투여될 수 있다.
(1) 기분 안정제
리튬: 일반적으로 약 200 - 약 2400 mg/1 일, 또는 약 200 - 약 1200 mg/2 - 3 회/1 일.
나트륨 발프로에이트: 일반적으로 약 400 - 약 2000 mg/1 일.
디발프로엑스 나트륨: 일반적으로 약 250 - 약 3600 mg/1 일.
카르바마제핀: 일반적으로 약 100 - 약 1600 mg/1 일.
옥스카르바제핀: 일반적으로 약 600 - 약 2400 mg/1 일.
조니사미드: 일반적으로 약 100 - 약 600 mg/1 일.
라모트리진: 일반적으로 약 25 - 약 500 mg/1 일, 바람직하게는 약 100 - 약 400 mg/1 일.
토피라메이트: 일반적으로 약 50 - 약 600 mg/1 일.
가바펜틴: 일반적으로 약 600 - 약 2400 mg/1 회/1 일.
레베티라세탐: 일반적으로 약 250 - 약 3000 mg/1 일.
클로나제팜: 일반적으로 약 0.1 - 약 6 mg/1 일.
페니토인: 일반적으로 약 20 - 약 300 mg/1 일.
프레가발린: 일반적으로 약 10 - 약 1000 mg/1 - 3 회/1 일, 바람직하게는 약 50 - 약 600 mg/2 - 3 회/1 일.
티아가빈: 일반적으로 약 4 - 약 56 mg/1 일.
(2) 세로토닌 재흡수 저해제
플루옥세틴: 일반적으로 약 1 - 약 80 mg/1 회/1 일, 바람직하게는 약 10 - 약 40 mg/1 회/1 일.
시탈로프람: 일반적으로 약 5 - 약 50 mg/1 회/1 일, 바람직하게는 약 10 - 약 30 mg/1 회/1 일.
플루복사민: 일반적으로 약 20 - 약 500 mg/1 회/1 일, 바람직하게는 약 50 - 약 300 mg/1 - 2 회/1 일.
파록세틴: 일반적으로 약 10 - 약 100 mg/1 회/1 일, 바람직하게는 약 20 - 약 50 mg/1 회/1 일.
세르트랄린: 일반적으로 약 20 - 약 500 mg/1 회/1 일, 바람직하게는 약 50 - 약 200 mg/1 회/1 일.
에스시탈로프람: 일반적으로 약 5 - 약 30 mg/1 회/1 일, 바람직하게는 약 10 - 약 20 mg/1 회/1 일.
(3) 노르에피네프린 재흡수 저해제
레복세틴: 일반적으로 약 1 - 약 30 mg/1 - 4 회/1 일, 바람직하게는 약 5 - 약 30 mg/2 회/1 일.
아토목세틴: 일반적으로 약 5 - 약 120 mg/1 - 2 회/1 일, 바람직하게는 약 0.5 - 약 1.2 mg/kg/1 회/1 일 (또는 약 0.25 - 약 0.6 mg/kg/2 회/1 일).
부프로피온: 일반적으로 약 10 - 약 600 mg/1 - 3 회/1 일, 바람직하게는 약 150 - 약 450 mg/1 회/1 일 (또는 약 75 - 약 225 mg/2 회/1 일).
(4) 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제
벤라팍신: 일반적으로 약 10 - 약 300 mg/1 - 3 회/1 일, 바람직하게는 약 37.5 - 약 225 mg/1 회/1 일 (또는 약 37.5 - 약 75 mg/2 - 3 회/1 일).
데스벤라팍신: 일반적으로 약 10 - 약 150 mg/1 회/1 일, 바람직하게는 약 50 - 약 100 mg/1 회/1 일.
둘록세틴: 일반적으로 약 1 - 약 100 mg/1 회/1 일, 바람직하게는 약 20 - 약 60 mg/1 회/1 일.
밀나시프란: 일반적으로 약 10 - 약 100 mg/1 - 2 회/1 일, 바람직하게는 약 25 - 약 50 mg/2 회/1 일.
(5) 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제
미르타자핀: 일반적으로 약 5 - 약 100 mg/1 회/1 일, 바람직하게는 약 15 - 약 45 mg/1 회/1 일.
(6) 항불안약
디아제팜: 일반적으로 약 1 - 약 15 mg/1 - 4 회/1 일, 바람직하게는 약 2 - 약 5 mg/2 - 4 회/1 일 (원칙적으로 15 mg/1 일 내).
로라제팜: 일반적으로 약 0.1 - 약 30 mg/1 - 3 회/1 일, 바람직하게는 약 0.33 - 약 1 mg/2 - 3 회/1 일.
클로르디아제폭시드: 일반적으로 약 2.5 - 약 100 mg/1 - 3 회/1 일, 바람직하게는 약 2.5 - 약 20 mg/2 - 4 회/1 일.
클록사졸람: 일반적으로 약 0.1 - 약 30 mg/1 - 3 회/1 일, 바람직하게는 약 1 - 약 4 mg/3 회/1 일.
클로티아제팜: 일반적으로 약 1 - 약 100 mg/1 - 3 회/1 일, 바람직하게는 약 5 - 약 10 mg/3 회/1 일.
알프라졸람: 일반적으로 약 0.1 - 약 10 mg/1 - 3 회/1 일, 바람직하게는 약 0.4 - 약 0.8 mg/3 회/1 일.
에티졸람: 일반적으로 약 0.1 - 약 10 mg/1 - 3 회/1 일, 바람직하게는 약 1 mg/3 회/1 일.
옥사졸람: 일반적으로 약 1 - 약 60 mg/1 - 3 회/1 일, 바람직하게는 약 3.3 - 약 6.7 mg/3 회/1 일.
탄도스피론: 일반적으로 약 3 - 약 120 mg/1 - 3 회/1 일, 바람직하게는 약 10 - 약 20 mg/3 회/1 일.
부스피론: 일반적으로 약 1.5 - 약 100 mg/1 - 2 회/1 일, 바람직하게는 약 7.5 - 약 30 mg/2 회/1 일.
(7) 트리시클릭 항우울제
아미트립틸린: 초기 용량은 30-75 mg/일, 점차 150 mg/일로 증가, 분할 용량으로 경구 투여. 드문 경우, 상기 용량은 300 mg 으로 증가될 수 있음.
이미프라민: 초기 용량 25-75 mg/일, 점차 200 mg/일로 증가, 분할 용량으로 경구 투여. 드문 경우, 상기 용량은 300 mg 으로 증가될 수 있음.
독세핀: 초기 용량 25-50 mg, 1 일 당 2 내지 3 분할 용량으로 경구 투여. 드문 경우, 상기 용량은 점차 300 mg/일로 증가될 수 있음.
클로미프라민: 1 내지 3 분할 용량으로 50-100 mg/일. 최대 1 일 용량은 220 mg 이하임.
노르트립틸린: 10-25 mg/일, 3 분할 용량으로 경구 투여, 또는 10-25 mg/일, 2 분할 용량으로 경구 투여. 최대 용량은 150 mg/일 이하이고, 2 내지 3 분할 용량으로 경구 투여됨.
아목사핀: 초기 용량 25-75 mg/일, 점차 200 mg/일로 증가, 분할 용량으로 경구 투여. 드문 경우, 상기 용량은 300 mg 으로 증가될 수 있음.
트리미프라민: 초기 용량 50-100 mg/일, 점차 200 mg/일로 증가, 분할 용량으로 경구 투여. 드문 경우, 상기 용량은 300 mg 으로 투여될 수 있음.
로페프라민: 10-25 mg, 1 일 당 2 내지 3 분할 용량으로 경구 투여. 상기 용량은 점차 150 mg/일로 증가될 수 있음.
도술레핀: 75-150 mg, 1 일 당 2 내지 3 분할 용량으로 경구 투여.
프로트립틸린: 15-40 mg, 1 일 당 3 내지 4 분할 용량으로 경구 투여. 드문 경우, 상기 용량은 점차 60 mg/일로 증가될 수 있음.
데시프라민: 초기 용량 50-75 mg/일, 점차 150 mg/일로 증가, 분할 용량으로 경구 투여. 드문 경우, 상기 용량은 점차 200 mg/일로 증가될 수 있음.
(8) 테트라시클릭 항우울제
마프로틸린: 30-75 mg, 1 일 당 2 내지 3 분할 용량으로 경구 투여.
미안세린: 초기 용량 30 mg/일, 점차 60 mg/일로 증가, 분할 용량으로 경구 투여.
세팁틸린: 초기 용량 3 mg/일, 점차 6 mg/일로 증가, 분할 용량으로 경구 투여.
미르타자핀: 일반적으로 약 5 - 약 100 mg/1 회/1 일, 바람직하게는 약 15 - 약 45 mg/1 회/1 일.
(9) 항정신병약
아리피프라졸: 초기 용량 6-12 mg/일, 유지 용량 6-24 mg/일, 단일 또는 2 분할 용량으로 경구 투여. 1 일 용량은 30 mg 을 초과해서는 안 됨.
올란자핀: 정신 분열증에 대해서, 초기 용량 5-10 mg/일, 유지 용량 10 mg/일, 1 일 1 회 경구 투여. 1 일 용량은 20 mg 을 초과해서는 안 됨.
퀘티아핀: 초기 용량 25-75 mg/일, 2 내지 3 분할 용량으로 경구 투여. 일반적으로, 1 일 용량 150-600 mg. 1 일 용량은 750 mg 을 초과해서는 안 됨.
리스페리돈: 초기 용량 1 mg (1 일 당 2 분할 용량으로 경구 투여), 유지 용량 2-6 mg (1 일 당 2 분할 용량으로 경구 투여). 1 일 용량은 12 mg 을 초과해서는 안 됨.
지프라시돈: 40-60 mg/일, 2 분할 용량으로 경구 투여. 1 일 용량은 80 mg 을 초과해서는 안 됨.
아미술프리드: 50-800 mg/일, 분할 용량으로 경구 투여.
클로자핀: 초기 용량은 제 1 일에 25 mg 이고, 제 2 일에 50 mg 이고, 1 일 1 회 경구 투여한다. 제 3 일 및 그 이후에, 상기 용량은 증상에 따라 1 일 25 mg, 원칙적으로 3 주에 걸쳐 200 mg 까지 증가될 수 있다. 1 일 용량이 50 mg 을 초과하는 경우, 이는 2 내지 3 분할 용량으로 경구 투여되어야 한다. 유지 용량은 200-400 mg/일이고, 2 내지 3 분할 용량으로 경구 투여한다. 각 용량 증가 간의 간격은 4 일 이상이어야 하며, 상기 용량 증가는 100 mg/일을 초과해서는 안 된다. 최대 1 일 용량은 600 mg 이하이다.
클로르프로마진: 10-450 mg/일, 분할 용량으로 경구 투여.
할로페리돌 데카노에이트: 단일 용량 50-150 mg, 4 주 간격으로 근육내 투여. 표준 초기 용량은 경구 할로페리돌의 1 일 용량의 10-15 배이며, 100 mg 을 초과해서는 안 됨.
팔리페리돈: 6 mg, 1 일 1 회 경구 투여. 상기 용량은 12 mg/일을 초과하지 않는 범위 내에서 적절히 증가되거나 감소될 수 있음. 그러나, 각 용량 증가 간의 간격은 5 일 이상이어야 하며, 1 일 용량은 3 mg 증가되어야 함.
모사프라민: 30-150 mg/일, 3 분할 용량으로 경구 투여. 상기 용량은 300 mg/일로 증가될 수 있음.
조테핀: 75-150 mg/일, 분할 용량으로 경구 투여. 상기 용량은 450 mg/일로 증가될 수 있음.
블로난세린: 초기 용량은 투여 당 4 mg 이고, 1 일 2 회 경구 투여되고, 점차 증가됨. 유지 용량은 8-16 mg/일이고, 2 분할 용량으로 경구 투여됨. 최대 용량은 24 mg/일을 초과해서는 안 됨.
아세나핀: 5-10 mg, 1 일 당 2 분할 용량으로 설하 투여.
일로페리돈: 초기 용량 1 mg/일, 2 분할 용량으로 경구 투여. 제 2 일에, 2 mg/일로, 2 분할 용량으로 경구 투여. 그 후, 상기 용량은 점차 1 일 당 2 mg 에서 12 mg 까지 증가될 수 있음.
(10) 항-ADHD 약물
메틸페니데이트: 일반적으로 약 10 - 약 100 mg/1 - 2 회/1 일, 바람직하게는 약 10 - 약 72 mg/1 회/1 일.
덱스메틸페니데이트: 일반적으로 약 1 - 약 50 mg/1 회/1 일, 바람직하게는 약 5 - 약 40 mg/1 회/1 일.
아토목세틴: 일반적으로 약 5 - 약 120 mg/1 - 2 회/1 일, 바람직하게는 약 0.5 - 약 1.2 mg/kg/1 회/1 일 (또는 약 0.25 - 약 0.6 mg/kg/2 회/1 일).
덱스트로암페타민: 일반적으로 약 1 - 약 100 mg/1 회/1 일, 바람직하게는 약 5 - 약 60 mg/1 회/1 일 (또는 약 2.5 - 약 30 mg/2 회/1 일).
혼합 암페타민 염: 일반적으로 약 1 - 약 50 mg/1 회/1 일, 바람직하게는 약 2.5 - 약 40 mg/1 회/1 일.
모다피닐: 일반적으로 약 10 - 약 500 mg/1 - 3 회/1 일, 바람직하게는 약 200 - 약 400 mg/1 회/1 일.
구안파신: 일반적으로 약 0.1 - 약 10 mg/1 회/1 일, 바람직하게는 약 1 - 약 4 mg/1 회/1 일.
클로니딘: 일반적으로 약 0.05 - 약 1 mg/1 - 2 회/1 일, 바람직하게는 약 0.1 - 약 0.4 mg/1 - 2 회/1 일.
본 발명에서, 사용되는 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 의 비율은, 화합물 (I) 또는 이의 염의 1 중량부에 대해 약물 (II) 가 일반적으로 약 0.01 - 약 500 중량부, 바람직하게는 약 0.1 - 약 100 중량부일 수 있다.
본 발명의 치료 약물에서의 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 치료 약물에서의 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 의 총 비율은 제제 형태에 따라 가변적이지만, 이는 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 - 약 99.99 중량%, 바람직하게는 약 0.1 - 약 99.9 중량%, 보다 바람직하게는 약 1 - 약 30 중량% 이다. 상기 언급한 약리학적으로 허용가능한 담체가 나머지 부분에 대해 사용된다.
또한, 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 가 개별적으로 제형화되는 경우, 유사한 함량이 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 개별적으로 제형화되는, 화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하는 약제 및 약물 (II) 를 함유하는 약제를 포함하는 키트의 형태일 수 있다. 제제 종류는 특히 제한되지는 않으며, 정제 (당의정, 필름 코팅정 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐 포함), 액체, 주사제, 좌제, 지효성 제제 등이 언급될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 또는 이의 염을 함유하는 경구 제제 (정제, 분말, 과립, 캡슐 또는 액체) 및 약물 (II) 를 함유하는 경구 제제 (정제, 분말, 과립, 캡슐 또는 액체) 를 포함하는 키트가 바람직하다.
본 발명의 약제 또는 약학 조성물의 용량이 화합물 (I) 또는 이의 염의 종류, 연령, 체중, 증상, 투약 형태, 투여 방법, 투약 기간 등에 따라 가변적이지만, 예를 들어 이는 일반적으로, 화합물 (I) 또는 이의 염 및 약물 (II) 각각에 대해, 환자 (성인, 체중 약 60 kg) 당 1 일 1 회 또는 1 일 수 회로, 약 0.01 - 약 1000 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.01 - 약 100 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.1 - 약 100 mg/kg/일, 특히 약 0.1 - 약 50 mg/kg/일, 특히 약 1.5 - 약 30 mg/kg/일로 정맥내 투여된다. 말할 필요도 없이, 상기 용량이 상기 언급한 바와 같은 다양한 조건에 따라 가변적이기 때문에, 상기 언급한 용량보다 작은 용량이 때때로 충분하며, 상기 범위를 넘는 투여가 때때로 필요할 수 있다. 약물 (II) 는, 부작용이 어떠한 문제점도 나타내지 않는 것이기만 하면, 임의량으로 사용될 수 있다. 약물 (II) 의 1 일 용량은 투여 대상의 증상 수준, 연령, 성별, 체중, 약학 제제의 민감도 차이, 투여 단계, 간격, 특성, 제형, 종류, 활성 성분의 종류 등에 따라 가변적이며, 특히 제한되지는 않는다. 약물의 용량은 일반적으로, 예를 들어, 경구 투여에 의한 포유 동물 체중 1 kg 당 약 0.001 - 약 2000 mg, 바람직하게는 약 0.01 - 약 500 mg, 보다 바람직하게는 약 0.1 - 약 100 mg 이며, 이때 상기 양은 일반적으로 1 일 1 내지 4 부분으로 투여된다.
본 발명의 약제 및 약학 조성물은 D2 수용체 부분적 아고니스트 효과, 5-HT2A 수용체 길항제 효과 및 세로토닌 흡수 저해 효과 (또는 세로토닌 재흡수 저해 효과) 를 갖는다.
D2 수용체 부분적 아고니스트 효과는, 증강되는 경우 도파민 작동성 (도파민; DA) 신경전달을 억제하며, 저하되는 경우 DAergic 신경전달을 강화시키므로, 따라서 DA 신경전달을 정상 상태로 안정화시키는 기능을 갖는다 (도파민 시스템 안정화제). 이러한 기능에 따라서, DA 비정상적 신경전달 (증강 및 저하) 에 대한 우수한 임상적 개선, 예를 들어 양성 및 음성 증상에 대한 효과 개선, 인지 장애에 대한 효과 개선, 우울증 증상에 대한 효과 개선 등이 D2 길항제보다 적은 부작용으로 발전된다 (Michio Toru: Clinical Psychiatry, vol. 46, p. 855 - 864 (2004), Tetsuro Kikuchi and Tsuyoshi Hirose: Brain Science, vol. 25, p. 579 - 583 (2004), 및 Harrison, T. S. and Perry, C. M.: Drugs 64: 1715-1736, 2004 참조).
5-HT2A 수용체 길항제 효과는 추체외로 부작용을 감소시키며, 우수한 임상적 효과를 발전시키고, 예를 들어 음성 증상의 개선, 인지 장애의 개선, 우울증 증상의 개선, 불면증의 개선 등에 효과적이다 (Jun Ishigooka and Ken Inada: Japanese Journal of Clinical Psycopharmacology, vol. 4, p. 1653 - 1664 (2001), Mitsukuni Murasaki: Japanese Journal of Clinical Psycopharmacology, vol. 1, p. 5 - 22 (1998), Pullar, I.A. et al.: Eur. J. Pharmacol., 407: 39-46, 2000, 및 Meltzer, H. Y. et al.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003 참조).
세로토닌 흡수 저해 효과 (또는 세로토닌 재흡수 저해 효과) 는 예를 들어 우울증 증상의 개선에 효과적이다 (Mitsukuni Murasaki: Japanese Journal of Clinical Psycopharmacology, vol. 1, p. 5 - 22 (1998) 참조).
본 발명의 약제 및 약학 조성물은 이들 세 가지 효과 모두에 있어서 우수하거나, 이들 효과 중 하나 또는 두 가지에 있어서 매우 우수하다.
또한, 본 발명의 약제 및 약학 조성물 일부는 상기 언급한 효과에 추가적으로 α1 수용체 길항제 효과를 갖는다. 상기 α1 수용체 길항제 효과는 정신 분열증의 양성 증상 개선에 효과적이다 (Svensson, T. H.: Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1145-1158, 2003 참조).
그러므로, 본 발명의 약제 및 약학 조성물은 중추신경계 질환에 대해 광범위한 치료 스펙트럼 및 우수한 임상적 효과를 갖는다.
따라서, 본 발명의 약제 및 약학 조성물은 정신 분열증, 치료 저항성, 불응성 또는 만성 정신 분열증, 정서 장애, 정신 장애, 기분 장애, 양극성 장애 (예를 들어, 양극성 장애 I 형 및 양극성 장애 II 형), 조증, 우울증, 내인성 우울증, 주요 우울증, 우울성 및 치료 저항성 우울증, 감정 부전 장애, 순환성 기분장애, 불안 장애 (예를 들어, 공황 발작, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애 등), 신체형 장애 (예를 들어, 히스테리, 신체화 장애, 전환 장애, 통증 장애, 건강염려증 등), 가장성 장애, 해리 장애, 성 장애 (예를 들어, 성기능 장애, 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 발기 부전 등), 섭식 장애 (예를 들어, 신경성 식욕 부진, 신경성 폭식증 등), 수면 장애, 조절 장애, 물질 관련 장애 (예를 들어, 알코올 남용, 알코올 중독 및 약물 중독, 흥분제 중독, 마취제 중독 등), 무쾌감증 (예를 들어, 의원성 무쾌감증, 심리적 또는 정신적 원인의 무쾌감증, 우울증과 연관된 무쾌감증, 정신 분열증과 연관된 무쾌감증 등), 섬망, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 기타 신경변성 질환과 연관된 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 관련 신경변성 질환으로 인한 인지 장애, 정신 분열증에서의 인지 장애, 치료 저항성, 불응성 또는 만성 정신 분열증에 의한 인지 장애, 구토, 멀미, 비만, 편두통, 통증, 정신 지체, 자폐 장애 (자폐증), 투렛 장애, 틱 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 품행 장애, 다운 증후군 등을 포함하는 다양한 중추신경계 장애의 개선에 대해 매우 효과적이다.
우울증 및 주요 우울 장애, 양극성 장애, 불안 장애, 정신 분열증 등을 포함하는 기분 장애와 같은 정신 장애는 매우 이질적인 질환 군에 속한다. 이의 임상적 원인은 아직 분명하지 않으나, 세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 등의 중추 모노아민성 신경계에서의 이상 및 각종 호르몬 및 펩티드의 이상이 포함되는 것으로 여겨진다 (Masaharu Kubota et al.: Japanese Journal of Clinical Psychiatry, vol. 29, p. 891 - 899 (2000)). 이질적 질환 군에서, 광범위한 치료 스펙트럼은 결과적으로 임상적 효과를 증강시킬 수 있으며, 안전성 및 내약성을 확보할 수 있다. 광범위한 치료 스펙트럼은 특히 상이한 작용 메커니즘을 갖는 약물의 병용에 의해 성취될 수 있다. 따라서 본 발명에 있어서, 화합물 (I) 또는 이의 염 또는 약물 (II) 의 단일 투여에 비해, 화합물 (I) 또는 이의 염, 및 화합물 (I) 또는 이의 염과 상이한 작용 메커니즘을 갖는 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약 및 항-ADHD 약물에서 선택되는 약물 (II) 를 조합함으로써 하기 나타낸 효과가 나타날 수 있다.
(1) 경구 투여가 가능하며 용량이 감소될 수 있다.
(2) 치료 스펙트럼이 광범위해질 수 있으며, 현존 약물의 단일 투여가 효과를 나타내지 못한, 치료가 불충분하거나 치료에 대해 저항성을 갖는 환자에게도 효과가 주어진다.
(3) 치료 지속 기간이 더 짧게 설정될 수 있으며, 즉, 간략한 치료요법이 가능하다.
(4) 효과량이 감소되어, 우수한 내약성 및 안전성, 및 부작용 감소가 초래될 수 있다.
(5) 치료 효과가 지속될 수 있다.
(6) 상승 효과가 수득될 수 있다.
(7) 화합물 (I) 또는 이의 염과 조합되는 약물 (II) 가 환자의 증상 (경증, 중증 등) 에 따라 선택될 수 있다.
또한, 본 발명의 약제 및 약학 조성물은 추체외로 부작용 및 정좌불능증의 발생률을 감소시킬 수 있다.
약리학적 시험 1
마우스 강제 수영 시험에서의 항우울제 작용 평가
강제 수영 시험은 약물의 항우울제 효과 평가를 위해 Porsolt 등에 의해 고안된 동물 모델이다. 동물 (마우스) 을 물 (수온 23 - 25℃) 을 약 10 cm 까지 채운 원통형 물 탱크 (직경 약 9 cm, 높이 25 cm) 에 넣은 경우, 동물은 조금 후 부동성을 보인다. 항우울제를 사전에 투여한 경우, 부동 시간은 단축된다. 단축된 부동 시간은 평가하는 항우울제 작용의 지표로서 사용된다. 이러한 시험법은 임상적 항우울제 효과를 반영하는 실험 동물 모델로서 널리 사용된다.
상기 시험에서, 부동 시간에 대한 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온 (화합물 (I)) 및 9 종류의 항우울제 (세로토닌 재흡수 저해제, 또는 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제) 의 병용의 작용을 비교하였다.
상기 동물로서, ddY 수컷 마우스 (5 내지 6 주령) 를 사용하였다. 다양한 항우울제 및 화합물 (I) 또는 각각의 비히클을 시험 전에 상기 마우스에 투여하고, 마우스를 원통형 물 탱크에 넣고, 수영 시작 2 분 내지 4 분 후 동안의 부동 시간을 적외선 센서를 갖는 거동 분석 장치 (SCANET; Melquest Co., Ltd.) 에 의해 측정하였다.
화합물 (I) 을 1% 락트산-생리식염수에 용해하고, 다양한 항우울제를 5% 아라비아 고무-증류수에 현탁하거나 용해하고 사용하였다. 다양한 항우울제 (플루옥세틴 (75 mg/kg), 에스시탈로프람 (60 mg/kg), 파록세틴 (10 mg/kg), 세르트랄린 (15 mg/kg), 벤라팍신 (15 mg/kg), 밀나시프란 (30 mg/kg), 플루복사민 (75 mg/kg)) 를 시험 시작 60 분 전에 경구 투여하고, 둘록세틴 (20 mg/kg) 및 데스벤라팍신 (20 mg/kg) 을 시험 시작 30 분 전에 경구 투여하고, 화합물 (I) (0.001 또는 0.003 mg/kg) 을 시험 시작 15 분 전에 복강내 투여하였다. 결과를 하기 표 1-1 및 1-2 에 나타낸다.
[표 1-1]
Figure pct00001
[표 1-2]
Figure pct00002
화합물 (I) 을 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 파록세틴, 세르트랄린, 벤라팍신, 밀나시프란, 둘록세틴, 플루복사민 또는 데스벤라팍신과 조합으로 사용한 경우, 화합물 (I), 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 파록세틴, 세르트랄린, 벤라팍신, 밀나시프란, 둘록세틴, 플루복사민 또는 데스벤라팍신의 단일 사용에 비해 현저히 높은 부동 시간 단축 작용 (항우울제 작용) 이 나타났다.
약리학적 시험 2
꼬리 매달기 시험
꼬리 매달기 시험은 Steru 등에 의해 고안되었다 (Psychopharmacology (Berl). 1985; 85(3): 367-70.). 꼬리가 매달린 마우스는 소란스러움과 부동성의 시기를 나타낸다. 감축된 부동 시간을 지표로서 사용하여 시험 화합물의 항우울제 활성을 검출할 수 있다. 상기 시험은 임상적 환경에서 항우울제 활성을 예측하기 위한 실험 동물 모델로서 널리 사용된다. 마우스의 꼬리를 매달고, 특정 기간의 시간, 예를 들어 6 분 동안, 꼬리 매달기 시험 장치에 의해 부동 시간을 측정한다. 이러한 시험법에 의해, 화합물 (I) 및 약물 (II) 를 조합으로 포함하는 본 발명의 약제는 예측불가능하게 우수한 항우울제 작용, 및 정서 장애 개선 효과를 나타내는 것으로 확인될 수 있다.
약리학적 시험 3
운동 활동 증강 모델
Frey 등 (Frey, B.N. et al.: Life Sci., 79: 281-286, 2006) 에 의해 일부 변형된 양극성 장애 모델을 사용하여 실험을 수행한다. 암페타민 또는 메탐페타민의 마우스에 대한 투여가 마우스의 운동 활동을 현저히 증가시키기 때문에, 마우스의 운동 활동 증가는 양극성 장애 모델인 것으로 고려된다. 운동 활동은 메탐페타민을 마우스에 투여한 후, 특정 기간의 시간, 예를 들어 1 시간 동안, 운동 활동 모니터링 장치에 의해 측정된다. 이러한 시험법에 의해, 화합물 (I) 및 약물 (II) 를 조합으로 포함하는 본 발명의 약제는 예측불가능하게 우수한 양극성 장애 개선 효과를 나타내는 것으로 확인될 수 있다.
약리학적 시험 4
화합물 (I) 및 항불안약 또는 항우울제의 병용에 의한 마우스 구슬 감추기 (marble-burying) 거동에 대한 증강 효과
구슬 감추기 거동 시험은 마우스가 깔짚 (bedding) 에 구슬을 감추는 거동을 이용하는 행동 평가 시험이다. 무해한 유리 구슬을 깔짚에 감추는 이러한 특징적 거동이 동물의 불안 상태를 반영하며, 비합리성의 인지와 함께 반복되는 강박 장애 환자의 강박 행위와 명백히 유사하기 때문에, 이는 강박 장애 모델로서 특히 고려된다 1),2),3),4). 일반적 항불안약, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI), 및 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제 (SNRI) 가 이러한 시험 시스템에서 운동 활동을 억제하지 않고 감춤 거동을 억제한다는 것이 보고된 바 있다.
상기 시험에서, 강박 장애에 효과적인 것으로 고려되는 항불안약 또는 항우울제, 및 화합물 (I) 의 병용의 구슬 감추기 거동에 반영된 항불안 또는 강박 장애-개선 작용에 대한 증강 효과가 상기 모델을 사용하여 고려되었다.
동물로서, 수컷 ddY 마우스 (6- 내지 7-주령) 를 사용하였다. 상기 시험에서, 플라스틱 케이지 (26 x 32 x 17 cm) 를 방음실에서 약 5 cm 깊이로 하여 칩으로 채우고, 25 개 구슬 (직경 15 mm, 중량 약 6 g) 을 동일한 거리로 하여 이에 넣었다. 각각의 마우스에 화합물 (I) 과 항불안약 또는 항우울제 또는 이의 비히클을 동시에 경구 투여하고, 30 분 후, 각각의 마우스를 구슬이 있는 케이지에 넣었다. 30 분 후, 동물을 케이지 밖으로 꺼내고, 2/3 이상 칩으로 덮인 구슬의 수를 시각적으로 계수하였다.
화합물 (I) (0.1 mg/kg) 및 다양한 항우울제 (플루옥세틴 (10 mg/kg), 파록세틴 (10 mg/kg), 세르트랄린 (10 mg/kg), 플루복사민 (15 mg/kg)) 를 5% 아라비아 고무-증류수에 현탁하고, 디아제팜 (항불안약, 1 mg/kg) 을 생리식염수로 희석하고 사용하였다. 모든 약물 및 이의 비히클을 시험 시작 30 분 전에 경구 투여하였다. 결과를 하기 표 2 에 나타낸다.
참고문헌
1) Njung'e K, Handley SL. Evaluation of Marble-Burying Behavior as a Model of Anxiety. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 38(1):63-67.
2) Ichimaru Y, et al. 5HT1A-receptor subtype mediates the effect of fluvox아민, selective serotonin reuptake inhibitor, on marble-burying behavior. Jpn J Pharmacol. 1995;68(1):65-70.
3) Yamanaka K, et al. Effect of repeated dosing of sertraline on marble-burying behavior in mice. Jpn J Neuropsychopharmacol. 1997;19(6):387-393.
4) Sugimoto Y, et al. Effects of the Serotonin and Noradrenaline Reuptake Inhibotor (SNRI) Milnacipran on Marble Burying Behavior in Mice. Biol. Pharm. Bull. 2007;30(12):2399-2401.
[표 2]
Figure pct00003
약리학적 시험 5
새로운 환경에서의 SHR (본태성 고혈압 랫트) 의 보행성 활동에 대한 화합물 (I) 의 평가
성체가 된 후, SHR 은 본태적으로 고혈압이 되어, SHR 에 속하는 종인 WKY-Kyoto 랫트에 비해 선조체에서 낮은 도파민 작동성 뉴런 활성을 나타내고, 새로운 환경에서 평상시 높은 운동 활동을 나타낸다는 것이 알려져 있다. 이러한 상태는 ADHD 의 과잉활동을 반영하는 것으로 고려되며, 인간 ADHD 에 효과적인 것으로 고려되는 약물, 예컨대 메틸페니데이트 및 암페타민이 WKY-Kyoto 랫트보다 상기 모델에서 증가된 보행성 활동을 더 감소시킨다는 것이 보고된 바 있다 (Sagvolden T, et al. Biol Psychiatry. 2005;57(11):1239-47).
상기 시험에서, ADHD 에 있어서 화합물 (I) 및 항-ADHD 약물의 병용의 치료 효과를 평가하기 위해서, 새로운 환경에서의 SHR 랫트의 증가된 운동 활동에 대한 효과를 검사하였다. 이 시험에서, 12- 내지 14-주령 SHR 랫트를 사용하여, 평가하는 약물 및 이의 비히클을 투여하고, 주어진 시간 후, 상기 랫트를 새로운 환경에 둔 후 (예를 들어, 운동 활동 모니터링 장치), 적외선 센서를 갖는 운동 활동 모니터링 장치 (Supermex: Muromachi Kikai Co., Ltd.) 를 사용하여 1 시간 동안 자발적 운동 활동을 측정한다. 예를 들어, 화합물 (I) 및 대표적 항-ADHD 약물을 조합으로 사용하고, 이를 상기 시험을 거치게 함으로써 ADHD 에 대한 치료 효과를 평가할 수 있다.
약리학적 시험 6
정신자극제의 불충분한 치료 효과를 나타내는 성인 ADHD 환자에서 정신자극제에 대해 화합물 (I) 을 추가하는 경우 화합물 (I) 의 안전성 및 치료 효과를 검사하기 위한 다중심, 무작위화, 이중 맹검, 위약-제어 연구
시험 방법
단계 A (단일 맹검 예상 치료 단계)
DSM-IV-TR 을 기반으로 ADHD 로 진단받은 18 내지 55 세 환자를 예상 치료 단계 (단계 A) 에 등록하였다. 단계 A 에서, 대상은 미국에서 승인된 정신자극제를 제공받았으며, 단일 맹검에 의해 (조사자 단독으로 약물의 종류를 알며, 대상은 약물의 종류를 알지 못함), 조사자에 의해 선택받거나 위약을 선택받았다.
단계 B (이중 맹검 무작위화 단계)
단계 A 의 마지막 날에, 불충분한 치료 효과를 나타내는 대상을 6 주 이중 맹검 무작위화 단계 (단계 B) 로 옮기고, 단계 A 및 단계 B 를 포함하는 총 11 주의 치료를 거치게 하였다. 상기 대상을 이중 맹검에 의해 하기 군 중 어느 하나로 지정하였다.
ㆍ 위약 + 정신자극제
ㆍ 화합물 (I) 0.25-2 mg/일 + 정신자극제
평가 방법
일차 변수 (primary endpoint) 는, 단계 A 의 마지막 날 (제 5 주, 병원 방문) 에서 단계 B 의 마지막 날 (제 11 주, 병원 방문) 까지 화합물 (I) 군과 위약군 사이의 ADHD 의 개선을 비교함에 의한, 화합물 (I) 의 안전성 및 내성의 평가였다.
부작용 평가를 위해서, 이상 반응 (adverse event), 신체적 발견, 활력 징후, 12-유도 ECG, 혈청 프로락틴, 및 체중 측정을 포함하는 실험실 시험에 추가로, 심슨-앵거스 평가 척도 (Simpson-Angus Scale (SAS)), AIMS (이상 불수의 운동 평가 척도 (Abnormal Involuntary Movement Scale)) 및 반즈 정좌불능증 평가 척도 (Barnes Akathisia Rating Scale (BARS)) 의 마지막 관측 값 선행 대체법 (last observation carried forward (LOCF)) 을 추체외로 부작용 및 정좌불능증 모두에 대해 사용하였다.
화합물 (I) 을 포함하는 제형예를 하기에 기재하며, 이는 제한하는 것으로서 이해되지는 않는다.
환자 수용도 (patient compliance) 가 개선되고 재발 가능성이 감소될 수 있기 때문에, 정신 분열증과 같은 중추신경계 장애의 치료를 위해서는 장기간 (1 주 이상; 보다 바람직하게는 2, 3 또는 4 주; 보다 더 바람직하게는 6 주 초과) 동안 효과적인 약물 투약 형태가 유용하다.
그러나, 이러한 장기간 효과적 투약 형태는 화합물 (I), 또는 이의 염에 대해서 알려져 있지 않다.
본 발명의 목적은 화합물 (I) 또는 이의 염이 장기간 동안 효과적일 수 있게 하는 조성물 또는 투약 형태; 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 조성물은 하기 중 하나 이상과 같은 (비제한적임) 이점을 갖는 것으로 여겨진다.
본 발명의 조성물은 화합물 (I) 이 덜 자주 투여되게 한다. 투약 빈도에 있어서의 임의 감소는 환자 편리 및 순응도에서의 재료 개선을 유도하는 것으로 여겨진다.
투약 빈도에서의 감소는 약물 치료의 간접적 인적 비용을 감소시켜 (예를 들어, 약물 투여 관리를 위해 의사에게 요구되는 시간을 감소시켜) 현재 투약 방식을 넘어서는 유의한 약리경제학적 이점을 제공한다.
본 발명의 조성물은 또한 화합물 (I) 의 방출이 제어되는 1 일 1 회 투약 방식을 제공한다. 이로 인해 현재 이용가능한 1 일 1 회 투약 방식에 비해 이상 반응 프로파일을 감소시킬 수 있으며/있거나 보다 효과적인 1 일 1 회 용량 방식을 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.
본원에서 다르게 나타내지 않는 한, 용어 "화합물 (I)" 은 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 혼합물을 지칭한다. "약학적으로 허용가능한 염" 은 화합물 (I) 의 유도체를 포함하며, 이때 화합물 (I) 은 이의 비(非)-독성 산 또는 염기 염을 제조함으로써 개질되고; 또한, 이러한 염의 약학적으로 허용가능한 용매화물을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 비제한적으로, 화합물 (I) 의 아민 관능기의 무기산 또는 유기산 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 유기산 및 무기산으로부터 형성된 화합물 (I) 의 4 차 암모늄 염 및 비-독성 염을 포함한다. 이러한 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 및 질산; 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 및 세슘 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염; 및 전술한 것의 조합에서 유래한 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염은 유기산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 이세티온산 및 HO2C-(CH2)n-CO2H (이때, n = 0-4 임) 으로부터 제조된 염; 및 아미노산 예컨대 알기네이트, 아스파르기네이트 및 글루타메이트로부터 제조된 염을 포함한다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 유기 염은 유기산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 이세티온산 및 HO2C-(CH2)n-CO2H (이때, n = 0-4 임) 로부터 제조된 염; 및 아미노산 예컨대 알기네이트, 아스파르기네이트 및 글루타메이트로부터 제조된 염을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 또한 화합물 (I) 의 전술한 유도체 중 임의의 것의 혼합물을 포함한다.
용어 "경구 전달가능" 은, 경구 투여 및 구강내 (예를 들어, 설하 또는 볼) 투여를 포함하는 경구용으로 적합한 의미를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여용으로, 즉 삼키는 (예를 들어, 먹거나 마심) 것으로써 설계된다.
용어 "제어 방출" 은, 투여 후 화합물 (I) 의 방출이, 화합물 (I) 이 예를 들어 1 일 1 회 보다 덜 자주 투여될 수 있는 투약 방식이 제공될 수 있도록 (그러나, 1 일 1 회 투여를 위한 개선된 방출 프로파일 또한 이와 관련하여 포함됨) 제어된다는 의미를 포함한다. 이는 화합물 (I) 의 방출을 지연시키고/시키거나 연장시키고/시키거나 지속시키는 것을 또한 포함하여, 화합물 (I) 의 용량 간의 시간이 증가될 수 있다. 이러한 지연/연장/지속된 방출은 또한 본 발명의 조성물 중의 화합물 (I) 의 더 높은 단일 용량에 의해 동반될 수 있다.
본 발명의 조성물은 제어-방출, 1 일 1 회 (OD) 용량 방식, 및 OD 보다 덜 빈번한 용량 방식에 적합하다. OD 보다 덜 빈번한 용량 방식은, 2, 3, 4, 5 또는 6 일마다 1 회; 주 3 회; 주 2 회 (TW); 주 1 회 (OW); 및 이의 조합을 포함한다. 용량 방식의 바람직한 군은 OD; 2 일마다 1 회 (즉, 하루 걸러); TW 및 OW, 예를 들어 2 일마다 1 회; 및 TW 및 OW 이다.
본 발명의 조성물의 제어-방출 특성은 그의 생체외 또는 생체내 방출 프로파일; 또는 관련 값, 예컨대 하기에서 상세히 기재한 바와 같은 Cmax, Tmax 및 AUC 와 관련하여 정의될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조성물은 생체외 방출 프로파일을 나타내며, 이때 평균적으로, 약 60% 이하, 바람직하게는 약 50% 이하, 보다 바람직하게는 약 40% 이하의 화합물 (I) 이 표준 용해 시험에서 배치 후 3 시간 내에 용해된다.
다르게 나타내지 않는 한, 본원에서 사용하는 바와 같이, 용어 "표준 용해 시험" 은 미국 약전에서 기재된 바와 같이 37℃ 에서 pH 1 내지 7 의 범위를 갖는 수성 생리학적 측면에 의해 900 ml 의 용해 매질 중에서 100 rpm 에서 "패들 (Paddle) 방법" 에 따라 수행된 시험; 또는 이와 실질적으로 동등한 다른 시험 조건, 예를 들어 0.1 M 염산 및 pH 4.0 포스페이트 완충액에서 수행된 시험을 의미한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 낮은 빈도의 투약, 또는 1 일 용량의 제어 전달을 갖는 투약 방식을 제공하는 것에 관한 것이다. 상기 정의된 생체외 방출 프로파일을 갖는 조성물은 하기에서 보다 상세히 설명하는 바와 같이, OD 투여 및 OD 보다 덜 빈번한 약물-함유 조성물 투여를 필요로 하는 용량 방식 둘 모두에 적합할 수 있다.
혼동을 방지하기 위해서, 본원에서 기재된 제어-방출 특징 (예를 들어, 생체외 방출 프로파일) 을 갖는 본 발명의 조성물과 관련하여 본원에서 사용된 바와 같은 어구 "OD 보다 덜 빈번한 약물 함유 조성물 투여를 필요로 하는 용량 방식" 은 2, 3, 4, 5 또는 6 일마다 1 회; 주 3 회; 주 2 회 (TW); 주 1 회 (OW); 및 이의 조합을 포함한다.
OD 투여에 적합할 수 있는 본 발명의 조성물은 통상 생체외 방출 프로파일을 나타낼 수 있으며, 이때 평균적으로, 약 10 내지 약 50%, 예컨대 약 15 내지 약 45%; 예를 들어 약 15 내지 약 30% 의 화합물 (I) 이 표준 용해 시험에서 배치 후 3 시간 내에 용해된다.
OD 보다 덜 빈번한 약물-함유 조성물의 투여를 필요로 하는 용량 방식에 적합할 수 있는 본 발명의 조성물은 통상 생체외 방출 프로파일을 나타낼 수 있으며, 이때 평균적으로, 약 2 내지 약 40% (예를 들어, 약 2 내지 약 30% 또는 35%), 예컨대 약 5 내지 약 25%; 예를 들어 약 10 내지 약 20% 의 화합물 (I) 이 표준 용해 시험에서 배치 후 3 시간 내에 용해된다.
OD 투여에 적합할 수 있는 본 발명의 조성물은 통상 생체외 방출 프로파일을 나타낼 수 있으며, 이때 평균적으로, 약 25 내지 약 100%, 예컨대 약 30 내지 약 100%; 예를 들어 약 40 내지 약 100%, 또는 약 50 내지 약 100% 의 화합물 (I) 이 표준 용해 시험에서 배치 후 8 시간 내에 용해된다.
OD 보다 덜 빈번한 약물-함유 조성물의 투여를 필요로 하는 용량 방식에 적합할 수 있는 본 발명의 조성물은 통상 생체외 방출 프로파일을 나타낼 수 있으며, 이때 평균적으로, 약 70% 이하, 바람직하게는 약 60% 이하, 보다 바람직하게는 약 50% 이하; 예를 들어 약 40% 이하의 화합물 (I) 이 표준 용해 시험에서 배치 후 8 시간 내에 용해된다. 통상, 이러한 조성물은 생체외 방출 프로파일을 나타내며, 이때 평균적으로, 약 10 내지 약 65%, 예컨대 약 15 내지 약 55%; 예를 들어 약 20 내지 약 45% 의 화합물 (I) 이 표준 용해 시험에서 배치 후 8 시간 내에 용해된다.
본 발명의 조성물은 표준 용해 시험에서 배치 후 하기와 같은 생체외 용해율을 나타낼 수 있다:
약 2 내지 약 50% 의 화합물 (I) 이 2 시간 후 방출됨;
약 5 내지 약 80% 의 화합물 (I) 이 4 시간 후 방출됨;
25% 이상의 화합물 (I) 이 8 시간 후 방출됨; 및
40% 이상의 화합물 (I) 이 12 시간 후 방출됨.
바람직하게는, 생체외 방출률은 pH 1 내지 7 과는 관련이 없다.
상기 정의된 생체외 방출 프로파일을 갖는 조성물은 하기에서 보다 상세히 설명하는 바와 같이, OD 투여 및 OD 보다 덜 빈번한 약물-함유 조성물의 투여를 필요로 하는 용량 방식 모두에 적합할 수 있다.
OD 투여에 적합할 수 있는 본 발명의 조성물은 통상 표준 용해 시험에서 배치 후 하기와 같은 생체외 용해율을 나타낼 수 있다:
약 5 내지 약 40% (예를 들어, 10 내지 30%) 의 화합물 (I) 이 2 시간 후 방출됨;
약 15 내지 약 70% (예를 들어, 20 내지 50%) 의 화합물 (I) 이 4 시간 후 방출됨; 및
50% 이상 (예를 들어, 60% 이상) 의 화합물 (I) 이 8 시간 후 방출됨.
바람직하게는, 생체외 방출률은 pH 1 내지 7 과는 관련이 없다.
OD 보다 덜 빈번한 약물-함유 조성물의 투여를 필요로 하는 용량 방식에 적합할 수 있는 본 발명의 조성물은 통상 표준 용해 시험에서 배치 후 하기와 같은 생체외 용해율을 나타낼 수 있다:
약 2 내지 약 35%, 예컨대 약 2 내지 약 25% (예를 들어, 5 내지 15%) 의 화합물 (I) 이 2 시간 후 방출됨;
약 5 내지 약 50% (예를 들어, 10 내지 40%) 의 화합물 (I) 이 4 시간 후 방출됨;
약 25 내지 약 80% (예를 들어, 30 내지 60%) 의 화합물 (I) 이 8 시간 후 방출됨; 및
40% 이상 (예를 들어, 50% 이상) 의 화합물 (I) 이 12 시간 후 방출됨.
바람직하게는, 생체외 방출률은 pH 1 내지 7 과는 관련이 없다.
본 발명의 조성물은 단일 용량 경구 투여 후 생체내 화합물 (I) 혈장 흡수 프로파일을 나타낼 수 있으며, 이때 50% 의 화합물 (I) 이 혈장 (인간 또는 동물 환자의 혈장) 내로 흡수되는 시간은 2 시간 이상, 바람직하게는 3 시간 이상, 보다 바람직하게는 4 시간 이상 (예를 들어, 약 5 또는 6 시간 이상) 이다.
어구 "화합물 (I) 혈장 흡수 프로파일" 은 인간 또는 동물 환자에게 투여한 후 시간의 흐름에 따른 화합물 (I) 의 혈장 농도를 지칭한다. 당업자에게 공지되는 바와 같이, 혈장 흡수 프로파일은 연속-방출 약동학 대 즉시-방출 참조물의 디콘볼루션 (deconvolution) 에 의해 측정될 수 있다.
상기 정의한 생체내 방출 프로파일을 갖는 조성물은 하기에서 보다 상세히 설명하는 바와 같이, OD 투여 및 OD 보다 덜 빈번한 약물-함유 조성물의 투여를 필요로 하는 용량 방식 둘 모두에 적합할 수 있다.
OD 투여에 적합할 수 있는 본 발명의 조성물은 통상 단일-용량 경구 투여 후 생체내 화합물 (I) 혈장 흡수 프로파일을 나타낼 수 있으며, 이때 50% 의 화합물 (I) 이 혈장 내로 흡수되는 시간은 약 2 내지 약 12 시간, 예컨대 약 3 내지 약 10 시간; 예를 들어 약 4 내지 약 9 시간, 또는 약 5 내지 약 7 시간 (예를 들어, 약 6 시간) 이다.
OD 보다 덜 빈번한 약물-함유 조성물의 투여를 필요로 하는 용량 방식에 적합할 수 있는 본 발명의 조성물은 통상 단일-용량 경구 투여 후 생체내 화합물 (I) 혈장 흡수 프로파일을 나타낼 수 있으며, 이때 50% 의 화합물 (I) 이 혈장 내로 흡수되는 시간은 약 6 내지 약 24 시간, 예컨대 약 7 내지 약 20 시간; 예를 들어, 약 8 내지 약 18 시간, 또는 약 10 내지 약 16 시간이다.
본 발명의 조성물은 또한 경구 투여 후 특정 기간에서 조성물로부터 생체내 방출되는 화합물 (I) 의 양에 관해 정의될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 통상 하기와 같은 방출 프로파일을 나타낼 수 있다:
약 2 내지 약 50% 의 화합물 (I) 이 투여 후 2 시간 내에 방출됨;
약 5 내지 약 80% 의 화합물 (I) 이 투여 후 4 시간 내에 방출됨;
25% 이상의 화합물 (I) 이 투여 후 8 시간 내에 방출됨; 및
40% 이상의 화합물 (I) 이 투여 후 12 시간 내에 방출됨.
상기 정의된 생체내 방출 프로파일을 갖는 조성물은 하기에서 보다 상세히 설명하는 바와 같이, OD 투여, 및 OD 보다 덜 빈번한 약물-함유 조성물의 투여를 필요로 하는 용량 방식 둘 모두에 적합할 수 있다.
OD 투여에 적합할 수 있는 본 발명의 조성물은 통상 하기와 같은 생체내 화합물 (I) 혈장 흡수 프로파일을 나타낼 수 있다:
약 5 내지 약 40% (예를 들어, 10 내지 30%) 의 화합물 (I) 이 투여 후 2 시간 내에 방출됨;
약 15 내지 약 70% (예를 들어, 20 내지 50%) 의 화합물 (I) 이 투여 후 4 시간 내에 방출됨; 및
50% 이상 (예를 들어, 60% 이상) 의 화합물 (I) 이 투여 후 8 시간 내에 방출됨.
OD 보다 덜 빈번한 약물-함유 조성물의 투여를 필요로 하는 용량 방식에 적합할 수 있는 본 발명의 조성물은 통상 하기와 같은 생체내 화합물 (I) 혈장 흡수 프로파일을 나타낼 수 있다:
약 2 내지 약 35%, 예컨대 약 2 내지 약 25% (예를 들어, 5 내지 15%) 의 화합물 (I) 이 투여 후 2 시간 내에 방출됨;
약 5 내지 약 50 중량% (예를 들어, 10 내지 40 중량%) 의 화합물 (I) 이 투여 후 4 시간 내에 방출됨;
약 25 내지 약 80% (예를 들어, 30 내지 60%) 의 화합물 (I) 이 투여 후 8 시간 내에 방출됨; 및
40% 이상 (예를 들어, 50% 이상) 의 화합물 (I) 이 투여 후 12 시간 내에 방출됨.
OD 투여에 적합할 수 있는 본 발명의 조성물의 제어-방출 특징은 인간 또는 동물 환자에게 투여되는 경우 화합물 (I) 의 피크 혈장 농도 (Cmax) 값에 관해 정의될 수 있다. 예를 들어, OD 투여에 적합할 수 있는 본 발명의 조성물은 통상 경구 투여 후, 동일 용량에서 경구 투여한 경우의 화합물 (I) 의 통상적 즉시-방출 (IR) 투약 형태를 사용하여 수득한 Cmax 값의 약 10 내지 약 99%, 예컨대 약 20 내지 약 80%; 예를 들어, 약 25 내지 약 70% (예를 들어, 약 30 내지 약 60%) 인 화합물 (I) Cmax 값을 나타낸다.
어구 "화합물 (I) 의 통상적 즉시-방출 (IR) 투약 형태" 는 그에 함유된 화합물 (I) 모두가 즉시; 예를 들어 투여 30 분 내에 실질적으로 방출되는 투약 형태의 의미를 포함한다. 즉, 이러한 IR 투약 형태는 통상 화합물 (I) 의 방출을 지연시키고/시키거나 연장시키고/시키거나 지속시키는 작용을 하는 성분을 실질적으로 갖지 않는다.
OD 투여에 적합할 수 있는 본 발명의 조성물의 제어-방출 특징은 인간 또는 동물 환자에게 투여시, 그리고 임의의 추가적 용량 투여 전, 화합물 (I) 의 피크 혈장 농도 (Cmax) 대 투여 24 시간 후 화합물 (I) 의 혈장 농도 (C24) 의 비에 의해 정의될 수 있다. 본 발명의 조성물은 통상, 바람직하게는 정상-상태 조건 하에서, 약 3:1 미만, 바람직하게는 약 2:1 미만, 보다 바람직하게는 약 1.5:1 미만; 예컨대 1.1:1 내지 약 1.5:1 (예를 들어, 약 1:1) 인 Cmax 대 C24 비를 나타낸다.
본 발명의 조성물은 상기 정의한 제어-방출 프로파일 중 하나 이상을 나타낼 수 있다.
본 발명의 조성물은 치료적 유효량의 화합물 (I) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 상기 기재된 제어-방출 프로파일 중 하나 이상을 얻기 위해서, 치료적 유효량의 화합물 (I) 을, 확산-제어 제형 (예컨대 왁스 매트릭스 또는 펠렛), 용해-제어 제형 (예컨대 프레스-코팅 제형), 용해/확산-제어 제형, 투여 용이성 제형 (예컨대 츄어블 (chewable), 속붕해성, 살포 (Sprinkle) 또는 미각 차폐 제형), 장용 코팅 제형, 삼투 펌프 기술 제형, 변형 억제 (tamper-resistant) 제형, 부식-제어 제형, 이온 교환 수지, 및 전술한 것의 조합을 비제한적으로 포함하는 수많은 상이한 방법으로 제형화할 수 있다. 상기 제형을 하기에서 보다 상세히 기재할 것이다.
본 발명의 조성물에 대해 본원에서 기재된 제형은 주로 경구 투여용으로 설계된다. 적합한 경구 투약 형태는 캡슐, 정제, 액체, 분말, 과립, 현탁액, 매트릭스, 미소구체, 시드, 펠렛 및/또는 전술한 제형의 비드를 비제한적으로 포함한다. 이들 투약 형태의 조합이 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 을 함유하는 경구 투약 형태는 캡슐, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 캡슐 또는 젤라틴 캡슐 내에 동봉된 미세정제의 형태일 수 있다. 임의의 적합한 젤라틴 캡슐이 사용될 수 있으며; 예를 들어, CAPSUGEL 로서 공지된 경질 젤라틴 캡슐이 사용될 수 있다.
상기 기재된 고체 경구 투약 형태는 통상, l00 nm 초과, 바람직하게는 500 nm, l000 nm 또는 2000 nm 초과 (예를 들어, 2500 nm 초과) 의 평균 입자 크기를 가질 수 있는 약물 물질을 이용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 확산-제어 제형일 수 있다. 용어 "확산-제어 제형" 은, 제형으로부터의 용해된 화합물 (I) 의 확산이 상기 제형으로부터의 화합물 (I) 의 제어 방출 속도에 있어서 중요한 역할을 갖는 제형을 포함한다. 그러나, 용해 과정이 또한 포함될 수 있다. 통상적인 확산-제어 제형은 화합물 (I) 의 코어가 중합체 (통상 수-불용성 중합체) 로 코팅되는 소위 "저장소 시스템"; 및 화합물 (I) 이 임의로는 코팅될 수 있는 매트릭스 (예를 들어, 팽윤성 매트릭스) 전체에 걸쳐 분산되는 소위 "매트릭스 시스템" 을 포함한다. 두 시스템 중 어느 하나에서, 용해된 약물의 흐름 및 배출은 상기 정의한 방출 프로파일 중 하나 이상이 이루어지도록 제어된다.
본 발명의 조성물은 매트릭스 기술을 기반으로 할 수 있다. 상기 기술에서, 화합물 (I) 은 매트릭스로 지칭되는 비-분해 코어를 만들어내는 부형제 내에 포매된다. (용해된) 화합물 (I) 의 확산은 코어를 통해 발생한다.
바람직하게는, 본 발명의 제어-방출 조성물은 화합물 (I) 의 유의한 혈장 농도가 수득되기 전에 적어도 얼마 동안의 지연이 존재하도록 제형화된다. 즉, 본 발명의 조성물은 지연- 및/또는 지속- 및/또는 연장-방출 성분을 가질 수 있다. 이러한 조성물은 화합물 (I) 의 초기 버스트 (burst) 를 방지할 수 있거나, 특정 위장관 (예를 들어, 위) 의 일부에서의 화합물 (I) 의 방출이 지체되도록 제형화될 수 있다. 이는 화합물 (I) 과 연관된 이상 반응 프로파일을 최소화시키는데 유용할 수 있다.
화합물 (I) 의 임의의 자극성 효과에 대해 위를 보호할 수 있는 장용 코팅 제형이 또한 바람직할 수 있다. 이러한 제형은 대부분 장액에서 가용성이지만 위액에서 실질적으로 불용성인 약학적으로 허용가능한 장용 중합체를 포함하며 비-독성인 조성물로 코팅될 수 있다.
통상, 본 발명의 조성물은 공지된 즉시-방출 투약 형태로의 화합물 (I) 방출에 비해 화합물 (I) 방출을 예를 들어 수 시간 연장시킨다.
본 발명의 조성물은 방출-지체 물질을 포함할 수 있다. 상기 방출-지체 물질은 예를 들어 매트릭스 또는 코팅물의 형태일 수 있다. 본 발명의 조성물은 예를 들어, 방출-지체 물질과 조합되는 화합물 (I) 의 입자를 포함할 수 있다. 상기 방출-지체 물질은 통상 수성 매질에서 지속된 속도로 화합물 (I) 이 방출되게 하는 물질이다. 방출-지체 물질은, 기타 언급된 특성과 조합으로, 원하는 방출률이 수득되도록 선별적으로 선택될 수 있다.
방출-지체 물질은 친수성 및/또는 소수성 중합체 및/또는 물질일 수 있다. 적합한 방출-지체 물질은 아크릴성 중합체, 알킬셀룰로오스, 셸락, 제인, 수소화 식물성 오일, 수소화 피마자 오일, 및 전술한 물질 중 하나 이상을 포함하는 조합을 비제한적으로 포함한다. 본 발명의 조성물은 통상 약 1 내지 약 80 중량% 의 방출-지체 물질을 함유할 수 있다.
적합한 아크릴성 중합체는 예를 들어, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 및 전술한 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다.
적합한 알킬셀룰로오스는 예를 들어 에틸셀룰로오스를 포함한다. 당업자는 기타 알킬 셀룰로오스 중합체를 포함하는 기타 셀룰로오스 중합체가 에틸셀룰로오스의 일부 또는 전부를 대신할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
기타 적합한 소수성 물질은 통상 수-불용성이며 용융점이 약 30℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 45℃ 내지 약 90℃ 일 수 있다. 소수성 물질은 천연 또는 합성 왁스, 지방 알코올 (예컨대 라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세틸 또는 바람직하게는 세토스테아릴 알코올), 지방산, 예컨대 지방산 에스테르, 지방산 글리세리드 (모노-, 디-, 및 트리-글리세리드), 수소화 지방, 탄화수소, 경화 오일 또는 지방 (예를 들어, 경화 유채씨 오일, 피마자 오일, 우지, 팜 오일, 대두 오일), 왁스, 스테아르산, 스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 탄화수소 골격을 갖는 소수성 및 친수성 물질, 및 전술한 물질 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함할 수 있다.
적합한 왁스는 밀랍, 글리코왁스, 피마자 왁스, 카르나우바 왁스 및 왁스-유사 물질, 예를 들어 실온에서 보통 고체이며 용융점이 약 30℃ 내지 약 100℃ 인 물질, 및 전술한 왁스 중 둘 이상을 포함하는 조합을 포함한다.
방출-지체 물질은 또한 가소화성, 장쇄 (예를 들어, C8-C50, 바람직하게는 C12-C40), 치환 또는 비치환된 탄화수소, 예컨대 지방산, 지방 알코올, 지방산의 글리세릴 에스테르, 미네랄 및 식물성 오일, 왁스, 및 전술한 물질 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함할 수 있다. 용융점이 약 25℃ 내지 약 90℃ 인 탄화수소를 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 약 60 중량% 이하의 하나 이상의 가소화성, 장쇄 탄화수소 및/또는 60 중량% 이하의 하나 이상의 폴리알킬렌 글리콜을 함유할 수 있다.
방출-지체 물질은 또한 폴리락트산, 폴리글리콜산, 또는 락트산 및 글리콜산의 공중합체를 포함할 수 있다. 방출-지체 물질은 임의로는 기타 첨가제, 예컨대 부식-촉진제 (예를 들어, 전분 및 검) 및/또는 반 (semi)-투과성 중합체를 포함한다.
조성물의 방출 특성에 영향을 주는 방출-개질제가 임의로는 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 방출-개질제는 예를 들어 기공-형성제로서 기능할 수 있다. 통상, 기공-형성제는 약물 방출을 촉진 (예를 들어, 가속화) 하는 채널을 생성시킨다. 상기 기공-형성제는 유기 또는 무기일 수 있으며, 사용 환경에서 코팅물로부터 용해되고, 추출되거나 침출될 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 기공-형성제는 하나 이상의 친수성 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 락토오스, 금속 스테아레이트 (예를 들어, 알칼리 금속 스테아레이트 예컨대 마그네슘 스테아레이트), 폴리카르보네이트 (카르보네이트기가 중합체 사슬에서 재발생하는 탄산의 선형 폴리에스테르), 및 전술한 방출-개질제 중 둘 이상을 포함하는 조합을 포함할 수 있다.
방출-지체 물질은 또한 하나 이상의 통로, 오리피스 (orifice) 등을 포함하는 배출 수단을 포함할 수 있다. 통로는 임의의 형상, 예컨대 원형, 삼각형, 사각형 또는 타원형일 수 있다. 이러한 배출 수단은 본원에서 보다 상세히 기재하는 삼투 펌프 제형에서 사용될 수 있다.
상기 성분에 추가로, 본 발명의 조성물은 또한 적합한 양의 기타 물질, 예를 들어 희석제, 윤활제, 결합제, 제립화 보조제, 착색제, 향미료 및 활택제 (약학 업계에서 통상적임) 를 함유할 수 있다.
적합한 윤활제의 예는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 탈크 및 미네랄 오일 (PEG 중) 을 포함한다. 적합한 결합제의 예는 수용성 중합체, 예컨대 변성 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 등을 포함한다. 적합한 충전제의 예는 락토오스 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함한다. 활택제의 예는 이산화 규소이다.
본 발명의 조성물은 화합물 (I) 을 포함하는 하나 이상의 기질을 포함할 수 있다. 이러한 기질은 방출-지체 물질을 포함하는 지속- 및/또는 지연- 및/또는 연장-방출 코팅물로 코팅될 수 있다. 이러한 조성물은 다입자 시스템, 예컨대 비드, 이온-교환 수지 비드, 회전 타원체, 미소구체, 시드, 펠렛, 매트릭스, 과립 및 기타 다입자 시스템에서 사용되어, 화합물 (I) 의 원하는 제어 방출을 수득할 수 있다. 다입자 시스템은 캡슐 또는 기타 적합한 단위 투약 형태, 예컨대 정제 또는 사셰로 제공될 수 있다.
특정 경우, 각각 상이한 특징, 예컨대 pH-의존적 방출, 다양한 매질 (예를 들어 산, 염기, 가상 장액) 에서의 방출 시간, 생체내 방출, 크기 및 조성을 나타내는 하나 초과의 다입자 시스템이 사용될 수 있다.
일부 경우, 구상화 처리 (spheronization) 를 촉진하기 위한 부형제를 활성 성분과 함께 사용하여 회전 타원체를 형성시킬 수 있다. 미세결정질 셀룰로오스 및 수화 락토오스 무형물 (impalpable) 은 이러한 구상화제의 예이다. 추가적으로 (또는 대안적으로), 회전 타원체는 수-불용성 중합체, 바람직하게는 아크릴성 중합체; 아크릴성 공중합체, 예컨대 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체; 또는 에틸 셀룰로오스를 함유할 수 있다. 이러한 제형에 있어서, 존재하는 임의의 지효성 코팅물은 수-불용성 물질 예컨대 왁스를 단독으로 또는 지방 알코올과 혼합물로 포함하거나, 셸락 또는 제인을 포함할 수 있다.
활성 성분으로 코팅된 회전 타원체 또는 비드는 예를 들어, 화합물 (I) 을 물에 용해한 후 상기 용액을 당 구체와 같은 기질 상에 분무하여 제조될 수 있다. 임의로는, 비드를 코팅하기 전에 추가적인 성분을 추가하여 활성 성분이 기질에 결합하는 것을 돕고/돕거나 용액 등을 착색시킬 수 있다. 생성된 기질-활성 물질은 장벽 물질로 오버코팅되어, 다음 코팅의 물질, 예를 들어 방출-지체 물질로부터 화합물 (I) 을 분리시킬 수 있다. 장벽 물질은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 물질일 수 있다. 그러나, 당업계에 공지되어 있는 임의의 필름-형성제를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 장벽 물질은 최종 생성물의 용해율에 영향을 주지 않고 처리 동안의 안정성 및/또는 유통기한 (shelf-life) 을 증가시킨다.
원하는 방출 특징을 얻기 위해서, 화합물 (I) 은 약 1 내지 약 80% (예를 들어, 약 2 내지 약 40%) 의 중량-증가 수준을 수득하기에 충분한 양의 방출-지체 물질로 코팅될 수 있으나; 예를 들어 원하는 방출률에 따라, 더 많거나 더 적은 양의 방출-지체 물질을 사용할 수 있다. 또한, 코팅에서 사용된 하나 초과의 방출-지체 물질 뿐 아니라 각종 기타 약학 부형제가 존재할 수 있다.
방출-지체 물질은 소수성 중합체의 분산액을 포함하는 필름 코팅의 형태일 수 있다. 방출-지체 코팅의 적용에 통상 사용되는 용매는 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 알코올 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올), 메틸렌 클로라이드 및 전술한 용매 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다.
본 발명의 조성물의 생체내 및/또는 생체외 방출 프로파일은 변경될 수 있으며; 예를 들어 방출 프로파일은, 하나 초과의 방출-지체 물질을 사용하고, 방출-지체 물질의 두께를 가변화시키고, 사용한 특정 방출-지체 물질을 바꾸고, 방출-지체 물질의 상대량을 변경시키고, 존재하는 임의의 가소제가 추가되는 방식을 변경시키고, 추가적인 성분 또는 부형제를 포함하는 지연제 물질에 대한 가소제의 양을 가변화시키고, 제조 방법을 변경시키거나, 전술한 것의 조합에 의해, 최적화될 수 있다.
매트릭스에 존재하는 것에 추가로 또는 그 대신에, 방출-지체제는 코팅의 형태일 수 있다. 임의로는, 코어는 코팅될 수 있거나, 젤라틴 캡슐은 본원에 기재된 것들과 같은 지속 및/또는 지연 및/또는 연장 방출 코팅으로 추가 코팅될 수 있다. 코팅이 다른 변수 중에서, 원하는 방출률에 따라 더 큰 퍼센트로 투약 형태의 중량을 증가시킬 수 있으나, 코팅은 충분량의 소수성 물질을 포함하여 약 1 내지 약 80% (예를 들어, 약 2 내지 약 40%) 의 투약량의 중량 증가가 수득될 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 섭취되고 위액, 그 이후 장액에 노출되는 경우 화합물 (I) 을 천천히 방출한다. 제형의 제어-방출 프로파일은 예를 들어, 방출-지체제 (예를 들어 소수성 물질) 의 양을 가변화시키고, 존재하는 임의의 가소제의 소수성 물질에 대한 양을 가변화시키고, 추가적 성분 또는 부형제를 포함시키고, 제조 방법을 변경시키거나, 전술한 것의 조합에 의해 변경될 수 있다.
본 발명의 조성물은 화합물 (I) 이 비정질 형태 또는 결정질 형태로 존재하는 방식으로 제조될 수 있다. 용어 "비정질" 은 구별가능한 결정 격자를 갖지 않는 분자의 무질서 배열로 이루어지는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 비정질 화합물 (I) 을 포함하는 조성물을 형성시키는 통상적인 방법은, 화합물 (I) 을 물 및 약학적으로 허용가능한 중합체성 담체와 혼합하고, 상기 혼합물을 건조시켜 비정질 화합물 (I) 및 중합체성 담체를 포함하는 조성물을 형성시키는 것을 포함한다.
적합한 약학적으로 허용가능한 중합체성 담체는 예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 히드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리프로필렌, 덱스트란, 덱스트린, 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 키토산, 락트/글리콜리드 공중합체, 폴리오르토에스테르, 폴리안히드레이트 (polyanhydrate), 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌 비닐 아세테이트, 렉틴, 카르보폴, 규소 엘라스토머, 폴리아크릴 중합체, 말토덱스트린, 락토오스, 프룩토오스, 이노시톨, 트레할로오스, 말토오스, 라피노오스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린; 및 전술한 담체의 조합을 포함한다.
바람직한 중합체성 담체는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체, 및 폴리에틸렌 글리콜 중 하나 이상의 것이다. 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 은 통상 평균 분자량이 약 2,500 내지 약 3,000,000; 예를 들어 약 10,000 내지 약 450,000 이다.
중합체성 담체는 바람직하게는 (i) 화합물 (I) 불포함 염기 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 (특히 히드로클로라이드 염) 둘 모두와 혼합성이고; (ii) 증발에 의해 물이 제거된 후 균질한 비결정질 고체-상태 분산액 중에 염을 유지시킬 수 있고; (iii) 화합물 (I) 에 대해 화학적으로 불활성이고; (iv) 적어도 일부 수용성이고, 보다 바람직하게는 완전히 수용성이다.
화합물 (I), 중합체성 담체 및 물은 임의의 순서로 조합될 수 있다. 통상, 이들은 화합물 (I) 및 중합체성 담체의 용액이 형성되도록 하는 방식으로 조합된다. 중합체성 담체 및 물의 용액을 형성시키는데 있어서, 용액의 가열은 낮은 농도에서는 일반적으로 필요하지 않으나; 단, 온도가 어떠한 물질의 분해 (decomposition 또는 degradation) 를 초래하지 않는다면, 높은 농도에서는 바람직하다. 맑은 용액을 형성시키기 위해서는, 적합하게는 약 25 내지 약 100℃; 예를 들어, 약 45 약 80℃ 에서 중합체성 담체를 물에 용해한 후 화합물 (I) 을 추가하는 것이 바람직하다.
화합물 (I) 대 중합체성 담체의 비는 예를 들어, 필요한 정확한 방출 프로파일에 따라 가변적일 수 있다. 중합체성 담체 대 화합물 (I) 의 통상적인 중량비는 약 100:1 내지 약 0.5:1, 바람직하게는 약 50:1 내지 약 1:1; 예컨대 약 20:1 내지 약 2:1 의 범위 (예를 들어, 약 5:1) 이다.
(바람직하게는 맑은) 용액의 형성시, 상기 방법은 물을 회수하는 단계에 의해 진행되어 화합물 (I) 의 중합체성 담체 중의 고체-상태 분산액이 형성된다. 균질한 고체-상태 분산액을 제공하는 임의의 물 제거 방법이 사용될 수 있으며; 적합한 방법에는 진공 하 증발, 또는 분무-건조가 포함된다. 진공 하 증발 방법은 회전 증발, 정적 진공-건조 및 이의 조합을 포함한다. 약학적 제형의 당업자는 물이 제거될 수 있는 타당한 온도를 용이하게 결정할 수 있다 (단, 상기 온도가 물질의 분해 (decomposition 또는 degradation) 를 일으킬 정도로 높지 않은 경우). 통상, 증발은 약 25℃ 내지 약 100℃ 에서 발생한다. 물의 증발은 균질하고 실질적으로 물을 포함하지 않는 고체 상태 분산액을 제공해야 한다. "실질적으로 포함하지 않는" 은 고체 상태 분산액이 통상 20 중량% 미만의 잔류성 물, 바람직하게는 10% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만의 잔류성 물을 함유하는 것을 의미한다.
임의의 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제가 본 발명의 조성물에 추가될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부형제의 예는 희석제, 화합물 (I) 에 대한 비히클, 결합제, 붕해제, 활택제, 감미제, 압축 보조제, 착색제, 착향료, 현탁제, 분산제, 필름 형성제, 인쇄 잉크, 윤활제 및/또는 보존제를 포함한다. 이들 부형제는 통상적인 방식으로, 그리고 단독으로 또는 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
약학 조성물은 배합, 충전, 제립화 및 압축과 같은 혼합의 통상적 방법에 의해 제형화될 수 있다. 직접 압축 및 습식 제립화는 본 발명의 조성물을 제형화는데 사용될 수 있는 방법의 2 가지 예이다. 이들 방법 및 기타 방법을 이하에서 보다 상세히 기재하고/하거나 예시한다.
부형제는 수많은 이유: 예를 들어, 제조 촉진, 안정성 증강, 제어 방출, 생성물 특징 증강, 생물학적이용가능성 증강, 환자 용인성 및 이의 조합으로 인해 추가될 수 있다.
투약 형태를 함께 보유하는 것을 도울 수 있는 예시적 결합제는 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 당 및 이의 조합을 포함한다. 습윤시 붕해제 (예컨대 크로스카르멜로오스 나트륨) 는 팽창되어 정제가 쪼개지게 한다. 윤활제는 통상 분말 물질의 처리를 보조한다. 예시적 윤활제는 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 스테아르산, 탈크, 식물성 오일, 아연 스테아레이트 및 이의 조합을 포함한다. 활택제의 예는 이산화 규소이다.
본원에 기재된 제형은 충전제 예컨대 수-불용성 또는 수용성 충전제, 또는 이의 조합을 함유할 수 있다. 통상적인 수-불용성 충전제는 이산화 규소, 티타늄 디옥시드, 탈크, 알루미나, 전분, 카올린, 폴라크릴린 칼륨, 분말화 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스 및 이의 조합을 포함한다. 통상적인 수용성 충전제는 수용성 당 및 당 알코올, 바람직하게는 락토오스, 글루코오스, 프룩토오스, 수크로오스, 만노오스, 덱스트로스, 갈락토오스, 상응하는 당 알코올 및 기타 당 알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 및 이의 조합을 포함한다.
화합물 (I) 및 임의의 선택적 첨가제는 예를 들어 용융 펠렛화 기술에 의해 소단위 또는 펠렛으로서 제조될 수 있다. 상기 기술에서, 미세 분할 형태로의 화합물 (I) 은 결합제 및 기타 임의의 불활성 성분과 조합되고, 그 이후, 예를 들어, 펠렛이 형성되도록 고전단 혼합기에서 상기 혼합물을 기계적으로 작업하여, 혼합물이 펠렛화된다. 용어 "펠렛" 은 펠렛, 과립, 구체 및 비드를 포함한다. 그 후, 펠렛은 체질되어 필수 크기의 펠렛이 수득될 수 있다.
결합제 물질은 또한 미립자 형태일 수 있으며, 통상 용융점이 약 40℃ 초과이다. 적합한 결합제 물질은 수소화 피마자 오일, 수소화 식물성 오일, 기타 수소화 지방, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 지방산 글리세리드 및 이의 조합을 포함한다.
경구 투약 형태는 화합물 (I) 및 임의로는 기타 활성제를 함유하는 유효량의 소단위를 다입자 또는 다중펠렛의 형태로 캡슐 내에 포함하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 다수의 다입자는 상기 정의한 바와 같이 방출 프로파일을 제공하기에 충분한 양으로 젤라틴 캡슐 내에 존재할 수 있다.
소단위 (예를 들어 다입자 형태) 는 종래 타정 장비 및 표준 기술을 사용하여 경구 정제로 압축될 수 있다. 정제 제형은 부형제 예컨대 불활성 희석제 (예를 들어, 락토오스); 제립화제 및 붕해제 (예를 들어, 옥수수 전분); 결합제 (예를 들어, 전분); 및 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 를 포함할 수 있다.
대안적으로, 화합물 (I) 및 임의로는 추가적인 활성제를 함유하는 소단위는 압출 공정을 거칠 수 있으며, 생성된 압출물은 당업계에 공지된 방법에 의해 정제로 성형된다. 압출기 개구부 또는 배출구 포트의 직경은 압출된 가닥의 두께가 가변적이도록 조정될 수 있다. 또한, 압출기의 배출구 포트는 임의의 적합한 형상을 가질 수 있다 (예를 들어 원형, 장타원형 또는 직사각형). 배출되는 가닥은 임의의 적합한 방법을 사용하여 (예를 들어, 고온 와이어 커터 또는 길로틴 사용) 입자로 축소될 수 있다.
용융-압출된 다입자 시스템은 예를 들어, 압출기 배출구 오리피스에 따라 과립, 회전 타원체, 펠렛 등의 형태일 수 있다. 용어 "용융-압출된 다입자(들)", "용융-압출된 다입자 시스템(들)" 및 "용융-압출된 입자" 는 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 통상 바람직하게는 유사 크기 및/또는 형상의 다수 소단위를 포함한다. 용융-압출된 다입자는 통상 길이가 약 0.1 내지 약 12 mm 이고, 직경이 약 0.1 내지 약 5 mm 이다. 또한, 용융-압출된 다입자는 이러한 크기 범위 내에서 임의의 기하학적 형상일 수 있다. 대안적으로, 압출물은 펠렛화 단계 필요 없이 단순히 원하는 길이로 절단되고, 화합물 (I) 의 단위 용량으로 분할될 수 있다.
본원에서 기재된 수많은 경구 투약 형태는 화합물 (I), 및 임의로는 추가적인 활성제를 입자의 형태로 함유한다. 이러한 입자는 정제로 압축될 수 있고; 코팅 투약 형태, 예컨대 미각 차폐 투약 형태, 프레스-코팅 투약 형태, 또는 장용 코팅 투약 형태의 코어 요소로 존재할 수 있거나; 캡슐, 삼투 펌프 투약 형태 또는 기타 투약 형태 내에 함유될 수 있다.
코팅 투약 형태의 코어 요소에 존재하는 입자 (예를 들어, 분말 입자) 에 대해서, 상기 입자는 입자 크기가 약 l μm 내지 약 250 μm, 바람직하게는 약 25 μm 내지 약 200 μm, 보다 바람직하게는 약 35 μm 내지 약 150 μm 일 수 있다. 코어 요소는 통상 약 l00 μm 의 중간값을 갖는 입자 크기 분포를 갖는다.
크기 및 형상에 있어서의 불일치는 부적합한 코팅을 초래할 수 있다. 화합물 (I) 을 함유하는 입자가 상이한 크기와 형상의 것인 경우, 중합체성 코팅 물질 예컨대 에틸 셀룰로오스는 각각의 입자 상에 상이하게 침적될 수 있다. 그러므로, 대부분의 (모두는 아니라도) 투약 형태의 입자가 실질적으로 동일한 크기와 형상을 가져, 코팅 공정이 보다 양호하게 제어되고 유지되는 코팅 투약 형태가 바람직하다.
본원에서 기재된 조성물은 코팅 물질로 코팅될 수 있다. 코팅물은 통상 조성물의 약 0 내지 약 90 중량% 이다. 코팅 물질은 통상 중합체, 바람직하게는 필름-형성 중합체, 예를 들어 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시부틸 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 술페이트 나트륨 염, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 고밀도 또는 저밀도, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리(에틸렌글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐이소부틸 에테르), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 클로라이드), 폴리비닐피롤리돈, 및 이의 조합을 포함한다.
코팅 물질은 수용성 또는 수-불용성일 수 있다. 미각 차폐와 같은 특정 적용을 위해서는 수-불용성 중합체를 사용하는 것이 바람직하다. 적합한 수-불용성 중합체는 에틸 셀룰로오스 또는 에틸 셀룰로오스의 분산액; 아크릴 및/또는 메타크릴 에스테르 중합체; 셀룰로오스 아세테이트, 부티레이트 또는 프로피오네이트, 또는 낮은 4 차 암모늄 함량을 갖는 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트의 공중합체; 및 전술한 중합체의 조합을 포함한다.
본 발명의 조성물에 사용되는 바람직한 소수성 또는 수-불용성 중합체는 예를 들어, 메타크릴산 에스테르, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐 알코올-말레산 무수물 공중합체, β-피넨 중합체, 나무 수지의 글리세릴 에스테르, 및 전술한 것의 조합을 포함한다.
코팅물은 또한 하나 이상의 단량체성 물질 예컨대 당류 (예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 프룩토오스 및 만니톨), 염류 (예를 들어, 염화 나트륨 및 염화 칼륨) 및 유기산 (예를 들어, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산 및 락트산) 을 포함할 수 있다. 코팅물은 또한 그에 이전에 기재된 것과 같은 충전제를 포함할 수 있다.
코팅 조성물은 코팅 필름의 물리적 특성을 향상시키는 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 코팅 조성물은 가소제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 에틸 셀룰로오스가 상대적으로 높은 유리 전이 온도를 가지며 정상 보통 조건 하에서 가요성 필름을 형성하지 않기 때문에, 코팅 물질로서 사용하기 전에 에틸 셀룰로오스에 가소제를 추가하는 것이 유리할 수 있다. 일반적으로, 코팅 용액에 포함되는 가소제의 양은 중합체의 농도를 기반으로 하여, 통상 코팅 조성물의 0 내지 약 50 중량% 범위이다. 가소제의 적합한 농도는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
에틸 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스에 대한 가소제의 예는 가소제 예컨대 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리아세틴, 아세틸화 모노글리세리드, 프탈레이트 에스테르, 피마자 오일 및 이의 조합을 포함한다.
아크릴 중합체에 대한 가소제의 예는 시트르산 에스테르 예컨대 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 1,2-프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트, 피마자 오일, 트리아세틴, 아세틸화 모노글리세리드, 프탈레이트 에스테르, 피마자 오일 및 이의 조합을 포함한다.
통상적인 코팅물은 (a) 불량하게 수-투과성인 성분 예컨대 알킬 셀룰로오스 (예를 들어, 에틸셀룰로오스), 예컨대 AQUACOAT (30% 용액) 또는 SURELEASE (25% 용액); 및 (b) 수용성 성분, 예를 들어 가용성 성분의 용해 또는 수화시 불량하게 수-투과성인 성분을 통해 채널을 형성할 수 있는 작용제를 포함한다.
바람직하게는, 상기 수용성 성분 (b) 는 저분자량 중합체성 물질; 예를 들어, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬(알킬셀룰로오스), 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이의 염이다. 이들 수용성인 중합체성 물질의 특정예는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (예를 들어 METHOCEL (메토셀)), 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 이의 조합을 포함한다. 수용성 성분 (b) 는 바람직하게는 상대적으로 낮은 분자량, 바람직하게는 약 25,000 미만, 바람직하게는 약 21,000 미만의 것이다.
코팅물에서, 수용성 성분 (b) 대 불량하게 수-투과성인 부분 (a) 의 중량비는 통상 약 1:4 내지 약 2:1, 예컨대 약 1:2 내지 약 1:1; 예를 들어 약 2:3 이다. 상기 코팅물은 통상 총 조성물 중량의 약 1 내지 약 90 중량%, 예컨대 약 2 내지 약 50 중량%; 예를 들어 약 5 내지 약 30 중량% 를 구성한다.
바람직하게는, 코팅물은 실질적으로 연속적인 코팅물일 수 있고, 실질적으로 구멍을 포함하지 않을 수 있다. 이는 예를 들어 코팅물이 미각 차폐를 제공하는 경우 특히 유리하다. 어구 "실질적으로 연속적인 코팅물" 은 전자 주사 현미경 하에서 1000 배 확대된 경우 평활하고 연속적인 외양을 보유하며, 이때 코팅물의 구멍 또는 파손이 눈에 띄지 않는 코팅물을 포함하는 것으로 의미된다. 통상, 코팅물은 약 0.005 내지 약 25 μm 두께, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 5 μm 두께이다.
본원에 기재된 하나 이상의 코팅은 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다. 둘 이상의 코팅이 존재하는 경우, 각각의 코팅에 사용한 코팅 물질은 동일하거나 상이할 수 있다.
임의의 적합한 방법을 사용하여 코팅을 적용할 수 있다. 사용할 수 있는 방법은 단순 또는 복합 코아세르베이션 (coacervation), 계면 중합, 액체 건조, 열 및/또는 이온 겔화, 분무-건조, 분무-냉각, 유동층 코팅, 팬 코팅 및 정전기 침착을 포함한다. 실질적으로 연속적인 코팅은, 예를 들어 낮은 이슬점을 갖는 건조 기체 중에서 용매 중 중합체를 포함하는 코팅 조성물의 용액 중의 화합물 (I) 의 현탁액 또는 분산액으로부터 분무-건조에 의해 얻을 수 있다.
용매가 코팅을 적용하는데 사용되는 경우, 용매는 바람직하게는 코팅 물질에 대한 양호한 용매이며 화합물 (I) 에 대한 불량한 용매인 유기 용매이다. 화합물 (I) 이 용매 중에서 부분적으로 용해될 수 있으나, 활성 성분이 코팅 물질보다 더 빠르게 분무-건조 과정 동안 용매로부터 침전되는 것이 바람직하다. 용매는 알코올 예컨대 메탄올 및 에탄올; 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄 (메틸렌 클로라이드); 탄화수소 예컨대 시클로헥산; 및 이의 조합에서 선택될 수 있다.
용매 중의 중합체 농도는 보통 약 75 중량% 미만, 통상 약 10 내지 약 30 중량% 일 것이다. 코팅 후, 코팅 투약 형태는 통상 약 50℃ 내지 약 60℃ 의 온도에서 약 1 내지 약 2 시간 동안 경화된다.
투약 형태 (예를 들어, 정제) 는 약물 제형의 화학 업계의 당업자에게 쉽게 명백한 다양한 종래의 혼합, 분쇄 및 가공 기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술의 예는 직접 압축 (적합한 회전식 타정 프레스에 장착된 적절한 펀치 및 다이 사용), 사출 성형 또는 압축 성형 (압축 유닛에 장착된 적합한 몰드를 사용), 제립화 후 압축, 및 몰드 또는 토막으로 절단되는 압출물로의 압출이다.
입자 또는 정제가 직접 압축에 의해 제조되는 경우, 입자/정제에 윤활제를 추가하는 것이 유용할 수 있으며, 때때로 분말 흐름을 촉진하고 입자의 캡핑 (입자 일부의 분리) 을 방지하기에 중요할 수 있다 (압력이 완화되는 경우). 본원에서 이전에 기재한 임의의 윤활제가 사용될 수 있다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및/또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (통상 분말 믹스에서 약 0.1 내지 약 10 중량%; 예를 들어 약 0.25 내지 약 3 중량% 의 농도), 및 수소화 식물성 오일을 포함하며; 예를 들어, 스테아르산 및 팔미트산의 수소화 및 정제된 트리글리세리드는 분말 믹스에서 약 1 내지 약 5 중량% 로 사용될 수 있다. 추가적인 부형제는 분말 유동성을 증강시키고 부착을 감소시키기 위해 추가될 수 있다. 직접 압축에 의해 제조된 본 발명의 조성물이 실시예에서 보다 상세히 기재된다.
경구 투약 형태는 유효량의 용융-압출된 소단위를 다입자의 형태로 캡슐 내에 포함시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 다수의 용융-압출된 다입자는 경구 투여시 원하는 방출 프로파일을 제공하기에 충분한 양으로 젤라틴 캡슐 내에 존재할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 젤라틴 캡슐 내에 동봉된 미세정제의 형태일 수 있다. 미세정제는 통상 크기가 그의 최대 치수에 있어서 0.5 내지 7 mm, 예컨대 1 내지 6 mm; 예를 들어 3 내지 4 mm 이다.
다수의 제형이 바람직한 성분을 갖는 것으로서 하기에 기재된다. 한 유형의 제형에서 사용되는 것으로서 기재된 임의의 성분이, 이러한 성분이 다른 제형에서 사용되는 것으로서 열거되지 않을 수 있음에도 불구하고 또한 또 다른 유형의 제형에서 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 더욱이, 하기 기재된 제형은 상기 기재한 임의의 부형제, 또는 실제로 당업계에 공지된 임의의 부형제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 왁스 제형의 형태일 수 있다. 왁스 제형은 왁스 매트릭스 내에 화합물 (I) 을 포함하는 고체 투약 형태이다.
본 발명의 조성물에서 사용된 왁스 물질은 예를 들어 비정질 왁스, 음이온성 왁스, 음이온성 유화 왁스, 표백 왁스, 카르나우바 왁스, 세틸 에스테르 왁스, 밀랍, 피마자 왁스, 유화 왁스 예컨대 양이온성 유화 왁스, 세트리미드 유화 왁스, 또는 비이온성 유화 왁스, 글리세롤 베헤네이트, 미세결정질 왁스, 비이온성 왁스, 파라핀, 석랍, 스퍼마세티 왁스, 백랍, 및 전술한 왁스 중 하나 이상의 조합일 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 세틸 에스테르 왁스는 통상 분자량이 약 470 내지 약 490 이며, 주로 포화 지방산 및 포화 지방 알코올의 에스테르를 함유하는 혼합물이다. 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 왁스 매트릭스는 카르나우바 왁스를 함유하며 기타 왁스 물질은 함유하지 않는다. 또 다른 적합한 왁스 매트릭스는 카르나우바 왁스 및 글리세롤 베헤네이트를 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 왁스 매트릭스는 코팅의 존재 하 또는 부재 하에 사용될 수 있다.
왁스 물질은 매트릭스 물질 총 중량의 약 30 내지 약 95%, 바람직하게는 40 내지 약 85%, 보다 바람직하게는 약 45 내지 약 80%, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 75 중량% 범위로 사용될 수 있다. 매트릭스 물질의 나머지는 통상 화합물 (I) 이지만, 기타 임의의 성분 (예를 들어 지방산 비누; 하기 참조) 이 또한 존재할 수 있다. 왁스의 조합이 사용되는 경우, 성분 왁스는 임의의 적합한 비로 사용될 수 있다. 예를 들어, 카르나우바 왁스 및 글리세릴 베헤네이트의 조합이 사용되는 경우, 왁스 각각의 상대량은 통상 약 99 내지 60 부 카르나우바 왁스 (예를 들어, 99 내지 약 85 부) 및 약 1 내지 약 40 부 글리세릴 베헤네이트 (예를 들어 1 내지 약 15 부) 이다. 카르나우바 왁스 및 피마자 왁스의 조합을 갖는 제형에 있어서, 왁스 각각의 상대량은 통상 약 99 내지 60 부 카르나우바 왁스 (예를 들어 99 내지 약 85 부), 및 약 1 내지 약 40 부 피마자 왁스 (예를 들어 1 내지 약 15 부) 이다. 카르나우바 왁스, 글리세릴 베헤네이트 및 피마자 왁스가 존재하는 경우, 카르나우바 왁스는 통상 존재하는 왁스 물질의 약 85% 이상이며, 글리세릴 베헤네이트 및 피마자 왁스의 조합으로 균형이 이루어진다.
지방산 및 지방산 비누가 왁스 투약 형태에 존재할 수 있다. 일부 경우, 지방산 및/또는 지방산 비누는 왁스 물질 일부를 대체할 수 있다. 이들 임의의 지방산 및 지방산 비누는 타정 윤활제로서 약학 산업계에서 일반적으로 사용되는 것들일 수 있다. 이러한 지방산 및 지방산 비누는 고체 지방산 (예를 들어, 탄소수 약 16 내지 약 22 의 지방산), 이의 알칼리 토금속 염 (특히 마그네슘 및 칼슘 염), 및 전술한 것의 조합을 포함한다.
예를 들어, 지방산은 스테아르산일 수 있다. 임의의 지방산 및 지방 비누는, 존재하는 경우, 통상 매트릭스 물질 총 중량의 약 10% 이하, 예컨대 약 1 내지 약 9%; 예를 들어, 약 2 내지 약 8%, 또는 약 3 내지 약 6% 의 양으로 사용된다.
왁스 제형을 제조하기 위해서, 왁스(들) 는 용융-제립화 기술을 사용하여 화합물 (I) 이 제립화되도록 용융되고 사용될 수 있다. 과립은 냉각된 후 적절한 크기로 밀링될 수 있다. 유리하게는, 과립은 약 75 μm 내지 약 850 μm, 바람직하게는 약 150 μm 내지 약 425 μm 의 평균 입자 크기로 밀링된다. 밀링된 과립은 임의의 가공 보조제와 혼합될 수 있다. 가공 보조제는 예를 들어 소수성 콜로이드성 이산화 규소를 포함한다. 소수성 이산화 규소는 통상 매트릭스 물질의 약 0.5 중량% 이하의 양으로 사용될 수 있으나; 개별 제형은 필요에 따라 가변적일 수 있다. 왁스 과립 및 가공 보조제의 배합물은 존재하는 경우, 압출된 후 임의로는 코팅될 수 있다.
왁스 제형은 임의의 적합한 투약 형태, 예를 들어 코팅 (예를 들어, 기능적 코팅 조성물 또는 비-기능적 관련 코팅 조성물 사용) 또는 비코팅 정제, 캡슐 내 함유된 압축 펠렛, 또는 루스 파우더 또는 파우더-충전 캡슐로 제형화될 수 있다.
코팅 조성물이 기능적 코팅 조성물인 경우, 이는 통상 수-불용성 성분 및 수용성 성분을 포함한다. 코팅 조성물이 비-기능적 코팅 조성물인 경우, 이는 통상 수용성 성분을, 바람직하게는 수-불용성 성분의 부재 하에 포함한다. 코팅 조성물은 약학적으로 허용가능한 염료, 안료 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
상기 기재한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 화합물 (I) 에 추가로 하나 이상의 활성제를 포함할 수 있다. 그러므로, 왁스 제형은 또한 매트릭스 내에 화합물 (I) 에 추가로 활성제를 포함할 수 있다.
본원에서 기재한 왁스 제형은 왁스 물질을 고온-용융시켜 용융물을 형성시키고, 화합물 (I) 을 상기 용융물로 제립화하여 과립을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 과립은 이후 통상 밀링되고 압축되어 매트릭스가 형성된다. 상기 방법은 매트릭스가 형성되도록 과립을 압축하기 전에 과립을 가공 보조제와 배합하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 상기 방법은 매트릭스를 기능적 및/또는 비-기능적 코팅물로 코팅하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 프레스-코팅 제형의 형태일 수 있다. 이러한 제형은 코어 상에 프레스-코팅된 코팅 조성물과 화합물 (I) 을 함유하는 코어 조성물을 포함한다. 코어 조성물은 통상 화합물 (I) 을 함유하는 왁스 물질을 포함한다. 코팅 조성물은 통상 친수성 중합체, 및 임의로는 화합물 (I) 을 포함한다.
코어 조성물의 왁스 물질은 통상 화합물 (I) 을 제어 방출시킬 수 있는 소수성 왁스 물질이다. 이러한 왁스 물질은 예를 들어, 카르나우바 왁스, 트리베헤닌, 지방 알코올 (특히 탄소수 12-24 인 것들, 예컨대 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 팔미틸 알코올 등), 지방산 (특히 탄소수 12-24 인 것들, 예컨대 라우르산, 미리스트산, 스테아르산, 팔미트산 등), 폴리에틸렌, 피마자 왁스, C16 -30 지방산 트리글리세리드, 밀랍, 및 전술한 왁스 중 하나 이상의 조합일 수 있다.
코팅 조성물의 친수성 중합체는 통상 화합물 (I) 의 제어 방출을 돕도록 선택된다. 이러한 친수성 중합체의 예는 필름-형성 중합체, 예컨대 친수성 셀룰로오스 중합체, 특히 히드록시알킬 셀룰로오스 중합체이다. 이러한 히드록시알킬 셀룰로오스 중합체의 예는 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HMPC), 히드록시프로필에틸셀룰로오스 (HPEC), 히드록시프로필프로필셀룰로오스 (HPPC), 히드록시프로필부틸셀룰로오스 (HPBC) 및 전술한 중합체 중 하나 이상의 조합이다.
코어 조성물 및 코팅 조성물 둘 모두는 독립적으로 충전제, 예컨대 수용성 또는 불용성 충전제, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 수-불용성 충전제의 예는 탈크, 및 칼슘 염 예컨대 칼슘 포스페이트, 예를 들어, 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 코팅 조성물 중에 충전제가 존재하는 경우, 이는 만약에 있다면 코어 조성물 중의 충전제와 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 코어 조성물은 수용성 충전제를 포함할 수 있는 한편, 코팅 조성물은 수-불용성 충전제를 포함할 수 있다.
임의의 부형제가 또한 코어 조성물 및/또는 코팅 조성물 중에 존재할 수 있다. 이러한 부형제는 윤활제 (예컨대 탈크 및 마그네슘 스테아레이트), 활택제 (예컨대 건식 또는 콜로이달 실리카), pH 개질제 (예컨대 산, 염기 및 완충 시스템), 약학적으로 유용한 가공 보조제 및 상술한 부형제 중 하나 이상의 조합을 포함한다. 조성물 중의 부형제는 코어 조성물 중의 부형제와 동일하거나 상이할 수 있다.
프레스-코팅 제형을 형성시키기 위해서, 코어 조성물 성분 (화합물 (I), 왁스 물질 및 임의의 부형제) 은 통상 함께 배합되고, 적합한 코어로 압축된다. 배합은 적합한 추가 순서로 일어날 수 있다. 코어는 최소 부피 성분으로 시작한 후 더 큰 부피의 성분을 연속하여 추가함으로써 배합될 수 있다. 대안적 방법은 왁스를 용융시키고, 화합물 (I) 및 임의의 부형제를 용융된 왁스 내로 배합하는 것이다. 대안적으로, 화합물 (I), 왁스 및 임의의 선택적 부형제는 함께 배합된 후 왁스가 용융할 온도를 거칠 수 있다. 냉각되고 나면, 고체화된 덩어리는 코어 내로의 압축을 위해 과립으로 밀링될 수 있다.
통상, 코어 조성물은 코팅 조성물로 프레스-코팅되어 정제가 형성된다. 상기 정제는 임의의 추가적인 코팅으로 더 코팅될 수 있다. 추가적인 코팅은 pH-의존적 또는 pH-비의존적, 심미적 또는 기능적일 수 있고, 화합물 (I) 또는 상이한 활성제를 함유할 수 있다.
화합물 (I) 이 코팅 조성물 중에 존재하는 경우, 코어 중의 화합물 (I) 대 코팅 조성물 중의 화합물 (I) 의 몰비는 약 500:1 내지 약 1:10, 예컨대 약 100:1 내지 약 1:5; 예를 들어, 약 10:1 내지 약 1:1 이다.
바람직한 프레스-코팅 제형은 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC) 를 포함하는 코팅 조성물로 코팅된 화합물 (I) 을 포함하는 코어 조성물을 포함한다. 코어 조성물은 임의로는 하나 이상의 왁스 물질, 예를 들어 카르나우바 왁스를 포함하고; 코팅 조성물은 임의로는 화합물 (I) 을 포함한다. 이러한 프레스 코팅 제형은 코팅 조성물을 코어 조성물에 프레스-코팅함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 삼투 펌프 기술을 사용하여 제형화될 수 있다. 삼투 펌프 기술은 삼투압을 사용하여 제어된 속도로 화합물 (I) 을 전달한다. 삼투 펌프 투약 제형은 통상 둘 이상의 성분 (한 성분은 화합물 (I) 을 포함하고, 다른 하나는 삼투 푸시 레이어 (push layer) (삼투적으로 활성인 팽창성 구동재), 예컨대 삼투적으로 활성인 중합체를 포함함) 을 함유하는 코어를 둘러싸고 있는 반-투과성 멤브레인을 포함한다. 투약 형태를 삼킨 후, 멤브레인의 성질에 의해 주로 결정된 속도로 물을 멤브레인에 투입한다. 이는 푸시 레이어가 부풀어오르게 하여, 삼투적으로 활성인 구동재의 작용에 의해 통로 또는 오리피스 (예를 들어, 레이저로 뚫은 구멍) 를 포함하는 배출 수단을 통해 제어된 속도로 화합물 (I) 을 방출시킨다.
삼투 펌프 제형은 통상 반투과성 멤브레인; 예를 들어, 캡슐, 정제 또는 기타 투약 형태 (통상적으로 선택적 반투과성 물질을 포함하는 외부 벽을 가짐) 를 포함한다. 선택적 반투과성 물질은 바람직하게는 하기의 특징을 갖는다: (i) 숙주 또는 동물에 불리하게 영향을 주지 않음; (ii) 외부 수성 유체, 예컨대 물 또는 생물학적 유체의 통로에 대해 투과성인 한편, 화합물 (I) 의 통로에 대해서는 본질적으로 불투과성인 채로 남아 있음; (iii) 체액에서 실질적으로 불용성임; (iv) 비-독성임; 및 (v) 처해지는 환경 중에서 내식성 (non-erodible) 임.
선택적 반투과성 벽을 형성하기 위한 대표적 물질은 반투과성 단일중합체 및 공중합체를 포함한다. 적합한 물질은 예를 들어 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 모노에스테르, 셀룰로오스 디에스테르, 셀룰로오스 트리에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르-에테르 및 이의 조합을 포함한다. 이들 셀룰로오스 중합체는 그의 무수글루코오스 단위에 대한 치환도 (DS) 가 0 초과 내지 약 3 이다. "치환도" 는 치환기에 의해 대체되거나 또 다른 기로 전환된 무수글루코오스 단위 상에 본래 존재하는 히드록실기의 평균수이다. 상기 무수글루코오스 단위는 반투과성 중합체-형성기 예컨대 아실, 알카노일, 아로일, 알케닐, 알콕시, 할로겐, 카르보알킬, 알킬카르바메이트, 알킬카르보네이트, 알킬술포네이트 및 알킬술파메이트로 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있다.
기타 선택적 반투과성 물질은 예를 들어 셀룰로오스 아실레이트; 셀룰로오스 디아실레이트; 셀룰로오스 트리아실레이트; 셀룰로오스 아세테이트; 셀룰로오스 디아세테이트; 셀룰로오스 트리아세테이트; 모노-, 디- 및 트리-셀룰로오스 알카닐레이트; 모노-, 디- 및 트리- 알케닐레이트; 모노-, 디- 및 트리-아로일레이트; 및 전술한 물질의 조합을 포함한다. 예시적 중합체는 DS 가 1.8 내지 2.3 이고, 아세틸 함량이 약 32 내지 약 40% 인 셀룰로오스 아세테이트; DS 가 1 내지 2 이고, 아세틸 함량이 약 21 내지 약 35% 인 셀룰로오스 디아세테이트; 및 DS 가 2 내지 3 이고, 아세틸 함량이 약 34 내지 약 45% 인 셀룰로오스 트리아세테이트를 포함한다. 셀룰로오스 중합체의 다른 예는 DS 가 1.8 이고 프로피오닐 함량이 약 38.5% 인 셀룰로오스 프로피오네이트; 아세틸 함량이 약 1.5 내지 약 7% 이고 프로피오닐 함량이 약 39 내지 약 42% 인 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 및 아세틸 함량이 약 2.5 내지 약 3% 이고 평균 프로피오닐 함량이 약 39 내지 약 45% 이며 히드록실 함량이 약 2.8 내지 약 5.4% 인 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트를 포함한다. 추가의 예시적 셀룰로오스 중합체는 DS 가 1.8 이고 아세틸 함량이 약 13 내지 약 15% 이며 부티릴 함량이 약 34 내지 약 39% 인 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 및 아세틸 함량이 약 2 내지 약 29.5% 이고 부티릴 함량이 약 17 내지 약 53% 이며 히드록실 함량이 약 0.5 내지 약 4.7% 인 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트를 포함한다. 더욱 추가적인 적합한 셀룰로오스 중합체의 예는 DS 가 2.9 내지 3 인 셀룰로오스 트리아실레이트, 예컨대 셀룰로오스 트리발러레이트, 셀룰로오스 트리라우레이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리옥타노에이트 및 셀룰로오스 트리프로피오네이트; DS 가 2.2 내지 2.6 인 셀룰로오스 디에스테르, 예컨대 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트 및 셀룰로오스 디카프릴레이트; 혼합 셀룰로오스 에스테르, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 발러레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로오스 발러레이트 팔미테이트 및 셀룰로오스 아세테이트 헵타노에이트; 및 전술한 셀룰로오스 중합체의 조합을 포함한다.
기타 잠재적으로 적합한 반투과성 중합체는 예를 들어 아세트알데히드 디메틸 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸카르바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 메틸카르바메이트, 셀룰로오스 디메틸아미노아세테이트, 반투과성 폴리아미드, 반투과성 폴리우레탄, 반투과성 폴리술판, 반투과성 술폰화 폴리스티렌, 폴리음이온 및 폴리양이온의 공침에 의해 형성된 가교된 선택적 반투과성 중합체, 반투과성 규소 고무, 반투과성 폴리스티렌 유도체, 반투과성 폴리(나트륨 스티렌술포네이트), 반투과성 폴리(비닐벤질트리메틸)암모늄 클로라이드 중합체; 및 전술한 중합체를 포함하는 조합 (전술한 단락에서 열거한 선택적 투과성 물질중 하나 이상과의 조합을 포함) 을 포함한다.
삼투 펌프 투약 형태의 삼투적으로 팽창가능한 구동재 (또는 삼투 푸시 레이어) 는 통상 팽윤성이며 팽창가능한 내부 층이다. 삼투 푸시 레이어를 형성시키기에 적합한 물질은 중합체성 물질 및/또는 삼투제와 배합된 중합체성 물질을 포함하며, 둘 모두 통상 물 또는 생물학적 유체와 상호작용하고, 유체를 흡수하고, 용해되지 않고 유체의 존재 하에 평형 상태로 팽윤되거나 팽창된다. 바람직하게는, 중합체는 중합체 분자 구조 내에서 흡수된 유체의 상당 분율을 보유하는 능력을 나타내어야 한다. 이러한 중합체는 매우 높은 정도로 팽윤하거나 팽창할 수 있는 겔 중합체일 수 있으며; 예를 들어 약 2 내지 약 50-배 부피 증가를 나타낸다.
삼투중합체로 또한 공지된 적합한 팽윤성, 친수성 중합체는 비-가교되거나 약간 가교될 수 있다. 가교는 중합체와의 공유 결합 또는 이온성 결합일 수 있다. 상기 중합체는 식물, 동물 또는 합성 기원의 것일 수 있다. 본 목적을 위해 유용한 중합체성 물질은 분자량이 약 5,000 내지 약 5,000,000 인 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트); 분자량이 약 10,000 내지 약 360,000 인 폴리비닐피롤리돈; 음이온성 및 양이온성 히드로겔; 폴리(전해질) 복합체; 낮은 아세테이트 잔류물을 갖는 폴리(비닐 알코올); 한천 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 팽윤성 혼합물; 적게 가교된 한천과 혼합된 메틸 셀룰로오스를 포함하는 팽윤성 조성물; 스티렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌과 말레산 무수물의 미세 분할 공중합체의 분산에 의해 제조된 수-팽윤성 공중합체; N-비닐 락탐의 수-팽윤성 중합체; 및 전술한 중합체의 조합을 포함한다.
삼투 푸시 레이어를 형성시키기에 적합한 기타 겔화성, 유체-흡수성 및 지속성 (retaining) 중합체는 분자량이 약 30,000 내지 300,000 범위인 펙틴; 다당류 예컨대 한천, 아카시아, 카라야, 트래거캔스, 알긴 및 구아; 폴리(카르복실산) 및 그의 염 유도체; 폴리아크릴아미드; 수-팽윤성 인덴 말레산 무수물 중합체; 분자량이 약 80,000 내지 약 200,000 인 폴리아크릴산; 분자량이 약 100,000 내지 약 5,000,000 (더 높을 수 있음) 인 폴리에틸렌 옥시드 중합체; 전분 그래프트 공중합체, 폴리음이온 및 폴리양이온 교환 중합체, 전분-폴리아크릴로니트릴 공중합체, 아크릴레이트 중합체 (물 흡수성이 그의 원래 중량의 약 100 내지 약 600 배임); 폴리글루칸의 디에스테르; 가교된 폴리비닐 알코올 및 폴리(N-비닐-2-피롤리돈) 의 혼합물; 제인 (프롤라민으로서 이용가능); 분자량이 약 4,000 내지 약 100,000 인 폴리(에틸렌 글리콜); 및 전술한 중합체의 조합을 포함한다.
삼투 펌프 투약 형태의 삼투적으로 팽창가능한 구동층은 그 자체로서 사용될 수 있거나, 상기 토의한 팽윤성 중합체와 균질하거나 비균질하게 배합될 수 있는 삼투적으로 효과적인 화합물 (삼투제 (osmagent)) 을 추가로 함유할 수 있다. 이러한 삼투제는 통상 팽윤성 중합체에 흡수된 유체에 가용성이며 외부 유체에 대해 반투과성 벽에 걸쳐 삼투압 구배를 나타내는 삼투적으로 효과적인 용질이다.
적합한 삼투제는 예를 들어 고체 화합물 예컨대 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 염화 나트륨, 염화 리튬, 황산 칼륨, 황산 나트륨, 만니톨, 우레아, 소르비톨, 이노시톨, 수크로오스, 글루코오스 및 이의 조합을 포함한다. 삼투제의 삼투압은 통상 약 0 내지 약 500 atm 이지만, 더 높을 수 있다.
삼투적으로 팽창가능한 구동층의 팽윤성, 팽창가능한 중합체는 투약 형태로부터 화합물 (I) 을 전달하기 위한 구동원을 제공하는 것에 추가로, 또한 삼투적으로 효과적인 화합물 (또는 삼투제) 에 대한 지지 매트릭스로서 기능한다. 삼투 화합물은 중합체와 균질하거나 비균질하게 배합되어 원하는 팽창가능한 벽 또는 팽창가능한 포켓을 산출시킬 수 있다. 전형적인 삼투 펌프 투약 형태는 제형의 총 중량을 기준으로 약 20 내지 약 90 중량% 의 중합체 및 약 80 내지 약 10 중량% 의 삼투 화합물, 바람직하게는 약 35 내지 약 75 중량% 의 중합체 및 약 65 내지 약 25 중량% 의 삼투 화합물을 포함할 수 있다.
삼투 펌프 투약 형태 중의 화합물 (I) 은 임의의 적합한 방식으로, 예를 들어 화합물 (I) 이 열-반응성 조성물에 분산되는 열-반응성 제형으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 삼투 펌프 투약 형태는 화합물 (I) 조성물 및 삼투 푸시 레이어의 계면에서의 열-반응성 조성물을 포함하는 열-반응성 요소를 함유할 수 있다. 대표적인 열-반응성 조성물 (괄호 안에 그의 용융점을 포함함) 은 코코아 버터 (32℃-34℃); 코코아 버터 및 2% 밀랍 (35℃-37℃); 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트 및 디스테아레이트 (32℃-35℃); 수소화 오일, 예컨대 수소화 식물성 오일 (36℃-37.5℃); 80% 수소화 식물성 오일 및 20% 소르비탄 모노팔미테이트 (39℃-39.5℃); 80% 수소화 식물성 오일 및 20% 폴리소르베이트 60 (36℃-37℃); 77.5% 수소화 식물성 오일, 20% 소르비탄 트리올레에이트, 2.5% 밀랍 및 5.0% 증류수 (37℃-38℃); 포화 및 불포화 산 예컨대 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산 및 아르키돈산을 포함하는 탄소수 8-22 인 산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드; 포화 지방산과 모노- 및 디글리세리드의 트리글리세리드 (34℃-35.5℃); 프로필렌 글리콜 모노- 및 디스테아레이트 (33℃-34℃); 부분 수소화 면실 오일 (35℃-39℃); 폴리옥시알킬렌 및 프로필렌 글리콜의 블록 공중합체; 1,2-부틸렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드의 블록 공중합체; 프로필렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드의 블록 공중합체, 경화 지방 알코올 및 지방 (33℃-36℃); 헥사디에놀 및 수화 라놀린 트리에탄올아민 글리세릴 모노스테아레이트 (38℃); 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 공융 혼합물 (35℃-39℃); WITEPSOL H15, 포화 식물성 지방산과 모노글리세리드의 트리글리세리드 (33.5℃-35.5℃); WITEPSOL H32, 히드록실기 불포함 (31℃-33℃); WITEPSOL W25, 비누화 값 225-240 (33.5℃-35.5℃); WITEPSOL E75, 비누화 값 220-230 (37℃-39℃); 폴리알킬렌 글리콜 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 1000; 에틸렌 옥시드의 선형 중합체 (38℃-41℃); 폴리에틸렌 글리콜 1500 (38℃-41℃); 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 (39℃-42.5℃); 33% 폴리에틸렌 글리콜 1500, 47% 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 20% 증류수 (39℃-41℃); 30% 폴리에틸렌 글리콜 1500, 40% 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 30% 폴리에틸렌 글리콜 400 (33℃-38℃); 탄소수 11 내지 17 인 포화 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물 (33℃-35℃); 및 전술한 것의 혼합물이다.
열-반응성 담체를 포함하는 열-반응성 조성물은 약 20℃ 내지 약 33℃ 의 온도에서 고체 조성물 중의 화합물 (I) 을 보관하고, 팽윤 조성물 계면에서 비혼합성 경계를 유지시키고, 약 33℃ 초과, 바람직하게는 약 33℃ 내지 약 40℃ 의 온도에서 유동성 조성물 중에 작용제를 분배시키는데 있어서 유용한 것으로 여겨진다.
상기 기재된 화합물 (I)-함유 열-반응성 제형을 사용하는 경우, 상기 삼투 펌프 제형 중에 또한 존재하는 반투과성 멤브레인의 무결성 (integrity) 은 바람직하게는 열-반응성 제형의 존재에 의해서 위해 (예를 들어, 용융 또는 침식) 입지 않는다.
삼투 펌프 투약 형태 중의 화합물 (I) 은 임의의 적합한 당업계에 공지된 기술에 의해, 예를 들어 하기에서 보다 상세히 기재하는 바와 같이 습식 제립화 또는 유동층 제립화에 의해 제형화될 수 있다.
먼저, 화합물 (I), 및 화합물 (I) 층을 포함하는 성분을 유기 용매, 예컨대 이소프로필 알코올-에틸렌 디클로라이드 80:20 v/v (부피:부피) 를 제립화 유체로서 사용하여 배합한다. 기타 제립화 유체, 예컨대 100% 변성 알코올이 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 화합물 (I) 층을 형성하는 성분은 40-메시 스크린과 같은 스크린을 개별적으로 통과한 후, 혼합기에서 완전히 배합된다. 다음으로, 화합물 (I) 층을 포함하는 기타 성분을 제립화 유체의 일부에 용해한다. 그런 다음, 후에 제조된 습윤 배합물을 혼합기에서 계속하여 혼합하면서 화합물 (I) 배합물에 천천히 추가한다. 습윤 배합물이 제조될 때까지 제립화 유체를 추가하여, 그의 습윤 덩어리를 20-메시 스크린과 같은 스크린을 강제적으로 통과시킨 후 오븐 트레이를 통과시킨다. 배합물을 약 30℃ 내지 약 50℃ 에서 약 18 내지 약 24 시간 동안 건조시킨다. 건조 과립을 이후 20-메시 스크린과 같은 스크린으로 크기 표시한다. 다음으로, 윤활제를 80-메시 스크린과 같은 스크린을 통과시키고, 건조 과립 배합물에 추가한다. 상기 혼합물을 밀링 자 (jar) 에 넣고, 자 밀 (jar mill) 에서 약 1 내지 약 15 분 동안 혼합한다. 푸시 레이어를 또한 동일한 습식 제립화 기술에 의해 제조할 수 있다. 조성물을 KILIAN 프레스-레이어 프레스에서 그의 개별적인 층으로 압축한다.
화합물 (I) 층 및 삼투적으로 팽창가능한 구동층을 제공하기 위해 사용될 수 있는 또 다른 제조 방법은, 유동층 제립화기에서 독립적으로 각 층에 대한 분말화된 성분을 배합하는 것을 포함한다. 분말화된 성분을 제립화기에서 건조-배합한 후, 제립화 유체 (예를 들어 물, 변성 알코올, 95:5 에틸 알코올/물, 또는 에탄올 및 물의 배합물 중의 폴리(비닐-피롤리돈)) 를 분말에 분무한다. 임의로는, 상기 성분을 제립화 유체에 용해하거나 현탁할 수 있다. 통상, 코팅된 분말을 제립화기에서 건조시킨다. 이러한 과정으로, 제립화 유체를 추가하면서 그에 존재하는 성분이 제립화된다. 과립을 건조시킨 후, 윤활제 예컨대 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트를 제립화기에 추가한다. 각각의 개별적인 층에 대한 과립은 습식 제립화 방법에 대해 상기 기재된 방식으로 압축될 수 있다.
삼투 푸시 화합물 (I) 제형 및 삼투 푸시 투약 형태의 삼투 푸시 레이어는 또한 화합물 (I) 을 조성물-형성 성분과 혼합하고, 상기 조성물을 고체 라미나로 압축하여 제조될 수 있다. 추가의 대안적 제조 방법에서, 화합물 (I), 임의이 기타 조성물-형성 성분 및 용매는 통상 볼-밀링, 캘린더링 (calendaring), 교반 또는 롤-밀링과 같은 방법에 의해 고체, 또는 반고체로 혼합된 후; 사전선택된 층-형성 형태로 압축된다. 다음으로, 삼투중합체 및 임의의 삼투제를 포함하는 조성물의 층은 통상 화합물 (I) 을 포함하는 층과 접촉되게 위치한다. 화합물 (I) 을 포함하는 제 1 층, 및 삼투중합체 및 임의의 삼투제 조성물을 포함하는 제 2 층의 층화 (layering) 는 종래의 층 프레스 기술을 사용하여 이루어질 수 있다.
반투과성 벽은 압축된 이중층의 형상을 벽-형성 물질로 성형하고, 분무하거나 딥핑하여 적용될 수 있다. 벽-형성 조성물이 층을 둘러쌀 때까지 기류 중에서 2 개 층을 서스펜딩 (suspending) 시키고 텀블링 (tumbling) 시키는 것을 포함하는 에어 서스펜션 코팅 절차를 또한 사용하여, 삼투 제형의 반투과성 벽을 형성시킬 수 있다.
삼투 펌프 투약 형태의 분배기는 예를 들어 경질 또는 연질 캡슐의 형태일 수 있다. 캡슐은 또한 삼투성일 수 있다.
경질 캡슐은 2 개 부분, 캡 (cap) 과 본체 (body) 로 이루어질 수 있으며, 이는 통상 본체 (일반적으로 캡보다 큼) 가 화합물 (I) 로 충전된 후 함께 맞추어진다. 경질 캡슐은 캡 부분이 본체 부분에 끼워지거나 포개져 짧아질 수 있으므로, 화합물 (I) 이 완전히 둘러싸이고 캡슐화된다.
삼투 펌프 투약 형태의 연질 캡슐은 일체형 (one-piece) 연질 캡슐일 수 있다. 통상, 연질 캡슐은 화합물 (I) 을 캡슐화하는 밀봉된 구성물을 포함한다. 캡슐은 다양한 방법, 예컨대 플레이트 방법, 회전식 다이 방법, 왕복식 다이 방법 및 연속식 방법에 의해 제조될 수 있다.
삼투 펌프 투약 형태의 캡슐을 형성시키는데 유용한 물질은 젤라틴 (통상 점도가 약 5 내지 약 30 밀리프와즈이고 블룸 (bloom) 강도가 약 150 g 이하인 젤라틴; 또는 블룸 값이 약 150 내지 약 250 인 젤라틴), 젤라틴, 글리세린, 물 및 티타늄 디옥시드를 포함하는 조성물; 젤라틴, 에리트로신, 산화 철 및 티타늄 디옥시드를 포함하는 조성물; 젤라틴, 글리세린, 소르비톨, 칼륨 소르베이트 및 티타늄 디옥시드를 포함하는 조성물; 젤라틴, 아카시아, 글리세린 및 물을 포함하는 조성물; 및 이의 조합을 포함하는 시판 물질일 수 있다. 시판 젤라틴 캡슐 (예를 들어, CAPSUGEL) 이 또한 사용될 수 있다.
반투과성 벽-형성 조성물은 성형, 형성, 공기 분무, 딥핑 또는 브러싱에 의해 적층 배열로 캡슐의 외부 표면 및/또는 화합물 (I)-함유 성분에 적용될 수 있다. 반투과성 벽을 적용하기 위해 사용될 수 있는 대안적 기술은 에어 서스펜션 절차 및 팬-코팅 절차를 포함한다. 예를 들어, 에어 서스펜션 절차는 벽이 캡슐을 둘러싸고 코팅할 때까지 반투과성 벽-형성 조성물 및 기류 중에서 캡슐 배열을 서스펜딩시키고 텀블링시키는 것을 포함한다. 상기 절차는 상이한 반투과성 벽-형성 조성물로 반복되어 반투과성 적층 벽이 형성될 수 있다.
반투과성 벽을 제조하는데 적합한 예시적 용매는, 예를 들어 캡슐 벽, 화합물 (I), 열-반응성 조성물, 팽창재, 또는 최종 분배기와 같은 삼투 펌프 제형에서 사용한 물질에 불리하게 해를 입히지 않는 불활성 무기 및 유기 용매를 포함한다. 이러한 용매는 수성 용매, 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 시클로지방족, 방향족, 헤테로시클릭 용매 및 이의 조합을 포함한다. 특정 용매는 아세톤, 디아세톤 알코올, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 카본 테트라클로라이드, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 시클로헥산, 시클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 물 및 이의 혼합물 예컨대 아세톤 및 물, 아세톤 및 메탄올, 아세톤 및 에틸 알코올, 메틸렌 디클로라이드 및 메탄올, 및 에틸렌 디클로라이드, 메탄올, 및 전술한 것의 조합을 포함한다.
화합물 (I) 방출을 위한 삼투 펌프 제형에서의 배출 수단 또는 구멍은 제조하는 동안, 또는 사용시 생성될 수 있다. 예를 들어, 상기 배출 수단 또는 구멍은 기계적 또는 레이저 드릴링 (drilling) 에 의해, 또는 젤라틴 플러그와 같은 벽 중의 침식성 요소 침식에 의해 형성될 수 있다. 오리피스는 반투과성 벽 내로 삽입된 중합체일 수 있으며, 이때 중합체는 통상 하나 이상의 (미소)기공을 갖는 (미소)다공성 중합체이다.
위 및 위장관에서의 화합물 (I) 의 제어 방출용 제형의 예는 화합물 (I) 이 단지 친수성이기보다는 수-팽윤성인 중합체성 매트릭스에 분산되는 것이다. 이러한 수-팽윤성 매트릭스는 통상 그의 팽윤 속도보다 실질적으로 더 느린 침식 속도를 또한 가지며, 주로 확산에 의해 방출 화합물 (I) 을 방출한다.
매트릭스로부터의 화합물 (I) 확산 속도는 제형의 수많은 특징을 가변화시켜 변형될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 의 확산 속도는 화합물 (I) 입자 크기를 증가시키고, 매트릭스에서 사용된 중합체를 선택하고/하거나 중합체의 분자량을 선택함으로써 느려질 수 있다. 상기 매트릭스는 통상 섭취시 바람직하게는 이의 팽윤되지 않은 부피의 약 2 배 이상인 크기로 팽윤하며; 또한 위 정체를 촉진할 수 있는 상대적 고분자량 중합체이다. 팽윤시, 상기 매트릭스는 연장된 기간 (예컨대 약 1 내지 약 48 시간; 예를 들어 약 2 내지 약 24 시간, 또는 약 3 내지 약 12 시간) 에 걸쳐 유리질 또는 결정질 중합체로부터 점조도 (consistency) 에 있어서 고무성인 중합체로 전환될 수 있다.
통상, 침투성 유체는 용액 확산 방법, 즉 침투성 유체 중의 화합물 (I) 의 용해, 및 용해된 약물의 매트릭스 외부로의 확산에 의한 점진적이고 연장된 방식으로 화합물 (I) 이 방출되게 한다
통상, 상기 매트릭스 자체는 투여 전에 고체이며; 투여되고 나면, 용액 확산에 의한 제어된 방식으로 다수의 화합물 (I) 이 방출되게 하기에 충분한 시간 동안 위액 중에서 용해되지 않은 채로 남아 있다 (즉, 위액에 의해 침식되지 않음). 그러므로, 화합물 (I) 의 방출에 있어서의 속도-제한 인자는 매트릭스의 침식, 용해 또는 화학적 분해보다는 매트릭스로부터의 화합물 (I) 의 제어된 확산인 것으로 여겨진다.
매트릭스를 형성하는 수-팽윤성 중합체는 비독성이며 물 (및/또는 기타 유체) 의 흡수시 치수적으로 제한되지 않는 방식으로 팽윤하고, 혼입된 화합물 (I) 의 지효성 방출을 제공하는 중합체이다. 적합한 중합체의 예는, 예를 들어 셀룰로오스 중합체 및 그의 유도체 (예컨대 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 및 미세결정질 셀룰로오스); 다당류 및 그의 유도체; 폴리알킬렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 폴리(비닐 알코올), 다당류 검, 말레산 무수물 공중합체, 폴리(비닐 피롤리돈), 전분 및 전분-기재 중합체, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(에틸렌이민), 폴리우레탄 히드로겔, 가교된 폴리아크릴산 및 그의 유도체; 전술한 중합체의 공중합체, 예컨대 블록 공중합체 및 그래프트 공중합체 (예를 들어, 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 블록 공중합체인 PLURONIC 및 TECTONIC); 및 이의 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 다르게 언급하지 않는 한, 용어 "셀룰로오스" 및 "셀룰로오스성" 은 무수글루코오스의 선형 중합체를 나타낸다. 적합한 셀룰로오스 중합체는 예를 들어, 예측대로 지연된 방식으로 위장 (GI) 관에서 궁극적으로 용해되는 알킬-치환 셀룰로오스 중합체를 포함한다. 특정예는 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스이다. 적합한 알킬-치환 셀룰로오스 중합체의 점도는 통상 20℃ 에서 2% 수용액으로서 약 100 내지 약 110,000 센티푸아즈이거나, 20℃ 에서 1% 수용액으로서 약 1,000 내지 약 4,000 센티푸아즈이다. 예시적 알킬-치환 셀룰로오스는 히드록시에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다. 히드록시에틸셀룰로오스의 특정예는 NATRASOL 250HX NF 이다.
적합한 폴리알킬렌 옥시드는 알킬-치환 셀룰로오스 중합체에 대해 상기 기재한 특성을 갖는 것들이다. 폴리알킬렌 옥시드의 예는 폴리(에틸렌 옥시드) (PEO) 이며, 본원에서 사용한 용어는 비치환된 에틸렌 옥시드의 선형 중합체를 나타낸다. 적합한 PEO 중합체는 통상 분자량이 약 4,000,000 초과, 바람직하게는 약 4,500,000 내지 약 10,000,000, 보다 바람직하게는 약 5,000,000 내지 약 8,000,000 이다. 바람직한 폴리에틸렌 옥시드는 중량 평균 분자량이 약 1 x 105 내지 약 1 x 107, 바람직하게는 약 9 x 105 내지 약 8 x 106 범위인 것들이다. 적합한 PEO 는 통상 점도가 20℃ 에서 2% 수용액으로서 약 50 내지 약 2,000,000 센티푸아즈이다. PEO 의 두 가지 특정예는 POLYOX NF, 그레이드 WSR 응고제, 분자량 500 만; 및 그레이드 WSR 303, 분자량 700 만인 것이다.
적합한 다당류 검의 예는 천연 및 개질 (반-합성) 다당류 검 예컨대 덱스트란, 잔탄 검, 겔란 검, 웰란 검 및 람산 검이다.
적합한 가교된 폴리아크릴산은 그 특성이 알킬-치환 셀룰로오스 및 폴리알킬렌 옥시드 중합체에 대해 상기 기재한 것들과 동일하거나 유사한 것들을 포함한다. 통상, 이러한 가교된 폴리아크릴산은 점도가 25℃ 에서 1% 수용액으로서 약 4,000 내지 약 40,000 센티푸아즈이다. 세 가지 특정예는 CARBOPOL NF 그레이드 971P, 974P 및 934P 이다. 추가예는 전분/아크릴레이트/아크릴아미드 공중합체인 WATER LOCK 중합체로서 공지된 중합체를 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 상기 토의한 중합체의 친수성 및 수-팽윤성은 화합물 (I)-함유 매트릭스가 물 및/또는 기타 유체의 유입으로 인해 위강 내에서 그 크기가 팽윤되도록 한다. 이러한 팽윤은 공급 단계 동안 위에서의 매트릭스 체류를 촉진시킨다. 친수성 및 수-팽윤성은 또한 상기 매트릭스가 미끄러워지게 하여, 연동 운동에 대한 저항성을 제공하고 또한 위에서의 그의 체류를 촉진시킨다.
매트릭스로부터의 화합물 (I) 의 방출률은 주로 물 흡수율 및 화합물 (I) 이 팽윤된 중합체로부터 용해되고 확산되는 속도에 의존적인데, 이는 또한 화합물 (I) 의 용해도 및 용해율, 화합물 (I) 입자 크기 및 매트릭스 중의 화합물 (I) 농도에 관련된다. 추가적으로, 이들 매트릭스-형성 중합체가 통상 위액에서 매우 천천히 용해되기 때문에, 상기 매트릭스는 적어도 실질적인 기간에 걸쳐, 통상 투약 기간의 70 또는 80% 이상 동안, 그리고 많은 경우 투약 기간의 90% 이상 및 심지어 100% 초과 동안 그의 물리적 무결성을 유지한다. 일반적으로, 상기 입자는 천천히 용해되거나 분해된다. 완전한 용해 또는 분해는 투여 후 24 시간 이상까지 발생하지 않을 수 있으나; 많은 경우, 완전한 용해 또는 분해는 투약 기간 후 10 내지 24 시간 내에 발생할 것이다.
팽윤성 매트릭스 투약 형태는 소규모의 소수성 특징을 부여하는 첨가제를 포함하여, 화합물 (I) 의 위액으로의 방출률을 더 지체시킬 수 있다. 이러한 방출률 지연제의 예는 글리세릴 모노스테아레이트, 지방산, 및 지방산의 염 (예를 들어, 나트륨 미리스테이트) 이다. 통상, 첨가제 대 화합물 (I) 의 중량비는 약 1:10 내지 약 10:1 범위; 예를 들어 약 1:5 내지 약 5:1 이다.
화합물 (I) 에 대한 중합체의 양은 원하는 방출 프로파일, 이의 분자량, 및 제형 중에 존재할 수 있는 부형제에 따라 가변적일 수 있다. 그러나, 중합체의 양은 중합체성 매트릭스가 모든 화합물 (I) 이 방출될 때까지 실질적으로 온전하게 남아 있을 정도로 충분할 것이다. 용어 "실질적으로 온전한" 은 본원에서 중합체 부분이 위액에서의 가용화로 인하거나 단편 또는 소입자로의 파손으로 인한 저하 없이 그의 크기 및 형상을 실질적으로 유지하는 중합체성 매트릭스를 나타낸다.
수-팽윤성 중합체는 개별적으로, 또는 조합으로 사용될 수 있다. 특정 조합은 종종 개별적으로 사용한 경우 그의 성분보다 화합물 (I) 을 보다 제어 방출시킬 것이다. 이러한 조합은 검 (예를 들어, 잔탄 검) 과 조합된 폴리(에틸렌 옥시드) 또는 셀룰로오스-기재 중합체 (예를 들어, 히드록시에틸 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 셀룰로오스) 를 포함한다.
팽윤성 매트릭스 투약 형태의 이득은 통상 광범위한 화합물 (I) 로딩 (loading) 에 걸쳐 얻어진다 (예를 들어, 화합물 (I) 대 중합체의 중량비 약 0.001:1 내지 약 10:1). 통상적인 로딩 (조합된 화합물 (I) 및 중합체에 대한 화합물 (I) 의 중량% 로 표현) 은 약 0.001% 내지 약 50%, 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 40%, 예컨대 약 0.1% 내지 약 30%; 예를 들어 약 1% 내지 약 20% 이다.
팽윤성 매트릭스 제형은 또한 소화 상태 (또한 식후 또는 "공급" 모드로서 지칭함) 에 있는 대상에게 투여되는 경우 또한 유의하게 이용된다. 식후 모드는 위 함유물의 위 정체 또는 위 체류 시간을 결정하는 위십이지장 운동 활동의 뚜렷한 패턴에 의해, 공복 (또는 "단식") 모드와 구별가능하다.
따라서, 소화 상태 동안의 제형의 투여는 위 및 소장에서의 화합물 (I) 방출의 국부화를 초래하며, 실질적 결장 분해, 불활성화 또는 생물학적 이용가능성 소실을 감소시키고/시키거나 방지한다.
청소년 및 노인 환자는 예를 들어 투여시 질식 위험을 감소시키고/시키거나 환자 수용도를 향상시키기 위해 종종 삼키기 쉬운 투약 형태를 필요로 한다. 본 발명의 조성물은 쉽게 투여가능한 투약 형태일 수 있어, 이를 환자 수용도에 보다 적합하게 한다. 이러한 쉽게 투여가능한 제형은 예를 들어 뿌리는 (살포) 투약 형태, 미각 차폐 액체 투약 형태, 속붕해성 투약 형태 및 츄어블 투약 형태를 포함한다.
하기 기재된 임의의 쉽게 투여가능한 투약 형태가 상기 기재한 임의의 제형을 포함하여, 본 발명에 따른 화합물 (I) 의 원하는 방출 프로파일을 갖는 조성물을 제공할 수 있다는 것이 이해된다.
츄어블 투약 형태의 예는 화합물 (I)-함유 츄어블 정제이다. 이러한 츄어블 정제는 츄어블 베이스 및 임의로는 감미료를 포함한다. 츄어블 베이스는 통상 부형제 예컨대 만니톨, 소르비톨, 락토오스 또는 이의 조합을 포함한다. 츄어블 투약 형태에서 사용한 임의의 감미료는 예를 들어 수크로오스, 액체 글루코오스, 소르비톨, 덱스트로오스, 이소말트, 액체 말티톨, 아스파탐, 락토오스 또는 이의 조합일 수 있다. 특정 경우, 츄어블 베이스 및 감미료는 동일 성분일 수 있다. 츄어블 베이스 및 임의의 감미료는 통상 츄어블 투약 형태 총 중량의 약 50 내지 약 90 중량% 이다.
츄어블 투약 형태는 보존제, 당류 결정화 및 구강에 대한 접착을 지체시키고/시키거나 방지하는 작용제, 착향료, 산패제, 착색제 및 전술한 것 중 하나 이상의 조합을 추가로 함유할 수 있다. 글리세린, 레시틴, 수소화 팜 오일 또는 글리세릴 모노스테아레이트가 당류의 결정화 보호제로서 통상 성분 총량의 약 0.01 내지 약 2 중량% 의 양으로 사용될 수 있다. 이러한 보호제는 구강에 대한 접착을 방지하는 것을 도우며, 투약 형태의 부드러운 특성 또는 저작성 (chewability) 을 향상시킨다. 추가적으로 또는 대안적으로, 이소말트 또는 액체 말티톨을 사용하여 상기 츄어블 투약 형태의 저작 특성을 증강시킬 수 있다.
상기 기재한 화합물 (I) 을 포함하는 츄어블 투약 형태의 제조 방법은 부드러운 과자류를 제조하는데 사용하는 방법과 유사하다. 이러한 방법은 통상 프라페 혼합물을 이에 추가하는 끓인 당-옥수수 시럽 배합물의 형성을 포함한다. 상기 끓인 당-옥수수 시럽 배합물은 90:10 내지 10:90 의 중량부 비로 배합된 당 및 옥수수 시럽으로부터 제조될 수 있다. 이러한 배합물은 120℃ 초과로 가열되어 물이 제거될 수 있고, 용융된 덩어리가 형성된다. 프라페 혼합물은 젤라틴, 난백 알부민, 우유 단백질 예컨대 카제인, 식물성 단백질 예컨대 콩 단백질 등으로부터 제조될 수 있는데, 이는 젤라틴 용액에 추가되고 실온에서 신속히 혼합되어 공기가 혼입된, 스폰지-유사 덩어리를 형성한다. 프라페 혼합물은 이후 용융된 캔디 베이스에 추가되고 균질해질 때까지, 통상 60℃ 내지 약 120℃ 의 온도에서 혼합된다. 화합물 (I) 을 함유하는 매트릭스, 정제 또는 기타 제형이 약 60℃ 내지 약 90℃ 의 온도에서 상기 믹스에 추가되며, 이때 풍미, 착색제 및 보존제와 같은 추가적 성분이 추가될 수 있다. 상기 제형은 이후 통상 냉각되고, 원하는 치수의 조각으로 형성된다.
속붕해성 투약 형태는 미세입자 및 하나 이상의 발포제 (effervescent agent) 를 포함할 수 있어, 상기 투약 형태가 적합한 미각 차폐를 제공하면서 구강 내에서 신속히 붕해될 수 있게 한다. 대안적으로, 신속하게 용해하는 투약 형태는 비직접 압축 충전제 및 윤활제를 포함하는 매트릭스 및 활성제를 함유할 수 있다. 미국 특허 제 5,178,878 호 및 미국 특허 제 6,221,392 호는 속붕해성 투약 형태에 대한 교시를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 통상적인 속붕해성 투약 형태는 물- 및/또는 타액-활성화된 발포제, 붕해제 및 미세입자를 혼입하는 혼합물을 포함한다. 미세입자는 통상 화합물 (I) 을 실질적으로 포함하는 보호성 물질과 함께 화합물 (I) 을 혼입한다. 용어 "실질적으로 포함하는" 은 보호성 물질이 미세입자 외부의 환경과의 접촉으로부터 화합물 (I) 을 실질적으로 보호한다는 의미를 포함한다. 따라서, 각각의 미세입자는 보호성 물질의 코팅에 의해 커버된 화합물 (I) 의 별개 덩어리를 혼입할 수 있으며, 이 경우 미세입자는 "미세캡슐" 또는 "미세정제" 로 지칭될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 각각의 미세입자는 임의로는 본원에서 기재된 바와 같은 코팅 조성물에 의해 코팅된, 보호성 물질의 매트릭스에 분산되거나 용해된 화합물 (I) 을 가질 수 있다.
미세입자 및 발포제를 포함하는 혼합물은 통상 환자에게 대한 직접적인 경구 투여에 적합화된 크기 및 형상의 정제로서 존재한다. 상기 정제는 물 및/또는 타액에 노출시 실질적으로 완전히 붕해가능하다. 발포 붕해제는 정제의 붕해를 돕고 정제를 환자 입에 넣을 때 발포성의 분명한 느낌을 제공하기에 효과적인 양으로 존재한다.
발포성 느낌은 통상 환자에게 있어서 쾌적할 뿐 아니라 타액 생성을 자극하는 경향이 있으므로, 추가적인 물을 제공하여 더 많은 발포 작용을 돕는다. 따라서, 정제를 환자의 입에 넣고 나면, 이는 일반적으로 환자에 의한 어떠한 자발적 행위 없이도 신속하고 실질적으로 완전히 붕해될 것이다. 따라서 환자가 정제를 씹지 않는다 해도, 붕해가 신속하게 진행될 것이다. 정제 붕해시, 미세입자가 방출되고, 미세입자의 슬러리 또는 현탁액으로서 삼켜질 수 있다. 미세입자는 이에 따라 소화관에서의 용해 및 화합물 (I) 의 전신 분포를 위해 환자의 위에 전달된다.
용어 "발포제" 및 "붕해제" 는 기체를 발생시키는 화합물을 포함한다. 이러한 작용제는 입 안에서 물 및/또는 타액에 노출시 발생하는 화학적 반응에 의해 기체를 발생시킬 수 있다. 거품- 또는 기체-생성 반응은 가장 빈번하게는 가용성 산 공급원 및 (알칼리 금속) 카르보네이트 공급원의 반응의 결과물이다. 이들 두 가지 일반적 클래스의 화합물의 반응은 타액 중에서 물과 접촉시 이산화 탄소 기체를 생성시킨다.
이러한 타책-/물-활성화된 물질은, 물에 대한 노출로 정제가 때 이르게 붕해될 것이기 때문에, 일반적으로 흡수된 수분이 조금 있거나 흡수된 수분이 없는 무수 상태, 또는 안정한 수화 형태로 유지되어야 한다. 예를 들어, 투약 형태는 투여 전에 실질적으로 기밀 (air-tight) 포장으로 보관될 수 있다.
산 공급원은 인간 소비에 안전한 임의의 산 공급원일 수 있으며, 일반적으로 식용 산 (food acid), 산 무수물 및 산 염을 포함할 수 있다. 식용 산은 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산 등을 포함한다. 이들 산이 직접적으로 섭취되기 때문에, 그의 물 중에서의 전체 용해도는 제형이 물 한 컵에 용해되는 것으로 의도된 경우 덜 중요하다. 상기 기재한 산의 산 염 및 산 무수물이 또한 사용될 수 있다. 산 염은 나트륨, 이수소 포스페이트, 이나트륨 이수소 피로포스페이트, 산 시트레이트 염 및 나트륨 산 술파이트를 포함할 수 있다.
카르보네이트 공급원은 건조 고체 카르보네이트, 및 바이카르보네이트 염 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산 나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산 칼륨, 탄산 마그네슘 및 세스퀴탄산나트륨, 나트륨 글리신 카르보네이트, L-리신 카르보네이트, 아르기닌 카르보네이트, 비정질 탄산칼슘, 및 이의 조합을 포함한다.
발포 붕해제가 통상 반응시 이산화 탄소를 형성하는 것이지만, 이것이 필수적인 것은 아니다. 산소 또는 인간 환자에게 안전한 기타 기체를 발생시키는 발포 붕해제가 또한 사용될 수 있다.
발포제가 두 가지의 상호 반응성 성분, 예컨대 산 공급원 및 카르보네이트 공급원을 포함하는 경우, 두 성분 모두가 실질적으로 완전히 반응하는 것이 바람직하다. 그러므로, 등몰비의 산 및 카르보네이트 공급원이 바람직하다. 예를 들어, 사용한 산이 이양성자인 경우, 단-반응성 카르보네이트 염기의 2 배 몰량 또는 이-반응성 염기의 등몰량을 완전한 중화가 실현되도록 사용할 수 있다. 그러나, 산 또는 카르보네이트 공급원의 양이 기타 성분의 양을 초과할 수 있다. 이는 둘 중 어느 하나의 성분 과량을 함유하는 정제의 성능 및/또는 미각을 증강시키는데 유용할 수 있다. 이러한 경우, 둘 중 어느 하나의 성분 추가량이 반응하지 않은 채로 남아 있는 것이 허용가능하다.
속붕해성 투약 형태 (예를 들어, 정제) 는 통상 경구 투여시 정제의 신속하고 완전한 붕해를 돕기게 효과적인 양의 발포 붕해제를 함유한다. "신속" 은 정제가 환자의 입 안에서 10 분 미만, 예컨대 약 15 초 내지 약 7 분; 예를 들어 약 30 초 내지 약 5 분 내 붕해되는 것으로 이해된다. 입 안에서의 붕해 시간은 약 37℃ 의 물에서의 정제의 붕해 시간을 관찰함으로써 측정될 수 있다. 상기 정제는 강제적 교반 없이 물에 함침된다. 붕해 시간은 시각적 관찰에 의해 측정되는 바와 같이, 정제의 함침에서 실질적으로 완전한 분산까지의 시간이다. 본원에서 사용하는 바와 같이, 용어 정제의 "완전한 붕해" 에서는 미세캡슐, 또는 기타 별개의 포함물의 용해 또는 붕해가 필요하지 않다.
이러한 붕해를 이루기 위해서, 속붕해성 투약 형태에서 통상 사용하는 발포제 또는 붕해제의 양은 최종 조성물의 약 5 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 15 내지 약 40 중량%, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 30 중량% 이다.
상기 기재한 정제는 널리 공지된 타정 절차에 의해 제조될 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 각각의 미세입자는 통상 보호성 물질과 함께 화합물 (I) 을 혼입한다. 상기 미세입자는 미세캡슐, 미세정제, 또는 매트릭스-유형 미세입자로서 제공될 수 있다. 미세캡슐은 보호성 물질의 별개의, 개별적으로 관찰가능한 코팅물에 의해 둘러싸인 화합물 (I) 의 별개 덩어리를 혼입할 수 있다. 반대로, 매트릭스-유형 입자에서, 화합물 (I) 이 보호성 물질 전체에 걸쳐 용해되고, 현탁되거나 다르게는 분산된다. 특정 미세입자는 미세캡슐 및 매트릭스-유형 입자 모두의 부수물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 미세입자는 제 1 보호성 물질 중의 화합물 (I) 의 분산액을 혼입하는 코어 및 제 2 보호성 물질 (코어를 둘러싸고 있는 제 1 보호성 물질과 동일하거나 상이할 수 있음) 의 코팅물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 미세입자는 화합물 (I) 로 본질적으로 이루어지는 코어 및 코팅물 (보호성 물질을 포함) 을 혼입할 수 있으며, 상기 코팅물 자체는 그에 분산된 일부 화합물 (I) 을 갖는다. 미세입자는 통상 평균 직경이 약 75 내지 약 600 μm, 바람직하게는 약 150 내지 약 500 μm; 예를 들어 약 200 내지 약 450 μm 이다. 미세입자는 약 200 내지 약 30 메시 (미국 표준 크기); 예를 들어 약 100 내지 약 35 메시일 수 있다.
상기 기재한 속붕해성 투약 형태에서 사용하기에 적합한 보호성 물질은 통상 매트릭스-유형 미세입자, 미세정제 및 미세캡슐와 같은 미세입자의 제형에서 통상 이용하는 중합체를 포함한다. 이들 중에서 셀룰로오스 물질 예컨대 자연 발생적 셀룰로오스, 합성 셀룰로오스 유도체, 아크릴 중합체 및 비닐 중합체가 있다. 기타 단순 중합체, 예컨대 단백질성 물질 (예를 들어 젤라틴, 폴리펩티드), 및 천연 및 합성 셸락 및 왁스가 또한 사용될 수 있다. 보호성 중합체는 또한 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 아크릴성 수지 물질을 포함할 수 있다.
코팅이 상기 속붕해성 투약 형태에서 사용되는 경우, 이는 통상 생성 입자 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 이상, 바람직하게는 약 10 중량% 이상을 포함한다. 사용한 보호성 코팅 물질의 상한치는 일반적으로 덜 중요하다. 특정 구현예에서, 코어의 100 중량% 초과인 코팅을 사용하여 상대적으로 두꺼운 코팅을 제공할 수 있다. 그러나, 코팅 물질의 양은 투약 형태의 배변 전에 치료적 유효량의 화합물 (I) 의 방출을 방해할 정도로 커서는 안 된다.
속붕해성 투약 형태의 예는 직접적인 경구 투약에 적합화된 경질, 압축, 신속 용해성 투약 형태이다. 이러한 투약 형태는 통상, 종종 보호된 입자의 형태로, 화합물 (I) 및 매트릭스를 포함한다. 상기 매트릭스는 통상 충전제 및 윤활제를 포함하나; 이는 기타 추가적인 성분을 포함할 수 있다. 투약 형태가 환자의 입 안에서 신속하게 용해되도록 적합화되지만, 이는 USP 에 따라 시험하는 경우 약 2% 이하의 마손도를 갖는다. 일반적으로, 투약 형태는 또한 경도가 약 1.5 또는 2.0 kP 이상일 것이다. 투약 형태가 신속하게 용해될 뿐 아니라, 이는 이러한 방식으로 환자에게 분명한 감각기적 느낌을 제공한다. 특히, 투약 형태는 상기 투약 형태의 감각기적 느낌과 촉각적으로 매우 상반되는 불쾌한 모래감을 최소로 하여 용해된다.
충전제는 통상 비-직접 압축 충전제를 포함한다. 예시적 충전제는 예를 들어 비-직접 압축 당류, 및 당 알코올을 포함한다. 이러한 당류 및 당 알코올은 덱스트로오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스 및 수크로오스를 포함한다. 예를 들어 덱스트로오스는 직접 압축 당 (즉, 압축성이 증가되도록 개질된 당) 또는 비-직접 압축 당으로서 존재할 수 있다. 충전제 퍼센트는 통상 미세입자의 약 25 내지 약 98 중량%, 바람직하게는 약 50 내지 약 95%; 예를 들어 약 60 내지 약 90% 범위이다.
상기 토의한 속붕해성 투약 형태에서, 상대적으로 높은 비율의 윤활제가 통상 사용된다. 윤활제, 특히 소수성 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트는 제형의 약 0.25 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 중량%; 예를 들어 약 1.5 내지 약 2 중량% 의 양으로 사용될 수 있다. 이러한 상대적으로 높은 중량% 의 윤활제를 사용함에도 불구하고, 제형은 통상 우수한 압축성, 경도 및 입 안에서의 신속한 용해를 나타낸다.
소수성 윤활제는 예를 들어 알칼리 토금속 스테아레이트, 스테아르산, 미네랄 및 식물성 오일, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 이의 조합을 포함한다. 친수성 윤활제가 또한 사용될 수 있다.
경질, 압축 속붕해성 투약 형태는 통상 약 1.5 kP 이상의 경도를 가지며, 환자의 입 안에서 약 90 초 미만으로 자연적이고 신속하게 용해되도록 설계되어 입자를 유리시킨다. 바람직하게는, 상기 투약 형태는 약 60 초 미만, 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 45 초 내로 용해될 것이다. 이러한 경도 측정은 직경이 약 0.25 인치 미만인 작은 정제를 사용하는 것을 기준으로 한다. 약 2.0 kP 이상의 경도가 큰 정제에 대해 바람직하다. 직접 압축 기술이 이들 정제의 형성에 대해 바람직하다.
살포 투약 형태는 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 용이한 투여 제형의 또 다른 형태이다. 살포 투약 형태는 통상 화합물 (I) 을 임의로는 기능적 또는 비-기능적 코팅을 갖는 펠렛, 과립, 미세정제 또는 미세캡슐의 형태로 포함한다. 사용시, 환자 또는 간병인은 음료, 또는 부드러운 음식에 미립자/펠렛화된 투약량을 살포할 수 있다. 살포 투약 형태는 주요 치수에 있어서 평균 직경이 약 10 내지 약 100 μm; 예를 들어 약 50 내지 70 μm 인 입자를 포함할 수 있다.
살포 투약 형태의 예는 다수의 화합물 (I)-함유 미세펠렛을 동봉하는 쉽게 개봉가능한 캡슐이다. 각각의 미세펠렛은 통상 화합물 (I) 및 폴리비닐피롤리돈의 제 1 코팅 혼합물; 및 약 90 내지 약 70 중량% 의 비-친수성 중합체 (예를 들어, 에틸 셀룰로오스) 혼합물 및 약 10 내지 약 30 중량% 의 친수성 중합체 (예를 들어, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스) 혼합물의 제 2 코팅 혼합물로 코팅된 시드를 포함한다. 예를 들어, 시드 코팅 혼합물은 약 3 부의 에틸셀룰로오스 내지 약 1 부의 히드록시프로필셀룰로오스를 포함할 수 있다. 제 2 코팅 혼합물의 중량은 제 2 코팅물이 적용되기 전 미세펠렛의 약 5-10 중량% 이다. 임의로는, 제 2 코팅물은 화합물 (I) 을 함유한다.
제 1 코팅에서 사용한 폴리비닐피롤리돈은 통상 분자량이 약 30,000 내지 약 50,000, 예를 들어 약 40,000 이다. 살포 투약 형태의 시드는 당 시드 (sugar seed) 일 수 있으며, 메시 크기가 60/80 이다.
미각 차폐 투약 형태는 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 용이한 투여 제형의 또 다른 형태이다. 미각 차폐 투약 형태는 액체 또는 고체일 수 있다.
고체 미각 차폐 투약 형태는 통상 화합물 (I) 을 포함하는 코어 요소 및 상기 코어 요소를 둘러싸고 있는 코팅 물질을 포함한다. 화합물 (I) 을 포함하는 코어 요소는 통상 (미세)입자, (미세)정제, (미세)캡슐, 비정질 고체, 펠렛, 과립, 분말 또는 매트릭스의 형태이다. 코어 요소는 화합물 (I) 에 추가로 담체 또는 부형제, 충전제, 착향료, 안정화제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
미각 차폐 투약 형태는 통상 투약 형태 총 중량을 기준으로 약 50 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 65 내지 약 95 중량%, 예를 들어 약 80 내지 약 90 중량% 의 화합물 (I)-함유 코어 요소를 포함한다. 상기 미각 차폐 투약 형태는 통상 투약 형태 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 35 중량%; 예를 들어 약 10 내지 약 20 중량% 의 코팅 물질 (코어 요소를 둘러싸고 있는) 을 포함한다.
코어 요소는 통상 왁스, 수-불용성 중합체, 장용 중합체, 및 부분 수용성 중합체; 기타 적합한 약학적 부형제; 및 이의 조합에서 선택되는 약 20 내지 약 90 중량% 의 보충 성분을 포함한다.
코어 요소는 임의로는 담체 또는 부형제, 충전제, 착향료, 가용화제, 착색제 및 이의 조합을 포함한다. 적합한 충전제는 예를 들어 불용성 물질 예컨대 이산화 규소, 티타늄 디옥시드, 탈크, 알루미나, 전분, 카올린, 폴라크릴린 칼륨, 분말화 셀룰로오스 및 미세결정질 셀룰로오스; 및 전술한 충전제 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 가용성 충전제는 예를 들어 만니톨, 수크로오스, 락토오스, 덱스트로오스, 염화 나트륨, 소르비톨 및 전술한 충전제 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 충전제는 투약 형태 총 중량을 기준으로 약 75 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다.
코어 요소는 예를 들어 약 35 μm 내지 약 125 μm 범위의 입자 크기를 갖는 분말의 형태일 수 있다. 이러한 작은 입자 크기는 입 안에서 실질적으로 비-모래질 느낌이 나도록 한다. 작은 입자 크기는 또한 입 안에서, 예를 들어 치아에 의해 입자가 부서지는 것을 최소화시킨다. 분말의 형태인 경우, 미각 차폐 투약 형태는 입 안으로 직접 투여될 수 있거나; 담체 예컨대 물, 또는 반-액체 조성물 예컨대 시럽, 요구르트 등과 혼합될 수 있다. 그러나, 미각 차폐 화합물 (I) 은 임의의 적합한 단위 투약 형태로 제공될 수 있다.
미각 차폐 제형의 코팅 물질은 실질적으로 연속적인 코팅을 제공하며 미각 차폐를 제공하는 형태를 취할 수 있다. 코팅은 또한 화합물 (I) 의 제어 방출을 제공할 수 있다. 미각 차폐 투약 형태 코팅에서 사용한 중합체는 수-불용성 중합체, 예를 들어 에틸 셀룰로오스일 수 있다. 미각 차폐 투약 형태의 코팅 물질은 가소제를 추가로 포함할 수 있다.
분말화 제형과 같은 미각 차폐 약학 제형의 제조 방법은 통상, 코어 요소 및 코팅 물질을 희석제 중에서 혼합하고, 상기 혼합물을 분무 건조시켜 미각 차폐 제형을 형성시키는 것을 포함한다. 용매 중 중합체 및 약학적 활성 성분의 분무 건조는 통상 공기 스트림을, 임의로는 건조 챔버에서 미립화 현탁액에 분무하고; 용매가 증발되게 하고, 화합물 (I) 이 중합체 코팅 물질로 코팅되게 두는 것을 포함한다.
메틸렌 클로라이드와 같은 용매에 대해서, 건조 챔버에서의 용매 농도는 통상 약 40,000 내지 약 100,000 백만분율의 유기 용매에서 유지된다. 이러한 용매에 대한 분무 건조 방법은 약 5℃ 내지 약 35℃ 의 공정 온도에서 수행될 수 있다. 투약 형태의 분무 건조는 병류 또는 혼류 분무 건조기에 위치한 회전식, 공기식 (pneumatic) 또는 압력 미립화기; 또는 이의 변형물을 이용하여 수행될 수 있다. 건조 기체는 건조 속도가 제어되도록 가열되거나 냉각될 수 있다. 용매의 비등점 밑의 온도가 사용될 수 있다. 유입구 온도는 약 40 내지 약 120℃ 이고, 배출구 온도는 약 5℃ 내지 35℃ 일 수 있다.
코팅 제형은 물질 또는 적용의 필요가 충족되도록 최적화될 수 있다. 온도, 용매 농도, 분무 건조기 용량, 미립화 공기압, 액적 크기, 점도 및 시스템 및 용매계 내 총 공기압과 같은 공정 매개변수를 제어하여, 밀도가 짙고, 연속적이고, 비-다공성 코팅에서 더 다공성인 미세캡슐/중합체 매트릭스까지를 포괄하는 코팅 범위를 형성시킬 수 있다.
후-처리 단계를 사용하여 임의의 잔류 용매를 제거할 수 있다. 상기 후-처리는 과량의 용매를 제거하기에 충분하나 화합물 (I) 을 분해시키지 않는 층 (bed) 온도에서 및/또는 트레이 상에서 최종 생성물을 건조시키는 것을 포함하는 후-건조 단계를 포함할 수 있다. 건조 온도는 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 40℃ 의 범위이다. 완료되고 나면, 생성물을 양말 필터 (sock filter) 에 의한 수집, 또는 사이클론 수집과 같은 적합한 방법에 의해 수집할 수 있다.
예시적 츄어블 미각 차폐 투약 형태는 화합물 (I) 을 포함하는 코어를 갖는 직경이 약 10 μm 내지 약 1.5 mm 인 미세캡슐, 및 저작에 견디는 충분한 탄성을 갖는 중합체 혼합물 코팅을 포함한다. 중합체 혼합물 코팅은 통상 약 30℃ 이상의 온도에서 중합체성 필름을 형성하는 약 30 내지 약 70 중량% 의 중합체 (예를 들어, 에틸셀룰로오스), 및 약 25℃ 미만의 온도에서 중합체성 필름을 형성하는 약 30 내지 약 70 중량% 의 공중합체를 포함한다. 상기 중합체 혼합물 코팅은 투약 형태가 본 명세서에서 이전에 토의한 방출 프로파일을 나타내도록 적합화된다.
약 25℃ 미만의 온도에서 중합체성 필름을 형성하는 공중합체는 통상 메타크릴산 에스테르 공중합체 (예를 들어 중량 평균 분자량이 약 800,000 임) 또는 스티렌 아크릴레이트 공중합체이다.
상기 기재한 미각 차폐 화합물 (I) 투약 형태의 코어는 희석제 및/또는 가소제를 포함할 수 있다. 적합한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 비닐피롤리돈, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 시트르산 에스테르 및 이의 조합을 비제한적으로 포함한다.
고체 미각 차폐 투약 형태 (예를 들어, 중합체-코팅된 화합물 (I) 분말) 는 사용 전 물과 같은 액체 비히클 중의 현탁액으로서 재구성될 수 있다. 이는 재구성 가능한 고체 미각 차폐 투약 형태가 통상 많은 액체 미각 차폐 투약 형태보다 더 긴 유통 기한을 가지며; 재구성되고나면, 상기 현탁액이 적절한 미각 차폐를 갖는다는 점에 있어서 유리하다.
본 발명은 신경 및/또는 정신과적 병상의 치료를 위한, 청구항에서 정의한 바와 같은 경구 전달가능 약학 조성물의 용도를 제공한다.
용어 "신경 및/또는 정신과적 병상" 은 신경계의 병리로부터 유래하는 모든 병상을 포함한다. 이러한 병상의 특정예를 하기에서 보다 상세히 기재한다.
어구 "신경 및/또는 정신과적 병상의 치료" 는 신경, 신경정신병, 정신병 및 신경변성 질환의 급성, 만성 및/또는 예방적 치료에 사용되는 것을 포함하는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명의 조성물을 투여하거나 사용하여 치료될 수 있는 수많은 병상이 존재한다.
본 발명은 정신 분열증; 불응성, 난치성 또는 만성 정신 분열증; 정서 장애; 정신 장애; 기분 장애; 양극성 장애; 조증; 우울증; 내인성 우울증; 주요 우울증; 우울감 및 불응성 우울증; 감정 부전 장애; 순환성 기분장애; 불안 장애; 신체형 장애; 가장성 장애; 해리 장애; 성 장애; 섭식 장애; 수면 장애; 조절 장애; 물질 관련 장애; 무쾌감증; 섬망; 인지 장애; 신경변성 질환과 연관된 인지 장애; 신경변성 질환에 의한 인지 장애; 정신 분열증의 인지 장애; 불응성, 난치성 또는 만성 정신 분열증에 의한 인지 장애; 구토; 멀미; 비만; 편두통; 통증 (아픔); 정신 지체; 자폐 장애; 투렛 장애; 틱 장애; 주의력 결핍/과잉활동 장애; 품행 장애; 및 다운 증후군에서 선택되는 장애에 유용하다.
본 발명의 조성물은 화합물 (I) 에 추가로 하나 이상의 활성제를 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조성물은 또 다른 비전형적 항정신병제 (예를 들어, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 아미술프리드, 클로자핀, 클로르프로마진 또는 할로페리돌 데카노에이트), 파킨슨병 치료제 (예를 들어 L-DOPA, 도파민 아고니스트), 진정제 (예를 들어 벤조디아제핀 진정제 또는 비-바르비투레이트 진정제), 불안 완화제 (예를 들어 벤조디아제핀 예컨대 로라제팜, 클로르디아제폭시드, 옥사제팜, 클로르아제페이트, 디아제팜 및 알프라졸람), 항우울제 및 기분 안정제 (예를 들어 라모트리진, 리튬, 발프로에이트, 카르바마제핀 및 옥스카르바제핀) 를 포함할 수 있다.
파킨슨병 치료제를 사용하여, 신경 이완제 사용과 연관된 지발성 운동 장애를 치료할 수 있다. 비전형적인 항정신병약의 근육 부작용이 환자를 불편하게 하는 경우 "부작용 약물" 로도 지칭되는 파킨슨병 치료제를 표시한다. 파킨슨병 치료제는 통상 항콜린성 약물이며, 그 예는 벤즈트로핀 메실레이트, 트리헥시페니딜, 프로시클리딘 및 아만타딘을 포함한다.
적합한 항우울제는 트리시클릭 항우울제 (예컨대 아미트립틸린, 이미프라민, 독세핀 및 클로미프라민), 모노아민 옥시다아제 A 또는 B 저해제 (예컨대 페넬진 및 트라닐시프로민), 테트라시클릭 항우울제 (예를 들어 마프로틸린), 및 세로토닌 재흡수 저해제 예컨대 플루옥세틴, 시프라밀, S-시프라밀, 파록세틴, 및 세르트랄린 히드로클로라이드, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해제 예컨대 벤라팍신 및 둘록세틴, 노르아드레날린 재흡수 저해제 예컨대 레복세틴 및 빌록사진, 및 모든 기타 클래스의 항우울제를 포함한다.
물론, 본원에서 기재된 화합물 (I) 제형은 정신 분열증에 추가로 수많은 기타 병상의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 병상은 정신 분열증의 치료에 관해 상기 기재한 것들보다는 상이한 추가적인 활성제 (화합물 (I) 에 추가로) 에 의한 치료를 필요로 할 수 있다.
본 발명을 이제 하기의 비제한적인 실시예에 의해 설명할 것이다.
실시예 1: 화합물 (I) 조성물
30 mg 직접 압축 (DC) 및 습식 제립화 (WG) 제어-방출 정제를 하기 기재한 바와 같이 제조한다.
직접 압축 정제
하기 표 3 에서 나타낸 성분을 5 분 동안 자전 공전식 (planetary) 혼합기에서 함께 배합한다. 상기 배합물을 7.0 mm 직경 원형 n/c 펀치를 사용하여 회전식 타정 기계에서 압축한다. 정제 파쇄 강도는 2.5 kp 에서 3.5 kp 이다.
표 3: 직접 압축 조성물
Figure pct00004
습식 제립화 정제
나트륨 스테아릴 푸마레이트를 제외하고 하기 표 4 에서 나타낸 성분을, 정제수로 습식 제립화하기 전에 5 분 동안 자전 공전식 혼합기에서 함께 배합한다. 습윤된 분말을 70℃ 의 유입구 온도에서 15 분 동안 유동층 건조기에서 건조시킨다. 건조된 과립은 2.5% w/w 의 건조 값 상의 손실이 있다. 과립을 850 μm 스크린을 통해 체질하고 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 1 분 동안 배합한다. 상기 배합물을 7.0 mm 직경 원형 n/c 펀치를 사용하여 회전식 타정 기계에서 150 mg 에서 압축한다. 정제 파쇄 강도는 5.0 kp 에서 6.0 kp 이다.
표 4: 습식 제립화 조성물
Figure pct00005
PVPK30: 폴리비닐피롤리돈 K30
특허 및 특허 출원을 포함하는 본원에 인용한 임의의 발행물에 개시된 내용은 본원에서 개시된 정도로 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
이 명세서는 그 내용 전체가 본원에 참조로 포함되는 미국 가출원 번호 61/471,911 및 61/580,540 을 기반으로 한다.

Claims (33)

  1. 하기를 조합으로 포함하는 약제:
    (I) 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 염, 및
    (II) 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 포함하는 조성물인 약제:
    (I) 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 염, 및
    (II) 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기를 포함하는 약제로서:
    (I) 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물, 및
    (II) 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약 및 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물을 포함하는 조성물,
    이때 (I) 의 조성물이 (II) 의 조성물과 조합으로 사용되는 약제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, (II) 의 약물이 기분 안정제인 약제.
  5. 제 4 항에 있어서, 기분 안정제가 리튬, 나트륨 발프로에이트, 디발프로엑스 나트륨, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 조니사미드, 라모트리진, 토피라메이트, 가바펜틴, 레베티라세탐, 클로나제팜, 페니토인, 프레가발린, 갑상선 호르몬, 티아가빈, 오메가-3 지방산 및 이의 염에서 선택되는 하나 이상의 약물인 약제.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, (II) 의 약물이 세로토닌 재흡수 저해제인 약제.
  7. 제 6 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 저해제가 플루옥세틴, 시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 에스시탈로프람 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 약제.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, (II) 의 약물이 노르에피네프린 재흡수 저해제인 약제.
  9. 제 8 항에 있어서, 노르에피네프린 재흡수 저해제가 레복세틴, 아토목세틴, 부프로피온 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 약제.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, (II) 의 약물이 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제인 약제.
  11. 제 10 항에 있어서, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제가 벤라팍신, 둘록세틴, 밀나시프란, 데스벤라팍신 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 약제.
  12. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, (II) 의 약물이 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제인 약제.
  13. 제 12 항에 있어서, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제가 미르타자핀 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 약제.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, (II) 의 약물이 항불안약인 약제.
  15. 제 14 항에 있어서, 항불안약이 벤조디아제핀 항불안약 및 세로토닌 5-HT1A 수용체 아고니스트 항불안약으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 약제.
  16. 제 15 항에 있어서, 벤조디아제핀 항불안약이 디아제팜, 로라제팜, 클로르디아제폭시드, 클록사졸람, 클로티아제팜, 알프라졸람, 에티졸람, 옥사졸람 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물이고, 세로토닌 5-HT1A 수용체 아고니스트 항불안약이 탄도스피론, 부스피론 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 약제.
  17. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, (II) 의 약물이 항-ADHD 약물인 약제.
  18. 제 17 항에 있어서, 항-ADHD 약물이 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트, 아토목세틴, 덱스트로암페타민, 혼합 암페타민 염, 모다피닐, 구안파신, 클로니딘 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물인 약제.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 중추신경계 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 약제.
  20. 제 19 항에 있어서, 중추신경계 질환이 정신 분열증, 치료 저항성, 불응성 또는 만성 정신 분열증, 정서 장애, 정신 장애, 기분 장애, 양극성 장애 I 형 및 양극성 장애 II 형과 같은 양극성 장애, 조증, 우울증, 내인성 우울증, 주요 우울증, 우울성 및 치료 저항성 우울증, 감정 부전 장애, 순환성 기분장애, 공황 발작, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애와 같은 불안 장애, 히스테리, 신체화 장애, 전환 장애, 통증 장애, 건강염려증과 같은 신체형 장애, 가장성 장애, 해리 장애, 성기능 장애, 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 발기 부전과 같은 성 장애, 신경성 식욕 부진, 신경성 폭식증과 같은 섭식 장애, 수면 장애, 조절 장애, 알코올 남용, 알코올 중독 및 약물 중독, 흥분제 중독, 마취제 중독과 같은 물질 관련 장애, 의원성 무쾌감증, 심리적 또는 정신적 원인의 무쾌감증, 우울증과 연관된 무쾌감증, 정신 분열증과 연관된 무쾌감증과 같은 무쾌감증, 섬망, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 기타 신경변성 질환과 연관된 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 관련 신경변성 질환으로 인한 인지 장애, 정신 분열증에서의 인지 장애, 치료 저항성, 불응성 또는 만성 정신 분열증에 의한 인지 장애, 구토, 멀미, 비만, 편두통, 통증, 정신 지체, 자폐 장애 (자폐증), 투렛 장애, 틱 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 품행 장애 및 다운 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 중추신경계 질환인 약제.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 약제 및 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 약제와 약리학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물 제조 방법.
  23. 하기를 포함하는 키트:
    (I) 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제, 및
    (II) 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물을 함유하는 약제.
  24. 제 23 항에 있어서, 중추신경계 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 키트.
  25. 하기를 포함하는, 포유 동물에서의 질환 예방 또는 치료 방법:
    유효량의 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 염을 포유 동물에게 투여하고,
    유효량의 (II) 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물을 포유 동물에게 투여함.
  26. 제 25 항에 있어서, 질환이 중추신경계 질환인 방법.
  27. (I) 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온인 화합물과 함께 (II) 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물을 사용하는 병용 치료에 의해 중추신경계 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 상기 (I) 의 화합물 또는 이의 염 및 상기 (II) 의 약물의 용도로서, 이때 상기 (I) 의 화합물 및 상기 (II) 의 약물을 단일 약물의 일부로서 제형화하거나, 동시에 또는 상이한 시점에서 투여되는 개별 약물로서 제형화하는 용도.
  28. 중추신경계 질환의 치료를 위한, 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 염과 (II) 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물의 용도.
  29. 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 염, 및 리튬, 나트륨 발프로에이트, 디발프로엑스 나트륨, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 조니사미드, 라모트리진, 토피라메이트, 가바펜틴, 레베티라세탐, 클로나제팜, 페니토인, 프레가발린, 갑상선 호르몬, 티아가빈, 오메가-3 지방산, 플루옥세틴, 시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 에스시탈로프람, 레복세틴, 아토목세틴, 부프로피온, 벤라팍신, 둘록세틴, 밀나시프란, 데스벤라팍신, 미르타자핀, 디아제팜, 로라제팜, 클로르디아제폭시드, 클록사졸람, 클로티아제팜, 알프라졸람, 에티졸람, 옥사졸람, 탄도스피론, 부스피론, 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 혼합 암페타민 염, 모다피닐, 구안파신, 클로니딘 및 이의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물을 조합으로 포함하는, 중추신경계 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 약제.
  30. 제 29 항에 있어서, 중추신경계 질환이 정신 분열증, 치료 저항성, 불응성 또는 만성 정신 분열증, 정서 장애, 정신 장애, 기분 장애, 양극성 장애 I 형 및 양극성 장애 II 형과 같은 양극성 장애, 조증, 우울증, 내인성 우울증, 주요 우울증, 우울성 및 치료 저항성 우울증, 감정 부전 장애, 순환성 기분장애, 공황 발작, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애와 같은 불안 장애, 히스테리, 신체화 장애, 전환 장애, 통증 장애, 건강염려증과 같은 신체형 장애, 가장성 장애, 해리 장애, 성기능 장애, 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 발기 부전과 같은 성 장애, 신경성 식욕 부진, 신경성 폭식증과 같은 섭식 장애, 수면 장애, 조절 장애, 알코올 남용, 알코올 중독 및 약물 중독, 흥분제 중독, 마취제 중독과 같은 물질 관련 장애, 의원성 무쾌감증, 심리적 또는 정신적 원인의 무쾌감증, 우울증과 연관된 무쾌감증, 정신 분열증과 연관된 무쾌감증과 같은 무쾌감증, 섬망, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 기타 신경변성 질환과 연관된 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 관련 신경변성 질환으로 인한 인지 장애, 정신 분열증에서의 인지 장애, 치료 저항성, 불응성 또는 만성 정신 분열증에 의한 인지 장애, 구토, 멀미, 비만, 편두통, 통증, 정신 지체, 자폐 장애 (자폐증), 투렛 장애, 틱 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 품행 장애 및 다운 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 중추 신경계 질환인 약제.
  31. 중추신경계 질환에서 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물과의 병용 치료에 사용되는 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제.
  32. 기분 안정제, 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제, 항불안약, 트리시클릭 항우울제, 테트라시클릭 항우울제, 항정신병약 및 항-ADHD 약물로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 약물이 투여되는 환자에서의 중추신경계 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 7-[4-(4-벤조[b]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1H-퀴놀린-2-온인 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서, 중추신경계 질환이 정신 분열증, 치료 저항성, 불응성 또는 만성 정신 분열증, 정서 장애, 정신 장애, 기분 장애, 양극성 장애 I 형 및 양극성 장애 II 형과 같은 양극성 장애, 조증, 우울증, 내인성 우울증, 주요 우울증, 우울성 및 치료 저항성 우울증, 감정 부전 장애, 순환성 기분장애, 공황 발작, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애와 같은 불안 장애, 히스테리, 신체화 장애, 전환 장애, 통증 장애, 건강염려증과 같은 신체형 장애, 가장성 장애, 해리 장애, 성기능 장애, 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 발기 부전과 같은 성 장애, 신경성 식욕 부진, 신경성 폭식증과 같은 섭식 장애, 수면 장애, 조절 장애, 알코올 남용, 알코올 중독 및 약물 중독, 흥분제 중독, 마취제 중독과 같은 물질 관련 장애, 의원성 무쾌감증, 심리적 또는 정신적 원인의 무쾌감증, 우울증과 연관된 무쾌감증, 정신 분열증과 연관된 무쾌감증과 같은 무쾌감증, 섬망, 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 기타 신경변성 질환과 연관된 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 관련 신경변성 질환으로 인한 인지 장애, 정신 분열증에서의 인지 장애, 치료 저항성, 불응성 또는 만성 정신 분열증에 의한 인지 장애, 구토, 멀미, 비만, 편두통, 통증, 정신 지체, 자폐 장애 (자폐증), 투렛 장애, 틱 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 품행 장애 및 다운 증후군으로 이루어지는 군에서 선택되는 중추 신경계 질환인 약제.
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