CN114957733B - Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子及其制备方法和在疏水药物负载的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了Boc‑苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子及其制备方法和在疏水药物负载的应用，采用直链淀粉和Boc‑D‑苯丙氨酸进行反应合成Boc‑苯丙氨酸改性淀粉，再通过纳米沉淀法进一步制备Boc‑苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子，扩大了双亲性淀粉纳米粒子的种类。且所得Boc‑苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子经自组装形成疏水微区在内，亲水微区在外的纳米粒子。在自组装过程中加入疏水性药物，可以将其负载于St‑Boc‑Phe纳米粒子的疏水微区。
Description
技术领域
本发明属于材料领域，具体涉及一种Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子及其制备方法和在疏水药物负载的应用。
背景技术
淀粉是一种资源丰富、价格低廉、生物可降解、生物相容、无毒、环保的天然生物大分子。在食品、化妆品、造纸、塑料、纺织、制药等领域得到了广泛的应用。直链淀粉和支链淀粉中含有大量的羟基，是淀粉的主要成分，使淀粉具有良好的亲水性。随着人们对纳米材料研究的不断深入，淀粉纳米粒子受到了广泛的关注。淀粉纳米粒子可用于生物医学领域，如静脉给药、载药和释放等。然而，淀粉的强亲水性会导致淀粉纳米粒子的聚集。此外，亲水性淀粉纳米粒子不适合封装和递送疏水性药物。因此，对天然淀粉进行疏水改性，制备单分散的、稳定的淀粉纳米粒子引起了科学界和工业界的研究兴趣。
到目前为止，各种各样不同的方法被应用于疏水改性淀粉纳米粒子的制备。例如，采用溶剂乳化/扩散技术制备了丙基淀粉纳米粒子；通过离子液体/油微乳液法制备辛烯基琥珀酸改性淀粉纳米粒子；利用透析法制备长链脂肪酸改性淀粉纳米粒子；利用纳米沉淀法制备乙酰化淀粉纳米粒子；制备的疏水改性淀粉纳米粒子被应用于疏水性药物的封装与递送。与微乳液法和透析法相比，纳米沉淀法具有产率高、易于纯化等优点，是一种经济、省时的方法。虽然疏水改性淀粉纳米粒子的种类很多，但用于改性淀粉的疏水基团主要为丙基、乙酰基和长链脂肪酰基。
发明内容
本发明的目的在于提供Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子及其制备方法，采用直链淀粉和Boc-D-苯丙氨酸进行反应合成Boc-苯丙氨酸改性淀粉，再通过纳米沉淀法进一步制备Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子，扩大了双亲性淀粉纳米粒子的种类。
本发明还有一个目的在于提供Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子应用于药物的负载，尤其是疏水药物负载。
本发明具体技术方案如下：
Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
1)制备Boc-苯丙氨酸改性淀粉：
将直链淀粉溶解在溶剂中，加入4-二甲氨基吡啶后，再加入Boc-D-苯丙氨酸，最后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，反应后，所得反应液透析，冷冻干燥，得到Boc-苯丙氨酸改性淀粉，简称St-Boc-Phe；淀粉是大分子，溶解时间比较长，所以先加入到溶剂中溶解。1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐主要用来活化羧基，所以要在Boc-D-苯丙氨酸溶解后再加入。
2)、制备St-Boc-Phe纳米粒子；
将Boc-苯丙氨酸改性淀粉溶解在溶剂中，向得到的Boc-苯丙氨酸改性淀粉溶液中逐滴滴加超纯水，至出现丁达尔现象为止，继续搅拌后，将所得混合溶液透析，得到St-Boc-Phe纳米粒子。
步骤1)中直链淀粉的重复单元、4-二甲氨基吡啶、Boc-D-苯丙氨酸和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：1～6：1～6：1～6；
步骤1)中所述溶剂为二甲亚砜DMSO；二甲亚砜对直链淀粉的溶解性最好；
步骤1)中所述直链淀粉溶解在溶剂中，浓度为5-50mg/mL；
步骤1)中将直链淀粉溶解在溶剂中，具体方法为：将直链淀粉加入到溶剂中，升温至70-90℃搅拌溶解，降温至15-45℃；
步骤1)中所述反应，温度在15-45℃反应16-35h；即本发明在室温条件下即可反应。淀粉的羟基与Boc-D-苯丙氨酸的羧基发生酯化反应，将Boc-D-苯丙氨酸连接到淀粉侧链，得到双亲性改性淀粉；
步骤1)中，所述透析是指：将反应液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO和其他未反应的小分子；透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间：3天；
步骤1)中所述冷冻干燥具体条件为冷冻温度-70℃，时间24-72h；
步骤2)中，所述溶剂为二甲亚砜DMSO；
步骤2)中，将Boc-苯丙氨酸改性淀粉溶解在溶剂中，浓度为0.1-10mg/mL；
步骤2)中，将Boc-苯丙氨酸改性淀粉溶解在溶剂中，在10～40℃环境下进行；
步骤2)中，St-Boc-Phe由疏水的Boc-苯丙氨酸基团和亲水的淀粉链组成，通过纳米沉淀法制备St-Boc-Phe纳米粒子。逐滴加入超纯水，至出现丁达尔现象为止，诱导St-Boc-Phe聚集成纳米粒子。加入超纯水使St-Boc-Phe分子链中的疏水基团聚集从而形成纳米粒子。
步骤2)中所述继续搅拌是指继续搅拌30min；
步骤2)中所述透析具体为：继续搅拌30min后，将混合溶液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO，得到St-Boc-Phe纳米粒子水溶液。透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间：1-3天。
本发明提供的一种Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子，采用上述方法制备得到。形貌为球形，粒径范围为20-200nm。
本发明提供的Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子在药物负载中的应用，不仅可以负载亲水药物，尤其可以负载疏水药物，负载疏水药物的应用方法为：将St-Boc-Phe纳米粒子和疏水药物混合在溶剂中，逐滴加入超纯水，至出现丁达尔现象为止，继续搅拌30min后透析，得到负载疏水药物的St-Boc-Phe纳米粒子。疏水药物负载量为1.5-3.2wt％(质量比)，包封率为79.8-95.3％。
在应用方法中，将St-Boc-Phe纳米粒子和疏水药物混合在溶剂中，在10～40℃环境下进行。
将St-Boc-Phe纳米粒子和疏水药物混合在溶剂中，控制St-Boc-Phe纳米粒子浓度为0.1-10mg/mL，疏水药物浓度为0.01-1mg/mL，搅拌溶解得到混合溶液；
在应用方法中，所述溶剂是指二甲亚砜DMSO；
所述疏水性药物包括紫杉醇、姜黄素、喜树碱、雷帕霉素、TNP470或槲皮素；
在应用方法中，逐滴加入超纯水，至出现丁达尔现象为止，诱导St-Boc-Phe聚集成纳米粒子，将疏水药物包裹在纳米粒子的疏水微区；经沉淀法得到的纳米粒子，内部可以形成以Boc-D-苯丙氨酸为主的疏水微区，从而将药物增容在纳米粒子中。
在应用方法中，所述透析是指：将混合溶液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO，得到负载疏水药物的St-Boc-Phe纳米粒子。透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间为1-3天。
苯丙氨酸是一种疏水性氨基酸，具有良好的生物相容性。将其接枝到亲水性天然大分子侧链可以得到生物相容性疏水改性的天然大分子，在生物医药、食品、化妆品等领域具有潜在应用前景。本发明采用纳米沉淀法合成一种Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子，扩大了疏水改性淀粉纳米粒子的种类，并将其应用于疏水药物的负载。
本发明利用直链淀粉在本发明提供的条件下和Boc-phe进行反应得到St-Boc-Phe，反应方程式如图1；利用苯丙氨酸的疏水性和它的良好的生物相容性，将其接枝到淀粉侧链，得到双亲性的改性淀粉，通过纳米沉淀法得到内部含疏水微区的纳米粒子，应用于疏水药物的负载；制备的St-Boc-Phe由疏水的Boc-苯丙氨酸基团和亲水的淀粉链组成，通过纳米沉淀法形成St-Boc-Phe纳米粒子。具体为：将St-Boc-Phe溶解在良溶剂(DMSO)中，得到St-Boc-Phe溶液；滴加超纯水诱导St-Boc-Phe聚集成纳米粒子。所得St-Boc-Phe经自组装形成疏水微区在内，亲水微区在外的纳米粒子。在自组装过程中加入疏水性药物，可以将其负载于St-Boc-Phe纳米粒子的疏水微区。
附图说明
图1为Boc-Phe进行反应制备St-Boc-Phe的反应方程式；图中n的范围是500-1200；
图2为St-Boc-Phe的红外光谱；
图3为本发明制备的St-Boc-Phe纳米粒子的透射电镜图；
图4为本发明制备的St-Boc-Phe纳米粒子在水溶液中的粒径分布图；
图5为本发明制备的St-Boc-Phe纳米粒子负载姜黄素的透射电镜图；
图6为本发明制备的St-Boc-Phe纳米粒子负载姜黄素在水溶液中的粒径分布图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例中未注明具体技术或条件者，均可以按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
本发明提供的Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
1)制备合成Boc-苯丙氨酸改性淀粉(St-Boc-Phe)方法：
1-1)所需试剂：
直链淀粉、Boc-D-苯丙氨酸(Boc-Phe)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、二甲亚砜(DMSO)、超纯水；
1-2)制备方法：
控制试剂用量摩尔比：淀粉重复单元：DMAP：Boc-Phe、EDC·HCl＝1：1～6：1～6：1～6；
具体制备过程如下：
于DMSO中加入直链淀粉，调控浓度为5-50mg/mL，升温至70-90℃搅拌溶解，降温至15-45℃；加入配比量DMAP，搅拌至完全溶解；再加入配比量Boc-Phe，搅拌至溶解完全；再加入配比量EDC·HCl，搅拌至溶解完全；常温条件下或者加热控温至15-45℃反应16-35h；出料，制备完成；将反应液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO和其他未反应的小分子，透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间：3天；-70℃冷冻干燥时间24-72h，得到St-Boc-Phe。
2)制备St-Boc-Phe纳米粒子：
2-1)、所需试剂：上述制备的St-Boc-Phe、二甲亚砜(DMSO)、超纯水；
2-2)、制备方法：St-Boc-Phe由疏水的Boc-苯丙氨酸基团和亲水的淀粉链组成，通过纳米沉淀法制备St-Boc-Phe纳米粒子。
具体制备方法如下：在10～40℃环境下，将计算量St-Boc-Phe溶解于DMSO中，调控浓度为0.1-10mg/mL，搅拌得到St-Boc-Phe溶液；逐滴加入超纯水，至出现丁达尔现象为止，出现丁达尔现象后继续搅拌30min，诱导St-Boc-Phe聚集成纳米粒子；将混合溶液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO，透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间：1-3天，得到St-Boc-Phe纳米粒子溶液。根据加入的St-Boc-Phe的质量与透析后得到的溶液体积计算获得的St-Boc-Phe纳米粒子溶液浓度，根据后续使用需要通过浓缩溶液或稀释溶液得到所需浓度的St-Boc-Phe纳米粒子溶液。
利用上述制备的St-Boc-Phe纳米粒子应用于疏水药物的负载，具体方法为：在10～40℃环境下，将计算量St-Boc-Phe和疏水药物，疏水药物包括紫杉醇、姜黄素、喜树碱、雷帕霉素、TNP470或槲皮素，溶解于DMSO中，调控St-Boc-Phe浓度为0.1-10mg/mL，疏水性药物浓度为0.01-1mg/mL，搅拌溶解得到混合溶液；逐滴加入超纯水，至出现丁达尔现象为止，继续搅拌30min；诱导St-Boc-Phe聚集成纳米粒子，将疏水药物包裹在纳米粒子的疏水微区；将混合溶液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间：1-3天，得到负载疏水药物的St-Boc-Phe纳米粒子。
本发明具体实施方式如下:
实施例1
Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
1)制备Boc-苯丙氨酸改性淀粉：
将0.324g直链淀粉(重复单元的摩尔量2mmol)加入到DMSO溶剂中，升温至70-90℃搅拌溶解，降温至40℃，获得浓度25mg/mL直链淀粉溶液，加入DMAP4mmol 0.488g，溶解后再加入Boc-Phe 4mmol 1.062g，溶解完全加入EDC·HCl4mmol 0.766g，40℃反应24h；将反应液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO和其他未反应的小分子；透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间：3天；-70℃下时间冷冻干燥36h；得到Boc-苯丙氨酸改性淀粉(St-Boc-Phe)。
2)制备Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子：
在室温25℃环境下，称取St-Boc-Phe 10mg，溶解在100mL的良溶剂(DMSO)中，搅拌得到St-Boc-Phe溶液；然后逐滴加入超纯水，至出现丁达尔现象为止，搅拌30min，诱导St-Boc-Phe聚集成纳米粒子；将混合溶液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO，透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间：1天；得到St-Boc-Phe纳米粒子水溶液。
实施例2
Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
1)制备Boc-苯丙氨酸改性淀粉：
将0.324g直链淀粉(重复单元的摩尔量2mmol)加入到DMSO溶剂中，升温至70-90℃搅拌溶解，降温至30℃，获得浓度25mg/mL直链淀粉溶液，加入DMAP 4mmol 0.488g，溶解后再加入Boc-Phe 4mmol 1.062g，溶解完全加入EDC·HCl 4mmol 0.766g。30℃反应24h；将反应液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO和其他未反应的小分子；透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间：3天，-70℃冷冻干燥72h，得到Boc-苯丙氨酸改性淀粉(St-Boc-Phe)。
2)制备Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子
在室温环境下，称取St-Boc-Phe 2mg，溶解在10mL的良溶剂(DMSO)中，搅拌得到St-Boc-Phe溶液；然后逐滴加入超纯水，至出现丁达尔现象为止，诱导St-Boc-Phe聚集成纳米粒子；搅拌30min后，将混合溶液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO，透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间：3天，得到St-Boc-Phe纳米粒子水溶液。
实施例3
Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
1)制备Boc-苯丙氨酸改性淀粉：
将0.324g直链淀粉(重复单元的摩尔量2mmol)加入到DMSO溶剂中，升温至70-90℃搅拌溶解，降温至室温(25℃)，获得浓度25mg/mL直链淀粉溶液，加入DMAP 6mmol 0.732g，溶解后再加入Boc-Phe 6mmol 1.593g，溶解完全加入EDC·HCl 6mmol 1.149g。(25℃)室温反应24h；将反应液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO和其他未反应的小分子；透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间：3天，-70℃冷冻干燥36h，得到Boc-苯丙氨酸改性淀粉(St-Boc-Phe)。
2)制备Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子
在25℃室温环境下，称取St-Boc-Phe 1mg，溶解在10mL的良溶剂(DMSO)中，搅拌得到St-Boc-Phe溶液；然后逐滴加入超纯水，至出现丁达尔现象为止，诱导St-Boc-Phe聚集成纳米粒子；搅拌30min后，将混合溶液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO，透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间：3天；得到St-Boc-Phe纳米粒子水溶液。
实施例4
Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
1)制备Boc-苯丙氨酸改性淀粉：
将0.486g直链淀粉(重复单元的摩尔量3mmol)加入到DMSO溶剂中，升温至70-90℃搅拌溶解，降温至室温(25℃)；获得浓度25mg/mL直链淀粉溶液，加入DMAP 3mmol 0.366g，溶解后再加入Boc-Phe 3mmol 0.796g，溶解完全加入EDC·HCl 3mmol 0.575g,25℃室温反应24h；将反应液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO和其他未反应的小分子；透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间：3天；-70℃冷冻干燥时间36h,得到Boc-苯丙氨酸改性淀粉(St-Boc-Phe)。
2)制备Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子
在室温环境下，称取St-Boc-Phe 8mg，溶解在10mL的良溶剂(DMSO)中，搅拌得到St-Boc-Phe溶液；然后逐滴加入超纯水，至出现丁达尔现象为止，诱导St-Boc-Phe聚集成纳米粒子；搅拌30min后，将混合溶液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO，透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间：3天；得到St-Boc-Phe纳米粒子水溶液。
实施例5
Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
1)制备Boc-苯丙氨酸改性淀粉：
将0.486g直链淀粉(重复单元的摩尔量3mmol)加入到DMSO溶剂中，升温至70-90℃搅拌溶解，降温至室温(25℃)；加入DMAP 6mmol 0.732g，溶解后再加入Boc-Phe 6mmol1.593g，溶解完全加入EDC·HCl 6mmol 1.149g。室温反应24h；将反应液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO和其他未反应的小分子；透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间：3天；-70℃冷冻干燥时间36h,干燥得到Boc-苯丙氨酸改性淀粉(St-Boc-Phe)。St-Boc-Phe的红外光谱如图2所示。由图可以看出，在1700cm-1处有吸收峰出现，这是羰基的伸缩振动峰，表明酯化反应成功。
2)制备Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子
在室温环境下，称取St-Boc-Phe 5mg，溶解在10mL的良溶剂(DMSO)中，搅拌得到St-Boc-Phe溶液；然后逐滴加入超纯水，至出现丁达尔现象为止，诱导St-Boc-Phe聚集成纳米粒子；继续搅拌30min后，将混合溶液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO，得到St-Boc-Phe纳米粒子，该纳米粒子的透射电镜图及在水溶液中的粒径分布图分别如下图3、图4。
将上述制备的St-Boc-Phe纳米粒子用于负载紫杉醇，具体方法为：在25℃环境下，将St-Boc-Phe和疏水药物紫杉醇，溶解于DMSO中，调控St-Boc-Phe纳米粒子浓度为5mg/mL，疏水性药物紫杉醇浓度为0.1mg/mL，搅拌溶解得到混合溶液；逐滴加入超纯水，至出现丁达尔现象为止，诱导St-Boc-Phe聚集成纳米粒子，将疏水药物包裹在纳米粒子的疏水微区；搅拌30min后，将混合溶液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO，透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间：3天。得到负载疏水药物的St-Boc-Phe纳米粒子。
将上述制备的St-Boc-Phe纳米粒子用于负载姜黄素，具体方法为：在25℃环境下，将St-Boc-Phe和疏水药物姜黄素，溶解于DMSO中，调控St-Boc-Phe浓度为5mg/mL，疏水性药物姜黄素浓度为0.2mg/mL，搅拌溶解得到混合溶液；逐滴加入超纯水，至出现丁达尔现象为止，诱导St-Boc-Phe聚集成纳米粒子，将疏水药物包裹在纳米粒子的疏水微区；搅拌30min后，将混合溶液置于透析袋中用超纯水透析除去DMSO，透析袋截留分子量为8000-14000，透析时间：3天。得到负载疏水药物的St-Boc-Phe纳米粒子。根据相似相容原理，疏水药物只能被负载于疏水微区。图5和图6分别为制备的St-Boc-Phe纳米粒子负载姜黄素的透射电镜图及其在水溶液中的粒径分布图。由透射电镜和粒径分布图可以看出，纳米粒子在负载姜黄色后的粒径有明显增加，表明疏水药物成功负载于纳米粒子中。姜黄素在St-Boc-Phe纳米粒子中的负载量为2.1wt％(质量比)，包封率为93.5％。
Claims (8)
1.Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
1）制备Boc-苯丙氨酸改性淀粉：
将直链淀粉溶解在溶剂中，加入4-二甲氨基吡啶后，再加入Boc-D-苯丙氨酸，最后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，反应后，所得反应液透析，冷冻干燥，得到Boc-苯丙氨酸改性淀粉，简称St-Boc-Phe；
2）、制备St-Boc-Phe纳米粒子；
将Boc-苯丙氨酸改性淀粉溶解在溶剂中，向得到的Boc-苯丙氨酸改性淀粉溶液中逐滴滴加超纯水，至出现丁达尔现象为止，继续搅拌后，将所得混合溶液透析，得到St-Boc-Phe纳米粒子；
步骤1）中所述淀粉的重复单元、4-二甲氨基吡啶、Boc-D-苯丙氨酸和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1：1~6：1~6：1~6。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述溶剂为二甲亚砜DMSO。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述反应，是指温度15-45℃反应16-35h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中，将Boc-苯丙氨酸改性淀粉溶解在溶剂中，浓度为0.1-10mg/mL。
5.一种权利要求1-4任一项所述制备方法制备的Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子。
6.一种如权利要求5 所述的Boc-苯丙氨酸改性淀粉纳米粒子在制备疏水药物负载的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，St-Boc-Phe纳米粒子浓度为0.1-10mg/mL，疏水药物浓度为0.01-1mg/mL，搅拌溶解得到混合溶液。
8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于，所述疏水性药物包括紫杉醇、姜黄素、喜树碱、雷帕霉素、TNP470或槲皮素。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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