CN101167707B - 原儿茶醛的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了原儿茶醛在制备治疗或预防急慢性肾功能衰竭及肾纤维化的药物中的应用。本发明还提供了原儿茶醛的制备方法。提供了以原儿茶醛为活性成分的用于肾功能衰竭及肾纤维化的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及原儿茶醛在制备治疗或预防急慢性肾功能衰竭及肾纤维化的药物中的应用。
背景技术
文献报道原儿茶醛具有降低红细胞胞浆Ca2+浓度、增加微循环障碍大鼠微循环灌流量、降低瘀血证患者的单核细胞趋化游走能力等药理作用。本发明人经过大量的试验研究，提供了原儿茶醛在预防或治疗急慢性肾功能衰竭及肾纤维化中的应用。
发明内容：
本发明提供了原儿茶醛在制备治疗或预防急慢性肾功能衰竭的药物中的应用。
本发明提供了原儿茶醛在制备治疗或预防肾纤维化的药物中的应用。
本发明提供了以原儿茶醛为活性成分的用于肾功能衰竭和肾纤维化的药物组合物。
本发明提供的药物组合物，其注射时使用剂量范围是25mg～500mg；优选25～250mg，口服时使用剂量范围是50mg～2000mg；优选50～1000mg。
本发明提供的药物组合物，其有效成分的含量为25～200mg。
本发明提供的药物组合物，可以以片剂、胶囊、冻干粉针、注射液的剂型存在，可以采用药学常规方法制备。
本发明提供的原儿茶醛可以由下述方法制备：丹参碱液提取液经弱碱性树脂吸附，洗脱，洗脱液调PH值1-4，弱极性树脂酸性条件吸附，先用纯水或酸性水洗脱，再用低浓度醇洗脱，收集醇洗液，浓缩，冷却，静置，得到原儿茶醛结晶体，过滤，洗涤，干燥，即得。
本发明人通过下列试验证实了原儿茶醛在急慢性肾功能衰竭及肾纤维化方面的应用。
具体实施方式：
制备例1 原儿茶醛的制备
将药材丹参50kg用0.4％的氢氧化钠1200L溶液提取，获得含有原儿茶醛的提取液；提取液用盐酸调节至中性，用填充了弱碱性大孔吸附树脂D301M的吸附柱进行吸附，待吸附剂饱和后，用乙醇溶液50％(V/V)400L洗脱，用氢氧化钠水溶液0.4％(m/V)500L进行洗脱，收集洗脱液，浓缩至约20L，用盐酸调至PH值为2，用填充了弱极性吸附剂AB-8的吸附柱进行酸性条件(预处理，处理好的树脂用盐酸溶液洗脱至洗脱液PH值为2)吸附，用纯水800L洗脱，再改用5％乙醇溶液洗脱800L，收集洗脱液，浓缩，得到浓缩液2L；冷却，静置，得到原儿茶醛结晶体，过滤，洗涤，干燥，得到原儿茶醛结晶体238g，经HPLC检测，纯度达到93％。
制备例2 原儿茶醛的制备
将药材丹参50kg用0.4％的氢氧化钠溶液1200L提取，获得含有丹参素的提取液；提取液用盐酸调节至中性，用填充了弱碱性大孔吸附树脂D301R的吸附柱进行吸附，待吸附剂饱和后，用乙醇溶液60％(V/V)450L洗脱，用氢氧化钠水溶液0.5％(m/V)600L进行洗脱，收集洗脱液，浓缩至约10L，用盐酸调至PH值3，用填充了弱极性吸附剂AB-8的吸附柱进行酸性条件(处理好的树脂用盐酸溶液洗脱至洗脱液PH值为3)吸附，盐酸水溶液0.2％(V/V)750L洗脱，在改用10％乙醇溶液洗脱500L，收集洗脱液，浓缩，得到浓缩液1.5L，冷却，静置，得到原儿茶醛结晶体，过滤，洗涤，干燥，得到原儿茶醛结晶体196g，经HPLC检测，纯度达到96％。
制备例3：制备注射用原儿茶醛冻干粉针
称取25g原儿茶醛，加入注射用水2000ml，加入0.1％的针用活性炭85℃保温30分钟，G3垂熔玻璃漏斗过滤，0.22um的微孔滤膜过滤；滤液分装于10ml西林瓶中，每支装量2ml，经冻干机冻干制成冻干粉针。
制备例4：制备注射用原儿茶醛冻干粉针
称取50g原儿茶醛，加入注射用水2000ml，加入0.1％的针用活性炭85℃保温30分钟，G3垂熔玻璃漏斗过滤，0.22um的微孔滤膜过滤；滤液分装于10ml西林瓶中，每支装量2ml，经冻干机冻干制成冻干粉针。
制备例5 原儿茶醛胶囊的制备
称取50.0g原儿茶醛、35.0g糖粉、40.0g乳糖和23.0g羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入适量3％PVPK30水溶液制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入2.0g硬脂酸镁，混合均匀后灌胶囊，每粒约150mg，即得。
制备例6 原儿茶醛片的制备
称取50.0g原儿茶醛、35.0g糖粉、40.0g乳糖和23.0g羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入适量3％PVPK30水溶液制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入2.0g硬脂酸镁，混合均匀后压片，每粒约150mg，即得。
试验例1原儿茶醛对大鼠急性肾衰的影响
1.1药品与试剂
原儿茶醛按制备例1制备
甲强龙(比利时法玛西亚普强公司，规格：40mg/支，批号：040706)
肌酐和尿素氮试剂盒(北京中生科技公司，批号：050606)
实验动物：普通级Wistar大鼠，雄性，体重280g—350g，山东省天然药物工程技术研究
中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106005号。
1.2试验方法与结果
大鼠120只，体重150-200g，动物喂养1周，将动物分为12组，即正常组，模型组，甲强龙(12mg/kg)组，原儿茶醛静脉注射小剂量(1mg/kg)组，原儿茶醛静脉注射中剂量(2.5mg/kg)组，原儿茶醛静脉注射大剂量(10mg/kg)组1，原儿茶醛静脉注射大剂量(25mg/kg)组2，原儿茶醛静脉注射大剂量(50mg/kg)组3，原儿茶醛灌胃剂量(5mg/kg)组1，原儿茶醛灌胃剂量(50mg/kg)组2，原儿茶醛灌胃剂量(100mg/kg)组3，原儿茶醛灌胃剂量(200mg/kg)组4。甘油配成50％(V/V)，除正常组外，给大鼠禁水，16h后一次性肌注，剂量为1mL/100g，各组连续给药3天，从眼眶取血，测定血清肌酐和尿素氮(肌酐和尿素氮试剂盒测定肌酐和尿素氮)
从表1结果可以看出，原儿茶醛静脉注射中剂量(2.5mg/kg)组，原儿茶醛灌胃剂量(5mg/kg)组1降低大鼠急性肾衰血清肌酐和尿素氮(与模型组比较，p<0.05)；甲强龙(12mg/kg)组，原儿茶醛静脉注射大剂量(10mg/kg)组1，原儿茶醛静脉注射大剂量(25mg/kg)组2，原儿茶醛静脉注射大剂量(50mg/kg)组3，原儿茶醛灌胃剂量(50mg/kg)组2，原儿茶醛灌胃剂量(100mg/kg)组3，原儿茶醛灌胃剂量(200mg/kg)组4明显降低大鼠急性肾衰血清肌酐和尿素氮(与模型组比较，p<0.01)；原儿茶醛静脉注射大剂量(25mg/kg)组2降低大鼠急性肾衰血清肌酐和尿素氮与原儿茶醛静脉注射大剂量(50mg/kg)组3比较，无显著性差异；原儿茶醛灌胃剂量(100mg/kg)组3降低大鼠急性肾衰血清肌酐和尿素氮与原儿茶醛灌胃剂量(200mg/kg)组4比较，无显著性差异。
表1 原儿茶醛对大鼠急性肾衰血清肌酐和尿素氮的影响
*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较
试验2 原儿茶醛对腺嘌呤导致大鼠慢性肾衰的影响
2.1药品与试剂
原儿茶醛按制备例1制备
腺嘌呤(常州华通化工公司)
甲强龙(比利时法玛西亚普强公司，规格：40mg/支，批号：040706)
肌酐和尿素氮试剂盒(北京中生科技公司，批号：050606)
实验动物：普通级Wistar大鼠，雄性，体重280g—350g，山东省天然药物工程技术研究
中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106005号。
2.2试验方法与结果
大鼠120只，体重150-200g，动物喂养1周，将动物分为12组，即正常组，甲强龙(12mg/kg)组，原儿茶醛静脉注射小剂量(1mg/kg)组，原儿茶醛静脉注射中剂量(2.5mg/kg)组，原儿茶醛静脉注射大剂量(10mg/kg)组1，原儿茶醛静脉注射大剂量(25mg/kg)组2，原儿茶醛静脉注射大剂量(50mg/kg)组3，原儿茶醛灌胃剂量(5mg/kg)组1，原儿茶醛灌胃剂量(50mg/kg)组2，原儿茶醛灌胃剂量(100mg/kg)组3，原儿茶醛灌胃剂量(200mg/kg)组4，除正常组外，每只大鼠ip腺嘌呤150mg/kg，连续给予5天腺嘌呤，2天后大鼠眼框取血，测定血清肌酐和尿素氮，观察造模情况，从第8天开始给药，连续给药14天，从眼眶取血，测定血清肌酐和尿素氮(肌酐和尿素氮试剂盒测定肌酐和尿素氮)，处死作病理切片，观察肾功能的病理改变。
从表2结果可以看出，原儿茶醛静脉注射中剂量(2.5mg/kg)组，原儿茶醛灌胃剂量(5mg/kg)组1降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮(与模型组比较，p<0.05)；甲强龙(12mg/kg)组，原儿茶醛静脉注射大剂量(10mg/kg)组1，原儿茶醛静脉注射大剂量(25mg/kg)组2，原儿茶醛静脉注射大剂量(50mg/kg)组3，原儿茶醛灌胃剂量(50mg/kg)组2，原儿茶醛灌胃剂量(100mg/kg)组3，原儿茶醛灌胃剂量(200mg/kg)组4明显降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮(与模型组比较，p<0.01)；原儿茶醛静脉注射大剂量(25mg/kg)组2降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮与原儿茶醛静脉注射大剂量(50mg/kg)组3比较，无显著性差异；原儿茶醛灌胃剂量(100mg/kg)组3降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮与原儿茶醛灌胃剂量(200mg/kg)组4比较，无显著性差异。
病理检查：正常对照组肾组织结构正常，模型组有明显肾组织结晶沉淀物，肾小管破坏，萎缩，管腔变小，其中可见淋巴细胞浸润及局部纤维组织增生，肾小球肿大，肾小球上皮细胞出现空泡变性，内皮细胞下出现大量疏松物质，基底膜增厚，定量分析肾小管面积与肾小球体积，模型组与正常对照组比较有显著性差异。原儿茶醛各组各剂量组随剂量增加损伤程度明显减轻，但仍未恢复至正常水平。
表2 原儿茶醛对大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮的影响
*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较
试验3原儿茶醛对肾切除导致大鼠慢性肾衰的影响
3.1药品与试剂
原儿茶醛按制备例1制备
甲强龙(比利时法玛西亚普强公司，规格：40mg/支，批号：040706)
肌酐和尿素氮试剂盒(北京中生科技公司，批号：050606)
实验动物：普通级Wistar大鼠，雄性，体重280g—350g，山东省天然药物工程技术研究
中心动物实验中心提供。合格证号：鲁动质字200106005号。
3.2试验方法与结果
大鼠180只，体重150-200g，动物喂养1周，将动物分为12组，每组15只，即正常组，甲强龙(12mg/kg)组，原儿茶醛注射小剂量(1mg/kg)组，原儿茶醛注射中剂量(2.5mg/kg)组，原儿茶醛注射大剂量(10mg/kg)组1，原儿茶醛注射大剂量(25mg/kg)组2，原儿茶醛注射大剂量(50mg/kg)组3，原儿茶醛灌胃剂量(5mg/kg)组1，原儿茶醛灌胃剂量(50mg/kg)组2，原儿茶醛灌胃剂量(100mg/kg)组3，原儿茶醛灌胃剂量(200mg/kg)组4，除正常组外，大鼠用5/6肾切除方法制成慢性肾衰模型，第一次手术切除左肾2/3，一周后行第二次手术切除右肾，第二次手术后一周开始给药，给药方式为灌胃给药或腹腔注射给药，给药后4周、8周分别大鼠眼框取血，测定血清肌酐和尿素氮，给药后4周处死5只，试验结束处死10只，作病理切片，观察肾功能的病理改变。
从表3、表4结果可以看出，原儿茶醛静脉注射中剂量(2.5mg/kg)组，原儿茶醛灌胃剂量(5mg/kg)组1降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮(与模型组比较，p<0.05)；甲强龙(12mg/kg)组，原儿茶醛静脉注射大剂量(10mg/kg)组1，原儿茶醛静脉注射大剂量(25mg/kg)组2，原儿茶醛静脉注射大剂量(50mg/kg)组3，原儿茶醛灌胃剂量(50mg/kg)组2，原儿茶醛灌胃剂量(100mg/kg)组3，原儿茶醛灌胃剂量(200mg/kg)组4明显降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮(与模型组比较，p<0.01)；原儿茶醛静脉注射大剂量(25mg/kg)组2降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮与原儿茶醛静脉注射大剂量(50mg/kg)组3比较，无显著性差异；原儿茶醛灌胃剂量(100mg/kg)组3降低大鼠慢性肾衰血清肌酐和尿素氮与原儿茶醛灌胃剂量(200mg/kg)组4比较，无显著性差异。
病理改变：给药第4周模型组光镜下见肾小球有不同程度代偿性肥大，系膜细胞增生，系膜基质增多，肾小球毛细血管襻呈分叶状，部分肾小球囊腔消失，毛细血管管壁增厚，肾小管肿胀、扩张，管腔内有蛋白沉积，部分小管萎缩，间质有炎性细胞浸润，各给药组亦见上述改变，但病变程度较轻，随剂量增大，病变程度减轻；给药第8周模型组光镜下见系膜细胞增生，基质明显增多，毛细血管管壁塌陷，毛细血管节段性硬化，硬化区多在血管壁附近硬化的肾小球内可见均质圆形PAS染色深红色的沉积物，个别肾小球有局灶球囊粘连，局灶新月体形成，间质可见炎细胞浸润，纤维组织增生，各组肾小球硬化程度不等，随剂量增大，病变程度减轻。
表3 原儿茶醛对大鼠肾切除慢性肾衰给药4周血清肌酐和尿素氮的影响
*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较
表4 原儿茶醛对大鼠肾切除慢性肾衰给药8周血清肌酐和尿素氮的影响
*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较
试验4原儿茶醛对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的影响
4.1材料
实验动物普通级Wistar大鼠，雄性，体重150-200g，SD大鼠，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号：SYXK(鲁)20030020。
药物原儿茶醛按制备例1制备；苯那普利，北京诺华制药有限公司生产，批号：040306；羟脯氨酸试剂盒，南京建成生物公司，批号：050906。
4.2试验方法与结果
大鼠130只，体重150-200g，动物喂养1周，各大鼠以10％水合氯醛3.0mL/kg腹腔注射麻醉后，将大鼠右侧卧位固定于手术台上，剪毛后用碘酒、75％酒精消毒手术区，行左侧腹切口，逐层切开皮肤、肌肉及腹壁各层，暴露并分离左侧输尿管，假手术组仅切开腹腔并游离左侧输尿管，但不结扎和剪断，其他各组大鼠用4-0丝线结扎两道，上一道结扎点位于左肾下极水平，然后在两道结扎点间剪断输尿管，逐层缝合，将动物分为13组，即假手术组，模型组、苯那普利(10mg/kg)组，原儿茶醛静脉注射小剂量(1mg/kg)组，原儿茶醛静脉注射中剂量(2.5mg/kg)组，原儿茶醛静脉注射大剂量(10mg/kg)组1，原儿茶醛静脉注射大剂量(25mg/kg)组2，原儿茶醛静脉注射大剂量(50mg/kg)组3，原儿茶醛灌胃小剂量(5mg/kg)组，原儿茶醛灌胃中剂量(25mg/kg)组，原儿茶醛灌胃大剂量(50mg/kg)组1，原儿茶醛灌胃大剂量(100mg/kg)组2，原儿茶醛灌胃大剂量(200mg/kg)组3，术后各组开始给药，21天后10％水合氯醛麻醉后处死各组动物，生理盐水反复灌洗后留取左侧肾脏，肾组织经4％的多聚甲醛缓冲液固定。切取适量肾组织，按羟脯氨酸试剂盒测定说明测定羟脯氨酸。
从表5结果可以看出，原儿茶醛静脉注射中剂量(2.5mg/kg)组、原儿茶醛灌胃小剂量(5mg/kg)组降低单侧输尿管结扎大鼠肾羟脯氨酸含量(与模型组比较，p<0.05)；苯那普利(10mg/kg)组，原儿茶醛静脉注射大剂量(10mg/kg)组1，原儿茶醛静脉注射大剂量(25mg/kg)组2，原儿茶醛静脉注射大剂量(50mg/kg)组3，原儿茶醛灌胃中剂量(25mg/kg)组，原儿茶醛灌胃大剂量(50mg/kg)组1，原儿茶醛灌胃大剂量(100mg/kg)组2，原儿茶醛灌胃大剂量(200mg/kg)组3，明显降低单侧输尿管结扎大鼠肾羟脯氨酸含量(与模型组比较，p<0.01)；原儿茶醛灌胃大剂量(100mg/kg)组2降低单侧输尿管结扎大鼠肾羟脯氨酸含量与原儿茶醛灌胃大剂量(200mg/kg)组3比较，无显著性差异；原儿茶醛静脉注射大剂量(25mg/kg)组2降低单侧输尿管结扎大鼠肾羟脯氨酸含量与原儿茶醛静脉注射大剂量(50mg/kg)组3比较，无显著性差异。
常规病理学检查①肉眼检查：假手术组肾脏颜色鲜红，表面光滑，包膜光泽，无粘连。其他各组肾脏体积增大，颜色苍白，表面呈颗粒状，类似人体大白肾，少数区域肾包膜粘连。②光镜检查：假手术组肾单位结构清晰，肾小球囊无扩张或缩小，肾小管上皮细胞无明显变性及坏死，管腔内无脱落上皮细胞或管型，间质中无血管扩张或炎细胞浸润。模型对照组大片肾小管坏死，肾间质纤维细胞增生，肾小管扩张，内有大量棕黄色折光物质或坏死脱落的上皮细胞，肾小球数目减少，部分肾小球纤维化并与包曼氏囊壁粘连，囊腔消失。给药各组病变与模型对照组类似，但均有不同程度的形态学改善，尤以原儿茶醛灌胃大剂量和原儿茶醛静脉注射大剂量各组显著，与模型对照组比较有明显差异。
表5 原儿茶醛对单侧输尿管结扎大鼠肾羟脯氨酸含量的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 羟脯氨酸(ug/g) |
| 假手术组 | --- | 312±53 |
| 模型组 | -- | 755±155 |
| 苯那普利组 | 10 | 498±135 |
| 原儿茶醛静脉注射小剂量组 | 1 | 693±166 |
| 原儿茶醛静脉注射中剂量组 | 2.5 | 611±116<sup>*</sup> |
| 原儿茶醛静脉注射大剂量组1 | 10 | 571±102<sup>**</sup> |
| 原儿茶醛静脉注射大剂量组2 | 25 | 543±77<sup>**</sup> |
| 原儿茶醛静脉注射大剂量组3 | 50 | 532±95<sup>**</sup> |
| 原儿茶醛灌胃小剂量组 | 5 | 610±118<sup>*</sup> |
| 原儿茶醛灌胃中剂量组 | 25 | 571±98<sup>**</sup> |
| 原儿茶醛灌胃大剂量组1 | 50 | 551±87<sup>**</sup> |
| 原儿茶醛灌胃大剂量组2 | 100 | 535±94<sup>**</sup> |
| 原儿茶醛灌胃大剂量组3 | 200 | 530±99<sup>**</sup> |
*，p<0.05，**，p<0.01，与模型组比较
Claims (4)
1.原儿茶醛作为唯一活性成分在制备治疗或预防急性肾功能衰竭的药物中的应用。
2.原儿茶醛作为唯一活性成分在制备治疗或预防慢性肾功能衰竭的药物中的应用。
3.原儿茶醛作为唯一活性成分在制备治疗或预防肾纤维化的药物中的应用。
4.以原儿茶醛为唯一活性成分的用于肾功能衰竭及肾纤维化的药物组合物。
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